Методы ранней диагностики и лечения автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа

Хмельницкий, Олег Константинович

Диссертации по медицине → Эпидемиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Методы ранней диагностики и лечения автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хмельницкий, Олег Константинович Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.30

Автореферат диссертации по медицине на тему Методы ранней диагностики и лечения автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа

На правах рукописи

ООЗ^о А ---

ХМЕЛЬНИЦКИМ ОЛЕГ КОНСТАНТИНОВИЧ

методы ранней диагностики и лечения автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных

сахарным диабетом 1 типа

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003481755

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Красильникова Елена Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна

доктор медицинских наук профессор Шустов Сергей Борисович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится 2009 г. в ^^насов

на заседании диссертационного совет, д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82

Автореферат разослан «/¡Р» 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Актуальность проблемы

Сахарный диабет опасен, прежде всего, хроническими осложнениями, которые при длительном течении заболевания приводят к инвалидизации больных и ухудшению прогноза. Самым частым хроническим осложнением сахарного диабета (СД) является диабетическая нейропатия, которая при длительности сахарного диабета более 10 лет в зависимости от методов исследования выявляется у 30-90% больных (Vinik A., Ziegler D. et al. 2007). Диабетическую нейропатию принято подразделять на периферическую и автономную. Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы (АНС) является наиболее частой формой и встречается более чем у половины больных СД 1 типа (Valensi Р. 2003). Известно, что наличие АНС оказывает существенное влияние на качество жизни, прогноз и инвалидизацию больных СД, а если речь идет о больных СД 1 типа - то данная проблема имеет и большое социально-экономическое значение, так как это люди молодого, трудоспособного возраста (Vinik А. 2008). Установлено, что наличие даже субклинических форм АНС значительно увеличивает риск тяжелого поражения сердечно-сосудистой'"системы, а также внезапной смерти (Karamanos В. 2008).

В связи с вышесказанным важной проблемой современной медицины является ранняя диагностика АНС. При явных, клинически манифестных, формах диагностика нейропатии относительно «проста», не требует сложных методик, постановка диагноза возможна по клинической картине, а также с помощью общеклинических методов обследования (Vinik A., Ziegler D. 2007). В противоположность этому диагностика субклинических форм АНС требует сложных диагностических тестов, причем для повышения их информативности рекомендуется использовать не один тест, а целые наборы тестов (Vinik А. 2007).

Однако такое обилие методик и сложные технические требования для проведения самих тестов снижают возможность их широкого применения в

клинических условиях. Поэтому поиск новых методик для диагностики АНС является актуальной проблемой.

С недавнего времени для выявления АНС у больных сахарным диабетом стало применяться исследование чувствительности барорефлекса (Stirban А. et al. 2008). Показано, что изменения спонтанного барорефлекса на ранних стадиях АНС предшествуют развитию клинических проявлений (Frattola А. 1997, Iellamo F. et al. 2006) и могут являться ранними предикторами её возникновения (Iellamo F. et al. 2006, Lee S. 2004). Однако практически нет работ, где сопоставлялись бы диагностические возможности этих новых методов с общепринятыми, классическими диагностическими тестами, использующимися для выявления субклинических форм АНС у больных СД 1 типа. В то же время раннее выявление автономной нейропатии сердечнососудистой системы позволит своевременно выделить среди больных сахарным диабетом лиц, нуждающихся в лечении.

В настоящее время в лечении диабетической нейропатии наиболее широко используются препараты альфа-липоевой кислоты. В большинстве проведенных исследований оценено влияние данных препаратов на проявления диабетической полинейропатии (Vinik А., Ziegler D. 2007), и только в отдельных исследованиях имеются данные о положительном влиянии препаратов этой группы на состояние автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных СД (Gries F. 1997, DEKAN 1997, Tankova Т. et al. 2004).

В связи с вышесказанным можно предположить, что терапия препаратами альфа-липоевой кислоты больных сахарным диабетом 1 типа, имеющих ранние, субклинические формы автономной нейропатии сердечнососудистой системы, окажется наиболее перспективной, что требует дальнейшего изучения.

Цель работы

Определить диагностическую ценность исследования

кардиопульмонального и артериального барорефлексов для выявления

субклинических форм автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа и оценить возможность коррекции обнаруженных изменений препаратом альфа-липоевой кислоты.

Задачи исследования

1. Определить частоту субклинической автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа с помощью стандартных методов обследования.

2. Изучить состояние кардиопульмонального и артериального барорефлекса у больных сахарным диабетом 1 типа, не имеющих клинических проявлений автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.

3. Сравнить диагностическую ценность использования кардиопульмонального и артериального барорефлексов с традиционными методами для ранней диагностики субклинических форм автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.

4. Оценить влияние терапии препаратом альфа-липоевой кислоты на функциональное состояние автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных сахарным диабетом 1 типа с адекватным контролем гликемии, без хронических осложнений и сопутствующих заболеваний с помощью инструментальных методов обследования в 68% случаев удается выявить субклинические стадии автономной нейропатии сердечнососудистой системы.

2. Исследование кардиопульмонального и артериального барорефлексов может использоваться для ранней, доклинической диагностики автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы. Однако не следует применять эти методы в качестве единственных диагностических критериев для выявления вегетативной дисфункции. Добавление исследования кардиопульмонального

и артериального барорефлекса к общепринятому набору тестов позволяет повысить его чувствительность.

3. Лечение больных сахарным диабетом 1 типа препаратом альфа-липоевой кислоты уже через 1 месяц приводит к регрессу большинства маркеров автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы, продолжение лечения до 3 месяцев ведет к дальнейшему улучшению этих параметров, а в 18% случаев - к полному исчезновению признаков вегетативной дисфункции.

Научная новизна

Впервые проведено сопоставление диагностической ценности тестирования кардиопульмонального и артериального барорефлексов с общепринятыми методами выявления автономной нейропатии сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа. Установлено, что чувствительность общепринятого набора тестов для выявления вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы выше, чем показатели кардиопульмонального и артериального барарефлексов, однако совместное их использование повышает диагностические возможности.

У больных сахарным диабетом 1 типа без сопутствующих заболеваний и хронических осложнений сахарного диабета, имеющих адекватный контроль гликемии, с помощью инструментального обследования, включающего общепринятый набор тестов и исследование кардиопульмонального и артериального барорефлексов, в 68% случаев выявлено наличие автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.

У больных сахарным диабетом 1 типа даже при отсутствии клинических проявлений автономной нейропатии имеются нарушения в обоих отделах вегетативной нервной системы. Отмечено преобладание тонуса симпатического отдела нервной системы, а также слабость парасимпатических влияний в состоянии покоя, недостаточная симпатическая активация и отсутствие закономерного снижения вагусной (дыхательной) составляющей спектра в ходе ортостаза, что свидетельствует о наличии у

больных предвестников развития фиксированного сердечного ритма, артериальной гипертензии и ортостатической гипотензии.

Практическая значимость работы

Полученные результаты свидетельствуют о том, что использование одной или двух методик для ранней диагностики автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа недостаточно информативно. Для увеличения диагностической ценности общепринятого набора тестов следует рекомендовать определение чувствительности кардиопульмонального и артериального барорефлексов.

Установлено, что лечение препаратом альфа-липоевой кислоты значительно улучшает состояние автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа, при наличии субклинической стадии вегетативной дисфункции. Показано, что лечение больных сахарным диабетом 1 типа препаратом альфа-липоевой кислоты с целью коррекции автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы необходимо начинать как можно раньше, так как в этом случае эффективность терапии наибольшая: у 18% больных удалось полностью устранить проявления вегетативной дисфункции.

Полученные данные позволяют рекомендовать проведение курсового лечения препаратами альфа-липоевой кислоты для лечения ранней субклинической стадии автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор лично осуществлял набор и обследования пациентов. Все больные были обследованы стационарно в эндокринологическом отделении кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии СПбГУ им. акад. И. П. Павлова. Исследование маркеров АНС было проведено в ФЦ «Сердца, крови и эндокринологии» им. В. А. Алмазова МЗ РФ совместно с к.м.н. О. В. Мамонтовым. Также автор лично проводил лечение больных препаратом альфа-липоевой кислоты и оценивал эффективность терапии; лично

выполнил научный и статистический анализ полученных данных, провел обзор современной отечественной и зарубежной литературы по научной проблеме.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании проблемной комиссии «Заболевания сердечно-сосудистой системы, крови и эндокринных органов» и кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова (июнь 2009 г.), на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни и другие терапевтические специальности» СПб МАПО (сентябрь 2009 г.), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006 г.); Всемирном конгрессе кардиологов в Барселоне (2006 г.); V Всероссийском конгрессе Эндокринологов в Москве (2006 г.).

Результаты исследования внедрены в учебную и лечебную деятельность: СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, ФЦ «Сердца, крови и эндокринологии» им. В. А. Алмазова МЗ РФ и Городской больницы №1.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 1 статья в ведущем рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из: введения, литературного обзора, главы материалов и методов, трех глав полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 32 отечественных и 135 зарубежных работ. Результаты работы представлены в 23 таблицах и иллюстрированы 40 рисунками.

Материалы и методы исследования

Было обследовано 60 больных СД 1 типа в возрасте от 22 до 44 лет, средний возраст - 34,3+/-4,20 года. Средняя длительность сахарного диабета -8,4+/-1,12 года. В исследование не включали пациентов с явными клиническими признаками АНС, больных, имеющих артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца,

нарушения сердечного ритма и проводимости, а также больных с хроническими осложнениями СД: синдромом диабетической стопы, препролиферативной и пролиферативной ретинопатией, нефропатией, начиная со стадии транзиторной протеинурии. Гликированный гемоглобин на момент обследования не превышал 7,5 %.

Для выявления АНС проводили следующие обследования: вариабельность сердечного ритма (ВСР), индекс 30:15, индекс Вальсальвы, холодовая проба, проба с пассивным ортостазом; исследовались кардиопульмональный и артериальный барорефлексы (Vinik A. et al. 2007).

Учитывая, что параметры периферической гемодинамики у здоровых лиц зачастую колеблются в широких пределах, и понятие «нормы» для большинства тестов и ряда исследованных параметров является условным, а в литературе встречаются лишь указания на ориентировочные величины (Van Hoeyweghen R. et al. 2001), была создана группа сравнения, состоящая из 40 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемой группой. Лицам контрольной группы было проведено такое же обследование, что и больным СД 1 типа.

