Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Микроэлементный дисбаланс в формировании патологии маловесных новорожденных на Дальнем Востоке

На правах рукописи

СЕНЬКЕВИЧ Ольга Александровна

МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ ДИСБАЛАНС В ФОРМИРОВАНИИ ПАТОЛОГИИ МАЛОВЕСНЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ НА ДАЛЬНЕМ ВОСТОКЕ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Хабаровск 2009

003464745

Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсом неонатоло факультета повышения квалификации, последипломного образована сертификации ГОУ ВПО «Дальневосточный государственн медицинский университет» (ректор - д.м.н., профессор В Молочный), на базе ГУЗ «Перинатальный центр», г. Xaoapoi (главный врач - к.м.н. B.C. Ступак), в НИИ Питания РАМН, г. Moci (директор - д.м.н., проф., академик РАМН В.А. Тутельян).

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Сиротина Зинаида Васильев доктор медицинских наук, профессор Ковальский Юрий

Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

чл. - корр. РАМН Козлов Владимир Кириллов!)

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Конь Игорь Яковлевич

доктор медицинских наук, профессор Лучанинова Валентина

Николаевна

Ведущая организация: Российский Государственный Медицине« Университет им. Н.И.Пирогова

Защита диссертации состоится «Л-^к 2009 г. в часов

заседании Диссертационного совета Д 208.026.01 при ГОУ BI «Дальневосточный государственный медицинский университет» адресу: г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточнс государственного медицинского университета

Автореферат разослан « Г 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.026.01

доктор медицинских наук, профессор Добрых Вячеслав Анатольев!

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БГВ- больше гестацнонного возраста

БДУ-безопасный допустимый уровень

ВУИ ■ внутриутробные инфекции

ГВ - гестациопный возраст

Г1ЦЖ - гормоны щитовидной железы

ДФО - Дальневосточный федеральный округ

ДВ - Дальний Восток '

ДВГМУ -- Дальневосточный Государственный медицинский университет 'ШУР - задержка внутриутробного развития ПДС - йидодесжцитные состояния КНМТ - крайне низкая масса тела

МАГАТЭ - международное агентство по атомной энергетике Ме - медиана

МГВ - меньше гестацнонного возраста

МКЙДЗ - Международный комитет по контролю за йододефицитными

заболеваниями

МТ -масса тел а

МЭ - микроэлементы

ЦБ - небеременные

НМТ - низкая масса чела

ОАА - отягощенный акушерский анамнез

ОНМ'Т - очень низкая масса тела .

НЭП - перинатальная энцефалопатия СДР - синдром дыхательных расстройств СГВ- соответствует гестационному возрасту ТГ - гиреоидлые гормоны ТТГ - тнреотроиный гормон гипофиза УМО - учебно-методическое объединение ФПН - фетоплацентарная недостаточность ФР - физическое развитие ХК - Хабаровский край ЦНС - центральная нервная система А1 - алюминий Со - кобальт С<1 - кадмий Ре - железо 1л - литий Мп - марганец N1 - никель РЬ - свинец ве - селен - цинк Н« - ртуть

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: кризисная демографическая обстановка, устойчивые негативные тенденции состояния здоровья детского населения Российской Федерации (РФ), рост заболеваемости, инвалидности., высокий уровень смертности привлекают пристальное вникание исследователей в поиске путей решения этих проблем. Сегодня более 40% детей рождаются больными или заболевают в периоде новорожденное™, в среднем каждый десятый младенец рождается преждевременно и/или с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР). В этой ситуации приоритетными государственными задачами являются исследования, направленные на сохранение жизни и укрепление здоровья каждого ребенка, особенно актуальные в свете перехода РФ на рекомендованные ВОЗ критерии живорожденности, неонатальной и младенческой смертности (Резолюция XI1 Конгресса Союза педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», 2008).

Компенсаторные возможности организма новорожденного велики, но они проявляются в полной мере лишь на фоне активной реабилитации, хорошего ухода, полноценного питания. Профилактика и превентивная терапия отклонений состояния здоровья женщины, осложнений беременности и родов играют исключительно важную роль в предупреждении невынашивания и рождения ребенка с низкой массой тела (Kugelnuti А., 2007). У маловесных новорожденных отмечается высокий риск долговременных патологических состояний, оказывающих широкомасштабное влияние на систему оказания медицинской помощи (Пестрикова Т.Ю., 1996; Скворцова В.А., 2006; Кулаков В.И. и др., 2008; Kaija Mikkola et al., 2005). У недоношенных детей период внутриутробного существования сокращается, вследствие чего часть развития протекает внеутробно, а у новорожденных с ЗВУР этот период развития протекает патологически, что не может не; сказаться на последующем формировании ребенка (Black R. et al, 2008). Многие патологические факторы реализуются через хроническую плацентарную недостаточность, которая приводит к нарушению питания плода, развитию хронической гипоксии и задержке его внутриутробного развития (Сидорова И.С., 2006; Хурасева A.b., 2007). На Дальнем Востоке (ДВ) рождается примерно 7,7% недоношенных новорожденных, заболеваемость среди них стабильна, в среднем составляет 790%о. В структуре заболеваемости новорожденных не только в Дальневосточном федеральном округе (ДФО), но и в России, первое место принадлежит синдрому ЗВУР (Основные показатели здоровья ..., Хабаровск, 2007).

У медицины сегодня нет более эффективных путей управления здоровьем детей - будущих взрослых людей, кроме обеспечения их развития во внутриутробном и в критические периоды постнагального развития с помощью оптимального питания (Воронцов И.М, 2004; Щелин О.П., 2005; Громова O.A., 2005, 2008). Несбалансированное питание, рассматриваемое ВОЗ как проблема голодания (UNICEF, 1998), и, в частности, минералодефицитные состояния, оказывают прямое влияние на уровень заболеваемости и смертности (Тутельян В.А., 2005). У большинства населения России, включая беременных женщин и

кормящих матерей, нарушено полноценное питание с недостаточным .«> потреблением многих нутриентов (Приказ МЗ РФ № 274 от 17.09-98; ,: Агаджанян H.A., 2001; Воронцов И.М., 2004). В период беременности чначнтелыю возрастает потребность в минералах и питание женщины во время беременности определяет как ее собственное здоровье, так и полноценное . .•.: здоровье, и развитие будущего ребенка (Авцын А.П., и др., 1991; Нэнси Бате и др., 2007; de L.Costello М.А., 2003; Cooke R.J., 2007). Несбалансированное питание, микроэлементозы до и во время беременности оказывают отрицательное влияние на прибавку массы тела плода, повышают риск преждевременных родов (Дементьева Г.М., 2003; Сидорова И.С., 2006; Сайгитов З.Т., 2008), различных видов внутриутробной ¡патологии, вплоть до пороков развития, увеличивают детскую смертность (Одинаева Н., 2002; Шиц И.В., 2006; L. Sweet, 2007). Е5лияние неполноценности питания во время беременности может быть сопоставимо с ролыо генетических факторов и активных химических или инфекционных тератогенов (Klebanoff МА., 2008). В свою очередь, нарушения в гомеостазе эссенциальных микроэлементов у плода и новорожденного, в силу их незрелости, могут проявляться развитием > заболеваний, признаками дисодаптации, гипотрофии, анемии и других алимгнгарно-зависимых заболеваний, нарушением физического и психомоторного развития детей (Дементьева Г.М., 2003; Тутельян В.А., Конь И.Я., 2004; Сидорова И.С., 2006; Сайгитов З.Т., 2008; Kugelman А., 2007). Каждая патология у детей имеет свой микроэлементный портрет, отражающий участие отдельных компонентов в патогенезе, происходит избирательное накопление в организме детей некоторых химических элементов (Black R., 2008). Особый интерес представляет участие плода в микроэлементном обмене в процессе гестации, поскольку в единой системе мать-плацента-плод именно плоду принадлежит главная роль с первоочередным удовлетворением потребностей его роста.

Высокая значимость изучения влияния микроэлементов на систему мать-плод не вызывает сомнения, но воздействие микроэлементного гомеостаза на развивающийся плод, роль микроэлементного дисбаланса в формировании патологических состояний в процессе гестации изучена недостаточно.

Объект исследования: маловесные новорожденные - доношенные с синдромом ЗВУР и недоношенные новорожденные с различными сроками гестации, матери этих детей.

Предмет исследования: элементный гомеостаз

Перечисленный круг вопросов определил актуальность, цель и задачи настоящей работы.

Цель исследовании: совершенствование профилактики нарушений микроэлементной адаптации маловесных новорожденных для сохранения здоровья детей и обоснование подходов к патогенетической терапии нарушений микроэлементного гомеостаза.

Задачи исследования

1. Изучить роль дисбаланса микроэлементов в формировании маловесности и изучить механизмы их участия в гестационном процессе,

формировании патологии маловесных новорожденных детей с разработкой критериев обеспеченности микроэлементами процесса гестации на ДВ России.

2. Оценить выраженность йодного дефицита в ДФО при нормальном течении беременности в парах «мать-ребенок» и выявить взаимосвязь между

^ йодобеспечением матери и новорожденного, между обеспеченностью йодом и 'состоянием тиреоидной системы новорожденных при нормальном течении беременности и при рождении маловесных детей.

3. Определить значение микроэлементов с зобогенным действием в формировании йододефицитных состояний на ДВ бо время беременности и разработать подходы к патогенетической терапии.

4. Изучить обеспеченность селеном практически здоровых жителей ДВ, а также здоровых женщин в преконцепции, во время беременности и лактации, их новорожденных и у маловесных детей, обосновать подходы к разработке программы оптимизации селенового статуса на ДВ.

5. Выяснить региональные особенности микроэлементного состава женского грудного молока при нормальном течении беременности и при невынашивании.

6. Определить токсичные элементы и тяжелые металлы, способные накапливаться в организме женщины и проникать через плаценту к плоду, выявить их роль в формировании маловесности.

7. Обосновать патогенетические принципы обеспечения оптимального питания, алиментарной профилактики и коррекции микроэлементных нарушений в процессе беременности, лактации и периода новорожденное™, установить причинные факторы дисбаланса микроэлементов у маловесных новорожденных.

Научная новизна.

Впервые на основании комплексных исследований разработана концепция роли нарушения баланса микроэлементов в формировании маловесности новорожденных на ДВ и представлена микроэлементная характеристика функциональной системы мать - плод с определением дисбаланса микроэлементов, как важного фактора формирования маловесности новорожденных.

Впервые исследованы особенности йодного статуса у беременных женщин и новорожденных детей, проживающих в ДВ регионе, что дает возможность обоснования и разработки мероприятий по профилактике йодного дефицита не только у беременных и кормящих женщин, но и в других группах риска. Впервые получены данные об объеме ЩЖ новорожденных в условиях легкого йодного дефицита и у глубоко недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела менее 2000 г.

Впервые проведено полномасштабное популяциониое исследование и установлен дефицит селена у жителей ДВ, в продуктах питания и окружающей среде, исследован селеновый статус маловесных новорожденных и установлена зависимость уровня селена в организме маловесных новорожденных от степени зрелости, физического развития и состояния здоровья.

Выявлены особенности в содержании биоэлементов в молоке преждевременно родивших женщин, что подтверждает высокий риск развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей и дает научное обоснование целесообразности проведения коррекции ' мйкроэлементного дисбаланса при преждевременных родах.

Впервые выявлены такие факторы невынашивания, как антропогенные загрязнители, способные накапливаться в организме женшины, проникать через плаценту к плоду, кумулироваться и оказывать негативное воздействие на течение процесса гестации.

У маловесных новорожденных и их матерей нами установлен дисбаланс микроэлементов и обусловлена целесообразность проведения комплексного подхода в лечении с использованием элиминационной терапии, препаратов йода и элементов (Эе, Со), дефицит которых оказывает струмогенное действие.

Научно-практическое значение работы:

Результаты исследования обеспеченности йодом и селеном в перинатальном периоде жителей ДВ дают возможность обоснования и разработки мероприятий по сочетанной коррекции дефицита йода и селена в прсконцепции, во время беременности и лактации. При преждевременных родах для индивидуальной профилактики йододефицита у новорожденных требуется увеличение дозы фармакологических препаратов йода лактирующим женщинам до 250-350 мкг/сутки с обязательной коррекцией дефицита селена обогащенными этим элементом продуктами питания.

Установлено наличие селенодефицита в большинстве обследованных территорий ДВ, предложен наиболее безопасный путь оптимизации обеспеченности селеном населения ДВ - обогащение диеты человека и кормов сельскохозяйственной птицы и животных в пищевой цепи, что должно стать одной из главных составляющих региональной программы по снижению депопуляционных процессов в регионе за счет повышения выживаемости и качества жизни его жителей. '"•

Полученные данные об объемных параметрах Ш,Ж новорожденных в условиях легкого йодного дефицита и у глубоко недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела менее 2000г. используются' в практической работе врачей-неонатологов, функциональной диагностики, эндокринологов.

Научно обоснована целесообразность проведения коррекции микроэлементного дисбаланса у недоношенных новорожденных, а именно обогащение продуктов детского питания доступными формами селена, йода.1

Положении, выносимые на защиту:

1. Дефицит йода, селена, кобальта, цинка и избыток ртути и железа у беременных женщин является триггерным фактором маловесности.

2. Снижение содержание селена, кобальта и значительное превышение железа и марганца является одним из значимых геохимических факторов НДС

наДВ.

3. У жителей Дальневосточного региона установлена недостаточная обеспеченность селеном, наиболее выраженная у женщин при

преждевременном прерывании беременности, недостаток селена потенцирует и утяжеляет нарушения, вызванные дефицитом йода. Биохимические антагонисты селена - токсичные марганец и ртуть накапливаются в организме при дефиците селена и усугубляют его дефицит.

, 4. Содержание биоэлементов в молоке преждевременно родивших женщин отлично от их содержания'в молоке здоровых женщин со срочными родами, что дает научное обоснование целесообразности проведения коррекции микроэлементного дисбаланса при: преждевременны?; родах и подтверждает высокий риск развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей.

5. Дефицит Т,( является одним из триггерных факторов маловесности, поддерживается дефицитом йода и недостатком селена как фактора влияния на селенпротективную дейодиназу.

6. Предикторами дисбаланса микроэлементов у маловесных новорожденных являются отягощенный социальный, соматический и акушерско-гинекологический анамнез матери, патологическое течение беременности, отсутствие витаминно-минералыюй поддержки по время беременности, низкое содержание микроэлементов в организме матери и в грудном молоке, отсутствие грудного вскармливания.

Внедрение результатов в практическую деятельность:

на основе полученных данных разработан и получен патент на изобретение «Способ прогнозирования рождения недоношенных новорожденных с нарушением постнатальной адаптации» (№ госрегистрации 2007109943/15(010820) от 19.03.2007). Определение взаимоотношений микроэлементов на сроке 33-35 недель беременным из группы риска по невынашиванию позволит с высокой степенью достоверности предопределить у их новорожденных нарушение постнатальной адаптации.

