Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности течения и фармакотерапии остеопороза у онкологических больных

На правах рукописи

Р О Н 3 И Н Андрей Владимирович

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИИ ОСТЕОПОРОЗА У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.00.25- «Фармакология, клиническая фармакология»

1 ^ с;;т ¿сВЗ

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003479882

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель наук РФ,

доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Лобанова Елена Георгиевна Доктор медицинских наук, профессор Леонова Марина Васильевна Ведущая организация: Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. Сеченова И.М.»

Защита состоится »¿АНИ^^^С 2009 г. вчасов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ющук Е.Н.

Общая характеристика диссертации

Актуальность темы

Увеличение продолжительности жизни и распространенности социально - значимых заболеваний, а также неизменно высокий уровень смертности в последние годы определяют все направления современных научных исследований и медико-социальных национальных программ.

Среди наиболее массовых, изменяющих качество жизни и определяющих прогноз жизни пациентов, ведущее место занимают сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, а также разнообразная сопутствующая им патология, отягощающая течение основного заболевания (Насонов E.JI., 2004; Беневоленская Л.И., 2005; Оганов Р.Г., 2006; Верткин А.Л., 2008). Так, по данным Городского центра патологоанатомических исследований в Москве сердечно-сосудистые и онкологические заболевания как первоначальные причины смерти по результатам вскрытий умерших в стационарах взрослой сети лечебно-профилактических учреждений Департамента здравоохранения за 6 лет (2002-2007 гг.) стабильно занимают первые два места (Зайратьянц О.В., 2008). При этом частота болезней системы кровообращения, в среднем, составляет 55%, а новообразований - 13%. Анализ 3239 аутопсий, проведенных в многопрофильном стационаре Москвы в течение 3-лет (2004-2006 гг.) показал, что в среднем сопутствующие или коморбидные состояния встречаются в 33% случаев (Верткин A.JL, 2008). При этом в их структуре доля онкологических заболеваний составляет 13% у женщин и 32% - у мужчин.

Вместе с тем, несмотря на известный клинический опыт ведения того или иного заболевания и существования на этот счет большого перечня соответствующих рекомендаций, тактика ведения сочетанной патологии и, в частности, онкологической и соматической, полностью не разработана и требует целенаправленного изучения.

Одной из наиболее часто встречающихся сопутствующих патологий в клинике является остеопороз, частота которого в зависимости от возраста

составляет в популяции от 30 до 60%, (Johnell О. et all, 2004).

3

Социальное значение остеопороза определяется, в первую очередь, остеопоретеческими переломами, в тл. переломами шейки бедра, которые занимают четвертое место в структуре смертности от неинфекционных заболеваний (Southfield (MI): Michigan Quality Improvement Consortium; 2008).

В онкологии проблема остеопороза изучена недостаточно, хотя известно, что онкологические больные (в том числе уже условно излеченные) высоко подвержены риску развития данного заболевания и его осложнений. Среди причин этого явления Н.П. Макаренко (2000) выделяет характер и локализацию самой опухоли, химиотерапевтические воздействия, радикальные операции и др. Другие исследователи подтверждают снижение минеральной плотности кости (МПК) и повышение уровня маркеров костной резорбции на фоне низкого уровня половых гормонов, индуцированного химиотерапией (Cooper С., 2001). Особенно подвержены риску остеопороза женщины, поскольку на пятое десятилетие их жизни приходится и пик заболеваемости раком молочной железы с соответствующим лечением эстрогенами или агонистами гонадотропин-рилизинг-фактора (O'Neill WW, Yerkey М, 2005). Также показано, что снижение МПК у женщин с аменореей на фоне химиотерапии может достигать 14-15% по сравнению с больными, у которых менструальная функция сохранена (Benjamin E.J., Sawyer D.B., 2003). Тяжелый остеопороз развивается и у 15% мужчин, перенесших орхэктомию по поводу рака предстательной железы, в том числе в 17% - с последующими в сроки до 7 лет атравматическими переломами бедер (Headley J., Theriault R., LeBlanc A. et al., 1999). Более того, чем раньше появляются неблагоприятные факторы, влияющие на МПК, тем выше риск развития остеопороза и переломов. Эти данные получены Mahon S. (1998) при изучении остеопороза у взрослых, которые в детском возрасте имели злокачественные опухоли.

Таким образом, приведенные немногочисленные сведения позволяют

предполагать значительную распространенность остеопороза у онкологических

больных. Однако, целенаправленных работ в этом направлении не

проводилось, не исследованы факторы риска остеопороза, не выявлена

4

взаимосвязь между локализацией опухолей и МПК, не определено место и эффективность остеопоретической терапии при комплексной терапии онкологических больных. Цель исследования:

Определить распространенность, клиническое течение и особенности терапии остеопороза у пациентов с онкологическими заболеваниями. Задачи исследования

1. Изучить частоту выявляемое™ и особенности фармакотерапии остеопороза у пациентов с онкологической патологией

2. Выявить встречаемость факторов риска остеопороза и низкой минеральной плотности кости у пациентов в зависимости от локализации злокачественного новообразования

3. Оценить безопасность и эффективность антиостеопоретической терапии у онкологических больных.

Научная новизна.

Среди пациентов, обращающихся в городской кабинет профилактики и лечения остеопороза, 3,0% составляют онкологические больные.

Выявлено, что факторы риска остеопороза выявляются у 62% пациентов со злокачественными новообразованиями. Однако, это не превышает встречаемость факторов риска у пациентов без таковой патологии.

