Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Миелодиспластический синдром: некоторые клинико-гематологические особенности течения и выбора терапии

На правахрукописи

климюк

Степан Иванович

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: НЕКОТОРЫЕ КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ВЫБОРА ТЕРАПИИ

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в гематологическом центре Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

РУКАВИЦЫН Олег Анатольевич

БЕССМЕЛЬЦЕВ Станислав Семенович ТИ МАКОВ Андрей Михайлович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия.

Защита состоится «26» мая 2004 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н. Бурденко (105229, г. Москва, Госпитальная пл., д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко.

Автореферат разослан «26» апреля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

Александров A.C.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Диагностика и лечение миелодиспластического синдрома (МДС) - актуальная и не вполне решенная проблема современной онкогематологии. Среднегодовая частота этого заболевания приблизительно в 2 раза выше, чем острого нелимфобластного лейкоза (ОНЛЛ), и составляет в странах Европы 2-13 случаев на 100 тыс. населения в год [Aul С. et. al., 1997], а в возрастной группе старше 70 лет - в среднем 25 случаев на 100 тыс. населения в год [Aul С. et al., 1997; и Bauduer F. et. al., 1997]. По данным, доложенным на 7 Международной рабочей группе по МДС в Париже (2003), заболеваемость МДС практически не изменилась за последние годы и в зависимости от возраста составила 8,7; 24,5 и 31,3 для возрастных групп 60-70 лет, 71-80 и >80 лет соответственно. Кроме того, в последнее время появляются сообщения о случаях диагностики МДС в детском и подростковом возрастах [Tuncer M.A. et. al., 1992, JackowskaT. et. al., 2003, Klimkovich N. 2003; Kozarezova T.et al., 2003].

Этиология первичного МДС до сих пор остается неизвестной. Считают, что факторы, вызывающие МДС, в общем идентичны таковым при острых лейкозах (ОЛ). Данные литературы о возможной наследственной предрасположенности к развитию МДС немногочисленны и разноречивы [Гоасген Ж. 1995, PradhanA.et.al.,2003].

Эффективность медикаментозной терапии МДС остается низкой. Это обусловлено прежде всего отсутствием объективных критериев дифференцированного назначения лечения в зависимости от особенностей гемопоэза.

У части больных МДС имеют место выявление активных Т-клеток [Molldrem J. et. al., 1997, Saunthararajah Y. et. al., 2001] увеличение in vitro колоний после удаления Т-клеток или инкубации клеток костного мозга с иммуно-супрессивными препаратами [CentenaraEet al., 1998,Motomura S. et. al., 2001], улучшение показателей периферической крови in vivo при применении циклоспорина A [Maciejewski J., et. al., 1994, Biesma D.H. et. al., 1997, Raza A. et. al., 2000], что свидетельствует о непосредственном участии иммунной системы в патогенезе МДС. Однако небольшое число клинических наблюдений, отсутствие результатов рандомизированных исследований не позволяют окончательно определить место и тактику иммуносупрессивной терапии у больных МДС. В то же время расширение арсенала препаратов с отличным от циклоспорина А (ЦСА)

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

механизмом действия стимулирует дальнейшее изучение иммуносупрессивной терапии.

Кроме того, в настоящее время нет достоверных данных о влиянии иммуносупрессивной терапии МДС у больных с гипоклеточным костным мозгом (КМ), которые составляют около 15% всех больных с МДС. Также очень разноречивы данные о влиянии пола, возраста и наличия хромосомных аномалий у больных МДС на их выживаемость и трансформацию заболевания в ОЛ. Все это определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: изучить особенности течения миелодиспластиче-ского синдрома у больных в возрасте до 60 лет и старше в зависимости от наличия хромосомных аномалий и клеточности костного мозга, оценить эффективность терапии в зависимости от клинических вариантов заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить выживаемость больных миелодиспластическим синдромом и трансформацию в острый лейкоз в группах мужчин и женщин до 60 лет и старше.

2. Выявить влияние наличия хромосомных аномалий при миелодис-пластическом синдроме на выживаемость больных и трансформацию в острый лейкоз.

3. Изучить клеточность костного мозга у больных и определить ее влияние на характер течения заболевания, трансформацию в острый лейкоз и выживаемость больных.

4. Оценить эффективность гемокомпонентной, программной полихимиотерапии и иммуносупрессивной терапии циклоспорином А в зависимости от клинико-гематологических особенностей течения миелодиспластическо-го синдрома.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ результатов терапии МДС в зависимости от пола, возраста больных, наличия хромосомных аномалий и особенностей костно-мозгового кроветворения. Установлено, что течение МДС достоверно не зависит от пола и возраста больных, однако выявлена тенденция

к лучшей выживаемости у женщин и увеличения частоты трансформации в ОМЛ у больных до 60 лет в сравнении с больными пожилого возраста. Выживаемость у больных МДС до 60 лет достоверно выше, чем в пожилом возрасте. Обнаружено, что у больных с цитогенетическими аномалиями достоверно чаще встречается сниженная клеточность КМ в сравнении с больными без цитогене-тических аномалий в костномозговых клетках, что приводит к большей гемо-трансфузионной зависимости у них. Однако достоверные различия в выживаемости больных в зависимости от клеточности КМ отсутствуют.

Выявлено, что гемокомпонентная и симптоматическая терапия у больных МДС с вариантами рефракторной анемии (РА) и рефракторной анемии с кольцевыми сидеробластами (РАКС) пожилого возраста приводит к достоверно лучшей выживаемости в сравнении с больными рефракторной анемией с избытком бластов (РАИБ), рефракторной анемией с избытком бластм в трансформации (РАИБ-т) и хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ), получавшими полихимиотерапию (ПХТ). Показана эффективность иммуносупрессив-ной терапии ЦСА у больных МДС с вариантом заболевания РА в возрасте до 60 лет с гипоклеточным КМ.

Практическая значимость работы

На основании изучения выживаемости больных МДС в зависимости от выбора терапии установлено, что гемокомпонентная и симптоматическая терапия у пожилых больных МДС, а также иммуносупрессивная терапия ЦСА у больных МДС в более молодом возрасте с гипоклеточным КМ при вариантах РА и РАКС достоверно улучшают общую выживаемость, а цитостатическая терапия ее ухудшает. Определен алгоритм контроля ее эффективности.

Внедрение в практику

Разработанные рекомендации внедрены в клиническую практику гематологического центра Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Выживаемость у больных МДС пожилого возраста достоверно ниже в сравнении с больными до 60 лет. Выживаемость у мужчин хуже чем у женщин.

2. Хромосомные аномалии достоверно чаще встречаются у больных МДС с гипоклеточным костным мозгом.

3. Общая выживаемость больных МДС не зависит от клеточности костного мозга.

4. Выживаемость больных МДС, получавших заместительную гемоком-понентную терапию лучше в сравнении с больными, получавшими программную полихимиотерапию.

5. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А эффективна у молодых больных МДС с гипоклеточным костным мозгом.

Апробация работы

Диссертация апробирована на научно-практической конференции Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиоло-гии МЗ РФ (С.-Пб, 2002 г.), национальных днях лабораторной медицины России (М., 2002), йаучно-практической конференции Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко МО РФ (М., 2003) и научно-практической конференции Российского научно-исследовательского института геронтологии МЗ РФ (М., 2004).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения с оригинальным протоколом обследования и лечения больных МДС. Список литературы включает 187 источников (12 отечественных и 175 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 6 рисунками и 8 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 80 первичных больных МДС, лечившихся в гематологическом центре Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко в период с 1980 по 2003 г., а также данные наблюдения за ними на послегоспитальном этапе. Медиана возраста больных составила 59 лет. В соответствии с существующей ФАБ-классификацией МДС больные были разделены по вариантам заболевания: РА - 25 больных, РАКС - 9, РАИБ - 10, РАИБ-т-33,ХММЛ-3.

Больные были разделены на группы в зависимости от половой принадлежности, возраста, наличия хромосомных аномалий, клеточности КМ и методов терапии для выявления различий в течении заболевания, трансформации в ОЛ и выживаемости больных.

Учитывая специфику лечебного учреждения, подавляющее большинство больных составили мужчины - 68 (85%), женщин было 12 (15%). В связи с тем, что МДС преимущественно заболевание пожилых людей, для выявления влияния возраста на течение заболевания пациенты в исследовании были разделены на две возрастные группы: до 60 лет (n=31), 60 лет и старше (n=49). В целях выявления влияния хромосомных аномалий на течение заболевания больные были также разделены на две группы: 1) с хромосомными аномалиями (п=16); 2) с нормальным или неизвестным кариотипом (п=64). Для выявления влияния кле-точности костного мозга больные были распределены на группы первая - со сниженной клеточностью КМ (n=16); вторая - с нормальной и повышенной кле-точностью КМ (n=57). У 7 больных клеточность КМ изменилась в течение заболевания: у 5 пациентов - из сниженной до нормальной, у 2 - из сниженной до повышенной, что было верифицировано при контрольных трепанобиопсиях. В зависимости от способа терапии больные были разделены на три группы: первая - гемокомпонентная и симптоматическая терапия (n=35); вторая - малые дозы цитозара, а при прогрессии заболевания и трансформации в ОЛ программная ПХТ (n=39); третья - иммуносупрессивная терапия ЦСА (n=6).

Диагноз конкретного варианта МДС верифицировали на основании кли-нико-лабораторных, цитогенетических, цитохимических и гистоморфологиче-ских данных. Исследование кариотипа выполнено 37 пациентам, что составило 46,3% от всего количества больных в нашем исследовании. Больным, получав-

шим иммуносупрессивную терапию ЦСА, проводился еженедельный мониторинг концентрации циклоспорина в крови и биохимических показателей.

Статистический, анализ проводился с помощью пакета программ 8ТЛТ18Т1СЛ 5.0 (81а18ой,1пс.) с определением средних, максимальных и минимальных значений, медианы, среднего стандартного отклонения, процентилей р25 И р75. При этом учитывали существующие рекомендации по статистической обработке данных клинических и лабораторных исследований. Суждение о наличии существенных различий принимали при вероятности ошибки первого рода р < 0,05. Для анализа выживаемости использовали метод Каплан - Мейера: При построении кривых общей выживаемости учитывали всех первичных больных МДС и фактом выбытия, завершенным случаем считали смерть от основного заболевания.

Результаты собственных исследований

Проведен комплексный анализ влияния половой и возрастной принадлежности больных МДС, а также наличия хромосомных аномалий и клеточно-сти КМ на течение заболевания; трансформацию в ОЛ и выживаемость больных. Кроме того, проанализирована выживаемость больных МДС с различными клиническими вариантами в зависимости от терапии.

Медиана возраста больных в исследовании: у мужчин - 59 (18-86) лет, у женщин - 58 лет (25-80) лет. Из них РА болели 25 человек (2 женщины),. РАКС - 9 (2 женщины), ХММЛ - 3 (1 женщина), РАИБ - 10 (2 женщины), РА-ИБ-т - 33 человека (5 женщин).

Трансформация в ОЛ возникла у 30 (37,5%) больных в исследовании (п=80), из них у 24 мужчин (п=68), что составило 35,3%, и у 6 женщин (п=12) -50%. Это свидетельствует о более частой трансформации МДС в ОЛ у женщин. Но при этом отмечено увеличение медианы продолжительности заболевания до трансформации в ОЛ: у женщин - 19,3 мес (р25 - 4,0 мес; р75- 20,2 мес), а у мужчин 13,7 мес (р25 - 5,6 мес; р75 - 39,1 мес); р = 0,4. Также установлена тенденция к увеличению медианы продолжительности жизни у женщин после трансформации в ОЛ: у женщин - 6,1 мес (р25 - 3,1 мес; р75- 16,3 мес), у мужчин - 4,6 мес (р25 - 2,0 мес; р75- 13,2 мес), р = 0,08. Полученные, данные свидетельствуют о тенденции к более быстрой трансформации заболевания в ОЛ у мужчин и более быстрого летального исхода после нее, чем у женщин.

Была проанализирована 3-летняя выживаемость в зависимости от пола по методу Каплана-Мейера (рис. 1).

Общая выживаемость о Завершившийся случай + Цензурированный

О 50 100 150 200 250 ЗОО 350

Продолжительность наблюдения, мес.

Рис. 1. Общая выживаемость больных МДС в зависимости от пола

Отмечена несколько лучшая выживаемость у женщин в сравнении с мужчинами: 62 и 48 мес соответственно (р = 0,17).

Вследствие этого получены данные о лучшей выживаемости у женщин в сравнении с мужчинами. Однако эти данные не являются статистически достоверными из-за малого количества женщин в исследовании.

Учитывая, что МДС преимущественно заболевание пожилых людей, для выявления возрастных влияний на течение заболевания и выживаемость все больные были разделены на 2 группы: первая - до 60 лет; вторая - 60 лет и старше. В первую группу вошел 31 (39%) пациент, во вторую -49 (61%). Отмечено преобладание таких ФАБ-вариантов МДС, как РАКС, РАИБ и РАИБ-т в группе старше 60 лет (33 человека из 52), что составило 63%. Тогда как РА практически с одинаковой частотой болеют представители обеих возрастных групп (моложе 60 лет - 11 человек, старше 60-14 человек). В процентном отношении больные РА в возрастной группе до 60 лет составили 40%, старше 60 - 60%. Больные в исследовании с трансформацией в ОЛ распределились по возрастным группам следующим образом: до 60 лет (п = 32) - у 15 (46,9%)

больных, 60 лет и старше (п = 48) - у 15 (31,3%). Медиана продолжительности периода до трансформации в ОЛ в первой возрастной группе составила 9,1 мес ^25 - 3,1 мес; 075- 23,4 мес), во второй - 16,3 мес ^25 - 10,1 мес; Q75-44,7 мес), р =0,14. Медиана продолжительности жизни больных до 60 лет после трансформации составила 6,1 мес ^25 - 2,0 мес; Q75- 13,2 мес), а у больных 60 лет и старше - 4,1 мес ^25 - 3,0 мес; Q75- 13,2 мес), р = 0,4.

