Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Методы стартовой респираторной поддержки у недоношенных новорожденных детей

На правах рукописи

Миткинов Олег Эдуардович

МЕТОДЫ СТАРТОВОЙ РЕСПИРАТОРНОЙ ПОДДЕРЖКИ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

15 АПР 2015

00556744»

Санкт-Петербург 2015

005567445

Работа выполнена на кафедре анестезиологии и реаниматологии государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Горбачев Владимир Ильич Официальные оппоненты:

Лекманов Андершан Умарович, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва), Научно-исследовательский институт хирургии детского возраста, главный научный сотрудник.

Щеголев Алексей Валернанович, доктор медицинских наук, федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (г. Санкт-Петербург), кафедра анестезиологии и реаниматологии, начальник.

Саввина Ирина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, федеральное государственное бюджетное учреждение «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Санкт-Петербург), филиал «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А.Л. Поленова», заведующий группой реанимации и интенсивной терапии 1 нейрохирургического отделения с палатами реанимации и интенсивной терапии, главный научный сотрудник.

Ведущая организация:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «^С 2015 г. в /¿'часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16) и на сайте (http://gpma.mA

Автореферат разослан « ¿V» 2015 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.087.02

доктор медицинских наук, профессор Мазур Виктор Григорьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Проблема выхаживания недоношенных новорожденных детей носит многогранный характер и отражает общегуманистические процессы, а также узкопрофессиональные медицинские, технологические и социальные достижения общества. Стремительное развитие неонатальной медицины привело к значительному повышению выживаемости глубоко недоношенных детей. Одним из важнейших факторов увеличения выживаемости и снижения числа инвалидизирующих осложнений у данного контингента пациентов является разработка и внедрение современных методов респираторной поддержки.

Респираторная поддержка является основой лечения дыхательной недостаточности при респираторном дистресс синдроме (РДС) и развивается в тесной связи с методами первичной реанимации, физиологическими принципами выхаживания новорожденных детей и способами антенатальной профилактики РДС. Эволюция технологии респираторной поддержки демонстрирует ее влияние на неонатальные исходы.

Неинвазивная вентиляция лишь недавно стала приемлемой альтернативой традиционной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) при лечении респираторного дистресс синдрома у недоношенных детей. Несмотря на кажущуюся простоту и неоспоримые положительные моменты, метод не лишен недостатков и противопоказаний. До сих пор нет убедительных данных, показывающих снижение частоты хронических заболеваний легких и улучшение неврологических исходов при использовании неинвазивной вентиляции. В мультицентровом рандомизированном исследовании COIN Trial Investigators не обнаружено значимых преимуществ использования неинвазивной вентиляции перед традиционной ИВЛ при сравнении ранних неонатальных исходов[Мог1еуС.1., 2008].

Актуальной является проблема неэффективности неинвазивной вентиляции особенно у пациентов с экстремально низкой массой тела при рождении. В случае ее неэффективности, необходим своевременный перевод на традиционную ИВЛ, иначе респираторная поддержка станет неадекватной и будут запущены каскадные механизмы вентилятор-индуцированного повреждения легких. На настоящий момент существует вариабельность критериев признания неэффективной проводимую неинвазивную вентиляцию.

Частота неэффективности стартовой неинвазивной вентиляции зависит от гестационного возраста и массы тела при рождении и составляет от 27 до 50 % [DeJagere А.Р., 2012]. В современных исследованиях в качестве предикторов неэффективности неинвазивной вентиляции рассматриваются помимо анамнестических данных также параметры вентиляции, показатели транспорта кислорода и кислотно-основного состояния.

Совершенствование неонатальной дыхательной аппаратуры приводит к созданию новых режимов проведения традиционной ИВЛ. Актуален выбор наиболее щадящих методов респираторной поддержки, в соответствие с концепцией протективной вентиляции.

Самым широко распространенным в неонатологии является режим ИВЛ с управлением по давлению. Однако в последнее десятилетие накоплен опыт использования у новорожденных детей вентиляции с управлением по объему, который в нашей стране пока не нашел рутинного применения.

Другим вариантом проведения традиционной ИВЛ является применение режимов с двойным контролем, сочетающих достоинства вентиляции с управлением по давлению и вентиляции с управлением по объему. К ним относится ряд режимов, разработанных на современных респираторах и имеющих ряд отличительных особенностей и различающихся по названию. Широкого применения в неонатальной практике в нашей стране они еще не нашли.

Таким образом, вопрос о выборе идеального метода респираторной терапии у недоношенных пациентов остается открытым, что создает предпосылки для данного исследования.

Цель работы: определить наиболее эффективный метод проведения стартовой респираторной поддержки при респираторном дистресс-синдроме у недоношенных новорожденных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность проведения неинвазивной вентиляции легких в качестве стартового метода респираторной поддержки на основании исследования динамических изменений параметров вентиляции и показателей газового состава крови.

2. Выявить частоту неудач при проведении неинвазивной вентиляции и определить предикторы ее неэффективности. Разработать способ прогнозирования успешности неинвазивной вентиляции и оценки риска ее неэффективности.

3. Провести сравнительную оценку неонатапьных исходов при использовании неинвазивной вентиляции и традиционной искусственной вентиляции легких в качестве стартового метода респираторной поддержки.

4. Провести анализ неонатальных исходов при неэффективности неинвазивной вентиляции.

5. Изучить связь между концентрацией провоспалительных цитокинов интерлейкина 1-Р и фактора некроза опухоли в сыворотке крови новорожденных детей и неонатальными исходами.

6. Выявить предикторы формирования бронхолегочной дисплазии у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

7. Оценить эффективность проведения искусственной вентиляции легких в режиме с целевым объемом на основании динамических изменений параметров вентиляции и показателей газового состава крови.

8. Провести сравнительную оценку неонатальных исходов при проведении искусственной вентиляции легких в режиме с целевым объемом и режиме с управлением по давлению.

Научная новизна

На основании динамических изменений параметров вентиляции, показателей газового состава крови и анализа неонатальных исходов доказана эффективность неинвазивной вентиляции как стартового метода респираторной поддержки при респираторном дистресс-синдроме у недоношенных новорожденных с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении.

Выявлены предикторы, позволяющие прогнозировать успешность проведения неинвазивной вентиляции или ее неэффективность. Научно обоснован оригинальный способ прогнозирования эффективности неинвазивной вентиляции.

Научно обосновано, что применение неинвазивной вентиляции снижает частоту и тяжесть вентилятор-индуцированного повреждения легких, но риск повреждения возрастает в случае неэффективности стартовой неинвазивной вентиляции даже в сравнении с применением традиционной ИВЛ. Доказано, что в случае неэффективности стартовой неинвазивной вентиляции увеличивается концентрация провоспалительных цитокинов интерлей-кина-1р и фактора некроза опухоли в сыворотке крови. Доказана связь между высокой концентрацией цитокинов в сыворотке крови и развитием бронхоле-гочной дисплазии и риском летального исхода.

Доказано, что неэффективность стартовой неинвазивной вентиляции увеличивает риск развития перивентрикулярной лейкомаляции и пери- и ин-травентрикулярных кровоизлияний в сравнении с пациентами, находящимися с рождения на ИВЛ. При этом в случае успешной неинвазивной вентиляции риск развития и тяжесть проявления неблагоприятных неврологических исходов ниже, чем при использовании традиционной ИВЛ.

На основании динамических изменений параметров вентиляции, показателей газового состава крови и анализа неонатальных исходов доказана эффективность искусственной вентиляции легких в режиме с целевым объемом при респираторном дистресс-синдроме у недоношенных новорожденных.

Доказано, что использование режима с целевым объемом снижает продолжительность вентиляции и продолжительность стационарного лечения в сравнении со стандартной методикой вентиляции с управлением по давлению. При этом создаются лучшие условия для реализации принципа пермис-сивной гиперкапнии.

Практическая значимость

Исследование эффективности неинвазивной вентиляции позволяет рекомендовать использование данного метода респираторной поддержки в качестве стартового у недоношенных детей, в том числе с экстремально низкой массой тела. Предложен алгоритм проведения неинвазивной вентиляции легких в первые минуты в родильном зале и последующей респираторной поддержки в отделении интенсивной терапии. При этом рекомендуемые пара-

метры могут отличаться в зависимости от используемых аппаратов для проведения неинвазивной вентиляции.

Выявленные предикторы неэффективности неинвазивной вентиляции позволяют практическому врачу провести предварительную оценку риска использования данного метода. Предложенный способ позволяет прогнозировать неэффективность стартовой вентиляции на любом отрезке времени до наступления клинических показаний для перевода на ИВЛ.

Основньми факторами снижения риска бронхолегочной дисплазии являются обязательное проведение антенатальной стероидной профилактики и использование минимально необходимой концентрации кислорода на вдохе.

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение режима с целевым объемом при проведении традиционной ИВЛ у недоношенных новорожденных детей. Применение гибридного режима ИВЛ позволяет сократить длительность вентиляции и создать лучшие условия для поддержания пермиссивной гиперкапнии. При установке параметров вентиляции следует проводить анализ графических кривых, а целевой дыхательный объем устанавливать на уровне 4—6 мл/кг.

Внедрение в практику результатов работы

Материалы работы включены в монографию (в соавторстве с В.И. Горбачевым) "Неинвазивная вентиляция легких у новорожденных". Изданы пособия для врачей "Современные методы респираторной терапии у новорожденных детей" и "Режимы искусственной вентиляции легких" утвержденные методическим советом ГБОУ ДПО ИГМАПО. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в работе отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных Республиканского перинатального центра Республики Бурятия, Городского перинатального центра г. Улан-Удэ, Детской республиканской клинической больницы Республики Бурятия. Основные положения и выводы диссертации включены в учебные материалы, предназначенные для слушателей кафедры анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ДПО ИГМАПО и кафедры последипломного образования ФГБОУ ВПО БГУ.