Основные положения диссертации применяются в комплексе диагностических и лечебных мероприятий в ГОУ «Перинатальный центр». Материалы диссертации внедрены и используются в учебном процессе на циклах профессиональной переподготовки и профессионального усовершенствования врачей неонатологов, педиатров, врачей общей практики, врачей-интернов, клинических ординаторов ДВ региона на кафедрах педиатрии с курсом неонатологии ФПК ДВГМУ, Института повышения квалификации специалистов здравоохранения ХК. Изданы учебно-методические пособия для врачей: «Реабилитация недоношенных детей с перинатальными поражениями нервной системы» (Хабаровск, 2004), рекомендованы УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России; «Микроэлементы и витамины в практике перинатолога» (Хабаровск, 2006 г.) рекомендованы УМО по , медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России: . «Эссенциальныс микроэлементы в практике педиатра» (Хабаровск, 2007). Материалы исследования легли в основу главы научно-методического пособия для врачей: глава X. Гормональные показатели при патологии у новорожденных. Научно-методические пособия для педиатров и

эндокринологов. Возрастные гормонально-метаболические нормативы (Москва, 1998г.).

Апробация работы: материалы диссертации доложены на 1У Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 2005 г.; на ДВ региональной научно - практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», Хабаровск, 2006, 2007 гг.; на ежегодных Конгрессах педиатров. России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2006, 2007, 2008 гг.; на У Всероссийском конгрессе эндокринологов .'«Высокие медицинские технологии в эндокринологии», Москва, 2006 г; на международном форуме "Фундаментальные и прикладные проблемы питания", посвященного 100-летию со дня основания Санкт-Петербургской государственной мед. Академии им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург, 2007 г.; на ежегодных Конгрессах Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, Москва, 2007, 2008 гг., на ГУ съезде акушеров-гинекологов России, Москва, 2008 г.; на 10 Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье», Москва, 2008г.

Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 41 печатная работа, из них 16 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Получен 1 патент на изобретение.

Объем н структура диссертации: диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов,' заключения, выводов, списка цитируемой литературы и приложений, иллюстрирована 27 рисунками, 69 таблицей. Библиографический указатель ! содержит 233 отечественных и 160 зарубежных источников. 1

УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с целью исследования было проведено комплексное клиническое наблюдение и обследование новорожденных детей и их матерей в парах - «мать-дитя» (табл.1). Все новорожденные были разделены на 2 группы - основную (маловесные новорожденные) и контрольную (здоровые новорожденные). Маловесные новорожденные основной группы были распределены также на 2 группы - доношенных с низким физическим развитием (ЗВУР) и недоношенных. Кроме этого, все недоношенные были разделены на группы по степени зрелости: 2732 педели, 33-34 недели и 35-36 недель гестации. Новорожденные 35-36 недель гестации составили 2 подгруппы - недоношенные с нормальным физическим развитием (ФР), соответствующим ГВ (СГВ ФР) и низким физическим развитием (ЗВУР) для данного ГВ. Критериями отнесения в подгруппы с ЗВУР явилось изменение параметров ФР в соответствии с классификацией (Дементьева Г.М., 2003, Шабалов Н.П., 2004).

■ . Таблица 1

Объем проведенных исследовании

№ .Клинические исследовании объемЛ

1 Анализ акушерско-гннекологического анамнеза, рабста с учетной документацией, интервьюирование матерей основной и контрольной групп 639

2 Клиническая характеристика новорожденных основной и контрольной групп с оценкой ГВ, степени зрелости, ФР, работа с учетной документацией 632

3 Анкетирование по программе социального маркетинга 100

Лабораторные и инструментальные исследования

4 Исследование селена в продуктах питания и биообъектах 404

5 Исследование йода в образцах рыбы 264

6 Содержание селена в сыворотке кропи у доноров крови 426

7 Проведение неонаталыюго скрининга на врожденный гипотиреоз 18 784

Вид исследования НБ, п Зерем., п Мать, п Ребенок, п Всего

После родов Через год После родов 45 суток

8 Т3, Т4, сТ4, ТТГ - - - 227 87 314

9 УЗИЩЖ - - - - 208 208

10 Селен, сыворотка крови 22 30 108 164 - 324

11 Селен, моча 22 30 108 143 - 303

12 Селен, волосы 22 30 245 20 176 - 493

13 Иод, моча 22 45 232 532 21 852

14 Иод, грудное молоко - 87 - - - 87

15 Многоэлементный анализ волос 22 133 • 185 340

16 Многоэлементный анализ гр. молока - - 48 - 48

Общее количество 132 135 961 20 1635 87 '23711

Результаты сравнивались с клиническими и лабораторными данными 50 здоровых новорожденных и их матерей, составивших контрольную группу. Однотипно с основной и контрольной группами, для определения исходного микроэлемеитного состояния, проведено исследование в индикаторной группе (НБ) - у 22 молодых здоровых небеременных женщин, постоянно проживающих в г. Хабаровске, представителей однородной социальной группы, без индивидуальных особенностей в питании.

Всего в основных группах было обследовано 589 женщин и 582 ребенка, в т. ч. проспективно наблюдались 45 женщин на протяжении третьего триместра беременности и после родов в процессе лактации, 20 женщин в течение года после родов, 20 недоношенных новорожденных на протяжении 2 лет жизни, 67 детей основных и 20 детей контрольной групп обследованы в возрасте 45 суток жизни.

Клиническая оценка состояния здоровья новорожденных (табл.2) включала оценку неонатальной адаптации, антропометрических показателей при рождении, анализ заболеваемости, данных обшеклинического лабораторного обследования с учетом стандартных учетных форм (ф-№96-у, ф-№097-у, ф-№003-у, ф-№112-у).

Таблица 2

Сравнительная клиническая характеристика новорожденных (%)

Показатель Срок гестации (недели) Доноше 1шый ЗВУР

27-32 33-34 35-36 35-36, ЗВУР

Асфиксия щи рождении 95 54,5 33,3 60 45,9

Гипербилирубннемия 62 82.9 36 66,2 73,8

Грудное вскармливание с рождения 14 55.5 20 9 30

пэп 98 73,7 89 96,2 99,4

ЗВУР 27.7 65,9 0 100 100

ВУМ. ностнательные инфекции 75 7,1 0 7 20

Алкогольная или никотиновая фегонатия ¡,8 1,4 3,9 11,3 20

Перинатальным контакт по сифилису 2,1 - 2,6 5,7 20

Оценка состояния здоровья женщин (табл. 3) предусматривала анализ акушерско-гинекологического анамнеза, течения настоящей беременности и родов, наличия профилактики микронутриентного дефицита в течение беременности и лактационного периода и проводилась на основе индивидуального интервьюирования по специально разработанной карте с использованием стандартных учетных форм (форма №113-у, ф-№96-у).

Таблица 3

Сравнительная характеристика данных анамнеза матерей (%)

Показатель Срок гестации (недели) Доношен

27-32 33-34 35-36 35-36, вый

ЗВУР ЗВУР

ОАА 85 72 69 62 70

Соматическая патология 25 25 50 55 75

Не наблюдалась по беременности 45 49 50 50 50

Болезни почек 10 34,3 23,6 46,3 24,6

Гинекологические болезни 23,5 72 55,8 39,7 32,5

Курение 28 50,7 48 60 60,7

Употребление алкоголя 27,5 4 24 47 46,3

«Асоциальная» мать' 3 3.5 12,8 24,4 29,4

Поздний гесгоз 22,5 40 48,6 54.6. 33,5

ЗВУР плода при беременности 7,4 25 12,9 47,9 45,3

Село, малые города ХК 51,1 20,8 25,6 55,3 53,7

ФПН 7,4 25 22,2 38,2 47,2

У всех новорожденных были определены и проанализированы следующие показатели: иммуноферментным методом определена концентрация еТ(, ТТГ, Т4, Т3; иммунофлюоресцентным методом с

использованием реактивов «DELITA Neonatal hTSH" на оборудовании фирмы «Wallak» (Финляндия) проводился неонатальный скрининг на гипотиреоз. Ультрасонографическая морфометркя ЩЖ осуществлялась на УЗ аппарате «Siemens-Sienna Sonoline» с использованием высокочастотного линейного датчика с частотой 7,5 МГц в режиме реального времени. У всех обследованных определение содержания "* йода в моче и грудном молоке проводилось церий-арсенитовым способом ,по методике, рекомендованной МСКЙДЗ (ВОЗ, 1993), в ' модификации Dunn J.Т. (1993). Анализ элементного состава волос выполняли с помощью масс-спектрометра с индуктивно связанной '•'плазмой ICP-MS ELAN DRC П фирмы Perkin Elmer (США) методом количественного анализа. С помощью флуорометрического метода (Голубкина Н.А., 1995) исследован уровень селена в волосах, сыворотке крови, моче в основных и контрольной группах, а также в сыворотке крови здоровых жителей Дальнего Востока и продуктах питания.

Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке по общепринятым методикам: средний показатель (М), среднее квадратичное отклонение (5), ошибка средней, арифметической (m). Применяли также непараметрические методы: критерий знаков, Вилконсона, Манна-Уитни, корреляционный анализ (корреляция Пирсона), частотный анализ, метод множественной лилейной регрессии. Достоверность различия определяли по формуле Фишера. Статистический анализ результатов исследования выполнен на ПК с использованием стандартных программ Microsoft Excel 7.0 и Statistic 6.0 с привлечением специалистов-математиков (проф. кафедры общественного здоровья и здравоохранения ДВГМУ, д.м.н., С.Н. Киселев). Различия между группами считали достоверными при значении показателя не менее чем р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка тяжести йодного дефицита у беременных женщин и новорожденных детей, проживающих в ДВ регионе

Согласно рекомендациям международных организаций (ВОЗ, ЮНИСЕФ, МСКИДЗ) для оценки тяжести йододефшшта используют индикаторы (клинические - размеры и структура 1ЦЖ, случаи кретинизма и биохимические - содержание йода в моч^, уровень ТТГ и ТГ), позволяющие определить как исходное состояние йододефицита, так и контролировать эффективность лечебных и профилактических мероприятий в регионе.

По результатам скрининга на врожденный гипотиреоз установлено, что в 83% случаях уровень ТТГ был в пределах нормы (менее 5 мкЕД/л), колебаниями от 1 до 5 мкЕД/л - у 55% детей. У 28% новорожденных значения Т'ГГ находились в пределах меньше 1 мкЕД/л, в эту группу входили все недоношенные дети, что является свидетельством онтогенетической незрелости регулирующих механизмов. У 17% обследованных детей значения ТТГ превышали границы нормы, что служило основанием заподозрить врожденный

гипотиреоз. Первично- положительные пробы ТТГ со значением более 20 мкЕД/л были отмечены в 0.59% (110 новорожденных) от общего числа проведенных исследований с абсолютным показанием к повторным исследованиям, у 4 детей диагноз врожденного гипотиреоза был подтвержден. Таким образом, оценка результатов неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз на территории ДФО свидетельствовала о легкой степени йододефицита в регионе, уровень ТТТ > 5 мкЕД'л составил 17%.

Однако у беременных женщин и детей предполагаемая обеспеченность йодом может быть значительно ниже среднего уровня в популяции. Нами впервые изучен дефицит йода в перинатальном периоде на ДВ при нормальном течении гестации (рис.1). Для этого проводилось исследование й одури и л парах «мать-новорожденный» на 5-7 сутки после физиологических родов. Ввиду обширности территории и неравномерности размещения населения эпидемиологические исследования проводились в наиболее заселенных регионах ДВ.

Всего нами было обследовано 232 женщины и 206 новорожденных из 9 населенных пунктов ДФО, в которых проживает более 2/3 общей численности населения, что обеспечивало репрезентативность эпидемиологических исследовании. В перинатальном периоде йододефицит различной степени выявлен в 3 из 9 обследованных территорий ДФО, причем в половине территорий средней - тяжести, в г. Амурске - тяжелой степени. При этом легкая степень йододефицита отмечена у большинства здоровых новорожденных детей, тогда как у их матерей йодурия была значительно ниже.

При существенной вариабельности показателей обеспеченности между различными городами и населенными пунктами индивидуальные значения уровня йодурии в городах Амурск, Комсомольск-на-Амуре и Биробиджан достигали критических значений, когда резко возрастает риск возникновения патологии щитовидной железы у матери и плода.

Несмотря на отсутствие широкого распространения тяжелого йододефицита, он отмечен у подавляющего большинства исследуемых почти на всей территории ДФО, что свидетельствует о необходимости коррекции дефицита йода у жителей ДВ в перинатальном периоде.

Таким образом, по результатам собственных исследований на ДВ установлена неадекватная обеспеченность йодом у практически здоровых женшин в раннем послеродовом периоде и у их новорожденных детей, что позволяет обосновать и разработать мероприятия по профилактике йодного дефицита у беременных и кормящих женщин, включая проведение предгравидарной индивидуальной йодной профилактики.

>

ъ

о

у О-

л

/Ч

амчатс|!2Ш

< Камча

"Ч

Республика Саха (Якутия)

Г\ ,,£!** ПетропавЯовск-КамчэтЦ^й

/ 155/1$3\|

.¡Каб.ар'О

(.а'оаровскии

край

¡'5/86

гч

НЦролаевек-н.а-^щю ¿^Оха 48 5/61

^¿¡¡омсомс

¡сомояьск-на-,

1 25,5/(;

'у -Ар 5 % \ вЙтно

V СМ 1М1/96

/тг* 54 5/69 4 26,5/24,5 "V Т'Э"Г

/ ".Л» Г*. / / Сахалинская

\rfit-/ область Еврейская АО л ■

Рис. 1. Медиана йодурии (мкг/л) в парах «мать/ребенок» в ДФО

Для выявления особенностей йодообеспечення при прсэдевремениых родах было обследовано 112 женщин, проживающих в г. Хабаровске (из них 25 - индикаторной группы, 45 здоровых женщин в конце нормальной беременности и после родов, 42 родильницы, родившие недоношенных новорождённых при ГВ 33-36 недель). Без дополнительного приема медикаментозных препаратов йода у 100% обследованных уровень йодурии в конце нормальной беременности соответствовал йододефициту среднетяжелой степени (Me - 46 мкг/л, с интервалом 21-74 мкг/л), прием препаратов йода у 90% женшин достоверно повышал до нормы обеспеченность йодом (Me - 162 мкг/л, границы колебаний 84 - 184 мкг/л).

В периоде новорожденное™ единственным продуктом питания для младенцев, находящихся на естественном вскармливании, является грудное молоко, и проблема адекватного потребления ребенком йода решается путем коррекции питания матери с регулярным приемом препаратов йода весь период лактации. Содержание йода в грудном молоке напрямую зависит от обеспеченности лактирующей женщины йодом и в условиях адекватного содержания должно составлять 150 мкг - 180 мкг (для недоношенных детей -200 мкг) в лнгре зрелого женского молока или молочных смесях (ВОЗ, 2005, Герасимов Г.А., 2007, Трошина Е.А., 2008), что обеспечит синтез достаточного количества ТГ' и формирование пула йода в ЩЖ новорожденного. При более низком содержании йода в молоке повышается риск развития гипотиреоза, особенно у недоношенных детей (Трошина Е.А., 2007, 2008).