При этом, в отличие от пациентов того же возраста без онкологического анамнеза, у больных, перенесших хирургические и консервативные пособия по поводу лечения новообразований, отмечается значительно большая потеря минеральной плотности кости, среднее значение Т - критерия (-2,5) ±0,9 ББ и (0,9) ±1,5 ББ, р<0,01, соответственно.

Если, у пациентов без онкологических заболеваний, по данным анализа маркеров костного ремоделирования, чаще отмечается положительный костный баланс, характерный для остеопороза I типа, то у пациентов с онкологическим анамнезом чаще выявляется отрицательный костный метаболизм,

свидетельствующий о высокой активности костной резорбции.

5

Годовая терапия остеопороза, с использованием комбинированных препаратов кальция и витамина ДЗ, антирезорбтивных препаратов, у пациенток, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы, приводит к положительному эффекту, выражающемуся в приросте минеральной плотности кости в среднем на 4,7%, что, естественно, сопряжено со снижением риска остеопоретических переломов.

Практическая значимость.

Наиболее часто в городской кабинет остеопороза обращаются женщины, перенесшие мастэктомию по поводу рака молочной железы, которые составляют более трети всех онкологических больных. Следующими, по частоте встречаемости, локализациями опухолей среди обратившихся пациентов являются новообразования щитовидной железы, почек, предстательной железы, головы и шеи.

Остеопороз диагностируется более чем у половины пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе наибольшая встречаемость отмечается у пациентов с раком щитовидной железы (80,7%) и перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы (70,6%). Остеопения чаще диагностируется у пациентов с раком почки или предстательной железы (30,4%). Однако, у последних выявлена большая потеря минеральной плотности кости.

Наименьшая встречаемость остеопороза и потеря минеральной плотности кости отмечено у пациентов с опухолями головы и шеи.

Показано, что только назначение комбинированных препаратов кальция и витамина Дз недостаточно для снижения потерь минеральной плотности кости у пациенток, перенесших радикальную мастэктомию по поводу рака молочной железы. Назначение любого рекомендованного антирезорбтивного препарата эффективно повышает минеральную плотность кости на 3 - 4% за год терапии. При соблюдении правил приема использование данных лекарственных безопасно.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У пациентов с онкологическими заболеваниями выявляется достоверно большая потеря минеральной плотности кости в сравнении с лицами того же возраста без онкологической патологии.

2. У пациентов с онкологическими заболеваниями чаще выявляется отрицательный костный метаболизм, что требует назначения антирезорбтивных препаратов.

3. Назначение антирезорбтивных препаратов в сочетании с комбинированными препаратами кальция и витамина ДЗ высоко эффективно и безопасно у женщин, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы

Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автор самостоятельно проводил набор больных в исследование, самостоятельно освоил и проводил рентгеновскую двухфотонную абсорбциометрию дистального отдела предплечья пациентам, включенным в исследовании.

Автор самостоятельно проводил анализ и статистическую обработку полученных результатов исследования, их обобщение, подготовку выводов. Внедрение результатов исследования.

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей поликлиники №81, городского кабинета по диагностики и лечению остеопороза, терапевтических отделений ГКБ №50 Департамента здравоохранения города Москвы, а также на кафедре клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи. Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены на международной научно-практической

конференции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика

и лечение» (Украина, Евпатория, 2006); международном конгрессе по андрологии

(Сочи, Дагомыс, 2006), XXVIII Итоговой конференции Общества молодых

ученых МГМСУ (Москва, 2006); 1-м Европейском конгрессе «The Aging Male»

(Варшава, 2007), а также на совместной межклинической конференции

7

сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи, госпитальной терапии №1 МГМСУ, врачей ГКБ № 50 Департамента здравоохранения Москвы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, из которых 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований. Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 78 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 11 рисунками, 5 таблицами. Список литературы включает 155 источников (19 отечественных и 136 зарубежных).

Содержание диссертационного исследования

Материалы и методы исследования

На первом этапе исследования нами было изучено место пациентов с онкологической патологией в структуре 5-летней обращаемости в организованный нами городской кабинет остеопороза Департамента здравоохранения Москвы на базе поликлинического отделения ГКБ № 81.

Среди 10200 пациентов (возраст 56,4±6,3 года), обратившихся в кабинет 1600 - были признаны условно здоровыми, 8600 - до обращения находились под диспансерным наблюдением участковых и/или других специалистов, в том числе 6255 (72,7%) женщин и 2345 (27,3%) - мужчин. Из 8600 пациентов больший процент составляли пациенты с кардиоваскулярной патологией в сочетание с сахарным диабетом типа 2 (табл. 1). Однако, наряду с указанной категорией, из общего потока было выделено 256 (3%) пациентов с онкологическими заболеваниями. По количеству это было сопоставимо с

Таблица 1. Структура соматической патологии пациентов, обратившихся в

городской кабинет остеопороза (п=8600)

Патология Абс. %

ИБС. Стенокардия 934 10,9

ИБС. Стенокардия + Артериальная гипертония 1346 15,7

ИБС. Стенокардия + Артериальная гипертония + СД типа 2 223 2,6

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. 368 4,3

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. + Артериальная гипертония 324 3,8

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. + Артериальная гипертония+ СД типа 2 131 1,5

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. + Перенесенное ОНМК 256 2,97

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. + Перенесенное ОНМК+ Артериальная гипертония 629 7,3

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. + Перенесенное ОНМК+ Артериальная гипертония+ СД типа 2 124 1,4