Получено решение о выдаче патента на изобретение "Способ прогнозирования эффективности неинвазивной вентиляции легких у недоношенных новорожденных" (приоритет от 21.05.2014 № 2014120594).

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на XIV Съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов "Визуализация в анестезиологии и реаниматологии" (Казань, 2014); Всероссийской конференции "Современные проблемы анестезиологии и реаниматологии" (Чита, 2014); международной научно-практической конференции "Актуальные вопросы медицины Байкальского региона" (Улан-Удэ, 2014); межрегиональной конференции "Актуальные вопросы интенсивной терапии в акушерстве, педиатрии и нео-натологии" (Чита, 2012); научно-практической конференции "Анестезия и интенсивная терапия в детской хирургии" (Улан-Удэ, 2013); региональной

научно-практической конференции "Актуальные вопросы акушерского стационара" (Улан-Удэ, 2013).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 30 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 155 источников: 21 отечественных и 134 иностранных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Предикторами неэффективности неинвазивной вентиляции являются: фракционная концентрация кислорода > 30%; среднее давление в дыхательных путях > 6 см вод.ст.; индекс оксигенации > 3,5; рН < 7,2; масса тела при рождении < 800 г; концентрация лактата крови > 8 ммоль/л; гестацион-ный возраст < 27 недель. Прогнозирование успешности неинвазивной вентиляции возможно с помощью расчета индекса оксигенации.

2. Применение неинвазивной вентиляции у недоношенных новорожденных детей позволяет снизить риск развития синдрома "утечки воздуха" и внутричерепных кровоизлияний в сравнении с традиционной искусственной вентиляцией легких. Однако в случае ее неэффективности увеличивается риск развития бронхолегочной дисплазии и перивентрикулярной лейкомаля-ции.

3. Предикторами формирования бронхолегочной дисплазии являются: гестационный возраст менее 27 недель; масса тела при рождении меньше 900 г; применение фракционной концентрации кислорода на вдохе 30% и более в первые трое суток жизни; неэффективность стартовой неинвазивной вентиляции; отсутствие антенатальной стероидной профилактики; мужской пол; индекс оксигенации более 3,5 в первые трое суток жизни; продолжительность вентиляции более 72 ч у детей, находящихся на ИВЛ; высокие уровни интерлейкина-ip и фактора некроза опухоли в сыворотке крови.

4. Искусственная вентиляция легких в режиме с целевым объемом является эффективным методом респираторной поддержки у новорожденных детей и позволяет снизить продолжительность вентиляции, продолжительность стационарного лечения, риск развития синдрома "утечки воздуха" и улучшает неонатальные исходы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы исследования

Настоящая работа основана на результатах проспективного и ретроспективного анализа. В исследование было включено 290 недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом с гестационным возрастом менее 32 недель и массой тела при рождении менее 1500 г. Критериями исключения из исследования являлись: наличие врожденных пороков развития; наличие диагностированной пренатально тяжелой инфекционной патологии; наличие врожденной эндокринной патологии.

Согласно темам исследования были выделены группы, в которых проведен анализ согласно специально разработанного плана (таблица 1).

Таблица 1.

Темы и вид исследования

№ Темы исследований Вид и тип исследования, количество пациентов

1 Выявление факторов, влияющих на эффективность неинвазивной вентиляции легких, как стартового метода респираторной поддержки у недоношенных новорожденных Проспективное, 86 недоношенных новорожденных

2 Исследование неонатальных исходов в зависимости от метода респираторной поддержки: неинвазивная вентиляция и традиционная ИВЛ. Ретроспективное, 290 недоношенных новорожденных

3 Исследование тяжести вентилятор-индуцированной биологической травмы в зависимости от метода респираторной поддержки: неинвазивная вентиляция и традиционная ИВЛ. Ретроспективное, 104 недоношенных новорожденных с ЭНМТ

4 Сравнительная оценка эффективности ИВЛ в режиме с управлением по давлению и режиме с двойным контролем. Проспективное рандомизированное, 115 недоношенных новорожденных

Для выявления факторов, влияющих на эффективность неинвазивной

вентиляции легких проведено проспективное исследование у 86 новорожденных с массой тела при рождении 690-1500 г (Ме=1149(948-1348)) и ге-стационным возрастом 25-32 недели (Ме=29(27-31)), у которых в качестве стартового метода респираторной поддержки использована неинвазивная вентиляция.

Проведен ретроспективный анализ неонатальных исходов в зависимости от метода респираторной поддержки (неинвазивная вентиляция и традиционная ИВЛ) у 290 недоношенных новорожденных. Исследование носило наблюдательный характер по типу случай-контроль в группах: неинвазивной вентиляции (НВ) - 123 ребенка, в том числе 99 детей в группе эффективной НВ и 24 ребенка в группе неэффективной НВ; традиционной ИВЛ - 167 детей. Группы НВ и ИВЛ не различались по гестационному возрасту и массе тела при рождении. Медиана значений гестационного возраста в группе НВ составила 29 (27-31) недель, а в группе ИВЛ 28 (27-30) недель; медиана значений массы тела при рождении в группе НВ составила 1147(950-1340) г, а в группе ИВЛ 1060(924-1287) г. Дети в группе ИВЛ имели более низкую оценку по шкале Апгар на 5 мин жизни: 6 (6-6) баллов в группе НВ, и 4 (4-5) баллов в группе ИВЛ соответственно.

Проведена оценка тяжести вентилятор-индуцированной биологической травмы у 104 новорожденных с массой тела менее 1000 г в группах: неинвазивной вентиляции - 44 ребенка, в том числе 32 ребенка в группе эффективной НВ и 12 детей в группе неэффективной НВ; традиционной ИВЛ - 60 детей. Группы НВ и ИВЛ не различались по гестационному возрасту и массе

8

тела при рождении. Медиана значений гестационного возраста в группе HB составила 26 (26-27) недель, а в группе ИВЛ 27 (26-27) недель; медиана значений массы тела при рождении в группе HB составила 903(880-948) г, а в группе ИВЛ 880(860-924) г. Дети в группе ИВЛ имели более низкую оценку по шкале Апгар на 5 мин жизни: 6 (6-6) баллов в группе HB, и 4 (4-5) баллов в группе ИВЛ соответственно. В исследование не включали: детей с врожденными пороками развития и эндокринными расстройствами; детей, матери которых страдали хорионамнионитом; а также недоношенных с тяжелыми инфекционными заболеваниями (врожденная пневмония, менингоэнцефа-лит), манифестация которых в первые 72 ч жизни была подтверждена наличием специфических иммуноглобулинов в сыворотке крови методом имму-ноферментного анализа (ИФА). Минимальные инфекционные проявления (омфалит, гнойный конъюнктивит, отит) не были причиной исключения из исследования.

Проведено проспективное рандомизированное исследование эффективности традиционной ИВЛ в режиме с управлением по давлению и режиме с двойным контролем. Оценка эффективности вентиляции и анализ неона-тальных исходов проведены у 115 новорожденных в группах: ИВЛ с управлением по давлению (PCV, pressure control ventilation)- 56 детей; ИВЛ с двойным контролем (PRVC, pressure regulated volume control) - 59детей. Группы PCV и PRVC не различались по гестационному возрасту, массе тела при рождении и оценке по шкале Апгар. Медиана значений гестационного возраста в группе PCV составила 28 (27-30) недель, а в группе PRVC29 (27— 30) недель; медиана значений массы тела при рождении в группе PCV составила 980 (885-1265) г, а в группе PRVC 1060 (927-1300) г; оценка по шкале Апгар 4 (4—5) баллов в обеих группах.

Методы респираторной поддержки

В родильном зале для проведения респираторной поддержки использовали устройство NeoPuff (Fisher-Paykel), применяя постоянное давление на уровне 6—10 см вод.ст. При эффективном NCPAP транспортировали в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с созданием NCPAP во время транспортировки. Профилактическое введение экзогенного сурфактан-та (порактант-а) проводили у детей со сроком гестации меньше 27 недель или со сроком гестации меньше 29 недель не получившим антенатальной стероидной профилактики.

При неэффективности стартового NCPAP новорожденных интубирова-ли, вводили экзогенный сурфактант и транспортировали в ОРИТ на ИВЛ через интубационную трубку. Критериями неэффективности NCPAP считали: оценку по шкале Сильвермана более 3 баллов, необходимость в применении концентрации кислорода (Fi02) более 35%.

При поступлении в ОРИТ вновь проводили оценку и выбирали метод дальнейшей респираторной поддержки — неинвазивная вентиляция или ИВЛ. Для проведения неинвазивной вентиляции в ОРИТ использовали аппарат Infant Flow Driver TM (Viasys) через биназальные канюли с вариабельным по-

током с двумя уровнями давления. Критериями неэффективности НВ являлись: оценка по шкале Сильвермана> 3 баллов при использовании среднего давления (МАР)6 см вод.ст.; парциальное давление кислорода в артериальной крови (РаОг) менее 50 мм рт.ст. при Fi02 40%; парциальное давление углекислого газа в артериальной крови (РаС02) более 63 мм рт.ст.; рН менее 7,2.

Искусственную вентиляцию легких в ОРИТ проводили на аппаратах AVEA (Viasys). В группе PCV проводили ИВЛ в режиме Pressure control ventilation, в группе PR.VC в режиме Pressure regulated volume control. Оба режима использованы в алгоритме Assist control - вспомогательная/контролируемая вентиляция.

Методы исследования

С целью выявления факторов, влияющих на эффективность проведения вентиляции, частоту и тяжесть осложнений и неонатальные исходы в исследуемых группах анализировали следующие данные:

1) данные анамнеза (пол, национальность, гестационный возраст, массу тела при рождении, оперативные роды или самостоятельные, наличие внутриутробной фетоплацентарной недостаточности, наличие у матери ге-стоза II-III степени, наличие или отсутствие антенатальной стероидной профилактики) рассматривали в качестве предикторов неэффективности неинва-зивной вентиляции и риска развития бронхолегочной дисплазии;

2) показатели вентиляции (фракционная концентрация кислорода во вдыхаемой смеси, среднее давление в дыхательных путях, индекс оксигена-ции), по динамическим изменениям которых оценивали эффективность респираторной поддержки;

3) показатели газового состава крови (рН, парциальное давление кислорода и углекислого газа в артериальной крови, концентрация бикарбоната и концентрация лактата).

Эффективность и безопасность изучаемых методов респираторной поддержки оценивали по результатам анализа следующих показателей:

1) частоты развития синдрома "утечки воздуха" (пневмоторакс и ин-терстициальная легочная эмфизема);

2) тяжести вентилятор-индуцированной биологической травмы на основании уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови;

3) частоты формирования бронхолегочной дисплазии с оценкой тяжести;

4) выживаемости в 36 недель постконцептуального возраста и выживаемости до выписки из стационара;

5) частоты развития и тяжести перивентрикулярной лейкомаляции;

6) частоты развития и тяжести пери- и интравенгрикулярных кровоизлияний.

Для изучения вентилятор-индуцированной биологической травмы на 3-и сутки жизни всем пациентам измеряли концентрацию в сыворотке крови провоспалительных цитокинов - интерлейкина-lp (IL-1P) и фактора некроза

опухоли (TNF-a) методом иммунно-ферментного анализа (наборы IMMU-LITE 1000).

Диагноз бронхолегочная дисплазия(БЛД) выставляли в 36 недель постконцептуального возраста на основании критериев, представленных в руководстве для практических врачей " Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению бронхолегочной дисплазии" (под ред. A.A. Баранова, 2013), выделяя легкую, среднетяжелую и тяжелую степень БЛД.

Всем детям проводили нейросонографию (НСГ) в динамике с целью объективизации клинических признаков перинатального поражения ЦНС и наблюдения за трансформацией выявленных структурных церебральных нарушений. Нейросонографию проводили начиная со вторых суток жизни и далее в динамике до выписки пациента из стационара. Необходимая частота проведения НСГ определялась клинической картиной, но не менее 5 раз у пациентов в исследуемых группах.

Ишемические изменения оценивали согласно классификации L.S. de Vries (1998), выделяющей четыре степени тяжести гипоксически-ишемических поражений. Согласно М. Levene (1990) выделяли четыре степени внутрижелудочковых кровоизлияний.

В изучаемых группах исследовали показатели летальности и выживаемости в 36 недель постконцептуального возраста и до выписки из стационара.

Методы статистического анализа. Обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica (версия 6.1) для Windows. Предварительно проведен анализ каждого исследуемого признака на нормальность распределения по критериям Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка, в основном применялись непараметрические методы. Описание количественных данных представлено в виде медиан с 25-м и 75-м процентилем, т.е. первым и третьим квартилем. Качественные данные представлены в виде частот. При описании признаков с нормальным распределением представляли в виде среднего значения с отклонениями.

Для парного сравнения количественных признаков в независимых группах применяли критерий Манна-Уитни (ри) и критерий Стьюдента (t) (для признаков с нормальным распределением).

Сравнение количественных признаков в трех и более зависимых группах осуществлялось при помощи критерия Краскела-Уоллиса (рк-w)- При получении статистически значимого результата pK-w < 0,05 проводили парные апостериорные сравнения групп с использованием критерия Манна-Уитни. Для преодоления проблемы множественного сравнения использована поправка Бонферрони.

Для определения степени взаимосвязи между двумя переменными, использован ранговый коэффициент корреляции Спирмена (г). Степень линейной связи оценивали по шкале: г менее 0,25 — слабая корреляция; г от 0,25 до 0,75 - умеренная корреляция; г более 0,75 - сильная корреляция.

Сравнение групп по бинарному признаку проводили с использованием таблиц сопряженности и критерия хи-квадрат Пирсона (£), а также точного критерия Фишера (pF) В отдельных случаях рассчитывали величину относительного риска (RR, risk ratio), при этом рассчитывали доверительный интервал (ДИ, интервал, содержащий истинное среднее в популяции в 95% случаев).

Влияние отдельных факторов риска на зависимые переменные определялось в логистическом регрессионном анализе и выражалось величиной OR (odds ratio) - отношение риска, показывающее, во сколько раз риск возрастает у лиц, имеющих данный фактор риска по сравнению с лицами, у которых он отсутствует. OR интерпретировали вместе с доверительным интервалом для его истинной величины и статистикой Вальда (тестирование нулевой гипотезы, что коэффициент логистической регрессии равен нулю, что эквивалентно тестированию гипотезы о том, что отношение шансов исхода, связанной с этой переменной, равно единице) и связанную с этим р-величину (достигнутый уровень статистической значимости).

Анализ выживаемости определен методом Каплана-Майера. Кривые Каплана-Майера, показывают вероятность выживаемости, выраженную в процентах в определенный период времени после базового. Кривые выживаемости Каплана-Майера наносили отдельно для групп пациентов и проводили парное сравнение вероятности выживаемости лог-ранговым критерием.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Выявление факторов, влияющих на эффективность неинвазивной вентиляции как стартового метода респираторной поддержки.

Интубацию и перевод детей на ИВЛ в связи с неэффективностью неинвазивной вентиляции осуществляли в течение первых 3-х суток жизни (от 5 до 42 часов). Количество детей, у которых HB была неэффективна, составило 14 (16,28%), соответственно у 72 детей (83,72%) была проведена эффективная HB.

С помощью метода логистической регрессии изучили влияние различных факторов на неудачи HB.

Мужской пол, принадлежность к титульной национальности, оперативные роды, наличие у матери фетоплацентарной недостаточности и гестоза II-III степени не показали статистически значимого влияния на эффективность неинвазивной вентиляции. Также не влияли на успешность HB отсутствие антенатальной стероидной профилактики, необходимость в проведении ИВЛ в родильном зале и профилактическое применение экзогенного сурфак-танта.

Из анамнестических данных значимыми предикторами неэффективности неинвазивной вентиляции являлись гестационный возраст меньше 27 недель (OR 5,6; 95%ДИ 1,3-14,9; р=0,02) и масса тела при рождении меньше 800 г (OR 8,9; 95%ДИ 1,8-24,5; р=0,002).

На рис.1 представлено распределение частот применяемого уровня К02 в течение первых суток жизни у пациентов находящихся на неинвазив-ной вентиляции.

44

42 40

38 36

О

Е 30 28 26 24 22 20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 1В 20 22 24 26

рТ~0И03б1 вРемя' "З0"

Рисунок 1. Распределение частот значения РЮ2.

С учетом нисходящей линии регрессии (г2= 0,1) отмечена отрицательная корреляционная связь между уровнем РЮ2 и временем вентиляции в течение первых суток жизни. Уже к истечению первых суток большинство пациентов не нуждаются в кислороде и вентилируются воздухом, что свидетельствует об эффективности применения НВ у данной категории новорожденных. Медиана показателя на этапе 24 ч приближается к 23%. Динамическое снижение применяемой концентрации кислорода следует считать статистически значимым с учетом критерия Краскела - Уоллиса (р < 0,05). При проведении парных апостериорных сравнений с использованием критерия Манна - Уитни с поправкой Бонферрони статистически значимое снижение уровня РгС)2 в сравнении со стартовым отмечено уже после 8 ч вентиляции (р < 0,002).

Применение концентрации <Э2 выше 30% в первые 3 часа жизни значимо не увеличивало шансы неудачи вентиляции, поэтому следует предположить, что применение даже высоких значений РЮ2 на уровне 30-35% в первые три часа не влияет на дальнейшую эффективность проводимой вентиляции. Начиная с 4-го часа определяется уровень РЮ2, выше которого частота неудач НВ достоверно вырастает (безопасный предел). При использовании концентрации кислорода более 30% на последующих этапах (Ж растет от 4 до 9 (95% ДИ > 1,0; р < 0,05). Таким образом, применение РЮ2 больше 30% начиная с 4-го часа жизни является важным предиктором неэффективности неинвазивной вентиляции.

На рис. 2 представлено распределение частот уровня MAP в течение первых суток жизни у пациентов находящихся на неинвазивной вентиляции.

10

Рисунок 2. Распределения частот значения MAP.

Не отмечено отрицательной корреляционной связи между уровнем MAP и временем вентиляции в течение первых суток жизни, с учетом почти горизонтальной линии регрессии (г2 = 0,007). Наблюдается динамическое снижение среднего давления в дыхательных путях в течение наблюдаемого периода (pk.w> 0,1).

В течение первых 6 часов вентиляции применение MAP выше 6 см вод. ст. значимо не увеличивало шансы неудачи HB, поэтому следует предположить, что применение даже высоких значений MAP в первые 6 часов жизни не влияет на дальнейшую эффективность проводимой вентиляции. Начиная с седьмого часа, определяется уровень MAP, выше которого частота неудач HB достоверно вырастает (безопасный предел). При использовании MAP выше 6 см вод. ст., начиная с седьмого часа вентиляции, OR растет от 7 до 17 (95% ДИ > 1,0; р < 0,05), увеличивая вероятность неэффективности HB. Таким образом, MAP болъшеб см вод.ст. начиная с 7-го часа жизни является важным предиктором неэффективности неинвазивной вентиляции.

Отмечено статистически значимое снижение индекса оксигенации (Ol) на этапах исследования. В течение первых 12 часов медиана значения Ol снизилась на 24%, а к исходу суток на 39%. Максимальные значения не превышали 5,0. Это позволяет отметить низкую инвазивность данного метода вентиляции у недоношенных детей. Снижение индекса оксигенации всегда свидетельствует об эффективности респираторной поддержки. На этапе 12 часов превышение уровня 3,5 связано с увеличением риска неудачной вентиляции (OR 14; 95%ДИ 3,1-101; р=0,001). Таким образом, индекс оксигена-

ции, являющийся интегральным показателем, суммирующим влияние параметров вентиляции (Fi02 и MAP) на парциальное давление кислорода, оказывает значимое влияние на частоту неудач при проведении неинвазивной вентиляции.

Величина рН при рождении соотносится с результатами других исследований, показавших рН в крови у недоношенных пациентов на уровне 6,987,2 [Тунелл Р., 2008]. На фоне неинвазивной вентиляции нормализация показателя достигается уже к концу первых суток жизни, медиана значений 7,32. Низкая рН в первый час после рождения не оказывала влияния на частоту неудач НВ. Даже рН ниже 7,15 не являлась статистически значимым предиктором. Из этого следует, что проведение адекватной респираторной поддержки с использованием неинвазивной вентиляции может с успехом применяться у детей, родившихся с тяжелым ацидозом. Напротив, рН < 7,2 через 12 часов вентиляции связана с увеличением риска неадекватности респираторной терапии (OR 5,1; 95%ДИ 1,2-21; р=0,03). Таким образом, эффективность респираторной поддержки показывает тесную связь с положительной динамикой рН.

Аналогичное влияние не успешность вентиляции оказывает динамика уровня лактата. В первый час после рождения у всех новорожденных отмечено повышенное содержание лактата плазмы крови — медиана 6,3. При этом даже минимальное значение было в два раза выше порога нормы, в то время как максимальное более 10 ммоль/л. В дальнейшем отмечено снижение уровня лактата на 18% на этапе 12 часов и на 33% к исходу суток. После 24 часов интенсивной терапии лишь у незначительного количества пациентов уровень лактата приближался к нормальному, а медиана значений все же была в два раза выше нормы. Стартовое значение более 8 ммоль/л значимо не влияло на эффективность НВ. Через 12 часов вентиляции при превышении этого уровня риск неудачи НВ yвeличивaeтcя(OR7,3; 95%ДИ 1,4-36; р=0,01). К истечению суток жизни относительно "безопасным" пределом становится значение 6 ммоль/л(ОЯ7,2; 95%ДИ 1,4-37; р=0,02).

Требует дальнейшего изучения тот факт, что Ра02 ниже 50 мм рт. ст. ни на одном из этапов не являлось статистическим значимым предиктором неэффективности НВ, также как и значения РаС02более 60 мм рт. ст.

Таким образом, выявлены предикторы неэффективности неинвазивной вентиляции: Fi026onee30% начиная с 4-го часа жизни; MAP болееб смвод.ст. начиная с 7-го часа жизни; индекс оксигенации больше 3,5, рН меньше 7,2, уровень лактата больше 6 ммоль/л в первые сутки жизни; а также масса тела при рождешш меньше 800 грамм и гестационный возраст меньше 27 недель.

Учитывая выявленные предикторы, представляется возможным прогнозирование эффективности неинвазивной вентиляции с целью выбора метода стартовой респираторной поддержки или своевременного перевода на ИВЛ.

Исходя из проведенного регрессионного анализа, предложен способ оценки риска неэффективности неинвазивной вентиляции у недоношенных

новорожденных (заявка на патент № 2014120594, приоритет от 21.05.2014 г., Миткинов О.Э., Горбачев В.И.). Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. На любом промежутке времени у новорожденного, находящегося на неинвазивной вентиляции, рассчитывают индекс оксигенации, для чего оценивают параметры вентиляции Fi02 и MAP, и выполняют анализ по-стдуктального Ра02. В случае значения индекса оксигенации равного или меньше 3,5 прогнозируют успешную неинвазивную вентиляцию легких, а при значении индекса оксигенации больше 3,5 прогноз успешности вентиляции негативный - следует интубировать пациента и переводить на искусственную вентиляцию легких. Представленный способ позволяет на любом отрезке времени определить риск неэффективности неинвазивной вентиляции. Оптимальным порогом отсечения следует считать величину 01 равную 3,5. Рассчитанная чувствительность данного способа 87%, специфичность 92%.

Данный способ оценки эффективности проводимой неинвазивной вентиляции у недоношенных новорожденных можно использовать в клинической практике с целью своевременного перевода на традиционную ИВЛ в случае неэффективности стартового неинвазивного метода, или для подтверждения успешности респираторной поддержки. Применим к использованию в отделениях неонатальной реанимации.

Сравнительная оценка неонатальных исходов при проведении неинвазивной вентиляции и традиционной ИВЛ.

В исследуемых группах анализировали частоту и тяжесть пневмоторакса и интерстициальной легочной эмфиземы.

Получены статистически значимые различия между группами в частоте развития СУВ (3,25% в группе НВ и 13,2% в группе ИВЛ; р=0,007). В группе ИВЛ отмечен один случай летальности, обусловленной пневмотораксом. При лечении СУВ у 14 детей меняли режим и параметры традиционной ИВЛ, у 11 детей применяли высокочастотную осцилляторную вентиляцию, у 8 детей производили дренирование плевральной полости.

Анализ тяжести вентилятор-индуцированной биологической травмы проводили у детей с ЭНМТ, у которых на 3-й сутки жизни измеряли концентрацию в сыворотке крови провоспалительных цитокинов — интерлейкина-ip (IL-1 р) и фактора некроза опухоли (TNF-a) методом ИФА.

Статистически значимые различия в концентрации IL-ip обнаружены между всеми группами (pk.w = 0,007): между группами неинвазивной вентиляции и традиционной ИВЛ (рц= 0,008), между эффективной и неэффективной НВ (ри= 0,001) и между неэффективной НВ и традиционной ИВЛ (p<j= 0,016). При этом наибольшую медиану концентрации IL-lp наблюдали в группе неэффективной, а наименьшую — в группе эффективной НВ.

Наибольшую концентрацию TNF-a также зафиксировали у детей группы неэффективной НВ, но различия между группами были статистически незначимы. Примерно у половины пациентов в изучаемых группах развилась

БЛД; зависимость от применяемого метода вентиляции отсутствовала. Наиболее высокой была смертность в группе неэффективной НВ, но различия между группами не были статистически значимы.

Высокие уровни 1Ь-1р и ТОТ-а в сыворотке крови у недоношенных новорожденных детей на 3-й сутки жизни свидетельствовали о выраженной системной воспалительной реакции (по данным В.А.Таболина 1Ь 1-Р больше 10 пг/мл, ЮТ-а больше 13 пг/мл). Повышенный уровень цитокинов у детей, находившихся на НВ, статистически значимо увеличивал риск развития БЛД: при концентрации 1Ь-1р больше 30пг/млОЯ 6,7 (95%ДИ 1,6-27; р=0,007); при концентрации ЮТ-а больше 20пг/мл(Ж4,5 (1,2-16; р=0,02).

При аналогичном уровне 1Ь-1р и ЮТ-а в сыворотке крови у детей, находящихся на ИВЛ, увеличивался не только риск развития БЛД (ОЫ4,2; (95%ДИ 1,4-12,7; р=0,01), но и риск летального исхода ((Ж 9,3; 95%ДИ 1,752; р=0,01).

Высокий уровень цитокинов в сыворотке крови оказал значительное влияние на риск развития БЛД у пациентов группы эффективной НВ(СЖ11,7; 95%ДИ 1,8-75; р=0,007), но в группе неэффективной НВ достоверных результатов не получено.

Таким образом, не выявлено различий в уровне цитокинов у детей из групп, получавших НВ и традиционную ИВЛ, но отмечено значительное повышение концентрации 1Ь-1р в крови детей, стартовая НВ у которых оказалась неэффективной. Высокие уровни 1Ь-1р и ЮТ-а в сыворотке крови увеличивают риск формирования БЛД у недоношенных новорожденных детей с РДС, независимо от стартового метода вентиляции. У пациентов, получающих традиционную ИВЛ, высокий уровень 1Ь-1р и ТОТ-а к тому же увеличивает риск летального исхода.

Частота диагностики бронхолегочной дисплазии была ниже в группе неинвазивной вентиляции 26,7% против 40% в группе традиционной ИВЛ (р>0,05). При этом наблюдали значительное повышение риска развития БЛД у детей с неэффективной стартовой неинвазивной вентиляцией. БЛД у данной категории пациентов развилась в 50% случаев, что намного выше, чем у детей в группе эффективной НВ (19,2%) и даже чем в группе ИВЛ (р <0,05).