В результате проведенного исследования была выделена группа больных СД 1 типа, состоящая из 39 человек, у которых было диагностировано наличие АНС. В дальнейшем этим больным (39 чел.) было проведено лечение препаратом альфа-липоевой кислоты с последующей оценкой результатов через один и три месяца от начала терапии.

Статистический анализ проводили при помощи программы Statistica версия 6,0 для Windows ХР, на компьютере IBM PC-Pentium IV. Данные приведены в виде М±о, где М - среднее значение, о - среднеквадратичное отклонение. Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи t-теста Стьюдента, ANOVA и непараметрического критерия Мана-Уитни, различий в одной группе в разных точках при помощи t-теста Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона. Частоту встречаемости признака оценивали по методу и точного теста Фишера.

Использовались методы корреляционного и регрессионного анализа, в том числе метод множественной пошаговой регрессии.

Результаты исследований и их обсуждение

Для выявления автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных СД 1 типа были изучены следующие показатели: вариабельность сердечного ритма, индекс 30:15, индекс Вальсальвы и холодовая проба. В ходе проведенного обследования у больных СД выявлены более высокие цифры исходного АДс, чем у лиц контрольной группы, что позволяет предположить наличие высокого риска развития артериальной гипертензии у данной группы больных (табл. 1).

Таблица 1

Состояние маркеров автономной дисфункции у больных СД тип 1

Показатель Группа контроля (п=40) Больные СД 1 типа (п=60) Р

сЖ-!*, мсек 0,17±0,06 0,14+0,10 р<0,05

индекс Вальсальвы 1,38+0,24 1,71±0,29 р=0,001

Холодовая проба 0,45+0,07 0,31±0,12 р<0,05

АДс, мм рт.ст. 133,7+22,71 , 124,2± 10,62 р<0,05

В ходе проведения ортостатической пробы выявлены достоверные различия по динамике средней длины интервала 11-11 в ортостазе у больных СД и у лиц контрольной группы, что является маркером недостаточной симпатической активации во время ортостатической пробы (табл. 1). Кроме того, у больных СД 1 типа имело место достоверное снижение индекса Вальсальвы и значений вазоконстрикторной реакции кожно-мышечных сосудов предплечья в ответ на холодовую пробу (табл. 1). При этом необходимо отметить, что оба показателя как кардиопульмональный так и артериальный барорефлекс у больных СД 1 типа были достоверно снижены (р<0,001) (рис. 1). Установленный факт свидетельствует о высокой чувствительности данных методов.

АБР, мс/ мм рт.ст. 12,9±6,50

15 10 5 0

5,4±4,09

контроль СД 1 типа

- И -

КПБР, относительные единицы 0,34+0,09

0,16+0,24

контроль

СД 1 типа

Рис. 1. Состояние спонтанного артериального и кардиопульмонального баро-рефлексов у лиц контрольной группы и у больных сахарным диабетом 1 типа Примечание: АБР - артериальный барорефлекс, КПБР - кардиопульмональный барорефлекс.

При этом наибольший процент выявления АНС был получен с помощью оценки вариабельности сердечного ритма и холодовой вазоконстрикторной пробы. Меньшую диагностическую ценность имели такие показатели, как индекс Вальсальвы и индекс 30:15. Процент выявления АНС при использовании только одной методики составил от 33 до 60%, в то время как при комплексном обследовании с помощью стандартного набора тестов он возрастал до 65% (табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления положительных маркеров автономной дисфункции у больных сахарным диабетом 1 типа

Исследуемый параметр Количество пациентов с отклонением показателей Частота выявления,%

Холодовая проба 34 56,7

ско 36 60

Тр 37 61,7

32 53,3

аьр/тр 26 43,3

аьр/(ьр±нр) 27 45

(1АД на 1 мин ортостаза 20 33,3

с1АД в ортостазе 24 40

Индекс Вальсальвы 30 50

Индекс 30:15 29 48,3

Набор тестов 39 65

Кардиопульмональный барорефлекс 34 56,7

Артериальный барорефлекс 31 51,7

Набор тестов + барорефлексы 41 68,3

Корреляционный анализ выявил тесную зависимость между вазомоторным компонентом кардиопульмонального барорефлекса и

практически всеми использованными методами выявления АНС (табл. 3). Так величина вазомоторного компонента была напрямую связана с холодовой вазоконстрикцией, со значениями вариабельности сердечного ритма, причем как с симпатической, так и с парасимпатической составляющей спектра, отмечена обратная зависимость с величиной симпатовагального индекса, а также с величиной нормализованного симпатического компонента. Полученные данные, по-видимому, свидетельствуют о сочетанном снижении парасимпатической составляющей спектра и афферентной вагусной составляющей кардиопульмонального барорефлекса. Кроме того, нарушения функции кардиопульмонального барорефлекса сопровождались снижением индекса 30:15, что, вероятно, отражает общность механизмов выявленных изменений. И, наконец, снижение вазомоторного компонента кардиопульмонального барорефлекса находилось в обратной зависимости от значения суммарного коэффициента АНС, косвенно свидетельствующего о тяжести поражения автономной нервной системы. В связи с этим данный метод мог бы быть главенствующим в диагностике АНС, однако его невысокая диагностическая чувствительность не позволяет давать такие рекомендации.

Анализ корреляционных связей между артериальным барорефлексом и другими показателями, оцениваемыми для выявления АНС, показал, что его значения напрямую связаны с динамикой частоты сердечных сокращений в ходе ортостаза, что может свидетельствовать об общности механизмов этих показателей. Кроме того, была отмечена прямая связь с показателем общей вариабельности сердечного ритма и отмечалась обратная зависимость артериального барорефлекса и величины нормализованного показателя низкочастотного компонента спектра. Также нарушение функции артериального барорефлекса сопровождалось снижением индекса 30:15, пробы Вальсальвы и холодовой пробы, что, вероятно, говорит об общем патогенетическом механизме выявленных отклонений (табл. 3). Такая тесная связь большинства изученных показателей, по-видимому, свидетельствует об

общих патогенетических механизмах, лежащих в основе их изменений, а каждый метод выявляет изменения смежного параметра этого нарушения. Полученные данные подтверждают высказанное выше положение о том, что для более точной диагностики АНС необходим как можно более широкий спектр методик.

Таблица 3

Корреляционные связи значений кардиопульмонального, артериального барорефлексов и других маркеров автономной дисфункции у больных сахарным диабетом 1 типа

Коррелируемые параметры RSpearman KN-2) p-level

Холодовая проба 0,59 5,1 р<0,001

R-R 0,32 2,4 р=0,019

СКО 0,31 2,3 р=0,023

LP 0,28 2,1 р=0,043

Clus HP 0,35 2,6 р=0,011

С и. TP 0,32 2,4 р=0,020

LP/HP -0,28 -2,0 р=0,042

LP Д-Р -0,28 -2,1 р=0,042

Инд. 30:15 0,33 2,5 р=0,014

Сумм, коэфф. -0,32 -2,5 р=0,015

АБР 0,35 2,8 р=0.010

АДс -0,26 -1,7 р=0,071

Холодовая проба 0,33 2,5 р=0,020

TP 0,35 2,7 р=0,013

ю Индекс 30:15 0,36 2,0 р=0,021

dR-R 0,27 1,9 р=0,030

Индекс Вальсальвы 0,29 2,0 р=0,023

dLP/ LP+HP -0,24 -2,1 р=0,033

АДс -0,26 -2,2 р=0,019

Проведённое исследование показало, что среди обследованных больных СД 1 типа при отсутствии клинических проявлений вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы в 68 % случаев имелись инструментальные признаки АНС. Такая частота встречаемости АНС у СД 1 типа с длительностью заболевания до 10 лет сопоставима с литературными данными (Ушк А. 2003).

В результате проведенного исследования группа больных СД 1 типа была разделена на две подгруппы: больные, которые имели признаки АНС, и пациенты без АНС. Для проведения такого разделения были использованы общепринятые критерии выявления автономной дисфункции, рассчитанные

на основании суммарного признака. При отклонении значения маркера автономной регуляции сердечно-сосудистой системы за пределы нормальных значений параметру присваивался 1 балл. После этого производилось суммирование баллов. За достоверный показатель наличия АНС принимались значения суммарного признака не менее 2 баллов (Ушк А. 2003).

В результате проведенного исследования установлено, что большинство изученных показателей у больных СД 1 типа без АНС существенно не отличались от данных, полученных у лиц контрольной группы. В то же время изученные показатели больных СД 1 типа с АНС достоверно отличались от контрольных значений (табл. 4).

Таблица 4

Показатели вариабельности сердечного ритма в покое у обследованных групп больных сахарным диабетом 1 типа и у лиц контрольной группы

Показатель Группа контроля СД 1 без АНС (п=21) СД 1 + АНП (п=39) Р

К-И мсек 0,83 ±0,18 0,82 ± 0,177 0,76 ± 0,124 р<0,05

СКО, % 44,25 ± 19,59 38,91 ± 18,61 21,07± 16,85 р<0,05

РШ50, % 17,70 ± 18,59 15,56 ± 19,21 3,94 ± 11,46 р<0,05

Ьр, мсек*мсек 719,11 ± 778,66 645,67 ± 1021,07 416,18 ± 1185,70 р<0,05

Нр, мсек*мсек 667,66 ± 687,74 652,23 ± 936,71 302,38 + 982,42 р<0,05

Тр, мсек*мсек 2241,04 ± 1441,51 2100,21 ± 2067,17 590,37± 1892,28 р<0,05 •'

Ьр/Нр, % 1,76 + 1,24 2,01 ± 1,39 2,80 ± 2,07 р<0,05

Ьр/Тр, % 0,29 ± 0,10 0,28 ± 0,12 0,27 + 0,12 р<0,05

Нр/Тр, % 0,24 + 0,11 0,22 ± 0,12 0,14 ±0,10 р<0,05

Ьр/(Ьр±Нр), % 55,98+ 17,14 57,15 ± 17,23 66,81 ± 15,74 р<0,05

Нр/(Ьр±Нр), % 42,61 ± 16,57 41,61 ± 12,62 33,19 ± 15,74 р<0,05

При сопоставлении клинических данных и результатов общепринятых лабораторных методов исследования у больных СД 1 типа, в зависимости от наличия или отсутствия у них АНС, не выявлено различий по полу, длительности сахарного диабета и возрасту, лишь только уровень гликированного гемоглобина был несколько выше в группе больных СД 1 типа с АНС. Возможно, это было связано с небольшой выборкой обследованных больных и особенностями критериев включения - наличие адекватного контроля СД. Также необходимо учитывать тот факт, что гликированный гемоглобин отражает степень контроля только в течение последних трех месяцев. В то же время маркером глобальной компенсации

сахарного диабета в течение всего заболевания, а в обследованной группе больных длительность СД была в среднем 8,4 ± 1,12 лет, в определенной степени может являться наличие скрытых, субклинических хронических осложнений, в частности АНС, так как известно, что их развитие находится в прямой связи со степенью компенсации сахарного диабета (Ziegler D. 2007).

В ходе выполнения диагностических проб у больных с признаками АНС были выявлены начальные проявления автономной нейропатии сердечнососудистой системы, такие, как фиксированный сердечный ритм, артериальная гипертензия и ортостатическая гипотензия. Так, при исследовании вариабельности сердечного ритма у больных СД 1 типа было выявлено достоверное снижение общей мощности спектра и обеих составляющих спектра вариабельности сердечного ритма - низкочастотной и высокочастотной по сравнению с группой больных без признаков АНС (табл. 4), что свидетельствует о снижении общей вариабельности за счет обоих компонентов симпатического и парасимпатического, полученные данные согласуются с данными литературы (Vinik A. et al. 2007). Кроме того, у больных СД 1 типа с АНС выявлено снижение общей вариабельности сердечного ритма на фоне более частого сердечного ритма, о чем свидетельствует снижение среднеквадратического отклонения и уменьшение длины интервала R-R. Полученные факты можно расценивать в качестве предвестников фиксированного сердечного ритма. Кроме снижения общей вариабельности сердечного ритма выявлены нарушения соотношения тонуса обоих отделов вегетативной нервной системы. Установленное повышение симпатовагального индекса у больных с АНС по сравнению с показателями больных СД 1 типа без АНС свидетельствует о преобладании тонуса симпатического отдела нервной системы. В то время как о снижении тонуса парасимпатического отдела нервной системы свидетельствует и снижение процентного соотношения высоких частот спектра. Также об относительном повышении тонуса симпатического отдела нервной системы относительно

парасимпатического свидетельствует увеличение процентного соотношения низких частот спектра Ьр/(Ьр±Нр) (р<0,05).

В ходе проведения ортостатической пробы у больных СД 1 типа с АНС выявлена неадекватная реакция на ортостаз, что можно расценивать в качестве предвестника ортостатической гипотензии. Кроме того у больных этой группы не наблюдалось закономерного прироста симпатических влияний на сердце, о чем говорят более высокие значения нормализованных показателей низкочастотной составляющей спектра с1Ьр/Тр (табл. 5). А также у больных СД 1 типа с АНС имелись более низкие значения нормализованных показателей высокочастотной составляющей спектра с1Нр/Тр и с!Нр/(Ьр±Нр), что говорит об отсутствии закономерного снижения вагусной (дыхательной) составляющей спектра.

Таблица 5

Динамика параметров вариабельности сердечного ритма в ходе ортостатической пробы у обследованных групп больных сахарным диабетом 1 типа и у лиц контрольной группы

Показатель Группа контроля (п=40) СД 1 без АНС (п=21) СД 1 + АНС (п=39)

сШ-Я, мсек 0,17±0,06 0,15±0,11* 0,10+0,09*

дСКО,% 4,25+14,32 4,01+18,71 -1,81+14,50*

с1РШ50, % 13,35±15,78 9,91±12,67 3,01±10,29*

аьр/Тр, % -0,14+0,15 -0,10±0,20 -0,03+0,17*

анр/тр, % 0,13±0,11 0,12±0,14 0,05+0,11*

сИ.р/(Ьр±Нр), % -21,98±16,70 -19,94±16,89 -9,89±15,01*

с!Нр/(Ьр±Нр), % 22,62±16,70 20,11±18,93 9,89±15,01*

АДс, мм рт.ст. 124,2±10,62 128,5±21,41 136,1±24,02

¿АДс, мм рт.ст 7,4±4,93 9,2±16,34 19,4+21,17

Отмечено, что у больных с АНС наблюдалось уменьшение закономерного прироста ЧСС в процессе проведения ортостатической пробы, снижение среднеквадратического отклонения, а также процентной представленности эпизодов интервалов И-Я с разницей более чем на 50 мс, что свидетельствует о наличии у них меньшей изменчивости сердечного ритма (табл. 5). Полученные данные согласуются с реакцией артериального давления, отмеченной в ходе ортостатической пробы. У больных СД 1 типа с АНС было выявлено более значительное снижение АДс, чем у больных без

АНС. Кроме того необходимо отметить исходно более высокие цифры АДс у этой группы больных, что можно расценивать как возможный предвестник развития артериальной гипертензии (табл. 5).

О наличии дисфункции, как в парасимпатическом, так и в симпатическом отделе нервной системы, в определенной степени свидетельствуют выявленные изменения индекса 30:15 и холодовой вазоконстрикторной реакции у больных СД 1 типа с АНС, что согласуется с результатами, представленными выше, касающимися исследования вариабельности сердечного ритма в покое и при ортостатической пробе у данной группы больных (табл. 6).

Таблица 6

Показатель Группа контроля (п=40) СД 1 без АНС (п=21) СД 1 + АНС (п=39)

Индекс 30:15, относ.ед. 1,141+0,095 1,137 ±0,097 1,107+0,094

Холодовая проба, относ.ед. 0,45±0,0 7 0,42±0Д1 0,31+0,12

АБР, мс/ мм рт.ст. 12,9±6,50 6,0±4,89 4,1+2,21

КПБР, относ.ед. 0,23+0,21 -0,10±0,20 0,10+0,22

Было проведено сопоставление состояния спонтанного артериального барорефлекса и значения кардиопульмонального барорефлекса у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия или отсутствия у них признаков АНС. Установлено снижение обоих этих показателей в группе больных СД 1 типа без АНС относительно группы контроля и у больных СД 1 типа с АНС относительно группы больных СД 1 типа без АНС и группы контроля (табл. 6). Полученные данные свидетельствуют о высокой чувствительности этих методов в диагностике АНС у больных СД 1 типа.

Следующим этапом настоящего исследования было проведение курсового лечения препаратом альфа-липоевой кислоты (Берлитионом), 39 больных СД 1 типа, имеющих инструментально подтвержденные признаки АНС. Установлено, что уже через 1 месяц наблюдался регресс большинства маркеров АНС. Так, было отмечено достоверное увеличение как временной

(СКО), так и частотной характеристики вариабельности (ТР) сердечного ритма, а также произошло достоверное снижение числа сердечных сокращений (Я-И), что может говорить об уменьшении риска развития фиксированного сердечного ритма (табл. 7). Параллельно этому произошло улучшение реакции на ортостаз, выражающееся в восстановлении закономерной реакции симпатического компонента спектра ВСР в ходе пассивного ортостаза - с11Л7Тр (р<0,004) и меньшем снижении артериального давления за весь ортостатический период (р=0,0011_). В качестве маркера улучшения общей вегетативной регуляции было отмечено достоверное увеличение индекса 30:15 (р=0,011) и холодовой вазоконстрикции сосудов предплечья (р<0,001), а также снижение общего коэффициента АНС (р=0,041).

На фоне продолжения терапии препаратом альфа-липоевой кислоты до 3 месяцев у обследованных больных наблюдалось дальнейшее улучшение маркеров АНС (табл. 7). А также было зарегистрировано достоверное увеличение реакции ритма сердца на ортостатическую пробу, как по сравнению с исходным значением, так и с величиной показателя через 1 месяц после начала лечения (р=0,038), что привело к снижению общего коэффициента АНС до 3,5±2,00, р<0,05 (рис. 2).

относительные единицы 6

4 -

2 -

1,6+1,69

Ж _3,8+2,01* 3,5+2,00*

до лечения через 1 мес. лечения через 3 мес. лечения

Рис. 2. Динамика суммарного коэффициента маркеров диабетической автономной нейропатии через 1 и 3 месяца после начала терапии препаратом альфа-липоевой кислоты

В ходе терапии препаратом альфа-липоевой кислоты наблюдалось улучшение состояния изученных барорефлексов: значимый прирост спонтанного артериального барорефлекса (р=0,013) зарегистрирован лишь

через три месяца после начала терапии, в то время как увеличение значений кардиопульмонального барорефлекса началось уже после 1 месяца терапии (табл. 7).

Таблица 7

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у больных сахарным диабетом 1 типа через 1 и 3 месяца после начала терапии препаратом альфа-липоевой кислоты

Показатель Исходно Через 1 мес. Через 3 мес.

Я-Я, мсек 0,76±0,12 0,80±0,09 0,80±0,08

СКО, % 21,07+16,85 29,63±14,11* 29,90+15,11

ТР, мсек*мсек 590,37+615,79 832,72±715,58 855,92±598,40

сЖ-Я, мсек*мсек 0,095±0,05 7 0Д11±0,061 0,118±0,047

ёЬРЯр, -0,026±0,173 -0,127+0,200 -0,123+0,146

Индекс 30:15 1,107±0,118 1,148±0,094 1,142±0,107

Холодовая проба 0,31+0,12 0,37±0,13* 0,36±0,09*

(1АДс 19,4±21,17 14,1±22,20 13,4±16,65*

АБР 4,1±2,2 4,4±2,7 5,0±2,0*

КПБР 0,10+0,23 0,26±0,13* 0,22±0,12*

Кроме того, представляются важными полученные данные, свидетельствующие о том, что у ряда больных (10,26%) уже через 1 месяц проводимого лечения произошло полное исчезновение признаков АНС. Это были больные с наименьшим суммарным коэффициентом АНС, то есть с наименьшей тяжестью АНС. При продолжении лечения препаратом альфа-липоевой кислоты в течение трех месяцев процент «излеченных» больных возрос до 17,96%. Полученные данные делают необходимым рекомендовать как можно более раннее назначение препаратов альфа-липоевой кислоты больным сахарным диабетом 1 типа с целью лечения не только клинически явных, но и субклинических стадий АНС.