Артериальная гипертония 1578 18,3

Артериальная гипертония +СД типа 2 1234 14,3

Сахарный диабет типа 2 187 2,2

Перенесенное ОНМК 114 1,3

Перенесенное ОНМК + АГ 387 4,5

ХОБЛ 127 1,5

ХОБЛ + АГ 229 2,7

Онкологические заболевания 256 2,97

Алкогольная поливисцеропатия 129 1,5

Ревматические болезни (РА, СКВ) 24 0,3

Итого: 8600 100

числом больных, имеющих хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) - доказанную патологию, сопровождающаяся потерей МПК. Все 256 больных перенесли радикальные операции по поводу онкологической патологии в анамнезе. Средний срок после оперативного пособия составил

9

7,3±4,2 лет. Среди них (рис.1) наибольшее количество (89 человек, 34,8%) составили женщины, перенесшие мастэктомию по поводу рака молочной железы. Следующие места в рейтинге обратившихся пациентов разделили больные, оперированные по поводу рака щитовидной железы и почки - 16,8% и 18,8%, соответственно.

пациентов

... 1. I I

- гп

2 (в

0

II

1 =

О

5.

с О

£ с О

ё 8 1 *

* 5"

8

8. =

с

О

II

О 6 *

5.

С

О

о

8.

с О

* I 2

5 И 118

Рис. 1. Структура локализаций опухоли у пациентов, обратившихся в городской

кабинет остеопороза.

Такие наиболее распространенные в популяции локализации злокачественных новообразований, как легкие, матка и придатки, желудок, кишечник среди, обратившихся составили значительно меньшую часть - всего 12,9%. Таким образом, в структуре пациентов, обращающихся в городской кабинет остеопороза, 3,0% составляют пациенты с онкологическими заболеваниями. Это пациенты, как правило, перенесли радикальные оперативные пособия. Наибольшее количество из них - это женщины с перенесенной мастэктомией по поводу рака молочной железы. Другими наиболее частыми локализациями явились новообразования щитовидной железы, почки, головы и шеи, предстательной железы.

Полученная статистика послужила основанием для планирования

проспективного исследования, куда вошло 494 пациента, разделенных на 2

группы. Первую составили 300 больных в возрасте 52,6±12,3 года,

находившихся в специализированных отделениях онкологического стационара.

У большинства из них (85,7%) до включения в исследование было проведено

радикальное оперативное лечение, 62,3% - получали лучевую и/или

10

химиотерапию. Среди них 112 имели рак предстательной железы, 68 -молочной железы, 63 - опухоли головы и шеи и 57 пациентов со злокачественными новообразованиями щитовидной железы (табл.2).

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов

I группа И группа

Характеристик и Рак щитовидно й железы Опухол и головы и шеи Рак предстательно й железы Мастэктоми я по поводу рака молочной железы Контрольна я группа

Количество пациентов п=57 п=63 л=] 12 п=68 п=194

Пол М 19 39 112 0 40

Ж 38 24 - 68 154

Средний возраст, лет 44,5±17,6 44,7±9,1 63,5±14,7 58,3±7,4 58,6±4,3

Проведено радикальное оперативное пособие 51 53 86 68

Получали лучевую-/ химиотерапию 37/23 34/19 54/36 57/49

Артериальная гипертония 24 (42,1%) 27 (42,9%) 76 (67,9%) 51 (75%) 27(13,9%)

СД типа 2 13 (22,8%) 12 (19%) 32 (28,6%) 17(25%) 3(1,5%)

Другие соматические заболевания 11 (19,3%) 9 14,3% 19 (16,9%) 19(27,9%) 14(7,2%)

В первой группе пациентов было 170 мужчин и 130 женщин, средний возраст которых составил 52,8±9,7 года. Более половины (59,3%) больных имели артериальную гипертензию; 19,3% - сахарный диабет типа 2.

В рубрику «другие соматические заболевания» отнесены единичные случаи ХОБЛ, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, хронические панкреатиты, циститы, деформирующий остеоартроз.

Во II группу включено 194 пациента, 154 женщины и 40 мужчин, средний возраст 58,6±4,3 лет. Эта группа была контрольной. Пациенты не имели анамнестических и других указаний на злокачественные образования. Все они были работниками промышленных предприятий Москвы.

Методом определения МПК явилась рентгеновская двухфотонная абсорбциометрия дистального отдела предплечья. Определяли показатели МПК в ультрадистальном, дистальном отделах и средней трети диафизов костей предплечья - вычислялось среднее значение. Исследование проводилось с использованием аппарата БТХ 200 корпорации ОБ1еоте1ег (Дания), позволяющим оценить: массу костной ткани на заданном отрезке кости (ВМС) (по количеству поглощенного рентгеновского излучения), плотность костной ткани (ВМВ) - отношение массы костной ткани к единице площади (г/см2), а также отношение измеренной ВМБ к плотности костной ткани при пике костной массы у здоровых лиц в возрасте 25 - 30 лет (Т - критерий), отношение измеренной В МБ к плотности костной ткани лиц того же возраста {Ъ -критерий).

В соответствии с рекомендациями ВОЗ (2001) проводилась оценка Т -критерия, результаты оценивались как: нормальные - при значении Т -критерия от (+2) до (-1) ББ (стандартное отклонение), остеопения - от (- 1,1) до (- 2,5) ББ и остеопороз - менее (- 2,5) ББ.

У большинства пациентов (74,3%) была проведена оценка маркеров костного ремоделирования. Степень резорбции костной ткани определялась на основании значения уровня маркера Ь-СгоБэЬарз сыворотки крови - продукт деградации коллагена 1 типа, который составляет более 90% органического

12

матрикса кости. В норме малые фрагменты коллагена, образующиеся при его деградации, поступают в кровь и выводятся почками с мочой. При физиологически или патологически увеличенной костной резорбции (например, в пожилом возрасте или в результате остеопороза) скорость деградации коллагена 1 типа возрастает, соответственно, увеличивается содержание его фрагментов в сыворотке. Входящая в состав С-терминальных телопептидов альфа-аспарагиновая кислота конвертируется в бета-форму (b-CTx, Ь-CrossLaps). Данные изомеризованные телопептиды являются специфичными продуктами деградации коллагена 1 типа, уровень которых возрастает у пациентов с повышенной костной резорбцией. Они специфичны только для костной ткани. Их определение в крови имеет важное преимущество - они не подвергаются дальнейшему катаболизму.

В качестве комплексного маркера ремоделирования, но в большей степени, отражающего костное новообразование, мы использовали остеокальцин (Osteocalcin, GLA protein) - основной неколлагеновый белок кости, включенный в связывание кальция и гидроксиапатитов. Он синтезируется остеобластами и одонтобластами и состоит из 49 аминокислот, молекулярный вес приблизительно 5800 D, содержит три остатка гамма-карбоксиглютаминовой кислоты. Остеокальцин - чувствительный маркер метаболизма костной ткани. Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани, поскольку остеокальцин крови - результат нового синтеза, а не освобождения его при резорбции кости. Предполагается участие остеокальцина в регуляции процесса резорбции. При высоких уровнях остеокальцина высока и резорбция кости. Это показатель уровня костного метаболизма в целом, а также возможный прогностический индикатор усиления заболевания костей.

Маркеры определялись путем твердофазного хемилюминисцентного иммуноанализа в независимой сертифицированной лаборатории.

Для оценки необходимости, эффективности и безопасности

антиостеопоретической терапии у пациенток, перенесших мастэктомию по

13

поводу рака молочной железы, мы подобрали 80 больных. Эти пациенты были разделены на равные по численности подгруппы по 20 человек. Пациентки всех подгрупп были подобраны методом пар, критериями идентичности являлись возраст, индекс массы тела (ИМТ) и сроки после оперативного пособия (табл.3). Во всех подгруппах назначена антиостеопоретическая терапия, включающая комбинированный препарат кальция и витамином ДЗ (кальций ДЗ Никомед форте», Норвегия) по 2 табл. в сутки. В подгруппе А -дополнительно назначен препарат полусинтетического кальцитонина лосося (миакальцик, «Новартис») в дозе 200 МБ интраназально через день; в подгруппе В - ибандронат по 150 мг 1 раз в месяц (бонвива, «Хофман ла Рощ»); в подгруппе С - стронция ранелат по 1 саше 1 раз в сутки (бивалос, «Сервье»);. Подгруппу D - контрольную, составили 20 больных, не получавшие антиостеопоретическую терапию. Больные, включенные в труппу D отказались от приема лекарственных препаратов, не объясняя причину.

Таблица 3 Клиническая характеристика женщин, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы.

Подгруппы А В С D

Средний возраст на момент обследования 57,6±4,8 57,1±3,6 56,8±4,1 56,3±6,3*

Средний возраст на момент оперативного пособия 51,3±2,4 49,7±3,4 48,5±5,2 50,3±3,8*

ИМТ 25,3±2,1 26,8±4,2 25,2±3,2 24,9±4,2*

Среднее значение Т - критерия, ББ -3,3±0,5 -3,2±0,6 -3,1±0,4 -3,2±0,5*

ВМБ, 0,332±0,04 0,384±0,03 0,348±0,02 0,351±0,04

Примечание: * - р>0,05

При проведении денситометрии исходная потеря МПК не различались в обеих подгруппах. Наблюдения за пациентами осуществлялось в течение года, после чего выполнялась контрольная денситометрия.

Статистическая обработка результатов осуществлялась в программе Statistica 6.0. Использовались следующие статистические методики: одномерный дисперсионный анализ (общий многофакторный), односторонний ANOVA (One-way, значимость фактора подтверждается при значение р<0,05), вычисление средней и ошибки. Выполнялось исследование корреляционных взаимосвязей по Spearman. После проведенного анализа проводилось построения ящичковых диаграмм и гистограмм.

Полученные результаты

Как видно из рис.2 наиболее часто, по данным анализа международного минутного теста факторов риска остеопороза, у всех 494 пациентов, включенных в проспективное исследование отмечался дефицит половых гормонов, В то же время снижение роста более чем на 3 см., как проявление остеопоретической компрессии тел позвонков, чаще отмечалось у пациентов контрольной группы (22,7% против 16%, р=0,23), они же - чаще злоупотребляли алкоголем. Перенесенные атравматические переломы, как и переломы у кровных родственников, а также прием стероидных гормонов встречались примерно с равной частотой в обеих групп.

Менопауза+Андропауза Курение

Злоупотребление алкоголем Снижение роста более чем на 3 см.

Прием ГКС в анамнезе Атравмаггическне переломы в анамнезе Переломы у кровных родственников

0 10 20 30 40 50 60 70

□II группа ■ I группа

Рис. 2. Распространенность факторов риска остеопороза.

В целом, в I группе факторы риска остеопороза были обнаружены у 187 (62,3%) пациентов, во II - у 157 (81,4%) пациентов, но статистически достоверных различий выявлено не было (р=0,29).

Таким образом, факторы риска остеопороза, в том числе и высокоспецифичные встречаются с равной частотой, как у больных со злокачественными новообразованиями, так и у условно здоровых лиц контрольной группы. Также не обнаружено достоверной разницы во встречаемости высокоспецифичных факторов риска остеопороза.

В то же время среднее значение Т - критерия у пациентов I группы составило (-2,5) ±0,9 80 (рис.3), что свидетельствует о значительно большей потери МПК у пациентов со злокачественными новообразованиями (во II группе среднее значение Т - критерия было (-0,9) ±1,5 БЭ, р<0,01).

I 0

I & .

I группа II группа

а Средний I 125%-75% ~Г~ МЫЛах

Рис. 3. Среднее значение Т - критерия в группах

Согласно результатам денситометрии у больных со злокачественными новообразованиями была и выше частота диагностируемого остеопороза (57,6% против 20,1% в контроле, р=0,026). Остеопения была верифицирована у 26% и 37,6%, соответственно, у пациентов I и II групп (рис. 4).

Остеопороз

Остеопения

Нормальная МПК

О 20 40 60 80

Рис. 4. Встречаемость остеопороза и остеопении в группах.

Таким образом, несмотря на примерно одинаковую распространенность факторов риска остеопороза, у пациентов со злокачественными новообразованиями отмечается значительно большая потеря МПК и число больных с остеопорозом по сравнению с контрольной групой.

Среднее значение маркера костной резорбции СгоБзЬарз в I группе составило 2,1±0,7 нг/мл, что превышает референтные значения практически в два раза. Во II группе этот показатель равен 0,93±0,8 нг/мл, что с учетом возраста не превышает референтных значений, достоверность различий -р=0,034 (рис.5).

Среднее значение маркера костного новообразования остеокальцина в I и во II группах составило 39,3±10,7 и 41,3±7,8 нг/мл, соответственно, что в целом с учетом возраста не превышает референтные значения, достоверность различий - р=0,44. Однако, почти у каждой пятой женщины во II группе были выявлены значения остеокальцина превышающие референтные значения, что свидетельствует о высоком уровне у них костного метаболизма.

о он группа

Остеокальцин

□

ОН группа

Сговвиарв

О 10 20 30 40 50

Рис. 5. Средние значения маркеров костного ремоделирования.

Таким образом, анализ маркеров костного ремоделирования продемонстрировал высокую степень резорбции костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями, что свидетельствует об отрицательном костном метаболизме. У пациентов контрольной группы средние значения маркеров соответствовали референтным значениям, однако у ряда пациентов отмечено увеличение новообразования костной ткани, что свидетельствует о положительном костном метаболизме, характерном вообще для постменопаузального остеопороза.

У пациентов с раком щитовидной железы остеопороз был выявлен в 80,7% случаев, остеопения в 14%. Среднее значение Т - критерия составило (2,6) ± 0,6 ББ. Высокую частоту остеопороза здесь можно объяснить перенесенной тиреоидэктомией -самостоятельным и независимым фактором риска остеопороза (табл. 4).

ь

Таблица 4. Распределение пациентов со злокачественными новообразованиями в

зависимости от степени потери МПК.

Рак щитовидной железы Опухоли головы и шеи Рак предстательной железы Мастэктомия по поводу рака молочной железы

Количество пациентов п=57 п=63 п=112 п=68

Нормальная МПК 3 (5,3%) 28 (44,4%) 12 (10,7%) 6 (8,8%)

Остеопения 8 (14%) 17(27%) 39 (34,8%) 14 (20,6%)

Остеопороз 46 (80,7%) 18(28,6%) 61 (54,5%) 48 (70,6%)

У пациентов с опухолями головы и шеи остеопороз был выявлен в 28,6% случаев, остеопения в 27%. Среднее значение Т - критерия составило (-2,2) ± 0,7 БО. У пациентов с раком предстательной железы остеопороз диагностирован почти в два раза чаще - в 54,5% случаев, а остеопения - в 1,5. Среднее значение Т - критерия составило (-2,7) ±1,1 80. У пациенток, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы остеопороз был выявлен в 70,6% случаев, остеопения - в 20,6%. Среднее значение Т - критерия составило (-2,5) ± 0,4 ББ (рис.6).

о

-0,5 -1

-1,5 -2

-2,5

_

ИТ-критерий, БО

Рис. 6. Среднее значение Т - критерия в зависимости от локализации опухоли.

Таким образом, остеопороз диагностируется у большинства больных с онкологическими заболеваниями вне зависимости от локализации злокачественного новообразования. Наибольшие патологические изменения МПК выявлены у пациентов с раком предстательной железы. Наибольшее число случаев остеопороза выявлено у пациентов с раком щитовидной железы и перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы.

Однако следует признать, что все пациенты с онкологической патологией, вне зависимости от локализации злокачественного новообразования, требуют скрининга, профилактики или лечения остеопороза.

В следующей части работы была проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности фармакотерапии остеопороза у пациенток, перенесших мастэктомию. Бесспорно, что все пациенты с онкологическими заболеваниями, у которых диагностируется остеопороз, нуждаются в назначение лекарственных препаратов для коррекции низкой МПК, однако интересом нашего исследования явилась именно эта категория пациенток.

В соответствии с рекомендациями Российской ассоциации по остеопорозу, прирост МПК на 3% и более в течение года - можно оценивать, как положительную динамику состояния минеральной плотности кости.