При исследовании содержания йода в грудном молоке родильницы, родившие в срок и преждевременно, были разделены на группы - получавшие и нет индивидуальную профилактику йододефицита фармакологическими препаратами во время исследования. В качестве средства индивидуальной профилактики йододефицита применяли 200 мкг калия йодида (фармакологический препарат).

По нашим данным, медиана содержания йода в грудном молоке ниже оптимального уровня как при нормальных (Me = 55 мкг/л с интервалом 7-70 мкг/л), так к при преждевременных родах (Me =56 мкг/л. от 9 до 97 мкг/л), но прием физиологических доз медикаментозных препаратов йода при нормальном сроке гестации достоверно повышает содержание йода в грудном молоке (Me =119 мкг/л, с интервалом 95 - 218 мкг/л) и создает уникальную возможность для пищевой профилактики йододефицита у детей 1 года жизни. При преждевременных родах даже удвоение уровня содержания йода в грудном молоке (с 55 до 119,5 мкг/л, интервал концентраций 87-157 мкг/л) на фоне индивидуальной профилактики йододефицита фармакологическими препаратами йода не нормализует йодный баланс, что, по нашему мнению, требует поиска путей решения этой проблемы, в частности увеличения дозы препаратов йода до 250-350 мкг/сутки.

Полученные нами данные подтвердили необходимость проведения индивидуальной йодной профилактики, т.к. большинство беременных женщин не получают ее в адекватной форме их новорожденные уже в раннем неонатальном периоде испытывают йодный дефицит, который будет нарастать

при отсутствии йодной профилактики лактирующим женщинам. При этом оптимальной дозой препарата йода для кормящей женщины следует считать ту, которая обеспечивает содержание йода в грудном молоке на уровне физиологических величин (130-180 мкг йода в литре), т.е. она должна быть разной' для женщин с физиологическим и патологическим течением беременности, проживающих в условиях йодного дефицита и на территориях с нормальной концентрацией йода в окружающей среде.

Уровень йодного обеспечения недоношенного ребенка имеет значение для прогноза риска развития гипотиреоза, поэтому важно было определить обеспеченность йодом недоношенных новорожденных с разными сроками гестации. У обследованных нами 179 недоношенных детей йодурия имела значительный разброс значений (32-336 мкг/л), поэтому первоначально был проведен сравнительный анализ йодурии в группах, сформированных по значению йодной экскреции - ниже или выше медианы (Ме - 80,5 мкг/л). Среди недоношенных со значениями йодурии выше медианы (интервал от 32 до 80,5мкг/л) преобладали дети с ГВ 33-34 недели (68%), у них был отмечен более напряженный период ранней адаптации. Более зрелые новорожденные с Г'В 3536 недель чаще встречались в группе со значениями йодурии ниже медианы (интервал от 80,5 до 336 мкг/л).

Предположив, что существует зависимость между ГВ и степенью удержания йода в организме, нами проведено исследование йодурии в возрасте 7-10 дней у недоношенных детей в зависимости от ГВ и ФР (табл. 4). При проведении корреляционного анализа установлена достоверная прямая связь средней силы (г = 0, 342) между уровнем йода в моче и МТ при рождении - с увеличением массы возрастает уровень йода в моче.

Таблица 4

Динамика йодурии (Ме) (мкг/л) у малоиеспых новорояедеиных

Группа, ГВ п Ме Интервал концентраций % проб с йодурней| >100 мкг/л

контрольная 26 72,5 12-193 38,5

27-32 недель 24 77 12-211 16,6

33-34 недель . 41 86 12- 153 29,3

35-36 недель СГВ ФР 51 91 10 - 204 41,2

35-36 недель ЗВУР 37 76 9 - 186 18,9

Доношенные ЗВУР 29 55 5 - 198 24,1

Медиана концентрации йода в моче оказалась минимальной в группе доношенных новорожденных с ЗВУР и составила 55 мкг/л, в этой группе установлена высоко достоверная прямая корреляция средней силы (г = 0,369} между уровнем йодурии и длиной тела.

Проведенные нами исследования позволили установить, что выраженность йододефицита тем выше, чем менее зрелый ребенок, йодный дефицит усугубляется при недоношенности с синдромом ЗВУР, максимальное проявление дефицита йода обнаруживается у доношенных новорожденных с синдромом ЗВУР. Также установлено, что чем ниже степень йодурии, тем значительнее диспропорции

развития за счет снижения дайны тела, но чем выше срок гестации, тем больше недоношенных детей в подгруппах имели йодурию более 100 мкг/л.

Следовательно, клиническими проявлениями антенатального дефицита йода можно считать морфофункциональную незрелость, недоношенность, особенно в сочетании с синдромом ЗВУР, наличие синдрома ЗВУР при доношенной беременности, нарушение пропорциональности телосложения со сниженной длиной тела.

Однако содержание йода в моче является индикатором только уровня потребления йода с питанием и не дает прямой информации о функциональном состоянии ЩЖ.

На следующем этапе нами были изучены особенности содержания тнреоидных гормонов (ТГ) - Ть Т4, сТ4 и ТТГ у маловесных новорожденных в конце раннего неонатального периода (табл. 5) и у недоношенных детей в возрасте 45 суток жизни. В качестве референтных значений ТГ приняты собственные данные, полученные в группе контроля.

При невынашивании беременности в ЩЖ достоверно уменьшается выработка и Тз и Т4, но за счет компенсаторного усиления периферического превращения Т4 в Тз, уровень Т3 поддерживается на достаточно высоком уровне. К снижению функции щитовидной железы приводят и более низкие уровни ТТГ, который является главным стимулятором секреции Т3 и Т4, регулирует синтез и секрецию ТГ по принципу отрицательной обратной связи: высокий уровень Тз и Т4 подавляет продукцию ТТГ, а низкий, наоборот, стимулирует, но такой механизм осуществляется только при нормальном течении гестации при условии адекватного обеспечения йодом.

Таблица 5

Го]г\Ш11 аяьная функции ЩЖ недоношенных новорожденных (М+т)

Группа и Тз т4 сТ4 ТТГ мк/МЕ/мл Т4/ТЗ

имоль/л

27-32 нед. 30 2,2 + 0,1 *| 126,7 + 7,6 * 16,4 + 0,9* 3,3+0,7 57,5

33-34 нед. 32 1,9 + 0,2 * 166,4 + 13,1* 19,3 + 0,9* 3,9 + 0,4 87,6

35-36 нед. СГВ ФР 35 2,5 + 0,3 168,1 +7,02* 20,9 + 0,9* 3,1 ±0,5 67,2

контроль 30 2,8 + 0,3 181,4 + 8,3 24,5 + 1,1 4,1+0,7 66,7

Примечание: * - достоверность различий (р < 0,05) в сравнении с контролем

В наших исследованиях у недоношенных новорожденных при низких уровнях Т, и Т4 не происходит увеличения ТТГ, причем, как видно из данных таблицы 5, чем глубже незрелость, тем значительнее снижение, как общего, так и свободного Т4.

Изучение уровней гормонов ЩЖ у недоношенных детей в возрасте 1,5 месяцев выявило нормализацию обнаруженных ранее изменений у большинства недоношенных новорожденных. Достоверные различия при сравнении с контролем обнаружены в содержании общего и свободного Т4 в группе недоношенных новорожденных с ГВ 27-32. недели в возрасте 45 суток,

что свидетельствовало о сохраняющемся низком функциональном уровне и низких адаптационных: возможностях ЩЖ в данной группе детей. У более зрелых недоношенных к 1,5 месячном)' возрасту уровень гормонов нормализовался и не отличался от данных здоровых детей (контрольная группа) в таком же возрасте.

При синдроме ЗВУР существующие достоверные различия в содержании гормонов ЩЖ, заключающиеся в снижении содержания Г3, и, б большей степени, Т4 и СТ4 при нормальном уровне ТТГ свидетельствуют о снижении гормональной функции ЩЖ. Преимущественное снижение фракции сТ,-обусловлено катаболической направленностью обменных процессов у плода, развивающегося с синдромом ЗВУР, при этом избыток дейодиназы является одним из этиологических факторов маловесности на фоне дефицита йода.

Транзиторная гипотироксинемия - наиболее частый вариант нарушения функции ЩЖ у маловесных новорожденных, т.к. реактивность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы недоношенных новорожденных ослаблена, и её включение отсрочено до различных по времени сроков постнатальной жизни. У всех недоношенных новорожденных уровень Т4: как общего, так и свободного был достоверно ниже, чем в контрольной группе, что указывало на снижение гормональной функции ЩЖ. Степень выявленных изменений находилась в прямой зависимости от срока гестации - чем меньше ГВ, тем ниже уровень как общего, так и свободного Т4.

Учитывая, что ЩЖ обеспечивает только 30-40% необходимого организму количества гормона Т3, а в основном он образуется за счет ферментативной конверсии Т4 в Т3, которая происходит в мозге, печени и почках, можно предположить, что у недоношенных новорожденных, в силу морфофункционагхьной незрелости, этот процесс снижен. В условиях дефицита йода повышается активность и выработка в плаценте фермента дейодиназы, которая переводит Т4 в Т3. Снижение фракции Т,|, установленное нами у маловесных новорожденных, приводит к дефициту Т3 - гормона с внутриклеточной точкой приложения, что также является одним из этиологических факторов маловесности.

У недоношенных новорожденных при проведении корреляционного анализа установлена прямая связь средней силы (г = 0.370) между уровнем йодурии и Т3, прямая сильная высоко достоверная связь (г = 0,789) между уровнем йодурии и значением Т4 Полученные результаты расценены нами как проявление повышенной конверсии ГГ4 в Tj па периферии и как проявление своеобразной автономии щитовидной железы маловесных новорожденных У недоношенных новорожденных снижение Т4 при нормальных значениях ТТГ, возможно, свидетельствует не о нарушении функции 1ДЖ, а обусловлено повышением тироксинсвязывающей способности плазмы крови на фоне острой адаптации за счет патологически протекающих процессов метаболизма у недоношенных новорожденных при выраженной незрелости, что требует в первую очередь не гормональной коррекции, а нормализации обмена веществ. Результаты исследования гормонов ЩЖ у недоношенных новорожденных в возрасте 1,5 месяцев, когда основные процессы адаптации завершены или

стабильны, подтверждают выдвинутую нами гипотезу. Следует также отметить, что нарушение конверсии Т.| может быть вызвано недостатком селена за счет его влияния на селенпротективную дейодиназу и поддерживаться дефицитом йода.

Основными предикторами маловесности, по наш™ данным; являются снижение Т.( при нормальных значениях ТТГ и антенатальный дефицит йода, вызывающий катаболическую направленность обменных процессов у развивающегося плода и преобладание катаболических процессов над анаболическими во время беременности.

В настоящее время общепризнано, что ультразвуковая морфометрня является объективным и наиболее точным методом определения размеров ЩЖ. Но вопросы корректности и универсальности существующих нормативов для новорожденных детей остаются спорными, т.к. подобные обследования проводятся, как правило, в определенных природно-климатических регионах, их результаты несут на себе груз региональной специфики и не могут быть применены па других территориях.

У маловесных новорожденных определена структура и суммарный объем, расположение и размеры ЩЖ, включая 3 линейных размера (длину, ширину и глубину) в зависимости от массы тела при рождении (табл.6). Объем ЩЖ находили, рассчитывая тиреоидный объем по формуле (Пыков М.И., 2001). За норму понимали варианты, находящиеся в пределах одного стандартного отклонения. Очевидно, что тиреоидный объем у недоношенных новорожденных находится в прямой зависимости от ГВ и, соответственно, МТ при рождении.

Таблица б

Тиреоидный объем (мл) у маловесных новорожденных (М+ 8Р)

группа п среднее

27-32 недель 23~ 0,37 0,12

33-34 недели 30 0,45 0,11

35-36 недель СГВ ФР 38 0,48 0,12

35-36 недель ЗВУР 35 0,43 0,17

Доношенные ЗВУР 35 0,47 0,15

Контроль I 47 0,63 0,22

Значительные трудности в оценке результатов УЗ исследования ЩЖ возникли в группе новорожденных, родившихся с массой тела менее 2000г, т.к. нормативы объема ЩЖ у новорожденных сформированы, начиная с массы тела в 2000г, поэтому проводилась оценка объема ЩЖ только по уточняющей тиреоидный объем формуле с определением границ индивидуальной нормы.

Обрашало на себя внимание преобладание изменения линейных параметров ЩЖ в сторону уменьшения, наличие единичных наблюдений с параметрами верхней границы нормы или увеличения по сравнению с нормативами во всех группах маловесных новорожденных.

В границы соответствия с параметрами данных литературы попали всего 44,5% маловесных новорожденных, возможно, уменьшение объема 1ЦЖ является следствием напряжения адаптации и результатом дизадаптивных перестроек тиреоидной системы новорожденных в условиях деформации элементного профиля с дефицитом йода и селена.

Проведенный нами анализ показал корреляционную обратную связь средней силы (г=-0,422.) между объемом ЩЖ и содержанием селена в сыворотке крови, что подтверждает гипотезу о влиянии дефицита селена на формирование патологии ЩЖ. Также установлена обратная корреляционная связь средней силы (г = - 0,333) между объемом ЩЖ недоношенных новорожденных и уровнем йодурии, что подтверждает зобогенное воздействие дефицита йода.

Полученные в основных группах данные сравнивались с результатами ультразвукового сканирования ЩЖ в группе контроля. При анализе собственных данных в группе контроля только у 38,3% суммарный объем 1ЦЖ соответствовал нормативным параметрам, в 29,8% случаях выявлен тиреоидный объем на границе нормы (у 19,2% - на нижней границе и у 10,6 % на верхней границе нормы). В 21,3% случаез зафиксировано уменьшение суммарного объема ЩЖ, у 10,6% детей отмечалось увеличение ее суммарного объема.

Таким образом, только у 68,1% здоровых новорожденных параметры суммарного объема ЩЖ соответствовали расчетным нормативам, у каждого пятого здорового новорожденного ребенка тиреоидный объем имел уменьшенные размеры. Частота отклонений тиреоидного объема от расчетного стандарта установлена на уровне 31,9% (5% по рекомендациям ВОЗ, 1994), неонатальное увеличение ЩЖ в 10,2% случаев, протлв 8°/« по литературным данным (Шилин Д.Е., 2004). Разнонаправленность выявленных изменений свидетельствует о комплексной природе тиреоидной дисплазии и влиянии природных или техногенных струмогенов. Начальные стадии изменения размеров ЩЖ отражают компенсаторно-адаптивные реакции ребенка на стрессовые нагрузки ЩЖ, в то же время, изменение морфологических структу р тиреоидной паренхимы, даже в физиологических рамках, является базой для формирования тиреоидной патологии. Отклонения «нормативных» характеристик следует рассматривать на этапах адаптации с позиции формирования не патологии, а функциональной перестройки, которая при определенных обстоятельствах, особенно на фоне воздействия йододефицита и других зобогенных факторов, может перейти в патологический процесс.

Невзирая на очевидную необходимость и простоту коррекции йодной недостаточности существуют объективные трудности в реализации программы ликвидации йододефицита. По предложенной ВОЗ градации Россия относится к странам с неэффективной программой йодирования соли (от 20 до 90% домашних хозяйств используют йодированную соль, медиана йодурии ниже 100 мкг/л). Из всех обследованных нами женщин только 15% применяли в пищу йодированную соль, что вдвое ниже данных по России в целом (29%, по данным Нац. Доклад..., 2006), и не соответствует рекомендациям

международных экспертных организаций. Несмотря на это, почти псе женщины (97,7%) оценили свое питание как полноценное и разнообразное. Прекращение йодной профилактики неизбежно приводит к рецидиву заболеваемости, поэтому факт установления йододефицита должен повлечь за собой систему мероприятий на популяционном уровне с целыо его восполнения. В настоящее время акцент переносится на индивидуальную профилактику йододефицита в группах риска с формированием мотивированного желания предупреждения йододефицита (Дедов И.И., 2006; Джатдоева Ф.А., 2007).

Основой коммуникативной кампании по ликвидации ИДЗ является просвещение населения и проведение пропагандистской деятельности по формированию устойчивой поддержки со стороны исполнительной и законодательной власти на различных уровнях с определением наиболее эффективных профилактических мер в конкретном регионе, надежных путей информирования об этом населения и обеспечением экономного расходование средств, выделенных на йодную профилактику (Щеплягина JI.A., 2000).

В нашем исследовании была изучена и дана оценка роли объективной информации, формирующей правильное общественное мнение по проблемам йододефицита, по результатам анкетирования 100 жителей г. Хабаровска. Расширенная нами и адаптированная к местным условиям анонимная анкета Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка (Щеплягина JI.A., 2000), позволила уточнить, что опрошенные были представителями разного возраста, пола и материального положения, поэтому исследование можно считать объективным отражением мнения большей части населения. Опрос, проведенный среди городских жителей с высоким и средним социальным статусом, продемонстрировал низкую информированность по этой проблеме даже медработников.

Важным результатом анкетирования были сведения большей части респондентов о негативном отношении к медикаментозной профилактике ИДС, большинство опрошенных предпочли обогащенные йодом продукты. Обобщение маркетинговых исследований позволило сформулировать необходимость решения в ДФО следующих первоочередных задач: формирование желаемого поведения путем широкого распространения информации о значении йодной профилактики; проведение индивидуальной профилактики йодной недостаточности в группах риска - среди подростков, женщин репродуктивного возраста - путем назначения медикаментозных препаратов йода в адекватных дозах в качестве предгравидарной подготовки; обязательность проведения индивидуальной профилактики дефицита йода среди беременных, начиная с максимально ранних сроков беременности и среди кормящих женщин в течение всего лактационного периода; повышение квалификации медицинских работников и предоставление им полной информации по ЙДЗ; формирование среди медицинской общественности предпосылок, благоприятствующих систематической и правильно проводимой йодной профилактике.

Оценка тяжести дефицита селена на Дальнем Востоке.

Учитывая тесную метаболическую связь обмена йода, тиреоидных гормонов и селена, нами проведено изучение обеспеченности селеном территории ДВ с различными климатогеографическими и экологическими характеристиками районов, которая до настоящего времени остается не • изученной. В нашем исследовании впервые дана оценка содержания селена в сыворотке крови у здоровых жителей ДВ (табл. 7), обследовано 426 доноров крови (возраст 20-55 лет), проживающих в 18 городах и населенных пунктах ДВ.

Таблица 7

Содержание селена в сыворотке крови жителей ДФО (М±т)

Населенный пункт п Содержание Яе менее 11 Змкг/л (%)

г. Комсомольск-на-Амуре 10 69,4 ±5,7 90

г. Николаевск-на-Амуре 23 70,5 ±3,4 95,7

с. Богородское 14 80,5 ± 4,3 92,9

г. Вяземский 20 83,3 ± 3,7 95,0

г. Хабаровск 40 83,0 ± 1,7 100

пос.им. П.Осипенко 18 86,7 ±3,3 88.9

г. Охотск 17 87,5 ±5,4 88.2 1

Пос. Солнечный 19 87,7 ± 3,5 84.2

пос. Ванино 23 92,5 ± 3,6 91.3

г. Амурск 20 100,7 ±4,4 75,0

с. Троицкое, доноры 32 104,8 ±2,8 76,2

с. Троицкое, нанайцы 30 108,1 ±2,9 73,3

г. Бикин 21 116,9 ±6,9 57,1

Еврейская АО, село 30 94.3 ± 2,3 93,3

г. Биробиджан 30 98,3±3, К 70,0

г. Оха, Сахалин 19 98,0 ±4,8 78,9

г. Нерюнгри (респ. Саха) 20 104,7 ±2,7 85,0

г. Магадан 20 113,3 ±4,4 55,0

| г. Петропавловск-Камчатский 20 124,6 ± 9,9 60,0

Проведенное исследование позволило установить селенодефицит в большинстве обследованных территорий ДФО, характеризующийся уровнем микроэлемента в сыворотке крови в пределах 60-70% от величины физиологического оптимума (50-90 мкг/л).

Оптимальная средняя концентрация селена в сыворотке крови (115-120 мкг/л, Оо1иЬкта Ы.А., АШИап О.У., 1999) обнаружена у населения только 2 населенных пунктов ДВ (г.г. Бикин и Петропавловск - Камчатский). Минимальные значения обеспеченности селеном установлены в городах, расположенных.по течению реки Амур - Комсомольск-на-Амуре, Николаевск-на-Амуре, индивидуальные значения уровня 5е- в сыворотке крови достигали критических значений - 50 мкг/л и ниже, когда резко возрастает риск развития патологических состояний. В среднем доля лиц с недостаточным потреблением Бе (8е сыворотки менее 115 мкг/л) по всем обследованным регионам была 81,6%, что свидетельствует о необходимости коррекции селенового статуса на ДВ.

Для того чтобы поддерживать концентрацию селена в плазме крови около 120 мкг/л, которая, по мнению многих исследователей (Голубкина H.A., 2006, Гмошинская М.В., 2006, Combs G.F., et al., 2001), считается оптимальной, достаточно содержания селена в пище 95-120 мкг/день. Тем не менее, употребление в пищу исключительно местных продуктов может иметь решающее значение в обеспеченности организма селеном.

Остается ire изученным вопрос о региональных особенностях содержания селена в окружающей человека среде, существенно влияющей на потребление данного микроэлемента населением. Нами исследовано содержание селена в основных продуктах питания жителей ДФО.

Оценка вклада отдельных продуктов питания в потребление селена жителями ДВ выявила три важнейших источника селена: зерновые, мясопродукты и рыба. Главным источником селена в обычном питании человека являются зерновые и хлебопродукты (содержание селена до 260 мкг/кг). Высокие концентрации зарегистрированы также в почках и печени крупного рогатого скота и свиней, в морской и пресноводной рыбе.

Содержание селена в рыбе наименее подвержено воздействию геохимического фактора, для жителей ДВ селен рыбы составляет около пятой части всего селена, получаемого с пищей. Полученные нами данные свидетельствуют о возможности использования пресноводной рыбы, как источника диетического селена для жителей внутриконтинентальной территории ДВ. Морская рыба является источником селена со стабильной концентрацией микроэлемента независимо от геохимической характеристики местности отлова рыбы. Нами доказано, что рыба, особенно морская, содержит максимальное количество доступных форм селена и йода в водной форме в сочетании с большим количеством белка и может оказаться весьма важным источником микроэлемента, особенно в селендефицитных регионах.

Т.к. селендефишгг в ДФО сочетается с дефицитом йода, коррекция дефицита селена без коррекции йодного дефицита опасна усилением метаболизма тиреоидных гормонов, которое приводит к снижению функции ЩЖ. Учитывая факт взаимного влияния селена и йода и усугубление дефицита и того и другого элемента без взаимной коррекции, наилучшим можно считать такой природный носитель, который сочетал бы оба элемента - с нашей точки зрения, оптимальным продуктом для коррекции сочетанного дефицита йода и селена является рыба, особенно морская.

Таким образом, впервые проведенная комплексная оценка обеспеченности селеном жителей ДФО дает возможность использовать полученные нами сведения для составления программы оптимизации селенового статуса населения ДВ региона, наиболее безопасным путем является обогащение селеном диеты человека, кормов сельскохозяйственной птицы и животных в пищевой цепи.

Группу риска в отношении дефицита селена составляют беременные женщины, особенно проживающие в экологически неблагоприятных регионах (Шагова М.В., 2000, Шиц И.В. 2006, J. D. Bogden, 2006). Обеспеченность матери микроэлементом полностью определяет селеновый статус новорожденного,

поэтому особое значение приобретает обеспеченность этим микроэлементом ■ женщин, как на протяжении беременности, так и в период лактации. Основным источником селена в грудном возрасте является материнское молоко, в России содержание элемента составляет около 20 мкг/л зрелого молока и зависит от территории проживания (Ладодо К.С., 1995).

Нами определялся уровень селена в сыворотке крови, моче и волосах жительниц города Хабаровска в индикаторной группе, б конце физиологически протекающей беременности (группа «здоровые беременные»), у матерей здоровых новорожденных и у женщин, родивших недоношенных детей, в волосах у здоровых женщин через 13 месяцев после нормальных родов. У матерей здоровых новорожденных и у женщин, родивших недоношенных детей, определена также концентрация селена, марганца, свинца и кадмия (биохимические антагонисты селена) в волосах и ( рудном молоке.

Концентрация селена в сыворотке крови и доноров, и жительниц г. Хабаровска в преконцепшш определена как низкая (табл. 8), отличающаяся уровнем микроэлемента в пределах 60-80% от величины физиологического оптимума, различий по содержанию селена в сыворотке крови в этих группах не выявлялось.

Таблица 8

Концентрация селена у женщин репродуктивного возраста (М+т)

Группы п Моча (мкг/л) Сыворотка крови (мкг/л) Волосы (мкг/кг)

Небеременные 22 38,0 + 3,3 83.3 + 3,7* 540 + 27,1

Здоровые беременные 30 23,7+ 1,4 *■ 85,4 + 4,8 * 421 + 21,7 * и

Матери здоровых новорожденных 30 24,1+2,1 *■ 82,6 + 6,1 * 524,6 ±55,0

Матери . недоношенных 58 21,6 ± 1,2 *■ 58,2+4,3 * я 362 + 36,8 * ■

Данные литературы - 42,5 + 1,4 115+11 590 + 20,1

Примечание: * достоверные различия (< 0,05) в сравнении с литературными данными (Голубкина H.A., Папазян Т.Т., 2006).

■, достоверные различия (р < 0,05) п сравнении с группой небеременных

В конце беременности уровень селена в сыворотке крови установлен в пределах ниже оптимальных для беременных значений: после нормальных родов и физиологически протекающей беременности элемент определен и пределах исходных значений, при преждевременных родах зафиксировав достоверно более низкий уровень селена - около половины оптимума.

Экскреция селена с мочой - показатель постоянный и составляет в норме 40-50% поступления (Решетник Л.А., 2001). При беременности происходит значительное уменьшение выведения селена с мочой с целью обеспечения плода максимально возможным количеством элемента (Голубкина H.A., 2006), что нашло подтверждение в наших исследованиях: потери селена в группе

здоровых беременных составили: от 12,6 до 40,8 мкг/л, что с высокой степенью достоверности ниже описанных в литературе нормативов и ниже данных, полученных в группах небеременных женщин и доноров. Выявленные особенности, возможно, являются проявлением селеносберегающего эффекта при дефиците селена.

При проведении индивидуального анализа выявлено, что потери селена с мочой достоверно ниже (р<0,05) у женщин с длительным потужным периодом родов и выше у матерей при плановой операции кесарева сечения, указанные особенности ле зависели от срока беременности. Вероятно, обнаруженные изменения связаны с развитием оксидантного стресса, т.к. интенсивная физическая нагрузка (роды) определяет ускорение метаболических процессов, приводя к значительному оксидантному стрессу организма, включается специфический механизм, обеспечивающий эндогенный селеносберегающий эффект за счет снижения его экскреции с мочой. По данным В.А. Тутельян с соавт., (2002), полученным на тяжелоатлетах-добровольцах, двухчасовая интенсивная тренировка снижает уровень выведения микроэлемента с мочой на 30-40%.

Грудное молоко женщин контрольной группы содержало селен в количествах, соответствовавших нормальным пределам (20,0 + 0,7 мкг/л), при преждевременных родах уровень селена был почти втрое ниже оптимального (7,0 + 0,2 мкг/л). Следовательно, при преждевременных родах обеспеченность селеном недоношенных новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, будет недостаточной и с первых дней жизни преждевременно рожденного ребенка формируется дефицит нутриента. Потребность в селене у новорожденных составляет 15 мкг/л молока, что при доношенной беременности будет обеспечиваться грудным вскармливанием. При преждевременных родах потребность в селене составляет 20-25 мкг/л (Нэнси Бате, 2007, Туга1а Е.Е., 1996), и грудное молоко, как единственный источник селена для новорожденного будет обеспечивать недоношенному ребенку потребление только 25 - 30?/о необходимого количества микроэлемента.

В волосах матерей здоровых новорожденных нами установлен уровень селена, соответствующий нормальным величинам (524,6 + 55,0 мкг/л), не отличающийся от значений селена у женщин репродуктивного возраста, тогда как при преждевременных родах уровень селена в волосах выявлен достоверно (р<0,001) более низкий (362 + 36,8 мк.г/л), составляющий около половины оптимального. Проведено исследование содержания селена через год (13,05 + 0,54 месяцев) после родов в полосах у 20 здоровых женщин, родивших здоровых детей. На момент исследования 7 женщин продолжали грудное кормление, у остальных лактация закончилась около 6 мес. после родов. Выявлено, что у женщин с сохраненной функцией лактации к 13 месяцу после родов уровень селена достоверно ниже, чем у женщин, кормивших грудью детей более короткое время (314,57 + 20,24 и 338,73 + 25,14 мкг/л соответственно, р<0,05). Вне зависимости от продолжительности лактации, у всех исследуемых уровень селена в волосах был достоверно ниже, чем сразу после родов. Т.о., полученные данные указывают на отсутствие восстановления концентрации селена в волосах после родов, характерное для содержания

селена в сыворотке крови, что может быть свидетель,ством селеносберегающего феномена при дефиците селена.

В условиях антропогенного загрязнения окружающей среды грудное молоко является источником поступления и накопления в организме новорожденных химических элементов различных классов опасности, в том числе биохимических антагонистов селена - марганца и ртути, которые могут конкурировать с селеном и препятствовать его усвоению. В наших исследованиях (табл. 9) установлено, что во всех обследованных группах уровень марганца и ртути был значительно выше, а кадмия ниже данных литературы. У матерей при преждевременных родах концентрации ртути была достоверно выше, чем в группе матерей, родивших здоровых детей и в 4 раза превосходила показатели нормы по данным литературы. Значения марганца, достоверно более высокие в сравнении с данными литературы, максимального уровня достигают в группе матерей, родивших детей с синдромом ЗВУР и минимального в группе матерей недоношенных новорожденных. Также установлено, что чем выше уровни марганца и ртути в волосах, тем более низкие индивидуальные значения селена (г=-0,42б9 л -0,4684 соответственно).

Таблица 9

Антагонисты селена (М+т) в волосах женщин, г. Хабаровск (мг/кг)

Группы кадмии ртуть марганец

Матери здоровых новорожденных 0,06 + 0,01* 0,41 +0,05* 3,71 ±0,41 *

Матери недоношенных 0,08 + 0,002 *■ 0,56 + 0,06* ■ 1,96 + 0,12 *и

Матери 35-36 нед. ЗВУР 0,03 +0,001 *■ 0,36 + 0,01*ш 2,53 ± 0,49 *

Матери доношенных ЗВУР 0,08 + 0,03 * 0,23 ±0,05 в 4,2 ±0,7 *

Данные литературы 0,18 + 0,01 0,14 + 0,02 0,9 ± 0,002

Примечание:.

* - достоверные отличия (р < 0,05) в сравнении с данными литературы фепийоу У.А.,

2002)

м - достоверные различи (р < 0,05) в сравнении с группой матерей здоровых новорожденных

Проведенные исследования доказывают наличие «субоптимального» уровня содержания селена в сыворотке крови и волосах, высокой степени ренальных потерь селена у здоровых беременных жительниц города Хабаровска при физиологически протекающей беременности. При невынашивании обеспеченность селеном значительно ниже, дефицит элемента усугубляется превышением уровня тяжелых металлов, в частности, антагонистов селена марганца и ртути, увеличивающих потребность организма в селене за счет повышения активности глутатионпероксидазы, осуществляющей детоксикацию соединений этих элементов. В наших исследованиях показано, что содержание селена в грудном молоке

преждевременно родивших женщин, проживающих в г. Хабаровске, недостаточно для удовлетворения физиологической потребности в нем новорожденных и обеспечиваеттолько треть необходимого для недоношенных детей количества элемента.

Принимая во внимание исключительно важную роль селена в формировании антиоксидантного статуса, учитывая высокую потребность в селене во время беременности и абсолютную зависимость новорожденного от обеспеченности матери этим микроэлементом, необходима обязательная коррекция дефицита селена на этапе предгравидарной подготовки, во время беременности и лактации.

Оптимальная обеспеченность селеном новорожденного ребенка в нас тоящее время не установлена, в литературе имеются различные показатели нормы от 65-70 мкг/л (Тутельян В.Л. и др., 2002) до 191 мкг/л (lijima К. и др., 2007) в цельной пуповинной крови. Е.О. Парфенова с соавт. (2004) в цельной кропи недоношенных новорожденных 27-32 недель гестации определили уровень селена равный 112, 4+ 5,3 мкг/л. Однако, недоношенные дети составляют группу риска в отношении селеновой недостаточности, усугубляющейся проживанием в экологически неблагоприятных условиях. Многие из них, особенно получающие длительное стационарное лечение, находятся на искусственном вскармливании, а селен питательных смесей усваивается хуже, чем полученный с молоком матери (Тутельян В.А. и др., 2002).

Нами проведено исследование содержания селена в сыворотке крови у маловесных новорожденных. Т.к. подобных исследований прежде не проводилось, в качестве референтных значений уровня селена, приняты результаты собственных данных, полученных в группе контроля. Установлено, что у недоношенных новорожденных уровень селена достоверно более низкий, чем у здоровых доношенных детей, минимальные значения выявлены у глубоко недоношенных новорожденных (50,6 + 2,7 мкг/л). Однако и у здоровых доношенных детей нами отмечена недостаточная обеспеченность селеном (68,2 + 2,4 мкг/л), соответствующая менее 60% оптимального уровня взрослых (Голубкина H.A., 2006). Обнаружена прямая зависимость средней силы между степенью зрелости ребенка и содержанием селена в сыворотке крови (г =0,339).

Также определен уровень селена в волосах недоношенных новорожденных и их матерей при различных сроках беременности и установлено, что чем глубже незрелость и ниже срок гестации, тем ниже уровень селена у этих пар (г = 0,5472), что коррелирует с данными, полученными нами, но содержанию селена в сыворотке крови.

При определении уровня селена в группе новорожденных с ЗВУР выяснилось, что количество элемента и в сыворотке крови (54, 5 + 1,5 мкг/л) и в волосах (271 + 60 мкг/л. меньше нормы более чем в 3 раза) значительно ниже, чем в группе недоношенных с самой глубокой незрелостью. Причиной этого, возможно, является длительная хроническая гипоксия плода при доношенной беременности с ЗВУР, нарушающая метаболизм элемента.

В результате проведения многофакторного математического анализа были выявлены корреляционные зависимости между уровнем йода и селена в

2 Я

моче недоношенных детей (г = 0,709),. между уровнем селена и объемом щитовидной железы (г = 0,480), между уровнем селена и ТТГ (г == 0,838). Мы полагаем, что при дефиците селена у плода во второй половине беременности образуется меньшее количество Т3 из Т4 и в тканях нарушается обмен вероятно из-за дефицита Т3, что способствует формированию низкой массы тела плода. Эти данные говорят в пользу гипотезы о взаимном влиянии дефицита йода и , селена на физическое развитие плода.

. Уровень селена в сыворотке крови недоношенных новорожденных, находящихся с рождения на различных видах вскармливания различен при вскармливании недоношенного ребенка грудным молоком и адаптированной молочной смесью, содержащей 13-16мкг/л селена. Установлено, что вне зависимости от ГВ и ФР, у детей получающих грудное молоко уровень селена в сыворотке крови достоверно выше (р < 0,001).

Содержание селена в сыворотке крови новорожденных оказалось разным при различном социальном статусе матери (сравнивались социально благополучные и «асоциальные» матери). Вне зависимости от ГВ и состояния ФР, у детей, родившихся у матерей с асоциальным образом жизни, уровень селена в сыворотке крови был достоверно ниже (р < 0,001).

У недоношенных новорожденных в силу морфофункциональной незрелости часто наблюдалось нарушение функции внешнего дыхания, и возникала необходимость респираторной поддержки. Недоношенные дети с выраженной дыхательной недостаточностью, получавшие респираторную поддержку (п= 24) имели снижение уровня селена в сыворотке крови в сравнении с недоношенными новорожденными (гг=46), не нуждавшимися в дополнительной оксигенотерапии (46,7+2,0 и 58,9+1,9 мкг/л, соответственно, р <0,001). Столь выраженные отличия в обеспеченности селеном объясняются не только наличием дыхательной недостаточности и гипоксии, снижением активности селензависимой глугатионпероксидазы, но и особенностями питания, связанными с тяжелым состоянием, т.к. большинство детей, получавших респираторную поддержку, находились на полном или частичном парентеральном питании.

При исследовании содержания селена в моче у недоношенных новорожденных различного ГВ установлена прямая корреляция средней силы (г = 0,452) между содержанием селена в сыворотке крови и моче - чем ниже уровень селена в сыворотке крови, тем меньше потери селена с мочой.

Известно, что экскреция селена с мочой обеспечивает коррекцию потребления селена, проявляя селеносберегающий эффект при дефиците и усиленное выведение с мочой при избытке потребления элемента (Levander, 1991, цит. по Голубкиной H.A., 2006). Нами установлено, что потери селена с мочой зависели от ГВ и ФР, больше всего выражены были у детей с низкими показателями ГВ и ФР (г == -0,437).

У плода и новорожденного, особенно недоношенного, в силу незрелости функциональных систем наблюдается феномен использования в метаболизме ■ элементов-двойников, схожих по молекулярному весу, но не выполняющих физиологических ролей (Громова O.A., 2005). Исходя из этого, нами проведен

анализ содержания в волосах маловесных детей кадмия, марганца и ртути -биохимических антагонистов селена. Выявлено, что содержание !ртути в во.чосах маловесных новорожденных достоверно выше показателей .нормы по! литературным данным с увеличением уровня по мере возрастания ГВ, не превышая значений, установленных в контрольной группе. , У маловесных новорожденных содержание марганца в волосах не превышало допустимых величин, уровень кадмия был вдвое ниже данных литературы.

Предполагаемая связь между концентрацией микроэлементов в экзогенной (организм матери) и эндогенной (организм новорожденного) среде, подтверждена в наших исследованиях. 'Гак было установлено, что при преждевременных родах у матерей на фоне дефицита селена возрастает концентрация его биохимических антагонистов. Концентрации ртути в волосах матерей значительно превышала БДУ, превосходила показатели при физиологических родах и более чем в 4 раза превышала допустимые уровни по данным литературы (р < 0,001). У маловесных новорожденных детей установлен достоверно более высокий уровень ртути в волосах (р < 0,001), но концентрация ее значительно ниже, чем у их матерей, что свидетельствует'о функционировании защитной роли плаценты.

Таким образом, впервые изучена обеспеченность селеном маловесных новорожденных, которая определена нами как низкая и выявлена зависимость уровня селена от степени зрелости и состояния ФР - по мере увеличения срока гестации возрастает количество селена в сыворотке крови, у новорожденных с ЗВУР количество селена ниже. Установлено, что при грудном вскармливании обеспеченность селеном выше, низкие уровни селена выявлены при дыхательной недостаточности и асоциальном статусе матери. Дефицит селена у обследованных нами людей обусловлен не только недостаточностью элемента в' питании и окружающей среде, но и избытком антагонистов селена - Mn, Hg, Fe.

Пищевая ценность и свойства грудного молока изучены достаточно хорошо, т.к. на протяжении многих лет грудное молоко оставалось практически единственным продуктом питания, подходящим для вскармливания новорожденных. На сегодняшний день не подлежит сомнению тот факт, что грудное молоко, как основной источник питания, не является вполне адекватным продуктом для вскармливания недоношенных новорожденных, т.к. не может обеспечить физическое развитие, соответствующее внутриутробному, являющимся «золотым стандартом», обеспечивая только «догоняющий» (catch up growth) темп роста, недоношенные дети с первых дней грудного кормления испытывают дефицит многих пищевых веществ (Скворцова В.А., 2006).

Определенный нами элементный состав грудного молока (табл. 10) свидетельстзует о существенных отличиях в содержании микроэлементов в грудном молоке здоровых женщин, проживающих в г. Хабаровске, в сравнении с данными коллаборативного исследования ВОЗ/МАГАТЭ (1991). Так было выявлено двукратное повышение уровня железа, трехкратное повышение марганца и трехкратное снижение количества цинка. Повышение уровня железа в молоке коррелировало с результатами исследования волос, в которых также установлено достоверное повышение количества железа.

Таблица 10

Содержание элементов (мг/кг) в молоке (М+т)_______

мэ 1 группа, нормальные 2 группа, роды Данные литературы

(мг/кг) роды, n=22 преждевременные, п=26

Fe 11,09 + 2,3* 4,54 + 0,8м 5,35 + 0,98

Со 0,008 + 0,004 0,009 + 0,003 0,0015 + 0,0007

Zn 3,18 + 0,2 * 3,05 + 0,2* 12,1 + 1,63

Se 0,02 + 0,007 0,007 + 0,002 * ю 0,019 + 0,00!

Mn 0,109 + 0,05 * 0,277 + 0,07* н 0,034 + 0,0012

AI 3,58 + 0,6 * 2,42 + 0,6* 12,1 +0,96

Hg 0,001+0, 0001 0,014 + 0,005 *ш 0,008 + 0,003

Pb 0,041+0,01 * 0,031+0,01 * 0,283 + 0,02

Примечание:

* - достоверность (р < 0,05) различий с данными литературы {ВОЗ/МАГАТЭ, 1991) ■ - достоверность (р < 0,05) различий в сравнении с контрольной тругптой

Анализируя особенности элементного состава грудного молока при невынашивании, мы обнаружили достоверно более низкое содержание в грудном молоке хабаровчанок уровня селена (снижение показателя в 2,7 раз п сравнении с собственной нормой) и железа (снижение показателя в 2,5 раза н сравнении с собственной нормой). Выявленная особенность содержания железа представляет особый интерес в связи с наличием более высоких, чем при нормальных родах, уровней железа в волоса»; преждевременно родивших женщин, нарастающих по мере пролонгирования беременности. Достоверное снижение содержания изученных эссенциальных элементов (¿¿п, Эе) в молоке преждевременно родивших женщин подтверждает положение о высоком риске развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей. С грудным молоком ребенок получает в т.ч. и ксенобиотики, увеличивающие тем самым токсическую нагрузку на развивающийся организм. При определении токсичных элементов в молоке выявлено, что при невынашивании значительно (в 14 раз в сравнении с собственной нормой) повышен уровень что коррелирует с повышенным содержанием ртути в волосах женщин. Также в грудном молоке при невынашивании установлено увеличение уровня марганца в 2,5 раза в сравнении с группой контроля.

Пренатальная и постнатальная профилактика, коррекция дисбаланса микроэлементов у беременных и кормящих женщин будет способствовать оптимальному биоэлементному составу грудного молока, что значимо для алиментарной профилактики нарушения баланса микроэлементов и сохранения здоровья новорожденных.

Концентрация зобогенных микроэлементов в единой системе мать -плод в норме и при невынашивании

Общим свойством всех зобогенов (гойтрогенов, струмогенов) является их способность с разной степенью интенсивности блокировать функцию 1ЦЖ. Наряду с основным экологическим зобогенным фактором внешней среды -

йодным дефицитом - известны и другие зобогенные факторы, содержащиеся в пищевых продуктах, питьевой воде, атмосферном воздухе.

В нашей работе мы определяли и анализировали содержание зобогенных биоэлементов - Яс, Ре, Со, Ъп, Мп в волосах женщин и их новорожденных детей, обоснованием для выбора указанных микроэлементов явились .данные литературы (Браверманн Л.И., 2000, вакап Е., 1992) о том, что нарушение баланса именно этих микроэлементов является зобогенным фактором.

Установлено достоверное снижение содержание §е, Со и значительное превышение Ре и Мп во всех обследованных нами группах (табл. 11), что, видимо, является одним из значимых факторов высокой частоты ИДЗ на ДВ.

Таблица 11

Содержание зобог енных МЭ (мг/кг) в волосах женщин при преждевременных

родах (М+т)

МЭ Срок гестаци и Днные литературы Здоровые матери

27-32 пед. 33-34 нед. 35-36 нед.

8е 0,33 + 0,05 *■ 0,35 + 0,08 *и 0,36 ±0,06 *и 0,59 ±0,02 ' 0,52 ±0,05 *■

Ре 28,59 + 4,1 * 34.65 + 7,8 * 38,46 ±4,9 * 18,67 + 0,18 1 34,65 + 3,16 *

Со 0,06 + 0,02 * 0,045 + 0,01* 0,04 ±0,00 * 0,24 ±0,01 2 0,05 ±0,009 *

1п 136,4+ 10.9* 149,5+12,5* 156,6 ±14,2* 191,6± 0,59' 159,22 ±12,1 *

Мп 2,24 + 0,2 *■ 1,99 + 0,3 *и 1,69 ±0,1 *ш. 1,04 ±0,03 1 3,71 ±0,4* ■

Примечание:

* - достоверные различия с данными литературы (р < 0,05) (' - Скальная М.Г., 2005, 2 -Скальный А.В., 2003)

и - достоверные различия (р < 0,05) с группой здоровых матерей

Анализ содержания зобогенных микроэлементов в волосах женщин в зависимости от срока гестации показал, что концентрацм всех исследованных микроэлементов у преждевременно родивших женщин достоверно отличается от данных литературы (р<0,05).

Максимального значения дисбаланс достигал при сроке гестации 27-32 недели и при родах 35-36 недель с задержкой развития плода. Так, уровни Бе, Со и 2п в волосах преждевременно родивших женщин были достоверно снижены (р < 0,001), и более выраженный дефицит этих микроэлементов наблюдался при меньших сроках гестации. Что касается уровня Ре, то здесь прослеживается противоположная тенденция - нарастание уровня микроэлемента у преждевременно родивших женщин на протяжении беременности.

Следует отметить, что в сравнении с группой здоровых матерей достоверные различия при невынашивании обнаружены только в содержании 5е и Мп. Установлено также, что во всех группах существовала обратная связь средней силы между уровнями Бе и Ре в волосах (г = -0,392). У матерей, родивших детей с ЗВУР, установлен более выраженный дефицит Бе и Zn, чем при глубокой степени недоношенности, однако более значительный дисбаланс

микроэлементов выявлялся у матерей, родивших доношенных новорожденных с синдромом ЗВУР.

В волосах недоношенных детей (табл. 12) также обнаружены достоверно низкие значения Бе и достоверно более высокие уровни Ре в сравнении, как с данными литературы, так и при сравнении с собственными данными, полученными в группе контроля.

Таблица 12

Содержание зобогенных МЭ (мг/кг) в волосах новорожденных (М+т)

МЭ Здоровые новорожденные Недоношенные новорожденные Данные литературы

Se 0,76 + 0,05 * 0,57 + 0,05 в 0,59 + 0,02 2

Fe 30,76 + 3,3 * 46,0 ± 4,54 * ■ 20,8 + 2,1 1

Со 0,02 + 0,006 * 0,03 + 0,005 * 0,24 + 0 2

Zn 195,23 + 13,2 * 214,2 + 9,8* 144,0 + 6,1 1

Mn 1,16 + 0,24* 1,15 + 0,13* 0,7 + 0,07 1

Примечание:

* - достоверные различия (р < 0,05) с данными литературы (' - Скальная М.Г., 2005, " -Скальный А.В., 2003)

■ достоверные различия (р < 0,05) в сравнении с группой здоровых новорожденных

При анализе количества кобальта у недоношенных новорожденных выявлено достоверное снижение при сравнении с данными литературы, все выявленные изменения зависели от срока гестации. При определении уровня Fe у маловесных новорожденных прослеживалась закономерность - чем больше продолжительность беременности, тем выше уровень Fe. У недоношенных новорожденных установлена обратная средней силы связь между йодурией и содержанием Fe (г = - 0,3215).

При сравнении элементного состава в парах «мать-ребенок» обнаружены достоверные отличия, проявившиеся в более высоких значениях у детей таких элементов, как Se, Fe, Zn и Li. Содержание Ми и Со было выше у матерей, у детей уровень Мп повышался в процессе гестации, причем, чем менее зрелый ребенок, тем значительней был выявленный дисбаланс микроэлементов.

Таким образом, как у маловесных новорожденных, так и их матерей нами обнаружено снижение уровня таких зобогенных микроэлементов как Со и Se и достоверно более высокий уровень Fe. Как дефицит микроэлементов, так и их избыток оказывают зобогенное и тиреотоксическсе действие, что необходимо учитывать при разработке программ профилактики йодного дефицита с учетом мультивзаимодействия микроэлементов. Йодная профилактика на фоне дисбаланса микроэлементов несовершенна и требует комплексного подхода с использованием, как препаратов йода, так и микроэлементов, дефицит которых (Со и Se) оказывает струмогенное действие.

Токсичные микроэлементы фето-материнского комплекса при нормальном теченни гестации и преждевременных родах.

Токсичные микроэлементы и тяжелые металлы даже в малых дозах оказывают негативное воздействие, которое реализуется через накопление патологических изменений в тканях и органах, учащение и осложнение соматической патологии, отражая степень -загрязнения окружающей среды и техногенную нагрузку (Ларионова Т.К., 2000). Естественной биологической моделью для изучения повреждающего воздействия экзогенных химических веществ может служить система мать - новорожденный.

В волосах жен шин и их новорожденных детей было проведено исследование микроэлементов, которых можно отнести как к токсичным микроэлементам (А1, Сс1, РЬ, Нц), так и к тяжелым металлам (№, РЬ, Сс1) (Авиын А.П. и др., 1991).

При сравнении содержания токсичных микроэлементов в волосах здоровых новорожденных и их матерей в парах мы обнаружили, что при нормальном течении беременности волосы ребенка характеризуются более низкими концентрациями токсичных элементов - концентрацией А1 на треть, РЬ в 4 раза и № в 2 раза относительно уровней, полученными нами у матерей, что свидетельствует о сохранении защитной роли плацентарного барьера при нормальном течении беременности.

Содержание токсичных микроэлементов в волосах преждевременно родивших женщин в зависимости от ГВ имеет особенности, проявляющиеся в достоверном повышении Н§ (0,36 + 0,06 и 0,41 + 0,05 мг/кг соответственно) относительно здоровых матерей и снижении № в процессе гестации. Содержание А1 и РЬ у матерей при невынашивании не зависело от ГВ, в сравнении с группой здоровых матерей отличия не достигали достоверной значимости.

При исследовании тех же элементов в волосах женщин, родивших детей с ЗВУР (табл. 13), были обнаружены достоверно более высокие уровни содержания 11е (в 2-2,5 раза превышающие допустимые значения, но ниже показателей, полученных у здоровых матерей).

Таблица 13

Содержание токсичных микроэлементов и тяжелых металлов (мг/кг) в

волосах матерей, родивших детей с ЗВУР (М+т)

мэ Матери, родившие на сроке 35-36 недель Матери доношенных с ЗВУР Здоровые матери Данные литературы

AI 45,67+8,6 * ■ 34,4 + 6,9 * 25,2 + 2,9 20,24 + 0,252

Hg 0,36 + 0,01 * 0,23 +0,05 *■ 0,41+0,06 * 0,14 + 0,02 2

Pb 0,59 + 0,16 * ■ 0,84 + 0,12 0,96 + 0.09 1,34 + 0,08 1

Ni 0,85 + 0,14 * 0,81 ±0,12 * 1,29 + 0,16 * 0,63 + 0,02 1

Примечание:* достоверные отличия с данными литературы (р < 0,05) ( - Скальная М.Г., 2005,Скальный A.B., 2003)

■ достоверные различия с данными здоровых матерей (р < 0.05)

У недоношенных новорожденных выявлялись достоверно увеличенные уровни А1 при сравнении с контрольной группой (30,8 + 3,9 и 17,63 + 3,2 мг/кг соответственно). Следует отметить, что уровень РЬ в волосах недоношенных новорожденных почти в 6 раз превышал показатель, установленный нами у

-здоровых новорожденных (1,37 + 0,03 и 0,24 + С1,04 мг/кг соответственно). Содержание N1 в группе недоношенных новорожденных было вдвое выше, чем в контрольной группе (1,16 + 0,13 и 0,61 + 0,05 мг/кг соответственно). ■ У новорожденных. детей с ЗВУР содержание РЬ было в 4 раза выше данных, полученных у здоровых новорожденных (0,87 + 0,18 мг/кг и 0,24 + 0,04 мг/кг, соответственно), уровень N1 - на треть выше (0,9 + 0,2 мг/кг и 0,61 + 0,05 мг/кг, соответственно). Установлена высокая обратная связь (г - - 0, 915) с высоким уровнем достоверности между содержанием йода в моче и уровнем РЬ в волосах доношенных новорожденных с ЗВУР.

Таким образом, при анализе минерального состава волос матери и ребенка при преждевременных родах установлено, что уровень А1 и РЬ у детей достоверно превышал показатели у матерей, что позволяет сформулировать гипотезу о возможной роли токсичных микроэлементов в этиологии преждевременных родов.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что тяжелые металлы и токсичные микроэлементы способны накапливаться п организме женщины, о чем свидетельствует их высокое содержание в сызоротке крови, волосах и грудном молоке. Важен установленный нами факт проникновения этих микроэлементов (А1, Ь^, РЬ и №) через плаценту к плоду и их накопление, что может являться триггерным фактором маловесности.

При анализе отклонений содержания мшфоэлементов в организме недоношенных новорожденных и их матерей установлены соотношения, характерные для микроэлементного дисбаланса.

Показатели, полученные при обследовании пар «мать-ребенок» при маловесности, сравнивали с собственными данными группы контр-оля, ' микроэлементы с избыточным содержанием приведены в числителе, а в знаменателе расположены микроэлементы с дефицитным значением.

Для маловесных новорожденных выявлено А), На ,N1, Бе

8е:. I, Со

Для матерей маловесных новорожденных Н&_.]1е

Za.Se,Со Л

Выявлено наличие характерных для маловесности отклонений в минеральном обмене, отражающееся в особенностях элементного статуса, как у матерей', так и у их детей во всех группах в виде дефицита селена, кобальта и йода и избыточного содержания Ре и Нз.

. Дисбаланс микроэлементов в организме возможен не только как результат неполноценного , питания, но и вследствие факторов, приводящих к преждевременному прерыванию беременности. По результатам проведенных исследований сформулирована гипотеза о патогенетических аспектах маловесности новорожденных детей, проживающих на ДВ, представлена на рис.4.

Выводы:

1.Определен триггерный фактор маловесности - дисбаланс микроэлементов во время беременности в виде избытка содержания ртути и железа и дефицита йода, селена и кобальта.

2. Сочеганный дефицит йода и селена установлен при физиологическом течении беременности в парных исследованиях (мать-ребенок) на большей территории ДФО, при этом, легкая степень йодного дефицита выявлена у здоровых новорожденных со значительным дефицитом йода их матерей.

3. Сочетанный дефицит йода и селена является наиболее значимым фактором гранзиторной гипотироксинемии маловесных новорожденных, прямо коррелирует с изменением морфологии ЩЖ, сопровождается угнетением гормональной функции и является одним из маркеров биологической незрелости и триггерпым фактором маловесности.

4. Эпидемиологическое исследование впервые позволило установить дефицит селена у большинства здоровых жителей ДФО, при этом критические значения установлены у жителей гг Комсомольск-на-Амуре и Николаевск-на-Амуре.

5. Дефицит селена больше выражен у женщин при преждевременных родах и асоциальном состоянии матери, что потенцирует действие йододефицита и утяжеляет его проявления.. Дефицит селена обусловлен не только недостаточностью элемента в питании и окружающей среде, но и избытком антагонистов селена -Мп, С<1, РЬ, Ре.

6. Обеспеченность селеном зависит от степени зрелости и ФР новорожденных, снижается при ЗВУР, недоношенности, искусственном вскармливании и при гипоксии. Содержание селена в грудном молоке преждевременно родивших женщин обеспечивает только 25-30% потребности элемен та у недоношенных детей.

7. Грудное молоко преждевременно родивших женщин содержит железа в 2,5 раза, селена в 3 раза меньше, а марганца в 2,5 раза, ртути в 14 раз больше, при нормальных родах, что способствует высокому риску развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей.

8. Этиологическим фактором ЙДС в перинатальном периоде на ДВ у маловесных новорожденных и их матерей является снижение таких зобогенных микроэлементов, как йод, кобальт и селен, и повышение уровня железа.

9. Установлено высокое содержание в волосах и грудном молоке женщин токсичных микроэлементов и тяжелых металлов, обеспечивающих высокий риск невынашивания и являющихся наиболее информативными показателями выраженности антропогенного загрязнения.

10. Предикторами дисбаланса микроэлементов у маловесных новорожденных являются: соматические и гинекологические заболевания матери, течение беременности с гестозом, синдромом ЗВУР плода, отсутствие витаминно-минеральной поддержки при беременности, низкое содержание микроэлементов в организме матери и в грудном молоке, отсутствие грудного вскармливания, проживание матери в сельской местности, асоциальный образ жизни, курение до и во время беременности.

избыток

избыток

МАТЬ

Микроэлемент*.

*

Патологнчсс кая беременность

недоношенность

гипотрофия

Лсоцизльн Ы11 обраг

ЖИЗНИ

Т

микроэлементы!

\ Бе, СоГ7

' \ т/

V

дефицит

Патология плода и новорояадениого

Рис. 2. Патогенетические аспекты малопесностш на ДВ

Практические рекомендации

1. На основании разработанной концепция роли Микроэлементного дисбаланса з формировании патологии у маловесных новорожденных на ДВ и полученной микроэлементной характеристики функциональной системы мать — новорожденный рекомендуется регулярный эпидемиологический мониторинг микроэлементного состояния женщин в периоде преконцеиции, беременности и лактации с профилактикой и коррекцией дисбаланса микроэлементов дотацией эссенциальных элементов для вытеснения токсичных по принципу биологического антагонизма.

2. Йодный статус в перинатальном периоде на ДВ дает возможность обосновать и разработать мероприятия по профилактике йодного дефицита у беременных, кормящих женщин и новорожденных детей. Йодная профилактика на фоне дисбаланса микроэлементов несовершенна и требует

комплексного подхода с использованием, как препаратов йода, так и элементов, дефицит которых оказывает струмогеннсе действие на фоне элимннационной терапии. Дефицит йода в молоке лактирующих женщин определяет необходимость его коррекции и является основанием для увеличения дозы йодсодержащего препарата для кормящей женщины до 250 мкг в сутки при физиологическом течении беременности и родов и до 300 мкг в сутки при преждевременных родах.

3. Беременным из группы риска по невынашиванию рекомендуется определение микроэлементного статуса на сроке 33-35 недель с целью доклинической диагностики нарушений постнатальной адаптации недоношенных новорожденных.

4. Установленный дефицит селена у жителей ДВ и в окружающей среде может быть основой нормативных документов для составления и реализации программы ликвидации дефицита селена у населения ДФО с обогащением диегы человека, кормов сельскохозяйственной птицы и животных в пищевой цепи.

5. В связи с высоким риском развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей существует необходимость в коррекции элементного дисбаланса.

6. Разработанные методические указания и практические рекомендации по определению и коррекции микроэлементного дисбаланса в перинатальном периоде в ДФО направлены в Министерство здравоохранения Хабаровского края для утверждения и распространения в муниципальных и краевых медицинских учреждениях Хабаровского края.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Внедрение результатов в практику

1. Научно-методиЧескйе пособия ' для педиатров и эндокринологов. Возрастные гормонально-метаболические нормативы. Глава X. Гормональные показатели при патологии у новор6я;деннБ1х [Текст]/соавт. Беспалова В.А.. Тихонов В.В, Ширяева Т.Ю. и др. //МЗ РФ, Москва. - 1998г., С. 100-107

2. Реабилитация недоношенных детей с перинатальными поражениями нервной системы [Текст]/соавт. Сковычева Л.Д.. Колесникова С.М.// Методическое пособие, Хабаровск. - МЗ ХК, 2004 г., рекомендованы УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России - 67 с.

3. Микроэлементы и витамины в практике иеринатолога [Текст]/соавт. Цыганова И.В.. Сиротина З.В. //Методическое пособие, Хабаровск. - ДВГМУ, 2006 г, рекомендованы УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России - 102 с.

4. Эсеенцйальные микроэлементы в практике педиатра [Текс:т]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г//Методическое пособие, Хабаровск. - ДВГМУ, 2007.-60 с. . ... .

Оригинальные статьи

5. Influencing of pregnant women health of early adaptation of premature newborn/with Sirotina Z., Tsygalova 1., Zila T'./ARME Niigata 04 the Eleventh International Symposium of the Japan-Russia, Medical Exchange, 2004. S.176

6. Survival rate of prematurely born newborns with the lowest weight of a body-in conditions of reanimation and intensive therapy cf neurons/with Sirotina Z., Holichev D., Tsygalova I.//IRME Niigata 04 the Eleventh International Symposium of the Japan-Russia; Medical Exchange, 2004. S. 178

7. Йодурия у недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде в регионе с легким йододефицитом [Текст|/соавт. Жила Т.Н., Цыганова И.В. //Матер. 4 Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хйрургии».- Москва, 2005. - С. 140-141.

8. Причины преждевременных родов и физическое развитие недоношенных новорожденных, родившихся в Хабаровске [ТекстJ/соавт. Сиротина З.В., Циганова И.В. //* Вопросы практической педиатрии,- 2006,

,!Том 1,№2.- С.70-72

9. Физическое развитие и состояние здоровья новорожденных малочисленных народов Приамурья [Текст]/соавт- Сиротина З.В., Денисова М.Е и Волошенко И.В.//*ДВ медицинский журнал. - 2006.- ,№2. - С. 32-34.

10. Обеспеченность селеном беременных женщин города Хабаровска [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г., Голубкина Н.А. и др.// *ДВ медицинский журнал. - 2006.- №2.- С. 49-51.

11. Сочетанный дефицит селена и йода в конце физиологически протекающей беременности у жительниц города Хабаровска [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др. //Сборник научн. трудов ДВ региональной научно - практ. конфер. «Новые технологии в акушерстве и гинекологии»,-Хабаровск, 2006. - С. 126-129.

12. Проблемы качества оказания медицинской помощи новорожденным и детям первого года жизни [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Соколов В.Н.// Сборник научн. трудов ДВ региональной научно - практ. конфер. «Новые технологии в акушерстве и гинекологии»,- Хабаровск, 2006. - С. 130-135.

13. Роль щитовидной железы в ранней адаптации недоношенных новорожденных в йододефицитном регионе [Текст]/соавт. Цыганова И.В., Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др.//*Вопросы практической педиатрии.-2006, том 1, № 4. - С. 65-66.

14. Неонатапьный скрининг в Нерюнгринском районе Якутии. Оценка тяжести йододефицита [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ульянова Е.А.//*Вопросы практической педиатрии,- 2006, том 1, № 4. - С.62.

15. Региональные особенности содержания эссенциальных микроэлементов в волосах жителей г. Хабаровска [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Цыганова И.В. и др.//*Вопросы практической педиатрии,- 2006, том 1, № 4. - С. 62-63.

16. Оценка обеспеченности селеном взрослого и детского населения г. Хабаровска [Текст]/соавт. Ковальский Ю.Г., Сиротина З.В. и др.//* ДВ медицинский журнал. - 2006. - № 3. - С. 29-30.

17. Распространенность предикторов преждевременных родов , в Хабаровске [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Цыганова И. В.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 526-527,

18. Обеспеченность селеном жителей Хабаровска [Текст]/соавт. Голубкина H.A., Ковальский Ю.Г. Сиротина З.В. и др.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 149-150.

19. Перинатальные исходы недоношенных детей с малыми сроками гестации в Хабаровске [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Прасова М.А.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»,- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 527.

20. Особенности развития и состояние здоровья недоношенных детей [Текст]/соавт. Каплиепа О.В., Жила Т.Н. и др.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 242.

21. Особенности физического развития недоношенных новорожденных Хабаровска [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Каплиева О.В. и др.//Сборник

материалов 10 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва, 6-9 февраля 2006. - С . 533-534.

22. Острая адаптация сердечнососудистой системы у недоношенных новорожденных [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Скорикова И.В.//Сборник материалов 10 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»,- Москва, 6-9 февраля 2006. - С. 534.

23. Распространенность дефицита, селена на Дальнем Востоке [Текст]/соавт. Голубкина H.A., Ковальский Ю.Г. и др. //'Сборник материалов 11 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»,- Москва, 5-8 февраля 2007. - С. 614.

24. Оценка тяжести йодного дефицита на территории ДВ региона по результатам неонатального скрининга [Текст]/соаЕТ. Сиротина З.В., Гончар С.А. и др. //Сборник материалов 11 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»,- Москва, 5-8 февраля 2007. - С. 614-615.

25. Функция и размеры щитовидной железы недоношенных новорожденных в условиях йододефицита [Текст|/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др. //Материалы 5 всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» -Москва, 2006. - С. 539.

26. Содержание эссенциальных микроэлементов в волосах здоровых новорожденных детей и их матерей [Текст]/соавт. Цыганова И.В., Бердников Н.В. и др. //* ДВ медицинский журнал. - 2007 г., js« 1. - С. 69-72.

27. Социальный маркетинг как инструмент йодной профилактики [Текст]/соавт. Цыганова И.В., Сиротина З.В. и др. //*• ДВ медицинский журнал. -2007. -№ 1.-С.91-93.

28. Содержание йода в грудном молоке в норме и при невынашивании [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др. //Сборник научи, трудов ДВ региональной научно - практ. конфер. «Новые технологии в акушерстве и гинекологии»,- Хабаровск, 2007. - С. 239-243.

,..; 29. Популяционный дефицит селена на Дальнем Востоке [Текст]/соавт. Голубкина H.A., Сиротина З.В. и" др.//*Веспгак Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова - материалы международного форума "Фундаментальные и прикладные проблемы питания", посвященного 100-летию со дня основания Санкт-Петербургской гос. мед. академий им. И.И.Мечникова. -2007.- №2(8), С.33-35.

ЗР.: Особенности физического развития недоношенных новорожденных и факторы риска преждевременных родов у жительниц г. Хабаровска [Текст]/соавт. Цыганова И.В.//*ДВ медицинский жу рнал. - 2007.- № 3. -С. 5-8..

••,.,,1.31. Зобогенные микроэлементы у женщин репродуктивного возраста [Текст]/соавт. Сиротина З.В., Сснопюева Г.Д. и др. //Сборник материалов 12

Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва, 1922 февраля 2008. - С. 303-304.

32. Выраженность дефицита йода в перинатальном периоде на Дальнем Востоке [Текст]/соавт. Ковальский К).Г., Сиротина З.В. и др.//Сборник материалов 12 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»,- Москва, 19-22 февраля 2008. - С. 302-303.

33. Фоновые значения токсичных микроэлементов у женщин репродуктивного возраста и новорожденных детей [Текст]/соавт. Сиротина З.В. /'/Сборник материалов 12 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 19-22 февраля 2008. - Стр. 303.

34. Региональный подход к оценке физического развития недоношенных новорожденных детей Нерюнгри республики Саха (Якутия) [Текст]/соавт. Ульянова H.A., Цыплякова P.A. и др.//Сборник материалов 12 Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва, 19-22 февраля 2008.-С. 340-341

35. Токсичные микроэлементы фего-материнского комплекса в условиях антропогенной нагрузки [Текст]/еоавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г. и др. //*ДВ медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 61-64.

36. Обеспеченность селеном жителей Дальнего Востока [Текст]/соавт. Голубкина H.A., Ключникова Н.Ф., Сиротина З.В. и др. //*Вопросы питания. — 2008. -№2.-С.67-71.

37. Йододефицит и зобогенные микроэлементы у женщин репродуктивного возраста [Текст]/соавт. Ковальский Ю.Г., Сиротина З.В.//*ДВ медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 58-61.

38. Селеновый статус недоношенных новорожденных г. Хабаровска. [Текст]/соазг. Голубкина H.A., Сиротина З.В./ЛВопросы практической педиатрии. Материалы 3 ежегодного конгресса и 6 съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины "Современная перинатология: организация, технологии, качество".- Москва, 29-30 сентября 2008 г. - 2008, том 3, №5, С. 48-48.

39. Элементная ценность женского грудного молока при невынашивании Текст]/соавт. Сиротина З.В., Голубкина H.A. //Материапы 4 съезда акушеров-гинекологов России,- Москва, 30 сентября - 2 октября 2008 г. - с. 230.

40. Перинатальный дефицит йода на Дальнем Востоке [Текст]/соавт. Ковальский Ю.Г., Сиротина З.В. //""Вопросы питания. - 2008. - №2. - С.65 -

68.

41. Селеновый статус жителей ДВ [Текст]/соавт. Голубкина H.A., Ковальский Ю.Г., Сиротина З.В.// Материалы 10 Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». - Москва, 1-3 декабря 2008 г.-С. 98-99.

ПАТЕНТ

«Способ прогнозирования рождения недоношенных новорожденных с нарушением постнатальной адаптации»/соавт. Сиротина З.В., Ковальский Ю.Г., Бердников Н.В.; заявитель и патентообладатель ДВГМУ. - № госрегистрации 2338206, заявка № 2007109943, приоритет от 19.03.2007,

зарегистрировано в Гос. реестре изобретений РФ 10.11.2008. ___

* - ведущие рецензируемые журналы, рекомендованные ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать Формат 60x90/16 Ризография. Усл. псч. л. 2,0 Заказ № Тираж 100 экз. Отпечатано в Издательстве ДВГМУ 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35

Делегатами и участниками XII Конгресса педиатров России I

Актуальные проблемы педиатрии" констатировано, что в стране сложилась кризисная демографическая ситуация, сохраняются устойчивые негативные тенденции динамики состояния здоровья детского населения Российской Федерации, растёт уровень заболеваемости, инвалидности, сохраняется высокий уровень смертности. Более 40% детей рождаются больными или заболевают в периоде новорожденности, в среднем каждый десятый младенец рождается недоношенным и с низкой массой тела. В этой ситуации увеличение рождаемости, сохранение и укрепление здоровья каждого ребенка являются приоритетными государственными задачами, которые особенно актуальны в свете поэтапного перехода Российской Федерации на рекомендованные ВОЗ критерии живорожденности, мертворождения, перинатальной, неонатальной и младенческой смертности (Резолюция XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», 2008).

Компенсаторные возможности организма новорожденного достаточно велики, но они проявляются в полной мере лишь на фоне активной реабилитации, хорошего ухода, полноценного питания. Наиболее высокие темпы роста отмечаются у плода при неосложненном течении беременности. Профилактика и превентивная терапия отклонений состояния здоровья женщины, осложнений беременности и родов играют исключительно важную роль в предупреждении преждевременного рождения и рождения ребенка с низкой массой тела (Пестрикова Т.Ю., 1996, Гайдуков С.Н. и др., 2003, К1^е1тап А. е1 а1., 2007). Недоношенные дети представляют собой особую группу пациентов, для которых характерны признаки физиологической незрелости, что определяет особые условия выхаживания. У маловесных новорожденных отмечается высокий риск долговременных патологических состояний, оказывающий широкомасштабное влияние на систему оказания медицинской помощи (Скворцова В.А. и др., 2006, Кулаков В.И. и др., 2007, Kaija Mikkola et al., 2005). У недоношенных детей период внутриутробного существования сокращается, вследствие чего часть развития протекает внеутробно, а у новорожденных с ЗВУР этот период развития протекает патологически, что не может не сказаться на последующем формировании ребенка (Black R. et al., 2008).

В Хабаровском крае рождается 7,2 - 7,5% недоношенных новорожденных. Заболеваемость среди недоношенных детей г. Хабаровска стабильна и в среднем составляет 79%о (Основные показатели здоровья населения., Хабаровск, 2007). В структуре заболеваемости первое место принадлежит нарушениям физического развития (ЗВУР), многие этиологические факторы реализуются через хроническую плацентарную недостаточность, которая приводит к нарушению питания плода, .развитию хронической гипоксии и задержке внутриутробного развития (Сидорова И'.С. и др., 2006, Хурасева А.Б., 2007).

У медицины сегодня нет более эффективных путей управления здоровьем детей и будущих взрослых людей, кроме обеспечения» их i развития во внутриутробном периоде и в критические 1 периоды интенсивного постнатального развития с помощью оптимального питания (Воронцов И.М., 1999, 2004, Громова O.A., 2003 - 2008, Щепин О.П. и др., 2005, ФафановаИ.Ю., 2006).

Несбалансированное питание и, в частности, минералодефицитные состояния, рассматриваемые сегодня ВОЗ как проблема голодания (WHO, 1996), оказывают прямое влияние на уровень заболеваемости и смертности населения (Тутельян В.А. и др., 2005). У большинства населения« России, включая беременных женщин и кормящих матерей, нарушено полноценное питание (Приказ МЗ РФ № 274 от 17.09.98 г., Агаджанян H.A. и др., 2001, Воронцов И.М., 1999, 2004). Питание женщины во время беременности определяет как ее собственное здоровье, так и полноценное здоровье и развитие будущего ребенка (Авцын А.П., и др., 1990, 1991, Нэнси Бате и др., 2007, Маталыгина O.A., 2008, de L. Costello М.А. et al., 2003, Cooke R.J., 2007). Влияние недостаточности или несбалансированности питания во время беременности может быть сопоставимо с ролью генетических факторов и активных химических или инфекционных тератогенов (Сусликов B.JL. 2000, Klebanoff М.А., 2008). Дисбаланс эссенциальных микроэлементов и витаминов в периоды беременности, родов, лактации является триггерным фактором невынашивания, различных видов внутриутробной патологии, вплоть до пороков развития, увеличивает детскую смертность (Шиц И.В., 2006, WHO, 2005). В свою очередь, нарушения в гомеостазе эссенциальных микроэлементов у плода и новорожденного, в силу их незрелости, могут проявляться развитием заболеваний, признаками дисадаптации, гипотрофии, анемии и других алиментарно-зависимых заболеваний, нарушением физического и психомоторного развития детей (Дементьева Г.М., 2003, Сидорова И.С. и др., 2006, Сайгитов З.Т., 2008, Kugelman А., 2007). Особый интерес представляет участие плода в микроэлементном обмене в процессе гестации, поскольку в единой системе мать-плацента-плод именно плоду принадлежит главная роль с первоочередным удовлетворением потребностей его роста.

Каждая патология у детей имеет свой элементный портрет, отражающий фон, на котором протекает данное заболевание и участие отдельных элементов в патогенезе (Black R., 2008). При некоторых патологических состояниях происходит избирательное накопление в организме детей некоторых химических элементов, что можно расценивать, как свидетельство экозависимых патологий, специфичность и избирательность ряда элементов (Cooke R.J., 2007).

Актуальность изучения влияния микроэлементов на систему мать-плод высока, но влияние микроэлементного гомеостаза на развивающийся плод, роль микроэлементного дисбаланса в формировании патологических состояний в процессе гестации изучена недостаточно.

Объект исследования: маловесные новорожденные доношенные с синдромом ЗВУР и недоношенные новорожденные с различными сроками гестации, матери этих детей.

Предмет исследования: элементный гомеостаз.

Перечисленный круг вопросов определил актуальность, цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования: совершенствование профилактики нарушений микроэлементной адаптации маловесных новорожденных для сохранения здоровья детей и разработка подходов к патогенетической терапии нарушений микроэлементного гомеостаза.

Задачи исследования

1. Изучить роль дисбаланса микроэлементов в формировании маловесности и изучить механизмы их участия в гестационном процессе, формировании патологии маловесных новорожденных детей с разработкой критериев обеспеченности микроэлементами процесса гестации на ДЕТ России.

2. Оценить выраженность йодного дефицита в ДФО при нормальном течении беременности в парах «мать-ребенок» и выявить взаимосвязь между йодобеспечением матери и новорожденного, между обеспеченностью йодом и состоянием тиреоидной системы новорожденных при нормальном течении беременности и при рождении маловесных детей.

3. Определить значение микроэлементов с зобогенным действием в формировании йододефицитных состояний на ДВ во время беременности и разработать подходы к патогенетической терапии.

4. Изучить обеспеченность селеном практически здоровых жителей ДВ, а также здоровых женщин в преконцепции, во время беременности и лактации, их новорожденных и у маловесных детей, обосновать подходы к разработке программы оптимизации селенового статуса на ДВ.

5. Выяснить региональные особенности микроэлементного состава женского грудного молока при нормальном течении беременности и при невынашивании.

6. Определить токсичные элементы и тяжелые металлы, способные накапливаться в организме женщины и проникать через плаценту к плоду, выявить их роль в формировании маловесности.

7. Обосновать патогенетические принципы обеспечения оптимального питания, алиментарной профилактики и коррекции микроэлементных нарушений в процессе беременности, лактации и периода новорожденности, установить причинные факторы дисбаланса микроэлементов у маловесных новорожденных.

Научная новизна.

Впервые на основании комплексных исследований разработана концепция роли нарушения баланса микроэлементов в формировании маловесности новорожденных на ДВ и представлена микроэлементная характеристика функциональной системы мать - плод с определением1 дисбаланса1 микроэлементов, как важного фактора формирования маловесности новорожденных.

Впервые исследованы особенности йодного статуса у беременных женщин и новорожденных детей, проживающих в ДВ регионе, что дает возможность обоснования и разработки мероприятий по профилактике йодного дефицита не только у беременных и кормящих женщин, но и в других группах риска. Впервые получены данные об объеме ЩЖ новорожденных в условиях легкого йодного дефицита и у глубоко недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела менее 2000 г.

Впервые проведено полномасштабное популяционное исследование и установлен дефицит селена у жителей ДВ, в продуктах питания и окружающей среде, позволяющее использовать полученные нами данные для составления программы оптимизации селенового статуса населения ДФО. Впервые проведено исследование селенового статуса маловесных новорожденных и установлена зависимость уровня селена в организме маловесных новорожденных от степени зрелости, физического развития и состояния здоровья.

Определены существенные отличия в содержании биоэлементов в молоке преждевременно родивших женщин, что подтверждает высокий риск развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей и дает научное обоснование целесообразности проведения коррекции микроэлементного дисбаланса при преждевременных родах.

Впервые выявлены такие факторы невынашивания, как антропогенные загрязнители, способные накапливаться в организме женщины, проникать через плаценту к плоду, кумулироваться и оказывать негативное воздействие^ на течение процесса гестации.

У маловесных новорожденных и их матерей нами установлен дисбаланс микроэлементов и обусловлена целесообразность проведения комплексного подхода в лечении с использованием элиминационной терапии, препаратов йода и элементов (8е, Со), дефицит которых оказывает струмогенное действие.

Научно-практическое значение работы:

Результаты исследования обеспеченности йодом и селеном в перинатальном периоде жителей ДВ дают возможность обоснования и разработки мероприятий по коррекции сочетанного дефицита йода и селена в преконцепции, во время беременности и лактации. При преждевременных родах для индивидуальной профилактики йододефицита у новорожденных требуется увеличение дозы фармакологических препаратов йода лактирующим женщинам до 250-350 мкг/сутки с обязательной коррекцией дефицита селена обогащенными этим элементом продуктами питания.

Установлено наличие селенодефицита в большинстве обследованных территорий ДВ, предложен наиболее безопасный путь оптимизации обеспеченности селеном населения ДВ - обогащение диеты человека и кормов сельскохозяйственной птицы и животных в пищевой цепи, что должно стать одной из главных составляющих региональной программы по снижению депопуляционных процессов в регионе за счет повышения выживаемости и качества жизни его жителей.

Полученные данные об объемных параметрах ЩЖ новорожденных в условиях легкого йодного дефицита и у глубоко недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела менее 2000г. используются в практической работе врачей-неонатологов, функциональной диагностики, эндокринологов.

Научно обоснована целесообразность проведения коррекции микроэлементного дисбаланса у недоношенных новорожденных, а именно-обогащение продуктов детского питания доступными формами селена, йода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Дефицит йода, селена, кобальта, цинка и избыток ртути и железа у беременных женщин является триггерным фактором маловесности.

2. Снижение содержание селена, кобальта и значительное превышение железа и марганца является одним из значимых геохимических факторов ЙДСнаДВ.

3. У жителей Дальневосточного региона установлена недостаточная обеспеченность селеном, наиболее выраженная у женщин при преждевременном прерывании беременности, недостаток селена потенцирует и утяжеляет нарушения, вызванные дефицитом йода. Биохимические антагонисты селена - токсичные марганец и ртуть накапливаются в организме при дефиците селена и усугубляют его дефицит.

4. Содержание биоэлементов в молоке преждевременно родивших женщин отлично от их содержания в молоке здоровых женщин со срочными родами, что дает научное обоснование целесообразности проведения коррекции микроэлементного дисбаланса при преждевременных родах и подтверждает высокий риск развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей.

5. Дефицит Т4 является одним из триггерных факторов маловесности, поддерживается дефицитом йода и недостатком селена, как фактора влияния на селенпротективную дейодиназу.

6. Предикторами дисбаланса микроэлементов у маловесных новорожденных являются; отягощенный социальный, соматический и акушерско-гинекологический анамнез матери, патологическое течение беременности, отсутствие витаминно-минеральной поддержки во время беременности, низкое содержание микроэлементов в организме матери и в грудном молоке, отсутствие грудного вскармливания.

Внедрение результатов в практическую деятельность: на основе полученных данных разработан и получен патент на изобретение «Способ прогнозирования рождения недоношенных новорожденных с нарушением постнатальной адаптации» (№ госрегистрации 2007109943/15(010820) от 19.03.2007). Определение взаимоотношений микроэлементов на сроке 33-35 недель беременным из группы риска по невынашиванию позволит с высокой степенью достоверности предопределить у их новорожденных нарушение постнатальной адаптации.

Основные положения диссертации применяются в комплексе диагностических и лечебных мероприятий в ГОУ «Перинатальный центр». Материалы диссертации внедрены и используются в учебном процессе на циклах профессиональной переподготовки и профессионального усовершенствования врачей-неонатологов, педиатров, врачей общей практики, врачей-интернов, клинических ординаторов ДВ региона на кафедрах педиатрии с курсом неонатологии ФПК ДВГМУ, Института повышения квалификации специалистов здравоохранения ХК. Изданы учебно-методические пособия для врачей: «Реабилитация недоношенных детей с перинатальными поражениями нервной системы» (Хабаровск, 2004), рекомендованы УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России; «Микроэлементы и витамины в практике перинатолога» (Хабаровск, 2006) рекомендованы УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России; «Эссенциальные микроэлементы в- практике педиатра» (Хабаровск, 2007). Материалы исследования легли в основу главы научно-методического пособия для врачей: глава X. Гормональные показатели при патологии у новорожденных. Научно-методические пособия для педиатров и эндокринологов. Возрастные гормонально-метаболические нормативы (Москва, 1998).

Апробация работы: материалы диссертации доложены на ГУ1 Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 2005 г.; на ДВ' региональной научно - практической' конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», Хабаровск, 2006, 2007 гг.; на ежегодных Конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2006, 2007, 2008 гг.; на У Всероссийском1 конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии», Москва, 2006 г.; на международном форуме "Фундаментальные и прикладные проблемы питания"; посвященного' 100-летию со дня основания Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург, 2007 г.; на ежегодных Конгрессах Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, Москва, 2007, 2008 гг., на ГУ съезде акушеров-гинекологов России; Москва, 2008 г.; на X Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье», Москва; декабрь 2008 г.

Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликована 41 печатная работа, из них 16 в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Получен 1 патент на изобретение.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

выводы

1. Определен триггерный фактор маловесности — дисбаланс микроэлементов во время беременности в виде избытка содержания ртути и железа и дефицита йода, селена и кобальта.

2. Сочетанный дефицит йода и селена установлен при физиологическом течении беременности в парных исследованиях (мать-ребенок) на большей территории ДФО, при этом, легкая степень йодного дефицита выявлена у здоровых новорожденных со значительным дефицитом йода у их матерей.

3. Сочетанный дефицит йода и селена является наиболее значимым фактором транзиторной гипотироксинемии маловесных новорожденных, прямо коррелирует с изменением морфологии ЩЖ, сопровождается угнетением гормональной функции и является одним из маркеров биологической незрелости и триггерным фактором маловесности.

4. Эпидемиологическое исследование впервые позволило установить дефицит селена у большинства здоровых жителей ДФО, при этом критические значения установлены у жителей гг Комсомольск-на-Амуре и Николаевск-на-Амуре.

5. Дефицит селена больше выражен у женщин при преждевременных родах и асоциальном состоянии матери, что потенцирует действие йододефицита и утяжеляет его проявления. Дефицит селена обусловлен не только недостаточностью элемента в питании и окружающей среде, но и избытком антагонистов селена - Мп, Сс1, РЬ, Бе.

6. Обеспеченность селеном зависит от степени зрелости и ФР новорожденных, снижается при ЗВУР, недоношенности, искусственном вскармливании и при гипоксии. Содержание селена в грудном молоке преждевременно родивших женщин обеспечивает только 25-30% потребности элемента у недоношенных детей.

7. Грудное молоко преждевременно родивших женщин содержит железа в 2,5 раза, селена в 3 раза меньше, а марганца в 2,5 раза, ртути в 14 раз больше, чем при нормальных родах, что способствует высокому риску развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей.

8. Этиологическим фактором ЙДС в перинатальном периоде на ДВ у маловесных новорожденных и их матерей является снижение таких зобогенных микроэлементов, как йод, кобальт и селен, и повышение уровня железа.

9. Установлено высокое содержание в волосах и грудном молоке женщин токсичных микроэлементов и тяжелых металлов, обеспечивающих высокий риск невынашивания и являющихся наиболее информативными показателями выраженности антропогенного загрязнения.

10. Предикторами дисбаланса микроэлементов у маловесных новорожденных являются: соматические и гинекологические заболевания матери, течение беременности с гестозом, синдромом ЗВУР плода, отсутствие витаминно-минеральной поддержки при беременности, низкое содержание микроэлементов в организме матери и в грудном молоке, отсутствие грудного вскармливания, проживание матери в сельской местности, асоциальный образ жизни, курение до и во время беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании разработанной концепция роли микроэлементного дисбаланса в формировании патологии у маловесных новорожденных на ДВ и полученной микроэлементной характеристики функциональной системы мать — новорожденный рекомендуется регулярный эпидемиологический мониторинг микроэлементного состояния женщин в периоде преконцепции, беременности и лактации с профилактикой и коррекцией дисбаланса микроэлементов дотацией эссенциальных элементов для вытеснения токсичных по принципу биологического антагонизма.

2. Йодный статус в перинатальном периоде на ДВ дает возможность обосновать и разработать мероприятия по профилактике йодного дефицита у беременных, кормящих женщин и новорожденных детей. Йодная профилактика на фоне дисбаланса микроэлементов несовершенна и требует комплексного подхода с использованием, как препаратов йода, так и элементов, дефицит которых оказывает струмогенное действие на фоне элиминационной терапии. Дефицит йода в молоке лактирующих женщин определяет необходимость его коррекции и является основанием для увеличения дозы йодсодержащего препарата для кормящей женщины до 250 мкг в сутки при физиологическом течении беременности и родов и до 300 мкг в сутки при преждевременных родах.

3. Беременным из группы риска по невынашиванию рекомендуется определение микроэлементного статуса на сроке 33-35 недель с целью доклинической диагностики нарушений постнатальной адаптации недоношенных новорожденных.

4. Установленный дефицит селена у жителей ДВ и в окружающей среде может быть основой нормативных документов для составления и реализации программы ликвидации дефицита селена у населения ДФО с обогащением диеты человека, кормов сельскохозяйственной птицы и животных в пищевой цепи.

5. В связи с высоким риском развития алиментарно-зависимых состояний у недоношенных детей существует необходимость в коррекции элементного дисбаланса.

6. Разработанные методические указания и практические рекомендации по определению и коррекции микроэлементного дисбаланса в перинатальном периоде в ДФО направлены в Министерство здравоохранения Хабаровского края для утверждения и распространения в муниципальных и краевых медицинских учреждениях Хабаровского края.