Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Методологические аспекты диагностики, мониторинга и лечения пациентов с пищеводом Барретта.

На правах рукописи

БЕЛОВА Галина Вячеславовна МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ, МОНИТОРИНГА И ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПИЩЕВОДОМ БАРРЕТТА.

14.00.14. - онкология 14.00.27. - хирургия

- 1 ОКТ 2009

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва- 2009

003478302

Работа выполнена в отделении эндоскопических методов исследования

Медицинского центра Банка России

(Директор - академик РАН, профессор Г.И. Назаренко)

и в отделении эндоскопии ФГУ «Московский Научно-исследовательский онкологический институт им.П.А. Герцена Росмедтехнологий» (Директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научные консультанты:

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Назаренко Герасим Игоревич; доктор медицинских паук, профессор Соколов Виктор Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Годжслло Эллина Алексеевна

Российский Научный Центр Хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН; доктор медицинских наук, профессор Старков Юрий Геннадьевич

Институт хирургии им. A.B. Вишневского Росмедтехнологий; доктор медицинских наук, профессор Щербаков Петр Леонидович

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Ведущее учреждение: РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина

Защита диссертации состоится 20 октября 2009 года

в_часов на заседании диссертационного совета Д. 208.047.01 при ФГУ «МНИОИ

им. П.А.Герцена Росмедтехнологий» по адресу: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена». Автореферат разослан «_»_2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Седых Сергей Анатольевич

Общая характеристика работы.

Актуальность темы.

Актуальность работы обусловлена высокой распространенностью рака пищевода. В настоящее время он остается на 6-м месте в структуре мировой онкозаболеваемости. Отсутствие отчетливой симптоматики часто приводит к поздней диагностике заболевания на далеко зашедшей стадии, что делает малоэффективным проводимое лечение и приводит к высокой смертности [Holland J.F., Frei Е, 2000, Clark G.W, 2003, Sharma P., 2004].

Рост гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезни (ГЭРБ) среди населения Земли, часто предшествующей развитию рака пищевода, в последние годы изменил спектр онкопатологии в пищеводе: отмечен рост частоты аденокарциномы пищевода (АП) по сравнению с плоскоклеточным раком. В связи с этим пристальное внимание было обращено на пищевод Барретта (ПБ)-наиболее тяжелое осложнение ГЭРБ.

ПБ — приобретенное патологическое состояние, развивающееся в результате замещения разрушенного многослойного плоского эпителия нижней части пищевода цилиндроклеточным эпителием.

По данным ряда авторов ПБ является облигатным предраком с высоким (20-30%) индексом малигпизации. Это патологическое состояние развивается у 15-20% больных с ГЭРБ. АП па фоне ПБ регистрируется у 0,5% пациентов.

Несмотря на большое количество публикаций, в литературе сохраняется противоречивость в оценке эффективности инструментальных и лабораторных методов диагностики пищевода Барретта. Отсутствует также оптимальная схема лечения этой группы пациентов. Остается неясным прогноз заболевания и степень риска развития АП на фоне ПБ.

Цель исследовании:

Создание комплексной программы диагностики, лечения и мониторинга пациентов с пищеводом Барретта.

Задачи исследования:

1. Определить роль хеликобактериой инфекции и антихеликобактерной терапии в этиологии и патогенезе пищевода Барретта.

2. Оцепить эффективность эндоскопических методов диагностики пищевода Барретта: витальное окрашивание слизистой оболочки метштеповым синим, орошение 1,5% раствором уксусной кислоты + эзофагоскопия с увеличением, осмотр слизистой пищевода в монохроматическом свете (N131-эндоскопия).

3. Изучить возможности флуоресцентной эзофагоскопии в диагностике ПБ.

4. Разработать методики комплексной терапии пациентов с пищеводом Барретта и оценить их эффективность в зависимости от данных эндоскопического, цитоморфологического и иммунологического исследований, а также от уровня желудочной секреции, выраженности желудочно-пищеводного рефлюкса, наличия хеликобактериой инфекции, оксидаитного/антиоксидаптиого статуса.

5. Определить сравнительную эффективность двух методов эндохирургического лечения пациентов с ПБ: аргоноплазменную коагуляцию и фотодинамическую терапию.

6. Разработать шкалу оценки эффективности лечения и с ее помощью сравнить ближайшие и отдаленные результаты консервативного и эндохирургического лечения пациентов с ПБ.

7. Разработать показания и выработать оптимальную лечебно-диагностическую программу для пациентов с ПБ.

Научная новизна.

Разработана комплексная программа диагностики, мониторинга и лечения пациентов с ПБ, позволяющая на различных этапах медицинской помощи (амбулаторный, стационарный) проводить минимально достаточные и максимально эффективные диагностические и лечебные мероприятия пациентам с ПБ.

Проведена сравнительная характеристика специфичиости и чувствительности эндоскопических методов диагностики ПБ: стандартной эзофагогастроскопии (ЭГС), хромоэзофагогастроскопии (ХРОМОЭГС) с витальным окрашиванием 2,5% раствором Люголя, 0,2% раствором метиленового синего, а также осмотром с увеличением (7,ООМ-эпдоскопии) в сочетании с орошением 1,5% уксусной кислотой и узкосиектралыюй эндоскопии (МВЬэндоскопии).

Впервые применен комбинированный метод хромоэндоскопии с сочстанным использованием 2-х краситслсй: 1,5% раствора Люголя и 0,2% раствора метиленового синего, а также 1,5% раствора уксусной кислоты и 0,2% раствора метиленового синего в сочетании с эндоскопическим осмотром и увеличением изображения. Проведена оценка специфичности и чувствительности комбинированного метода хромоэндоскопии.

Разработана новая эндоскопическая семитиотика изменений слизистой оболочки у пациентов с ПБ при осмотре в монохроматическом свете.

Определена роль хеликобактерной инфекции (Нр) и антихеликобактерной терапии (АГБТ) в этиологии и патогенезе ПБ.

Проведена оценка эффективности флуоресцентной эзофагоскопии в диагностике ПБ.

Проведено проспективное и ретроспективное исследование плоидности и пролиферативной активности клеток слизистой оболочки в очагах ПБ в процессе динамического наблюдения и на основании этого разработан дифференцированный подход при лечении пациентов с кишечной метаплазией без дисплазии.

Проведено исследование нарушений оксидантно/антиоксидантного равновесия крови пациентов с ПБ, разработана константа равновесия и проведен анализ динамических изменений этого показателя в процессе лечения.

Разработана шкала достижения целей (ШДЦ) позволяющая провести объективную комплексную оценку эффективности различных схем лечения пациентов ПБ.

Практическая значимость.

Разработана лечебно-диагностическая программа, целью которой является ранняя диагностика ПБ, выбор оптимальной схемы лечения и динамического наблюдения.

В рамках программы разработано несколько схем терапии пациентов с ПБ в зависимости от особенностей эндоскопической картины, данных цитоморфологического и иммунологического исследований, уровня желудочной секреции, характера желудочно-пищеводного рефлюкса, наличия Нр, оксидантного/антиоксидантного статуса.

На основании разработанной ШДЦ проведена сравнительная характеристика эффективности различных схем комплексной консервативной терапии и эндохирургических методов лечения: аргоноплазменной коагуляции и фотодинамической терапии в различных группах пациентов с ПБ

Базы проведения научного исследования.

Отделение эндоскопических методов исследования Медицинского центра Банка России.

Отделение эндоскопии ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена Росмедтехнологий»

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Создание оптимальной программы обследования пациента включающей в себя данные эндоскопического обследования, цитоморфологического исследования биопсийного материала, оценку пролиферативной активности и плоидности клеток, общеклиническое и лабораторное обследование с учетом данных оксидаптного/аптиоксидаитпого статуса позволяет дифференцированно подходить к постановке диагноза и оценивать риск неопластической прогрессии индивидуально у каждого пациента.

2. Комплексная оценка состояния пациента позволяет четко определить показания к консервативной терапии при ПБ, органосохраняющим эндоскопическим

операциям у нацистов с дисплазисй слизистой оболочки и при ранней стадии АП, а также к хирургическому лечению (резекция грудного отдела пищевода и кардиалыюго отдела желудка с формированием пищеводно-желудочного анастомоза и расширенной лимфодиссекцией — операция типа Лыоиса).

3. Мониторинговое наблюдение за пациентами с ПБ, позволяет установить динамику выявленных изменений и их зависимость от эффективности проводимого лечения, а также от общеклинического состояния пациента, наличия сочстанной патологии со стороны других органов и систем.

4. Оценка показателей плоидносги и пролиферативиой активности может служить дополнительным фактором прогноза неонпастической прогрессии клеток в очагах ПБ.

Апробация работы.

Основные положения и материалы диссертации доложены и представлены на всероссийских и международных конференциях и конгрессах:

- IX Всероссийская гастроэнтерологическая неделя, Москва, 2003;

- XII Всероссийская гастроэнтерологическая неделя, Москва, 2006;

- XIII Всероссийская гастроэнтерологическая неделя, Москва, 2007;

- V съезд Всероссийского научного общества гастроэнтерологов, Москва, 2007г.;

- XII Московский международный конгресс по эндоскопической

хирургии, Москва, 2008г.;

- VII съезд Всероссийского научного общества гастроэнтерологов, Москва, 2009г.;

В указанных работах и докладах полностью отражены фактические материалы и сделанные автором заключения и выводы.

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена Росмедтехнологий» 03 февраля 2009 г.

Внедрение результатов в клиническую практику

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения эндоскопических методов исследования Медицинского центра Банка России и отделения эндоскопии ФГУ «МНИОИ им.П.А. Герцена Росмедтехнологий». Научные положения и практические рекомендации, разработанные в диссертации, использованы в материалах методических рекомендаций и пособий для врачей. Материалы исследования излагаются в лекциях и докладах на заседаниях Московского эндоскопического общества, а также ежегодной Всероссийской гастроэнтерологической неделе и съездах Всероссийского научного общества гастроэнтерологов.

Публикации.

За период написания диссертации опубликовано 15 печатных работ, по теме диссертации - 13 работ, среди них 8 статей в центральной печати и 5 тезисов докладов в материалах научных конференций и съездов.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 240 страницах машинописного текста, иллюстрированы 81 таблицей и 32 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 123 источника: из них - 30 отечественных и 93 зарубежных.

Материалы и методы.

Общая характеристика больных.

В работе проанализированы данные 1394 пациентов, обследованных в Медицинском центре Банка России и ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий» в период с 1996 по 2008 г, с направительным диагнозом ГЭРБ. Мужчин 657 (47,1%), женщин 737 (52,9%) в возрасте от18до82лет. Средний возраст пациентов составил 56,6+ 11,1 лет.

Характеристика пациентов по времени наблюдения приведена в табл. 1.

Табл. 1

Сравнительная характеристика пациентов но времени наблюдения.

Время наблюдения (годы) 1-4 5-8 9-12

Количество пациентов (%) 482 (34,6) 598 (42,9) 314(22,5) 1394(100)

В результате проведенных диагностических исследований в группе с ГЭРБ (1394) пищевод Баррстта был установлен у 174 (12,5%) пациентов (табл. 2). Мужчин 94 (54,0%), женщин 80 (46,0%) в возрасте от 29 до 81 года. Средний возраст пациентов составил 59,4+ 13,8 лет.

Характеристика пациентов с ПБ по времени наблюдения приведена в табл. 2.

Табл. 2

Сравнительная характеристика пациентов с ПБ по времени наблюдения.

Время наблюдения (годы) 1-4 5-8 9-12

Количество нациентов(%) 53 (30,5) 62 (35,6) 59 (33,9) 174(100)

Диагноз ПБ ставился в том случае, если хотя бы в одном из множественных биоптатов, взятых из пищевода при эзофагогастросконии, был выявлен цилиндрический эпителий. В случае гетерогенности изменений пациента относили к той или иной группе в зависимости от наличия наиболее тяжелых морфологических изменений.

В соответствии с критериями Американского общества гастроэнтерологов и Европейского общества гастроинтсстипалыюй эндоскопии пациенты в зависимости от данных морфологического исследования были распределены по группам (табл. 3).

Табл. 3

Статистическая характеристика групп пациентов с ПБ в зависимости от морфологических изменений.

Тип метаплазии Число пациентов (% от общего числа)

Желудочная метаплазия (ЖМ) 49(28,2%)

Кишечная метаплазия (КМ) 81(46,6%)

Кишечная метаплазия с дисплазией I - III степени (КМ+Д) 40 (22,9%)

Аденокарцинома пищевода (АП) 4 (2,3%)

Всего 174(100%)

Характеристика методов исследования и лечения.

Всем пациентам было проведено обследование и лечение в соответствии с программой, представленной в виде разработанной нами технологической карты (табл. 4).

Табл. 4 Технологическая карта ведения пациентов с ГЭРБ.

Meció Нродолжитсль иость Поликлиника Приемное отделение 1 час (2 ч при выполнении ЭГДС) Тера п евтич сское отделение 11-30 день Поликлиника Диспане. наблюдение. Снимается с учета через 3 г, если нет обострений и морфологи-ческого субстрата (КМ)

1-1 Одень

Кто ведет Терапевт или гастроэнтеролог Терапевт Гастроэнтеролог или терапевт Терапевт или гастроэнтеролог

Общеклиническое обследование

Оценка характерных и псхарактсрииых клинических проявлений Наличие или отсутствие, степень выраженности, характер симптомов : Изжога, отрыжка, срыгиванис пищи, дисфагия, боли в энигастральной области, боли за фудипой и/или в грудной клетке, одинофагия, ощущение кома в горле, боль в ухе и нижней челюсти, кашель +

11альцсвос ректальное исследование. При подозрении на кровотечение

Консультации 1) хирурга при наличии симптомов осложнения заболевания: кровотечение, стриктура, нарушенная эвакуация, 2) пульмонолога при наличии внелищеводпмх осложнений со стороны бропхо-легочиой системы 3) кардчолога при наличии изменений на ЭКГ 4) ЛОР - врача при наличии внепищеводных ЛОР-осложнспий 5) онколога (но показаниям)

Инструментальные исследования

ХромоЭГДС с применением различных типов витальных красителей и прицельной биопсией, или ZOOM-, или NBI- эндоскопия + + (проводится в приемном или коечном отделении, если не проведена на догоспитальном этане)

ЭГДС (повторная) с проведением витального окрашивания, ZOOM- или NBI- исследовапия + + Ж М- через 2 года КМ без дненлазии- через 1год КМ +Д лсг.ст. ч/з 1,3, 6 мес ( в дальнейшем через 1 год) КМ +Д тяж. ст. через 1 мес, в дальпей-шем пациент переходит в др. группу или решается вопрос об эндохир. леч.

Гисто/ цитологическое исследование бионсийного материала + + +

Исследование желудочной секреции (возможно при проведении ЭГДС) + + + +

Р-коптраетпое иссл. верхних отделов желудочно-кишечного факта (при ГПОЯ коротком пищеводе, стриктуре, подозрении па рак^ + + +

Р-графия грудной клетки (при наличии внепищеводных бронх олегочны х осложнений ГЭРК) + + 11о показаниям

УЗИ органов брюшной иолости (при сочетании с патологией гепато-билиарной системы, желчным рефлюксом и наличием УЗИ бр. п-ти более Змсс.назад) + + По показаниям

ЭКГ (при наличии болей в грудной клетке и за грудиной) + + + По показаниям

Лабораторные исследовании

Клинический анализ крови, ретикулоциты + + +1 раз в 10 дн при отсутствии отклонений + По показаниям

Анализ мочи +1 раз в 5 дней

Анализ кала на скрытую кровь + + +

Биох. ананализ крови, электролиты, Не, К +

Коагулограмма (при проведении пациенту ЭНДОСКОПИЧССКО го или оперативного лечения в амбулаторных или стационарных условиях)) + +

11115, апти-ПСУ, ВИЧ + +

Группа крови, Р-фактор +

СЭА.СА 19-9, СА 72-4 (ири подозрении на онкологический процесс) + + +

Исследование факторов повышенного канцсрогсиног о потенциала

Оценка оксидантиого/а нтиоксидантног о равновесия + + +

Иммунологическое исследование биопсийного материала + проточная цитофлуоримстрия проводится для оценки ИИ и ИЛ у нац. с КМ

Флуоресцентная эндоскопия (ФЛ) + + (при КМ +Д или КМ с высокими показателями ИИ) +

Проведение эндоУЗИ + при подозрении или обнаружении АП с целью определения глубины инвазии

Оценка риска развития осложнений Оценивается риск развития кровотечения , стриктуры и предрасположенности к онкогепезу (АП) по данным ЭГДС, морфолог ического и иммунологического исследования биопсийного материала и ФЛ).

Индикаторы качества 1 .Ранняя диагностика ГШ 2. Раннее выявление диспластичсских изменений слизистой пищевода и определение предрасположенности к опкогенезу

Лечебные мероприятия

Ингибиторы протонной помпы + + не менее 12 недель +

Препараты дезоксихолево й кислоты при желчном реф люксе + + не более 2недсль +

Аитациды для купирования боли И ИЗЖОГИ, пито протекторы + + +

Прокинстики ДЛЯ нормализации работы II ПС и моторики верхних отделов ЖКТ (но не при стриктуре!) + + не более 4 недель +

Лнтибактсриаль ные препараты (при наличии Нр) + + +

Антиоксидапт-ная терапия + + курсами по 4недели - ¡раз в полгода +

И иди ка горы качества 3. Назначение адекватной корригирующей консервативной терапии.

Эпдохирургиче-ское лечение + (при наличии КМ с тяжелой диенлазией 1или КМ с высокими показателями И11, сохраняющимися через 1 месяц после проведения адекватной консервативной терапии)

Хирургическое лечение + (при развитии АН с инвазией глубже верхней трети посдслизистого слоя на фоне ПБ после перевода пациента в хирургическое отделение)

Иидикаторы качества 4. Своевременное проведение эндохирургического и хирургического лечения с последующим проведением консервативной терапии и реабилитационных мероприятий.

Индикаторы качества 5. Регресс клинических, эндоскопических и морфологических проявлений И1>.

Образование пациента Беседы об изменении образа жизни (отказе от курения, коррекции диеты и веса пациента, коррекции режима питания и т.д.)

Критерии выписки

1. Стойкое купирование симптомов ГЭРК 2. Положительная эндоскопическая динамика, подтвержденная гистологическим, цитологическим и иммунологическим исследованием биопсийпого материала

Типичные технологические нарушения

1. 11с проведена ХРОМОЭГДС с применением витальных красителей 2. Не проведено рентгенологическое исследование при с-мах нарушенной эвакуации 3. Не проведен Р-графия грудной клетки (при наличии внепищеводных броихола очных осложнений 4. Не проведена консультация пульмонолога при наличии внепищеводных бронхо-легочных осложнений. 5. 11с проведена консультация ЛОР -врача при наличии внепищеводных JIOP-осложнспий 6. Не проведена терапия ИНН 7. 1 !с проведена терапия антиоксидантами 8. Не проведена антибактериальная терапия при наличии IIP 9. I !ровсдспа терапия кислотоспижающими прспаратми при щелочном рефлюксе 10. 11с проведено эндохирургичсскос лечение при тяжелой дисплазии (через 1мсс. после неэффективной консервативной терапии) 11. Нарушение сроков динамического наблюдения за пациентами с ПБ

Основным скринннговым методом диагностики ПБ являлась ЭГС в различных модификациях.

Учитывая продолжительный срок проводимого исследования, применялись различные типы эндоскопического исследования в соответствии с этапами развития эндоскопической техники (табл.3).

Табл. 5

Статистическая характеристика эндоскопических методов исследования, проведенных пациентам с ГЭРБ

Метод исследования Число пациентов Число исследований

ЭГС 421 726

ХРОМОЭГС 565 1275

ZOOM-ЭГС 345 609

NBI-ЭГС 63 128

Всего 1394 2738

Эндоскопическая рН-метрия проводилась непосредственно во время ЭГС с помощью рН-зондов и ацидогастрометра АГМ-03, Исток (Россия).

Флуоресцентные исследования (ФЛ) проводились в отделении эндоскопии (руководитель, проф. В.В. Соколов) ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий».

Методом исследования являлась лазер-иидуцированная локальная спектрофотометрия в процессе ЭГС. В качестве индуктора эндогенного фотосенсибилизатора протопорфирина IX (ПП1Х) при эндоскопическом обследовании пациентов с ПБ применялся препарат Аласенс (5-аминолевулиновая кислота). Для возбуждения флуоресценции ПП1Х было использовано лазерное или светодиодное излучение с длиной волны 442нм, 510нм и 532нм (в синей и зеленой части спектра). Для интерпретации данных использовали величину относительного диагностического параметра ПГ, которую определяли по соотношению интегральных интенсивностей регистрируемого спектра в диапазоне флуоресценции ПП1Х на 620-ь650 нм и аутофлуоресценции на 555-ь585 нм, соответственно.

Все полученные при ЭГС биоптаты и отпечатки с них направлялись на плановое гистологическое, цитологическое и, в ряде случаев, иммунологическое исследования (табл.4)

Табл. 6

Статистическая характеристика методов исследования биопсийного

материала

Метод исследования Число пациентов Число исследований

Гистологический 1394 2738

Цитологический 1394 2738

Определение контаминации слизистой Нр 1394 2738

Иммунологический 56 112

Иммунологические исследования проводились с целью изучения плоидности хромосомного набора и активности пролиферации клеток цилиндрического эпителия.

Особое место в лабораторном обследовании занимали показатели оксидатного-антиоксидашпиого статуса крови пациента. Нами было исследовано соотношение в крови перекисного окисления липидов (ПЛ) и общей антиоксидантпой активности (АО), что было представлено как константа осидантного/антиоксидантного равновесия (К):

ПЛ

К= -

АО

Константа (К) характеризовала сдвиг оксидаптного/антиоксидантного равновесия в ту или иную сторону, что позволяло включить антиоксиданты в корригирующую консервативную терапию пациентов с ПБ.

Константа (К) исследовалась в динамике как один из показателей предрасположенности организма к канцерогенезу.

Лечение пациентов с ПБ включало: консервативную терапию, а также, по определенным показаниям, эндохирургическое и/или хирургическое лечение.

Комплексная консервативная терапия в зависимости от особенностей эндоскопической картины, данных цитоморфологичсского и иммунологического исследований, уровня секреции, характера желудочно-пищеводного рефлюкса, наличия хеликобактерной инфекции, оксидаптного/антиоксидантного статуса проводилась всем пациентам.

Для эндохирургического лечения были использованы следующие методы: электрокоагуляция (ЭК), аргноплазменная коагуляция (АПК), фотодинамическая терапия (ФДТ) и эндоскопическая резекция слизистой оболочки (ЭР).

Хирургическое лечение осуществлялось в объеме резекции грудного отдела пищевода и кардиалыюго отдела желудка с формированием пищеводно-желудочного анастомоза в куполе правой плевральной полости с расширенной лимфодиссекцией (операция типа Лыоиса).

Статистическая обработка данных.

В диссертации описаио значительное количество методов диагностического исследования с многочисленными параметрами, которые оцениваются при первичном обследовании и в процессе динамического наблюдения.

Для сравнения ближайших и отдаленных результатов лечения пациентов с ПБ была разработана шкала достижения целей, которая включает схему систематической динамической оценки и планирования лечения с учетом реальных целей и возможностей проводимого лечения.

Для этого были определены показатели, которые считаются наиболее важными для исследуемой патологии и ожидаемые результаты. Наиболее вероятный результат, ожидаемый в случае положительного эффекта лечения или вмешательства, был обозначен как «О». Оставшиеся уровни целей были заполнены в графах возможных результатов: гораздо хуже, чем ожидалось (2); несколько хуже, чем ожидалось (-1); несколько лучше, чем ожидалось (+1) и гораздо лучше, чем ожидалось (+2).

После завершения заранее определенного временного интервала производилась оценка эффективности лечения по уровню достижения поставленной цели: общий балл достижения цели определяли по таблице в зависимости от суммарного числа результатов. Путем простой статистической обработки оценивали, насколько полученный результат отличался от реально ожидаемого в 50 баллов, а также от полученного в результате применения другого метода или схемы лечения (табл.7,8).

Табл. 7

Шкала достижения целей.

Проверьте, обсудили ли врач и пациент шкалу в деталях Название целей Да Нет Да Нет Да Нет Да Нет Да Нет

Достижсмис целей и уровни Цель 1 Исчезновение изжоги Цель 2 Необходимость ограничений но диете(по рекомендациям П. Григорьева) Цель 3 Необходимость приема ИНН Цель 4 Нормализация pli в пишеводе Цель 5 Нормализация эндоскопической картины (по вауагу-МШсг)

Наихудший результат терапии (-2) Сохраняется постоянная изжога, особенно в ночные часы Строгое соблюдение режима питания (включая все пункты по рекомендациям П. Григорьева) Постоянный прием ИПП рП= 1,0-2,3 Рефлюкс-эзофагит 4-5стснсни

Меньший успех терапии, чем ожндалось(-1) Сохраняется частая изжога, 2-Зраза в неделю Соблюдение режима питания (включая 1-6 пункты) Прием ИПП при появлении изжоги (2-3 раза в неделю) р11= 2,4-3,9 1'сфлюкс-эзофагиг 1 С1С11СИИ (эритема, эрозии)

Ожидаемая степень успеха терапии (0) Изжога отсутствует при соблюдении режима питания Соблюдение режима питания (включая 1-3 пункты) Прием ИПП при нарушениях режима питания (не чаще 1раза в неделю) рН= 4,0-5,5 Рсфлюкс-эзофагит 1степени (эритема)

Больший, чем ожидалось успех терапии (+1) Изжога отсутствует при незначительных нарушениях в режиме питания Соблюдение режима питания (включая 1 пункт) Прием ИПП при нарушениях режима питания (не чаще 1раза в месяц) рН= 4,0-5,0 Рсфлюкс-эзофагит 1 степени (незначительная эритема)

Наибольший ожидаемый успех терапии (+2) Изжога отсутствует, даже после погрешностей в режиме питания Соблюдение режима питания не требуется Прием ИПП не требуется рН= 4,0 Данных за рсфлюкс-эзофагит нет

Проверьте, «осудили ли Название целей

врач и

пациент

шкалу в деталях Да_Нет_ Да_Нет_ Да_Нет_ Да_Нет_ Да_Нет_

Достижение Цель 6 Цель 7 Цель 8 Цель 9 Цель 10

целей и Нормализа- Нормализа- Нормализа- Нормализа- Удовлетворен

уровни ция гисто-/цитологичс-ской картины в пищеводе ция данных ФЛ ция НП ция К ность лечением

Наихудший Сохраняется 13,2+6,8 22,5+3, 8 2,7+0,2 Не

результат дисплазия удовлетворен

терапии (-2) цилидричсско го эпителия 1-Зстепени

Меньший Сохраняется 1,7+1,3 17,5+4,8 2,2+0,2 Ile совсем

успех кишечная удовлетворен

терапии, чем метаплазия в

ожидалось(- пищеводе (без

1) дисплазии)

Ожидаемая Произошла 2,0+13 12,5+4,2 1,7+0,2 Удовлетворен

степень регрессия

успеха КИ1НСЧПОИ

терапии (0) метаплазии в желудочную

Больший, Произошла 3,0+1,5 11,5+1,6 1,3+0,2 Эффект от

чем регрессия лечения

ожидалось КИ1ПСЧНОИ превзошел

успех метаплазии в мои

терапии (+1) желудочную, а частично и в ПЛОСКИЙ эпителий. ожидания

Наибольший Произошла 3,0+1,5 9,8+2,4 1,3+0,2 Я выздоровел

ожидаемый полная

успех регрессия

терапии (+2) метаплазии и па месте очагов ПБ определяется плоский эпителий

Табл. 8

Определение баллов по шкале достижения целей

Общи Количество целей

й балл 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

20 82,9

19 81,2

18 82,5 79,6

17 80,7 77,9

16 82,1 78,9 76,3

15 80,1 77,1 74,7

14 81,6 78, 1 75,3 73,0

13 79,4 76,1 73,5 71,4

12 81, 0 77, 1 74,1 71,7 69,7

11 78,4 74,8 72,1 69,9 68,1

10 80,2 75,8 72,6 70,1 68,1 66,4

9 77,1 73,2 70,3 68,1 66,3 64,8

8 79,0 74,1 70,7 68,1 66, 1 64,5 63,2

7 75,4 71.1 68, 1_ 658 64, 1 62,7 61,5

6 77,4 71,8 68,1 65,5 63,6 62,0 60,8 59,9

5 72,8 68,1 65,1 62,9 61,3 60,0 59,0 58,2

4 74,8 68,3 64,5 62,1 60,3 59,0 58,0 57,2 56,6

3 68,6 63,7 60,9 59,0 57,7 56,8 56,0 55,4 54,9

2 70,0 62,4 59, 1 57,3 56,61 55,2 54,5 1 54,0 53,6 53,3

1 60,0 56,2 54,6 53,6 53,0 52,6 52,3 52,0 51,8 51,6

0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50, 0 50,0

-1 40,0 43,8 45,4 46,4 47,0 47,4 47,7 48,0 48,2 48,4

-2 30,0 37,6 40,9 42,7 44,0 44,8 45,5 46,0 46,4 46,7

-3 31,4 36,3 39,1 41,0 42,3 43,2 44,0 44,6 45, 1

-4 25,2 31,7 35,5 37,9 39,7 41,0 42,0 42,8 43,4

-5 27,2 31,9 34.9 37.1 38,7 40,0 41,0 41,8

-6 22,6 28,2 31,9 34,5 36,4 38,0 39,2 40, 1

-7 24,6 28,9 31,9 34,2 35,9 37,3 38,5

-8 21,0 25,9 29,3 31,9 33,9 35,5 36,8

-9 22,9 26,8 29,7 31,9 33,7 35,4

-10 19,8 24,2 27,4 29,9 31,9 33,7

-11 21,6 25,2 27,9 30,1 32,0

-12 19,0 22,9 25,9 28,3 30,3

-13 20,6 23,9 26,5 28,6

-14 18,4 21,9 24,7 27,0

-15 19,9 22,9 25,3

-16 17,9 21,1 23,7

-17 19,3 22,1

-18 '17, 5 20,4

-19 18,8

-20 17,1

Преимуществами такой оценки являются:

1) Простое определение общего показателя достижения цели;

2) Выявление того звена в состоянии и лечении пациента, которое является «камнем преткновения» в достижении поставленной врачом цели, с целью проведения дальнейшей коррекции именно в этом направлении;

3) Четкая сравнительная характеристика по конкретным пунктам состояния пациента в динамике;

4) Создание необходимого согласия между врачом, пациентом и его родственниками (учитывая наличие подобного пункта в 1-й строке таблицы над каждой конкретной целью)

5) При проведении статистической обработки данных возможность проведения сравнительной характеристики общей суммарной оценки достижения целей в различных группах пациентов, даже если количество поставленных при диагностике и лечении целей было различно для каждого пациента.

Динамическое наблюдение пациентов проводилось в течение от 3 до 12лет. Средняя продолжительность динамического наблюдения составила 7,2+2,4 года. Периодичность осмотров соответствовала срокам динамического наблюдения рекомендуемым Американским обществом гастроэнтерологов, отраженным в технологической карте (табл.4).

Статистическая обработка данных была произведена с использованием встроенных функций программных пакетов SPSS, STAT1STICA и Microsoft Excel 2003.

Для описания исследуемых параметров использовали минимальные и максимальные значения признака, среднее значение, стандартное отклонение среднего; при распределении, отличающемся от нормального - медиану и иптерквартильный размах (25% процентиль и 75% процентиль) признака. При сравнении независимых групп применялись непараметрические методы. Для сравнения количественных признаков для двух групп был использован метод U Манна-Уитни, для трех и более групп - метод ANOVA Краскелла-Уоллиса,

для сравнения качественных признаков - метод %2 Пирсона. Для сравнения относительных частот качественного признака (долей, процентов) внутри одной группы и в двух группах применялся г-критерий.

Результаты собственных исследований. Сравнительная характеристика эндоскопических методик. Проведенная сравнительная характеристика эндоскопических методов диагностики ПБ выявила следующие данные, представленные в табл. 9.

Табл. 9

Сравнительная характеристика эндоскопических методов диагностики

ПБ.

Эндоскопический метод Число пациеп Число исследова- Чувствите лыюсть% Специфич иость

тов ний %

Стандартная ЭГС 421 726 88 70

ХРОМОЭГС с 366 739 93 69

окрашивание 2,5% раствором Люголя

ХРОМОЭГС с 125 326 74 80

окрашиванием 0,2% раствором метиленового

синего

Орошение 1,5% уксусной кислотой + осмотр с увеличением 345 609 91 92

Сочетание 0,2% 35 62 81 84

раствора метиленового синего и 2,5%

раствора Люголя

Сочетание 0,2% 39 148 94 93

раствора метиленового синего и 1,5%

раствора уксусной кислоты.

^1-эндоскопия 63 128 91 96

Всего 1394 2738

Согласно приведенным в таблице данным стандартная ЭГС обладает

низкими показателями чувствительности (88%) и специфичности (70%), в связи с чем не может быть рекомендована как скрининговый метод первичного обследования пациентов с симптомами ГЭРБ.

ХРОМОЭГС с окрашиванием 2,5% раствором Люголя слизистой оболочки пищевода имеет достаточно высокую чувствительность (93%), проста в применении, имеет низкую себестоимость и позволяет выявить весь спектр патологических изменений слизистой пищевода. В связи с чем ХРОМОЭГС может использоваться как скрининговый диагностический метод при первичном обследовании в широкой эндоскопической практике. Однако низкая специфичность метода (69%) не позволяет рекомендовать его в плане прицельной, уточняющей диагностики и динамического наблюдения пациентов с ПБ.

Наиболее чувствительными (91% в обоих случаях) и специфичными (92% и 96% соответственно) в диагностике ПБ и при дальнейшем динамическом наблюдении являются ZOOM и NBI-эндоскопиеские исследования. Оба метода могут быть рекомендованы для диагностики и динамического наблюдения пациентов с ПБ.

Разработанный метод эндоскопического исследования с сочетанным использованием 1,5% раствора уксусной кислоты и 0,2% раствора метиленового синего позволил повысить чувствительность и специфичность (93 и 94% соответственно) по сравнению с результативностью хромоэндоскопии в монорежиме. Метод рекомендован для первичной, уточняющей диагностики и динамического наблюдения пациентов с ПБ в широкой эндоскопической практике.

Алгоритм обследования и лечения пациентов с ПБ.

В результате проведенных исследований был разработан алгоритм обследования и лечения пациентов с установленным диагнозом ПБ (схема 1).

Разработанный алгоритм позволил дифференцированно подходить к оценке риска неопластической прогрессии у каждого отдельного пациента, а также сформулировать показания к консервативной терапии, эндохирургическому и хирургическому лечению.

Схема 1

Последовательность диагностических и лечебных мероприятий, проводимых пациентам с ПБ в ходе динамического наблюдения

ПБ-174

рН-мстрия (оценка эффекивпости аптирсфлюксиой терапии)

Орошение 1,5% р-ром уксусной кислоты+осмотр с увеличением

N151-

эндоскопия

Биомсия из наиболее подозрительных участков + гисто/цитологическос исследование биопсийпого материала + контаминация Нр

X

Желудочный эпитслий-49

Кишечная метаплазия без лнеплазии -81

Кишечная метаплазия с дисплазией 1-111 - 40.

ИП+ИА-56

Отсутствие выраженных нарушений -6

X

Выраженные наруи епия -50

Консервативная терапия -174

к-

50

ФЛ-50+ эндоУЗИ

Эндохирургическое лечение: ЭК, ЭРС, ФДТ, ЛПК - 50

Хирургическое лечение-2

Динамическое наблюдение -174

Роль Helicobacter pylori в патогенезе ПБ.

С целью определения роли хеликобактерпой инфекции и антихеликобактерной терапии в этиологии и патогенезе пищевода Барретта было проведено исследование контаминации Hp очагов Г1Б. В ходе работы был проведен ретроспективный анализ по выявлению связи между тяжестью выявленных морфологических изменений и ранее проводившейся АГБТ, а также анатомическими особенностями в области кардиоэзофагеалыюго перехода (табл.10).

Табл. 10

Соотношение морфологических изменений слизистой пищевода, ранее проведенной АГБТ и сократительной функцией НПС.

Тип метаплазии Число пациентов Контаминации Hp слизистой пищевода (% от общего числа) Ранее проведенная АГБТ Недостаточность НПС

ЖМ 49 (28,2) 17(9,8) 12(6,9) 10(5,9)

КМ 81(46,5) 7(4,0) 18(10,3) 15(8,3)

КМ+ДI -III ст. 40(23,0) 5(2,9) 11(6,3) 8(4,7)

АП 4(2,3) 0 1 (0,6) 1(0,6)

Всего (%) 174(100) 29 (16,7) 42 (24,1) 34 (19,5)

Анализ полученных данных выявил, что большая часть пациентов, у которых был поставлен диагноз ПБ на фоне ранее проведенной АГБТ имели недостаточность замыкательной функции НПС (19,5% из 24,1%).

При сравнении долей пациентов с ПБ, которым проводилась АГБТ и нет (54% и 46% ) достоверные различия не были обнаружены (р=0,13; г-критерий).

При сравнении же долей пациентов с диагносцировапной недостаточностью НПС и нет (84% и 16%) статистически значимые различия были выявлены, (р=0,000; г- критерий для относительных частот, табл. 11).

Табл. 11

Соотношение ранее проведенной ЛГБТ и сократительной функции

НПС.

Недостаточность НПС Проведенная АГБТ Не проводилась Общее число пациентов (%)

Есть 83 (48%) 64 (37%) 147(84%)

Нет 11(6%) 16(9%) 27(16%)

Общее число пациентов(%) 94(54%) 80(46%) 174(100%)

С учетом результатов проведенного исследования сделан вывод, что несмотря на то, что Нр инфекция не является этиологическим фактором в развитии пищевода Баррстта, АГБТ при которой происходит восстановление секреторных свойств слизистой желудка, но сохраняется недостаточность замыкательной функции НПС, может являться одним из патогенетических факторов прогрессирования ПБ.

Исследование факторов повышенного канцерогенного потенциала.

Особое место в работе занимает исследование факторов повышенного канцерогенного потенциала, которое включало в себя оценку показателей плоидности, пролиферативной активности, оксидантного/антиоксидантного статуса и ФЛ.

Оценка показателей плоидности и пролиферативной активности

Исследование было проведено 56 пациентам (30 женщинам и 26 мужчинам в возрасте 39 до 62лет), Показаниями к проведению исследования являлись: 1/ КМ с/без дисплазии 1-Ш степени при длительном отсутствии эффекта от

проводимой терапии - 28 пациентов; 2/ КМ в сочетании с опкопатологией других органов — 28 пациентов.

Оценка плоидносги (ИА)и пролиферативной активности (ИП) до и после проведенного лечения представлена втабл. 12и 13,рис.1.

Табл. 12

Показатели плоидности и пролиферативной активности до лечения

ИЛ Диплоидное сост. Тстраплоидпое сост. Анеуплоидное нететраплоид. Сост Анеуплоидное мпогоклоновое Всего

сост.

Тип Число ИП Число ИП Чис ло ИП Число1 ИП

метап-

лазии

КМ 5 8,6+2,2 6 12,2+2,8 10 17,4+5,1 _18 21,9+4,2 39

КМ+Д 0 0 10 21,2+3,4 5 31,1+5,6 15

ЛП 0 0 1 11,6 1 26,2 2

Всего 5 6 21 24 56

Табл. 13

Показатели плоидности и пролиферативной активности после лечения.

ИА Диплоидное Тетраплоидпое Анеуплоидное Анеуплоидное Всего

состояние состояние нететраплоидное мпогоклоновое

состояние состояние

Тип Число ИП Число ИП Число ИП Число ИП

метап-

лазии

ЖМ 23 15,8+6,9 3 17,2+4,8 0 0 26

КМ 6 14,3+5,6 3 12,5+4,2 8 15,3+3,7 6 21,7+3,4 23

КМ+Д 2 6,4+1,2 2 7,2+2,2 1 24,1 1 27,9 6

АП 0 0 1 11,6 0 1

Всего 31 8 10 7 56

ИА_до леч. ИА_после

ИА_до-после

Рис. I. Медиана и интерквартильный размах ИА до и после лечении.

На основании полученных статистических данных можно было констатировать, что значение медианы ИА до лечения 2,7 оказалось достоверно больше значения медианы ИА после лечения 1,5 и средние значения этого показателя приблизились к нормальным 0,98 (р=0,000, метод и Манна-Уитни).

Таким образом, в результате лечения доля больных с диплоидным состоянием хромосом достоверно возросла (р=0,000, ^-критерий). Соответственно уменьшилась доля больных с анеуплоидным тетраплоидным и многоклоновым состоянием.

Что касается медианы ИП, то до лечения этот показатель (43,2) был достоверно больше, чем после лечения (22,7). Однако средние значения его больше чем в 2раза превышали нормальный уровень <10 (р=0,000, метод и Манна-Уитни), рис. 2.

80,060,0-

I 40,0-

20,0-

0,0...... I 1 ......".....

ИП_до ИП_после

ИП до-поспе

Рис.2. Медиана и интерквартшьный размах ИП до и после лечения.

Полученные результаты позволили сделать следующие выводы: 1/ по мере гистологического прогрессирования патологического процесса от метаплазии к дисплазии и аденокрциномс пищевода наблюдается повышение процента клеток с анеуплоидиым набором хромосом, а также рост индекса пролиферации;

2/ ИП является достаточно стабильным показателем предрасположенности к онкогенезу и мало изменяется в результате лечения;

3/ ИА является лабильным показателем, который может снижаться до нормальных цифр при адекватно проведенной терапии при ПБ;

4/ наличие повышенного ИА при наличии КМ без дисплазии в пищеводе может служить объективным показателем нсопластической прогрессии.

Роль нарушений оксидантного/антиоксидантного равновесия в патогенезе ПБ.

В соответствии с разработанными нами критериями, 50 пациентов (27 женщин и 23 мужчин в возрасте 39 - 62 лет) с выявленной анеуплоидией в сочетании с повышенным ИП, были отнесены к группе повышенного риска

развития АП. Всем указанным пациентам были проведены исследования оксидантпого/антиоксидантного статуса и ФЛ исследование.

Показатели оксидантно/антиоксидантного равновесия до лечения представлены в табл. 14.

Табл. 14

Соотношение показателей 1С и морфологических изменений

Диагноз К (норма <2)

КМ+Д 2,5 ± 0,3

КМ без Д в сочетании с онко-патологией другой локализации 2,1 ±0,2

КМ без Д (длительная неэффективная терапия) 1,7 ±0,2

АП 2,5 ± 0,3

Полученные данные свидетельствуют о более выраженных изменениях К оксидантно/антиоксидантного равновесия у пациентов с диспластическими изменениями СОП, с диагностированной АП, а также у пациентов с наличием онкопатологии другой локализации (при отсутствии дисплазии в пищеводе).

При анализе связи значений К и тяжести диагноза были доказаны достоверные различия медиан К (р<0,001, метод АИОУА Краскелла-Уоллиса), рис.3.

КМ+Д КМ без Д в КМ без Д АП

сочетании с (длительная

онко- неэффективная патологией терапия)

другой локализации

Рис.3. Медиана и интерквартшьиыйразмах показателя К Эти данные позволили высказать предположение, что:

1/ показатель К можно рассматривать как фактор общей предрасположенности организма к канцерогенезу;

2/ нарушения оксидантного/аитиоксидантного равновесия нуждаются в адекватной корригирующей терапии, курс которой должен быть включен в схему лечения пациентов с ПБ.

Роль локальной флуоресцентной спектроскопии в диагностике пациентов с ПБ.

Цслыо ФЛ исследований было выявление очагов тяжелой дисплазии и ранней формы АП на фоне ПБ, особенно в случае сочетания

Анализ полученных результатов ФЛ представлен в табл. 15.

Табл. 15

Соотношение показателей ПГи морфологических изменений.

Диагноз БГ Общее число пациентов

КМ+Д1-Ш ст. 13,2+6,8 38

КМ без Д в сочетании с онкопатологией другой локализации 1,7+1,3 4

КМ без Д ( длительная неэффективная терапия) 1,7±1,3 4

АП 21,2+5,8 4

Всего 50

Анализ полученных результатов ФЛ исследований показал, что минимальные значения ЭГ регистрировались в очагах КМ. В случае КМ +Д величина ОГ возрастала, наибольшие значения ИГ регистрировались в очагах АП. По данным повторного гистологического исследования прицельно взятого биопсийного материала у 3 пациентов с КМ (при длительном неэффективном лечении) была выявлена дисплазия различной степени, а в 2 случаях па фоне КМ с дисплазией - АП, что позволило изменить лечебную тактику.

При анализе связи значений О!" и тяжести морфологических изменений в очагах ПБ были доказаны достоверные различия медиан БГ (р<0,001, метод А>ЮУА Краскелла-Уоллиса).

34

Лечение.

В результате применения разработанного алгоритма диагностического исследования и в соответствии с полученными результатами, все пациенты были подразделены па следующие группы в соответствии с запланированной программой лечения (табл. 16).

Табл. 16

Статистические данные по группам в зависимости от типа проводимого

лечения

Тип проводимого лечения Число пациентов (%)

Консервативная терапия 122(70,2)

Эпдохирургичсскос лечение 50(28,7)

Хирургическое лечение 2(1,1)

Всего 174 (100)

Комментируя данные табл. 16, следует отметить, что эндохирургическое и стандартное хирургическое лечение сочеталось с консервативной терапией. Всс пациенты в дальнейшем находились под динамическим наблюдением.

Консервативная терапия.

Основными принципами консервативной терапии ПБ, позволяющими добиться стойкой ремиссии являются: длительность, непрерывность и четкое соблюдение сроков динамического наблюдения.

Для лечения были использованы следующие группы препаратов:

1/ингибиторы протонной помпы (ИПП) (при кислом рефлюксе);

2/ингибиторы дсзоксихолевой кислоты (при желчном рефлюксе);

3/Н2-блокаторы; 4/антациды; 5/ цитогопротекторы; 6/ пророкипетики;

7/ антиоксиданты (АО);

8/ апитибиотики (АБ) (при наличии Нр);

9/ ингибиторы СОХ-2 (циклооксигсназы-2).

При выборе программы консервативной терапии пациенты в зависимости от выявленного гастроэзофагеалыюго рефлюкса были распределены следующим образом (табл. 17):

Табл. 17

Типы рефлюкса, выявленные при эндогастральной рН-мстрии.

Тип рефлюкса Число пациентов (%)

Кислый 154 (88,5)

Щелочной 10(5,75)

Желчный 10(5,75)

Всего 174(100)

В связи с высокой частотой у пациентов с ПБ ГЭРБ с «кислым» типом рефлюкса была проведена сравнительная характеристика эффективности различных фармакопрепаратов из группы ИПП.

Сравнительная характеристика ИПП.

Сравнительная характеристика эффективности 5 препаратов, относящихся к группе ИПП была проведена по методу конвертов. Полученные результаты представлены в табл. 18.

Табл. 18

Сравнительная характеристика эффективности применения ИПП.

ИПП Дозировка Число пациентов Средни й||сзул ьтат по

Омез 1 капсх2раза/день 32 50,2^3,5

Ультои 1 капсх2раза/день 32 48,4^3,2

Лосек 1 капсх2раза/день 36 49,2+2,5

Париет 20мгх2раз а/день 38 51,2+3,7

Нексиум 20мгх2раза/депь 16 49,6^3,0

Всего 154 49,7+3,2

Проведенное исследование свидетельствует о том, что статистически достоверной разницы при использовании различных препаратов этой группы нет (р=0,22; метод АЫОУЛ Краскелла-Уоллиса), рис. 4. Важным остается лишь соблюдение принципов длительности и непрерывности приема при назначении адекватных доз медикаментов.

60,00-

Лосек Нексиум Омез Париет Ультоп

Рис.4. Медиана и интерквартильный размах результатов по ШДЦ при применении различных ИП.

Сравнительная характеристика эффективности различных схем консервативной терапии пациентов с ПБ

В исследуемых группах пациентов с ПБ были применены следующие схемы консервативной терапии пациентов: I/ ИПП+ЛБ

II/ ИПП+ Н2-блокаторы+АО

III/ ИПП + Н2-блокаторы +АБ + АО

IV/ Урсосан + Н2-блокаторы +АБ + АО

V/ ИПП + АБ + ингибиторы СОХ-2

VI / ИПП + цитопротекторы + прокинетики

Анализ и оценка эффективности указанных схем лечения был проведен среди пациентов получавших только консервативную терапию (без дополнительного хирургического лечения). Были получены следующие результаты в соответствии со ШДЦ (табл.19):

Табл. 19

Результаты применения различных схем консервативной терапии

пациентов с ПБ

Диагноз Схема лечения

I II III IV V VI Итого

ЖМ Кол-во пациентов 10 7 13 4 8 7 49

Среднее (ШДЦ) 45,17 47,59 51,71 49,35 49,32 43,51 48,03

ст.откл. 2,03 1,93 2,07 1,19 2,15 1,55 3,49

КМ количество 10 9 16 8 15 8 66

среднее 45,75 46,31 49,38 47,24 46,69 44,71 46,97

ст.откл. 2,98 2,17 2,84 1,67 1,88 1,51 2,71 8

КМ+Д количество 1 1 2 2 2

среднее 43,2 45,5 50,2 47,73 45,27 0 46,89

ст.откл. 0 0 0,72 2,73 1,88 0 2,82

Итого количество 21 17 31 14 25 15 123

среднее 45,35 46,79 50,41 47,91 47,42 44,15 47,39

ст.откл. 2,49 2,07 2,66 1,82 2,34 1,6 3,07

Проведенный анализ свидетельствует о том, что существует статистически достоверная разница при применении различных схем лечения (р< 0,001; метод А>ЮУЛ Краскелла-Уоллиса).

В результате проведенного анализа применения консервативной терапии установлено, что :

1/ наиболее эффективной для лечения пациентов с ПБ является схема консервативной терапии, включающая в себя ИПП + Н2-блокаторы +АБ + АО;

2/ наименее результативной была схема, включающая ИПП + цитопротекторы + прокинетики

Медиана и интерквартильный размах результатов по ШДЦ при применении различных схем лечения представлены на рис. 5.

57,00

54,00

51,00

48,00

45,00

42,00

39,00

Рис. 5. Медиана и интерквартильный размах результатов по ШДЦ при применении различных схем лечения.

Т

I II III IV

VI

3/ лучших результатов в процессе лечения удалось добиться в группе пациа ггов с ПБ+КМ.

Исследование факторов повышенного канцерогенного потенциала позволило сформулировать показания к эцдохирургическому лечению пациентов с ПБ:

1 / АП ранняя форма (размер опухоли I ю плоскости до 2см, глубш и инвазии т 1 -3 и

яп1);

2/ наличие тяжелой дисплазии слизистой оболочки при ПБ в зоне пищевод ю-желудоч1 юге перехода и I юэффектиш юсть км гсервативной терш шив течение 1 меся11д;

3/ длигепы ю существующая (> 1 года) дисплазия 1-Й ст. па фоне адеквап юй консервативной терапии

4/ длительно существующая (>1годд) КМ при наличии достоверно повышенных показателей ИП и ИА (р>0,05) на фоне адекватной консервативной терапии.

Эцдохирургическое лечение было проведено 50 пациешам с ПБ. (27 женщин и 23 мужчин в возрасте 39 до 62лег) Статистическая характеристика методов и результаты проведенного лечения предепшлепы втабл. 20.

Табл. 20

Статистическая характеристика эндохирургических методов и результаты проведенного лечения

Эндохирургические методы Число пациентов Результаты проведенного лечения

эк 7 46,9+1,4

АПК 29 50,1+1,3

ФДТ 10 48,5+1,7

ЭРС 4 48,1 ±2,1

Всего 50 48,4+2,5

Анализ проведенного эндохирургического лечения позволил сделать следующие выводы:

1/ все эндохирургические вмешательства должны выполняться по строгим показаниям, с учетом данным комплексного диагностического исследования;

2/ обязательным является сочетание эндохирургического лечения и консервативной терапии (предоперационная подготовка и послеопреационное лечение);

3/ динамическое наблюдение должно проводиться в строго установленные сроки;

4/ предварительное определение нлоидности и пролиферации клеток в очагах ПБ позволяет выбрать адекватный вариант лечения, прогнозировать его результаты и при наличии выраженного канцерогенного потенциала проводить коррекцию дальнейшего наблюдения и лечения;

5/ методики АПК и ФДТ являются сравнимыми по своим результатам, но должны применяться у различных групп пациентов, учитывая особенности каждого метода.

Хирургическое лечение.

Резекция грудного отдела пищевода и кардиального отдела желудка с формированием пищеводно-желудочного анастомоза в куполе правой плевральной полости с расширенной лимфодиссекцией (операция типа Льюиса) была проведена 2 пациентам с АП.. В первом случае в течение 2 лет с момента операции рецидива заболевания не отмечается. Во втором случае через 6 лет произошел рецидив АП, приведшей в дальнейшем к летальному исходу.

Динамика показателен

Согласно проведенному анализу наиболее выраженные изменения в группах пациентов с ПБ отмечались в течение 1 года наблюдения (табл. 21)

Табл. 21

Динамика цитоморфологических изменений в группах пациентов ПБ в течение 1-ого года наблюдения на фоне лечения__

Тип метаплазии До начала лечения 1мес. Шмсс. VI мес. 1год

Число пациентов (% от общ. числа) Число пациентов (%) Число пациентов (%) Число пациентов (%) Число пациентов (%)

ЖМ 49 (28,2) 43(24,7) 31 (17,8) 37(21,3) 104(59,8)

КМ 81 (46,5) 101(58,0) 116(66,7) 121 (69,5) 53(30,5)

КМ+Д I ст. 20(11,5) 13 (7,5) 27(15,5) 16(9,2) 17(9,1)

КМ+Д III ст. 20(11,5) 17(9,8) - - 1 (0,6)

АП 4 (2,3) - - - -

Всего 174 (100) 174 (100) 174(100) 174 (100) 174(100)

Исходя из представленных данных, основными тенденциями в течение 1-ого года наблюдения были:

1/ повышение числа пациентов с ЖМ на 31,6%;

2/ снижение числа пациентов в группе с КМ на 16% (после кратковременного повышения численности этой группы на 23% через 6 мес. от начала лечения);

3/ снижение числа пациентов с КМ+ДI ст. на 2,4%;

4/ практически полная регрессия очагов тяжелой дисплазии в группе пациентов с КМ+Д III ст., за исключением одного пациента. В дальнейшем темпы динамических изменений снижались.

Результаты проведенного лечения

Статистическая характеристика и результаты проведенного лечения в соответствии с разработанной ШДЦ представлены в табл. 22.

Табл. 22

Результаты проведенного лечения в соответствии со ШДЦ.

Тин метаплазии Число пациентов до начала лечения (% от общего числа) Число пациентов в результате проведенного лечения (% от общего числа) Результат лечения но ШДЦ

ЖМ 49(28,2) 98 (56,3) 55,1+1,5

КМ 81(46,6) 64 (36,6) 50,1+6,2

КМ+Д 40 (22,9) 12(6,9) 47,9+2,2

ЛП 4 (2,3) - 45,4+7,3

Всего 174 (100) 174(100) 49,6+5,1

Наилучших результатов лечения удалось добиться при ПБ в группах пациентов с ЖМ и КМ. При этом, в группе пациентов с КМ была отмечена большая вариабельность терапевтического эффекта, которая коррелировала с различным характером молекулярно-биологических изменений па субклеточном уровне.

Многофакторный анализ проведенных диагностических исследований, включающий первичные и уточняющие лабораторные и инструментальные методы, общсклиничсскос обследование, а также динамику показателей позволил определить 3 типа течения ПБ:

I тип - легкое течение - морфологически ПБ может идентифицироваться как ЖМ, КМ, КМ+Д I ст., с повышенным ИП 12,5+4,2 и ИА-0,9-1,09. Это динамическое лабильное состояние, часто ассоциированное с

хронической воспалительной патологией желудка и 12-перстпой кишки, легко поддающееся консервативной терапии. На фоне консервативного лечения отмечена регрессия морфологических изменений до кардиального эпителия на фоне короткого сегмента с нормальными показателями ИП и ИА. Рекомендуемые сроки динамического наблюдения - 1 раз в 2года при клиническом отсутствии обострений.

II тип - среднетяжелос течение - морфологически может идентифицироваться как КМ, KM+Д 1-Ш ст, с повышенным ИП до 17,5 +4,8 и 1,09<ИА<1,85. Часто сочетается с ГПОД 1-2степени. Требует множественных курсов корригирующей терапии, часто включающей эндохирургические методы. На фоне лечения отмечена регрессия диспластических изменений при сохраняющейся цилиндроклеточной метаплазии и уменьшение длинны сегмента. Пролиферативпая активность (ИП) снижалась до 30%+ 4,8%, НА < 15%. Рекомендуемые сроки динамического наблюдения - 1раз в год при клиническом отсутствии обострений.

III тин - тяжелое ригидное течение — морфологически может идентифицироваться как КМ, KM+Д 1-Ш ст., с повышенным ИП до 22,5+3,8 и ИА>1,85. III тип ПБ часто сочетается с ГПОД III степени и с наличием онкопатологии других органов. Требует множественных курсов корригирующей терапии, обязательно включающей эндохирургические методы. На фоне лечения отмечена регрессия очагов дисплазии до низкой степени при сохраняющейся длине сегмента. Пролиферативпая активность (ИП) сохраняется на уровне >30%, ИА 1,85+0,15. Рекомендуемые сроки динамического наблюдения - в течение 1года через 1, 3 и бмесяцев. В дальнейшем при стабилизации показателей 1 раз в год при клиническом отсутствии обострений.

Статистические данные в зависимости от типа течения заболевания представлены в табл.23.

Табл. 23

Число пациентов ПБ в зависимости от типа течения заболевания

Тип течения Число пациентов (%)

I 158(90,8)

II 11(6,3)

III 5 (2,9)

Всего (%) 174(100)

Учитывая все вышеприведенные данные, только пациенты с ПБ II и III типа течения могут быть отнесены к пациентам с облигатным предраком.

Таким образом, в нашем исследовании этот показатель составил 9,1%.

45

Выводы:

1. Хеликобактерпая инфекция не является этиологическим фактором в развитии пищевода Барретта, однако антихеликобактерная терапия, при наличии недостаточности нижнего пищеводного сфинктера может быть одним из патогенетических факторов болезни.

2. Хромоэзофагоскопия с окрашиванием раствором Люголя имеет в диагностике пищевода Барретта чувствительность до 93% и позволяет выявлять широкий спектр патоморфологических изменений, как плоского, так и цилиндрического эпителия, в связи с чем может быть рекомендована для первичного скриннингового обследования пациентов с симптомами ГЭРБ. Хромоэзофагоскопия с использованием 0,2% раствора метиленового синего характеризуется низкими показателями чувствительности и специфичности (74 и 80% соответственно), в связи с чем не может использоваться, как самостоятельный метод, в диагностике ПБ,

3. Наиболее чувствительными (91% и 91%) и специфичными (92% и 96% соответственно) в первичной диагностике и при динамическом наблюдении пациентов с пищеводом Барретта являются эндоскопические методики с инсталляцией 1,5% раствора уксусной кислоты и в режиме N81 с увеличением эндоскопического изображения.

4. Флуоресцентная эндоскопия в диагностике очагов тяжелой дисплазии и ранней формы аденокарциномы на фоне пищевода Барретта является наиболее чувствительным и специфичным методом преимущественно при первично-множественном характере поражения.

5. Индекс пролиферации и индекс плоидпости хромосомного состава клеток можно рассматривать как иммуноморфологические факторы прогноза, достоверно указывающие на ухудшение ситуации, склонность к онкогепезу и вероятность развития аденокарциномы при пищеводе Барретта (р<0,01).

6. Сравнительная характеристика различных фармакопрепаратов в группе ингибиторов протонной помпы показала их равную эффективность в

лечении пациентов с пищеводом Барретта (р=0,22). Дополнительная антиоксидантная терапия позволила оптимизировать консервативную терапию и получить более высокие результаты лечения по сравнению с другими схемами лечения.

7. Методы аргоноплазменной коагуляции и фотодинамической терапии являются сравнимыми по своей эффективности в эндохирургическом лечении пациентов с ПБ. Статистически достоверной разницы при оценки результатов указанных методов лечения выявлено не было (р=0,13).

8. Пищевод Баррста может характеризоваться как облигатный предрак только в 9,1 % случаев.

Практические рекомендации.

1. Проведение хромоэзофагоскопии с 2,5% раствором Люголя должно проводиться во всем случаях эрозивного поражения слизистой оболочки пищевода, а ткже при длительном анамнезе гастроэзофагелыюй рефлксной болезни, особенно в сочетании с эндоскопически негативным рефлюкс-эзофагитом.

2. Сочетание в 88,5% пищевода Барретта с кислым гастроэзофагеальпым рсфлюксом делает необходимым назначение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы. Учитывая высокую эффективность фармакопрепаратов этой группы выбор препарата должен осуществляется с учетом индивидуальных особенностей пациента: переносимость лекарственного препарата, устойчивость к его действию, экономические аспекты. Обязательным является непрерывность, длительность терапии при назначении адекватных доз медикаментов.

3. Пищевод Барретта - это патологическое динамическое состояние.

Регрессия и прогрессированис морфологических изменений возможно во всех группах пациентов, что может быть связано как с соблюдением принципов проводимого лечения, так и с изменением общеклипического состояние пациента. Последнее определяет необходимость постоянного динамического наблюдения в соответствии с разработанными сроками и интервалами. Ранняя диагностика АП у пациентов с ПБ возможна только в результате динамического эндоскопического наблюдения с множественными биопсиями.

4. Своевременная оценка факторов повышенного канцерогенного потенциала позволяет выявить пациентов с наибольшим риском развития аденокарциномы пищевода, нуждающихся в эндохирургическом и хирургическом лечении.

5. Флуоресцентная эндоскопия рекомендуется для диагностики очагов тяжелой дисплазии и ранней формы аденокарциномы на фоне пищевода Барретта преимущественно при первично-множественном характере поражения, особенно в сочетании с эрозивно-язвенными изменениями слизистой, когда методы хромоэзофагоскопии малоинформативны.

Ciihcok работ, опубликованных но теме диссертации.

1. Белова Г.В., Соколов В.В., Будзинский А.Л., Мельченко Д.С. Алгоритм диагностики и лечения пациентов с пищеводом Баррегга // Клиническая эндоскопия.-2008.-№1(14).-С.ЗЗ-39.

2. Будзинский A.A., Белова Г.В., Мельченко Д.С. Сложный случай диагностики иеэпителиалыюй опухоли желудка // Клиническая эпдоскопия,-2008.-№1(14).-С.59-60.

3. Мельченко Д.С., Белова Г.В., Сазонов Д.В., Будзинский A.A. Предопухолевые изменения слизистой желудка: Морфологические аспекты изучения биопсийного материала // Клиническая эндоскопия.-2008.-№2(15).-С. 18-22.

4. Белова Г.В., Соколов В.В., Будзинский A.A. Методы высокоэнергетического воздействия на структуры стенки органов пищеварительного тракта с точки зрения доказательной медицины// Клиническая эндоскопия.-2008.-№3(16).-С.6-17.

5. Белова Г.В. «Сообщение о 15-й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (27-31 октября, Париж) // Клиническая эндоскопия.-2008.-№ 1 (14).-С.60-61.

6. Белова Г.В., Будзинский A.A., Соколов В.В., Мельченко Д.С., Решетова П.В. Методы эндоскопического лечения пациентов с пищеводом Барретта.// Сборник тезисов XII Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии , Москва.-2008, С. 61-63.

7. В.В.Соколов, Н.Н.Булгакова, О.Б. Дронова, А.Н.Мищенко, Г.В.Белова. «Флуоресцентные методы в диагностике тяжелой дисплазии и раннего рака пищевода Барретта» (Обзор литературы). Российский онкологический журнал, 2008, №3, стр.46-54.

8. О.Б. Дронова, В.В.Соколов, Н.Н.Булгакова, А.Н.Мищенко, Г.В.Белова. «Флуоресцентные методы в диагностике тяжелых дисплазий и раннего рака

пищевода Барретта» (Обзор литературы). Вестник хирургической гастроэнтерологии, 2008, №1, стр. 68-74.

9. Белова Г.В., Будзинский A.A., Мельченко Д.С., Рсшстова Н.В. Пищевод Барретта: патогенетические аспекты риска развития адепокарципомы пищевода // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2007.-№5, Прил.: Материалы Тринадцатой Российской гастроэнтерологической недели, 22-24окт. 2007г., Москва. - 2007- С.41 -С.33-39.

Ю.Бслова Г.В., Соколов В.В., Будзинский A.A., Мельченко Д.С. Пищевод Барретта: современное состояние проблемы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2007.- №3. -С. 36-44.

11.Мельченко Д.С., Белова Г.В., Будзинский A.A. Морфологические изменения в пищеводе Барретта под воздействием антиоксидантной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2007.-№5, Прил. №28: Материалы Двенадцатой Российской гастроэнтерологической педели, 16-18 окт. 2006г., Москва. - 2006 - Т.16, №5,- С.9

12.Мельченко Д.С., Белова Г.В. Пищевод Барретта: клинико-морфологические сопоставления // Медицинская визуализация. -2006. - №5.- С. 74-82.

1 З.Белова Г.В., Будзинский A.A., Садоков В.М., Арсении СЛ., Кольченко O.J1. Пищевод Барретта: патогенетические аспекты риска развития адснокарциномы пищевода / 9-я Российская гастроэнтерологическая недлеля Москва, 2003г.: Тезисы доклада // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2003.-№5, - С.5

14.Будзинский A.A., Белова Г.В., Садоков В.М., Мельченко Д.С., Суслова Т.Е. Пищевод Барретта: эндоскопическая диагностика и лечение. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии: Материалы Восьмой Российской гастроэнтерологической недели, 18-21 нояб.2002г., Москва.-2002. - №5, Прил. 17. - С.5.

15.Будзииский A.A., Белова Г.В., Садоков В.М., Мельченко Д.С., Суслова Т.Е. Современные возможности эндоскопической заболеваний пищевода // Альманах эндоскопии. - 2002. - №1. - С. 5-10.

Подписано в печать 16.09.2009 г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Ле^-РпШ 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: (495) 785-00-38 www.autoref.ae-print.ru

Актуальность темы.

Актуальность работы обусловлена тем фактом, что рак пищевода остается на 6-м месте в структуре онкозаболеваемости. Однако в последние годы изменился спектр онкопатологии в пищеводе: отмечается рост АП по сравнению с плоскоклеточным раком. Эту тенденцию связывают с ростом заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) в мире.

Согласно многочисленным мультицентрическим исследованиям, проводимым в разных странах, количество пациентов с симптомами ГЭРБ составляет в Европе 60%, в США-20%, в России 7-12% [59, 61, 63]

В связи с этим пристальное внимание было обращено на пищевод Барретта (ПБ)- наиболее тяжелое осложнение ГЭРБ.

ПБ - приобретенное патологическое состояние, развивающееся в результате замещения разрушенного многослойного плоского эпителия нижней части пищевода цилиндроклеточным в результате повторного воздействия повреждающих факторов на слизистую оболочку пищевода.

По данным ряда авторов ПБ является облигатным предраком с высоким (20-30%) индексом малигнизации. Это патологическое состояние развивается у 15-20% больных с ГЭРБ. АП на фоне ПБ - у 0,5% пациентов.

Несмотря на большое число публикаций, анализ современной литературы показал, что большинство работ по данному вопросу принадлежат зарубежным авторам и содержат различные, подчас альтернативные мнения о типе цилиндрического эпителия (ЦЭ) в пищеводе, который можно относить к облигатному предраку. Остается неясным, является ли наличие кишечной метаплазии (без дисплазии) заслуживающим внимания фактом или только наличие дисплазии позволяет считать ПБ значимой патологией в плане канцерогенеза.

В настоящий момент ПБ не является самостоятельной нозологической единицей в соответствии с Международной классификацией болезней (МКБ). В связи с этим отсутствуют и международные стандарты в отношении диагностических и лечебных мероприятий, касающихся этой категории больных.

В последние годы в медицине получили бурное развитие новые технологии, включая нанотехнологии. Получили широкое применение такие эндоскопические методы как магнификационная (ZOOM-), узкоспектральная NBI - (narrow band imaging) (рис. 1 и 2) и флуоресцентная (ФЛ) эндоскопия, а также ультразвуковое исследование и когерентная томография [27, 54, 59]. Однако в литературе отсутствуют работы в отношении сравнительной оценки специфичности и чувствительности этих методов в постановке диагноза ПБ.

В исследовании биопсийного материала, помимо общепринятого цитоморфологического исследования, получили развитие такие тонкие диагностические методы как иммуноморфология, иммуногистохимия, генетика и молекулярная биология, однако необходимость их проведения и роль в постановке диагноза остаются неясными [59].

Отсутствует твердая концепция в отношении роли Helicobacter pylori (Hp) в развитии ПБ. В конце 90-х годов прошлого столетия появились сообщения о том, что у 10% пациентов частота рефлюкс-эзофагита после эррадикации Hp увеличивается почти вдвое. В частности в странах Запада, где инфицированность Hp, в том числе cagA+ штаммами, неуклонно снижается, отмечен рост частоты ГЭРБ и ее осложнений: ПБ и АП.

Продолжается поиск наиболее оптимального варианта медикаментозного лечения больных с ПБ, одна из целей которого - регресс гистологических признаков, считающихся характерными для данной патологии [5, 7]. В отношении консервативной терапии, наибольшее внимание в литературе уделяется применению различных ингибиторов протонной помпы (ИПП) [8], однако совершенно не рассматривается лечение пациентов со щелочным рефлюксом, обусловленном как забросом желчи, так и рефлюксом желудочного содержимого при анацидном гастрите. В изученной литературе вскользь упоминается об антиоксидантной терапии, однако отсутствуют статистически достоверные работы по этому вопросу.

В отношении эндохирургического лечения описаны методы лазерной фотокоагуляции, электрокоагуляции (ЭК), аргоноплазменной коагуляции (АПК), радиочастотной деструкции, эндоскопической мукозэктомии фотодинамической терапии (ФДТ) больных с ПБ. Но вопрос о сравнительной эффективности этих методов в отношении пациентов с ПБ, судя по результатам 16-й Европейской Гастроэнтерологической недели в Вене (2008г.), остается нерешенным.

Различаются мнения авторов по срокам динамического наблюдения пациентов с ПБ.

Особого интереса заслуживают работы, в которых делаются попытки прогнозирования развития АП на фоне ПБ с применением различных молекулярнобиологических маркеров, однако трудоемкость и высокая себестоимость этих работ вызывают только научный интерес, не связанный с клиническими потребностями [14].

Кроме того, отсутствует инструмент для статистически достоверного определения эффективности проведенного лечения, нет четко обозначенных целей, реально достижимых в той или иной ситуации.

Помимо клинического интереса в диагностике и лечении ПБ имеет место также экономический аспект. Так в условиях развитой лабораторно-инструментальной базы цена одного случая диагностики АП на фоне ПБ по данным Haggitt R.C., Blount P.L. et al. достигла 14,5-15 тысяч фунтов стерлингов [61].

С другой стороны при назначении необоснованных инвазивных диагностических и лечебных мероприятий повышается риск артифициальных осложнений.

Таким образом, актуальным является создание эффективного с клинической и экономической точек зрения алгоритма диагностики, мониторинга и лечения пациентов с ПБ.

Цель исследования

Целью исследования явилось создание комплексной программы диагностики, мониторинга и лечения пациентов с пищеводом Барретта.

Задачи исследования:

1. Определить роль хеликобактерной инфекции и антихеликобактерной терапии в этиологии и патогенезе пищевода Барретта.

2. Оценить эффективность и провести сравнительную характеристику эндоскопических методов диагностики пищевода Барретта: витальное окрашивание метиленовым синим, орошение 1,5% раствором уксусной кислоты с последующим осмотром с увеличением, осмотр в монохроматическом свете (NBI-эндоскопия).

3. Оценить эффективность флуоресцентной и ультразвуковой эзофагоскопии в диагностике пищевода Барретта.

4. Разработать методики комплексной терапии пациентов с пищеводом Барретта в зависимости от особенностей эндоскопической картины, данных цитоморфологического и иммунологического исследований, уровня секреции, характера желудочно-пищеводного рефлюкса, наличия хеликобактерной инфекции, оксидантного/антиоксидантного статуса и оценить их эффективность.

5. Определить сравнительную эффективность двух методов эндохирургического лечения пациентов с пищеводом Барретта: аргоноплазменную коагуляцию и фотодинамическую терапию.

6. Разработать шкалу оценки эффективности лечения и с ее помощью сравнить ближайшие и отдаленные результаты консервативного и эндохирургического лечения пациентов с ПБ.

7. Разработать показания и выработать оптимальную лечебно-диагностическую программу для пациентов с пищеводом Барретта.

Научная новизна исследования^

Разработана комплексная программа диагностики, мониторинга и лечения пациентов с ПБ, позволяющая на различных этапах медицинской помощи (амбулаторный, стационарный) проводить минимально достаточные и максимально эффективные диагностические и лечебные мероприятия пациентам с ПБ.

Проведена сравнительная характеристика специфичности и чувствительности эндоскопических методов диагностики ПБ: стандартной ЭГС, ХРОМОЭГС с витальным окрашиванием раствором Люголя, метиленовым синим, орошение 1,5% уксусной кислотой в сочетании с осмотром с увеличением и узкоспектральной эндоскопии в монохроматическом свете (NBI-эндоскопии).

Впервые применен комбинированный метод сочетанного использования 2-х красителей: 1,5% раствора Люголя и 0,2% раствора метиленового синего, а также 1,5% раствора уксусной кислоты и 0,2% раствора метиленового синего в сочетании с осмотром с увеличением. Проведена оценка его специфичности и чувствительности.

Разработана новая эндоскопическая семитиотика измененеий слизистой у пациентов с ПБ при осмотре в монохроматическом свете.

Определена роль хеликобактерной инфекции и антихеликобактерной терапии в этиологии и патогенезе ПБ.

Проведена сравнительная характеристика эффективности флуоресцентной и ультразвуковой эзофагоскопии в диагностике ПБ.

Проведено проспективное и ретроспективное исследование плоидности и пролиферативной активности клеток слизистой в очагах ПБ в динамике и на основании этого разработан дифференцированный подход к пациентам с кишечной метаплазией без дисплазии.

Проведено исследование нарушений оксидантно/антиоксидантного равновесия крови пациентов с ПБ, как предрасполагающего фактора канцерогенеза, разработана константа равновесия и проведен анализ динамических изменений этого показателя в процессе лечения .

Разработана шкала достижения целей (ШДЦ) позволяющая провести объективную комплексную оценку эффективности различных схем лечения пациентов ПБ.

Практическая значимость.

Разработана лечебно-диагностическая программа, целью которой является максимально ранняя диагностика заболевания и дальнейшее максимально эффективное проведение лечебных мероприятий

В рамках программы разработаны различные схемы терапии пациентов с ПБ в зависимости от особенностей эндоскопической картины, данных цитоморфологического и иммунологического исследований, уровня секреции, характера желудочно-пищеводного рефлюкса, наличия хеликобактерной инфекции, оксидантного/антиоксидантного статуса.

На основании разработанной ТТТДЦ проведена сравнительная характеристика эффективности различных схем комплексной консервативной терапии и эндохирургических методов лечения (аргоноплазменной коагуляции (АПК) и фотодинамической терапии (ФДТ)) в различных группах пациентов с ПБ

Выводы:

1. Хеликобактерная инфекция не является этиологическим фактором в развитии пищевода Барретта, однако антихеликобактерная терапия, при наличии недостаточности нижнего пищеводного сфинктера может быть одним из патогенетических факторов болезни.

2. Хромоэзофагоскопия с окрашиванием раствором Люголя имеет в диагностике пищевода Барретта чувствительность до 93% и позволяет выявлять широкий спектр патоморфологических изменений, как плоского, так и цилиндрического эпителия, в связи с чем может быть рекомендована для первичного скриннингового обследования пациентов с симптомами ГЭРБ. Хромоэзофагоскопия с использованием 0,2% раствора метиленового синего характеризуется низкими показателями чувствительности и специфичности (74 и 80% соответственно), в связи с чем не может использоваться, как самостоятельный метод, в диагностике ПБ,

3. Наиболее чувствительными (91% и 91%) и специфичными (92% и 96% соответственно) в первичной диагностике и при динамическом наблюдении пациентов с пищеводом Барретта являются эндоскопические методики с инсталляцией 1,5% раствора уксусной кислоты и в режиме NBI с увеличением эндоскопического изображения.

4. Флуоресцентная эндоскопия в диагностике очагов тяжелой дисплазии и ранней формы аденокарциномы на фоне пищевода Барретта является наиболее чувствительным и специфичным методом преимущественно при первично-множественном характере поражения.

5. Индекс пролиферации и индекс плоидности хромосомного состава клеток можно рассматривать как иммуноморфологические факторы прогноза, достоверно указывающие на вероятность развития аденокарциномы при пищеводе Барретта (р<0,001)

6. Сравнительная характеристика различных фармакопрепаратов в группе ингибиторов протонной помпы показала их равную эффективность в лечении пациентов с пищеводом Барретта (р=0,14). Дополнительная антиоксидантная терапия позволила оптимизировать консервативную терапию и получить более высокие результаты лечения по сравнению с другими схемами лечения (р<0,005).

7. Методы аргоноплазменной коагуляции и фотодинамической терапии являются сравнимыми по своей эффективности в эндохирургическом лечении пациентов с ПБ. Статистически достоверной разницы при оценки результатов указанных методов лечения выявлено не было( р> 0,005).

8. Пищевод Баррета может характеризоваться как облигатный предракв 9,1 % случаев.

Практические рекомендации.

1 .Проведение хромоэзофагоскопии с 2,5% раствором Люголя должно проводиться во всем случаях эрозивного поражения слизистой оболочки пищевода, а ткже при длительном анамнезе гастроэзофагельной рефлксной болезни, особенно в сочетании с эндоскопически негативным рефлюкс-эзофагитом.

2. Сочетание в 88,5% пищевода Барретта с кислым гастроэзофагеальным рефлюксом делает необходимым назначение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы. Учитывая высокую эффективность фармакопрепаратов этой группы выбор препарата должен осуществляется с учетом индивидуальных особенностей пациента: переносимость лекарственного препарата, устойчивость к его действию, экономические аспекты. Обязательным является непрерывность, длительность терапии при назначении адекватных доз медикаментов.

3. Пищевод Барретта — это патологическое динамическое состояние. Регрессия и прогрессирование морфологических изменений возможно во всех группах пациентов, что может быть связано как с соблюдением принципов проводимого лечения, так и с изменением общеклинического состояние пациента. Последнее определяет необходимость постоянного динамического наблюдения в соответствии с разработанными сроками и интервалами. Ранняя диагностика АП у пациентов с ПБ возможна только в результате динамического эндоскопического наблюдения с множественными биопсиями.

4. Своевременная оценка факторов повышенного канцерогенного потенциала позволяет выявить пациентов с наибольшим риском развития аденокарциномы пищевода, нуждающихся в эндохирургическом и хирургическом лечении.

5. Флуоресцентная эндоскопия рекомендуется для диагностики очагов тяжелой дисплазии и ранней формы аденокарциномы на фоне пищевода Барретта преимущественно при первично-множественном характере поражения, особенно в сочетании с эрозивно-язвенными изменениями слизистой, когда методы хромоэзофагоскопии малоинформативны.