Выявлены предикторы, имеющие наибольшее влияние на риск развития БЛД: гестационный возраст менее 27 недель ((Ж 7,6; 95%ДИ 2,8-20; р=0,01); масса тела при рождении менее 900 г(СЖ8,8; 95%ДИ 3,5-35; р=0,003); применение РЮ2 30% и более в первые 72 часа жизни(СЖ4,9; 95%ДИ 1,7-11; р=0,005); неэффективность стартовой неинвазивной вентиля-ции((Ж4,2; 95%ДИ 1,6-10; р=0,01); отсутствие антенатальной стероидной профилактики((ЖЗ,64; 95%ДИ 1,6-8,2; р=0,04); мужской пол(СЖ2,35; 95%ДИ 1,0-5,5; р=0,04); индекс оксигенации более 3,5 (0114,6; 95%ДИ 1,710; р=0,01) и МАР более 5 см вод. ст. (0112,07; 95%ДИ 1,1-4,8; р=0,04)у детей, находящихся на неинвазивной вентиляции; а также продолжительность вентиляции более 72 часов у детей на ИВЛ(ОШ,8; 95%ДИ 1,1-4,7; р=0,04).

Таким образом, из терапевтических факторов, которые реально могут влиять на частоту формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных с ОНМТ и ЭНМТ, является проведение антенатальной стероидной профилактики и использование минимально необходимых концентраций кислорода при респираторной терапии.

Общая летальность у новорожденных, участвовавших в исследовании, составила 8,3%. При этом у пациентов, получавших неинвазивную вентиляцию, летальность составила 5,7%, а у пациентов, находящихся с рождения на ИВ Л - 10,2% (р> 0,05).

На рис. 3 представлены кривые выживаемости Каплана - Майера, показывающие кумулятивную выживаемость в каждой точке времени до 36 недель постконцептуального возраста, отдельно для пациентов, находящихся с рождения на НВ и традиционной ИВЛ. Выживаемость в 36 недель постконцептуального возраста у детей, получавших в качестве стартового метода респираторной поддержки неинвазивную вентиляцию, равна 94,3%, а у новорожденных, находящихся на ИВЛ - 89,8%. Однако различия не достигли уровня статистической значимости лог-рангового критерия (р = 0,16).

100% 99% 98% 97%

3® 96%

J3

g 96%

ф 94%

(О

ш

| 93%

m э2"

91% 90% 89% 88%

24 26 28 30 32 34 36

Постконцептуальный возраст, недели

Рисунок 3. Выживаемость пациентов, стратифицированных по методу респираторной поддержки.

Следует отметить, что ни в одном из современных зарубежных исследований, сравнивавших летальность при использовании неинвазивных методов и традиционной ИВЛ, не получено статистически значимых различий [BancalariE., 2013; DargavilleP.A., 2013; GargS., 2013; MorleyC.J., 2008; MulderE. E.M., 2012; PayneN.R., 2010]. Отечественных публикаций по данному вопросу нет. В проведенном исследовании летальность при использова-

О....... а ° завершенный случай -смерть

о-. \

О..........: О

о----. •

О........: О-. 0 О.........: 6..... - НВ ИВЛ О..........-. 6--—+

НИИ НВ была почти в два раза ниже, чем при инвазивной вентиляции, но различия не были статистически значимы.

Средняя продолжительность стационарного лечения у выживших новорожденных составила 52,6 (± 15,1) суток. У пациентов в группе НВ продолжительность стационарного лечения была ниже и составила 46,2 (±12,8) суток против 57,6 (±14,9) суток в группе традиционной ИВ Л (р=0,01).

Общая выживаемость до выписки из стационара составила 90,7%, различия между группами были незначимы: в группе НВ 93,5%, а в группе ИВЛ 88,6% (х2 = 0,22).

В источниках доказательной медицины увеличивается количество данных о положительном влиянии современных методов респираторной поддержки на неврологические исходы. Среди перинатальных поражений мозга прогностически значимы перивентрикулярная лейкомаляция, а также пери- и интравентрикулярные кровоизлияния.

Общая частота диагностики перивентрикулярной лейкомаляции составила 55,9%. В группе неинвазивной вентиляции частота ПВЛ составила 54%, при этом у 13 новорожденных (11,4%) наблюдали прогностически неблагоприятную Ш-ГУстепень ПВЛ.В группе ИВЛ частота диагностики перивентрикулярной лейкомаляции была статистически незначимо (р = 0,76) выше и составила почти 60%, что соответствует современным литературным данным [ВгеппапО., 2012; КеягЬгМ., 2013; МиЫегЕ.Е.М., 2012; РаупеЫ.Я., 2010; ЗЬапкагапБ., 2014; \VhitelawA., 2011]. У 22 новорожденных (13,2%) наблюдали прогностически неблагоприятную Ш-1У степень ПВЛ. Различия между группами в частоте развития тяжелой ПВЛ также были статистически незначимы.

В случае неэффективности стартовой неинвазивной вентиляции частота ПВЛ достигала 85%. Статистически значимыми были различия между группами эффективной и неэффективной НВ по частоте развития тяжелых форм (Ш-ГУстепени) перивентрикулярной лейкомаляции (р=0,02).

Таким образом, невозможно рассматривать неинвазивную вентиляцию как метод, однозначно снижающий частоту развития и тяжесть перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных новорожденных. Тем не менее, у пациентов с эффективной НВ отмечена наиболее низкая частота формирования ПВЛ, причем в 84% случаев наблюдали ПВЛ1-И степени. В то же время наибольший риск формирования ПВЛ, в том числе тяжелых форм (30%), наблюдали у детей с неэффективной НВ.

Диагностику ПИВК проводили со вторых суток жизни до выписки у выживших пациентов.У детей в группе неинвазивной вентиляции частота ПИВК составила 33,9%, а в группе ИВЛ 60% (р=0,01).Тяжелые кровоизлияния Ш-1У степени наблюдали у 2 новорожденных в группе НВ (1,8%) и у 15 детей в группе ИВЛ (10,1%).Различия между группами были статистически значимы как по общей частоте диагностики ПИВК, так по кровоизлияниям тяжелой степени (р=0,01).

Если ПИВК I-II степени, согласно литературным данным, чаще не оказывают негативного влияния на отдаленные исходы и, как правило, не являются причиной неонатальной смертности, то тяжелые кровоизлияния III-П/степени влияют как на неонатальную смертность, так и на развитие грубых инвалидизирующих последствий.

У пациентов с неэффективной HB частота формирования ПИВК достигала 65%. Статистически значимыми были различия между группами эффективной и неэффективной HB как по частоте диагностики ПИВК в общем, так и по частоте развития тяжелых кровоизлияний (III-IV степени) (р<0,05) .

Таким образом, с одной стороны, применение неинвазивной вентиляции в качестве стартового метода респираторной поддержки может значительно снизить частоту и тяжесть пери- и интравентрикулярных кровоизлияний по сравнению с традиционной ИВЛ. С другой стороны при неэффективности неинвазивной вентиляции диагностировали ПИВК даже чаще, чем у детей, изначально получавших ИВЛ, 65 и 60,8% соответственно (р = 0,86); а кровоизлияния III-IV степени диагностировали с одинаковой частотой - 10%.

Сравнительная оценка эффективности искусственной вентиляции легких в режиме с управлением по давлению и режиме с двойным контролем.

Проведено проспективное рандомизированное исследование у 115 недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Традиционную ИВЛ в режиме PCV применяли у 56 детей, 59 детей вошли в группу вентиляции с двойным контролем.

Для сравнения эффективности ИВЛ в исследуемых группах изучали динамические изменения параметров вентиляции, показателей газового анализа крови, продолжительность вентиляции, частоту случаев неэффективности ИВЛ, тяжесть вентилятор-индуцированного повреждения легких, анализировали летальность и ближайшие неврологические исходы.

При проведении ИВЛ использовали минимально возможную Fi02, необходимую для поддержания адекватной оксигенации. На рис. 4 представлен тренд Fi02 в течение первых трех суток жизни в группах PCV и PRVC.

Медиана применяемой концентрации кислорода снизилась с 40 до 32 % в группе PCV, и с 41 до 30 % в группе PRVC. На всех этапах статистически значимых различий между группами по величине Fi02 нет (ри>0,1), но более низкие значения Fi02 наблюдали при вентиляции методом PRVC.

Время, ч

Рисунок 4. Распределение частот значения Fi02.

С учетом нисходящей линии регрессии (г2 = 0,08; г = -0,28 в группе PCV; г2 = 0,1; г = -0,3 в группе PR VC) отмечена отрицательная корреляционная связь между уровнем Fi02 и временем вентиляции в течение первых трех суток жизни в обеих группах сравнения. При проведении парных апостериорных сравнений статистически значимое снижение уровня Fi02 в сравнении со стартовым, отмечено в группе PCV после 10 часов вентиляции (рц< 0,05), а в группе PRVC уже после 6 часов вентиляции (ри< 0,05).

Изменение параметра Fi02 в большинстве случаев требует и коррекции других настроек ИВЛ. При установке остальных параметров ИВЛ ориентировались на рекомендации, предложенные в руководстве J.PGoldsmith, E.H. Karotkin "Assisted Ventilation of the Neonate" (2010).

На рис. 5. представлен тренд среднего давления в дыхательных путях в течение первых трех суток жизни в группах PCV и PRVC.

Медиана применяемого MAP за трое суток вентиляции снизилась на 12 % в группе PCV, и на 10 % в группе PRVC. На всех этапах статистически значимых различий между группами по величине MAP не отмечено (pL>0,l).

С учетом нисходящей линии регрессии (г2 = 0,05; г = -0,21 в группе PCV; г2 = 0,06; г = -0,24 в группе PRVC) отмечена слабая отрицательная корреляционная связь между уровнем MAP и временем вентиляции в течение первых трех суток жизни в обеих группах сравнения. При проведении парных апостериорных сравнений статистически значимое снижение уровня MAP в сравнении со стартовым, отмечено в группе PCV после 24 часов вентиляции (ри = 0,03), а в группе PRVC уже после 8 часов вентиляции (ри = 0,04).

PCV PRVC

Время, ч

Рисунок. 5. Распределение частот значения MAP.

Таким образом, при использовании любого из двух режимов ИВЛ наблюдали уже в течение первых суток вентиляции снижение Fi02 и MAP, что свидетельствует об эффективности данных методов. Не выявлено значимых преимуществ использования гибридного режима перед стандартным PCV в плане скорейшего снижения наиболее инвазивных параметров вентиляции.

Изменения индекса оксигенации и показателей газового состава крови в группах ИВЛ представлены в табл. 2.

Таблица 2

Изменения индекса оксигенации и показателей газового состава крови.

Показатель PCV, медиана (квартили) PRVC, медиана (квартили)

1 ч 24 ч 72 ч 1 ч 24 ч 72 ч

01 5,9 (5,3-8,8) 4,6 (3,4-6,0) 3,5 (2,6-5,2) 6,0 (4,8-7,7) 4,4 (3,1-4,7) 3,8 (2,9-4,7)

рн 7,24 (7,16-7,27) 7,26 (7,24-7,28) 7,29 (7,26-7,34) 7,24 (7,21-7,27) 7,27 (7,24-7,28) 7,31 (7,28-7,33)

РаС02, мм рт.ст. 51 (48-57) 38,5 (30-47) 32 (29-36) 48,5 (47-53) 45,5 (38-52) 41,5 (34-46)

Лактат, ммоль/л 6,9 (5,1—8,6) 5,3 (4,5-6,3) 4,1 (3,1-5,2) 6,5 (5,2-7,6) 5,1 (4,2-5,8) 4,0 (3,1—4,8)

НСОз, 25,6 ммоль/л ! W-Kfi-) 21,8 (18,2-24,5) 19,9 (18,4-21,5) 24,4 (23,8-25,6) 24,0 (20,9-25,1) 22,4 (20,2-23,8)

Считается, что снижение индекса оксигенации всегда свидетельствует об эффективности респираторной поддержки, а снижение 01 меньше 4,0 говорит о положительном терапевтическом эффекте лечения респираторного дистресс синдрома [Гордеев В.И., 2009].Желаемого уровня 4,0 медиана 01 достигает к концу третьих суток жизни в обеих группах. Общее снижение индекса оксигенации составило 44% в группе РСУ (рк-ш = 0,001), и 40% в группе РЛУС (рк-ш = 0,002). При апостериорном парном сравнении статистически значимое снижение 01 отметили в обеих группах на этапе 24 часа. Различия между группами по показателю индекса оксигенации на всех этапах не были статистически значимы.

В течение первых трех суток жизни отметили повышение значений рН в обеих группах: прирост медианы рН составил 8,3% в группе РСУ (рк-^/< 0,01) и 11% в группе РЯУС (рК-\у< 0,01).Клинически важным считали уровень рН выше 7,3, т.к. это свидетельствует о компенсации метаболического ацидоза, наблюдающегося у недоношенных новорожденных после рождения. Данный уровень достигнут лишь в группе вентиляции с двойным контролем на этапе 72 часа, однако различия между группами по показателю рН также не были статистически значимы.

Анализируя динамику уровня рН при проведении респираторной терапии невозможно обойти стороной вопрос применения метода пермисснвной гиперкапнии.При искусственной вентиляции легких методика пермисснвной гиперкапнии предусмативает проведение ИВЛ с такими параметрами, чтобы поддерживать РаС02 на уровне 50 - 63 мм рт. ст.

К концу первых суток показания РаС02 различались между группами (ри = 0,007), при этом большие значения наблюдали в группе РЯУС. На этапе 72 часа медиана значений РаС02 также была выше в группе РЯУС (ри = 0,0008). Это свидетельствует о лучшей управляемости вентиляции при использовании гибридного режима; в то время как при вентиляции с управлением по давлению создаются предпосылки для гипокапнии.

Отмечено статистически значимое снижение уровня лактата в течение первых трех суток жизни в обеих исследуемых группах: на 35 % от исходного в группе РСУ(рк.\у< 0,0001) и на 33% в группе РЯУС( рК-\у< 0,0001).Не выявлено различий между группами в концентрации лактата на всех этапах исследования, при этом у большинства новорожденных даже через трое суток интенсивной терапии сохранялся метаболический ацидоз.

На первом этапе наблюдали высокие значения НСОз в обеих группах, что свидетельствует о достаточной буферной емкости крови, обусловленной бикарбонатом. В течение последующих трех суток отмечено снижение концентрации бикарбоната в группе традиционной ИВЛ на 22% от исходной (рк. \у< 0,0001); а в группе гибридной вентиляции на 8% (рк.№ = 0,03).Выявлены статистически значимые различия между группами на всех этапах (ри< 0,05); более низкая концентрация бикарбоната наблюдалась при вентиляции в режиме с управлением по давлению, причем у двух пациентов данной группы содержание НСОэ снизилось менее 15 ммоль/л.

В данном контексте следует отметить, что использование бикарбоната извне (т.е. инфузия бикарбоната натрия) не являлась рутинным методом поддержания нормальной концентрации НС03,ни у одного пациента в изучаемых группах не применяли инфузию бикарбоната для коррекции кислотно-основного состояния.

Продолжительность вентиляции.

Продолжительность вентиляции при использовании неинвазивного метода оказалась ожидаемо ниже 59 (28-76) часов, чем при традиционной ИВЛ 169 (102—336) часов; но наибольшего внимания заслуживает факт значительно меньшей продолжительности ИВЛ при использовании гибридного режима в сравнении с режимом, управляемым по давлению. Медиана значений продолжительности ИВЛ в группе PCV была 192,5 (135-389), в то время как в группе PRVC 120 (65-256), рц= 0.02.

У детей группы PCV продолжительность вентиляции увеличивалась при снижении гестационного возраста и массы тела пациентов. Наоборот, при использовании режима PRVC не выявлено значимой корреляции продолжительности вентиляции от гестационного возраста и массы тела при рождении (к 0,1; р> 0,1). Отсутствие данной корреляции можно рассматривать как одно из преимуществ использования гибридного режима у новорожденных с низким гестационным возрастом и массой тела при рождении.

Применение высокочастотной ИВЛ.

В случае неэффективности проводимой искусственной вентиляции легких применяли высокочастотную осцилляторную ИВЛ (Sensor Medies). Однако ни в одном случае не применяли ВЧО ИВЛ в качестве стартового метода респираторной поддержки. Его использовали как резервный метод, повышающий инвазивность лечения при неэффективности традиционной ИВЛ. Критериями перевода на ВЧО ИВЛ были Fi02> 80%, и MAP >10 смвод.ст. в течение 2-х и более часов.

Общее количество новорожденных, потребовавших перевода на высокочастотную вентиляцию было в два раза выше в группе PCV (14,3%) чем в группе PRVC (6,8%), однако различия не были статистически значимы (pF = 0,36). Все дети были переведены на высокочастотную ИВЛ в течение первых 36 часов жизни.

Неонатальные исходы.

Частота СУВ у детей на ИВЛ составила 14,8% , что соответствует современным литературным данным [ErdemirA., 2014; FischerH.S., 2013]. Несмотря на то, что при использовании гибридного режима СУВ диагностировали в два раза реже: у 19% детей в группе PCV и у 10% детей в группе PRVC, различия между группами не были статистически значимы (рр= 0.3). Это обусловлено недостаточным объемом исследования. Для получения статистически значимых результатов при анализе такого грозного, но редкого осложнения как синдром "утечки воздуха" необходимы большие выборки. Следует отметить, что ни в одном из опубликованных исследований не получено достоверных доказательств уменьшения частоты СУВ при использова-

нии ИВЛ с двойным контролем в сравнении с традиционной РСУ [Егс1егшгА., 2014; КезгЬгМ., 2013; РаупеЫ.Я., 2010; Реп^ЧУ. Б., 2014; SimpsonK.Il., 2011; \\Тгее1егКЛ., 2011].

В современной литературе принято рассматривать режимы вентиляции с двойным контролем как способ, уменьшающий повреждающее действие ИВЛ на легкие [МиЫегЕ. Е., 2012; \У11ее1егК.1., 2011]. Хотя бронхолегочная дисплазия является мультифакторным заболеванием, вентилятор-индуцированное повреждение легких играет немаловажную роль в его формировании.

Бронхолегочную дисплазию диагностировали у 50% детей, получавших РСУ и у 42% детей в группе РКУС (р = 0,7). Следует предположить, что для выявления протективного действия ИВЛ в режиме с двойным контролем в плане снижения риска развития бронхолегочной дисплазии, требуются более широкое исследование.

На рис. 8. представлены кривые выживаемости Каплана-Майера, показывающие кумулятивную выживаемость в каждой точке времени до 36 недель постконцептуального возраста, отдельно для пациентов, находящихся с рождения на ИВЛ в режимах РСУ и РЮ/С.

100%

98%

96%

л

^ 94%

2

о>

га 92% ш

ЗЕ *

2 90% СО

88% 86%

27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

Постконцеггтуальный возраст, недели Рисунок 6. Выживаемость пациентов, стратифицированных по режиму

ИВЛ.

В группе вентиляции управляемой по давлению выживаемость детей до 36 недель постконцептуального возраста составила 89,3%, а в группе гибридной вентиляции 93,2%. Однако различия не достигли уровня статистической значимости лог-рангового критерия (р = 0,46).

Средняя продолжительность стационарного лечения у выживших новорожденных составила 57,2 (± 13,8) суток. У пациентов в группе РСУ продолжительность стационарного лечения была выше и составила 60,3 (±14,9)

суток против 54,5 (±12,3) суток в группе PRVC. Различия между группами были статистически значимы (р, = 0,03).

Выживаемость до выписки из стационара в группе PCV составила 85,7%, а в группе PRVC - 91,5% (рР = 0,56).

Таким образом, отметим более низкую продолжительность стационарного лечения у новорожденных, вентилировавшихся в режиме с двойным контролем, но различия в показателе выживаемости не были статистически значимы.

Перивентрикулярную лейкомаляцию у выживших пациентов диагностировали в 60% случаев, но прогностически неблагоприятную тяжелую степень лишь у 19% детей. Статистически значимых различий между группами не выявлено, но чаще наблюдали ПВЛ в группе PCV, а тяжелые формы ПВЛ чаще диагностировали в группе PRVC.

Частота развития пери- и интравентрикулярных кровоизлияний у выживших детей в исследуемых группах была сравнима с частотой ПВЛ и диагностирована в 57% случаев. Незначительно чаще ПИВК диагностировали у пациентов группы PCV. Прогностически неблагоприятные кровоизлияния III-IV степени наблюдали с одинаковой частотой.

Таким образом, выбор режима ИВЛ (PCV или PRVC) не оказывал определяющего влияния на частоту формирования и тяжесть неврологических осложнений у новорожденных детей.

Заключение

Одним из самых значительных достижений неонатальной интенсивной терапии за последние десятилетия является значительное улучшение понимания физиологии и патофизиологии респираторной системы новорожденных детей. Полученные знания становятся основой передовых методов респираторной терапии, получивших признание в экспериментальных и клинических исследованиях.

В проведенном исследовании эффективность неинвазивной вентиляции подтверждена динамическим снижением фракционной концентрации кислорода, индекса оксигенации, концентрации лактага крови, а также оптимальными значениями РаС02 и рН уже к концу первых суток жизни.

Низкие гестационный возраст (менее 27 недель) и масса тела при рождении (менее 800 г) являлись значимыми предикторами неэффективности неинвазивной вентиляции наряду с использованием высокой (более 30%) концентрации кислорода и давления MAP (более 6 см вод.ст.). Из лабораторных показателей в число предикторов неэффективности неинвазивной вентиляции вошли рН менее 7,2; а также концентрация лактата в сыворотке крови более 8 ммоль/л.

Исходя из проведенного регрессионного анализа, предложен способ оценки риска неэффективности неинвазивной вентиляции у недоношенных новорожденных, основанный на расчете индекса оксигенации, интегрального

показателя, обобщающего фракционную концентрацию кислорода на вдохе и среднее давление в дыхательных путях. Данный способ оценки эффективности неинвазивной вентиляции у недоношенных новорожденных можно использовать в клинической практике с целью своевременного перевода на традиционную ИВЛ в случае неэффективности стартовой НВ.

Исходя из результатов исследования неонатальных исходов, следует предположить, что неэффективность стартовой респираторной поддержки, даже при использовании неинвазивной вентиляции, увеличивает риск развития осложнений. При неэффективной неинвазивной вентиляции в половине случаев наблюдается развитие бронхолегочной дисплазии - что в 3 раза выше, чем при эффективной НВ, и почти в 2 раза выше, чем при использовании традиционной ИВЛ с рождения. У пациентов с неэффективной НВ частота развития перивентрикулярной лейкомаляции достигала 85% - что в 2 раза выше, чем при эффективной НВ и в 1,6 раза выше, чем при ИВЛ. Статистически значимыми были различия в частоте диагностики тяжелых форм ПВЛ между группами эффективной и неэффективной НВ. При неэффективной НВ статистически значимо повышалась частота развития пери- и интравентрику-лярных кровоизлияний, достигая 66% (в 2,2 раза выше чем при эффективной НВ). Те же различия наблюдались при сравнении ПИВК III—ГУ степени.

Проведен сравнительный анализ концентрации провоспалительных ци-токинов IL-ip и TNF-a в сыворотке крови на третий день жизни у новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении. Концентрация IL-ip была статистически значимо выше у пациентов группы неэффективной НВ в сравнении группами эффективной НВ и традиционной ИВЛ. Наибольшую концентрацию TNF-a также зафиксировали у детей с неэффективной НВ.

Отмечено, что высокие уровни IL-ip и TNF-a в сыворотке крови увеличивали риск формирования БЛД независимо от стартового метода вентиляции. У пациентов, получающих традиционную ИВЛ, высокий уровень IL-1 р и TNF-a к тому же увеличивали риск летального исхода.

При проведении сравнительного анализа частоты развития и тяжести бронхолегочной дисплазии у детей с ОНМТ и ЭНМТ выявлены предикторы формирования БЛД. Статистически значимо увеличивали риск БЛД: геста-ционный возраст менее 27 недель и масса тела при рождении менее 900 г; применение Fi02 30% и более в первые 72 часа жизни; неэффективность стартовой неинвазивной вентиляции; отсутствие антенатальной стероидной профилактики; мужской пол; индекс оксигенации более 3,5 и MAP более 5 см вод. ст. у детей, находящихся на неинвазивной вентиляции; продолжительность вентиляции более 72 часов у детей на ИВЛ.

Таким образом, к факторам, снижающим риск развития БЛД у данного контингента детей, следует отнести — антенатальную стероидную профилактику, использование как можно более низких концентраций кислорода, а также своевременный перевод на ИВЛ при неэффективности стартовой НВ.

Кроме того, в проведенной работе выявлено, что применение неинва-зивной вентиляции в качестве стартового метода респираторной поддержки у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ снижает риск развития синдрома "утечки воздуха", а также частоту развития и тяжесть ПИВК в сравнении с традиционной ИВЛ.

Проведено проспективное рандомизированное исследование, в котором сравнили эффективность вентиляции и неонатальные исходы при использовании двух режимов традиционной ИВЛ: режима с управлением по давлению, и режима с двойным контролем.

В результате исследования выявлено, что при использовании режима ррл/С создаются лучшие условия для индукции и поддержания пермиссив-ной гиперкапнии. Кроме этого к преимуществам гибридного режима следует отнести статистически значимое снижение продолжительности вентиляции и продолжительности стационарного лечения, а также снижение риска развития синдрома "утечки воздуха" и необходимости в применении высокочастотной ИВЛ.

Таким образом, представленная работа посвящена актуальной проблеме стартовой респираторной поддержки у недоношенных новорожденных. Нами не обнаружено отечественных работ с похожим дизайном и контингентом обследуемых. Большинство полученных результатов показали сходность с данными современных зарубежных исследований, но некоторые из них требуют дальнейшего изучения. Предложен собственный алгоритм проведения неинвазивной вентиляции и шкала прогнозирования ее эффективности. Проведенное исследование позволит оптимизировать выбор метода и режима вентиляции, а также мониторинг ее эффективности.

Выводы.

1. Неинвазивная вентиляция легких эффективный метод лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных, о чем свидетельствует динамика параметров вентиляции и нормализация показателей газового состава крови в течение первых суток жизни.

2. Индекс оксигенации прогнозирует успешность неинвазивной вентиляции и риск ее неэффективности. Показанием к неинвазивной ИВЛ являются: фракция кислорода во вдыхаемой смеси менее 0,3; среднее давление в дыхательных путях менее 6 см Н20; индекс оксигенации менее 3,5; рН больше 7,2; масса тела при рождении более 800 г; концентрация лактата в крови менее 8 ммоль/л; гестационный возраст 27 и более недель.

3. Неинвазивная вентиляция снижает риск развития синдрома "утечки воздуха", внутричерепных кровоизлияний и продолжительности стационарного лечения в сравнении с традиционной ИВЛ (р < 0,05).

4. Неинвазивная вентиляция легких приводит к уменьшению риска формирования бронхолегочной дисплазии, перивентрикулярной лейкомаля-ции и развития вентилятор-индуцированного повреждения легких.

5. Увеличение частоты бронхолегочной дисплазии и повышение летальности зависит от концентрации интерлейкина-lß и фактора некроза опухоли в сыворотке крови (р < 0,05).

6. Предикторами формирования бронхолегочной дисплазии являются: гестационный возраст меньше 27 недель, масса тела меньше 900 г, фракция кисло-рода более 30%, неэффективность стартовой неинвазивной вентиляции, отсутствие антенатальной стероидной профилактики, мужской пол, индекс оксигенации более 3,5 и продолжительность ИВЛ более 72 ч (р < 0,05).

7. Вентиляция легких в режиме с целевым объемом эффективный метод лечения респираторного дистресс-синдрома, что подтверждено динамикой параметров вентиляции (снижение Fi02 на 11%, MAP на 0,8 см Н20) и нормализацией показателей газового состава крови в первые трое суток жизни.

8. ИВЛ с целевым объемом снижает продолжительность вентиляции, длительность стационарного лечения и обеспечивает лучшие условия для индукции и поддержания пермиссивной гиперкапнии в сравнении со стандартной методикой искусственной вентиляции с управлением по давлению (р < 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом в качестве основного метода респираторной поддержки рекомендуется неинвазивная вентиляция с вариабельным потоком и двумя уровнями давления.

2. При проведении неинвазивной вентиляции с использованием устройства Infant Flow рекомендуемые параметры: Fi02 0,21 - 0,35; Pip 6 см вод.ст.; Peep 4 см вод.ст.; время вдоха 1 сек; частота дыхания 10-15 в минуту. Максимальные значения: Fi02 0,4; PiplO см вод.ст.; Peep 6 см вод.ст.; частота дыхания до 25 в минуту.

3. Оценка эффективности неинвазивной вентиляции осуществляется следующим образом. На любом промежутке времени у новорожденного, находящегося на неинвазивной вентиляции, рассчитывают индекс оксигенации, для чего оценивают параметры вентиляции Fi02 и MAP, и выполняют анализ постдуктального Ра02. В случае значения индекса оксигенации равного или меньше 3,5 прогнозируют успешную неинвазивную вентиляцию легких, а при значении индекса оксигенации больше 3,5 прогноз успешности вентиляции негативный - следует интубировать пациента и переводить на искусственную вентиляцию легких.

4. Учитывая, что неэффективность неинвазивной вентиляции приводит к повышению риска развития бронхолегочной дисплазии и перивентри-кулярной лейкомаляции рекомендуется своевременный перевод на искусственную вентиляцию легких, для чего необходима динамическая оценка индекса оксигенации.

5. Важнейшими факторами снижения риска формирования бронхоле-гочной дисплазии у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ являются проведение антенатальной стероидной профилактики и использование Fi02 не более 0,3 как при проведении неинвазивной вентиляции, так и у пациентов на ИВЛ.

6. У недоношенных новорожденных, требующих проведения искусственной вентиляции легких, рекомендуется использование режимов с целевым объемом, применение которых позволяет снизить риск развития непреднамеренной гипокапнии и продолжительность вентиляции.

7. При проведении ИВЛ в режиме Pressure Regulated Volume Control рекомендуемые параметры: Fi02 - как можно ниже для поддержания Sp02> 90%; Peep устанавливается исходя из анализа графической кривой объем/давление на уровне точки открытия альвеол (LIP), а при ее отсутствии на уровне 4 см вод.ст.; Pip устанавливается исходя из анализа графической кривой объем/давление на уровне точки перерастяжения альвеол (UIP), а при ее отсутствии на уровне 16 см вод.ст.; после установки Pip мониторируется значение дыхательного объема, после чего устанавливается этот уровень в качестве целевого дыхательного объема, но не менее 4 мл/кг и не более 6 мл/кг; предел объема устанавливается на уровне на 30% выше; время вдоха устанавливается в зависимости от гестационного возраста от 0,25 до 0,32 секунды; частота дыхания устанавливается в зависимости от уровня РС02, целевыми значениями являются 45—55 мм рт.ст.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Миткинов О.Э. Неинвазивная вентиляция легких у новорожденных / О.Э. Миткинов, Н.Г. Шагдарова, И.Б. Фаткуллина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-2008.-№3(61).-С. 107-108.

2. Анализ применения препарата «Куросурф» у недоношенных детей от матерей с гестозом / И.Б. Фаткуллина, О.Э. Миткинов, Э.В. Раднаева, Б.Б.Тудупова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2008. - № 3(61). - С. 152 -153.

3. Миткинов О.Э. Ингаляционная анестезия у детей сегодня / О.Э. Миткинов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 2(66). - С. 61 - 63.

4. Миткинов О.Э. Применение назального CPAP у недоношенных новорожденных / О.Э. Миткинов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 2(66).-С. 275-276.

5. Миткинов О.Э. Анестезия с минимальным потоком свежего газа у детей / О.Э. Миткинов, В.Е. Хитрихеев // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2009. - № 2(66). - С. 276 - 277.

6. Миткинов О.Э. Неинвазивная вентиляция легких у новорожденных / О.Э. Миткинов, С.А. Гармаева, A.A. Цыремпилова// Вестник Бурятского государственного университета. - 2011. -V. 12. - С. 75 - 78.

7. Миткинов О.Э. Респираторная терапия при РДС у недоношенных новорожденных / О.Э. Миткинов, И.Е. Голуб // Вестник Бурятского государственного университета. — 2012. —У. 12. — С. 60 — 61.

8. Миткинов О.Э. Клиническое значение применения «Цитофлавина» у недоношенных новорожденных с целью коррекции газового состава крови / О.Э. Миткинов, A.A. Цыремпилова, И.Е. Голуб // Вестник Бурятского государственного университета. - 2012. —V. 12. - С. 48 - 50.

9. Миткинов О.Э. Синдром утечки воздуха при респираторной терапии у новорожденных с экстремально низкой массой тела / О.Э. Миткинов, И.Е. Голуб // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии.-2012.-Т. II. №3. — С. 113-118.

10. Миткинов О.Э. Искусственная вентиляция легких в режиме с двойным контролем у новорожденных с экстремально низкой массой тела / О.Э. Миткинов, И.Е. Голуб // Вестник анестезиологии и реаниматологии. — 2012. - Т. 9. № 6. - С. 49 - 52.

11. Миткинов О.Э. Неинвазивная вентиляция легких у недоношенных новорожденных / О.Э. Миткинов // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 2. - С. 77 - 82.

12. Миткинов О.Э. Оценка эффективности неинвазивной вентиляции легких у недоношенных новорожденных / О.Э. Миткинов // Материалы ^Всероссийского образовательного конгресса Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии. - Москва, 2013. - С. 89 — 90.

13. Миткинов О.Э. Предикторы неудач при неинвазивной вентиляции легких у недоношенных новорожденных / О.Э. Миткинов // Материалы VI Всероссийского образовательного конгресса Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии. - Москва, 2013. — С. 91 — 92.

14. Горбачев В.И. Современные методы респираторной терапии у новорожденных детей: пособие для врачей / В.И. Горбачев, О.Э. Миткинов,

B.В. Ковалев. - Иркутск: РИО ИГМАПО, 2013. - 52 с.

15. Ковалев В.В. Режимы искусственной вентиляции легких: пособие для врачей / В.В. Ковалев, В.И. Горбачев, О.Э. Миткинов. — Иркутск: РИО ИГМАПО, 2013.-52 с.

16. Миткинов О.Э. О проблеме эффективности неинвазивной вентиляции легких у недоношенных новорожденных / О.Э. Миткинов // Материалы IV съезда Анестезиологов и Реаниматологов Узбекистана. — Ташкент, 2013. —

C. 233.

17. Миткинов О.Э. Критерии эффективности неинвазивной вентиляции легких у недоношенных новорожденных / О.Э. Миткинов // Материалы 11 Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы организации экстренной медицинской помощи: Вопросы анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии при критических состояниях в экстренной медицине». —Джизак, 2013. — С. 274.

18. Миткинов О.Э. Проблемы при проведении неинвазивной вентиляции легких в неонатологии / О.Э. Миткинов, В.И. Горбачев // Вестник анестезиологии и реаниматологии. — 2014. — Т. 11. № 1. — С. 52 — 60.

19. Миткинов О.Э. Предикторы неэффективности неинвазивной вентиляции легких у недоношенных новорожденных / О.Э. Миткинов, В.И. Горбачев // Вестник анестезиологии и реаниматологии. — 2014. — Т. 12. № 2. — С. 32-39.

20. Миткинов О.Э. Неинвазивная вентиляция легких у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом / О.Э. Миткинов, В.И. Горбачев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2014. - Т. 59. №3.-С. 17-21.

21. Способ прогнозирования эффективности неинвазивной вентиляции легких у недоношенных новорожденных: заявка на патент РФ № 2014120594, приоритет от 21.05.2014 / Миткинов О.Э., Горбачев В.И.; заявитель Иркутск, ГБОУ ВПО ИГМАПО.

22. Миткинов О.Э. Неинвазивная вентиляция легких у новорожденных: монография / О.Э. Миткинов, В.И. Горбачев. - Иркутск: РИО ИГМАПО, 2014.-126 с.

23. Миткинов О.Э. Уровень цитокинов у недоношенных новорожденных детей при различных методах респираторной поддержки и их влияние на неонатальные исходы / О.Э. Миткинов, В.И. Горбачев // Вопросы практической педиатрии. - 2014. - Т. 9. № 3. - С. 15 -19.

24. Миткинов О.Э. Некоторые вопросы протективной искусственной вентиляции легких у новорожденных детей / О.Э. Миткинов, В.И. Горбачев // Вестник интенсивной терапии. — 2014. — № 3. - С. 30 — 37.

25. Миткинов О.Э. Применение УТУ режима вентиляции у недоношенных новорожденных / О.Э. Миткинов, В.И. Горбачев // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - № 7. - С. 72 - 75.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

95% ДИ - интервал, содержащий истинное среднее в популяции в

95% случаев

БЛД - бронхолегочная дисплазия

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФА - иммунно-ферментный анализ

НВ - неинвазивная вентиляция

НСГ - нейросонография

ОНМТ - дети с очень низкой массой тела при рождении

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

пвл - Перивентрикулярная лейкомаляция

пивк - пери- и интравентрикулярные кровоизлияния

РДС — респираторный дистресс-синдром

цнс - центральная нервная система

энмт - дети с экстремально низкой массой тела при рождении

ио2 - фракционная концентрация кислорода

11,-1 р - интерлейкин-1р

МАР - среднее давление в дыхательных путях

МСРАР - способ вентиляции с постоянным положительным давле-

нием через назальные канюли

01 - индекс оксигенации

оя - отношение шансов

Ра02 - парциальное давление кислорода в артериальной крови

РаС02 — парциальное давление углекислого газа в артериальной

крови

РСУ - режим вентиляции с управлением по давлению

рн - отрицательный десятичный логарифм концентрации ионов

водорода

РЯУС - режим вентиляции с управлением по объему и регулируе-

мым давлением

ЮТ-а - фактор некроза опухоли

Подписано в печать 13.03.2015 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Объем 2,0 печ. л. Тираж 100. Заказ №12.

Отпечатано в типографии Изд-ва Федерального государственного бюджетного учреждения науки БНЦ СО РАН 670047 г. Улан-Удэ ул. Сахьяновой, 6.