Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему:Оптимизация методов диагностики и лечения пищевода барретта

На правах ру

щ

Кирова Марина Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПИЩЕВОДА БАРРЕТТА

Специальность 14.01.28 - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 П'!

Москва-2014

005550082

005550082

Работа выполнена в государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московский клинический научно-практический центр Департамента Здравоохранения г. Москвы

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Щербаков Петр Леонидович Официальные оппоненты:

Машарова Антонина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая гастроэнтерологическим отделением ГБУЗ Городская клиническая больница №50 Департамента Здравоохранения г. Москвы;

Белова Галина Вячеславовна - доктор медицинских наук, заведующая отделением эндоскопических методов исследования Медицинского центра Центрального Банка Российской Федерации

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.010 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49) и на сайте организации www.mma.ru

Автореферат разослан « & » _ 2014 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета

кандидат медицинских наук Чебышева Светлана Николаевна

Защита диссертации состоится

Общая характеристика диссертации

Актуальность темы. Пищевод Барретта (ПБ) - потенциально предраковое заболевание пищевода, являющееся грозным осложнением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Повышенный интерес к ПБ обусловлен высокой распространенностью и ростом заболеваемости ГЭРБ, а также увеличением частоты выявления аденокарциномы дистального отдела пищевода.

До настоящего времени термин «пищевод Барретта» специалистами трактуется весьма вариабельно. Ряд ученых включает в понятие ПБ любую цилиндроклеточную метаплазию [Vakil N. et al., 2006], тогда как другие - только морфологически подтвержденную кишечную метаплазию (KM) [Spechler S.J. et al, 2011]. Не смотря на споры относительно определения ПБ, мнение большинства ученых сходится в том, что только КМ эпителия обладает злокачественным потенциалом [Herszenyi L. et al., 2009], но есть и другие мнения [Takubo К., 2009].

Основными факторами риска развития ПБ, по данным зарубежной литературы, являются пожилой возраст больных, мужской пол, белая раса, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), повышенный индекс массы тела (ИМТ) и абдоминальный тип ожирения [Abrams J.A. et al., 2008; Edelstein Z.R. et al, 2009; Kamat P. et al., 2009]. Актуальные отечественные данные по эпидемиологии ПБ в России ограничены [Пирогов С.С., 2008].

Известно, что ключевым звеном патогенеза ЕЕ, как и ГЭРБ, являются моторные нарушения, ведущие к возникновению патологического рефлюкса [Бордин Д.С., 2013]. В литературе имеются данные о более низких показателях давления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) у больных с ПБ по сравнению с больными ГЭРБ в целом, большей частоте встречаемости ГПОД и перистальтической дисфункции пищевода. Однако остается неосвещенным вопрос, имеются ли патогенетические особенности у больных с различными формами ПБ - желудочной (ЖМ) и кишечной метаплазией, которые обуславливают развитие заболевания по тому или другому типу.

С целью повышения диагностической точности проводимых эндоскопических исследований в настоящее время используют ряд уточняющих методик (хромоэндоскопия, увеличительная эндоскопия, визуализация в узкоспектральном диапазоне). Тем не менее, вопрос о наиболее оптимальном

диагностическом алгоритме остается нерешенным, а данные об эффективности указанных методик зачастую противоречивы. Принципиально новым методом эндоскопической диагностики является конфокальная лазерная эндомикроскопия, позволяющая исследовать ткани на клеточном уровне ш vivo. В отечественной литературе нет данных по эффективности метода в диагностике ПБ. Данные мировой литературы немногочисленны, но метод представляется многообещающим [Dunbar КВ. et al.,2009; Bertani Н. et al., 2012].

Лечение больных с ПБ направлено на купирование симптомов ГЭРБ и снижение риска развития аденокарциномы. Однако стандарты лечения ПБ не разработаны. Имеющиеся данные о возможности обратного развития очагов метаплазии на фоне консервативной терапии противоречивы [Nguyen D.M. et al., 2009]. В последние годы возрос интерес к эндоскопическим методам лечения ПБ, принципом которых является восстановление нормального эпителия пищевода путем контролируемой деструкции эпителия Барретта и его реэпителизации в условиях кислотосупрессии [Beaumont Н. et al., 2009; Wani S. et al., 2010]. Тем не менее, вопрос о наиболее эффективном лечении ПБ остается открытым.

Актуальность ранней диагностики и адекватной терапии ПБ, а также отсутствие единого мнения исследователей относительно данного вопроса послужили обоснованием настоящей работы.

Цель исследования — улучшение результатов лечения больных с пищеводом Барретта путем совершенствования эндоскопических методов диагностики и внедрения малоинвазивных вмешательств.

Задачи исследования:

1. Провести статистический анализ больных ГЭРБ и пищеводом Барретта по данным историй болезни за 2008-2011 гг. и определить распространенность и факторы риска развития пищевода Барретта у больных ГЭРБ.

2. Определить факторы риска развития дисплазии и рака пищевода у больных с пищеводом Барретта.

3. Оценить диагностическую значимость эндоскопических методик (хромоэндоскопия с метиленовым синим 1%, инсталляция уксусной кислоты 1,5%, осмотр в режиме NBI, конфокальная лазерная эндомикроскопия) и их комбинаций в выявлении кишечной метаплазии и дисплазии эпителия у больных с пищеводом Барретта.

4. Оценить состояние антирефлкжсного барьера и моторики пищевода у больных с желудочной и кишечной метаплазией.

5. Оценить динамику эндоскопических и морфологических изменений в пищеводе у больных с пищеводом Барретта на фоне консервативной кислотосупрессивной терапии, а также на фоне комплексного лечения, включающего аргоноплазменную коагуляцию (АПК) участков метаплазии.

Научная новизна

Впервые определена диагностическая значимость конфокальной лазерной эндомикроскопии в диагностике КМ и дисплазии у больных с ПБ.

Впервые отмечена целесообразность сочетания конфокальной лазерной эндомикроскопии с осмотром в режиме ЫВ1, что повышает диагностическую точность исследования до 100%.

Впервые произведена сравнительная оценка состояния антирефлюксного барьера и моторики пищевода у больных с ЖМ и КМ.

Произведена оценка эффективности консервативной терапии больных с ПБ и комплексного лечения, включающего АПК участков метаплазии.

Практическая значимость

Проведен анализ распространенности ПБ среди больных ГЭРБ на примере крупного гастроэнтерологического центра, определены факторы риска развития ПБ и диспластических изменений на его фоне.

Разработан алгоритм использования эндоскопических методик для диагностики КМ и дисплазии эпителия у больных с ПБ.

Доказана высокая эффективность комплексного малоинвазивного подхода в лечении пациентов с ПБ, позволяющего добиться ликвидации участков КМ в пищеводе у 83,4% больных и снизить риск развития рака пищевода без применения высокотравматичных радикальных операций.

Личный вклад автора

Автором лично проведены все эндоскопические исследования у больных с ПБ как на диагностическом этапе работы, так и в процессе динамического наблюдения пациентов на фоне лечения. Автором самостоятельно проведен ретроспективный анализ историй болезни 2775 больных с ГЭРБ за 2008-2011 гг., определена распространенность и морфологическая структура ПБ, факторы риска развития и прогрессирования заболевания, возрастные и тендерные различия в

группах больных ГЭРБ и ПБ. Автором лично проведена статистическая обработка полученных данных, сформулированы выводы, даны практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую работу ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр ДЗМ и используются в учебном процессе на цикле первичной специализации по эндоскопии.

Основные положения, выносимые на защиту

Риск развития дисплазии и рака пищевода на фоне ПБ повышается с возрастом больных и увеличением протяженности метаплазии.

Конфокальная лазерная эндомикроскопия является наиболее точным методом диагностики КМ и дисплазии в сегменте ПБ in vivo.

Развитию КМ в пищеводе способствуют более серьезные нарушения антирефлюксного барьера и моторики верхних отделов пищеварительного тракта по сравнению с ЖМ.

Комплексное лечение ПБ, включающее АПК в комбинации с антисекреторной терапией или антирефлюксной операцией, является эффективным методом восстановления нормального эпителия пищевода.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были представлены на XVI российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), на заседаниях № 86 и № 99 эндоскопического общества (Москва, 2010, 2013), на XI съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2011), на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни» (Тверь, 2012), на II съезде общероссийской общественной организации «Российское общество хирургов-гастроэнтерологов» «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» (Геленджик, 2012), на XXXIX и ХХХХ сессиях ЦНИИГ (Москва, 2013, 2014), а также на международных конференциях: 18th United European Gastroenterology Week (Барселона, 2010), XII and XIV European Bridging meeting in gastroenterology (Берлин, 2010, 2012), 11th and 12th OESO Conference (Комо, 2012; Париж, 2013), Digestive Disease Week (Орландо, 2013). Апробация диссертации состоялась на заседании отдела внутрипросветной эндоскопии ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр ДЗМ 31 октября 2013 года.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 4 в зарубежных изданиях, 1 монография (в соавторстве).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах, содержит 33 таблицы, 69 рисунков, включает введение, обзор литературы, главу материалы и методы, 2 главы собственных результатов, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 150 источников, из них 24 отечественных и 126 зарубежных авторов.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.28 -гастроэнтерология, охватывающей проблемы изучения заболеваний пищевода, разработки новых диагностических методик и совершенствования методов лечения больных с заболеваниями пищевода.

Содержание работы

Материал и методы. В работе проанализированы данные 2775 больных с диагнозом ГЭРБ, находившихся на стационарном лечении в ЦНИИГ с 2008 по 2011 год. Среди них 1325 (47,56%) мужчин и 1450 (52,26%) женщин в возрасте от 17 до 88 лет (средний возраст 53,17±19,2 года). Диагноз ПБ был установлен у 151 больного ГЭРБ (5,44%): 88 мужчин (58,28%) и 63 женщины (41,72%) в возрасте от 18 до 87 лет (средний возраст 61,94±15,74 года). Диагноз ПБ устанавливался согласно Монреальскому определению [Vakil N. et al., 2006].

Всем больным проводилась диагностическая ЭГДС с использованием видеоэндоскопической системы Olympus Evis Exera II (Япония), видеогастроскоп GIF-H180. Учитывая, что только КМ в пищеводе обладает злокачественным потенциалом, в работе использован ряд методик уточняющей эндоскопической диагностики ПБ с целью выявления участков КМ и дисплазии эпителия и проведения прицельной биопсии.

Хромоэндоскопия с водным раствором метиленового синего 1%, по данным ряда публикаций, способствует селективному окрашиванию участков КМ за счет адсорбции красителя бокаловидными клетками; участки ЖМ остаются неокрашенными. Нами проводился забор биоптатов из участков слизистой оболочки пищевода с различной степенью адсорбции красителя для последующего морфологического исследования.

Методика инсталляция водного раствора уксусной кислоты 1,5% основана на специфическом «набухании» участков КМ в пищеводе и усилении структурной детализации изображения за счет обратимой денатурации белков цитоскелета клеток кишечного эпителия. Мы осуществляли забор биопсийного материала из «набухших» и неизмененных участков в пределах сегмента метаплазии и проводили оценку рисунка эпителия в зоне метаплазии.

Методика узкоспектральной визуализации (NBI) является встроенной функцией использованной видеоэндоскопической системы. Осмотр в режиме NBI позволяет контрастировать капиллярный рисунок и архитектонику ямок слизистой оболочки, благодаря чему могут быть выделены несколько типов рисунка эпителия в зоне метаплазии, соответствующие ЖМ, КМ и дисплазии эпителия. Для оценки типов рисунка эпителия мы использовали классификацию R.Singh et. al. (2008), проводили сопоставление типов архитектоники слизистой оболочки пищевода и данных морфологического исследования биоптатов из соответствующих участков.

В ряде исследований применен комбинированный метод диагностики, включающий предварительное орошение слизистой оболочки пищевода 1,5% раствором уксусной кислоты и последующий ее осмотр в режиме NBI.

Помимо традиционных методов эндоскопической диагностики ПБ мы использовали новейшую технологию - конфокальную лазерную эндомикроскопию. Использована система Cellvizio® (Mauna Kea Technologies, Франция), конфокальные зонды GastroFlex-UHD™. В качестве флуоресцентного контраста внутривенно вводился флуоресцеин натрия 10%. После проведения стандартного эндоскопического исследования мы вводили конфокальный зонд через рабочий канал эндоскопа и проводили сканирование ткани в зоне метаплазии, при этом микроструктура слизистой оболочки отображалась на экране монитора Cellvizio® в режиме реального времени. Осуществлялся сравнительный анализ данных эндомикроскопии и результатов последующего морфологического исследования.

Учитывая узкую область сканирования конфокального эндомикроскопа, ограниченную микрометрами, целесообразно использовать данную методику в комбинации с другими уточняющими методами, позволяющими предварительно выявить наиболее измененные участки в пределах сегмента метаплазии,

требующие прицельного анализа. Нами апробирован комбинированный метод: прицельная конфокальная лазерная эндомикроскопия после предварительного осмотра слизистой оболочки пищевода в режиме NBI.

Морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода проводилось по стандартной методике. Подтверждался тип метаплазии в ПБ, при наличии признаков дисплазии эпителия указывалась ее степень (дисплазия низкой степени или дисплазия высокой степени).

Для проведения 24-часового мониторирования уровня рН в желудке и дистальном отделе пищевода использовался ацидогастрометр АГМ 24 ПМ «Гастроскан-24» («Исток-система», Россия).

Водно-перфузионная манометрия пищевода осуществлялась с помощью компьютерного прибора «Гастроскан-Д» («Исток-система», Россия).

Полипозиционное рентгенологическое исследование пищевода и желудка с контрастированием бариевой взвесью выполнялось на аппарате фирмы Siemens.

Консервативная терапия проводилась всем больным с ПБ. Назначались следующие группы препаратов: ингибиторы протонной помпы (ИПП), препараты урсодезоксихолевой кислоты (при желчном рефлюксе), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (при наличии феномена «кислотного прорыва» в ночное время), прокинетики, антациды и альгинаты. Для контроля эффективности консервативной терапии динамическая ЭГДС с биопсией выполнялась 1 раз в год у больных без признаков дисплазии эпителия и 1 раз в 6 месяцев у больных с дисплазией низкой степени.

Эндоскопическое лечение (АПК) выполнялось больным с наличием признаков дисплазии низкой степени на фоне ПБ, а также больным с выявленной прогрессией заболевания от ЖМ до КМ. Использовался аппарат ES-vision (EMED, Польша): мощность аргоноусиленной коагуляции 50 Вт, поток аргона 5,0 л/мин. Процедура выполнялась под внутривенной седацией 1% раствором пропофола. Эндоскопическое лечение дополнялось антирефлюксной хирургической операцией либо комбинировалось с постоянной антисекреторной терапией. Результаты лечения оценивались через 1, 3, 6, 12 месяцев и далее 1 раз в год. Контрольное исследование включало проведение ЭГДС с биопсией из области Z-линии, из реэпителизированного участка слизистой оболочки пищевода и из остаточных участков метаплазии (при их наличии).

Больным ПБ с дисплазией тяжелой степени рекомендовалась эндоскопическая резекция слизистой оболочки. Больные с выявленным раком пищевода были направлены на хирургическое лечение. Результаты лечения этих больных в работе не оценивались.

Работа включала несколько этапов. Дизайн исследования представлен на схеме 1.

Схема 1. Дизайн исследования

Статистическая обработка данных проводилась с использованием встроенных функций программных пакетов Microsoft Excel 2007, Биостатистика

10

Результаты собственных исследований

Статистический анализ больных ГЭРБ и пищеводом Барретта

На основании ретроспективного анализа историй болезни 2775 больных ГЭРБ, находившихся на стационарном лечении в ЦНИИГ с 2008 по 2011 год, было выявлено следующее соотношение форм и осложнений ГЭРБ. Эндоскопически негативная форма заболевания диагностирована у 781 (28,14%) пациента, ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита - у 1264 (45,55%) больных, эрозивный эзофагит - у 648 (23,35%) пациентов, пептическая язва пищевода - у 82 (2,96%) больных. Диагноз ПБ был установлен у 151 больного, что составило 5,44% больных ГЭРБ. Значительно реже встречались такие осложнения ГЭРБ, как стриктура пищевода-33 (1,19%) пациента и кровотечение - 2 (0,07%) пациента.

Мы отметили рост распространенности ПБ в популяции больных ГЭРБ: в 2008г. число больных с диагностированным ПБ составило 4,25%, тогда как к 2011г. этот показатель увеличился до 7,99% (р=0,006, рис.1).

% от ГЭРБ ю 8 6 4 2 —♦—Доля больных с ПБ среди больных ГЭРБ (%) в 20082011 гг.

7,99%

4,25% ------^

2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011 г.

Рис.1. Распространенность пищевода Барретта среди больных ГЭРБ

Анализ распространенности ПБ по возрастным группам представлен на рис.2.

% от ГЭРБ 15

10

5

О

до 20

-♦-Доля

больных с ПБ среди больных ГЭРБ (%) в различных возрастных группах 81-90 Возраст

21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80

Рис.2. Распространенность пищевода Барретта среди больных ГЭРБ в зависимости от возрастных групп

Анализ показал, что среди пациентов молодого возраста (до 30 лет) ПБ встречается редко (1,35-2,12% случаев), а в старшей возрастной группе распространенность заболевания достигает 12,9%. При этом средний возраст больных с ПБ (61,94±15,11 года) достоверно превысил средний возраст больных ГЭРБ в целом (53,17±19,21года, р<0,001). Была выявлена сильная корреляционная связь возраста больных ГЭРБ и частоты выявления ПБ (г=0,95, р<0,01) (рис.3).

Согге1аНоп: г =

АО _50_60 70

| о. 95% сопПсЗепсе |

80 90

Рис.3. Корреляционная связь возраста больных ГЭРБ и частоты выявления пищевода Барретта

При анализе тендерных различий в популяциях больных ГЭРБ и ПБ были

выявлены следующие особенности (рис.4).

Количество больных 4дд за 2008-2011 гг.

300

200

100

I----------------з ..................251.........................................................................1 50----------О 1 1 .................3 1 ................1 74 ............

222 224 1 : 195 Г I

в! ■1

1 1 .........25 37 ......

(а)

До 20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 Возраст

25

, 20

■20 и гг. I

15 г.....

10 !

Количество " | и Мужчины больных 20 4 «Женщины

за 2008-2011 1 1

20 19 19

В 16 ■1 1 1-!

| И!,

б)

0 .У0 и1, И 1

До 20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 Возраст

Рис.4. Распределение больных ГЭРБ (а) и пищеводом Барретта (б) по полу и возрасту

ПБ, как и ГЭРБ в целом, наиболее часто встречается в возрастном диапазоне 50-80 лет. При этом, среди больных ГЭРБ в возрасте до 40 лет отмечается преобладание мужчин, в возрасте от 41 до 50 лет количество мужчин и женщин одинаково, после 50 лет женская заболеваемость значительно превышает мужскую. Соотношение мужчин и женщин в популяции больных ГЭРБ - 1:1,09.

Иные цифры получены при анализе группы больных с ПБ: общее соотношение мужчин и женщин составило 1,40:1. При этом ни в одной возрастной группе не отмечено преобладания женщин. В возрастном диапазоне до 60 лет количество мужчин преобладает, с 60 до 80 лет отмечается выравнивание числа больных с ПБ обоих полов, что может быть связано с большей продолжительностью жизни женщин в целом.

Нас также интересовало, является ли избыточная масса тела больных ГЭРБ фактором риска развития ПБ в нашем регионе. Результаты исследования показали, что в среднем индекс массы тела (ИМТ) больных со всеми формами ГЭРБ повышен и соответствует избыточной массе тела (предожирение). Однако статистически значимых различий ИМТ у больных ГЭРБ (27,7±5,0) и ПБ (27,8±5,1) выявлено не было.

Анализ результатов морфологического исследования биоптатов определил, что из 151 больного с эндоскопическими признаками ПБ у 65 (43,05%) больных имеется желудочный тип метаплазии, при этом ни в одном случае не зафиксировано признаков дисплазии желудочного эпителия (рис.5). У остальных 86 (56,95%) пациентов диагностирована КМ. Среди всех больных с КМ признаки дисплазии эпителия низкой степени отмечены у 15 (17,4%) пациентов, дисплазии высокой степени - у 6 (7,0%) больных, рак пищевода выявлен у 2 (2,3%) больных.

в Рак пищевода

□ КМ без дисплазии

□ км + дне

а км + две

Рис.5. Распределение больных с пищеводом Барретта по морфологическим данным

Средний возраст больных с ЖМ оказался равен среднему возрасту больных ГЭРБ в целом (54,32±15,П и 53,17±19,21 года соответственно) (таблица 1). Средний возраст больных с КМ оказался достоверно выше и составил 63,62±13,77 года (р<0,001 по сравнению с больными с ЖМ), а у пациентов с наличием диспластических изменений в пищеводе - 72,27±6,35 года (р=0,007 по сравнению с больными с КМ без дисплазии). Таким образом, риск развития диспластических изменений на фоне ПБ повышается с возрастом больных.

Таблица 1.

Соотношение возраста больных с пищеводом Барретта и типа метаплазии

Тип метаплазии Средний возраст больных

ПБ (всего) 61,94 ± 15,11

ГЭРБ (всего) 53,17 ± 19,21

Желудочная метаплазия 54,32 ± 15,39

Кишечная метаплазия без дисплазии 63,62 ± 13,77

КМ с дисплазией низкой степени 72,27 ± 6,35

КМ с дисплазией высокой степени 72,83 ±4,87

Рак пищевода 70,50 ± 10,61

Статистические данные в зависимости от длины сегмента метаплазии представлены следующим образом (таблица 2).

Таблица 2.

Соотношение длины сегмента метаплазии и типа

метаплазии в пищеводе Бар) эетта

Тип метаплазии Число больных Короткие сегменты <3 см (% от числа больных) Длинные сегменты >3 см (% от числа больных)

Желудочная метаплазия 65 51 (78,5%) 14(21,5%)

Кишечная метаплазия без дисплазии 63 32 (50,8%) 31 (49,2%)

КМ с дисплазией низкой степени 15 3 (20,0%) 12 (80,0%)

КМ с дисплазией высокой степени 6 — 6(100%)

Рак пищевода 2 — 2 (100%)

ВСЕГО 151 86 (56,9%) 65 (43,1%)

Большинство пациентов с ЖМ (78,5%) имеют короткие менее 3 см сегменты метаплазии в дистальном отделе пищевода. Количество больных с КМ без дисплазии с длиной сегментов как менее 3 см, так и более 3 см оказалось одинаково (50,8% и 49,2% соответственно). В группе больных с дисплазией

14

низкой степени число пациентов с длинным сегментом ПБ возросло до 80%, а среди больных с дисплазией высокой степени и раком пищевода составило 100%. Таким образом, с увеличением протяженности метаплазии в пищеводе увеличивается количество клеток, потенциально готовых к диспластическим изменениям, следовательно, повышается риск развития рака пищевода.

Результаты эндоскопической диагностики пищевода Барретта

В соответствии с поставленными задачами была проведена оценка диагностической значимости различных эндоскопических методик в выявлении участков КМ и дисплазии эпителия в сегменте ПБ (таблица 3).

Таблица 3.

Сравнительная характеристика эндоскопических методов диагностики пищевода Барретта

Метод диагностики Число исследований Чувствительность Специфичность Общая точность

ЭГДС с окрашиванием р-ром метиленового синего 1% 78 84,6% 30,8% 57,7%

ЭГДС с орошением раствором уксусной кислоты 1,5% 90 81,3% 64,3% 73,3%

ЭГДС с осмотром в режиме N81 105 94,4% 64,7% 80,0%

Комбинированный метод: ЭГДС с орошением р-ром уксусной кислоты 1,5% и осмотром в режиме N81 108 90,5% 86,7% 88,9%

ЭГДС в сочетании с конфокальной лазерной эндомикроскопией 43 91,3% 100% 95,3%

Комбинированный метод: ЭГДС с осмотром в режиме N81 и прицельной конфокальной' лазерной эндомикроскопией 32 100% 100% 100%

Согласно приведенным в таблице данным, хромоэндоскопия с метиленовым синим, инсталляция уксусной кислоты и осмотр в узкоспектральном пучке света (N81), использованные в монорежиме, при относительно высокой чувствительности (84,6%, 81,3%, 94,4% соответственно) обладают низкой специфичностью (30,8%, 64,3%, 64,7% соответственно), в связи с чем обеспечивают невысокую общую диагностическую точность.

Комбинированный метод, включающий предварительную инсталляцию 1,5% раствора уксусной кислоты и последующую оценку архитектоники слизистой оболочки в режиме ЫВ1, позволяет повысить специфичность метода по сравнению с моноиспользованием каждой технологии в отдельности. Чувствительность комбинированного метода составила 90,5% (95% ДИ; 86,5 — 96,7%), специфичность 86,7% (95% ДИ; 82,2 - 94,9%), общая точность 88,9% (95% ДИ; 84,6 - 96,0%). Метод прост в применении, имеет низкую себестоимость и легко переносится пациентами.

Конфокальная лазерная эндомикроскопия при использовании в монорежиме обеспечила диагностическую чувствительность в определении участков КМ и дисплазии в сегменте ПБ 91,3% (95% ДИ; 81,2 - 100%), специфичность - 100%, общую точность - 95,3% (95% ДИ; 89,5 - 100%). Причиной диагностической ошибки у двух больных (ложноотрицательные результаты исследования) явилось наличие сопутствующего эрозивно-язвенного поражения пищевода с массивными наложениями фибрина, затрудняющими эндомикроскопическую оценку. Ложноположительных результатов исследования при применении конфокальной лазерной эндомикроскопии отмечено не было.

Комбинация ЫШ-эндоскопии и конфокальной лазерной эндомикроскопии позволила повысить диагностическую точность проводимых исследований до 100%: совпадение данных эндоскопического и последующего морфологического исследований было отмечено во всех случаях.

Значительным недостатком метода конфокальной эндомикроскопии является высокая себестоимость как самого оборудования, так и расходных материалов. Кроме того, использование методики требует от врача-эндоскописта знания гистологической структуры тканей и навыков в интерпретации конфокальных изображений. Учитывая данные факты, конфокальная лазерная эндомикроскопия рекомендована для прицельной диагностики, динамического наблюдения и контроля эффективности эндоскопического лечения пациентов с ПБ в специализированных крупных лечебно-диагностических учреждениях. Для использования в широкой эндоскопической практике при первичном осмотре больных с подозрением на ПБ, а также для динамического наблюдения пациентов с ПБ рекомендован комбинированный метод, включающий инсталляцию раствора уксусной кислоты 1,5% и осмотр в режиме ЫВ1.

Патогенетические особенности различных форм пищевода Барретта

Следующим этапом работы была оценка данных 24-часовой рН-метрии и манометрии пищевода у 59 больных с ПБ, не имевших антирефлюксных вмешательств в анамнезе (35 больных с КМ и 24 больных с ЖМ) (таблицы 4-5).

Таблица 4.

Соотношение типа метаплазированного эпителия в пищеводе _и показателен манометрии пищевода__

Норма Кишечная метаплазия N=35 Желудочная метаплазия N=24 Р

Давление покоя НПС, мм рт.ст. 6-25 5,7±3,4 11,6±7,1 <0.001

Средняя амплитуда перистальтической волны в дистальном отделе пищевода (3 и 8 см от НПС), мм рт.ст. 30-180 39,6±19,8 43,7±23,7 0.474

Неэффективная моторика пищевода (% от числа больных) — 22 (62,9%) 8 (33,3%) 0.049

Таблица 5.

Соотношение типа метаплазированного эпителия в пищеводе и _показателей суточного рН-мон»торинга__

Норма Кишечная метаплазия N=35 Желудочная метаплазия N=24 Р

Среднее рН в теле желудка 1,8 3,2±1,5 3,1±1,0 0.776

Индекс DeMeester <14,72 37,9±22,6 20,4±14,3 0.029

Количество кислых ГЭР <46,9 58,2±31,8 51,5±26,7 0.550

Количество длительных ГЭР <3,5 7,2±3,9 3,2±1,8 0.031

Наличие ДГР Нет 27 (77,1%) 11 (45,8%) 0.029

Результаты проведенного анализа показали, что у больных с КМ ниже давление покоя НПС (5,7±3,4 мм рт. ст., р<0,001), чаще диагностируется неэффективная моторика пищевода (62,9%, р=0,049), чаще выявляются длительные гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР) протяженностью более 5 минут (7,2±3,9, р=0,031), отмечаются более высокие показатели индекса ОеМеез1ег (37,9±22,6, р=0,029), чаще встречается дуодено-гастральный рефлюкс (ДГР) (77,1%, р=0,029). Таким образом, хотя развитию ЖМ и КМ в пищеводе способствуют одни и те же механизмы, формирование участков КМ обусловлено более серьезными нарушениями антирефлюксного барьера и более выраженной дисфункцией моторики верхних отделов пищеварительного тракта.

17

Результаты консервативной терапии пищевода Барретта

В протокол консервативного лечения ПБ было включено 43 пациента, проходивших своевременный эндоскопический и морфологический контроль в течение Зх лет. Анализируемая группа больных включала 14 женщин и 29 мужчин в возрасте от 40 до 77 лет, средний возраст 63,02 ±15,35 года. Среди них 20 больных с ЖМ и 23 пациента с КМ (в том числе 9 больных с дисплазией низкой степени). Средняя длина сегмента метаплазии составила 4,45± 1,34 см.

Критерием эффективности консервативной терапии, по нашему мнению, является отсутствие прогрессирования заболевания. Терапия оказалась эффективной у 36 (83,72%) больных (таблица 6). Из них у 34 больных за время наблюдения не выявлено существенной динамики морфологической картины. У 2 больных отмечено исчезновение признаков дисплазии низкой степени. Случаев обратного развития участков метаплазии в пищеводе под влиянием медикаментозного лечения мы не наблюдали. Отрицательная динамика морфологических данных выявлена у 7 больных (16,28%): из них у Зх больных отмечено появление фокусов КМ, у 2х больных - появление дисплазии эпителия низкой степени, у 2х больных диагностирован рак пищевода.

Таблица б.

Динамика морфологических изменений у больных с пищеводом _Барретта на фоне консервативного лечения_

Динамика морфологических данных Количество больных

Улучшение 2 (4,65%)

Переход КМ в ЖМ 0

Регрессия фокусов дисплазии 2 (4,65%)

Ухудшение 7 (16,28%)

Переход ЖМ в КМ 3 (7,14%)

Появление дисплазии эпителия 2 (4,65%)

Нарастание степени дисплазии 0

Появление рака пищевода 2 (4,65%)

Отсутствие динамики 34 (79,07%)

ВСЕГО 43 (100%)

Все больные с прогрессией заболевания относились к возрастной группе старше 60 лет и имели длинные (более 3 см) сегменты ПБ; сопутствующая ГПОД диагностирована у 6 больных, признаки неэффективной моторики пищевода - у 5 больных. Статистически значимых изменений морфологической картины на фоне терапии в анализируемой группе больных мы не выявили (таблица 7).

Таблица 7.

Морфологические данные у больных с пищеводом Барретта _до и после консервативного лечения_

Морфологические данные Количество больных

До лечения После лечения

ЖМ 20 (46.5%) 17 (39,5%)*

КМ без дисплазии 14 (32,6%) 15 (34,9%)*

КМ с дисплазией низкой степени 9 (20,9%) 9 (20,9%)*

КМ с дисплазией высокой степени 0 0

Рак пищевода 0 2 (4,7%)*

ВСЕГО 43 (100%) 43 (100%)

*р > 0,05

Всем больным, у которых в процессе наблюдения отмечено появление участков КМ и дисплазии эпителия, была проведена эндоскопическая абляция сегментов метаплазии в пищеводе, а также антирефлюксная хирургическая операция. Больные с выявленным раком пищевода были направлены на хирургическое лечение.

Результаты эндоскопического лечения больных с пищеводом Барретта Эндоскопическое лечение (АПК) проведено 24 больным (13 мужчин и 11 женщин) с ПБ в возрасте от 45. до 71 года (средний возраст 60,15±7,43 лет) с длиной сегмента метаплазии от 1 до 6 см (средняя длина 2,69±1,59 см). У всех больных определялись участки КМ в пищеводе, у 15 из них признаки дисплазии эпителия низкой степени. АПК выполнялась у 8 больных одноэтапно, у 13 больных в 2 этапа, у 3 больных в 3 этапа. У 14 (58,3%) больных АПК дополнялась антирефлюксной хирургической операцией, у 10 (41,7%) больных комбинировалась с постоянной антисекреторной терапией.

Удовлетворительным результатом эндоскопического лечения мы считали полную реэпителизацию сегмента метаплазии многослойным плоским эпителием; также допускалось наличие небольших остаточных островков ЖМ. Динамика эндоскопических и морфологических данных после заключительного этапа АПК представлена в таблице 8. Полное замещение эпителия Барретта неосквамозным эпителием отмечено у 13 (54,2%) больных; у 7 (29,2%) больных при контрольном исследовании на фоне плоского эпителия пищевода визуализировались отдельные островки (0,5-0,7 см) метаплазии, прицельная биопсия из которых выявила эпителий желудочного типа. Сохранение участков КМ наблюдалось у 4 (16,6%)

больных, что отнесено к неудовлетворительным результатам лечения. Тем не менее, у этих больных морфологическое исследование выявило положительную динамику: уменьшение распространенности зон КМ и исчезновении диспластических изменений.

Таблица 8.

Динамика эндоскопических и морфологических данных у больных с пищеводом Барретта на фоне эндоскопического лечения

Динамика морфологических данных Количество больных

Реэпителизация многослойным плоским эпителием 13 (54,2%)

Реэпителизация многослойным плоским эпителием и частично эпителием желудочного типа 7 (29,2%)

Уменьшение протяженности, но сохранение участков КМ 4(16,6%)

Сохранение КМ с признаками дисплазии эпителия 0

ВСЕГО 24 (100%)

Осложнения Стриктура пищевода 1 (4,2%)

Длительно нерубцующаяся язва пищевода 2 (8,3%)

Сравнительный анализ морфологических данных в анализируемой группе больных до АПК и через 1 месяц после заключительного этапа АПК отражен в таблице 9. Отмечено статистически значимое увеличение количества больных с восстановленным многослойным плоским эпителием в пищеводе (р<0,001) и больных с исчезновением КМ и сохранением остаточных островков ЖМ (р<0,05). Признаков дисплазии эпителия после проведенного лечения не было выявлено ни в одном случае (р<0,001).

Таблица 9.

Морфологические данные у больных с пищеводом Барретта до и после АПК

Морфологические данные Количество больных

До лечения После лечения Р

Неосквамозный эпителий 0 13 (54,2%) 0.000

ЖМ 0 7 (29,2%) 0.014

КМ без дисплазии 9 (37,5%) 4 (16,6%) 0.192

КМ с дисплазией низкой степени 15(62,5%) 0 0.000

КМ с дисплазией высокой степени 0 0

ВСЕГО 24(100%) 24(100%)

При проведении АПК интраоперационных осложнений (кровотечение,

перфорация) отмечено не было. У одного больного послеоперационный период

осложнился формированием рубцовой стриктуры пищевода, которая была

20

успешно разрешена методом эндоскопического бужирования и постановки временного стента. У двух больных отмечалось длительное рубцевание посткоагуляционных язвенных дефектов в пищеводе (2 и 9 месяцев).

В целом, мы считаем результаты применения АПК удовлетворительными. Устранение участков КМ в пищеводе достигнуто у 20 из 24 больных (83,4%), ликвидация признаков дисплазии низкой степени - у всех 15 больных (100,0%).

Отдаленные результаты эндоскопического лечения оценивались через 18 месяцев после завершающего этапа АПК. Рецидив КМ в пищеводе зафиксирован у 2 из 20 больных (10,0%). В обоих случаях в послеоперационном периоде отмечено нарушение пациентами режима назначенной консервативной терапии. У больных, перенесших фундопликацию, рецидивов КМ отмечено не было.

Методика АПК зарекомендовала себя, как безопасная и хорошо переносимая пациентами. Учитывая низкую частоту осложнений и быструю эпителизацию коагуляционных язвенных дефектов, АПК рекомендована в лечении пациентов с ПБ с наличием КМ и дисплазии низкой степени. Тем не менее, для каждого больного вопрос тактики лечения решается индивидуально.

ВЫВОДЫ

1. Пищевод Барретта диагностируется у 5,44% больных ГЭРБ с постоянным ростом заболеваемости (2008г - 4,25%, 2011г - 7,99%, р=0,006). Факторами риска развития пищевода Барретта у больных ГЭРБ являются возраст больных (г=0,95, р<0,01) и мужской пол (соотношение мужчин и женщин с ПБ 1,40:1, с ГЭРБ 1:1,09). Повышенный индекс массы тела не является фактором риска развития пищевода Барретта в -нашем регионе.

2. Риск развития дисплазии и рака пищевода при пищеводе Барретта повышается с возрастом больных и увеличением протяженности метаплазии. Средний возраст больных с желудочной метаплазией 54,32±15,11 года, с кишечной метаплазией без дисплазии - 63,62±13,77 года (р<0,001), с кишечной метаплазией и дисплазией 72,27±6,35 года (р=0,007). У 78,5% больных с желудочной метаплазией выявлены короткие сегменты пищевода Барретта, среди больных с кишечной метаплазией длинные и короткие сегменты встречались с одинаковой частотой; у больных с дисплазией низкой и высокой степени преобладали длинные сегменты пищевода Барретта (80% и 100%

больных соответственно).

3. Среди методик эндоскопической диагностики пищевода Барретта наиболее точным в выявлении кишечной метаплазии и дисплазии эпителия является комбинированный метод, включающий осмотр слизистой оболочки в режиме N81 и проведение прицельной конфокальной лазерной эндомикроскопии (общая точность 100%). Учитывая высокую себестоимость, данный метод является экспертным. Для использования в широкой.эндоскопической практике рекомендован комбинированной метод, включающий инсталляцию 1,5% раствора уксусной кислоты и осмотр в режиме ЫВ1, чувствительность которого в выявлении участков кишечной метаплазии и дисплазии эпителия составила 90,5% (95% ДИ; 86,5 - 96,7%), специфичность 86,7% (95% ДИ; 82,2 - 94,9%) и общая точность 88,9% (95% ДИ; 84,6 - 96,0%).

4. Нарушения антирефлюксного барьера и моторики верхних отделов пищеварительного тракта более выражены у больных с кишечной метаплазией по сравнению с больными с желудочной метаплазией, а именно: ниже давление в области нижнего пищеводного сфинктера (5,7±3,4 и 11,6±7,1 мм рт. ст., р<0,001), чаще диагностируется неэффективная моторика пищевода (62,9% и 33,3%, р=0,049), чаще выявляются длительные гастроэзофагеальные рефлюксы протяженностью более 5 минут (7,2±3,9 и 3,2±1,8, р=0,031), отмечаются более высокие показатели индекса ОеМеез1ег (37,9±22,6 и 20,4±14,3, р=0,029).

5. Консервативная терапия больных с пищеводом Барретта с желудочной метаплазией, кишечной метаплазией и дисплазией низкой степени в течение 3 лет наблюдения не выявила статистически значимых различий морфологической картины (р > 0,05), однако отрицательная динамика отмечена у 16,28% больных. Комплексное лечение больных с пищеводом Барретта с кишечной метаплазией и дисплазией низкой степени с использованием аргоноплазменной коагуляции привело к ликвидации кишечной метаплазии у 83,4% больных, признаков дисплазии эпителия - у 100% больных. Выявлено статистически значимое увеличение числа больных с многослойным плоским эпителием в пищеводе (р<0,001) и больных с желудочной метаплазией (р<0,05), уменьшение количества больных с дисплазией низкой степени (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При динамическом наблюдении особую настороженность должны вызывать

22

пациенты с пищеводом Барретта старше 60 лет, с длинным сегментом метаплазии, наличием кишечной метаплазии и дисплазии эпителия, т.к. именно в данной группе риск малигнизации максимален.

2. Для использования в широкой эндоскопической практике при первичном осмотре больных с подозрением на пищевод Барретта, а также для динамического наблюдения пациентов рекомендован комбинированный метод, включающий инстилляцию раствора уксусной кислоты 1,5% и осмотр в режиме NBI. Конфокальная лазерная эндомикроскопия является экспертным методом и рекомендована для прицельной диагностики, динамического наблюдения и контроля эффективности эндоскопического лечения больных с ПБ. Применение метода целесообразно в крупных специализированных лечебно-диагностических учреждениях.

3. Консервативное лечение следует проводить пациентам с пищеводом Барретта с наличием желудочной или кишечной метаплазии без признаков дисплазии эпителия. Больным с дисплазией низкой степени, а также больным с наблюдаемой в ходе динамических обследований прогрессией заболевания от желудочной метаплазии до кишечной метаплазии должна проводиться аргоноплазменная коагуляция сегмента метаплазии в сочетании с консервативной терапией или фундопликацией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Щербаков П.Л., Хомерики С.Г., Кирова М.В. Конфокальная эндомикроскопия в диагностике пищевода Барретта // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2010. -№10. - С. 3 —7.

2. Щербаков П.Л., Кирова М.В., Хомерики С.Г., Лазебник Л.Б. Возможности конфокальной лазерной эндомикроскопии в эндоскопической практике // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2010. - №5, Прил. №36: Материалы XVI Российской Гастроэнтерологической Недели, 11-13 октября 2010г., Москва. - С.160.

3. Щербаков П.Л., Кирова М.В., Лазебник Л.Б. Конфокальная лазерная эндомикроскопия: гистология in vivo // Сборник трудов «Актуальные вопросы гастроэнтерологии в терапии и хирургии». - 2010. - Выпуск 7. - С. 14-19.

4. Щербаков П.Л., Кирова М.В., Хомерики С.Г. Конфокальная лазерная эндомикроскопия как эффективный метод диагностики пищевода Барретта in vivo // Материалы XI съезда НОГР, 1-2 марта 2011 г., Москва. - С. 242 - 243.

5. Кирова М.В. Конфокальная лазерная эндомикроскопия и уточняющие эндоскопические методики в диагностике пищевода Барретта // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - №4. - С. 98-103.

6. Щербаков П.Л., Кирова М.В. Рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России по конфокальной лазерной эндомикроскопии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - №5. - С. 126-130.

7. Щербаков П.Л., Кирова М.В., Хомерики С.Г., Васнев О.С., Ким Д.О. Пищевод Барретта // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. -№8. - С. 62 - 70.

8. Щербаков П.Л., Быстровская Е.В., Кирова М.В., Васильев Ю.В. Эндоскопическое исследование пищевода (глава в монографии С.65-83) // «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» под ред. Л.Б. Лазебника. -Монография. - М.: ИД «Медпрактика-М», 2012. - 355 с.

9. Kirova М., Shcherbakov P., Lazebnik L. Confocal laser endomicroscopy allows immediate diagnosis of Barrett's esophagus during conventional endoscopy // Endoscopy. - 2010. - №42 (Suppl.l): Abstracts of 18th United European Gastroenterology Week, October 23-27, 2010, Barcelona. - P. A260-A261.

10. Shcherbakov P., Kirova M., Khomeriki S., Vasnev O. In vivo detection of Barrett's esophagus using confocal laser endomicroscopy, narrow-band imaging and chromoendoscopy // Abstracts of OESO 11th World Conference, September 1-4, 2012, Como.-P. 32-33.

11. Shcherbakov P., Kirova M., Khomeriki S. Combined use of NBI and confocal laser endomicroscopy improves the diagnostic accuracy of endoscopic procedure in patients with Barrett's esophagus // Abstracts of Digestive Disease Week 2013, May 18-21,2013, Orlando.-Su 1446.

12. Shcherbakov P., Kim D., Kirova M., Khomeriki S., Vasnev O. Argon plasma coagulation for total Barrett's eradication: long-term results // Abstracts of OESO 12th World Conference, August 27-30, 2013, Paris. -P.16.

Подписано в печать: 22.04.2014 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж 100 экз. Заказ №967 Отпечатано в типографии «Реглет» 107031, г. Москва, ул. Рождественка, д. 5/7, стр. 1 (495) 623 93 06; www.reglet.ru