Щитоаддная Головыишеи Лйадстзтеяьивй Перенесшие железа железы мастэктомию

В подгруппе А (кальцитонин) в 75% случаев мы наблюдали положительную динамику по МГПС. В среднем по группе прирост МПК составил 0,3 ББ (рис. 7, табл. 5).

Рис. 7. Динамика МПК в группах.

В подгруппе В (ибандронат) в 85%) случаев мы наблюдали положительную динамику. В среднем по группе прирост МПК составил 0,5 БО.

В подгруппе С (стронция ренелат) в 70%) случаев мы наблюдали положительную динамику. В среднем по группе прирост МПК составил 0,3 БО.

Таблица 5. Количество пациентов с положительными и отрицательными

изменениями МПК в группах

Отрицательная динамика МПК Положительная динамика МПК Отсутствие динамики МПК Прирост МПК, %

Подгруппа А (кальцитонин) (п=20) 3 (15%) 15(75%) 2(10%) 4,7±1,2

Подгруппа В (ибандронат) (п=20) 1 (5%) 17(85%) 1 (5%) 5,6±0,8

Подгруппа С лронция ранелат) (п=20) 2(10%) 14 (70%) 4 (20%) 4,1±0,7

Подгруппа Б, пациентки не получающие терапию ОП (п=20) 9 (45%) 7 (35%) 4 (20%) (-3,6)±0,9

В подгруппе Б (без терапии) в 45% случаев мы наблюдали отрицательную динамику. В среднем по группе МПК уменьшилась на 0,3

Переносимость назначенной терапии в подгруппах А, В и С была удовлетворительной. После приема первой дозы ибандроната у 2 пациенток развились диспептические явления (изжога, тошнота). Выяснилось, что были нарушены условия приема данного лекарственного препарата. После соблюдения правил приема - побочных эффектов не наблюдалось.

Таким образом, полусинтетический кальцитонин лосося, ибандронат и стронция ранелат оказались эффективными препаратами для лечения остеопороза у пациенток, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы. Следует выделить ибандронат, как наиболее эффективное лекарственное средство, поскольку большее количество женщин, в сравнении с другими подгруппами, ответили на терапию этим препаратом. Наибольшее количество женщин (20%) с отсутствием динамики МПК констатировано в подгруппе, где был назначен стронция ранелат.

Особо следует оговорить, что при отсутствии фармакотерапии остеопороза у женщин, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы, в 45% случаях констатируется отрицательная динамика МПК, в среднем на 0,380 в год.

Побочные эффекты терапии остеопороза практически не отмечаются.

Выводы:

1. В структуре пациентов, обращающихся в городской кабинет остеопороза 3,0% составляют больные с онкологическими заболеваниями, при этом наиболее часто - это женщины, перенесшие мастэктомию по поводу рака молочной железы.

2. По частоте встречаемости факторов риска остеопороза онкологические больные не отличаются от условно здоровых пациентов аналогичного возраста. В то же время остеопороз в три раза чаще диагностируется у пациентов со злокачественными новообразованиями, а по характеру изменений его специфических маркеров - характеризуется у этих лиц выраженными нарушения костного метаболизма.

3. С наибольшей частотой остеопороз диагностируется у пациентов с раком щитовидной и молочной желез, соответственно, в 81% и 71% случаев.

4. Длительное и контролируемое в течение года лечение остеопороза у женщин, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы является безопасным и способствует существенному приросту минеральной плотности кости.

Практические рекомендации

1. Пациенты с онкологической патологией должны быть обследованы на предмет выявления потери минеральной плотности кости, а в случае ее обнаружения необходимо рекомендовать соответствующую и контролируемую фармакологическую коррекцию

2. Пациенткам, перенесшим мастэктомию, ежегодно необходимо проводить костную денситометрию. При выявлении остеопении необходимо рекомендовать комбинированные препараты кальция и витамина ДЗ, а остеопороза - антирезорбтивные препараты. Среди них большей эффективностью обладает ибандронат.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Тендерные особенности остеопороза у пациентов с соматической патологией/ А. Верткин, А. Наумов, JI. Моргунов, Ю. Полупанова, Е. Горулева, А. Гаджиева, П. Соснин, А. Ронзин, ДРуденко, Е. Аринина, //Врач.-2007.-№5.-С6-9

2. Верткин A.J1., Моргунов Л.Ю., Наумов A.B., Полупанова Ю.С., Горулева Е.И., Аринина E.H., Банникова М.Б., Халваши Р.З., Ронзин A.B., Руденко JI.B. Остеопороз у пациентов с соматической патологией в зависимости от пола. «Остеопороз и остеопатии», 2007,N 1 ,с. 25-28

3. Верткин A.JI., Моргунов Л.Ю., Наумов A.B., Полупанова Ю.С., Горулева Е.И., Банникова М.Б., Бондарюк Т.О., Халваши Р.З., Ронзин A.B., Руденко A.B. Роль городского кабинета остеопороза в профилактике и лечении пациентов с остеопорозом о остеопенией в общесоматической практике. «Остеопороз и остеопатии», 2007.N 1 ,с. 29-34

4. Верткин А.Л, Наумов, A.B., Плескановская Н.В., Максименко Е.В., Шамуилова М.М., Эйвазов Р.К., Моргунов Л.Ю., Новахова Ж.Д., Ронзин A.B.. Остеопороз: парадигма современной клинической практики. «Терапевт»,- № 1-2, 2009 С60-66.

Заказ № 524. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Увеличение продолжительности жизни и распространенности социально -значимых заболеваний, а также неизменно высокий уровень смертности в последние годы — определяют все направления современных научных исследований и медико-социальных национальных программ.

Среди наиболее массовых, изменяющих качество жизни и определяющих прогноз жизни пациентов ведущее место занимают сердечнососудистые и онкологические заболевания, а также разнообразная сопутствующая им патология, отягощающая течение основного заболевания (Оганов Р.Г., 2006, Насонов E.JL, 2004; Беневоленская Л.И., 2005; Верткин A.JL, 2008). Так, по данным Городского центра патологоанатомических исследований в Москве частота сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, как первоначальных причин смерти по результатам вскрытий умерших в стационарах взрослой сети лечебно-профилактических учреждений Департамента здравоохранения за 6 лет (2002-2007 гг.) стабильно занимают первые два места (Зайратьянц О.В., 2008). При этом частота болезней системы кровообращения в среднем составляет 55%, а новообразований — 13%. Анализ 3239 аутопсий, проведенных в многопрофильном стационаре Москвы в течение 3-лет (2004-2006 гг) показал, что в среднем частота полипатии (сопутствующие или коморбидные состояния) встречаются в 33% случаев (Верткин A.JL, 2008). При этом в структуре полипатии доля онкологических заболеваний составляет 13% у женщин и 32% - у мужчин.

Вместе с тем, несмотря на известный клинический опыт ведения того или иного заболевания и существования на этот счет большого перечня соответствующих рекомендаций тактика ведения сочетанной патологии и, в частности, онкологической и соматической не разработана и требует целенаправленного изучения.

Одной из наиболее частой сопутствующей патологией является остеопороз, частота которого составляет в популяции от 30 до 60%, в зависимости от возраста (Johnell О, Kanis JA, Oden A, Sernbo I, Redlund-Johnell I, Petterson C, De Laet C, Jonsson В (2004) Mortality after osteoporotic fractures. Osteoporosis Int 15:38-42). Социальное значение остеопороза определяется, в первую очередь, остеопоротеческими переломами, в т.ч. переломами шейки бедра, которые занимаю четвертое место в структуре смертности от не инфекционных заболеваний (Michigan Quality Improvement Consortium. Management and prevention of osteoporosis. Southfield (MI): Michigan Quality Improvement Consortium; 2008 Jan.).

В онкологии проблема остеопороза изучена недостаточно, хотя известно, что онкологические больные (в том числе уже условно излеченные) высоко подвержены риску развития остеопороза и его осложнений. Среди причин данного явления Н.П. Макаренко (2000) описывает характер и локализацию самой опухоли, химиотерапевтические воздействия, радикальные операции и др. Другие исследователи подтверждают снижение минеральной плотности кости, повышение уровня маркеров костной резорбции на фоне низкого уровня половых гормнов, индуцированных химиотерапией (Cooper С., 2001). Особенно подвержены риску остеопороза женщины, поскольку на пятое десятилетие их жизни приходится и пик заболеваемости раком молочной железы с соответствующим лечением эстрогенами или агонистами гонадотропин-рилизинг-фактора (O'Neill WW, Yerkey М, 2005). Также показано, что снижение минеральной плотности кости у женщин с аменореей на фоне химиотерапии может достигать 14-15% по сравнению с больными, у которых менструальная функция сохранена (Benjamin E.J., Sawyer D.B., 2003). Тяжелый остеопороз развивается и у 15% мужчин, перенесших орхидэктомию по поводу рака предстательной железы, в том числе в 17% с последующими в сроки до 7 лет атравматическими переломами бедер (Headley J., Theriault R., LeBlanc A. et al., 1999). Более того, чем раньше появляются неблагоприятные факторы, влияющие на минеральную плотность костной ткани, тем выше риск развития остеопороза и переломов. Эти данные получены Mahon S. (1998) при изучении остеопороза у взрослых, которые в детском возрасте имели злокачественные опухоли.

Таким образом, приведенные немногочисленные сведения позволяют предполагать значительную распространенность остеопороза у онкологических больных. Однако, целеноправленных работ в этом направлении не проводилось, не исследованы факторы риска остеопороза у онкологических больных, не выявлена взаимосвязь между локализацией опухолей и минеральной плотностью костной ткани, не определено место и эффективность остеопоретической терапии при комплексной терапии онкологических больных.

Цель исследования:

Определить распространенность, клиническое течение и особенности терапии остеопороза у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Задачи исследования 1. Изучить место пациентов с онкологической патологией в структуре обращаемости в городской кабинет остеопороза

2. Выявить встречаемость факторов риска остеопороза и низкой минеральной плотности кости у пациентов с онкологическими заболеваниями.

3. Изучить степень потери минеральной плотности кости в зависимости от локализации злокачественного новообразования

4. Оценить необходимость и эффективность антиостеопоретической терапии у онкологических больных

Научная новизна.

Среди пациентов, обращающихся в городской кабинет остеопороза, 2,5% составляют онкологические больные.

Выявлено, что факторы риска остеопороза выявляются у 62% пациентов с злокачественными новообразованиями. Однако, это не превышает встречаемость факторов риска у пациентов без таковой патологии.

При этом, в отличие от пациентов того же возраста без онкологического анамнеза, у больных перенесших хирургические и консервативные пособия по поводу лечения новообразований отмечается значительно большая потеря минеральной плотности кости( МПК), среднее значение Т - критерия (-2,5) ±0,9 SD и (-0,9) ±1,5 SD, р<0,01, соответственно.

Если, у пациентов без онкологических заболеваний, по данным анализа маркеров костного ремоделирования, чаще отмечается положительный костный баланс, характерный для остеопороза I типа, то у пациентов с онкоанамнезом, чаще выявляется отрицательный костный метаболизм, свидетельствующий о высокой активности костной резорбции.

В исследование доказано, что годовая терапия остеопороза, с использованием комбинированных препаратов кальция и витамина ДЗ, антирезорбтивных препаратов, у пациенток, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы, приводит к положительному эффекту, выражающимся в приросте минеральной плотности кости ( МПК) в среднем на 4,7%, что, естественно, сопряжено со снижением риска остеопоротических переломов.

Практическая значимость.

В работе показано, что наиболее часто, в городской кабинет остеопороза обращаются женщины, перенесшие мастэктомию по поводу рака молочной железы, которые составляют более трети всех онкологических больных. Следующими, по частоте встречаемости, локализациями опухолей среди обратившихся пациентов являются новообразования щитовидной железы, почек, предстательной железы, головы и шеи.

Остеопороз достоверно чаще диагностируется в группе пациентов с онкопатологией,(57,6% против 20,1% у пациентов без таковой, р=0,026.)

Наибольшая встречаемость остеопороза отмечается у пациентов с раком щитовидной железы (80,7%) и перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы (70,6%). Остеопения чаще диагностируется у пациентов с раком почки или предстательной железы (30,4%).

Однако, у последних выявлена большая потеря МПК в пересчете на группу пациентов.

Наименьшая встречаемость остеопороза и наименьшее значение потери МПК отмечено у пациентов с опухолями головы и шеи.

Показано, что только назначение комбинированных препаратов кальция и витамина ДЗ не достаточно для снижения потерь МПК у пациенток, перенесших радикальную мастэктомию по поводу злокачественного образования молочной железы. Назначение любого рекомендованного антирезорбтивного препарата эффективно, повышает МПК на 3 — 4% за год терапии. При соблюдении правил приема данных лекарственных препаратов сопряжено с достаточной степенью безопасности терапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У пациентов с онкологическими заболеваниями выявляется достоверно большая потеря минеральной плотности кости в сравнении с лицами того же возраста без онкологической патологии, в соответствии с этим, и чаще диагностируется остеопороз.

2. У пациентов с онкологическим заболеваниями чаще выявляется отрицательный костный метаболизм, что требует назначения антирезорбтивных препаратов.

3. Назначение антирезорбтивных препаратов в сочетании с комбинированными препаратами кальция и витамина ДЗ высоко эффективно и безопасно у женщин, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы

Личное участие соискателя в разработке проблемы.

Автором самостоятельно проведен набор больных в исследование, самостоятельно освоил и проводил рентгеновскую двухфотонную абсорбциометрию дистального отдела предплечья пациентам, включенным в исследовании. Автор самостоятельно проводил анализ и статистическую обработку полученных результатов исследования.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей поликлиники №81, городского кабинета по диагностики и лечению остеопороза, терапевтических отделений ГКБ №50 Департамента здравоохранения города Москвы, а также на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО МГМСУ

Апробация диссертации.Материалы диссертации доложены на ; международной научно-практической конференци«Остеопороз эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Украина, Евпатория, 2006); международном конгрессе по андрологии (Сочи, Дагомыс, 2006), XXVIII Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2006); 1-м Европейском конгрессе «The Aging Male» (Варшава, 2007), а также на совместной межклинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи МГСМУ, кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ, врачей ГКБ № 50 Департамента здравоохранения Москвы 15 января 2009г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ, 3 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 78 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 7 рисунками, 5 таблицами. Список литературы включает 122 источников (27 отечественных и 95 зарубежных).

Выводы:

1. В структуре пациентов, обращающихся в городской кабинет остеопороза, 2,5% составляют больные с онкологическими заболеваниями, при этом наиболее часто - это женщины, перенесшие мастэктомию по поводу рака молочной железы.

2. По частоте встречаемости факторов риска остеопороза онкологические больные не отличаются от условно здоровых аналогичного возраста пациентов.

3. Остеопороз почти в,три раза чаще диагностируется у пациентов с онкологической патологией, а показатели его маркеров подтверждают более выраженные нарушения костного метаболизма у больных со злокачественными новообразованиями.

4. С наибольшей частотой остеопороз выявляется у пациентов с раком щитовидной и молочной желез, соответственно, в 81% и 71%. В то же время большая потеря МПК выявлена у пациентов с раком почки или предстательной железы. У пациентов с опухолями головы и шеи выявляется наименьшая встречаемость как остеопороза, так и МПК. потеря

5. Применение специализированной остеопоретической терапии у пациенток, перенесших мастэктомию по поводу рака молочной железы способствует приросту МПК в среднем на 3,7% в год. Отсутствие патогенетического лечения остеопороза сопровождается дополнительной потерей МПК в среднем на 2,5%.

Практические рекомендации

1. Пациенты с онкологической патологией должны быть обследованы на предмет выявления потери минеральной плотности кости, в случае ее обнаружения необходимо рекомендовать соответствующую фармакологическую коррекцию

2. Пациенткам, перенесшим мастэктомию, ежегодно необходимо проводить костную денситометрию. При выявлении остеопении необходимо рекомендовать комбинированные препараты кальция и витамина ДЗ, при диагностике остеопороза — дополнительно назначаются антирезорбтивные препараты(кальций ДЗ Никомед форте», Норвегия) 2 табл.в сутки, препарат полусинтетического кальцитонина лосося (миакальцик, «Новартис») в дозе 200 ME интраназально через день; ибандронат по 150 мг 1 раз в месяц; стронция ранелат по 1 драже 1 раз в сутки.