Таким образом, проведенное исследование показало, что среди пациентов СД 1 типа довольно молодого возраста, с хорошей компенсацией СД и отсутствием клинических и лабораторных данных, свидетельствующих о наличии у них хронических осложнений СД, при использовании стандартного набора тестов в 65% случаев были выявлены признаки АНС, а при дополнительном исследовании - кардиопульмонального и артериального

барорефлексов частота выявления АНС составила 68,33%. Установлено, что для выявления субклинических стадий АНС необходим целый набор довольно сложных тестов, что объясняет несвоевременную её диагностику в условиях обычной клинической практики. В результате курсового лечения препаратом альфа-липоевой кислоты (Берлитионом) были получены данные, свидетельствующие о снижении «автономатизации» сердечного ритма и улучшении реакции на ортостаз. При этом установлено, что именно на субклинической стадии развития диабетической нейропатии возможен регресс маркеров АНС и даже в 17,96 % случаев её полное исчезновение. Тогда как на далеко зашедших стадиях лечение АНС малоэффективно (А. У1шк 2007). При этом известно, что развитие АНС приводит к тяжелой инвалидизации и увеличению смертности больных трудоспособного возраста. Поэтому, по аналогии с другими хроническими осложнениями сахарного диабета, можно рекомендовать проводить не только раннее лечение АНС на этапе клинически явных проявлений, но и на субклинической стадии развития автономной дисфункции.

Выводы

1. Установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа автономная иейропатия сердечно-сосудистой системы с помощью инструментального обследования выявляется у 68% больных, не имеющих клинических проявлений нейропатии.

2. Оценка состояния кардиопульмонального и артериального барорефлексов у больных сахарным диабетом 1 типа является высокочувствительным методом выявления субклинических стадий автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы, однако их диагностическая чувствительность меньше, чем общепринятого, стандартного набора тестов.

3. Добавление тестирования артериального и кардиопульмонального барорефлексов к стандартному набору тестов, использующихся для

выявления автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа, повышает его чувствительность.

4. При субклинической стадии автономной нейропатии сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа лечение препаратом альфа-липоевой кислоты приводит к регрессу признаков вегетативной кардиальной дисфункции, а в 18% случаев - к полному её исчезновению.

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую частоту автономной нейропатии сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа, не имеющих её клинических проявлений, для своевременного выявления ранних, доклинических стадий вегетативной дисфункции рекомендуется более широко использовать комплексное инструментальное обследование

2. Для повышения диагностической чувствительности стандартного, общепринятого набора тестов, выявляющих субклиническую стадию автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы, целесообразно дополнить стандартный набор тестов исследованием кардиопульмонального и артериального барорефлексов.

3. Учитывая уменьшение, а в ряде случаев - полное исчезновение признаков автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы под влиянием терапии препаратом альфа-липоевой кислоты следует рекомендовать более широкое его применение в комплексном лечении больных сахарным диабетом 1 типа.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хмельницкий O.K. Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом / Красильникова Е.И , Каронова T.J1., Хмельницкий O.K., Захарьян И.И. // Бюлл. Научно-исследовательского института кардиологии им. В.А.Алмазова.- 2004,- Т. П.- С. 220-221.

2. Хмельницкий O.K. Диабетическая нейропатия / Красильникова Е.И., Шляхто Е.В., Каронова Т.Л., Быстрова A.A., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А., Захарьян И.И., Рюмина И.А. // Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. 2005,- T.XII, №4,- С.60-68.

3. Хмельницкий O.K. Состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1, не имеющих клинических проявлений автономной нейропатии / Красильникова Е.И., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А.,

Мамонтов О.В., Редрухина М.И., Шляхто Е.В. // Бюлл. Научно-исследовательского института кардиологии им. В.А.Алмазова.- 2005.- Т. III.- С. 74-75.

4. Хмельницкий O.K. Нарушение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом / Красильникова Е.И., Шляхто Е.В., Каронова Т.Д., Хмельницкий O.K. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2005.-Т.З, №4, прил.- С.256.

5. Хмельницкий O.K. Кардиопульмонапьный барорефлекс у больных с сахарным диабетом тип I при автономной нейропатии до и после лечения препаратами а-липоевой кислоты / Красильникова Е.И., Мамонтов О.В., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А., Шляхто Е.В // Артериальная гипертензия.-2006.- Т. 12, прилож,- С.54.

6. Хмельницкий O.K. Кардиопульмонапьный барорефлекс как наиболее чувствительный маркер автономной нейропатии у больных с сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Мамонтов О.В., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А., Шляхто Е.В // Артериальная гипертензия.-2006.- Т. 12, прилож - С.53-54.

7. Хмельницкий O.K. Влияние терапии альфа-липоевой кислотой на состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 2 / Красильникова Е.И., Каронова Т.Л., Быстрова A.A., Рюмина И.А., Шапкова Е.А., Хмельницкий O.K. // Артериальная гипертензия.-2006.- Т.12, прилож,- С.38-39.

8. Хмельницкий O.K. Нарушение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом / Красильникова Е.И., Каронова Т.Л., Быстрова A.A., Шапкова Е.А., Хмельницкий O.K. //Кардиология СНГ.- 2006,- Т. IV,№1.- С. 159.

9. Хмельницкий O.K. Проявления диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом. Влияние терапии а-липоевой кислотой / Красильникова Е.И., Каронова Т.Л., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского конгр. Эндокринологов.- М., 2006.- С.132.

10. Хмельницкий O.K. Кардиопульмонапьный барорефлекс у больных сахарным диабетом 1 типа с автономной нейропатией до и после лечения препаратами альфа-липоевой кислоты / Красильникова Е.И., Хмельницкий O.K., Мамонтов О.В., Шапкова Е.А. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского конгр. Эндокринологов,- М., 2006.- С. 239.

11. Хмельницкий O.K. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа / Красильникова Е.И., Мамонтов О.В., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А., Редухина М.И., Шляхто Е.В. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского конгр. Эндокринологов.- М., 2006.- С. 168.

12. Хмельницкий O.K. Cardiopulmonary baroreflex as most sensitive marker of autonomic neuropathy in patients with I type of diabetes mellitus / Красильникова E., Мамонтов О., Шляхто Е., Шапкова Е., Хмельницкий О. // World Congress of Cardiology 2006 2-6 September, Barselona-Spain.- P. 4062.

13. Хмельницкий O.K. Cardiopulmonary baroreflex in patients with I type of diabetes mellitus and autonomic neuropathy before and after treatment by alfa-lipoice acid / Красильникова E., Мамонтов О., Шляхто E., Шапкова E., Хмельницкий О. // World Congress of Cardiology 2006 2-6 September, Barselona-Spain.- P. 4074.

14. Хмельницкий O.K. Место Берлитиона в комплексном лечении больных сахарным диабетом / Красильникова Е.И., Шапкова Е.А., Мамонтов О.В., Хмельницкий O.K., Березинова A.B., Козленок A.B., Захарьян И.И. // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов).- М., 2006.-С.329.

15. Хмельницкий O.K. Возможности использования препарата альфа-липоевой кислоты в комплексном лечении больных сахарным диабетом тип 1 / Красильникова E.H., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А., Мамонтов О.В., Каронова Т.Л. // Балтийский журн. современной эндокринологии.- 2008,-№1 (прил.).- С.45-46

16. Хмельницкий O.K. Возможности выявления доклинической стадии кардиальной вегетативной дисфункции у больных сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Шапкова Е.А., Хмельницкий O.K., Мамонтов О.В. // Балтийский журн. современной эндокринологии.- 2008.- №1 (прил.) - С.49

18. Хмельницкий O.K. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А., Редухина М.И., Мамонтов О.В // Артериальная гипертензия.- 2008.- Т.14, №1 (прилож.).-С. 142-143.

17. Хмельницкий O.K. Проявления диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом. Влияние терапии альфа-липоевой кислотой / Красильникова Е.И., Каронова T.J1., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А. // Артериальная гипертензия.- 2008.- Т.14, №1 (прилож.).- С. 125.

19. Хмельницкий O.K. Возможности ранней диагностики автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Шапкова Е.А., Хмельницкий O.K., Мамонтов О.В // Артериальная гипертензия,- 2008.-Т.14, №1 (прилож.).-С.143.

Список сокращений АБР - артериальный барорефлекс АД - артериальное давление АДс - систолическое артериальное давление АНС - автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы ВК КПВР вазомоторный компонент кардиопульмонального барорефлекса ВСР - вариабельность сердечного ритма ИБС - ишемическая болезнь сердца Инд. 30:15-индекс 30:15 К.А. - коэффициент атерогенности ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности ОСК - объемная скорость кровотока СД - сахарный диабет СКО - среднеквадратичное отклонение СНС - симпатическая нервная система

Сумм, коэфф.- суммарный коэффициент автономной нейропатии

ТГ - триглицериды

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ХС - холестерин

d - динамика показателей в ортостазе

Hp - мощность в диапазоне высоких частот спектра

Нр/Тр - отношение высокочастотной к общей мощности спектра

Lp - мощность в диапазоне низких частот спектра

Lp/Hp - отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей спектра LpATp - отношение низкочастотной к общей мощности спектра

Lp/(Lp±Hp), Hp/(Lp±Hp) - процентное соотношение спектра низких и высоких частот спектра

PNN50 - процентная представленность эпизодов различия последовательных интервалов

R-R более чем на 50 мс R-R - средняя длина интервала R-R Тр (Total power) - общая мощность спектра * - достоверные изменения

Подписано в печать 18.10.2009. Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов.

Усл.печ.л. 1,0. Тираж 75 экз. Заказ № 35 Издательско-полиграфическое производство ООО "АТО-М плюс" Санкт-Петербург, Наб. р. Карповки, 5, корп. 22, оф. 203

Оглавление диссертации Хмельницкий, Олег Константинович :: 2009 :: Санкт-Петербург

Список сокращений.

Введение.

Глава 1 Литературный обзор.

1.1 Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы.

1.2. Влияние автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы на прогноз больных сахарным диабетом 1 типа.

1.3. Клинические проявления автономной нейропатии сердечнососудистой системы.

1.4. Регуляция системы кровообращения в норме и при автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.

1.5. Роль барорефлекторных механизмов в регуляции сердечной деятельности.

1.6. Методы выявления автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.

1.7. Лечение автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом.

Глава 2 Материалы и методы обследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Протокол исследования.

2.3. Оборудование и методы, использовавшиеся для оценки параметров периферической и центральной гемодинамики.

2.3.1.Оценка параметров гемодинамики.

2.3.2. Оценка периферического кровотока.

2.4. Методики проведения проб и расчета маркеров автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы, использовавшихся в протоколе исследования.

2.4.1. Оценка ортостатической устойчивости.

2.4.2. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма в покое и ортостазе. (Оценка общей вариабельности сердечного ритма и динамики нормализованного симпатического компонента в ортостазе.)

2.4.3. Оценка индекса 30:15 и индекса Вальсальвы.

2.4.4. Оценка чувствительности спонтанного барорефлекса.

2.4.5. Оценка холодовой вазоконстрикторной реакции.

2.4.6. Определение вазомоторного компонента кардиопульмонального барорефлекса.

2.5. Статистическая обработка полученных данных.

Глава 3 Клинико-лабораторные сопоставления у больных сахарным диабетом 1 типа.

Глава 4 Показатели параметров автономной регуляции сердечнососудистой системы у лиц контрольной группы.

4.1. Вариабельность сердечного ритма в покое и в ортостазе у лиц контрольной группы.

4.2. Индекс 30:15, маневр Вальсальвы, ортостатическая устойчивость и холодовая вазоконстрикция у лиц контрольной группы.

4.3. Спонтанный артериальный барорефлекс у лиц контрольной группы.

4.4. Кардиопульмональный барорефлекс у лиц контрольной группы.

Глава 5 Автономная рефляция сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа без клинических проявлений кардиальной вегетативной дисфункции.

5.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

5.1.1. Состояние параметров вариабельности сердечного ритма в покое и в ортостазе у больных сахарным диабетом 1 типа.

5.1.2. Состояние индекса 30:15, индекса Вальсальвы, ортостатической устойчивости и холодовой вазоконстрикции у больных сахарным диабетом 1 типа.

5.1.3. Состояние спонтанного артериального и кардиопульмонального барорефлекса у больных сахарным диабетом 1 типа.

5.2. Критерии выявления пациентов сахарным диабетом 1 типа с признаками автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.

5.3. Клиническая характеристика группы больных сахарным диабетом с признаками автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы. 75 5.3.1. Состояние параметров вариабельности сердечного ритма в покое и ортостазе (общей вариабельности сердечного ритма и динамики нормализованного симпатического компонента в ортостазе) у больных сахарным диабетом с признаками автономной нейропатии сердечнососудистой системы.

5.3.2. Состояние индекса 30:15, индекса Вальсальвы, ортостатической устойчивости и холодовой вазоконстрикции у больных сахарным диабетом 1 типа с признаками автономной нейропатии сердечнососудистой системы.

5.3.3. Состояние спонтанного артериального барорефлекса у больных сахарным диабетом 1 типа с признаками автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.

5.3.4. Состояние кардиопульмонального барорефлекса у больных сахарным диабетом 1 типа с признаками автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы.

5.4. Сопоставление общепринятых показателей автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы с состоянием вазомоторного компонента кардиопульмонального барорефлекса и артериального барорефлекса.

Глава 6 Влияние терапии препаратами альфа-липоевой кислоты на показатели автономной дисфункции у больных сахарным диабетом типа.

6.1. Влияние терапии препаратом альфа-липоевой кислоты на маркеры автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.

6.1.1. Состояние маркеров автономной нейропатии сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа через месяц постоянного лечения препаратом альфа-липоевой кислоты.

6.1.2. Состояние маркеров автономной нейропатии сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа через месяца терапии препаратом альфа-липоевой кислоты.

6.2. Влияние терапии препаратом альфа-липоевой кислоты на состояние барорефлекторной регуляции у больных сахарным: диабетом 1 типа с признаками автономной нейропатии сердечнососудистой системы.

Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Хмельницкий, Олег Константинович, автореферат

Актуальность темы

Сахарный диабет относится к широко распространённым заболеваниям. По данным эпидемиологических исследований, частота данного заболевания неуклонно растёт (Vinik A. et al. 2007). Известно, что сахарный диабет опасен прежде всего хроническими осложнениями, которые при длительном течении заболевания приводят к инвалидизации больных и ухудшению прогноза. В связи с этим вопросы, касающиеся ранней диагностики и лечения хронических осложнений, являются особенно актуальными.

Самым частым хроническим осложнением сахарного диабета является диабетическая нейропатия. При длительности сахарного диабета более 10 лет диабетическая нейропатия выявляется у 30-90% больных в зависимости от методов исследования (Vinik A., Ziegler D. et al. 2007). Диабетическую нейропатию принято подразделять на периферическую и автономную. Наиболее частой формой автономной нейропатии является нейропатия сердечно-сосудистой системы (АНС), которая выявляется примерно у половины больных сахарным диабетом 1 типа (Valensi Р. 2003). Известно, что наличие АНС оказывает существенное влияние на качество жизни, прогноз и инвалидизацию больных. Показано, что наличие даже субклинических форм АНС значительно увеличивает риск внезапной смерти (Suarez G. et al. 2005, Karamanos В. 2008). Кроме того, если речь идет о больных СД 1 типа - эта проблема имеет и большое социально-экономическое значение, так как это люди молодого, трудоспособного возраста (Vinik А. 2008).

В связи с вышесказанным, ранняя диагностика АНС является ■ важной проблемой современной медицины. При явных, клинически манифестных формах, диагностика нейропатии относительно «проста» и не требует сложных методик; постановка диагноза возможна по клинической картине, а также с помощью общеклинических методов обследования (Vinik A., Ziegler

D. 2007). В противоположность этому, выявление субклинических форм АНС требует сложных диагностических тестов, причем для повышения их информативности рекомендуется использовать не один тест, а целые наборы тестов (Vinik А. 2007). Поэтому идет постоянный поиск новых методов для выявления АНС, целью которого является, с одной стороны, - упрощение диагностики, а с другой - повышение чувствительности диагностического набора тестов.

С недавнего времени для выявления АНС у больных сахарным диабетом стало использоваться исследование чувствительности барорефлекса (Stirban A. et al. 2008). Показано, что изменения спонтанного барорефлекса на ранних стадиях АНС предшествуют развитию клинических проявлений (Frattola А. 1997, Iellamo F. et al. 2006) и могут являться ранними предикторами её развития (Iellamo F. et al. 2006, Lee S. 2004). Указанные выше методики обладают высокой чувствительностью в диагностике АНС, однако практически нет работ, где сопоставлялись бы диагностические возможности этих новых методов с общепринятыми, классическими диагностическими тестами. В то же время раннее выявление АНС позволит своевременно выделить среди больных сахарным диабетом лиц, нуждающихся в лечении.

Как известно, лечение диабетической нейропатии является комплексным и включает в себя как неспецифические, так и специфические компоненты. К неспецифическим прежде всего относится достижение стойкой нормогликемии (Ziegler D. 2007, Chudzik W. et al. 2007). Специфическая, патогенетическая терапия направлена на патологические изменения в нервном волокне, она схожа при всех видах нейропатии, при этом, как правило, применяются средства, улучшающие трофику нервной ткани — нейропротекторы. В настоящее время в лечении диабетической нейропатии наиболее широко используются препараты альфа-липоевой кислоты. В большинстве проведенных исследований оценено влияние данных препаратов на проявления диабетической полинейропатии (Vinik A., Ziegler

D. 2007). В отдельных работах имеются данные о положительном влиянии препаратов этой группы и на состояние автономной регуляции сердечнососудистой системы у больных СД (Gries F. 1997, DEKAN 1997, Tankova Т. et al. 2004). Однако в большинстве исследований для постановки диагноза АНС использовалась только оценка вариабельности сердечного ритма в покое, что не является высокочувствительным методом и затрудняет трактовку полученных данных (Vinik А. 2006).

В связи с вышесказанным можно предположить, что лечение препаратами альфа-липоевой кислоты больных сахарным диабетом 1 типа, имеющих ранние, субклинические формы автономной нейропатии сердечнососудистой системы окажется наиболее перспективным, что требует дальнейшего изучения.

Цель работы

Определить диагностическую ценность исследования кардиопульмонального и артериального барорефлексов для выявления субклинических форм автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа и оценить возможность коррекции обнаруженных изменений препаратом альфа-липоевой кислоты.

Задачи исследования

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Научная новизна работы

Впервые проведено сопоставление диагностической ценности тестирования кардиопульмонального и артериального барорефлексов с общепринятыми методами выявления автономной нейропатии сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа. Установлено, что чувствительность общепринятого набора тестов для выявления вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы выше, чем показатели кардиопульмонального и артериального барарефлекса, однако совместное их использование повышает диагностические возможности.

Практическая значимость работы

Полученные результаты свидетельствуют о том, что использование одной или двух методик для ранней диагностики автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа недостаточно информативно. Для увеличения диагностической ценности общепринятого набора тестов, следует рекомендовать определение чувствительности кардиопульмонального и артериального барорефлекса.

Установлено, что лечение препаратом альфа-липоевой кислоты значительно улучшает состояние автономной регуляции сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа при наличии субклинической стадии вегетативной дисфункции. Показано, что лечение больных сахарным диабетом 1 типа препаратом альфа-липоевой кислоты с целью коррекции автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы необходимо начинать как можно раньше, так как в этом случае эффективность терапии наибольшая: у 18% больных удалось полностью устранить проявления вегетативной дисфункции.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор лично осуществлял набор и обследования пациентов. Все больные были обследованы стационарно в эндокринологическом отделении кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Исследование маркеров АНС было проведено в ФЦ «Сердца, крови и эндокринологии» им. В. А. Алмазова МЗ РФ совместно с к.м.н. О. В. Мамонтовым. Также автор лично проводил лечение больных препаратом альфа-липоевой кислоты и оценивал эффективность терапии; лично выполнил научный и статистический анализ полученных данных, провел обзор современной отечественной и зарубежной литературы по научной проблеме.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебную и лечебную деятельность: кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, Федерального Центра «Сердца, крови и эндокринологии» В. А. Алмазова МЗ РФ и Городской больницы №1.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из: введения, литературного обзора, главы материалов и методов, трех глав полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 32 отечественных и 135 зарубежных работ. Результаты работы представлены в 23 таблицах и иллюстрированы 40 рисунками.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании проблемной комиссии «Заболевания сердечнососудистой системы, крови и эндокринных органов» и кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова (июнь 2009 г.), на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни и другие терапевтические специальности» СПб МАЛО (сентябрь 2009 г.), на ХП1 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2006 г.); Всемирном конгрессе кардиологов в Барселоне (2006 г.); V Всероссийском конгрессе Эндокринологов (Москва 2006 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 1 статья в ведущем рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Методы ранней диагностики и лечения автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа"

Выводы

1. Установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы с помощью инструментального обследования выявляется у 68% больных, не имеющих клинических проявлений нейропатии.

3. Добавление тестирования артериального и кардиопульмонального барорефлексов к стандартному набору тестов, использующихся для выявления автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа, повышает его чувствительность.

Практические рекомендации

132

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Хмельницкий, Олег Константинович

1. Александров А.Н. ИБС и сахарный диабет// ЭНЦ РАМН. 2004.36 с.

2. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Гипертоническая болезнь// Москва, 2000.—118 с.

3. Аметов А.С., Карпова Е.В., Мельник А.В. Значение непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом// Рус. мед. журн. эндокринология.- 2008.- Т. 16, №28. С. 1845-1848.

4. Ахвердиева М.К. Диабетическая вегетативная кардиальная нейропатия// Южно-Российский мед. журн.- 2004.- №2 С. 23-28.

5. Балаболкин М.И. Диабетология.- М.: Медицина, 2000 — 672 с.

6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005.-512 с.

7. Бондарь И.А., Демин А.А., Королева Е.А. Диабетическая автономная нейропатия.- Новосибирск: изд-во НГТУ, 2006 164 с.

8. Вальтман А.В., Алмазов В.А., Цырлин В.А. Барорецепторные рефлексы.- JL: Наука, 1988.— 143 с.

9. Верткин A.JL, Ткачева О.Н., Новикова И.М. Безболевая ишемия и диабетическая автономная нейропатия//Рус. мед. журн.- 2005.- Т. 13, № 5.- С. 1036-1038.

10. Водянов Н.Г., Куприянов B.C., Куприянов С.В., Драндров Г.Л. Роль рефлексогенных зон позвоночных и сонных артерий в формировании кардиоваскулярно-респираторной функциональной системы// Вестник восстановительной медицины.- 2008,- №1 (23).- С. 78-85.

11. Гугова Ф.К., Мамонтов О.В., Богомолова О.А. и др. Неинвазивная оценка чувствительности спонтанного барорефлекса при беременности// Артериальнаягипертензия.- 2008-Том. 14, №1.- С .49-52.

12. Дедова И.И. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: Пособие для врачей,- М., 2003.- 40 с.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная ги-пертензия.- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006 — 344 с.

14. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудряшова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России// Сахарный диабет.- 2000.- №3- С. 56-62.

15. Дедов И.И., Щестакова М.В., Кочемасова Т.В. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета// Рос. физиол. журн.- 2001.- Т.87, №8.- С. 1073-1078.

16. Дедов И.И., Александров А.А. Диабетическое сердце: Causa Magna// Сердце.- 2004.- Т.З, № 1.- С. 5-9.

17. Дедов И.И. Сахарный диабет проблема XXI века// Врач.- 2002.-№1.- С. 4-8.

18. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г. и др. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс: Пособие для врачей.- М., 2003— 85 с.

19. Демидова, Т. Ю. Гликемический контроль центральная мишень, лечения сахарного диабета 2 типа// Диабет. Образ жизни.- 2008.- №3.— С. 3742.

20. Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. Лечение диабетической полиней-ропатии// Врач 2000.- № 2- С. 23-29.

21. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение// Рус. мед. журн.- 2002.- №27.- С. 1266.

22. Земляной А.Б., Оруджева С.А. Диабетическая дистальная поли-нейропатия и синдром диабетической стопы// Трудный пациент— 2008 — Т.4.- С. 29-32.

23. Мамедова И.Н., Аметов А. С. Качество жизни больных сахарным диабетом тип 2 с кардиоваскулярной диабетический автономной нейропатией на фоне терапии препаратом а-липоевой кислоты Берлитион («БЕРЛИН-ХЕМИ», Германия)//Межд. мед. журн 2002.- №5 - С. 34-36.

24. Недогода С.В., Капустин И.О. Диагностика и лечение диабетичес-кой кардионейропатии// Лекарственный вестник — 2005.- №4.- С. 12-23.

25. Куприянов С.В., Агаджанян Н.А. Барорефлексы зоны позвоночных артерий: тонус периферических вен, системное артериальное давление и внешнее дыхание// Рос. физиол. журн.- 2008.- Т. 94, № 6.- С. 661669.

26. Котов С. В. Диабетическая нейропатия.- М., 2000 227 с.

27. Конради Т.П. Регуляция сосудистого тонуса.- Л.: Наука, 1973 —328 с.

28. Ткачева О.Н., Верткин А. Л. Диабетическая автономная нейропатия.- М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. - 176 с.

29. Торшхоева Х.М., Ибрагимова Л.М., Зотова С.А., Микаберидзе Т.Н. Диагностика и лечение диабетической автономной нейропатии// Лечащий врач.- 2005.- №6.- С. 63-68.

30. Хаспекова Н.Б. Диагностическая информативность мониториро-вания вариабельности сердечного ритма// Вестн. Аритмол — 2003.-№3.- С. 1523.

31. Albers J., Herman W., Pop-Busui R. et al. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (EDIC) Research Group//Diabetes Care.- 2007.- Vol.30, №.10-P. 2613-2618.

32. Ametov A., O'Brien P., Ziegler D. et al. SYDNEY Trial Study Group: The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial// Ibid.- 2003.- Vol.26, №3.- P. 770-776.

33. Ametov A., Ziegler D., Barinov A. et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial// Ibid.- 2006.- Vol.29, №11.- P. 2365-2370.

34. Astrup A., Tarnow L., Rossing P. et al. Cardiac autonomic neuropathy predicts cardiovascular morbidity and mortality in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy// Ibid.- 2006.- Vol.29, №2.- P. 334-339.

35. Aviado D., Guevara Aviado D. The Bezold-Jarisch reflex. A historical perspective of cardiopulmonary reflexes// Ann. N. Y. Acad. Sci— 2001- Vol. 940.-P. 48-58.

36. Belza A., Jessen A. Bioactive food stimulants of sympathetic activity: effect on 24-h energy expenditure and-fat oxidation// Eur. J. Clin. Nutr— 2005-Vol.59,№6.-P. 733-741.

37. Beulens J., Kruidhof J:, Grobbee D. et al. Alcohol consumption and risk of microvascular complications in type 1 diabetes patients: the EURODIAB

38. Prospective Complications Study// Diabetologia 2008 - Vol.51, №9.- P. 16311638.

39. Bonnefont-Rousselot D. The role of antioxidant micronutrients in the prevention of diabetic complications// Treat Endocrinol 2004 - Vol.3, №1- P. 41-52.

40. Cabezas-Cerrato J., Hermida R., Cabezas-Agricola J., Ayala D. Cardiac autonomic neuropathy, estimated cardiovascular risk, and circadian blood pressure pattern in diabetes mellitus// Chronobiol. Int.- 2009 — Vol.26, №5.- P. 942-957.

41. Casellini C., Vinik A. Clinical manifestations and current treatment options for diabetic neuropathies// Endocr. Pract.- 2007.- Vol.13, №5. P. 550566.

42. Chanudet X., Bonnevie L., Bauduceau B. Coronary heart disease and cardiovascular autonomic neuropathy in the elderly diabetic// Diabetes Metab-2007.-Vol.33, Suppl.l.-P. 19-31.

43. Chavan N., Dhundasi S., Das K. Determination of sensitivity among various cardiovascular autonomic function tests in diabetic patients of Bijapur// J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2009. - Vol. 20, №2. - P. 187-96.

44. Chen H., Hwu C., Kuo B. Abnormal cardiovascular reflex tests are predictors of mortality in type 2 diabetes mellitus// Ibid.- 2001 Vol.18.— P. 268- ' 273.i

45. Chudzik W., Kaczorowska В., Przybyla M. et al. Diabetic neuropathy//Diabetes.- 1997.- Suppl 2-P. 62-66.

46. Cohen J:, Jeffers В., Faldut D. et al. Risks for sensorimotor peripheral neuropathy and autonomic neuropathy in non-insulindependent diabetes mellitus (NIDDM)//Muscle Nerve.- 1998.-Vol. 21.-P. 72-80.

47. Dall'ago P., D'Agord Schaan В., da Silva V. et al. Parasympathetic dysfunction is associated with baroreflex and chemoreflex impairment in streptozotocin-induced diabetes in rats// Auton. Neurosci.- 2007 Vol.131, №1-2.-P. 28-35.

48. De Boer R., Karemaker J., Strackee J. Relations between short-term blood pressure fluctuations and heart rate variability in resting subjects// Med. and Biol. Engineering Com.- 1985.- Vol.23.- P. 352-364.

49. Debono M. The impact of Cardiovascular Autonomic Neuropathy in diabetes: is it associated with left ventricular dysfunction?// Auton. Neurosci.— 2007.-Vol.132, №1-2.-P. 1-7.

50. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes// N. Engl. J. Med.- 2009.-Vol.360, №2- P. 129-139.

51. Dumonteil N., Maury P., Roncalli J. et al. Cardiac asystole during acute anterior myocardial infarction: a consequence of endocardiac reflexes// Ann. Cardiol. Angeiol — 2006.- Vol.55, №3.- P. 164-168.

52. Eckberg D. The human respiratory gate// J. Physiol- 2003.-Vol.548.- №2.— P. 339-52.

53. Ewing D. Cardiovascular reflexes and autonomic neuropathy// Clin. Sci. Mol. Med.- 1978.- Vol. 55.-P.321-327.

54. Ewing D., Campbell I., Clarke B. The natural history of diabetic autonomic neuropathy// Q. J. Med 1980.- Vol.49.- P. 95-108.

55. Ewing D., Campbell I., Clark B. Assessment of cardiovascular effects in diabetic autonomic neuropathy and prognostic implications// Ann. Intern. Med.-1980.-Vol.92.-P. 308-311.

56. Ewing D., Boland O., Neilson J. et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients// Diabetologia. 1991.- Vol.34.- P. 182-185.

57. Fauvel J., Cerutti C., Mpio I. et al. Aging process on spectrally determined spontaneous baroreflex sensitivity: a 5-year prospective study// Hypertension.- 2007.- Vol.50, №3.- P. 543-546.

58. Foss-Freitas M., Marques Junior W., Foss M. et al. Autonomic neuropathy: a high risk complication for type 1 diabetes mellitus// Arq. Bras. Endocrinol. Metabol.-2008-Vol.52, №2.- P. 398-406.

59. Ghibu S., Richard C., Delemasure S. et al. An endogenous dithiol with antioxidant properties: alpha-lipoic acid, potential uses in cardiovascular diseases// Ann Cardiol. Angeiol.-2008.-Vol.57, №3.-P. 161-165.

60. Gries F., Ziegler D., Vinik A. Too many notes: up and down the scales of diabetes therapy// Clin. Ther.- 2007.- Vol.29.- P. 1227-1235.

61. Gisolf J., Immink R., van Lieshout J. et al. Orthostatic blood pressure control before and after spaceflight, determined by time-domain baroreflex method// J. Appl. Physiol.- 2005.- Vol.98, №5.- P. 1682-1690.

62. Gross V., Tank J., Partke H. et al. Cardiovascular autonomic regulation in Non-Obese Diabetic (NOD) mice// Auton. Neurosci2008-Vol.138, №1-2.-P. 108-113.

63. Gu H., Epstein P., Li L. et al. Functional changes in baroreceptor afferent, central and efferent components of the baroreflex circuitry in type 1 diabetic mice (OVE26)// Auton. Neurosci;- 2008.- Vol.138, №1-2.- P. 103-107.

64. Hottenrott K., Hoos O., Esperer H. Heart rate variability and physical exercise. Current status// Herz.- 2006 Vol.31, №6.- P.,544-552.

65. Howorka К., Pumprla J., Jirkovska A. et al. Modified orthostatic load for spectral analysis of short-term heart rate variability improves the sensitivity of autonomic dysfunction assessment// J. Diabetes Com 2008.- №6.- P. 4-9.

66. Hume L., Oakley G., Boulton A. et al. Asymptomatic myocardial ischemia in diabetes and its relationship to diabetic neuropathy: an exercise electrocardiography study in middle-aged diabetic men// Diabetes Care.- 1986.-Vol. 9.-P. 384-388.

67. Flanagan E., Buckley M., Aherne C. et al. Impact of cardiac hypertrophy on arterial and cardiopulmonary baroreflex control of renal sympathetic nerve activity in anaesthetized rats// Exp. Physiol 2008.- Vol.93, №9.-P. 1058-1064.

68. Frattola A., Parati G., Gamba P. et al. Time and frequency domain estimates of spontaneous baroreflex sensitivity provide early detection of autonomic dysfunction in diabetes mellitus// Diabetologia — 1997 Vol. 40, №12.-P. 1470-1475.

69. Fazan V., Salgado H., Barreira A., Am J. Aortic depressor nerve myelinated fibers in acute and chronic experimental diabetes// Hypertens 2006-Vol.19, №2.—P.153-160.

70. Figueroa A., Baynard Т., Fernhall B. et al. Impaired postexercise cardiovascular autonomic modulation in middle-aged women with type 2 diabetes// Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil 2007 - Vol.14, №2 - P. 237-243.

71. Iellamo F., Tesauro M., Rizza S. et al. Concomitant impairment in ' endothelial function and neural cardiovascular regulation in offspring of type 2 diabetic subjects//Hypertension-2006-Vol.48, №3.-P. 418-423.

72. J* 74. Iellamo F., Sala-Mercado J., Ichinose M. et al. Spontaneous baroreflexcontrol of heart- rate during exercise and muscle metaboreflex activation in heart ; " failure// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2007.- Vol. 293, №3-P. 29-33. "1. V 1

73. Jardine D., Charles C., Frampton C. et al. Cardiac sympathetic nerve activity and ventricular fibrillation during acute myocardial infarction in a conscious sheep model// Ibid 2007.- Vol.293, №1.- P. 433-439.

74. Jermendy G., Davidovits Z., Khoor S. Silent coronary artery disease in diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy// Diabetes Care — 1994-Vol.17. P. 1231-1232.

75. Kaminska A., Tafil-Klawe M., Smietanowski M. et al. Spontaneous baroreflex sensitivity in subjects with type 1 diabetes with and without cardiovascular autonomic neuropathy// Endokrynol. Pol — 2008 — Vol.59, №5 P. 398-402.

76. Karamanos В., Kofinis A., Petrou K. Relationship between risk factors and mortality in type 1 diabetic patients in Europe: the EURODIAB Prospective Complications Study (PCS)// Diabetes Care 2008 - Vol.31, №7- P. 1360-1366.

77. Kenefick S., Parker N., Slater L. et al. Evidence of cardiac autonomic neuropathy in dogs with diabetes mellitus// Vet. Rec.- 2007.- Vol.161, №3.- P.8388.

78. Khandoker A., Jelinek H., Palaniswami M. Identifying diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy by heart rate complexity analysis// Biomed. Eng. Online.-2009-Vol.8.-P. 3-7.

79. Khoharo H., Ansari S, Ali Shaikh I, Qureshi F. Cardiac autonomic neuropathy (CAN) in type-1 diabetes mellitus patients and its association with the duration of disease and glycemic control// J. Coll. Physicians Surg. Рак — 2009-Vol.19, №4 —P. 232-235.

80. Ketch Т., Biaggioni I., Robertson R. et al. Four faces of baroreflex failure: hypertensive crisis, volatile hypertension, orthostatic tachycardia, and malignant vagotonia// Circulation.- 2002 Vol.105, №21.- P. 2518-2523.

81. Kida Y. Autonomic neuropathy in type-2 diabetes, lessons from Okamoto Diabetes StudyRinsho// Shinkeigaku.- 2006.- Vol.46, №11.- P. 871873.

82. Kles K., Vinik A. Pathophysiology and treatment of diabetic peripheral neuropathy: the case for diabetic neurovascular function as an essential component// Curr. Diabetes Rev.- 2006 Vol.2, №2 - P. 131-145.

83. Koike M., Moreira E., da Silva G. et al. Resetting of aortic baroreceptors in response to hypotension does not alter gain sensitivity// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 2006.- Vol.33, №8.-P. 679-684.

84. Lacerda J., Consolim-Colombo F., Moreira E. et al. Influence of cardiopulmonary reflex on the sympathetic activity during myocardial infarction// Auton. Neurosci-2007 -Vol.133, №2.-P. 128-135.

85. Lacigova S., Bartunek L., Cechurova D. et al. Influence of cardiovascular autonomic neuropathy on atherogenesis and heart function in patients with type 1 diabetes// Diabetes Res. Clin. Pract 2009 - Vol. 83, №1.-P. 26-31.

86. Lecomte P., Romon I., Fosse S. et al. Self-monitoring of blood glucose in people with type 1 and type 2 diabetes living in France: the Entred study 2001// Diabetes Metab.-2008.- Vol.34, №3.-P. 219-226.

87. Lee S., Yeoh L., Harris N. et al. Influence of autonomic neuropathy on QTc interval lengthening during hypoglycemia in type 1 diabetes// Diabetes — 2004.-Vol.53, №6.-P. 1535-1542.

88. Lykke J., Tarnow L., Parving H. et al. A combined abnormality in heart rate variation and QT corrected interval is a strong predictor of cardiovascular death in type 1 diabetes// Scand. J. Clin. Lab. Invest- 2008-Vol.12.-P. 1-6.

89. Lucini D., Furlan R., Villa P. et al. Altered profile of baroreflex and autonomic responses to lower body negative pressure in chronic orthostatic intolerance// J. Hypertens.- 2004.- Vol.22, №8 P. 1535-1542.

90. Maguire A., Craig M., Chan A. et al. Autonomic nerve testing predicts the development of complications: a 12-year follow-up study Donaghue КС// Diabetes Care.- 2007.- Vol.30, №1.-P. 77-82.

91. Malberg H., Wessel N., Hasart A. et al. Influence of captopril on the arterial baroreceptor reflex in patients with heart failure// Clin. Sci— 2002-Vol.102, №4-P. 465-473.

92. Maritim A., Sanders R., Watkins J. Effects of alpha-lipoic acid on biomarkers of oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic rats// J. Nutr. Biochem.-2003.- Vol.14, №5-P. 288-292.

93. Maser R., Mitchell В., Vinik A. et al. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes// Diabetes Care.- 2003 Vol.26, №6.- P.l895-1901.

94. McCorry L. Physiology of the autonomic nervous system// Am. J. Pharm. Educ.- 2007.- Vol.71, №4.- P. 78-81.

95. Milan A., Caserta M., Del. Col S. et al. Baroreflex sensitivity correlates with left ventricular morphology and diastolic function in essential hypertension// J. Hypertens.- 2007 Vol.25, №8 - P. 1655-1664.

96. Mizisin A. Comparative neuropathology and diabetic autonomic neuropathy// Am. J. Pathol.- 2003.- Vol.163, №5.- R 1703-1706.

97. Morillo C., Eckberg D., Ellenbogen K. et all Vagal and sympathetic mechanisms in patients with orthostatic vasovagal syncope// Circulation.— 1997 — Vol.96, №8.- P. 2509-2513.

98. Murray D., O'Brien Т., Mulrooney R. et al. Autonomic dysfunction and silent myocardial ischaemia on exercise testing in diabetes mellitus// Diabet. Med.- 1990.-Vol.7.-P. 580-584.

99. Nakagawa M., Shinohara Т., Anan F. et al. New squatting test indices are useful for assessing baroreflex sensitivity in diabetes mellitus// Ibid.- 2008.-Vol.25, №11.- P. 1309-1315.

100. Navarro X., Kennedy W., Aeppli D. et al. Neuropathy and mortality in diabetes: influence of pancreas transplantation// Muscle Nerve.— 1996.- Vol.19.— P. 1009-1016.

101. Nollo G., Porta A., Faes L. et al. Causal linear parametric model for baroreflex gain assessment in patients with recent myocardial infarction// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2001.- Vol.280.- P. 1830-1839.

102. Neil H., Thompson A., Thorogood M. et al. Diabetes in the elderly: the Oxford Community Diabetes Study// Diabet. Med- 1989- Vol.6, №7- P. 608-613.

103. O'Brien I., McFadden J., Corrall R. The influence of autonomic neuropathy on mortality in insulin-dependent diabetes// Q. J. Med— 1991.—" Vol.79.-P. 495-502.

104. Onay-Besikci A., Wagg C., Lopaschuk T. et al. Alpha-lipoic acid increases cardiac glucose oxidation independent of AMP-activated protein kinase in isolated working rat hearts// Basic Res. Cardiol.- 2007.- Vol.102, №5- P. 436444.

105. Orchard Т., Lloyd C., Maser R. et al. Why does diabetic autonomic neuropathy predict IDDM mortality? An analysis from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study// Diabetes Res. Clin. Pract.-1996.-Vol.34.-P: 165-171.

106. Osterziel K., Rohrig N., Dietz R. et al. Influence of captopril on. the arterial baroreceptor reflex in patients with heart failure// Eur. Heart'J:— 1988-Vol.9, №10.-P. 1137-1145.

107. Packer L., Kraemer K., Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications// Nutrition 2001.- Vol.17, №10 - P. 888-895.

108. Page M., Watkins P. Cardiorespiratory arrest and diabetic autonomic neuropathy//Lancet.- 1978.- Vol.1- P. 14-16.

109. Parati G., Omboni S., Fratolla A. et al. Dynamic evaluation of baroreflex in ambulant subjects/ In: M. Di Rienzo et al. (Eds.) Blood Pressure and Heart Rate Variablity.- IOS Press, 1992.- P. 123-137.

110. Pavy-Le Traon A., Heer M., Narici M. et al. From space to Earth: advances in human physiology from 20 years of bed rest studies (1986-2006)// Eur. J. Appl. Physiol.-2007.-Vol.101, №2.-P. 143-194.

111. Penaz J. The blood pressure control system: a critical and methodological introduction//Bibl. Psychiatr.- 1970-Vol.144.-P. 125-150.

112. Penaz J., Voigt A., Teichmann W. Contribution to the continuous indirect blood pressure measurement// Z. Gesamte. Inn. Med — 1976 — Vol.31.- P. 1030-1033.

113. Philips J., Marchand M., Scheen A. Diabetic cardiac autonomic neuropathy// Rev. Med. Liege.- 2005.- Vol.60, №5-6.- P.498-504.

114. Philips J., Marchand M., Scheen A. Pulse pressure and cardiovascular autonomic neuropathy according to duration of type 1 diabetes// Diabetes Metab. Res. Rev.- 2009.- Vol.25, №5.- P. 442-451.

115. Popovic-Pejicic S., Todorovic-Dilas L., Pantelinac P. The role of autonomic cardiovascular neuropathy in pathogenesis of ischemic heart disease in patients with diabetes mellitus// Med. Pregl.- 2006.- Vol.59, №3-4.- P. 118-123.

116. Rosengard-Barlund M., Bemardi L., Fagerudd J. et al. Early autonomic dysfunction in type 1 diabetes: a reversible disorder// Diabetologia.-2009.-Vol.52, №6.-P. 1164-1172.

117. Pashchenko P., Sukhoterin A. Sympathetic and parasympathetic centers of the brain and spinal marrow of rats during exposure to +Gz// Aviakosm. Ekolog. Med.- 2007.- Vol.41, №2.- P. 45-49.

118. Rathmann W., Ziegler D., Jahnke M. et al.: Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy// Diabet. Med— 1993.-Vol.10.-P. 820-824.

119. Redolfi S., Dottorini M., Tantucci C. Autonomic neuropathy increases the risk of obstructive sleep apnea in obese diabetics// Respiration.- 2008 — Vol.75, №3- P. 265-271.

120. Robert H., Karel P., Staessen J. Influence of demographic, antropometric and lifestyle characteristics on heart rate and its vaiability in the population//J. Hypertension.- 1999.-Vol.17.-P. 1589-1599.

121. Rosengard-Barlund M., Bemardi L., Fagerudd J et al.: Early autonomic dysfunction in type 1 diabetes: a reversible disorder?// Diabetologia. -2009.- Vol. 52, №6.-P. 1164-72.

122. Rudas L., Crossman A., Morillo C. et al. Human sympathetic and vagal baroreflex responses to sequential nitroprusside and phenylephrine// Am. J. Physiol.- 1999.-Vol.276.-P. 1691-1698.

123. Said G. Focal and multifocal diabetic neuropathies// Arq. Neuropsiquiatr.- 2007- Vol.65, №4 (Suppl. B).- P. 1272-1278.

124. Schmid H. Cardiovascular impact of the autonomic neuropathy of diabetes mellitu// Arq. Bras. Endocrinol. Metabol 2007 - Vol.51, №2.- P. 232243.

125. Schonauer M., Thomas A., Morbach S. et al. Cardiac autonomic diabetic neuropathy// Diab. Vase. Dis. Res 2008 - Vol.5, №4- P. 336-344.

126. Schrezenmaier C., Singer W., Tanabe J. et al. Adrenergic and vagal baroreflex sensitivity in autonomic failure// Arch. Neurol 2007.- Vol.64, №3.- P. 381-386.

127. Schumann A., Wessel N., Schirdewan A. et al. Potential of feature selection methods in heart rate variability analysis for the classification of different cardiovascular diseases// Statist. Med.- 2002 Vol.21.- P. 2225-2227.

128. Sena C., Nunes E., Louro T. et al. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes: effect of antioxidants// Rev. Port. Cardiol.- 2007.- Vol.26, №6 P. 609619.

129. Sampson M., Wilson S., Karagiannis P. et al. Progression of diabetic autonomic neuropathy over a decade of insulin-dependent diabetics// Q. J. Med.-1990.-Vol.75 .-P. 635-646.

130. Shotton H., Clarke S., Lincoln J. The effectiveness of treatments of diabetic autonomic neuropathy is not the same in autonomic nerves supplying different organs// Diabetes.- 2003.- Vol.52, №1P. 157-164.

131. Silva G., Brum P., Negrao C. et al. Acute and chronic effects of exercise on baroreflexes in spontaneously hypertensive rats// Hypertension-1997.-Vol.30.-P. 714-719.

132. Sloand J., Illig K., Bisognano J. Improved control of resistant hypertension with device-mediated electrical carotid sinus baroreflex stimulation// J. Clin. Hypertens.-2007.-Vol.9.-P. 716-719.

133. Soares P., Ushizima M., Krieger E. et al. A semi-automatic computerized method to measure baroreflex-mediated heart rate responses that reduces interobserver variability// Braz. J. Med. Biol. Res.- 2005- Vol.38, №6.- P. 949-957.

134. Spallone V., Maiello M., Cicconetti E. et al. Autonomic neuropathy and cardiovascular risk factors in insulin-dependent and non insulin-dependent diabetes//Diabetes Res. Clin. Pract- 1997- Vol.34, №3.-P. 169-179.

135. Spollett G. Diabetic neuropathies: diagnosis and treatment// Nurs. Clin. North Am.- 2006.- Vol.41, №4.- P. 697-717.

136. Suarez G., Clark V., O'Brien P. et al. Sudden cardiac death in diabetes mellitus: risk factors in the Rochester diabetic neuropathy study// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 2005.-Vol.76, №2.-P. 240-245.

137. Sun Y., Lai M., Lu C. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials// Acta Neurol. Taiwan-2005.- Vol.14, №2.- P. 48-54.

138. Stevens P., Lamb L. Effects of lower body negative pressure on the cardiovascular system// Am. J. Cardiol 1965 - Vol.16, №4.- P. 506-515.

139. Tankova Т., Koev D., Dakovska L. Sibutramine in the treatment of obesity in type 2 diabetic patients and in nondiabetic subjects// Acta Diabetol.-2004.- Vol.42, №2.- P. 457-464.

140. Ullal J., Vinik A., Parson H. et al. Diabetic neuropathies: clinical manifestations and current treatment options// Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab.-2006.-Vol.2, №5.-P. 269-281.

141. Urbancic-Rovan V., Meglic В., Stefanovska A. et al. Incipient cardiovascular autonomic imbalance revealed by wavelet analysis of heart rate variability in Type 2 diabetic patients// Diabet. Med 2007- Vol.24, №1 - P. 1826.

142. Vahanian A., Camm J., De Caterina R. et al. ESC guidelines for the diagnosis and • treatment of acute and chronic heart failure 2008// Rev:. Esp. Cardiol.-2008.-Vol.61, №12.-P. 1329.

143. Valensi P., Sachs R., Harfouche B. et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia// Diabetes Care.- 2001.- Vol.24.- P. 339-343.

144. Van Buren Т., Kasbergen C., Gispen W. et al. In vivo cardiovascular reactivity and baroreflex activity in diabetic rats// Cardiovasc. Res— 1998-Vol.38, №3.-P. 763-771.

145. Van Hoeyweghen R., Hanson J., Stewart M. et al. Cardiovascular response to graded lower body negative pressure in young and elderly man// Exp. Physiol.- 2001.- Vol.86, №3.- P. 427-435.

146. Van Lieshout J., Wieling W., Karemaker J. Neural circulatory control in vasovagal syncope// Pacing Clin. Electrophysiol.- 1997 Vol.20.— P. 753-763.

147. Vinik A. Diabetic neuropathy in older adults// Diabetes care 2003-Vol.26 - P.5-9.

148. Vinik A., Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy// Circulation.-2007.-Vol.115, №3.-P. 387-397.

149. Wajchenberg В., Feitosa A., Rassi N. et al. Glycemia and cardiovascular disease in type 1 diabetes mellitus// Endocr. Pract.- 2008. Vol.14, №7.-P. 912-923.

150. Walk D., Wendelschafer-Crabb G., Davey C. et al. Concordance between epidermal nerve fiber density and sensory examination in patients with symptoms of idiopathic small fiber neuropathy// J. Neurol. Sci- 2007 Vol.255, №1-2.-P. 23-26.

151. Wendelschafer-Crabb G., Kennedy W., Walk D. Morphological features of nerves in skin biopsies// J. Neurol. Sci 2006 - Vol.242, №1-2,- P. 1521.

152. Wesseling K., Jansen J., Settels J. et al. Computation of aortic flow from pressure in humans using a nonlinear, three-element model// J. Appl. Physiol.- 1993.- Vol.74, №5.-P. 2566-2573.

153. Wolthuis R., LeBlanc A., Carpentier W. et al. Response of local vascular volumes to lower body negative pressure stress// Aviat. Space Environ. Med.- 1975.-Vol.46, №5.-P. 697-702.

154. Ziegler D., Gries F. Alpha-lipoic acid in the, treatment of diabetic peripheral and cardiac autonomic neuropathy// Diabetes — 1997.- Vol.46.— P. 6266.

155. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis, and treatment// Diab. Metab. Rev.- 1994.- Vol.l0 P. 339-383.

156. Ziegler D. Prediction Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain: how far have we come?// Diabetes Care 2008 — Vol.31, №2.-P. 255-261.

157. Ziegler D., Zentai C., Perz S. et al. KORA Study Group: Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study// Ibid-2008.- Vol.31, №3.- P. 556-561.

158. Zoppini G., Cacciatori V., Gemma M. et al. Effect of moderate aerobic exercise on sympatho-vagal balance in Type 2 diabetic patients// Diabet. Med.- 2007.- Vol.24, №4.- P. 370-376.

Оглавление диссертации Хмельницкий, Олег Константинович :: 2009 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Хмельницкий, Олег Константинович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Хмельницкий, Олег Константинович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций