Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Габриглобин при коррекции клинико-иммунологических нарушений после операций с искусственным кровообращением

На правах рукописи

КОЗЛОВА МАРИЯ НИКОЛАЕВНА

ГАБРИГЛОБИН ПРИ КОРРЕКЦИИ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ

14.00.41. - ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ И ИСКУССТВЕННЫЕ ОРГАНЫ 14.00.36 - АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 >

1 ^

Москва - 2009

Работа выполнена в ФГУ «Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Сускова Виктория Сергеевна Попцов Виталий Николаевич

Онищенко Нина Андреевна Земсков Владимир Михайлович

Ведущее учреждение:

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Защита диссертации состоится " "......................2009г. в.........часов

на заседании диссертационного совета Д.208.055.01 при ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. а к. В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития РФ, по адресу: 123182, Москва, ул. Щукинская д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития РФ

Автореферат диссертации разослан « »_2009года

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.208.055.01

доктор медицинских наук, профессор Шевченко Ольга Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема лечения тяжелых инфекций, сепсиса и полиорганной недостаточности в хирургии, особенно у кардиохирургических больных после операций с искусственным кровообращением, остается актуальной на протяжении многих лет. [Останин А.А. 2004, Белобородова Н.В. 2006 и др., Sablotzki A. 2001etal.].

Кардиохирургические операции, выполняемые в условиях искусственного кровообращения, сопровождаются развитием синдрома системного воспалительного ответа, активацией условно-патогенной флоры и реализацией феномена бактериальной транслокации уже во время и в ранние сроки после операции. Развивающиеся при этом вторичные иммунодефицита, особенно дефициты гуморального звена иммунитета, приводят к тяжелым инфекционным осложнениям и полиорганной недостаточности, что значительно ухудшает течение послеоперационного периода, повышает сроки госпитализации и летальность больных, а также увеличивает экономические затраты на лечение. [Козлов В.К. 2002, Сускова B.C. 2004, Винницкий Л.И. 2005 и др.; Marchall J.C. 1995 et al.].

Перспективным направлением терапии послеоперационных гнойно-септических осложнений является заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИТ), которые, обладая доказанной эффективностью включены в международные рекомендации по лечению сепсиса. [Abraham Е. 2000, Alejandria М.М. 2002, Dellinger R.P. 2004, Rodriguez А. 2005 et al.].

Возросший интерес к ВВИТ связан с усовершенствованием технологии их получения, позволившей снизить реактогенность, повысить биодоступность, а также содержание поливалентных антител класса G или М, которые обеспечивают опсонизацию, нейтрализацию и выведение бактерий, вирусов и токсинов. Эти свойства являются основой заместительной терапии и внутривенного применения иммуноглобулинов.

В настоящее время арсенал ВВИТ представлен зарубежными (сандоглобулин, октагам, интраглобин и др.) и отечественными (ИЧН, иммуновенин, имбиоглобулин и др.) препаратами, терапевтическая эффективность которых подтверждена многими исследованиями в России и за рубежом. [Лнастасиев В.В. 1998, Латышева Т.В. 2005, Darenberg J. 2003].

Высокая стоимость зарубежных препаратов и несоответствие популяционного состава антител для населения России, а также более низкое содержание IgG в отечественных аналогах делают необходимым создание новых отечественных внутривенных иммуноглобулинов, соответствующих международным требованиям для заместительной терапии.

Габриглобин (МНИИ ЭиМ им. Г.Н. Габричевского и ЗАО «Иммуно-Гем») явился первым и единственным на сегодняшний день отечественным иммуноглобулином для внутривенного введения, содержащем более 99% мономерного IgG с нерасщепленной структурой, сохранившей все свои биологические функции. Данные клинических испытаний, свидетельствуют о его хорошей переносимости и безопасности применения препарата, доказана его высокая эффективность у разной категории больных. [Алешкин В.А., Донюш Е.К. 2003, Лютов А.Г. 2004, Латышева Т.В. 2005 и др.].

Однако до настоящего времени отсутствуют клинические и иммунологические данные, обосновывающие применение Габриглобина у больных с осложнениями после кардиохирургических операций в условиях ИК, недостаточно также изучено иммуномодулирующее действие препарата, что определило цели и задачи проведенных исследований. Цель исследования:

оценить клиническую и иммунологическую эффективность Габриглобина и обосновать применение его у кардиохирургических больных с ранними осложнениями после операций в условиях искусственного кровообращения. Задачи исследования:

1. Провести сравнительное изучение in vitro количественных и функциональных параметров Габриглобина с коммерческими аналогами

препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения по содержанию общего IgG, подклассов IgGl-4, опсоническим и фагоцитарным свойствам препаратов и их влиянию на оксидазную активность нейтрофилов.

2. Оценить клинический статус и выявить нарушения иммунной системы у кардиохирургических больных в раннем периоде после операции в условиях искусственного кровообращения с учетом развившихся осложнений до введения Габриглобина.

3. Определить критерии для включения Габриглобина в комплексное лечение данной категории больных при полиорганной недостаточности и гнойно-септических осложнениях.

4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность Габриглобина у кардиохирургических больных после курсового лечения ранних гнойно-септических послеоперационных осложнений.

5. Изучить иммуномодулирующее и противовоспалительное действие Габриглобина (по соотношению Thl/Th2 иммунного ответа, баланса про- и противовоспалительных цитокинов).

Научная новизна. Представленная работа является первым научным клинико-иммунологическим исследованием, посвященным использованию у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения нового отечественного препарата иммуноглобулина G для внутривенного введения - Габриглобин, а также оптимизации лечения ранних гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности у данной категории больных.

Впервые изучены опсонические и фагоцитарные свойства Габриглобина и его влияние на оксидазную активность нейтрофилов in vitro. Выявленная функциональная активность препарата аналогична коммерческим препаратам иммуноглобулинов для внутривенного введения.

Впервые показано, что наличие ранних признаков полиорганной дисфункции с недостаточностью гуморального иммунитета, антимикробного потенциала и дисбалансом иммунорегуляции, являются обоснованием

применения Габриглобина у кардиохируршческих больных после операций в условиях ИК. Впервые при назначении Габриглобина предложен in vitro тест определения индивидуальной чувствительности к препарату.

Доказана клинико-иммунологическая эффективность Габриглобина у обследованных больных.

Кроме заместительной функции препарата, впервые показано иммуномодулирующее действие Габриглобина за счет влияния его на межклеточные взаимодействия через систему про- и противовоспалительных цитокинов с восстановлением их баланса.

Практическая значимость работы. Показана целесообразность применения Габриглобина у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, при лечении гнойно-септических, инфекционных осложнений и синдрома полиорганной недостаточности.

Раннее включение Габриглобина в комплексную терапию кардиохирургических больных с послеоперационными осложнениями, позволило уменьшить частоту гнойно-септическиех осложнений, сократить сроки пребывания пациентов в отделении реанимации и, в конечном счете, снизить уровень летальности данной категории больных.

Габриглобин по качеству и эффективности не уступает своим зарубежным аналогам. Являясь отечественным препаратом, более доступен по цене, что важно для его широкого применения в практическом здравоохранении, в т.ч. в стационарах кардиохирургического профиля.

Внедрение результатов в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены в клиническую практику и повседневно используются в отделениях: реанимации и интенсивной терапии, кардиохирургии и вспомогательного кровообращения, коронарной хирургии и хирургии приобретенных пороков сердца ФГУ «ФНЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития России

Апробация диссертации состоялась 06 февраля 2009 г. на заседании объединенной научной конференции ФГУ «ФНЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития России.

Материалы и основные положения диссертации доложены: на VIII конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 27-29 июня 2007г.; на Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации», Москва, 25-27 октября 2007г.; на XIII, XIV Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов, Москва, 25-28 ноября 2007г и 9-12 ноября 2008г.; на XV Россйском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 1418 апреля 2008 г.; на Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы», Москва, 26-27 февраля 2008 г.; на Объединенном Иммунологическом Форуме, Санкт-Петербург, 30 июня-5 июля 2008г.; на IV Всероссийском съезде трансплантологов памяти акад. В.И. Шумакова, Москва, 9-10 ноября 2008г.;

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ в центральной печати, в том числе 2 статьи в рецензированном журнале ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 4 глав результатов собственных (экспериментальных и клинических) исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 198 источников, из них 62 отечественных и 136 зарубежных авторов. Работа представлена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ MA ТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа состоит из 2-х разделов: экспериментального и клинического.

Экспериментальный раздел работы основан на сравнительном анализе in vitro количественных (концентрация общего IgG и IgG 1-4) и функциональных (опсонизирующие и фагоцитарные свойства, влияние на оксидазную активность нейтрофилов) параметров следующих коммерческих препаратов иммуноглобулинов G для внутривенного введения: Габриглобин (Россия), ИЧН (Россия), Хумаглобин (Венгрия), Октагам (Австрия), И.Г.Вена (Италия), Интраглобин (Германия).

Содержание общего IgG (г/л) в препаратах определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле [Manchini G. 1965], % содержание подклассов IgG 1-4 - методом ИФА («Вектор-Бест», Россия), в соответствии с инструкцией производителя. Опсоническая активность ВВИТ оценивалась морфологически в функциональном тесте с использованием лейкоцитарной суспензии 30 здоровых доноров. В качестве объекта фагоцитоза использовалась культура Staph, aureus. [Givner L.V. et al., 1989]. Влияние на оксидазную активность нейтрофилов изучали методом люминолзависимой хемилюминесценции на фотометре-люминометре LUCY-2 (Австрия).

Клинический раздел работы основан на результатах проспективного контролируемого исследования 103 кардиохирургических пациентов с ранними послеоперационными осложнениями, среди которых 68 больных -с синдромом полиорганной недотаточности (СПОН), 35 больных - с полиорганными дисфункциями (СПОД), находившихся в ОРИТ после различных операций, выполненных в условиях ИК.

Больные с СПОН (п=68) были разделены на 2 группы. Всем больным (п=43) 1-й основной группы в первые сутки развития СПОН (на 2-3 п/о сут.) в комплексную терапию включили Габриглобин (ФСП42-0265-1621-01,р.у.№ 001529/01-2002) в дозе 0,05 г/кг массы тела 1р. в сут. 5-7 дней. Во 2-ю группу сравнения вошли пациенты (п=25), не получавшие терапию Габриглобином.

Достоверно по возрасту, полу, основному заболеванию, выполненным оперативным вмешательствам, продолжительности ИК, ишемии миокарда, срокам развития СПОН и его начальной выраженности группы не различались (табл. 1).

Таблица 1.

Сравнительная характеристика обследованных кардиохирургических больных с синдромом полиорганной недостаточности (п=68) М±т.

Показатель Группа основная, п=43 Группа сравнения, п=25 Р

1. Возраст, лет 53,8 ± 7,3 55,2 ± 4,6 >0,05

2. Пол, n (%): Муж. Жен. 29 (67) 14 (33) 17(68) 8(32) >0,05 >0,05

З.Диагноз, п (%): Ишемическая болезнь сердца Ревматические пороки сердца Сочетанная патология сердца Инфекционный эндокардит 23 (53) 13 (30) 5(12) 2(5) 13 (52) 8(32) 3(12) 1 (4) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

4. Операция, п (%): Прямая реваскуляризация миокарда Протезирование клапанов Сочетанная операция 18 (42) 14(32) 11 (26) И (44) 8(32) 6(24) >0,05 >0,05 >0,05

Время ИК, мин. 149 ±50 144 ±54 >0,05

Время пережатия аорты, мин. 82 ±21 76 ±25 >0,05

5. Осложнения (СПОН): - начало клинических проявлений, п\о сут. - степень выраженности, сум. балл SOFA 2,1 ±0,3 11,7 ±2,1 2,4 ±0,8 12,1 ±0,8 >0,05 >0,05

Диагностика органной недостаточности у обследованных больных осуществлялась по бальной шкале SOFA [Vincent J.L. 1998], включающей оценку коэффициента оксигенации Pa02/Fi02, количества тромбоцитов, общего билирубина, креатинина, уровня артериального давления и дозы катехоламинов, оценку сознания по Глазго. Суммарный балл выше 10 свидетельствовал о наличии СПОН, менее 10 баллов - СПОД.

Диагноз сепсиса и септического шока выставляли по критериям согласительной конференции American College of Chest physicians и Society of Critical Care Medicine (1992).

Системный воспалительный ответ оценивали по числу лейкоцитов, уровеню С-реактивного белка методом турбометрии, полуколичественному тесту на прокальцитонин («BRAHMS PCT-Q», Германия) [Aouifi A. et al. 1999]. Рассчитывали лейкоцитарную формулу и лейкоцитарный индекс интоксикации [Кальф-Калиф Я.Я., 1941].

Иммунологическое обследование проводили по схеме: до, на 3-й сутки лечения и после курса Габриглобина (5-7-10 сутки от начала развития СПОН). Показатели иммунного статуса сравнивались со значениями нормы, установленными на основании результатов обследования 30 здоровых доноров (контрольная группа). В ходе иммунологического обследования было проведено 524 развернутых иммунологических анализов с использованием современных стандартизированных методов.

Оценку клеточного звена иммунитета проводили иммунофенотипированием лимфоцитов (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16+CD56+) с помощью дифференцировочных и активационных МКАТ, меченных FITC и фикоэритрином методом проточной цитофлюориметрии (Becton Coulter, Франция) [Пинегин Б.В., Ярилин В.А., 2001].

Состояние гуморального звена иммунитета оценивали по содержанию В-л/ф (CD 19+); концентрации иммуноглобулинов основных классов G, A, M в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле [Manchini G, 1965]; подклассов IgG 1-4 в сыворотке крови ИФА методом («Вектор-Бест» РФ); уровню низкомолекулярных ЦИК (6% ПЭГ).

Фагоцитарную активность нейтрофилов крови определяли по фагоцитозу убитой взвеси Staph. Aureus, подсчитывая фагоцитарный индекс и фагоцитарное число. Оксидазную и бактерицидную функцию нейтрофилов оценивали в НСТ-тесте спектрофотометрически и методом люминолзависимой хемилюминесценции [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1995].

Цитокиновый статус (IL1, TNFa, IL2, IL4, IL6, IL8, IL5, IL7, ILIO, IL 12, INF-у) оценивали методом флюориметрии на 2-лучевом лазерном автоматизированном анализаторе (Bio-Plex Protein Assay System, Bio-Rad,

USA) с использованием коммерческих тест-систем 11-Р1ех [Останин A.A. 2004], предоставленных МНИИ ЭиМ им. Г.Н. Габричевского. Цитокины IL-lRa и G-CSF определяли методом ИФА («Цитокин», С-Пб.).

Клиническая эффективность лечения Габриглобином оценивалась на 5-7 сутки после курса препарата по шкале SOFA, срокам пребывания в отделении реанимации, частоте инфекционных осложнений, уровню летальности, оцениваемой через 28 суток.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ «Biostat». Вычисляли средние арифметические значения (М) и ошибки средних величин (т). Проводили межгрупповые и поэтапные сравнения показателей и относительных величин. Достоверность оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

L ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ IN VITRO

1. Сравнительная характеристика количественных параметров Габриглобина и коммерческих препаратов иммуноглобулинов G для внутривенного введения.

На первом этапе проведено определение содержания в Габриглобине

общего IgG, уровень которого в разных сериях препаратов варьировал от 11,3 г/л до 18,6 г/л и в среднем составил 14,8±2,6 г/л. Соотношение подклассов: IgGl- 63,2%, IgG2 - 28%, IgG3 - 6,2%, IgG4 - 2,6% в препарате соответствовало распределению их в сыворотке крови здоровых доноров, как и уровень общего IgG.

При сравнительном изучении (табл.2) показано, что Габриглобин отличается (р<0,05) от коммерческих аналогов наибольшим содержанием общего IgG. Достоверных различий в распределении подклассов IgG в исследованных препаратах не выявлено.

Таблица 2. Сравнительное содержание общего и подклассов в коммерческих препаратах иммуноглобулинов в для внутривенного введения.___

Препарат цо, г/л Подклассы ДО, %

1ЙС1 ЦС2 1&СЗ ЦС4

Габриглобин .•.-"-•'.••' 'Г-.'1 14,8 63,2 28,0 6,2 2,6

Иммуноглобулин чел. нормальный 9,1 64,1 29,3 4,0 2,6

Хумаглобин 9,0 65,5 26,4 5,6 2,5

Октагам 12,8 62,3 28,2 7,1 2,4

Иммуноглобулин Вена 11,2 63,7 31,8 2,4 2,1

Интраглобин 11,8 61,2 30,4 5,4 3,0

Сыворотка крови доноров 12,2 60,7 28,8 6,7 3,8

Примечание: средние данные 5-ти определений.

2. Сравнительная характеристика функциональных параметров Габриглобина и коммерческих препаратов иммуноглобулинов С для внутривенного введения.

Сравнение опсонических и фагоцитарных свойств выше названных

коммерческих ВВИТ (табл.3) с использованием образцов лейкоцитарной суспензии здоровых доноров (п=30) выявило, что препараты Габриглобин, Октагам, И.Г.Вена повышали процент фагоцитоза на 25-30% относительно контроля.

Таблица 3. Опсоническая и фагоцитарная активность коммерческих препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения (М±т).____

Препарат Опсоническая и фагоцитарная активность

Фаг. индекс % Фаг.числ. усл.ед. Опс. индекс Опс. активность %

Контроль без препарата 64±7,6 287±34Д 100±6,2

Габриглобин 82±7,4 5,1±1Л 418±37,8 145±4,7

ИЧН 68±6,7 4,8±1,4 326±32,4 113±3,1

Хумаглобин 70±6,8 5,3±0,5 371±36,5 127±2,7

Интраглобин 68±7,4 4,2±1,1 286±31,7 98±2,6

Октагам 80±5,6 5,4±1,5 432±30,8 144±5,2

И.Г.Вена 78±7,2 5,0±0,9 390±36,4 132±3,4

Примечание: средние данные 3-х определений.

Максимальной опсонической активностью (выше 145%) обладали препараты Габриглобин и Октагам, более 120% - И.Г.Вена и Хумаглобин. Минимальная опсоническая активность (на уровне контроля) выявлена у ИЧН (Россия) и Интраглобина (табл.3).

Таким образом, Габриглобин отличается от своих аналогов наибольшей опсонической и фагоцитарной активностью, осуществляемой через Fc-фрагмент молекулы IgG, что является определяющим фактором эффективности препаратов внутривенных иммуноглобулинов, как лечебных средств антимикробной направленности (Givner 1989, Wolach 1997).

Результаты экспериментального исследования предопределяют успешную клиническую эффективность Габриглобина у кардиохирургических больных, оперированных в условиях ИК.

II КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Обоснование включения Габриглобина в комплексную терапию кардиохирургических больных с ранними осложнениями после операций в условиях искусственного кровообращения.

1.1 Клиническое обоснование назначения Габриглобина при лечении осложнений у кардиохирургических больных после операиий в условиях искусственного кровообращения.

Оценка состояния клинического статуса у обследованных больных

показала, что развитие проявлений органных нарушений регистрировались на 2,0±0,8 сутки после операции. В раннем послеоперационном периоде при развитии осложнений у кардиохирургических больных в патологический процесс вовлекаются практически все основные органные системы (рис.1), при этом в группе СПОН осложнения носят более выраженный (р<0,05) характер, чем у больных с органной дисфункцией, не переходящей в недостаточность, что подтверждается показателями шкалы SOFA (рис.1) и биохимическими показателями сыворотки крови (рис.2).

Рис.1. Выраженность полиорганных нарушений у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом (шкала SOFA).

* - достоверность (р<0,05) при межгрупповом сравнении.

Э Группа СПОН (п=68)

□ Группа СПОД (п=35)

Ш Здоровые доноры (п=30)

□ Группа СПОН (п=68)

АЛТ АСТ Общий Креатинин

билирубин

О Группа СПОД (п=35)

Рис.2. Биохимические показатели крови у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом.

* - достоверность (р<0,05) при межгрупповом сравнении.

# - достоверность (р<0,05) относительно контроля

Суммарный балл по шкале SOFA в группе больных с СПОН был выше (р<0,05) - 11,8±0,5, чем в группе СПОД - 7,7±0,3 баллов.

Анализ системной воспалительной реакции показал, что у обследованных пациентов в первые сутки развития клинических проявлений органных нарушений наблюдается общая воспалительная реакция, причем у больных с полиорганной недостаточностью она имела более выраженный характер, чем у больных с дисфункциями, что отражалось на показателях воспалительного ответа, по сравнению с контролем (рис.3).

□ Группа СПОН (п=68)

В Здоровые доноры

О Группа СПОД (0=35)

Рис.З. Количественные показатели общей воспалительной реакции у кардиохирургических больных с осложненным ранним п/о периодом.

* - достоверность (р<0,05) при межгрупповом сравнении.

# - достоверность (р<0,05) относительно контроля

Отмечено, достоверное повышение относительного числа лейкоцитов крови в 2 раза (19,2±2,3 %) у больных со СПОН и в 1,3 раза (13,1 ±2,2 %) в группе со СПОД. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево до палочкоядерных форм нейтрофилов носил однородный характер у всех больных (11 до 14 %) и был выше в 2,2 - 2,8 раза (р<0,05) относительно контроля. Лейкоцитарный индекс интоксикации у больных с СПОН составил 9,8±1,4 у.е., у больных с СПОД - 6,7±0,9 усл. ед. (в контроле 1,5±0,4 у.е). Повышение в 4-6 раз от контрольных значений (р<0,05) сывороточного уровня С-реактивного белка, также свидетельствует об остром воспалительном ответе у кардиохирургических больных с ранними послеоперационными осложнениями.

Для оценки системного воспаления бактериальной этиологии использовался высокоспецифичный маркер - прокальцитонин (ПКТ). В группе больных с СПОД только в 5% случаев тест на ПКТ был положительным и не превышал 10 нг/мл. У 28% больных группы содержание ПКТ в сыворотке крови было выше 0,5 нг/мл, у 7% - превышал 10 нг/мл, что указывало на выраженность проявлений СПОН и сопутствующих ему инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

2.2 Состояние иммунной системы у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом до введения Габриглобина.

При оценке гуморального звена иммунитета у обследованных больных выявлено, резкое снижение количества В-лимфоцитов (рис.4)., более выраженное в группе СПОН, что сопровождается уменьшением (р<0,05) продукции в основной группе в 2 раза по сравнению с контролем. Отмечается также повышение (р<0,05) концентрации мелкодисперсных ЦИК, свидетельствующих о накоплении антигенов инфекционной и аутологичной природы.

О Здоровые доноры (п=30)

«3 Группа СПОН (п=68)

□ Группа СПОД (п=35)

В-лимф. % ¡д в

Рис. 4 Количественные показатели гуморального звена иммунитета у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом.

* - достоверность (р<0,05) при межгрупповом сравнении.

# - достоверность (р<0,05) относительно контроля

При этом антимикробный потенциал нейтрофилов у больных с ранними послеоперационными осложнениями снижен. Так фагоцитарный индекс ниже (р<0,05) контрольных значений (70-80%): 54±9,5% и 52±6,7%. Фагоцитарное число 3,8±1,2 и 4,0±0,8 у.е. - соответствует нижней границы нормы 4,0±0,3 у.е. Оксидазная активность нейтрофилов с увеличением спонтанной (185-276) и индуцированной (243-360) продукции свободно-радикального кислорода, оказывает повреждающее действие на ткани и клетки организма и приводит к усугублению органных нарушений, а также к истощению резервных возможностей бактерицидности нейтрофилов ИС=1,2-1,3 (N=1,7-2,5).

и возрастанием риска развития инфекционных осложнений.

Кроме того, у обследованных больных выявлялась иммунная недостаточность (р<0,05) количественных и функциональных показателей клеточного звена с дисбалансом иммунорегуляции и нарушением цитокинового статуса.

Таким образом, наличие полиорганной дисфункции и особенно, полиорганной недостаточности при нарушенных приспособительно-адаптационных реакций с недостаточностью гуморального иммунитета, антимикробного потенциала и дисбалансом иммунорегуляции, являются обоснованием применения Габриглобина у данной категории больных с ранними послеоперационными осложнениями после кардиохирургических операций в условиях ИК.

3. Клинико-иммунологическая эффективность Габриглобина у больных с синдромом полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением.

3.1 Клиническая эффективность Габриглобина у больных с синдромом полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением

При включении Габриглобина в комплекс интенсивной терапии (табл.4) в основной группе больных отмечено снижение (р<0,05) балла по шкале SOFA на 5,7±1,2 сутки от начала СПОН. Особенно четко оно выражено со стороны дыхательной системы и ЦНС по сравнению с исходными данными (в 2 и в 3 раза соответственно). Отмечалось также уменьшение проявлений дисфункции сердечно-сосудистой, печеночной и почечной систем, что сочеталось со снижением (р<0,05) следующих биохимических показателей крови: AJIT в 4 раза, ACT в 7 раз, креатинин в 2 раза, общий билирубин в 1,5 раза с тенденцией к их постепенной нормализации.

Таблица 4. Показатели полиорганной дисфункции при лечении Габриглобином у кардиохирургических больных (шкала SOFA).

Выраженность дисфункции в баллах.

Система Основная группа, п=43 Группа сравнения, п=25

До После До После

лечения лечения лечения лечения

Дыхание 2,6±0,7 1,4±0,9*# 2,5±0,9 2,9±0,8

Коагуляция 0,9±0,3 0,8±0,5 1,1 ±0,3 1,8±0,3

Печень 2,1 ±0,6 0,7±0,7 *# 2,1 ±0,8 2,2±0,6

Сердечнососудистая система 3,3±0,2 2,3±0,1 # 3,5±0,1 2,9±0,1 #

цнс 0,7±0,1 0,2±0,2 # 0,5±0,1 0,4±0,1

Почки 2,1±1,1 1,4±0,9 *# 2,2±0,8 2,7±0,8

Суммарный балл 11,7±2,3 6,8±4,3 *# 11,9±3,7 12,9±3,9

Примечание: основная группа - с габриглобином, группа сравнения - без габриглобина; *- достоверность отличия (р<0,05) между группами в пределах одного этапа наблюдения; # достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом «до лечения» в пределах одной группы.

Суммарный балл по шкале SOFA в основной группе снизился (р<0,05) в 2 раза с 11,7±2,3 до 6,8±4,3 балла, тогда как у пациентов группы сравнения при тех же сроках послеоперационного лечения данный показатель достоверно не изменялся (до 11,9±3,7 после 12,9±3,9).

„ „ л - печсп ии

Леикоцитыдыс. П/Я ПИИ, усл.ед. С-реактивныи

нейтрофилы.% белок, усл.ед.

Рис 5. Количественные показатели общей воспалительной реакции у кардиохирургических больных до и после лечения габриглобином.

Примечание: основная группа - с габриглобином, группа сравнения - без габриглобина

После курса Габриглобина в основной группе наблюдался регресс общей воспалительной реакции и эндотоксикоза (рис. 5) с восстановлением количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, снижением ЛИИ и С - реактивного белка в 2 раза (р<0,05) от исходных значений. При этом уровень прокальцитонина составил < 0,5 нг/мл, тогда как в группе сравнения выраженность системной воспалительной реакции не изменялась.

Летальность, оцениваемая на 28 сутки после операции в основной группе составила 7(17%) из 43 больных, а в группе сравнения 10 (38%) из 25 больных. Во время лечения кардиохирургических больных Габриглобином не было зарегистрировано ни одного случая развития побочных реакций на введение препарата.

3.2 Иммунологическая эффективность Габриглобина у больных с синдромом полиорганной недостаточности после операиий с искусственным кровообращением

Включение Габриглобина в схему лечения приводило к восстановлению гуморального звена иммунитета, которое проявлялось (табл.6).

Таблица 6. Состояние гуморального звена иммунитета у кардиохирургических больных до и после лечения габриглобином._

Показатель Здоровые доноры, 11=30 Основная группа, п=43 Группа сравнения, п=25

До После До После

В- лимфоциты (СБ 19+) % 10,8±1,2 1,1±0,4 6,3 ±0,8*# 2,5±0,4* 4,5±1,2#

мкл 250±30,0 43,7±4,2 154±9,2*# 38,8±6,4 56,4±5,7

^ в, г/л 12,4±1,4 6,1±1,1 11,2±2,5*# 7,1±0,9 9,1±0,5

^01, мг\мл 9,8±0,8 8,4±0,9 12,3±1,0*# 9,3±0,7 10,4±0,8

1§02, мг\мл 4,7±0,3 3,5±0,5 5,5±0,8*# 2,4±0,4 3,8±0,5#

^вЗ, мг\мл 1,1±0,1 0,8±0,1 1,2±0,1*# 1,6±0,3* 0,9±0,2#

мг\мл 0,9±0,4 0,5±0,1 0,6±0,1 0,4±0,1 0,6±0,1

^ А,г/л 2,3±0,2 1,5±0,3 1,6±0,2 1,7±0,3 1,3±0,4

^ М,г/л 1,5±0,2 0,9±0,1 0,8±0,1 1,2±0,6 2,3±0,3*#

ЦИК мелкие (6% ПЭГ),усл.ед. 163±36 453±29 276±87*# 512±37 412±69

Примечание: основная группа - с габриглобином, группа сравнения - без габриглобина; *- достоверность отличия (р<0,05) между группами в пределах одного этапа наблюдения; # достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом «до лечения» в пределах одной группы.

повышением (р<0,05) показателей количества В-лимфоцитов, сывороточных уровней общего в и подклассов ^01, ^02,1§03 в 1,5-2 раза (р<0,05) с ■ нормализацией исходно высоких концентраций мелкодисперсных ЦИК, в то время как в группе сравнения аналогичные показатели не изменялись.

Сниженный уровень ^ А и ^Мв сыворотке крови в основной группе значимо не изменился, а в группе сравнения отмечается рост концентрации 1% М относительно исходного уровня и нормальных значений (р<0,05) на фоне продолжающегося роста 6% ЦИК.

Таблица 7. Показатели антимикробного и цитотоксического потенциала у кардиохирургнческнх больных до и после лечения габриглобином.___

Показатель Здоровые доноры крови, (п=30) Основная группа, п=43 Группа сравнения, п=25

До После До После

Антимикробный потенциал

Фагоцитоз,% 72±6,8 52±12,5 76±9,6* # 60±8,7 57±6,8

Фаг. число, у.е 5,2±0,7 4,9±0,8 7,9±0,7* # 3,9±1,1 3,3±1,8

НСТ спонт, у.е 86±7,9 223±101 141±76*# 190±120 298±87#

НСТ инд, у.е 223±21 310±39 381±52 220±54 344±65#

ИС 1,5 1,3 2,7* 1,2 1,1

Цитотоксический потенциал

Т-лф цитотокс. (СОЗ+СБ8+),% 26,8±4,3 2,3±1,2 25,8±6,8*# 2,6±0,8 17,4±4,8#

№£- клетки (СБ16+),% 13,2±1,3 7,8±1,2 12,6±1,3*# 8,0±1,1 9,7±0,9

^ 01, мг/л 9,8±0,8 8,4±0,9 12,3±1,0# 9,3±0,7 10,4±0,8

^ вЗ, мг/л 1,1±0,1 0,8±0,1 1,2±0,1*# 1,6±0,3* 0,9±0,2#

Примечание: основная группа - с габриглобином, группа сравнения - без габриглобина

* - достоверность отличия (р<0,05) между группами в пределах одного этапа наблюдения;

# - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом «начало СПОН» в пределах одной группы.

Оценка антимикробного потенциала (табл.7) показала достоверное восстановление исходно низких показателей фагоцитоза и нормализацию (р<0,05) оксидазной активности после курсового лечения Габриглобином, что сочетается с восстановлением резервных бактерицидных возможностей нейтрофилов (ИС>2,5). В группе с традиционной терапией показатели фагоцитоза и фагоцитарного числа остаются на низком уровне относительно

нормы, тогда как метаболическая и оксидазная активность нейтрофилов продолжает нарастать с тенденцией к истощению их микробицидных резервов (ИС< 1,5).

После лечения Габриглобином в основной группе отмечено и восстановление цитотоксического потенциала (табл.7) за счет повышения (р<0,05) показателей ТЦЛ - CD3+CD8+, NK-клеток и уровня IgGl, IgG3, принимающих участие в антителзависимой цитотоксичности. В группе сравнения хотя и происходит достоверное повышение CD8+ -клеток, количество NK-клеток и уровень IgGl значимо не изменяются, а содержание IgG3 по сравнению с этапом «до лечения» снижается (р<0,05).

Таким образом, клинико-иммунологическая эффективность применения Габриглобина у кардиохирургических больных с СПОН проявляется: - разрешением синдрома полиорганной недостаточности с достоверным снижением суммарного балла по шкале SOFA и восстановлением лабораторных и биохимических показателей крови;

- регрессом системной воспалительной реакции и эндотоксикоза;

- снижением уровня летальности и сокращением сроков пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии в 2 раза;

- достоверным повышением исходно низких показателей гуморального звена

иммунитета, антимикробного и цитотоксического потенциала, с

восстановлением резервных бактерицидных возможностей нейтрофилов и

нормализацией антителзависимой цитотоксичности.

4. Иммуномодулирующее действие Габриглобина у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационном периодом.

Проведенное исследование показывает, что Габриглобин может

использоваться не только как препарат заместительного типа действия, он еще и обладает широкой иммуномодулирующей активностью. При проведении иммунокоррекции Габриглобином (табл.8) у больных с осложненным течением послеоперационного периода происходит

нормализация (р<0,05) показателей иммуного статуса с четким

восстановлением баланса иммунорегуляции.

Таблица 8. Показатели иммунограммы до и после лечения габриглобином у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационном периодом (М±т).

Здоровые Кардиохирургические

Показатель доноры, больные, п=43

п=30 До После

Лимфоциты, % 32,6±3,7 6 ±2,2# 20,0±3,2 *

Т-лимфоциты (СОЗ+),% 65,8±5,4 15,0±7,6# 58,5 ±11,6*

Т-хелперы (СБ4+), % 44,6±3,8 5,2±1,4# 42,1 ±4,3*

Т-цитотоксические (С08+),% 26,8±4,3 2,3±1,2# 25,8±6,8*

ИРИ СБ4+/ СБ8+ 1,9±0,2 1,3±0,1# 1,8±0,2*

МК- клетки (СБ 16'), % 13,2±1,3 7,8±1,2# 12,6±1,3*

В-лимфоциты (СБ 19+), % 10,8±1,2 1,1±0,4# 6,3 ±0,8*

^ в, г/л 12,4±1,4 6,1±1,1# 11,2±2,5*

^01, мг\мл 9,8±0,8 8,4±0,9 12,3±1,0*

1§02, мг\мл 4,7±0,3 3,5±0,5 5,5±0,8*

^вЗ, мг\мл 1Д±0Д 0,8±0,1 1,2±0,1*

ЦИК мелкие 6% ,усл.ед. 163±36 453±29# 276±87*

Фагоцитоз,% 72,0±6,8 52±12,5# 76±9,6*

Фаг. число, у.е 5,2±0,7 4,9±0,8 7,9±0,7*

Примечание: # - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с контролем,

* - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем Иммуномодулирующий эффект особенно важен у больных с

полиорганной недостаточностью и септическими осложнениями, где одним из механизмов развития иммунных нарушений является сдвиг баланса иммунорегуляторных, в т.ч. про- и противовоспалительных цитокинов.

До назначения Габриглобина комплексная сравнительная оценка уровня основных цитокинов с учетом различных функционально значимых групп (табл.9) показала, что в отличие от здоровых доноров у кардиохирургических больных с осложненным послеоперационном периодом, и особенно у больных с выраженностью септических осложнений наблюдается сопряженность повышенных (р<0,05) уровней противовоспалительных цитокинов (IL-lRa, IL-б, и IL-10) и хемокинов (IL-8), при сниженном (р<0,05) уровне провоспалительных (IL-lß, TNF а, IL-12)

цитокинов, что свидетельствует об их дисбалансе с преобладанием иммуносупрессии.

Таблица 9. Уровни цитокинов в сыворотке крови до и после лечения

габриглобином у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом.__

Доноры Распределение к/х больных (п=25)

Цитокпны (п-10) СПОН без СПОН + Сепсис, п=15

пкг/мл сепсиса, п=10 Без шока, п=8 С шоком, п=7

до после до после до после

Пропоспалительные аитокины

1Ь-1Р 19,8 0,5 1,9 0,46 2,9 03 1,1

(15,4-23) (0-2,1) (0,1-7,6) (0-1,8) (0,2-12) (0-0,8) (0,6-2,4)

ТОТ а 18 1,3 4,5 1,6 5,6 2,8 4,3

(16-21) (0-2,3) (0,4-11) (1,1-2) (0,9-6,1) (2,4-3,5) (1,5-9,6)

1Ь-12 6,3 2 0,8 1,3 «0» 0,1 0,2

(5-7,5) (1,3-2,7) (0-2,1) (0,3-1,6) (0-0,3) (0-0,6)

Противовоспалительные цптокины -Л

1Ь-Ша" 150±50 310±7,2 168±8 427±8,7 220±12 1340±124 876±21

11,-10 4,3 8 2,6 8,5 4,5 45 77

(3,8-5,1) (7,2-8,7) (1-3,5) (7,6-9,2) (1,1-14,8) (32-57) (8-326)

1Ь6 3,3 60 55,2 75 63 110 310

(2,8-4,5) (51-73) (10-188) (62-87) (15-160) (87-134) (163-859)

-■ид Хемокины ЗзЧ V;•

1Ь-8 1,8 38 697 108 1343 118 1250

(1,4-2,2) (34-47) (81- (64-139) (89-4366) (76-154) (128-2194)

2153)

../.л-, • ТЫ- цигокины

№N7 23 15 15,1 4,8 2,6 10,2 10,5

(19-27) (13-17) (0-30) (3,9-5,2) (0-9,4) (8-12) (4-13)

1Ь-2 1,4 0,5 6,0 «0» «0» 0,4 2,1

(1,1-1,6) (0-0,7) (0-15) (0-0,8) (0-10,7)

ТЪ2-питокины 'V. •■'Г'-^--'-'-^

1Ь4 1,3 5,5 6,0 «0» «0» 0,5 4,4

(1,1-1,5) (4,3-6,5) (0-26) (0-1,6) (0-12,1)

11-5 1,4 «0» 0,3 «0» «0» «0» 0,05

(1,1-1,7) (0-0,9) (0-1,2)

Примечание: определение ИФА методом, остальные-Вю-Р1ех технологией. «О» - результаты ниже чувствительности метода. При анализе сывороточных уровней регуляторных ТЬ-1 (ПТ^ у, 1Ь-2) и

1Ъ-2 (1Ь-4, 1Ь-5) цитокинов выявлено снижение обоих типов иммунного ответа. По-видимому, дисфункция Т-клеточного звена при сепсисе является общей как для ТЫ так и для ТЬ2- лимфоцитов и связана с пребыванием их в состоянии анергии. Как видно из табл.9 после курса Габриглобина отмечается восстановление (р<0,05) баланса про- и противовоспалительных

интерлейкинов. Повышение (р<0,05) регуляторного ИЛ 2 может быть результатом снижения (р<0,05) противовоспалительных IL-IRa и ИЛ 10 цитокинов. Активация функции нейтрофилов с повышением их антигенпрезентирующей способности может запускать активацию Thl, приводя к выравниванию дисбаланса между Т-хелперами первого и второго типа и как следствие восстановление количественных и функциональных показателей клеточного звена иммунитета (табл. 8). При этом отмечается усиление (р<0,05) продукции хемокинов и провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ-1 бета, ФНО-альфа), снижающих иммуносупрессию, обусловленную противоспалительными цитокинами.

Наблюдаемая динамика цитокинового статуса свидетельствует о восстановлении цитокинового баланса, в том числе за счет иммуномодулирующего действия Габриглобина на уровне межклеточных взаимодействий.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительное изучение in vitro количественных и функциональных параметров Габриглобина показало, что содержание в нем общего IgG и подклассов IgG 1-4 соответствует сывороточным уровням здоровых лиц. Опсоническая и фагоцитарная активность препарата в 1,3-1,5 раза превышает норму и сходна с активностью наиболее близкого аналога - октагама.

2. Оценка состояния клинического статуса до применения Габриглобина показала, что у обследованных больных на 2,0±0,8 сутки после операции на фоне общей воспалительной реакции (ЛИИ 6,7-9,8 усл.ед., повышение С-реактивного белка в 4-6 раз) регистрируются органные дисфункции и полиорганная недостаточность (суммарный балл по шкале SOFA 7,7±0,3 -11,8±0,5). Тест на прокальцитонин у 35% больных составил от 0,5-10 нг/мл, что указывало на выраженность проявлений СПОН и сопутствующих ему инфекционных осложнений.

3. Показана сопряженность развития ранних осложнений после операций в условиях искусственного кровообращения с недостаточностью гуморального

иммунитета (снижение числа В-лимфоцитов и продукции IgG в 2 раза с достоверным повышением мелкодисперсных ЦИК). Недостаточность антимикробного потенциала проявлялась снижением фагоцитоза и истощением резервных возможностей бактерицидности нейтрофилов (нарушение баланса их спонтанной и индуцированной оксидазной активности - ИС=1,2-1,3 при N =1,7-2,5). Одновременно отмечался иммунодефицит клеточного звена с дисбалансом иммунорегуляции и цитокинового статуса.

4. Выявленные клинико-иммунологические нарушения такие как повышение ЛИИ, суммарного балла по SOFA, уровня прокальцитонина, снижение уровня общего IgG и В-лимфоцитов, а также показателей антимикробного потенциала являются критериями для включения Габриглобина в комплексное лечение осложнений после операций с искусственным кровообращением.

5. Применение Габриглобина у кардиохирургических больных при первых признаках синдрома полиорганной недостаточности и инфекционных осложнений способствует разрешению СПОН с достоверным снижением суммарного балла по SOFA, регрессом системной воспалительной реакции и эндотоксикоза.

6. Включение Габриглобина в комплексную терапию послеоперационных осложнений приводило к восстановлению показателей гуморального звена иммунитета, антимикробного и цитотоксического потенциала, с нормализацией резервных бактерицидных возможностей нейтрофилов и антителзависимой цитотоксичности. Габриглобин обладает широкой иммуномодулирующей активностью за счет восстановления иммунорегуляции путем нормализации цитокинового баланса.

7. Результаты проведенных исследований подтвердили эффективность, применения Габриглобина для коррекции клинико-иммунологических нарушений после операций с искусственным кровообращением, что позволило снизить летальность и сроки пребывания в отделении реанимации

в 2 раза, а также получить устойчивую коррекцию иммунного статуса. Практические рекомендации.

1. Начинать терапию Габриглобином следует при развитии первых признаков системной воспалительной реакции и синдрома полиорганной недостаточности у кардиохирургических больных после операций в условиях искусственного кровообращения.

2. У кардиохирургических больных с осложненным послеоперационным периодом рекомендуется использовать in vitro тест определения индивидуальной чувствительности к Габриглобину в качестве экспресс-метода оценки ожидаемого эффекта препарата.

3. Контроль эффективности терапии Габриглобином необходимо осуществлять проведением мониторинга гуморального иммунитета, антимикробного потенциала и прокальцитонинового теста.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Сускова B.C., Козлова М.Н., Попцов В.Н. и др. Иммуномодулирующее действие Габриглобина у кардиохирургических бодьных.//Российский аллергологический журнал. - 2007. - №3. - приложение 1. - С.412-413.

2. Попцов В.Н., Козлова М.Н., Сускова B.C., Вологодская H.JI. Эффективность Габриглобина у кардиохирургических больных при синдроме полиорганной недостаточности. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». 2007. - приложение Том 8. - №6. - С.229.

3. Сускова B.C., Быстрых О.А.,Емец В.И., Ермакова Л.П., Сусков С.И., Козлова М.Н. Сопряженность развития послеоперационных осложнений с иммунной недостаточностью у кардиохирургических больных. // Российский аллергологический журнал. - 2008. - №1. - С. 287-288.

4. Козлова М.Н., Сускова B.C., Попцов В.Н., Лютов А.Г. и др. Отечественный внутривенный иммуноглобулин G Габриглобин в комплексной терапии кардиохирургических больных.// Сборник материалов XV Росс, нац конгресса «Человек и лекарство». Москва 14-18 апреля 2008г.- С.164.

5. Козлова М.Н., Сускова B.C., Попцов В.Н., Бочкарёва С.С., Лютов А.Г., Алёшкин В.А. Сравнительная оценка влияния препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения на оксидазную активность нейтрофилов у доноров хемилюминесцентным методом. //Российский иммунологический журнал.-2008.-Том2(11).-№2-3.-С. 142.

6. Быстрых O.A., Сускова B.C., Емец В.И., Ермакова Л.П., Сусков С.И., Козлова М.Н. Оценка индивидуальной чувствительности иммуномодуляторов у кардиохирургических больных при осложненном послеоперационном лечении. //Российский иммунологический журнал. - 2008. - Том 2(11). - № 2-3. - С. 319.

7. Козлова М.Н., Попцов В.Н., Сускова B.C., Шумаков Д.В., и др. Применение Габриглобина у кардиохирургических больных при механической поддержке кровообращения (МПК). //Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2008.-прилож. Том 9,- №6- с 165.

8. Козлова М.Н., Попцов В.Н., Сускова B.C., Лютов А.Г., Шумаков Д.В. и др. Клинико-иммунологическое обоснование применения внутривенного иммуноглобулина G-Габриглобин у больных с синдромом полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением. //Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2008. - № 6 (44).- С. 34-39.

9. Козлова М.Н., Сускова B.C., Попцов В.Н., Шумаков Д.В., Лютов А.Г. и др. Внутривенный иммуноглобулин G - Габриглобин в комплексной терапии при вспомогательном кровообращении. В материалах IV Всероссийского съезда трансплантологов памяти акад. В.И. Шумакова. Москва 9-10 ноября 2008г.- 56-58.

Ю.Козлова М.Н., Сускова B.C., Попцов В.Н. и др. Эффективность иммунотерапии Габриглобином у кардиохирургических больных в раннем послеоперационном периоде. В материалах 1П Конгресса московских хирургов. Москва 14-15 мая 2009г.

Список основных сокращений и условных обозначений

ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин

ИЧН-иммуноглобулин человеческий нормальный

ИК - искусственное кровообращение

ОРИТ- отделение реанимации и интенсивной терапии

СПОН -синдром полиорганной недостаточности

СПОД- синдром полиорганной дисфункции

CD - кластер дифференцировки

МКАТ - моноклональные антитела

ПКТ - прокальцитонин

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

СРБ- С реактивный белок

JI3XJI - люминолзависимая хемилюминесценция

ЦНС - центральная нервная система

Ig (G,A,M) -иммуноглобулины классов G,A,M

ПЭГ- полиэтиленгликоль

TNF а - фактор некроза опухоли

IL- интерлейкин

INF - интерферон

AJIT- аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ИФА - иммуноферментный анализ

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

Th 1- Т-хелпер первого типа

Th 2- Т-хелпер второго типа

NK -натуральные киллеры

ИС - индекс стимуляции

ФЧ - фагоцитарное число микробных тел

ТЦЛ - Т-цитотоксический лимфоцит

HCT - нитрозолий синий тест

Заказ №167. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru