Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Инфекционный и реактивный артриты у детей: клиника и диагностика

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ

На правах рукописи

АКБАРОВ Санджар Вахабович

УДК: 616.72-002-053.2-07:615.218.3

ИНФЕКЦИОННЫЙ И РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТЫ У ДЕТЕЙ: КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ташкент -1997

Работа выполнена в Ташкентском педиатрическом медицинском институте Министерства здравоохранения Республики Узбекистан.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.А.Рахимов; доктор медицинских наук, профессор В.И.Крылов; доктор медицинских наук, профессор Я.Ю.Утепов.

Ведущее учреждение: II Ташкентский Государственный медицинский институт.

Защита диссертации состоится "_"_ 1997 г. в

"_" часов на заседании специализированного совета Д 087.52.01 при

НИИ педиатрии МЗ РУз (700179, г. Ташкент, ул. Чимбай 2, проезд Талант, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии МЗ РУз.

Автореферат разослан " 1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук, доцент

М.Х. Алимова

Актуальность проблемы. Проблема инфекционного (ИкА) и реактивного (РкА) артритов является одной из наиболее актуальных в современной педиатрической ревматологии. Среди ИкА, обусловленных прямым внедрением патогенных микроорганизмов в синовиальные ткани, выделяют бактериальные (БкА), вирусные, грибковые и паразитарные (В.А.Насонова и соавт.,1989). У детей наиболее полно изучены клинические проявления острого БкА, ассоциированного преимущественно с грамнегативными и грампозитивными кокками. В тоже время, имеются немногочисленные исследования на ограниченном контингенте больных, инфицированных кишечными микробами (W.L.Carroll et al., 1981; F.Gilis etal., 1985; U.Fobergetal., 1986). Несмотря на значительный полиморфизм проявлений БкА, клинические варианты заболевания остаются недифференцированными. Отсутствуют сведения о состоянии генетического статуса больных, недостаточно изучены иммунологические особенности и морфология синовита. В диагностических критериях заболевания, предложенных J.H.Newman (1976), W.L.Carroll et al. (1981), не учитывается полиморфность клиники БкА. Такая ситуация, наряду с отсутствием рабочей классификации артрита, отрицательно влияет на своевременную постановку диагноза, проведение дифференциального диагноза с другими артритами и назначение адекватной терапии.

Ко второй группе артритов, ассоциированных с инфекцией, относится РкА - асептический артрит, возникший в тесной хронологической связи с перенесенной какой-либо инфекцией. Среди РкА выделяют пост-энтероколитические, урогенитальные, после носоглоточной и других инфекций, при кишечном шунтировании и поствакцинальные. За последние годы отмечают увеличение распространенности РкА с 0,3 до 0,7 на 10ОО детского населения (З.А.Добровольская, 1991). Однако различные аспекты РкА всесторонне изучены у взрослых больных (Э.Р.Агабабова, 1991; С.М.Сидельникова, 1991; B.Amor, 1986; W.Muller, E.Hermann, 1987; M.P.Samuel et al., 1995). В то же время, у детей, при сравнительно немногочисленных исследованиях, имеет место чрезвычайно широкая интерпретация РкА как самостоятельной нозологической формы. Так, к заболеванию относят артрит при стафилококковой и стрептококковой инфекции, выявленной вне сустава (Н.Н.Кузьмина, 1991), остеомиелите и сепсисе (Ст.Стефанов, И.Бойкинов, 1991). Остаются практически неизученными особенности различных вариантов течения артрита, что отражается на возможностях их диагностики и своевременной терапии. Противоречивы данные о состоянии гуморального и клеточного иммунитета при РкА у детей, отсутствуют сведения об особенностях синовита, а также генетического статуса больных в узбекской популяции. Предложенные комплексы диагностических признаков не учитывают ряд основных симп-

томов болезни (Н.И.Кузьмина, 1991; W.L.Carroll et al., 1981). Отсутствует также рабочая классификация РкА, не решены в полной мере вопросы дифференциальной диагностики артрита.

В современной терапии БкА ведущее значение имеют антимикробные средства, а при РкА - антимикробные и противовоспалительные (С.В.Шубин, 1991; G.T.Thompson et al., 1995). Однако лечение артритов, ассоциированных с инфекцией, остается во многом неудовлетворительным, так как по существу не является патогенетическим, малоэффективно при их хроническом течении и не предотвращает развитие рецидивов. В качестве патогенетических средств при воспалительных заболеваниях суставов используют различные иммуномодуляторы - иммунодепрессан-ты, левамизол, препараты тимуса и интерферона. Однако их недостаточная эффективность в ряде случаев, наличие побочных действий, ограниченность показаний для применения обуславливают поиск новых иммуно-модулирующих препаратов, в том числе природных веществ, основанных на методах нетрадиционной медицины. В узбекской народной медицине со времен Авиценны для лечения различных воспалительных заболеваний применялись змеи. Поэтому представляется целесообразным разработка иммуномодуляторов с использованием многовекового опыта и учетом современных требований и технологий.

Цель работы - совершенствование распознавания у детей инфекционного и реактивного артритов, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, на основании комплексного исследования их клинико-морфологических проявлений и иммуногенетического статуса и разработка критериев диагностики; обоснование необходимости применения при лечении этих заболеваний нового биологического иммуномодулирующего препарата.

Задачи исследования:

1. Установить особенности клинических вариантов и течения бактериального и реактивного артритов у детей;

2. Изучить морфологию синовита при различных вариантах течения бактериального и реактивного артритов у детей, а также в связи с ассоциированной инфекцией;

3. Определить состояние некоторых показателей гуморального и клеточного иммунитета при бактериальном и реактивном артритах у детей, а также их HLA-фенотипические профили;

4. Разработать клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики бактериального и реактивного артритов у детей и их дифференциально-диагностические отличия;

5. Разработать рабочую классификацию бактериального и реактивного артритов у детей;

6. Изучить механизм действия и эффективность нового биологического иммуномодулирующего препарата АС-I на экспериментальных моделях острого и хронического воспаления.

Научная новизна работы. Впервые на основании комплексного исследования 145 детей с БкА и 93 - с РкА выделены клинические варианты артритов, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, и определены особенности их течения. Разработаны рабочие классификации бактериального и реактивного артритов у детей для использования в клинической практике.

Впервые установлены морфологические особенности синовита у детей с БкА и РкА, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, при различных клинических вариантах, характере течения патологического процесса и видах ассоциированной инфекции.

Впервые разработаны клинико-морфологические диагностические критерии бактериального и реактивного артритов у детей, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, в зависимости от клинического варианта и характера течения патологического процесса, установлены дифференциально-диагностические отличия между ними.

Впервые у детей узбекской популяции определена связь артритов, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, с антигенами HLA: положительная ассоциация БкАс HLA-A10 и РкА-сантигенами HLA-B27 и Cw2, отрицательная ассоциация БкА с антигенами HLA-A1, В5 и Cw4.

Впервые в экспериментах на животных установлено выраженное иммуномодулирующее действие разработанного нового биологического препарата АС-I (предварительный патент No 643 от 12.11.93). Доказана эффективность применения АС-I на экспериментальных моделях адъю-вантного воспаления и хронического микоплазмоза и обоснована возможность его использования в клинике для лечения больных с артритами, ассоцированных с инфекцией.

Практическая значимость работы. Представленные сведения об особенностях клиники, течения, генетического статуса, морфологии синовита, а также разработанные диагностические критерии и рабочая классификация БкА и РкА у детей способствуют их ранней диагностике, проведению дифференциального диагноза с другими воспалительными заболеваниями суставов и назначению своевременной и адекватной терапии. Оценка особенностей преморбидного фона, возраста, пола, условий возникновения артрита позволяет определить пути профилактики БкА и РкА у детей.

Разработка и изучение механизмов действия нового биологического препарата АС-i, установление эффективности его применения на

экспериментальных моделях острого и хронического воспаления обосновывает возможность его использования в качестве патогенетического средства при лечении артритов, ассоциированных с инфекцией, а также при других острых и хронических инфекциях, первичных и вторичных им-мунодефицитных состояниях.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Встречаются два клинических варианта БкА у детей, ассоциированного с кишечными и другими инфекциями: суставной и генерализованный, различающиеся по локализации и распространенности артрита, выраженности общих проявлений, темпам прогрессирования суставного процесса, течению и исходу. Особенности клиники, морфологии синовита, ассоциированность с определенными ША-антигенами связаны с клиническим вариантом, характером течения патологического процесса, видом возбудителя артрита. Диагноз устанавливается прежде всего на основании клинических и бактериологических данных. При низкой информативности клинических критериев и в сомнительных случаях показана пункци-онная биопсия сустава.

2. РкА у детей, ассоциированный с кишечными и другими инфекциями, имеет в целом идентичную клинико-морфологическую картину и связан с определенными ША-антигенами. Особенности локализации и распространенности артрита, экстраартикулярных проявлений, исхода и эволюции болезни связаны с вариабельностью течения патологического процесса. В установлении диагноза наряду с клиническими большое значение имеют серологические и бактериологические данные, определение Н1-А-антигенов. Недостаточная информативностьклинико-лабораторных критериев диагностики является показанием для морфологического исследования пункционных биоптатов синовиальной оболочки.

3. Своевременный диагноз с помощью разработанных диагностических критериев, проведение адекватной терапии и диспансерное наблюдение являются необходимыми условиями для профилактики неблагоприятных исходов БкА и РкА у детей.

4. Новый биологический иммуномодулирующий препарат АС-1 оказывает у экспериментальных животных выраженное влияние на гуморальный и клеточный иммунитет, фагоцитоз. Эффективность действия препарата на моделях гранулематозного воспаления и хронического микоплазмоза у животных обеспечивается прежде всего за счет усиления местной клеточной иммунной реакции.

Внедрение результатов исследования в практику. Внедрение в практику результатов работы осуществлялось при публикации методических рекомендаций, чтении лекций педиатрам-кардиоревматологам г. Ташкента. Разработанные методы исследования и диагностики используются

в практической работе врачей детского городского кардиоревматологи-ческого центра (ДБ N0 1), участковых педиатров-кардиоревматологов. Результаты диссертационной работы используются также в учебном процессе на кафедре детских болезней № 2 ТашПМИ, кафедре детских болезней II ТашГосМИ.

Разработанный новый иммуномодулирующий препарат АС-1 представлен в Фармакологический комитет для дальнейшего изучения и проведения клинических испытаний. Результаты исследования механизмов действия АС-1 явились основанием для разработки показаний для его применения.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на 1У Всесоюзном съезде ревматологов (г. Минск, 1991), I съезде ревматологов России (г. Оренбург, 1993), I съезде морфологов Узбекистана (г. Ташкент, 1993), международной конференции "Достижения молекулярной генетики и иммунобиотехнологии - здравоохранению" (г. Ташкент, 1995), Евроазиатском симпозиуме по современным направлениям в биотехнологии (г. Анкара, 1995), конференции молодых ученых "Диагностика, лечение и профилактика региональных заболеваний в Узбекистане" (г. Ташкент, 1996), городском обществе педиатров, секции детских кардиоревматологов.

Диссертация апробирована на научной конференции кафедр детских болезней ТашПМИ, в НИИ педиатрии МЗ РУз.

По материалам диссертации опубликовано 26 научных работ, получен предварительный патент на изобретение. Выражаю признательность профессору Т.Н.Копьевой, профессору Х.К.Султанову, профессору К.Г.Уразметову за консультативную помощь в работе. Также, приношу благодарность всем соавторам по выполнению отдельных фрагментов исследования, врачам ДОБ N0 6 г. Ташкента за содействие в работе.

Структура работы. Диссертация изложена на 251 странице машинописного текста, иллюстрирована 76 таблицами, 62 рисунками, 7 выписками из историй болезни. Состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 151 отечественных, в том числе стран СНГ и 243 иностранных источника, и приложения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В период с 1987 по 1993 годы наблюдали 148 детей с ИкА и 93 -с РкА в возрасте от 1 года до 14 лет, находившихся на обследовании и лечении в детском городском кардиоревматологическом центре (ДОБ N0 6 г. Ташкента). Группу сравнения составили 15 детей с ювенильным рев-

матоидным артритом (ЮРА) и 13 - с системной красной волчанкой (СКВ).

Предварительный диагноз ИкА устанавливался согласно диагностическим признакам J.H.Newman (1976), РкА - по критериям B.Amor (1986), разработанным для взрослых. При ретроспективном анализе окончательный диагноз у каждого больного был установлен в соответствии с разработанными нами диагностическими критериями ИкА и РкА и верифицирован в катамнестическом наблюдении продолжительностью от 1 года до 10лет(всреднем2,0±0,1 года). У 43 (29,1%) из 148 больных ИкА и 37 (39,8%) из 93 детей с РкА диагноз был подтвержден при морфологическом исследовании биоптатов синовиальной оболочки.

У всех больных проводили тщательное изучение анамнеза и клиническое обследование с углубленным исследованием суставного синдрома. Клинические проявления артрита при поражении коленного сустава оценивались полуколичественно (в баллах) по ранее разработанной нами и модифицированной методике (С.В.Акбаров и соавт., 1987). Гипермобильность суставов определяли согласно критериям Б.М.Анселл (1983). Всем больным проводили лабораторные исследования периферической крови, мочи, кала. Биохимическими методами в крови определяли содержание серомукоида, сиаловых кислот, фибриногена, С-реактивного белка. Проводили стандартную рентгенографию пораженных и симметричных с ними суставов, ЭКГ и ФКГ. Гуморальную активность патологического процесса оценивали в соответствии с методическими рекомендациями (В.А.Насонова и соавт., 1979) в нашей модификации. Синовиальную жидкость получали при пункции пораженного коленного сустава и исследовали с помощью цитологических методов. Местную активность патологического процесса по цитологическому составу синовиальной жидкости определяли согласно модифицированного нами индекса Zielke (1978). Всем больным проводили бактериологическое исследование испражнений, мочи, крови, отделяемого из зева и у 42 - синовиальной жидкости на иерсиниозы по методу "холодового обогащения" (I.Paterson, R.Cook, 1963) в модификации Г.В.Ющенко, В.Н.Дунаева (1980), а также на сальмонеллезы и шигеллезы по общепринятым методам. У 100 детей исследовали кровь и у 27 - синовиальную жидкость на патогенные микробы. Серологические исследования на иерсиниозы: реакция агглютинации, пассивной гемагглютинации (РПГА), О-агрегатгемагглютинации были проведены у всех больных артритами, на сальмонеллезы и шигеллезы -у 91. Всем больным проводили реакцию Хаддльсона; при положительном результате и в сомнительных случаях применяли реакцию Райта и РПГА. Для исключения туберкулеза ставили реакцию Манту с 2 ТЕ. Бактериологические и серологические исследования проводились в лабораториях НИИЭМИЗ МЗ РУз (зав. -д.м.н. Б.Д.Маткаримов, д.м.н. С.Н.Бабаходжаев),

а также в ТашГорСЭС.

Иммунологические исследования включали: определение в крови ревматоидного фактора (РФ) латекс-тестом на стекле (всего 148 исследований), концентрации иммуноглобулинов А, М и в (С.Маггагн е1 а1., 1965), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - по и.Назкоуа е! а1. (1978), фагоцитарной активности нейтрофилов (О.Г.Алексеева, А.П.Волкова, 1966). Определяли количество Т-лимфоцитов (М.иопс1а1 е! а1., 1972) и их иммунорегуляторных субпопуляций - теофиллинрезистентных (ТФР) и теофиллинчувствительных (ТФЧ) клеток (в.итаНЬи! е1 а1., 1978), В-лимфоцитов (У.6ир1а, М.Спесо 1975). В качестве контроля использова-пи иммунологические показатели здоровых детей. Иммунологические исследования были проведены у 49 больных артритами в ПНИЛ НашГосМИ совместно с д.м.н. М.Д.Уразметовой.

Серологическое типирование антигенов ШАлокусов А, В и С проводили в стандартном двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте у 124 больных узбекской популяции в лаборатории иммуногенетики человека Института иммунологии АН РУз совместно с д.м.н. А.Т.Исхако-вым. В качестве контроля использовали результаты Н1_А-исследования 246 здоровых доноров крови узбекской популяции (А.Т.Исхаков, 1994).

Морфологическому исследованию подвергались 106 образцов пункционных биоптатов синовиальной оболочки коленного сустава. Кроме гистологических окрасок в части случаев проводили гистохимическое определение гликопротеидов, рибонуклеопротеидов, дезоксирибонуклео-протеидов, гликозоаминогликанов, кислой фосфатазы. Для объективизации оценки морфологических признаков в синовиальной оболочке подсчитывали количество сосудов, нейтрофилов, лимфоцитов, гистиоцитов и фибробластов. Контролем служила синовиальная оболочка 7 здоровых цетей, погибших насильственной смертью от механической травмы [С.В.Акбаров, 1987). Морфологические исследования проводились в ла-эоратории общей патологической анатомии НИИ морфологии человека РАМН совместно с д.м.н., проф. Т.Н.Копьевой.

В результате многолетнего поиска и экспериментов нами совместно с сотрудниками ИХРВ АН РУз был разработан новый биологический лммуномодулирующий препарат с условным названием АС-1 (определение физико-химического состава АС-1 проводили в экспериментально-технологической лаборатории ИХРВ АН РУз - зав. к.т.н. М.Т.Турахожаев). Иммунологические свойства АС-1 оценивались в экспериментах на мышах пинии СВА и Ва1Ь/С согласно методическим рекомендациям (Х.М.Векс-пер исоавт., 1983; Г.П.Кудрина и соавт., 1992). В каждой экспериментальной группе использовали по 10 животных. Мышей иммунизировали 30% ззвесью эритроцитов барана (ЭБ). Препарат вводили внутримышечно

одновременно с иммунизацией в дозах 1 мг/кг, 0,1 мг/кг и 0,01 мг/кг. Количество антителообразующих клеток (АОК) в селезенке и титры гемаг-глютининов в сыворотке крови определяли соответственно на 5-й и 7-й день после иммунизации. Индекс угнетения вычисляли по соотношению соответственно количества АОК и титров гемагглютининов в контроле и опыте. Местную воспалительную реакцию на модели реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) оценивали по формуле: ho-hk/hkx100%, где hD и hk - масса стопы в опыте и контроле. У иммунизированных ЭБ мышей определяли содержание иммунных розеткообразую-щих клеток (И-РОК) в тимусе, лимфатических узлах и селезенке на 7-й, 14-й и 21-й день эксперимента. Влияние AC-I на Т-супрессоры и Т-хелперы изучали на модели антигеннеспецифической супрессии. Реакцию оценивали по индексу эффективности, определяемому по соотношению количества АОК в опыте и контроле. Оценку естественной резистентности организма проводили путем определения фагоцитарной активности макрофагов в опытах in vitro. Контрольные группы составляли неиммунизиро-ванные мыши и иммунизированные мыши без введения препарата. Экспериментальные исследования иммунологических свойств AC-I проводились совместно с лабораторией токсикологии ИХРВ АН РУз (зав; -к.м.н. Ф.Н.Джахангиров).

Оценку эффективности действия AC-I проводили на экспериментальных моделях адъювантного воспаления и хронического микоплазмо-за. В экспериментальном воспалении, индуцированном адъювантом Фрейнда (АФ), использовали 31 мышь линии Balb/C. Животные 1-й группы были забиты на 21 -й и 45-й день эксперимента после однократного введения 0,1 мл полного АФ в подушечку задней лапки. Мышам 2-й группы на следующий день после введения АФ начинали подкожные инъекции AC-I из расчета 1 мг/кг (всего 22 инъекции через день). Животные были забиты на 20-й и 44-й день эксперимента. При гистологическом исследовании проводили морфометрический анализ характера и распространенности очага воспаления.

Экспериментальный микоплазмоз вызывали у молодых крыс Wis-tar (45 животных). Крысам 1-й группы одноразово внутрибрюшинно вводили Mycoplasma (М.) fermentans (1,5 мл 107 КОЕ) и забивали через 10-36 недель. Крысам 2-й группы через 9 недель после внутрибрюшинного введения М. fermentans начали ежедневно подкожно вводить препарат AC-I в дозе 1 мг/кг в течение 8 недель. 14 животных забивали через 1-8 недель после начала лечения и 4 недели после его окончания в те же сроки, что и животных 1-й экспериментальной группы. 3-х крыс забили через 19 недель после окончания лечения. Контрольную группу составили 15 крыс. Антиген М. fermentans выявляли с помощью реакции иммуно-

флюоресценции (Л.Г.Горина, 1990). Серологически свободный антиген и антитела к М. fermentans определяли с помощью реакции агрегатгемаг-глютинации и РПГА. Связанный в ЦИК специфический антиген выявляли с помощью метода обнаружения и дифференциации специфических ЦИК (Л.Г.Горина и соавт., 1988). Указанные тесты проводились в динамике опыта через 9 - 36 недель после начала эксперимента. Проводили гистологическое, гистохимическое и морфометрическое исследование тканей. Экспериментальные исследования были выполнены совместно с д.м.н. М.Д.Уразметовой (ПНИЛ I ТашГосМИ), д.б.н. Л.Г.Гориной и к.б.н. Ю.В.Вульфович (лаборатория микоплазмы НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН), д.м.н., проф. Т.Н.Копьевой (лаборатория общей патологической анатомии НИИ морфологии человека РАМН).

Проводили статистическую обработку результатов исследований методом вариационной статистики (И.А.Ойвин, 1960), иммуногенетичес-ких данных - по Л.А.Певницкому (1988). Информативность клинико-лабораторных признаков у больных определяли по формуле Кульбака (Е.В.Гублер, 1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ИНФЕКЦИОННЫЙ АРТРИТ У ДЕТЕЙ

Бактериальный артрит. Среди 145 детей с БкА у 74 (51%) из них артрит был связан с инфицированностью Yersinia (Y.) enterocolitica и pseudotuberculosis различных сероваров, у 15 (10,3%) - Salmonella (S.) typhimurium, у 10 (6,9%) - Staphylococcus (St.) aureus. В единичных случаях причиной артрита являлись St. epidermidis, Streptococcus viridans (по 2,1 %) и Shigella (Sh.) flexneri (1,4%). У 38 (26,2%) больных использованными методиками этиологический фактор заболевания не был идентифицирован. Однако клиника артрита в этих случаях существенно не отличалась от той, которую наблюдали у детей с установленной инфекцией. Поэтому эти больные были отнесены к группе БкА. Этиологический диагноз иерси-ниозной инфекции был подтвержден бактериологически или бактериологически и серологически у 41 (55,4%) больных, только серологически - у 33 (44,6%), сальмонеллезной - соответственно у 12 и 3, стафилококковой, стрептококковой и шигеллезной - только бактериологически. При иерсини-озной и сальмонеллезной инфекции положительная бактериальная культура была выделена преимущественно из синовиальной жидкости (в 65,0% случаев) и испражнений (50,9%), при стафилококковой и стрептококковой - из синовиальной жидкости (в 7 из 13 наблюдений) и крови (в 8 из 16). Культура Sh. flexneri была высеяна из кала.

В зависимости от клинических проявлений нами выделено 2 клинических варианта БкА: суставной (125 больных) и генерализованный (20). При длительности артрита от 4 дней до 3 месяцев характер патологического процесса расценивали как острый (76), от 4 до 9 месяцев - как подострый (15), более 9 - как хронический (29). К рецидивирующему (25) относили артрит в случае его повторного развития не ранее чем через 2 месяца после предшествующей атаки.

Клиника бактериального артрита. При обоих клинических вариантах показатели пола, возраста, преморбидного фона, сезонности, предшествующие артриту факторы у больных были во многом сходными. Артритом заболевали как мальчики (52,4%), так и девочки (47,6%) в возрасте от 3 месяцев до 7 лет (55,2%) и 7 -14 лет (44,8%). При этом генерализованный вариант заболевания чаще встречался у девочек (70%) и детей младше 7 лет (75%). У большинства больных при обоих клинических вариантах артрит развился на фоне измененной реактивности. Из неблагоприятных факторов преморбидного фона наиболее значимыми были: частые острые респираторные заболевания и повторные ангины (от 68,4% при остром течении суставного варианта до 44,4% при хроническом и 50% при генерализованном), наличие хронического тонзиллита и кариеса (от 60,5% при остром артрите до 46,7% при подостром и 40% при генерализованном). Кроме того, при суставном варианте имели значение неблагополучный акушерский анамнез, а при генерализованном - перенесенные острые воспалительные заболевания кишечника (соответственно примерно в 1/4 части наблюдений). Хотя заболевание регистрировалось в различные периоды года, более половины всех случаев артрита (61,4%) возникало в весенние и зимние месяцы.

У абсолютного большинства детей начало артрита было непосредственно связано с проявлениями инфекции: фебрильным или субфеб-рильным повышением температуры, кишечными и/или катаральными симптомами. При этом примерно у каждого пятого больного отмечалась фолликулярная ангина. При остром течении суставного варианта и генерализованном артрите с равной частотой артриту предшествовали кишечные и катаральные симптомы (соответственно 47,4% и 48,7% и 35% и 30%); при остальных вариантах течения БкА преобладали кишечные проявления инфекции. Значение таких факторов как охлаждение, травма, повреждение кожи было несущественным. Вместе с тем, у 1/4 детей причину развития генерализованного артрита установить не удалось. У большинства больных с суставным вариантом (от 79,5% при остром до 44,4% при хроническом течении) и в 40% случаев при генерализованном артрит возникал в течение 1-7 дней после появления начальных симптомов инфекции и редко - спустя 1 -3 недели. В то же время, у 46,7% детей

с генерализованным артритом этот интервал времени составлял 4 недели и более.

Суставной вариант БкА. У всех 76 детей отмечалось острое начало болезни с появления выраженной боли и ограничения объема движений в суставах; формирование суставного синдрома с вовлечением в патологический процесс новых суставов происходило в течение от 2 до 30 дней. Основным клиническим проявлением заболевания являлся суставной синдром с преимущественным поражением одного (48,7%) или двух-трех (35,5%) суставов. Сравнительно редко наблюдались случаи полиартрита (15,8%), а также артралгии (11,8%). Воспалительные изменения локализовались в основном в коленных (75%) или голеностопных (40,8%) суставах. У 82,9% больных артрит носил асимметричный характер.

Нами выделено 2 типа суставного поражения: острый летучий (69,7%) и экссудативный (30,3%) артрит. У детей с острым летучим артритом выраженность воспалительных изменений в суставах достигала максимума к 1-3 дням заболевания. Суставной синдром характеризовался экссудативными воспалительными изменениями с выраженной болью (3,0±0 балла) и функциональной недостаточностью (2,85±0,06 балла), незначительной припухлостью (1,05±0,04 балла). Выпот из полости сустава был получен только у 4 из 30 обследованных больных в количестве от 0,3 до 3 мл. Полная регрессия воспалительных признаков происходила в течение 4-14 дней.

У больных с экссудативным типом артрита воспалительный процесс в суставах достигал своей максимальной выраженности к4-10 дням заболевания. Артрит характеризовался экссудативными воспалительными изменениями с преобладанием боли (2,94±0,06 балла), усиливающейся ночью или в утренние часы, и функциональной недостаточности (2,83±0,13 балла); припухлость суставов была умеренно выраженной (2,06±0,1 балла). В 4 случаях определялась крепитация. Синовиальная жидкость была получена у 15 из 16 обследованных детей в количестве от 2 до 45 мл. При этом в 3 случаях экссудат был сукровичным. Полная регрессия артрита происходила в течение от 15 дней до 3 месяцев.

Внесуставные изменения были преимущественно слабо или умеренно выраженными и характеризовались фебрильным или субфебриль-ным повышением температуры (76,3%), интоксикацией (65,8%), гиперплазией лимфатических узлов (40,8%) и печени (22,4%), вегетативной дисфункцией (23,7%). Реже выявлялись макулопапулезные высыпания (18,4%), миалгии (13,2%). В единичных случаях определялось воспалительное поражение других органов и систем: конъюктивит, стоматит, ангина, отит, бронхит, пневмония, миокардит.

С увеличением длительности болезни при подостром и рецидивирующем течении клиника артрита существенно не изменялась. Вместе с тем, при подостром артрите снижалась выраженность боли и функциональной недостаточности (р<0,001); при рецидивирующем отмечалась тенденция к увеличению частоты поражения суставов верхних конечностей, особенно лучезапястных, мелких суставов кистей, а также стоп, реже выявлялась температура и чаще энтероколит (р<0,05; р<0,01). Хроническое течение протекало преимущественно в виде полиартрита (у 5 из 9 больных). При этом увеличивалась распространенность артрита с вовлечением в патологический процесс мелких суставов кистей (5) и стоп (4). В суставах преобладали экссудативные воспалительные изменения, однако отмечалась тенденция к увеличению утренней скованности (0,44±0,19 балла), у части больных (6) сформировались стойкие контрактуры в суставах с атрофией мышц на стороне поражения. Артрит сопровождался общеинфекционным синдромом (7), лимфаденопатией (7), дефицитом массы тела (4), энтероколитом (4), вегетативной дисфункцией (4).

Генерализованный вариант. У 16 из 20 детей заболевание началось остро с выраженных проявлений общеинфекционного синдрома и генерализованной реакцией со стороны суставов. У остальных 4 больных с подострым началом эти проявления были менее выраженными, а поражение суставов происходило или в первые дни болезни, или спустя 4-5 месяцев. Генерализация процесса, соответствующая картине острого начала, наступала через 6-10 месяцев после появления первых симптомов заболевания. Воспалительный процесс в суставах начинался с поражения одного или нескольких суставов с последующим вовлечением новых и формированием суставного синдрома в течение от 1 до 5 месяцев.

Клиника генерализованного варианта БкА в ранней стадии (1-3 месяца) и на протяжении первого года заболевания, в отличие от суставного, проявлялась множественным поражением суставов, выраженным общеинфекционным синдромом, токсическим поражением внутренних органов и систем. Суставной синдром характеризовался преимущественно полиартикулярным и симметричным поражением суставов верхних и нижних конечностей. Наиболее часто в патологический процесс вовлекались коленные, голеностопные, лучезапястные, локтевые суставы, мелкие суставы кистей, главным образом, проксимальные межфаланговые, а также шейный отдел позвоночника. У каждого пятого больного отмечался артрит тазобедренных суставов. Патологический процесс в суставах во всех случаях характеризовался преобладанием экссудативных воспалительных изменений с припухлостью (2,16+0,09 балла), болью (2,47±0,16 балла), ограничением объема движений (1,68±0,27 балла), крепитацией,

наличием суставного выпота. В картине артрита преобладала генерализованная болевая реакция, интенсивность которой была наиболее выражена ночью или в утренние часы, а также во время лихорадки. В 4 случаях определялась непродолжительная утренняя скованность. Наряду с поражением суставов, у всех больных отмечалось повышение температуры -фебрильное, реже субфебрильное, выраженные проявления общей интоксикации, макулопапулезные высыпания, увеличение лимфатических узлов и печени, вегетативная дисфункция. Постоянной особенностью были миалгии, дефицит массы тела, энтероколит, в каждом четвертом случае - миокардит и спленомегалия. Поражение слизистых, органов дыхания, печени, периферической нервной системы не доминировали в клинической картине заболевания. Редко выявлялось шелушение кожи, в том числе в виде "носок" и "перчаток", единичные подкожные узелки.

Патологический процесс носил прогрессирующий характер с активной фазой до 2 лет и более. С увеличением длительности болезни свыше 1 года поражались новые суставы; в них нарастали пролифератив-ные изменения сформированием выраженных контрактур, приводящих к ограничению самообслуживания и ортопедическим нарушениям. У 5 детей отмечалось отставание в физическом развитии. Всего же, к исходу 4-го года заболевания у 10 из 16 обследованных больных отмечалось ограничение способности к самообслуживанию.

Лабораторные данные. При обоих клинических вариантах БкА в крови отмечалась анемия (100-80 г/л и ниже), нейтрофильный лейкоцитоз (до 15-31x109), ускоренная СОЭ (15-70 мм/час). Эти изменения определялись примерно у 1/4-1/2 больных суставным вариантом и были постоянной особенностью генерализованного артрита. Кроме того, генерализованный вариант характеризовался только III степенью гуморальной активности процесса. Изменения мочевого осадка в виде транзиторной альбуминурии, лейкоцитурии и микрогематурии редко выявлялись при суставном варианте заболевания и отмечались у 2/3 детей с генерализованным артритом. Уровень острофазовых белков крови находился в прямом соответствии со степенью гуморальной активности процесса. РФ в крови не выявлялся. У 26 из 32 детей с суставным вариантом и во всех наблюдениях генерализованного артрита определялась II или III степень местной активности по цитологическому составу синовиальной жидкости с высокими показателями цитоза (4500-188000 клеток в 1 мкл), рагоцитоза (3186%), нейтрофилеза (49-94%). Рентгенологические изменения в виде остеопороза редко выявлялись при остром течении БкА (6,6%) и определялись у 4/5 детей с генерализованным артритом. При хроническом течении суставного варианта частота остеопороза нарастала (у 8 из 9 больных); костные эрозии выявлялись редко. При генерализованном артрите

после 1 года заболевания у 3 больных обнаруживались признаки костно-хрящевой деструкции, возникали анкилозы, вывихи, подвывихи.

Иммунологические показатели крови. С помощью иммунологических методов было обследовано 22 ребенка с суставным и 7 - с генерализованным вариантом артрита. При обоих клинических вариантах болезни выявлены нарушения со стороны клеточного и гуморального иммунитета, а также неспецифической реактивности организма. При суставном варианте БкА это проявлялось дефицитом в крови Т-лимфоцитов, ТФР- и ТФЧ-клеток(р<0,001; р<0,01), повышенным уровнем igM и ЦИК, угнетением фагоцитоза (р<0,05; р<0,001). При генерализованном варианте наблюдался дефицит относительного содержания Т-лимфоцитов, ТФЧ- клеток (р<0,001), повышенный уровень IgA, IgM и IgG, ЦИК и были снижены показатели неспецифической реактивности организма (р<0,05; р<0,001).

Морфология синовита. Нами проведен кпинико-морфологический анализ синовиальной оболочки у 39 больных БкА. Морфология острого синовита характеризовалась экссудативной воспалительной реакцией и слабым пролиферативным компонентом воспаления. Основными клеточными элементами воспалительного инфильтрата были нейтрофилы. При иерсиниозной инфекции отмечалось серозно-фибринозное воспаление, при стафилококковой и стрептококковой - фибринозно-гнойное. Особенностью генерализованного варианта артрита являлись постоянно выявляемые пролиферативные и деструктивно-пролиферативные венулиты в синовиальной оболочке и периартикулярных тканях. Морфологическая картина при хроническом течении БкА характеризовалась экссудативно-пролиферативным воспалением при иерсиниозной инфекции и умеренной гиперпластической реакцией при стафилококковой и стрептококковой.

РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ У ДЕТЕЙ

У 75 (80,6%) из 93 больных отмечался энтероколитический вариант РкА, у 18 (19,4%) - артрит развился после перенесенных катаральных явлений и его клиника соответствовала той, которую наблюдали при энтероколитическом варианте. Поэтому эти случаи были отнесены к РкА, связанному с другими инфекциями. У 34 (36,6%) детей артрит был ассоциирован с Y. enterocolitica и pseudotuberculosis различных сероваров, у 12 (12,9%) - S. typhlmurium, у 8 (8,6%) - Sh. flexneri. У 21 (22,6%) ребенка с энтероколитическим вариантом потенциальный триггерный фактор не был идентифицирован. Однако в этих случаях клиника артрита существенно не отличалась от наблюдаемой у больных с уточненной инфекцией. Этиологический диагноз иерсиниозной инфекции был подтвержден бактериологически или бактериологически и серологически у 16 (47,1%) из 34

больных, только серологически - у 18 (52,9%), сальмонеллезной - соответственно у 7 и 5, шигеллезной - у 3 и 5. При всех кишечных инфекциях положительная бактериальная культура была высеяна преимущественно из испражнений (в 80,8% случаев).

При длительности артрита от 2 недель до 3 месяцев характер патологического процесса рассматривался как острый (52 больных), от 4 до 9 -какподострый (16), более 9 - как хронический (13). К рецидивирующему (12) относили артрит, повторно развившийся на фоне клинико-лабо-раторной ремиссии не ранее чем через 6 месяцев после предшествующей атаки.

Клиника реактивного артрита. При всех вариантах течения РкА такие показатели как пол и возраст больных, неблагоприятные факторы преморбидногофона, сезонность, предшествующие заболеванию факторы, условия возникновения артрита были в целом идентичными. Среди заболевших преобладали мальчики (63,4%), исключая подострое течение артрита. Абсолютное большинство детей (90,3%) заболело в школьном возрасте. Преморбидный фон больных характеризовался рядом неблагоприятных факторов: неблагополучным акушерским анамнезом (примерно у 1/4 больных), частыми острыми респираторными заболеваниями и повторными ангинами (от 65,4% при остром течении до 53,8% при хроническом), наличием хронического тонзиллита и кариеса (от 65,4% при остром течении до 46,2% при хроническом). У каждого седьмого больного с острым РкА определялась гипермобильность суставов. В наших наблюдениях установлена определенная связь начала болезни с сезонностью года. Независимо от варианта течения патологического процесса, примерно половина всех случаев РкА регистрировалась летом, особенно в августе месяце. В то же время, самой низкой заболеваемость была в зимний период, составляя максимум 13,5% при остром течении артрита.

У всех больных отмечалась тесная хронологическая связь артрита с предшествующей инфекцией. Примерно у 80% детей, независимо от варианта течения, артриту предшествовали кишечные проявления инфекции, у остальных - катаральные; у 1/5 части больных отмечалось сочетание кишечных и катаральных симптомов инфекции. Особенностью условий возникновения острого и рецидивирующего артрита были частые случаи охлаждения (28,9% и 33,3%), связанные с купанием в открытых водоемах. У абсолютного большинства больных при всех вариантах течения артрит развивался через 1-4 недели уже после перенесенных кишечных и/или катаральных симптомов инфекции.

У 41 (78,8%) из 52 детей отмечалось острое начало заболевания с появлением выраженной боли, припухлости и ограничения объема движений в суставах. Подострое развитие артрита (11 - 22,2%) характери-

зовалось невыраженной дефигурацией суставов; при последующем течении нарастание экссудативного компонента воспаления сопровождалось усилением болевой реакции. Заболевание начиналось с поражения одного или двух-трёх суставов; вовлечение в патологический процесс новых суставов и формирование суставного синдрома наблюдали в течение 7-45 дней после начала болезни. Воспалительные изменения со стороны других органов и систем у большинства детей (80,8%) появлялись наряду с поражением суставов или спустя 1-3 недели. У10 (19,2%) больных артриту предшествовали явления конъюктивита и/или уретрита (за 2-14 дней).

Ведущим клиническим проявлением острого РкА был суставной синдром с преимущественно олиго- (42,3%) и полиартикулярным (28,8%) поражением суставов. Моноартрит наблюдался у 28,8% детей. Наряду с артритом, почти у каждого пятого больного отмечалось поражение периар-тикулярных мягких тканей в виде талалгии, ахилло- или подпяточного бурсита. Воспалительные изменения наиболее часто локализовались в коленных (90,4%) и голеностопных (42,3%) суставах. Кроме того, нередко поражались суставы пальцев стоп (17,3%), в том числе I пальца (11,5%) и предплюсне-плюсневые суставы (13,5%). У 78,8% детей отмечался асимметричный характер локализации артрита. Суставной синдром характеризовался преобладанием экссудативных воспалительных изменений с умеренной или выраженной припухлостью (2,32±0,08 балла), болевой реакцией (1,75±0,16 балла), функциональной недостаточностью (1,6±0,18 балла) и крепитацией (38,3%). Внутрисуставной экссудат был получен у 87,2% больных в количестве от 6 до 90 мл. Внесуставные проявления заболевания были представлены повышением температуры феб-рильного или субфебрильного характера (53,9%), невыраженной интоксикацией (34,6%), конъюктивитом (32,7%), уретритом (25%), гиперплазией лимфатических узлов (57,7%), энтероколитом (19,2%), вегетативной дисфункцией (25%). Полный синдром Рейтера с конъюктивитом и уретритом определялся у 12 (23,1%) детей, неполный (без одного из указанных признаков) - у 5 (9,6%). При этом сравнительно редко выявлялись кератит (7,7%) и увеит (5,8%). В единичных наблюдениях отмечались такие симптомы как сыпь, кератодермия, стоматит, увеличение печени, радику-лоневрит.

При остальных вариантах течения клиника артрита существенно не изменялась. Вместе с тем, при подостром артрите снижалась выраженность боли, функциональной недостаточности (р<0,001; р<0,01). При рецидивирующем течении отмечалась тенденция к увеличению частоты поражения локтевых, лучезапястных, тазобедренных суставов, а также мелких суставов кистей; у 3 больных появился артрит пояснично-крестцо-

вого отдела позвоночника. Хроническое течение РкА протекало преимущественно в виде полиартрита (76,9%) с частым поражением локтевых и мелких суставов стоп (по 46,2%; р<0,001; р<0,05). В картине суставного синдрома преобладали экссудативные воспалительные изменения; про-лиферативные признаки были выражены слабо. Лишь у 2 больных отмечались незначительно выраженные контрактуры в суставах, мышечная амиотрофия. Характер поражения периартйкулярных мягких тканей отличался более длительным (до 2-3 месяцев) течением подпяточного бурсита с развитием остеофитов. При этих вариантах течения синдром Рейтера встречался редко.

Лабораторные данные. При всех вариантах течения РкА данные лабораторных исследований, как и при БкА, были неспецифичными. В крови у части больных определялись невыраженная анемия (32,7-16,7%) и лейкоцитоз (34,6-12,5%), у большинства из них - ускоренная СОЭ (82,762,5%). Примерно у каждого пятого больного, за исключением рецидивирующего течения, в моче выявлялись транзиторные альбуминурия, лейко-цитурия и микрогематурия. Содержание острофазовых белков крови было повышенным в прямом соответствии со степенью гуморальной активности процесса. РФ в крови не выявлялся. Цитологический состав синовиальной жидкости характеризовался преобладанием II степени местной активности (58,5%) с высокими показателями цитоза (4200-19200 клеток в 1 мкл), рагоцитоза (31-70%), нейтрофилеза (49-88%). У 20 (37,7%) детей определялась I степень местной активности со сравнительно низким цито-зом (3600-8200 клеток в 1 мкл), рагоцитозом (12-47%); среди клеточных элементов преобладали лимфоциты (51-89%). Рентгенологические изменения при остром РкА проявлялись остеопорозом (19,2%), расширением суставной щели и уплотнением периартикулярных мягких тканей (11,5%). При хроническом течении артрита увеличивалась частота остеопороза (у всех 13 больных); у 2 из них выявлялись пяточные "шпоры".

Иммунологические показатели крови. Результаты нашего исследования 20 больных показали, что при РкА, в отличие от здоровых детей, в крови отмечалось более низкое абсолютное и относительное содержание Т-лимфоцитов, ТФР- и ТФЧ-клеток, повышенный уровень 1дМ и ЦИК (р<0,001; р<0,01). Пониженными оказались также показатели фагоцитоза (р<0,001). Выявленные изменения соответствовали таковым у больных БкА.

Морфология синовита. Нами впервые было проведено морфологическое исследование биоптатов синовиальной оболочки у 37 больных с различными вариантами течения патологического процесса и вида ассоциированной инфекции. Морфологическая картина синовита при остром, рецидивирующем и обострении хронического РкА характеризовалась

экссудативно-пролиферативным воспалением. Пролиферация ворсинок была умеренной, основными клеточными элементами воспалительного инфильтрата были лимфоциты и макрофаги. Хроническая воспалительная реакция в синовиальной оболочке при РкА характеризовалась гетерогенностью ("слоистостью") изменений в ворсинке. Активный воспалительный процесс отмечался только в поверхностном слое, более глубокий слой был представлен грануляционной тканью, богатой сосудами с тонкими стенками и единичными сосудами со склерозированными стенками; клеточная инфильтрация была скудная диффузная или умеренная. Третий слой был представлен фиброзирующейся грануляционной тканью, содержащей утолщенные склерозированные стенки сосудов. Центр гиперплазированной ворсинки был образован или фиброзирующейся грануляционной тканью, или фиброзной, или гиалинизированной тканью, или липоматозом.

Морфологическая картина синовитов при разных видах ассоциированной инфекции была однотипной.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ НЬ\-АНТИГЕНОВ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНОМ И РЕАКТИВНОМ АРТРИТАХ

Впервые проведенное нами изучение иммуногенетического профиля у 68 больных узбекской популяции показало, что при суставном варианте БкА отмечалась повышенная частота выявления антигена НЬА-А10 (29,4% в сравнении с 12,6% в контроле, Хи2=9,9; р<0,01; рс>0,05; [^=2,9; ЕР=0,20) и сниженная - антигенов Н1.А-А1 (8,8% в сравнении с 21,1% в контроле, Хи2=4,6; р<0,05; рс>0,05; КК=0,36; РР = 1,54), ША-В5 (10,3% в сравнении с 23,6% в контроле, Хи2=4,9; р<0,05; рс>0,05; РИ=0,21; РР=1,8) и Н1_А-С\л/4 (13,2% в сравнении с 39% в контроле, Хи2=14,8; р<0,001; рс<0,05; Р?К=0,24; РР=2,47). Проведенная коррекция подтвердила истинность ассоциации только в отношении антигена Н!_А-С\«4. Интересно отметить, что распределение Н1_А-антигенов при остром летучем и экссудативном типах артрита было идентичным (р>0,05). Таким образом, впервые полученные нами данные свидетельствуют о наличии определенной связи между БкА и системой антигенов Н1_А. Дальнейшие более глубокие исследования в этом направлении, возможно, помогут уточнить природу этих связей.

В отличие от БкА, проведенное исследование распределения Н!_А-антигенов у 41 больного коренной национальности подтвердило уже известную ассоциативность РкА с антигеном Н1.А-В27 (68,3% в сравнении с6,1% в контроле, Хи2=101,9; р<0,001; рс<0,01; ВР=33,2; ЕР=0,66). Вместе с тем, нами впервые установлена положительная связь РкА с антигеном

Н1А-С\лг2, частота встречаемости которого составила 53,5% (в сравнении с 17,1% в контроле, Хи2=31,8; р<0,001; рс<0,01; РК=6,9; ЕР=0,50). Наиболее высокая встречаемость антигенов Н1_А-В27 и HLA-Cw2 наблюдалась у детей с синдромом Рейтера. При этом антиген Н1-А-В27 был выявлен у 88,2% больных (Хи2=97,4; р<0,001; рс<0,01; 15,5; ЕР=0,87), а антиген НЬА-СуЛ - у 76,5% (Хи2=30,4; р<0,001; рс<0,05; РИ=15,8; ЕР=0,72). Эти данные свидетельствуют об ассоциированности наличия антигенов Н1_А-В27 и С\л/2 с распространенностью внесуставных проявлений болезни у детей. Результаты нашего исследования подтверждают существование генетической предрасположенности к РкА и согласуются с данными других авторов (Н.Н.Кузьмина, 1991; С.М.Сидельникова, 1991; С.Т.ТЬотрэоп е! а1„ 1992; М.Р.Батие! й а1., 1995).

ГРУППА СРАВНЕНИЯ. ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ И АРТРИТ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ

В качестве группы сравнения с БкА и РкА нами были изучены клинико-морфологические проявления у 15 детей с суставной формой ЮРА и 13 - с СКВ. Как показали результаты сравнительного анализа, клиника суставного варианта ЮРА отличалась от аналогичной больных БкА и РкА преимущественно полиартикулярным поражением суставов, стойким характером артрита с утренней скованностью, развитием контрактур, мышечной амиотрофии, слабой выраженностью внесуставных изменений, представленных главным образом лимфаденопатией. В 2 наблюдениях определялся увеит с прогрессирующим характером течения, у 3 больных в крови был выявлен РФ. Ревматоидный синовит отличался выраженным экссудативным воспалительным компонентом, наличием пали-садообразных структур в покровном слое, формированием лимфоидных фолликулов. Морфологическое исследование синовиальной оболочки было особенно информативным в случаях ЮРА, протекавших с моно- и олигоартритом.

Суставной синдром при СКВ, в отличие от генерализованного варианта БкА и РкА, характеризовался преимущественно симметричным рецидивирующим или хроническим полиартритом, в картине которого преобладала болевая реакция и примерно в половине наблюдений - утренняя скованность; дефигурация суставов была выражена незначительно. Артрит сочетался с лихорадкой, похуданием, экзантемой, эритемой на лице, мышечной слабостью и болью, гиперплазией лимфатических узлов и печени, серозитами, астено-вегетативным синдромом, появлением в крови 1-Е-клеток. Волчаночный синовит отличался преобладанием острых экссудативных и некротических изменений, наличием гематокси-

линовых телец, очагов фибриноидного некроза в покровном и подпокровном слоях, капилляритов, деструктивно-пролиферативных васкулитов, тромбоваскулитов, скудной диффузной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией. При отсутствии достаточного числа диагностических признаков СКВ морфологическое исследование синовиальной оболочки оказывалось чрезвычайно ценным для уточнения диагноза и проведения дифференциального диагноза с другими артритами.

Выявленные особенности клиники и морфологии ЮРА и СКВ согласуются с данными других авторов (А.А.Яковлева, 1987; Л.А.Исаева и соавт., 1992; Т.Н.Копьева, М.С.Веникова, 1993; М.1_.ВагпеК е1 а1„ 1996) и позволяют отдифференцировать эти заболевания от БкА и РкА и установить правильный диагноз.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИОННОГО И РЕАКТИВНОГО АРТРИТОВ У ДЕТЕЙ

Клинико-лабораторные диагностические критерии инфекционного и реактивного артритов. Единые диагностические критерии артритов, ассоциированных с инфекцией, в настоящее время отсутствуют. На основании собственных наблюдений, а также в результате сравнительного анализа кпинико-лабораторных и иммуногенетических данных при БкА и РкА нами выделены наиболее характерные для этих заболеваний признаки. При этом высокоинформативными считали признаки с показателем информативности 0,5 бит и более.

Для острого течения суставного варианта БкА наиболее информативными были следующие признаки: 1) заболеваемость в возрасте до 7 лет, развитие артрита в течение первых 7 дней после появления кишечных и/или катаральных симптомов инфекции, предшествующие артриту повышение температуры и ангина; 2) острый летучий тип артрита, выраженная боль и функциональная недостаточность в суставе, незначительная припухлость сустава; 3) высокий цитоз, рагоцитоз, нейтрофилез синовиальной жидкости, высев возбудителя из синовиальной жидкости или крови. Отличительной особенностью рецидивирующего течения суставного варианта БкА оказались: 1) острый летучий тип артрита, умеренно выраженная боль в суставе, симметричный характер локализации артрита. Для хронического течения артрита характерными были: 1) незначительная припухлость сустава и скованность, контрактура, атрофия мышц, близлежащих к пораженному суставу; 2) интоксикация, дефицит массы тела; 3) анемия, лейкоцитоз крови, низкая гуморальная активность.

Высокоинформативными для генерализованного варианта БкА были следующие признаки: 1) заболеваемость в возрасте до 7 лет, разви-

тие артрита через 4 недели и более после появления кишечных и/или катаральных симптомов инфекции; 2) полиартрит, поражение шейного отдела позвоночника, лучезапястных, локтевых суставов, мелких суставов кистей; 3) гепатомегалия, сыпь, дефицит массы тела, интоксикация, миал-гии, вегетативная дисфункция; 4) высокий цитоз, рагоцитоз, нейтрофилез синовиальной жидкости, анемия, лейкоцитоз крови, высокая гуморальная активность, высев возбудителя из синовиальной жидкости или крови. Особенностями хронического течения генерализованного артрита являлись: 1) артрит шейного отдела позвоночника, тазобедренных, лучезапястных суставов, мелких суставов кистей, симметричный характер локализации артрита, контрактура в суставах, мышечная амиотрофия; 2) сыпь, дефицит массы тела, интоксикация, миалгии, вегетативная дисфункция; 3) анемия, лейкоцитоз крови, высокая гуморальная активность.

Диагностическими критериями острого РкА являлись такие признаки как: 1) заболеваемость в возрасте 7-14 лет, в летний период времени, предшествующие артриту кишечные симптомы инфекции, охлаждение, связанное с купанием в открытых водоемах, развитие артрита через 1-4 недели после перенесенных кишечных и/или катаральных проявлений инфекции; 2)экссудативный тип артрита, выраженная припухлость сустава, артрит I пальца стоп, энтезопатия; 3) полный или неполный синдром Рейтера; 4) транзиторные альбуминурия, лейкоцитурия, микрогематурия; 5) носительство антигенов Н1.А-В27 и С\72. Рецидивирующее течение РкА отличалось следующими признаками: 1) экссудативный тип артрита, незначительная функциональная недостаточность и боль в суставе, артрит пояснично-крестцового отдела позвоночника. Для хронического течения РкА наиболее значимыми были такие признаки как: 1) умеренная припухлость и функциональная недостаточность в суставе, незначительная боль в суставе.

Морфологические критерии синовита при инфекционном и реактивном артритах. Проведенный нами клинико-морфологический анализ 39 детей с БкА позволил выделить как признаки, характерные для группы в целом, так и особенности, присущие отдельным инфекциям. Морфологическими особенностями острого синовита при БкА являлась выраженная экссудативная воспалительная реакция с преобладанием нейтрофи-лов в составе инфильтрата. При хроническом синовите отмечалась слабая или умеренная выраженность пролиферативной воспалительной реакции. Для иерсиниозной инфекции характерно серозно-фибринозное, для стафилококковой и стрептококковой - фибринозно-гнойное воспаление. При генерализованном артрите постоянной особенностью являются пролиферативные и деструктивно-пролиферативные венулиты в синовиальной оболочке и периартикулярных мягких тканях.

На основании клинико-морфологических сопоставлений у 37 больных мы выделили комплекс гистологических признаков, характерных для РкА у детей. При остром РкА преобладает экссудативная воспалительная реакция с имбибицией синовиального пласта фибрином и массивными наложениями его на поверхности ворсин. В составе воспалительного инфильтрата основными клеточными элементами являются лимфоциты и макрофаги, содержание нейтрофилов меньше, чем при БкА. Отличительной особенностью хронического РкА у детей является гетерогенность ("слоистость") гиперплазированной ворсинки, в которой выделяют снаружи во внутрь: 1) воспалительные изменения в поверхностном субсиновиальном слое со значительными наложениями фибрина, умеренной диффузной лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией с примесью единичных нейтрофилов; 2) грануляционную ткань, богатую тонкостенными сосудами со скудной диффузной лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией; 3) фиброзирующуюся грануляционную ткань, содержащую сосуды со склерозированными стенками; 4) фиброзную, гиалинизи-рованную или жировую ткань в центре ворсинки. Морфологическая картина синовитов при различных видах ассоциированной инфекции не отличается.

Таким образом, диагностика артритов, ассоциированных с инфекцией, и проведение дифференциального диагноза между ними осуществляются на основании наиболее полного учета анамнестических, клинико-лабораторных, микробиологических и иммуногенетических данных. При их недостаточной информативности для уточнения диагноза необходимо морфологическое исследование пункционных биоптатов синовиальной оболочки.

ОБОСНОВАНИЕ КЛАССИФИКАЦИИ АРТРИТОВ У ДЕТЕЙ

На основании клинико-морфологического анализа 145 детей с БкА и 93 - с РкА, а также данных литературы нами разработаны рабочие классификации артритов, ассоциированных с инфекцией (табл.1). В классификациях выделены: этиологические (триггерные) факторы, клинические варианты (при БкА), течение, фазы патологического процесса, основные клинические синдромы и симптомы, рентгенологические стадии артрита, функциональное состояние суставов, возможная эволюция болезни (при РкА). В этиологическую структуру артритов, наряду с диагностированными в нашем исследовании микроорганизмами, могут быть включены и другие инфекции, описанные в литературе. Предусмотрена вероятность ситуации, при которой причинный микроорганизм остается неидентифици-рованным. Состояние активности или ремиссии устанавливается по напи-

Таблица 1

Рабочая классификация бактериального и реактивного артритов у детей

to

Ui

Этиологический (триг-герный) фактор Клинический вариант Течение Фаза Основные клинические синдромы и симптомы Рентгенологическая стадия артрита1 Функциональное состояние суставов1 Возможная эволюция болезни

БкА

Иерсинии, сальмонеллы, шигеллы, стафилококки, стрептококки и другие; не установлен Суставной Генерализованный Острое Подострое Рецидивирующее Хроническое Активная Ремиссия Moho-, олиго-, полиартрит, общеинфекционный, воспалительное поражение внутренних органов и систем (энтероколит, миокардит и другие) 0,1, II, III ФНо, ФН, - А, Б

РкА

Иерсинии, сальмонеллы, шигеллы и другие; не установлен Острое Подострое Рецидивирующее Хроническое Активная Ремиссия Moho-, олиго-, полиартрит, энтезопатия, синдром Рейтера (конъюктивит, кератит, увеит, уретрит, цистит и другие), воспалительное поражение внутренних органов и систем (энтероколит и другие) 0,1, II ФН„, ФН, Анкилози-рующий спондило-артрит

1 - 0 - изменения отсутствуют; I - остеопороэ и/или расширенно суставной щели, уплотнение периартикулярных тканей; II -остеопороз, незначительное сужение суставной щели, единичные костные узуры или остеофиты; III - те же изменения и очаги костно-хрящеаой деструкции, вывихи, подвывихи, анкилозы.

7 - ФНо - функция сохранена; ФН, - функция нарушена: А - стойкое ограничение объема движений; Б - то же и частичная утрата способности к самообслуживанию.

чию или отсутствию гуморальной и/или местной активности патологического процесса. Местная активность определяется по цитологическому составу синовиальной жидкости или по клиническим проявлениям артрита. Рентгенологические стадии артрита модифицированы в соответствии с общепринятыми в ревматологии аналогами, предложенными Американской ревматологической ассоциацией. Исход артрита отражает функциональное состояние суставов и способность больного к самообслуживанию, определяемых по клиническим данным. В отличие от БкА, сочтено целесообразным указать на возможную эволюцию РкА с развитием спон-дилоартрита.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАЗРАБОТКИ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

НОВОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ПРЕПАРАТА АС-1 В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Одним из перспективных направлений поиска новых средств патогенетической терапии артритов, ассоциированных с инфекцией, является разработка иммуномодулирующих препаратов природного состава. В результате многолетнего поиска и экспериментов, проведенных в период с 1989 по 1995 годы, нами разработан новый биологический препарат АС-1. Препарат представляет собой автолизат биомассы змей, состоящий преимущественно из суммы свободных аминокислот и низкомолекулярных пептидов. АС-1 малотоксичен и не обладает эмбриотоксичным, мутагенным, тератогенным и аллергизирующим действием.

Изучение иммуномодулирующей активности АС-1 в эксперименте. Экспериментальные исследования показали, что внутримышечное введение АС-1 в диапазоне доз от 0,01 до 1 мг/кг у мышей оказывало выраженное и разнонаправленное иммуномодулирующее действие. Применение АС-1 у животных, иммунизированных ЭБ, приводило к значительному (в 2,1-2,8 раза) угнетению процесса антителообразования в селезенке и снижению (в 1,4-1,8 раза) титров гемагглютининов в сыворотке крови. Введение АС-1 оказывало стимулирующее действие на развитие РГЗТ, способствуя увеличению (в 2,2-2,7 раза) индекса воспалительной реакции, а также усиливало (в 1,3-1,6 раза) Т- супрессорную активность. Под действием препарата увеличивалось количество И- РОК в лимфатических узлах, селезенке и тимусе в динамике эксперимента. При этом наиболее выраженный эффект наблюдался на 7-й день, когда количество иммунных лимфоцитов повышалось соответственно в 2,5,1,8 и 1,3 раза. Введение АС-1 приводило к стимуляции активности перитонеальных макрофагов. Это проявлялось как увеличением числа клеток, захватывающих частицы латекса (в 1,6-1,8 раза), так и увеличением количества захватываемых

частиц одним макрофагом (в 1,3-1,5 раза).

Оценка влияния АС-1 на течение адъювантного гранулематозного воспаления. Морфологические изменения у мышей на 21-е сутки после введения АФ были представлены гранулематозным воспалением вокруг депо антигена и характеризовались тяжами и гранулемами из макрофагов с признаками незавершенного фагоцитоза, а также очень скудной диффузной инфильтрацией лимфоцитами и нейтрофилами. Удлинение сроков эксперимента до 45 суток сопровождалось увеличением распространенности воспаления и появлением признаков его хронизации.

Подкожное введение АС-1 в течение 20 дней приводило к усилению клеточной иммунной реакции в очагах экспериментального воспаления, направленной на элиминацию антигена. Элиминация осуществлялась клеточной кооперацией из активных гистиоцитов (макрофагов), лимфобластов и нейтрофилов, скопления которых постоянно выявлялись вблизи депо антигена. При этом непосредственно прилежали к последнему скопления распадающихся нейтрофилой, которые за счет своих ферментов, по-видимому, способствовали расщеплению жира и делали возможным поглощение и переваривание антигена макрофагами в кооперации с другими клетками. Благоприятная направленность стимулированной клеточной иммунной реакции подтверждалась достоверным уменьшением площади очагов гранулематозного воспаления.

Лечение АС-1 в течение 45 дней приводило или к полной регрессии экспериментального гранулематозного воспаления, или к существенному уменьшению площади его очагов за счет склероза и липоматоза. Характер элиминации антигена с помощью кооперации иммунокомпетент-ных клеток сохранялся. Об иммуностимулирующем действии АС-1 свидетельствовала также выраженная гиперпластическая реакция регионарных лимфатических узлов. В патогенезе бактериальных инфекций одно из ведущих значений имеет недостаточность гуморального и клеточного иммунитета, системы фагоцитоза (М.Н.Ярцев и соавт., 1989; И.Л.Кущ и соавт., 1990; Ю.И.Зимин, 1994). Полученные нами данные свидетельствуют о возможности использования АС-1 для коррекции иммунных нарушений в комплексной терапии БкА.

Оценка влияния препарата АС-1 на воспаление, индуцированное М. fermentзns. В нашем исследовании у крыс на протяжении 36 недель наблюдения микоплазменный антиген персистировал во внутренних органах, органах иммуногенеза, железах внутренней секреции, а также выявлялся в свободном состоянии и в составе иммунных комплексов. При этом персистенция микоплазмы носила волнообразный характер. Морфологически при всех сроках эксперимента обнаружили признаки хронического целлюлита забрюшинной жировой клетчатки, хронического гаст-

рита, энтерита, колита с гиперплазией лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта, бронхоассоциированной лимфоидной ткани (БАЛТ), селезенки, лимфатических узлов всех групп, а также акцидентальную инволюцию тимуса. Причем эти изменения были наиболее выражены при сроках эксперимента 10-15 недель и сопровождались мелко- и крупноочаговой межуточной пневмонией. После 19-й недели эксперимента выраженность воспаления в забрюшинной жировой клетчатке, а также гиперплазия селезенки и эпителиальных клеток тимуса ослабевали, хотя гиперпластический процесс в лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта, БАЛТ и лимфатических узлах персистировал. Увеличение количества гистиоцитов (макрофагов) и лимфоцитов в паракортикальных зонах лимфатических узлов и селезенки, а также существенное увеличение количества лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами у экспериментальных крыс свидетельствовало об антигенной стимуляции как Т-, так и В-системы иммунитета.

Подкожное введение АС-1 крысам, экспериментально инфицированных М. !егтеп!апз, приводило к значительному уменьшению количества и локализации персистирующего микроорганизма. Через 6-8 недель лечения и 4 недели после его окончания микоплазменный антиген в организме инфицированных животных не выявлялся и обнаруживался в отдельных тканях (щитовидной железе и костном мозге) только через 19 недель после прекращения введения препарата. Морфологически определялось ослабление выраженности хронического гастрита, энтерита, колита, межуточной пневмонии, а также гиперплазии селезенки, лимфатических узлов, лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта.

Обращали на себя внимание изменения в очагах вблизи введения микоплазмы, а также в тимусе в первые 2 недели лечения АС-1. В участках воспаления в забрюшинной жировой клетчатке отмечалось преобладание гистиоцитов (макрофагов) и значительное содержание лимфоцитов, а в мозговом слое тимуса была выражена пролиферация эпителиальных клеток. Можно предположить, что активация системы макрофагов способствует быстрейшей элиминации иммунных комплексов из циркуляторного русла и устраняет их отрицательное влияние на активность Т-супрессо-ров. Положительные результаты применения АС-1 при экспериментальном микоплазмозе позволяют рассматривать его в качестве базисного средства для лечения РкА, в патогенезе которого ведущее значение имеет недостаточность Т-системы иммунитета, гиперпродукция антител, пер-систенция тригеррного микроорганизма (Э.Р.Агабабова, 1991; В.Т.Тимофеев и соавт., 1994; А.ТоК/апеп е1 а1., 1988; О.Т.ТИотрБоп е1 а1., 1994).

Таким образом, полученный нами положительный эффект АС-1 на моделях острого и хронического воспаления обосновывает возмож-

ность его назначения для лечения БкА и РкА. Кроме того, установленные механизмы действия препарата делают возможным его использование при острых и хронических инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях с преимущественным поражением Т-системы иммунитета.

ВЫВОДЫ

1. БкА, ассоциированный с кишечными и другими инфекциями, встречается у детей в виде двух клинических вариантов: суставного с острым, подострым, рецидивирующим и хроническим течением и генерализованного. Разработана рабочая классификация болезни, в которой выделены причинный фактор, клинические варианты, течение, фаза патологического процесса, основные клинические синдромы, выраженность рентгенологических изменений, функциональное состояние суставов. Наиболее значимыми факторами риска развития БкА являются острые инфекции респираторной системы, повторные ангины, очаги хронической инфекции, неблагоприятный акушерский анамнез (при суставном варианте) и воспалительные заболевания кишечника (при генерализованном).

2. Острое, подострое и рецидивирующее течение суставного варианта БкА у детей проявляется преимущественно асимметричным моно- и олигоартритом с поражением в основном коленных и голеностопных суставов. Воспалительный процесс в суставах протекает в виде непродолжительного острого летучего или более длительного экссудатив-ного артрита, в картине которых преобладают болевая реакция и ограничение объема движений; внесуставные проявления представлены слабо или умеренно выраженным общеинфекционным синдромом, гиперплазией лимфатических узлов и печени, вегетативной дисфункцией. Изменения клеточного и гуморального иммунитета проявляются уменьшением в крови Т-лимфоцитов, их субпопуляций, повышением содержания IgM и ЦИК, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов. При рецидиве и обострении хронического течения артрита у части больных увеличивается распространенность суставного процесса. Хроническое течение артрита характеризуется преимущественно полиартритом с формированием у части детей нерезко выраженных суставных контрактур, а также дефицитом массы тела, лимфаденопатией, энтероколитом.

3. Генерализованный вариант БкА встречается чаще у детей дошкольного возраста и проявляется множественным преимущественно симметричным поражением крупных, средних и мелких суставов конечностей и шейного отдела позвоночника, выраженным общеинфекционным синдромом, гиперплазией лимфатических узлов, печени и селезен-

ки, прогрессирующим похуданием, воспалительным поражением сердца, кишечника и других органов и систем, анемией, лейкоцитозом, высокой гуморальной и местной активностью, дефицитом Т-системы иммунитета, повышенным гуморальным иммунным ответом, угнетением неспецифической реактивности организма. Патологический процесс носит прогрессирующий характер с поражением новых суставов, развитием в них выраженных контрактур и появлением у части больных костно-хрящевой деструкции.

4. При остром, подостром и рецидивирующем течении БкА в синовиальной оболочке преобладает экссудативная воспалительная реакция, пролиферативный компонент воспаления выражен слабо; основными клеточными элементами воспалительного инфильтрата являются нейтрофи-лы. Постоянной особенностью генерализованного варианта БкА являются пролиферативные и деструктивно-пролиферативные венулиты в синовиальной оболочке и периартикулярных тканях. Хронический синовит характеризуется экссудативно-пролиферативным воспалением со слабо выраженным пролиферативным компонентом при иерсиниозной инфекции и умеренной гиперпластической реакцией при стафилококковой и стрептококковой.

5. РкА, ассоциированный с кишечными и другими инфекциями, встречается преимущественно у детей школьного возраста и характеризуется острым, подострым, рецидивирующим и хроническим течением. Разработана рабочая классификация заболевания, в которую включены триг-герный фактор, течение, фаза патологического процесса, основные клинические синдромы, степень рентгенологических изменений, функциональное состояние суставов, эволюция болезни. Среди факторов риска, способствующих возникновению РкА, наиболее значимы: патология беременности и родов, частые острые респираторные заболевания и повторные ангины, очаги хронической инфекции.

6. Острое, подострое и рецидивирующее течение РкА у детей характеризуется преимущественно олиго- и полиартикулярным поражением (в основном коленных, голеностопных и мелких суставов стоп), энтезо-патией; в клинической картине суставного синдрома преобладают экссу-дативные воспалительные изменения; экстраартикулярные проявления представлены синдромом Рейтера, невыраженным общеинфекционным синдромом, гиперплазией лимфатических узлов, энтероколитом, вегетативной дисфункцией. У больных в крови отмечается недостаточность общего пула Т-клеток, их субпопуляций, повышение 1дМ и ЦИК, снижение фагоцитарной реакции организма. Рецидивирующее и хроническое течение артрита у части больных сопровождается увеличением распространенности суставного процесса и появлением сакроилеита. Хроническое

течение РкА протекает преимущественно в виде полиартрита; в суставах преобладают экссудативные воспалительные изменения, пролифератив-ные признаки выражены слабо; внесуставные изменения представлены лимфаденопатией, энтероколитом.

7. Морфология острого, подострого и рецидивирующего синовита при РкА у детей характеризуется пролиферативно-экссудативным воспалением со значительной макрофагальной инфильтрацией, ангиоматозом субсиновиального слоя и серозно-фибринозным экссудатом. При хроническом синовите имеется гетерогенное строение гиперплазированных ворсинок (снаружи во внутрь): 1) фибринозно-пролиферативное воспаление в поверхностном субсиновиальном слое; 2) богатая сосудами грануляционная ткань; 3) фиброзирующаяся грануляционная ткань с кольцевидно утолщенными склерозированными стенками сосудов; 4) фиброз, гиалиноз, липоматоз в центре ворсинок.

8. У детей узбекской популяции обнаружена различная ассоциация БкА и РкА с антигенами системы HLA. При суставном варианте БкА отмечается повышенная частота встречаемости антигена HLA-A10 и редкое выявление антигенов HLA-A1, В5 и Cw4. Выявленная ассоциация заболевания с антигеном HLA-Cw4 является истинной. Распределение HLA-антигенов при различных типах суставного поражения является идентичным. При РкА определяется высокая частота носительства антигенов HLA-B27 и HLA-Cw2, которые можно считать иммуногенетическими маркерами заболевания.

9. Новый отечественный биологический препарат АС-1, разработанный для клинической апробации при БкА и РкА, оказывает выраженное иммуномодулирующее действие у животных: усиливает развитие РГЗТ, увеличивает содержание И-РОК в лимфатических узлах, селезенке и тимусе, стимулирует супрессорную активность Т-клеток, а также фагоцитоз, угнетает синтез специфических антител в селезенке.

10. Подкожное введение АС-I мышам с экспериментальным адъю-вантным воспалением приводит к существенному уменьшению распространенности гранулематозной воспалительной реакции, очаговому склерозу и липоматозу при лечении в течение 21 дня и полной регрессии очагов воспаления у части мышей, подвергавшихся лечению, в течение 45 дней. Подавление гранулематозного воспаления при лечении AC-I обеспечивается усилением местной клеточной иммунной реакции, морфологическим проявлением которой являются очаговые скопления активных гистиоцитов (макрофагов), лимфобластов и нейтрофилов вблизи антигена. Подкожное введение АС-I сопровождается гиперплазией регионарных лимфатических узлов.

11. Подкожное введение препарата АС-I в течение 8 недель

крысам, внутрибрюшинно инфицированным М. !егтеп1апз, резко ослабляет, а у части животных снимает воспалительные изменения в забрюшин-ной жировой клетчатке, желудочно-кишечном тракте, легких, а также приводит к значительному уменьшению персистенции возбудителя. Влияние АС-1 в течение первых 2 недель лечения характеризуется увеличением количества гистиоцитов (макрофагов) в очагах воспаления и пролиферацией эпителиальных клеток тимуса. Длительное введение АС-1 сопровождается ослаблением степени выраженности гиперпластической иммунной реакции в зонах клеточного и гуморального иммунитета селезенки, лимфатических узлов, лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной и правильной диагностики БкА и РкА у детей рекомендуется комплексное обследование с использованием клинико-лабораторных, инструментальных, микробиологических, серологических, иммунологических и иммуногенетических методов. При их недостаточной информативности показана пункционная биопсия сустава и морфологическое исследование синовиальной оболочки.

2. Разработанные рабочие классификации БкА и РкА у детей рекомендуются для использования в практической работе педиатров-кардио-ревматологов для правильной формулировки диагноза, объективной оценки состояния больного и выбора оптимальной терапии.

3. Предложенные клинико-лабораторные и морфологические диагностические критерии БкА и РкА у детей рекомендуются для их своевременной диагностики и проведения дифференциального диагноза с другими ревматическими и воспалительными заболеваниями суставов.

4. Комплексный учет условий возникновения артритов, ассоциированных с инфекцией, необходим для формирования групп риска и разработке профилактических мероприятий по наблюдению за ними. Продолжительность диспансерного наблюдения за детьми, перенесших БкА и РкА, должна составлять не менее 6 лет.

5. Разработанный новый биологический препарат АС-1, обладающий выраженным иммуномодулирующим действием, рекомендуется для клинической апробации у больных БкА и РкА, а также при острых, рецидивирующих и хронических инфекциях, аутоиммунных заболеваниях.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Монографии и статьи в научных журналах и сборниках:

1. Яковлева А.А., Копьева Т.Н., Акбаров С.В. Клинико-морфологические параллели при ревматоидном моно- и олигоартрите у детей//Педиатрия.

- 1989. - No 4. - С. 27-32.

2. Акбаров С.В., Копьева Т.Н., Голоденко В.И. К вопросу о классификации и критериях диагностики хронических артритов у детей//Ревматоло-гия. -1991.-No 2.-С. 40-42.

3. Клинико-цитологическая характеристика суставного синдрома при реактивных артритах у детей/С.В.Акбаров, Х.К.Султанов, Н.Б.Перельман,

3.А.Гончаренко // Медицинский журнал Узбекистана. - 1991. - No 5. -С. 42-44.

4. Клиника острого инфекционного артрита у детей / С.В. Акбаров, Т.Н. Копьева, Х.К.Султанов и др.//Медицинский журнал Узбекистана. -1992.-No 9-10.-С. 74-76.

5. Клиника хронического инфекционного артрита у детей/С.В.Акбаров, Т.Н.Копьева, А.К.Рахматуллаев и др.//Медицинский журнал Узбекистана.

- 1992. - No 11-12. - С. 64-67.

6. Акбаров С.В. Клиника постэнтероколитического реактивного артрита у детей//Медицинский журнал Узбекистана. - 1993. - No 4. - С. 11-12.

7. Акбаров С.В., Исхаков А.Т., Нурмухамедова М.Ю. Иммуногенетичес-кие профили при постэнтероколитическом реактивном артрите у детей в узбекской популяции//Медицинский журнал Узбекистана. -1993. - No 6. -С. 20-22.

8. Акбаров С.В. Ассоциация генов HLA-B27 и Cw2 с иерсиниозным реактивным артритом у детей в узбекской популяции//Медицинский журнал Узбекистана. - 1994. - No 2. - С. 42-44.

9. Акбаров С.В., Копьева Т.Н. Оценка эффективности нового иммуно-модулирующего препарата AC-I на морфологические изменения у животных, инфицированных Mycoplasma fermentans//MeflH4HHC^ журнал Узбекистана. -1995. - No 2. - С. 69-70.

10. Исхаков А.Т., Акбаров С.В., Рахимова Д.А. Распределение HLA-ан-тигенов у детей с энтероколитическим реактивным артритом в узбекской популяции//Иммунология. - 1996. - No 5. - С. 59-61.

11. Вульфович Ю.В., Акбаров С.В., Горина Л.Г. Оценка эффективности действия нового биологического препарата АС-1 при экспериментальном микоплазмозе у крыс//ЖМЭИ. - 1996. - № 6. - С. 79-80.

12. Акбаров С.В. Клинические варианты иерсиниозного инфекционного артрита у детей//Сборник научных трудов "Актуальные вопросы острых кишечных инфекций". - Ташкент, 1993. - С. 12-15.

13. HLA-маркеры при постэнтероколитическом реактивном артрите у детей/А.Т.Исхаков, С.В.Акбаров, А.К.Рахматуллаев, З.Н.Набиева //Сборник научных трудов "Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии". - Ташкент, 1993. - С. 30-31.

14. Исхаков А.Т., Акбаров C.B. Связь HLA-B27, HLA-Cw2 с иерсиниоз-ным реактивным артритом у детей//Сборник научных трудов "Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии". - Ташкент, 1994. - С. 200 -203.

15. Акбаров C.B., Копьева Т.Н. Инфекционный артрит у детей (Клинико-морфологическое исследование)//Сборник научных трудов "Инфекция и ревматические заболевания". - Москва, 1994. - С. 155-161.

2. Патенты на изобретения:

16. Предварительный патент No 643. Иммуномодулирующее средство /С.В.Акбаров, В.Акбаров, Б.С.Арипов и др. Заявка № 1Н ДР 9300464. 1. Приоритет изобретения 12.11.93. Зарегестрировано в государственном реестре изобретений Республики Узбекистан 14.03.94.

3. Тезисы докладов и другие:

17. Акбаров C.B., Голоденко В.И., Рахматуллаев А.К. К вопросу о классификации реактивных артритов у детей//Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда ревматологов. - Минск, 1991. - С. 7.

18. Клинико-морфологические сопоставления иерсиниозного и ревматоидного артритов у детей/В.И.Голоденко, С.В.Акбаров, А.А.Яковлева, Т.Н.Копьева//Тезисы докладов IY Всесоюзного съезда ревматологов. -Минск, 1991.-С. 100-101.

19. Акбаров C.B., Рахматуллаев А.К., Алиева Д.М. Болаларда реактив артритлар//Услубий тавсиянома. - Тошкент, 1992. - 18 б.

20. Болаларда иерсиниозли реактив артрит/С.В.Акбаров, Б.Д.Маткари-мов, С.Н.Бобохужаев, А.К.Рахматуллаев//Услубий тавсиянома. - Тошкент, 1993. - 13 б.

21. Акбаров C.B., Рахматуллаев А.К., Голоденко В.И. Критерии диагностики реактивных артритов у детей//Тезисы докладов I съезда ревматологов России. - Оренбург, 1993. - С. 148-149.

22. Клиника и лечение инфекционного артрита у детей/Х.К.Султанов, С.В.Акбаров, Т.Н.Копьева, А.К.Рахматуллаев/ГГезисы докладов I съезда ревматологов России. - Оренбург, 1993. - С. 173-174.

23. Акбаров C.B., Копьева Т.Н. Морфология инфекционного артрита у детей в условиях Узбекистана//Тезисы докладов и сообщений I съезда морфологов Узбекистана. - Ташкент, 1993. - С. 22-23.

24. Болалардаги асосий кардиоревматологик касалликларнинг тасниф-номалари/Х.К.Султонов, А.К.Рахматуллаев, Р.М.Усмонова, С.В.Акбаров //Услубий курсатмалар. - Тошкент, 1993. - 22 б.

25. HLA and disease associations in uzbeks/D.A.Rakhimova, A.T.Iskhakov,

S.V.Akbarov, N.Yu.Yuldasheva//Karadeniz Tip Dergisi. -1995. - Vol. 8, No 4,-P. 221.

26*. Султонов X.K., Рахматуллаев A.K., Акбаров C.B. Болаларда реактив артритларнингташхисоти ва давоси//Ук;ув-услубий ^улланма. -Тошкент, -1995.- 19 6.

27. Андо Ю.Г., Акбаров C.B. Изучение иммунотропной активности нового препарата эриксина в эксперименте//Сборник научных трудов "Диагностика, лечение и профилактика региональных заболеваний в Узбекистане". - Ташкент, - 1996. - С. 7.

ХУЛОСА

С.В.Акбаров: "Болаларда учрайдиган инфекцион ва реактив артритлар: клиникаси ва диагностикаси".

Ичак ва бошк;а турдаги инфекцияларга боглик инфекцион ва реактив артрит билан огриган 241 нафар болани комплекс равишда клиник-морфологик ва иммуногенетик текширишлардан утказдик. Х,айвонлар устидаги тажрибаларда АС-I номли янги биологик препаратнинг таъсир механизми ва самарадорлигини урганиб чи^дик.

Бактериал артрит (БкА) асосан реактивлиги узгариб к,олган болаларда ва икки хил куринишда: бурим артрити ва Taprçorç артрит тарзида учради. Артритнинг бугимга алок,адор хилига асосан асимметрик моно- ва олигоартрит, умумий инфекцион синдром, лимфа тугунлари ва жигар гиперплазияси, вегетатив функциянинг бузилиши характерли булиб чик;ди. Бугимлар зарарланишининг икки тури кузга ташланди: кучувчан уткир ва экссудатив артрит. Касаллик к,айталаниб турган ва сурункасига кечган мах;алларда беморларнинг бир ^исмида бугимдаги дарднинг ёйилиши кучайди, сурункали артрит унча билинмайдиган контрактуралар билан бирга давом этиб борди. БкАнинг тар^ок; хили купгина бугимларнинг зарарланиши, сезиларли умумий инфекцион синдром булиши, озиш, лимфаденопатия, гелато- ва спленомегалия, энтероколит, миокардит, вегетатив функциянинг бузилиши билан намоён булди. Патологик жараён зурайиб борадиган тусга кириб, сезиларли контрактуралар ва ортопедик узгаришлар бошланди. Уткир синовит морфологиясига экссудатив яллигланиш реакцияси характерли булиб чикди; асосий хужайра элементлари нейтрофиллардан иборат будди. Тарк,ок, артритда ^амиша пролифератив ва деструктив-пролифератив венулитлар борлнги топилди. Сурункали синовит иерсиниоз инфекцияси булган ма^алда суст пролифератив реакция булиши, стафилококк ва стрептококк инфекцияси ма^алида эса, уртача гиперпластик реакция булиши билан ажралиб турди. Реактив артрит (РкА) мактаб ёшидаги куп касал булувчи болаларда кулрок, учради ва асосан олиго- хамда полиартрит, энтезопатия, Рейтер

синдроми, умумий инфекцион синдром, лимфаденопатия, энтероколит, веге-татив функциянинг бузилиши билан таърифланди. Касаллик к;айталанганида ва сурункали тарзда утиб борганида болаларнинг баъзиларида бурим иллати-нинг ёйилиши кучайди ва сакроилеит пайдо булди. Уткир синовит морфология-си пролифератив-экссудатив яллирланиш бошланиб, хийлагина макрофагал инфильтрация пайдо булиши билан характерланди. Сурункали синовит гипер-плазияга учраган ворсинкалар тузилишининг >^ар хиллиги билан ажралиб турди. БкА ва РкА ма^алида щондаги иммунологик узгаришлар Т-хужайра-лар, уларнинг субпопуляциялари камчил булиб к;олгани, иммуноглобулинлар, к,онда айланиб юрган иммун комплекслар мик,дорининг купайгани, фагоци-тознинг сусайиб кетгани билан намоён булди. БкАнинг бугимли хилида HLA-A10 антигеннинг купро^, А1, В5 ва Cw4 антигенларнинг камро^ учраши цайд К.ИЛИНДИ. РкАнинг иммуногенетик маркерлари HLA-B27 ва Cw2 антиген-лар булиб чик,ди.

AC-I препарати сичк,онларда сезиларли даражада иммунитетни ростловчи таъсир курсатди: тало^да специфик антителолар синтезини сусай-тириб, к;ондаги гемагглютининларни камайтирди, секинлик билан юзага чи-цадиган утасезувчанлик реакциясини кучайтириб, иммуногенез органларида иммун лимфоцитлар микдорини купайтирди, Т-супрессор фаолликни, фа-гоцитозни жонлантирди. Адъювант яллигланиш бошланган сичк,онларнинг териси остига АС-1ни юбориш хужайралар иммун реакцияси кучайиши хи-собига ялигланиш учок,ларининг анча камайишига ёки бутунлай бархам топиб кетишига олиб келди. Mycoplasma fermentans ющтирилган каламушларга АС-1ни ишлатиш жониворлар вужудида сак;ланиб тураверадиган микро-организмларни анча камайтирди, ички органлардаги яллирланишга алок,адор узгаришларни, шунингдек иммуногенез органлардаги гиперпластик реак-цияларни сусайтирди ёки бартараф этди.

SUMMARY

S.V. Akbarov "Infectious and Reactive Arthritides with Children: Clinics and Diagnostics".

The clinico-morphological and immunogenetic examintion of 241 children with infectious and reactive arthitides associated with intestinal and other infections was carried out. The mechanism of effectiveness of a new biologic immunomodulator AS-I has been studied in experiment.

Bacterial arthitis (BcA) was generally found in children with changed reactivity. Two BcA variants were made out: articular and general. Articular BcA variant was characterized with asymmetrical mono- or oligoarthritis, hyperplastic lymph nodes and liver and vegetative disfunction. There were 2

types articular damages in BcA: acute volatile and exudative arthritis. Spreading of articular involvement in pathologic process increased in some of patients with relapsed and chronic BcA. Chronic BcA was followed with insignificant contractions. General variant of BcA was manifested with plural articular involvement, a significant infectious syndrome, losing weight, iymphadenopa-thy, hepato- and splenomegaly, enterocolitis, myocarditis, vegetative disfunction. Pathologic process had a progressive course with significant contractions and deformities of muscularskeletal system. The morphology of acute synovitis was characterized with an exudative inflammatory reaction; neutrophils were predominant cells. Proliferative and destructive-proliferative venulitides were constantly revealed in general BcA. Chronic synovitis had a poor proliferative component with yersinial infection and moderate proliferative reaction with staphylococcal and streptococcal ones. Reactive arthritis (RcA) often was observed in children with an unfavorable background and characterized with oligo- and polyarthritis, enthesopathy, Reiter's syndrome, general infectious syndrome, lymphadenopathy, enterocolitis, vegetative distonia. Some patients with relapsed and chronic RcA had an increase in plural articular involvement and sacroiliitis. The morphology of acute synovitis was characterized with proliferative-exudative inflammation with a considerable number of macrophages. There were heterogenous hyperplastic villi in chronic synovitis. Deficiency of T lymphocytes and their subpopulations, hypergammaglobulinemia, CIC, suppression of phagocytosis were revealed in BcA and RcA patients. There were an increased frequency of Ag HLA-A10 and a decreased frequency of Ag A1, B5 and Cw4. Ag HLA-B27 and Cw2 were immunogenetic markers of RcA.

Immunomodulator AS-I had a significant immune effect in mice; it suppressed specific antibody synthesis in spleen and hemagglutination, increased delayed hypersensivity and the number of immune lymphocytes in immunogenic organs, stimulated T suppressor activity and phagocytosis. The hypodermic injection of AS-I induced a significant decrease in adjuvant inflammation in mice owing to increasing a cellular immune reaction. AS-I treatment of Mycolpasma fermentans infected rats provided a steady decrease in the number of persistant microorganisms, reduced the manifestation of inflammatory changes in internal organs and the hyperplasia of immunogenic organs.

* *