Отмечена тенденция к увеличению частоты трансформации в О Л у больных до 60 лет - 46,9% против 31,3% у больных в возрасте 60 лет и старше (р = 0,07). Кроме того, отмечено укорочение медианы периода до трансформации в ОЛ в первой возрастной группе, которая составила 9,1 мес ^25 - 3,1 мес; Q75- 23,4 мес), а во второй - 16,3 мес ^25 - 10,1 мес; Q75- 44,7 мес), р =0,14. Но при этом, отмечается незначительное удлинение медианы продолжительности жизни больных до 60 лет после трансформации, которая составила 6,1 мес ^25 - 2,0 мес; Q75- 13,2 мес), а у больных второй возрастной группы - 4,1 мес ^25 - 3,0 мес; Q75- 13,2 мес); р = 0,4.

Во время исследования была проанализирована 3-летняя выживаемость больных в зависимости от возраста по методу Каплана-Мейера (рис. 2).

Через 3 года от начала заболевания умерло 42 больных: 14 - до 60 лет и 28 старше 60. Отсюда 3-летняя выживаемость в этих группах составила: до 60 лет - 0,62, старше 60 лет - 0,36. Медиана выживаемости равняется 36 мес в первой возрастной группе и 26 мес во второй. Получены достоверные данные о лучшей выживаемости больных в возрасте до 60 лет (р < 0,05).

Общая выживаемость О Завершившийся случай + Цензурированный

1,0 0,9 0,8

■О °'7

н

О 0,6

о

г о»5

О 0,4

О, 1 0,0

О 50 100 150 200 250 300 350

Продолжительность наблюдения, мес.

Рис.2. Общая выживаемость больных МДС в зависимости от возраста

Цитогенетическое исследование было выполнено 37 пациентам, что составило 46,3% от всего количества больных (п = 80) в исследовании. По формам МДС кариотип был установлен у 13 больных с РА, у 8 больных с РАИБ-т, у 2 - с РАИБ, у 1 - с РАКС и у 1 - ХММЛ. У 12 больных из 37 кариотип не был установлен из-за отсутствия митозов. 43 (53,7%) пациентам цитогенетическое исследование не проводилось по разным объективным причинам.

Цитогенетическая характеристика больных в исследовании представлена в табл. 1.

Таблица1

Цитогенетическая характеристика больных

№ п/п Пол Возраст, лет Клинический вариант МДС Кариотип,

1. Ж 32 РА 46 XX

2. М 62 РАИБ 46 XY — 47%, гипоплоид. 53%

3. Ж 72 РА 46 XX

4. м 68 РАИБ 46 XY

5. м 79 РАКС 46 XY

6. м 60 РАИБ-т 46 XY, t (1 : 3), (р36; q21) 5 клеток

7. м 34 РА 45 XY, -7

8. м 66 РА 46 XY-50%, хр. аб. 37% гипоплоид. 13%

9. м 67 РАИБ-т 46 XY- 72%, гипоплоид. 28%, Ph+ 1 клеггка

10. м 60 РАИБ-т 46 XY

11. м 23 РА 46 XY

12. м 68 РАИБ-т 46 XY

13. м 74 РА 46 XY - 58%, гипоплоид. 37%, хр. аб.5%

14. м 50 РА 46 ХУ-62%,гипоплоид.38%(40;42 хр)

15. м 44 РАИБ-т 46 XY

16. м 49 РА 46 XY - 93%, гипопллоид. 7%, 4п - 1 клетка

17. м 56 РАИБ-т 44 - 46 XY, -4, -5, -12, +1, 3 mar

18. м 43 РАИБ-т 48 XY, +8, +21

19. м 37 РА 46 XY - 42%, гипоплоид. 45%,хр.аб. 13%

20. м 44 РА 46 XY — 40%, гипоплоид. 55%,хр. аб. 5%

21. м 33 РАИБ-т 46 XY, del 7, + ring 7

22. м 42 РА 46 XY - 66%,гипоплоид. 17%,хр. аб. 17%

23. м 19 ХММЛ 46 XY

24. м 52 РА 46 XY-68%, гипоплоид. (30;38 хр) 27%, хр. аб. 5%

25 м 70 РА 46 XY - 47%, гипоплоид. 30%, 4п - 20%, хр. аб. - 2 кл.

Отмечено, что наличие хромосомных аномалий или их отсутствие строго не зависит от варианта МДС. У обследованных больных с установленным кариотипом, отсутствие хромосомных аномалий выявлено у 9 больных: у 3 - с вариантом заболевания РА, у 3 - с РАИБ-т и по 1 пациенту и с вариантами РАКС, РАИБ и ХММЛ. Наличие хромосомных аномалий отмечено у 16

(64%) обследованных пациентов: у 10 - с РА, у 5 - с РАИБ-т и у 1 - с вариантом РАИБ.

Вследствие того, что МДС - это гетерогенная группа заболеваний, был проведен сравнительный анализ показателей периферической крови, а также бластоза и клеточности КМ между группами больных в зависимости от наличия хромосомных аномалий при РА и РАИБ + РАИБ-т: первая - с хромосомными аномалиями; вторая - нормальным или неизвестным кариотипом.

В результате сравнительного анализа у группы больных МДС с вариантом заболевания РА при наличии цитогенетических аномалий установлено недостоверное снижение количества эритроцитов (2,04 ± 0,6 х 1012/л; против 2,51 ± 0,9 х 1012/л, р = 0,2), а следовательно, и уровня гемоглобина (65,2 ± 16,5 г/л; против 74,4 ±35 г/л, р = 0,4) в сравнении со второй группой. Количество тромбоцитов в группе больных с хромосомными аномалиями также немногим ниже относительно другой группы (87 ± 30 х 109/л; против 97,2 ± 73 х 109/л, р = 0,6). Кроме того, у них обнаружено незначительное увеличение числа лейкоцитов (4,19 ± 2,8 х 109/л против 3,56 ± 2,9 х 109/л; р = 0,5), бластов в периферической крови (2,03 ± 2% против 0,6 ± 0,4%, ) и в костном мозге (3,3 ±2,1% против- 2,9 ± 2,0%), что, по-видимому, приведет со временем к трансформации МДС в ОЛ. Кроме того, получены достоверные данные в различии клеточности КМ от наличия цитогенетических нарушений. Нормальная клеточ-ность КМ встречается значительно реже у больных с хромосомными аномалиями по сравнению с группой больных с нормальным или неизвестным ка-риотипом (30% против 73,3%) и гораздо чаще у них встречается скудная кле-точность (60% против 20%). Все это приводит к большей гемотрансфузионной зависимости больных с хромосомными аберрациями в сравнении с группой больных с нормальным кариотипом (97% против 60%). Тяжесть и частота геморрагического синдрома практически идентичны. При этом за период наблюдения у больных этих двух групп трансформация в ОЛ не возникла.

Для группы больных МДС вариантами заболевания РАИБ и РАИБ-т с цитогенетическим аномалиями отмечена выраженная тенденция к увеличению числа тромбоцитов периферической крови в дебюте заболевания вследствие тромбоцитоза у части больных по сравнению со второй группой (206 ± 159 х 109/л против 104 ± 75 х 109/л), р = 0,07, что, по-видимому, имеет неблагоприятное прогностическое значение. Число эритроцитов, лейкоцитов, бластных клеток в крови и КМ у этих двух групп больных разнятся крайне мало. Одна-

ко в группе больных РАИБ и РАИБ-т с хромосомными аномалиями отмечается несколько меньшая гемотрансфузионная зависимость (25,5% против 50%). Различий в проявлениях геморрагического синдрома не обнаружено. Скудная кле-точность КМ преобладает в первой группе больных (33,3% против 22,5%). Нормальная клеточность встречается чаще в группе больных РАИБ и РАИБ-т с нормальным или неизвестным кариотипом (73,5% против 50%).

Достоверного влияния хромосомных аномалий на трансформацию заболевания в ОЛ не получено (50% у больных с хромосомными аномалиями против 73% больных без аномалий). Также отмечено недостоверное увеличение медианы продолжительности заболевания до трансформации в ОЛ в группе больных с цитогенетическим аномалиями в сравнении со второй группой (44,7 мес против 13,7 мес), р = 0,2 и медианы продолжительности жизни после трансформации (7,1 мес против 4,1 мес); р = 0,8.

Также была проанализирована общая выживаемость больных МДС с хромосомными аномалиями в сравнении с группой больных с нормальным или неизвестным кариотипом по методу Каплана-Мейера (рис. 3).

В связи с тем, что в группе больных с хромосомными аномалиями (п = 16) определившиеся исходы отмечены всего у 2 больных, а цензурирован--ные - у 14, медиана выживаемости не достигается. Тогда как в группе больных с нормальным или неизвестным кариотипом (п = 64) определившиеся исходы отмечены у 23 больных, а цензурированные - у 41. Медиана выживаемости в этой группе больных составила 59 мес.

о Завершившийся случай + Цензурированный

1,0

без хромое. аномалий

с хромое, аномалиями

а

0,2

у

О, о

о

50

100

150

200

250

Продолжительность наблюдения, мес.

Рис.З. Общая выживаемость больных МДС в зависимости от наличия хромосомных аномалий.

Для сравнения течения заболевания, трансформации в ОЛ и выживаемости больных МДС в зависимости от клеточности КМ были проанализированы две группы больных: первая - со сниженной клеточностью КМ (п=16); вторая - с нормальной и повышенной клеточностью КМ (п=57).

В результате анализа показателей периферической крови и КМ в группе больных со сниженной клеточностью КМ в сравнении с группой больных с нормальной и повышенной клеточностью медианы эритроцитов составили 2,35 x 1012/л против 2,6 х 1012/л (р =0,3), тромбоцитов - 79,5 x 109/л против 2,5 х 109/л (р =0,3), лейкоцитов - 2,6 х 109/л против 3,7 х 109/л (р =0,3), бластов периферической крови - 0,0% против 2,0% (р = 0,5), бластов КМ - 4,1% против 9,6% (р = 0,4). Однако отмечается незначительное увеличение медианы уровня гемоглобина в группе больных с нормальной и повышенной клеточностью КМ 82,0 г/л против 69,5 г/л (р = 0,18). Соответственно гемотрансфузионная зависимость была у них ниже: 47,4% против 75% больных. Различий в выраженности геморрагического синдрома от клеточности КМ не установлено (21,1% против 18,8%. больных). Хромосомные аномалии гораздо чаще встречались в группе больных со сниженной клеточностью КМ (36,4% против 13,79% больных). Отмечалась несколько меньшая частота трансформации заболевания в ОЛ в группе больных со сниженной клеточностью КМ - 25%, против 36,8% у больных с нормальной или повышенной клеточностью. Кроме того, установлено, что медиана продолжительности заболевания до трансформации в ОЛ в первой группе больных недостоверно больше и составила 14,2 мес, против 12,7 мес у второй группы больных (р = 0,5), а продолжительность жизни после трансформации немногим меньше и составила 3,1 мес против 6,1 мес соответственно (р = 0,3).

Также была проанализирована общая выживаемость больных МДС в зависимости от клеточности КМ по методу Каплана-Мейера (рис. 4).

Медиана выживаемости у больных МДС с низкой клеточностью КМ составила 67 мес, с нормальной и повышенной - 63 мес.

Учитывая вышесказанное, достоверных различий выживаемости больных МДС в зависимости от клеточности костного мозга не получено (р = 0,25).

Также в исследовании были проанализировано течение заболевания и выживаемость больных МДС в зависимости от терапии. Во-первых, сравнивали результаты лечения у больных, получавших гемокомпонентную и симптоматическую терапию, с больными, получавшими терапию малыми дозами цитозара, а при прогрессии заболевания и трансформации в ОЛ - программную ПХТ.

14

О Завершившийся случай + Цензурированный

Продолжительность наблюдения, мес.

Рис.4. Общая выживаемость больных в зависимости от клеточности костного мозга.

В дебюте заболевания у 96,5% больных на первый план выступали симптомы, связанные с анемией, а геморрагический синдром диагностирован у 17% больных и соответствовал глубине тромбоцитопении. Наиболее низкие цифры гемоглобина к моменту постановки диагноза были отмечены при вариантах РА и РАТСС. Только заместительную гемокомпонентную тепапию поттуча-

ФАБ-вариант Количество больных

абс. числа %

РА 19 54,3

РАКС 9 25,7

РАИБ 4 11,4

РАИБ-т 3 8,6

Итого 35 100,0

Возраст этой группы больных находился в пределах от 33 до 86 лет. Однако преимущество составляли пациенты (п = 24) 73,5% в возрасте 60 лет и старше. Для проведения заместительной гемокомпонентной терапии больные госпитализировались в стационар в среднем раз в 1,5-2 мес. Число гемотранй-

фузий для компенсации у большинства пациентов анемического и у меньшей части геморрагического синдромов колебалось от 4 до 12 (в среднем 8) за госпитализацию.

Низкий удельный вес больных с вариантами РАИБ и РАИБ-т в этой группе больных объясняется тем, что подавляющее их большинство требовало проведения химиотерапии. Однако гемокомпонентная терапия проводилась 4 больным с РАИБ и 3 - с РАИБ-т из-за наличия тяжелых инфекций и декомпен-сированного поражения внутренних органов (почки, сердце). Проведение ПХТ у них было сопряжено с высоким риском. У 11 больных этой группы возникли инфекционные осложнения основного заболевания (инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, инфекции мягких тканей). У 3 больных инфекции привели к летальному исходу. К моменту завершения исследования в этой группе живы 10 пациентов, 4 умерли.

Терапию малыми дозами цитозара (МДЦ), а при прогрессии заболевания и трансформации его в ОЛ ПХТ в исследовании получали 39 (49%) больных МДС. Распределение этой группы больных по ФАБ-вариантам заболевания представлено в табл. 3.

Таблица 3

Распределение больных МДС, получавших полихимиотерапию, по ФАБ-вариантам заболевания (п = 39)

ФАБ - вариант Количество больных

абс. %

РАИБ 6 15,3

РАИБ-т 30 77,0

ХММЛ 3 7,7

Итого 39 100,0

Малые дозы цитозара назначались больным МДС с вариантами РАИБ, РАИБ-т и ХММЛ в дозе 10-20 мг 2 раза в день подкожно в течение 14-21 дней, в зависимости от лейкоцитоза, бластоза, анемии и тромбоцитопении. Кроме того, учитывался возраст больного и сопутствующая патология. В целях неселективной деконтаминации кишечника с 1-го дня химиотерапии назначался бисептол в дозе 480 мг 2 раза в день или ципрофлоксацин в дозе 0,5 2 раза в день и противогрибковые препараты: орунгал - 200 мг/сут или нистатин - 50 тыс. ЕД 4 раза в день. При стойком повышении температуры тела выше 38,0°С в/в капельно назначались антибиотики широкого спектра действия (не менее 2 препаратов). Сопроводительная гемотрансфузионная терапия про-

водилась до начала проведения химиотерапии в целях купирования анемии (при НЬ<80г/л) и профилактики или купирования геморрагического синдрома, а также во время проведения курса химиотерапии и в период постцитостатиче-ской аплазии. Эффективность курса МДЦ оценивалась через 3-4 нед после его окончания.

У 30 пациентов, что составило 37,5% от всего количества больных МДС в исследовании, или 77% от количества больных, получавших химиотерапию с вариантами РАИБ, РАИБ-т и ХММЛ, из-за неэффективности терапии МДЦ и дальнейшей прогрессии заболевания с трансформацией в ОЛ проводилась программная ПХТ по схеме «7 + 3» или «5 + 2» в случае отсутствия декомпенсиро-ванного поражения внутренних органов (печень, почки, сердце), а также тяжелых инфекционных осложнений. ПХТ проводилась на фоне инфузионной терапии, аллопуринола - 300 мг/сут и неселективной деконтаминации кишечника с 1-го дня ПХТ ципрофлоксацином - 500 мг 2 раза в день или бисептолом 480 мг 2 раза в день и нистатином 50 тыс. ЕД 4 раза в день или орунгалом 200 мг 1 раз в день. Кроме того, этой группе больных проводилась сопроводительная гемо-компонентная терапия на фоне курса ПХТ при наличии у больного анемического синдрома (НЬ<80) и тяжелой тромбоцитопении (тромбоциты < 20 тыс.) с геморрагическим синдромом или без него. Также терапия препаратами крови проводилась этой группе больных в период постцитостатической аплазии до восстановления гемопоэза.

У 27(69,2%) больных этой группы в основном в период постцитостати-ческой аплазии возникли осложнения в виде инфекций бактериальной и грибковой природы различной степени тяжести. Длительность антибиотикотерапии зависела от тяжести инфекционного осложнения и варьировала от 10 сут до 1 мес, на фоне профилактики грибковых осложнений (нистатин - 50 тыс. ЕД 4 раза в сутки или орунгал 200 мг/сут). В случае верификации системного канди-доза или аспергиллеза (положительные посевы из зева и крови на грибы, КТ ОГК и ОБП, положительные реакции на антигены грибов маннаны и галакто-маннаны) проводилась противогрибковая терапия (амфотерицин В, фунгизон, дифлюкан, амбизом) в адекватных дозах в зависимости от тяжести процесса и общесоматического состояния на протяжении от 5 сут до 2 нед под контролем биохимических показателей. У 12 (30,8%) больных этой группы инфекции имели фатальный характер.

В результате проведенной ПХТ у 3 больных достигнута клинико-гематологическая ремиссия, из них у 2 с трансформацией в ОЛ. У 28 (93,3%) больных ОЛ оказался резистентен к дальнейшей ПХТ.

На момент окончания исследования в группе 6 больных живы, умерло 20.

Была проанализирована общая выживаемость больных в зависимости от варианта терапии в этих двух группах (гемокомпонентная и полихимиотерапия) по методу Каплана-Мейера (рис. 5).

В группе больных, получавших гемокомпонентную терапию ( п = 35), определившиеся исходы отмечены всего у 4 больных, тогда как цензурированными считаются 31 (88,6%) больных. В связи с этим медиана выживаемости не достигается. Тогда как в группе больных, получавших ПХТ (п = 39), определившиеся исходы отмечены у 20 (51,3%) больных, цензурированными считаются 19 (48,7%) больных. Медиана выживаемости в этой группе больных составила 46,7 мес. В сравнении с группой больных, получавших гемокомпонентную терапию, определяется достоверно лучшая выживаемость последних (р < 0,001).

Продолжительность наблюдения,

мес -

тусом, у которых проведение ПХТ сопряжено с высоким риском. При проведении гемокомпонентной терапии ремиссия заболевания не достигается. Она позволяет временно улучшить состояние этой категории больных. Терапия ПХТ малоэффективна, только у 7,7% больных достигнута ремиссия. У остальных больных позволяет достичь временного эффекта и замедлить темпы трансформация в ОЛ. У большинства (у 30 из 39) пациентов, что составило 77% от количества больных, получавших ПХТ, отмечена дальнейшая прогрессия заболевания с трансформацией в ОЛ, который у 93,3% больных резистентен к дальнейшей ПХТ. Кроме того, на фоне ПХТ отмечается значительно большая частота развития инфекционных осложнений преимущественно в постцитостати-ческий период в сравнении с гемокомпонентной терапией, которая составила 69,2% против 32,4%. Фатальные инфекционные осложнения имели место у 30,8% больных, получавших ПХТ. Вследствие этого терапия МДЦ и ПХТ может быть рекомендована больным с вариантами заболевания РАИБ, РАИБ-т и ХММЛ без тяжелой сопутствующей патологии внутренних органов в целях достижения ремиссии заболевания, а в случае резистентности заболевания к ПХТ для замедления темпов прогрессии заболевания и трансформации в ОЛ на фоне сопроводительной гемокомпонентной терапии для купирования анемического и геморрагического синдромов.

Учитывая тот факт, что иммуносупрессивная терапия ЦСА применяется у большинства больных с апластической анемией и у части больных приводит к ремиссии заболевания, мы применили ее у больных МДС с гипоклеточным КМ. В целях оптимизации иммуносупрессивной терапии ЦСА нами был разработан оригинальный протокол этой терапии и критерии отбора больных: 1) сниженная клеточность КМ; 2) молодой возраст пациентов; 3) отсутствие тяжелой сопутствующей патологии внутренних органов; 4) количество бластов в костном мозге < 5%.

В исследовании проводилась терапия ЦСА 6 пациентам (5 мужчин и 1 женщина) в возрасте от 19 до 45 лет с диагнозом МДС, рефрактерная анемия. При оценке костномозгового кроветворения установлено, что все больные имели гипоклеточный КМ. По результатам трепанобиопсии в дебюте заболевания КМ у данной группы больных в основном был представлен ретикулярной стро-мой. Соотношение жировых клеток и клеток кроветворения составило 1:0,5. Мегакариоциты не обнаруживались. Недифференцированых бластов и очагов

миелофиброза не было. При онтогенетическом исследовании КМ у 2 больных изменений кариотипа не обнаружено, у 4 больных отмечались гипоплоидные наборы в 5-53% клеток и другие хромосомные аберрации в 4-17% клеток. У всех пациентов присутствовал геморрагический синдром разной степени выраженности Все больные в дебюте заболевания были трансфузионно зависимы. Им проводились трансфузии препаратов крови. Среднее число трансфузий составило 12 в месяц до начала применения ЦСА. У всех пациентов в дебюте заболевания выявлены анемия и тромбоцитопения, а лейкопения имела место у 5 больных. Цитостатическая терапия в этой группе больных не проводилась. Данные периферической крови в дебюте заболевания и после окончания терапии ЦСА представлены в табл. 4.

Таб л ица4

Динамика показателей периферической крови больных миелодиспласти-ческим синдромом на фоне терапии циклоспорином А (п=6)

Показатель Гемоглобин, г/л Эритроциты, 10|2/л Лейкоциты, 109/л Тромбоциты, 109/л

До лечения 64,7 ± 13 2,2 ± 0,6 3,35 ±2,6 70 ± 17

После лечения 112,8± И 3,3 ± 0,5 5,9 ± 2,8 163±124

Р < 0,001 <0,01 = 0,08 = 0,5

В работе был использован ЦСА производства фирм «Novartis Pharma», «Сандиммун Неорал» (Швейцария) в виде раствора или капсул. Суточная доза изменялась в течение курса в зависимости от ЦСА в сыворотке крови и клинической переносимости препарата. Всем пациентам был назначен ЦСА в дозе 4-7 (средняя доза 5 мг/кг/сут). Минимальная продолжительность терапии составила 6 мес, максимальная 11. Проводился еженедельный мониторинг концентрации ЦСА в крови, которая находились в пределах 40-415 нг/мл, в среднем - 185 нг/мл.

Уровень ЦСА в сыворотке крови определялся с помощью радиоизотопного метода с использованием набора Ria-Kit (США).

Показатели функционального состояния печени (активность АЛТ, ACT, уровень билирубина), почек (уровни креатинина и мочевины), артериальное давление в ответ на терапию ЦСА изменились незначительно и не требовали коррекции суточной дозы препарата. Явления гингивита и стоматита были слабо выражены.

В динамике после начала терапии ЦСА в первую очередь на фоне гемо-

компонентной терапии повышалось количество эритроцитов и уровень гемоглобина. Затем в среднем через 1,5 мес терапии постепенно нарастало количество лейкоцитов. После чего через 4,5-5 мес возникало нарастание числа тромбоцитов, а у 2 пациентов существенного изменения числа тромбоцитов отмечено не было.

После окончания курса лечения ЦСА в сочетании с гемокомпонентной терапией все больные отмечали значительное улучшение самочувствия. У 2 больных достигнута полная ремиссия заболевания с нормализацией состава КМ и показателей периферической крови. У 3 больных была достигнута частичная ремиссия: 50% восстановление дефицита от нормы показателей всех трех клеточных линий в анализе крови и отсутствие зависимости от трансфузий компонентов крови. У 1 больного на фоне терапии ЦСА отмечалось клини-ко-гематологическое улучшение, что проявилось в более 50% восстановлении дефицита от нормы показателей двух клеточных линий (кроме тромбоцитов) в анализе крови и уменьшение зависимости от трансфузий компонентов крови на 50%, улучшении гематологических показателей. Отсутствие эффекта на проводимую терапию ЦСА у наших больных отмечено не было. При контрольных трепанобиопсиях через 3-6 мес лечения в КМ этих больных отмечалась 3-ростковая гиперплазия: соотношение жировых клеток и элементов кроветворения 1 : 1-2 (в дебюте 1 : 0,5) преимущественно за счет элементов миелоидного и эритроидного ростков. Мегакариоциты в обычном количестве, множественные микроформы. Миелофибоз не выражен.

Кроме того, при анализе результатов терапии, отмечены следующие тенденции:

чем ниже показатели гемограммы в дебюте заболевания, тем хуже ответ на терапию ЦСА;

эффект от проводимой терапии лучше у тех больных, у которых имеется преимущественное поражение 1-2 ростков кроветворения;

в хронологическом порядке после начала терапии ЦСА в первую очередь повышались количество эритроцитов и уровень гемоглобина на фоне трансфузий компонентов крови, затем (через 1,5-2 мес) нарастало количество лейкоцитов, после чего через 4,5-5 мес возникало нарастание числа тромбоцитов у 4 больных, а у 2 пациентов существенного изменения числа тромбоцитов отмечено не было;

Эффект от проводимой терапии ЦСА прямо пропорционально зависит от продолжительности лечения и адекватности дозировки препарата.

Также было отмечено, что в сравнении имеются достоверные различия в количестве эритроцитов (2,2 ± 0,5 х 1012/л против 3,3 ± 0,5 * 1012/л; р < 0,01 ) и уровне гемоглобина (64,7 ± 13 г/л против 112,8 ±11 г/л; р < 0,001) до начала терапии ЦСА и после. Установлена выраженная тенденция в нарастании количества лейкоцитов периферической крови (3,35 ± 2,6 х 109/л против 5,9 ± 2,8 х 109/л; р = 0,08) на фоне иммуносупрессивной терапии ЦСА. Изменения количества тромбоцитов на фоне терапии ЦСА недостоверны (70 ±17 х 109/л и 163 ± 124 х 109/л), р = 0,5 (табл. 3).

Была проанализирована общая выживаемость в сравнении между двумя группами больных МДС (вариант РА) с гипоклеточным КМ по методу Капла-на-Мейера:

1 .Гемокомпонентная и симптоматическая терапия без циклоспорина А (п=12),

2. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А (п = 6) (рис. 6).

♦ ¡н- + НИ- ■»■

не леченные циклоспорином А леченные циклоспорином А

6—

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Ь-УАсю^^ибзмюавнме тичюыбми&мыиця! гмгсучгосших

поклеточным КМ, которым проводилась изолированная гемокомпонентная терапия. Но, учитывая небольшое число больных в обеих группах, эти различия не достоверны, р не достигается.

В целом терапия ЦСА позволяет добиться у 33% больных полной гематологической ремиссии, если правильно определены показания к назначению этой терапии. У 50% пациентов получены результаты, свидетельствующие об увеличении плацдарма кроветворения, по данным контрольной трепанбиопсии. У других пациентов лечение ЦСА приводит к уменьшению потребности в ге-мотрансфузиях и стабилизации показателей ПК.

Полученные нами результаты можно объяснить тщательным отбором больных с МДС, которым показана терапия ЦСА, а также адекватной длительностью и дозировкой этой терапии.

ВЫВОДЫ

1. Общая выживаемость у больных миелопластическим синдромом до 60 лет достоверно выше в сравнении с больными пожилого возраста (36 и 26 мес соответственно) (р<0,05). При этом отсутствует статистически значимое влияние возраста на трансформацию в острый лейкоз.

2. Не обнаружено достоверных различий в течении МДС в зависимости от наличия хромосомных аномалий. Но при этом они достоверно чаще встречаются у больных с гипоклеточным костным мозгом — 36,4% против 13,8% с нормальной клеточностью костного мозга

3. Зависимость от гемотрансфузий у больных МДС со сниженной кле-точностью костного мозга была достоверно выше (75%) в сравнении с больными с нормальной клеточностью (47,4%) Значимого влияния на трансформацию в острый лейкоз и выживаемость в зависимости от клеточности костного мозга не установлено.

4. Гемокомпонентная терапия у больных МДС пожилого возраста с вариантами рефрактерная анемия и рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробла-стами приводит к достоверно лучшей выживаемости, чем полихимиотерапия у больных с вариантами рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации и хроническим миеломоноцитар-ным лейкозом. Медиана выживаемости у последних составила 46,7 мес.

5. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А позволяет достичь полной гематологической ремиссии у 33% больных рефрактерной анемией с гипоклеточным костным мозгом в возрасте до 60 лет, а у 50% пациентов получено увеличение плацдарма кроветворения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гемокомпонентная и симптоматическая терапия является терапией выбора для большинства больных МДС пожилого возраста, особенно с вариантами рефрактерная анемия и рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробла-стами, а также с вариантами рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации и хроническим миело-моноцитарным лейкозом, у которых проведение полихимиотерапии сопряжено с высоким риском.

2. Основным способом терапии больных МДС до 60 лет с рефрактерной анемией при гипоклеточном костном мозге является иммуносупрессивная терапия циклоспорином А.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Климюк СИ., Ермолин В.В., Рукавицын О.А и др. Эффективность иммуносупрессивной терапии больных миелодиспластическим синдромом (МДС). Матер, науч.-практ. конф. - Актуальные вопросы гематологии и транс-фузиологии: С.-Пб, 2002 - С.116-117.

2. Климюк СИ., Ермолин В.В., Рукавицын О.А. и др. Динамика восстановления показателей периферической крови у больных миелодиспласти-ческим синдромом (МДС) на фоне иммуносупрессивной терапии циклоспорином А // Клин. лаб. диагн. - 2002, № 10. - С. 13-14.

3. Рукавицын О.А., Климюк СИ., Ермолин В.В. и др. Опыт терапии больных с миелодиспластическим синдромом циклоспорином А // Воен.-мед. Журн., - 2002. -№ 11, С.43-46.

4. Климюк СИ., Ермолин В.В., Рукавицын О.А. и др. Влияние пола и возраста больных миелодиспластическим синдромом на течение заболевания // Укр. журн. гематол. и трансфузиол. - 2003. № 5. - С. 17-19.

5. Климюк СИ., Рукавицын О.А. Поражение органов и систем при МДС. Матер, науч.-практ. конф. - Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения, М., 2003. - С. 191-192.

6. Климюк СИ., Рукавицын О.А. Миелодиспластический синдром - болезнь пожилых людей. Клинико-гематологические особенности течения и возможности иммуносупрессивной терапии. Матер, науч.-практ. конф. Заболевания крови у пожилых людей: диагностика и лечение, особенности иммуносу-прессии. М., 2004. - С.37-40.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Гипоплоид. — гипоплоидный набор хромосом КМ — костный мозг

МДС - миелодиспластический синдром

МДЦ - малые дозы цитозара

ОЛ - острый лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ОНЛЛ - острый нелимфобластный лейкоз

ПХТ - полихимиотерапия

РА - рефрактерная анемия

РАКС - рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бластов РАИБ-т - рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации ХММЛ - хронический миеломоноцитарный лейкоз ФАБ - Франко - Американо - Британская группа исследователей ЦСА - циклоспорин А.

климюк

Степан Иванович

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИВДРОМ: НЕКОТОРЫЕ КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ВЫБОРА ТЕРАПИИ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Тираж 100 экз.

78 9

Актуальность темы

Термин «миелодиспластические синдромы» (МДС) объединяет группу приобретенных, клонально обусловленных, гетерогенных опухолевых заболеваний системы кроветворения, при которых поражается ранний полипотентный или миелоидный предшественник. При этом происходит нарушение созревания клеток гемопоэза с изменением их морфологических особенностей (дисплазией) и функциональных свойств. Процесс характеризуется одно-, двух- или трехростковой цитопенией. Типичным считается нормоклеточный или гиперклеточный костный мозг (КМ), однако имеются случаи заболевания со сниженной клеточностью (12 - 15%). Характерной чертой заболевания является пролиферация бластных клеток с дальнейшим развитием острого лейкоза (OJI) в среднем у 25% больных, в зависимости от варианта МДС [1,12,18].

Различают первичный и вторичный МДС. Первичный является идиопатическим, а вторичный может возникать через несколько лет после химио- и/или лучевой терапии.

Диагностика и лечение МДС - актуальная и не вполне решенная проблема современной онкогематологии. Среднегодовая частота этого заболевания приблизительно в 2 раза выше, чем частота острого нелимфобластного лейкоза (ОНЛЛ) и составляет в странах Европы 2-13 на 100 тыс. населения в год [26], а в возрастной группе старше 70 лет - в среднем 25 на 100 000 в год [25, 29]. С. Aul и соавт. (1997) указывает на рост заболеваемости МДС, обусловленной возрастом: 3 - 15 на 100 тыс. населения в год среди людей в возрасте от 50 до 70 лет, а в возрастной группе старше 70 лет - 15 - 50 на 100 тыс. [26]. По данным этих же авторов, доложенным на 7 Международной рабочей группе по МДС в Париже (2003 г.), заболеваемость МДС практически не изменилась за последние годы и в зависимости от возраста она составила: 8,7; 24,5 и 31,3 для возрастных групп 60 - 70 лет, 71 - 80 и >80 лет, соответственно. Кроме того, в последнее время, появляются сообщения о случаях диагностики МДС в детском и подростковом возрастах [2, 6, 9, 14, 15, 17, 65, 77, 93, 94, 95,175].

Этиология первичного МДС до сих пор остается неизвестной. Считают, что факторы, вызывающие МДС, в общем, идентичны таковым при острых лейкозах. Данные литературы о возможной наследственной предрасположенности к развитию МДС немногочисленны и разноречивы [6, 144].

Эффективность медикаментозной терапии МДС остается низкой. Это обусловлено, прежде всего, отсутствием объективных критериев дифференцированного назначения лечения в зависимости от особенностей гемопоэза.

У части больных МДС имеет место выявление активных Т- клеток [122, 161], увеличение in vitro колоний после удаления Т - клеток или инкубации клеток КМ с иммуносупрессивными препаратами [39, 125], улучшение показателей ПК in vivo при применении ЦСА [12, 32, 39, 109, 153] свидетельствуют о непосредственном участии иммунной системы в патогенезе МДС. Однако, небольшое число клинических наблюдений, отсутствие результатов рандомизированных исследований не позволяют окончательно определить место и тактику иммуносупрессивной терапии у больных МДС. В то же время расширение арсенала препаратов с отличным от циклоспорина А (ЦСА) механизмом действия стимулирует дальнейшее изучение иммуносупрессивной терапии.

Кроме того, в настоящее время нет достоверных данных о влиянии иммуносупрессивной терапии МДС у больных с гипоклеточным КМ, которые занимают около 15% всех больных с МДС. Также очень разноречивы данные о влиянии пола, возраста и наличия хромосомных аномалий у больных МДС на их выживаемость и трансформацию заболевания в ОЛ. Все это определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности течения миелодиспластического синдрома у больных в возрасте до 60 лет и старше, в зависимости от наличия хромосомных аномалий и клеточности костного мозга, оценить эффективность терапии в зависимости от клинических вариантов заболевания.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Изучить выживаемость больных МДС и трансформацию в острый лейкоз в группах мужчин и женщин до 60 лет и старше.

2. Выявить влияние наличия хромосомных аномалий при МДС на выживаемость больных и трансформацию в острый лейкоз.

3. Изучить клеточность костного мозга у больных и определить ее влияние на характер течения заболевания, трансформацию в острый лейкоз и выживаемость больных.

4. Оценить эффективность гемокомпонентной, программной полихимиотерапии и иммуносупрессивной терапии циклоспорином А в зависимости от клинико-гематологических особенностей течения миелодиспластического синдрома.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ результатов терапии МДС в зависимости от пола, возраста больных, наличия хромосомных аномалий и особенностей костномозгового кроветворения. Установлено, что течение МДС достоверно не зависит от пола и возраста больных, однако выявлена тенденция к лучшей выживаемости у женщин и увеличения частоты трансформации в ОМЛ у больных до 60 лет в сравнении с больными пожилого возраста. Выживаемость у больных МДС до 60 лет достоверно выше, чем в пожилом возрасте. Обнаружено, что у больных с цитогенетическими аномалиями достоверно чаще встречается сниженная клеточность костного мозга в сравнении с больными без цитогенетических аномалий в костномозговых клетках, что приводит к большей гемотрансфузионной зависимости у них. Однако достоверные различия в выживаемости больных в зависимости от клеточности костного мозга отсутствуют.

Выявлено, что гемокомпонентная и симптоматическая терапия у больных МДС с вариантами РА и РАКС пожилого возраста приводит к достоверно лучшей выживаемости в сравнении с больными РАИБ, РАИБ-т и ХММЛ, получавшими полихимиотерапию. Показана эффективность иммуносупрессивной терапии ЦСА у больных МДС с вариантом заболевания РА, в возрасте до 60 лет с гипоклеточным КМ.

Практическая значимость работы

На основании изучения выживаемости больных МДС в зависимости от выбора терапии установлено, что гемокомпонентная и симптоматическая терапия у пожилых больных МДС, а также иммуносупрессивная терапия ЦСА у больных МДС в более молодом возрасте с гипоклеточным КМ при вариантах РА и РАКС достоверно улучшают общую выживаемость, а цитостатическая терапия ее ухудшает. Определен алгоритм контроля за ее эффективностью.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Выживаемость у больных МДС пожилого возраста достоверно ниже в сравнении с больными до 60 лет. Выживаемость у мужчин хуже чем у женщин.

2. Хромосомные аномалии достоверно чаще встречаются у больных МДС с гипоклеточным костным мозгом.

3. Общая выживаемость больных МДС не зависит от клеточности костного мозга.

4. Выживаемость больных МДС, получавших заместительную гемокомпонентную терапию лучше в сравнении с больными, получавшими программную полихимиотерапию.

5. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А эффективна у молодых больных МДС с гипоклеточным костным мозгом.

Реализация результатов исследования, апробация работы и публикации

Основные материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии МЗ РФ (Санкт - Петербург, 2002), национальных днях лабораторной медицины России «Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике и мониторинге наиболее распространенных форм патологии» (Москва, 2002), научно-практической конференции «Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения» Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко МО РФ (Москва, 2003) и научно-практической конференции «Заболевания крови у пожилых людей: диагностика, лечение и особенности иммуносупрессии» в Российском научно-исследовательском институте геронтологии МЗ РФ (Москва, 2004).

Разработанные рекомендации внедрены в клиническую практику гематологического центра Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко.

По результатам выполненных исследований опубликовано 6 научных работ. и

Структура и объем работы Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения с оригинальным протоколом обследования и лечения больных МДС. Список литературы включает 187 источников, из которых 12 отечественных и 175 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 6 рисунками и 8 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Общая выживаемость у больных МДС до 60 лет достоверно выше в сравнении с больными пожилого возраста (36 и 26 месяцев соответственно), р < 0,05. При этом отсутствует статистически значимое влияние возраста на трансформацию в острый лейкоз.

2. Не обнаружено достоверных различий в течении МДС в зависимости от наличия хромосомных аномалий. Но при этом они достоверно чаще встречаются у больных с гипоклеточным костным мозгом - 36,4%, против 13,8% при нормальной клеточности костного мозга.

3. Зависимость от гемотрансфузий у больных МДС со сниженной клеточностью костного мозга была достоверно выше (75%) в сравнении с больными с нормальной клеточностью (47,4%). Значимого влияния на трансформацию в острый лейкоз и выживаемость в зависимости от клеточности костного мозга не установлено.

4. Гемокомпонентная терапия у больных МДС пожилого возраста с вариантами рефрактерная анемия и рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами пожилого возраста, приводит к достоверно лучшей выживаемости, чем полихимиотерапия у больных вариантами рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации и хроническим миеломоноцитарным лейкозом. Медиана выживаемости у последних составила 46,7 мес.

5. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А позволяет достичь полной гематологической ремиссии у 33% больных рефрактерной анемией с гипоклеточным костным мозгом в возрасте до 60 лет, а у 50% пациентов получено увеличение плацдарма кроветворения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гемокомпонентная и симптоматическая терапия являются терапией выбора для большинства больных МДС пожилого возраста, особенно с вариантами рефрактерная анемия и рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, а также с вариантами рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации и хроническим миеломоноцитарным лейкозом, у которых проведение полихимиотерапии сопряжено с высоким риском.

2. Основным способом терапии больных МДС до 60 лет с рефрактерной анемией при гипоклеточном костном мозге является иммуносупрессивная терапия циклоспорином А.