Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Методические аспекты хирургического лечения местнораспространенного и метастатического рака щитовидной железы

ФГБУ «МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ имени П.А.ГЕРЦЕНА» МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

На правах рукописи

05201450542 ГОЛУБЦОВ Андрей Константинович

НОВЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(Специальность: 14.01.12 — онкология)

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ Член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор

И.В. Решетов

Москва - 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ. 5

ВЕДЕНИЕ. 7 Глава 1. Новые хирургические технологии в лечении местно-распространенного и метастатического рака щитовидной

железы (обзор литературы). 18

1.1. Актуальность темы. 18

1.2. Прогностические факторы. 22

1.2.1. «Большие» прогностические факторы и методы

их оценки. 22

1.2.2. «Малые» прогностические факторы и методы

их оценки. 27

1.3. Хирургическое лечение. 39

1.3.1. Применение эндоскопических технологий в хирургическом лечение больных РЩЖ, в том числе РЩЖ с метастазами в лимфатические узлы передне-верхнего средостения. 39

1.3.2. Современные подходы к лечению больных с местно-распространенным и метастатическим РЩЖ. 46

1.3.3. Возможные осложнения при хирургическом лечении РЩЖ. 50

1.4. Современные подходы к лечению пациентов с отдаленными метастазами РЩЖ. 54 Глава 2. Характеристика клинического материала, методы исследования. 60

2.1 .Характеристика обследованных больных. 60

2.1.1. Характеристика больных с местно-распространенным

раком щитовидной железы (1 группа). 60

2.1.2. Характеристика больных с местно-распространенным и метастатическим раком щитовидной железы (2 группа). 62

2.1.3. Характеристика больных с метастазами рака щитовидной

железы в лимфатические узлы шеи и передне-верхнее средостения

(3 группа). 65

2.1.4. Характеристика больных с метастазами рака щитовидной

железы в отдаленные органы (4 группа). 67

2.2. Методы исследования. 69

2.2.1. Ультразвуковое исследование ЩЖ. 69

2.2.2. Иммуноцитохимические и иммуногистохимические исследования. 72

2.2.3. Тонкоигольная аспирационная биопсия. 75

2.2.4. Рентгеновское исследование. 76

2.2.5. Фиброларинготрахебронхоскопия и эзофагогастродуоденоскопия. 78

2.2.6. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. 78

2.2.7. Позитронная эмиссионная томография. 79

2.2.8. Молекулярно-генетические исследования. 81

2.2.9.Статистическая обработка полученных данных. 85 Глава 3. Хирургические методики лечения больных с местно-распространенным раком щитовидной железы. 87

3.1. Хирургические методики лечения больных 1 клинической группы. 87

3.2. Хирургические методики лечения больных 2 клинической группы. 105 Глава 4. Хирургические методики лечения больных с метастатическим раком щитовидной железы. 135

4.1. Хирургические методики лечения больных 3 клинической группы. 135

4.2. Хирургические методики лечения больных 4 клинической

группы. 142

з

Глава 5. Сравнительный анализ непосредственных результатов лечения больных с местно-распространенным и метастатическим раком щитовидной

железы. 171 Глава 6. Сравнительный анализ отдаленных результатов и эффективности

лечения больных с местно-распространенным и метастатическим раком

щитовидной железы. 185

6.1. Персонифицированная выживаемость пациентов. 185

6.2. Сравнительный анализ эффективности методов лечения. 217 Заключение. 228 Выводы. 244 Практические рекомендации. 246 Список литературы. 247

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АСМ - атомно-силовая микроскопия

ГТЭ - гемитиреоидэктомия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЦХ - иммуноцитохимическое исследование

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

КТ - графия — компьютерная томография

ЛАЭ - лимфаденэктомия

Л/у - лимфатические узлы

МНИОИ - Московский научно-исследовательский онкологический институт

МНРЦ - Московский научный радиологический центр

МРТ - графия - магнитно-резонансная томография

МТАБ - мультифокальная тонкоигольная аспирационная биопсия

М/х невролиз - микрохирургический невролиз

ОД - онкологический диспансер

ПО - повторная операция

П/о летальность - послеоперационная летальность

ПРЩЖ - паращитовидная железа

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТ - позитронная эмиссионная томография •

Р - исследование - рентгенологическое исследование

РЧА — радиочастотная термоабляция

РФП - радиофармпрепарат

РФ - Российская Федерация

РЩЖ - рак щитовидной железы

СПО - специальное программное обеспечение

ТПАБ — тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия

ТЭ - тиреоидэктомия

ФЛТБскопия - фиброларинготрахеобронхоскопия

УЗИ - ультразвуковое исследование ЩЖ — щитовидная железа ЭГДскопия - эзофагогастродуоденоскопия ЯО - остаточной опухоли нет после проведенного лечения - остаточная опухоль есть после проведенного лечения 88СР — конформационный полиморфизм однонитевых нитей

ВВЕДЕНИЕ

Проблема диагностики и лечения рака щитовидной железы (РЩЖ) является одной из наиболее актуальных и обсуждаемых проблем в клинической онкологии, несмотря на то, что РЩЖ составляет 1 - 2% среди всех злокачественных опухолей. Интенсивный рост заболеваемости (по интенсивности прироста данного показателя — 9-е место среди всех новообразований), а также тот факт, что РЩЖ входит в число наиболее часто развивающихся злокачественных новообразований в возрасте до 30 лет, т.е. его высокая социальная значимость [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. 2012], обусловливает актуальность исследований, направленных на всемерное улучшение качества диагностики этого заболевания и эффективности лечения больных.

Благодаря совершенствованию диагностики произошло значительное увеличение числа выявленных больных с ранними стадиями рака щитовидной железы (T1-T2N0M0) [Решетов И.В. с соавт 2007], а современные методы лечения позволили увеличить пяти- и десятилетнюю выживаемость пациентов. Однако, несмотря на снижение летальности на первом году жизни по РФ с 9,8% до 6,4%, а общей летальности с 2,3% до 1,3% [Яйцев C.B., Сычев В.И. 2007], необходимо признать, что ряд пациентов - те, кто обращаются за медицинской помощью на поздних стадиях заболевания или те, у которых заболевание характеризуется неблагоприятными прогностическими факторами, погибают в течение нескольких лет после проведенного лечения. Так, при РЩЖ IV стадии пятилетняя выживаемость может снижаться до 27,3% [Аристархов Р.В., Куликов Е.П. 2007].

Успех лечения больных раком щитовидной железы зависит от

многочисленных факторов и условий, среди которых главную роль играют

биологические черты карциномы и степень ее распространения к моменту

начала лечения; адекватности выполненной операции; гормональной и

7

иммунной реабилитации. Уникальное биологическое поведение рака щитовидной железы определяет продолжающиеся споры в отношении лечебного подхода, как при высокодифференцированном, так и при медуллярном раке. Несмотря на то, что число больных РЩЖ прогрессивно увеличивается, до сих пор отсутствует единое мнение о выборе адекватного объема операции на щитовидной железе, а также показаниях и объеме оперативного вмешательства на зонах регионарного лимфооттока [Буторин A.C. с соавт 2007; Романчишен А.Ф. с соавт 2009; Хвостовой В.В., Сычев М.Д. 2011, Shah J.P. et al. 2007]. Одной из причин сложившейся ситуации является различная оценка специалистами прогностических факторов заболевания.

Современная наука предлагает оценивать прогноз заболевания не только по «большим» факторам, к которым можно отнести возраст и пол пациента, размер опухоли, степень дифференцировки опухоли и ее инвазия в окружающие структуры, наличие отдаленных метастазов, чувствительность метастазов к радиоактивному йоду-131 [Sampson Е, Brierley JD. 2007; Shah J. 2012]. Сейчас все большее внимание уделяют «малым» прогностическим факторам, т.е. определенным показателям, определяемым при помощи иммуноморфологических, молекулярно-генетических, морфометрических методов исследования.

Эти же показатели призваны оказать существенную помощь не только в определении прогноза, но и в диагностике РЩЖ [Букаева И.А. с соавт 2001; Афанасьева З.А. 2005; Dabbs D. 2006.]. Это обусловлено тем, что несмотря на казалось бы, достаточное число и разнообразие методов исследования, существующих на данный момент, проблема диагностики и дифференциальной диагностики РЩЖ, а также прогноза заболевания и выбора необходимого объема хирургического вмешательства остается нерешенной [Романчишен А.Ф. 2009; Севрюков Ф.Е. 2009; Вельшер JI.3. с соавт 2011].

Иммуноморфологические исследования (иммуногистохимическое и иммуноцитохимическое) основаны на экспрессии различными типами опухолевых клеток определенных структурных и функциональных биомолекул, белковых продуктов онкогенов и генов-супрессоров, в том числе и некоторых ферментов. Иммуноцитохимический метод исследования по своей точности уступает послеоперационному иммуногистохимическому методу, но имеет важное преимущество перед ним — генез опухоли определяется до операции, что позволяет планировать адекватную тактику лечения [Петров C.B. с соавт 2005].

В последнее десятилетие была продемонстрирована возможность дифференциальной молекулярно-генетической диагностики фолликулярной карциномы и доброкачественных образований щитовидной железы. Во многих работах были изучены мутации большинства известных онкогенов при папиллярном РЩЖ (RET/PTC, NTRK, NRAS, HRAS, KRAS, and BRAF), которые активируют митоген-активированный протеинкиназный сигнальный путь [Kimura ET, Nikiforova MN 2003; Soares P, Trovisco V. 2003; Frattini M. et al 2004]. По заключению авторов сочетание молекулярно-генетических с классическими цитологическими исследованиями позволяет повысить точность по сравнению с только молекулярным анализом или традиционной цитологией [Cantara S, Capezzone M. 2010].

Среди морфометрических методов наибольший интерес вызывают

когерентная фазовая и атомно-силовая микроскопия. Когерентная фазовая

микроскопия позволяют исследовать связь между структурой и функцией,

изучать изменения функционального состояния клетки в динамике

[Тычинский В.П. 2007]. Использование метода атомно-силовой микроскопии

открывает новые возможности в цитологической диагностике, поскольку за 8

— 10 мин позволяет получить изображения поверхности клеток с

разрешением порядка нескольких нанометров, в том числе, получать

трехмерное изображение клеток и макромолекул на их поверхности

[Кирпичников М.П. 2006; Чиссов В.И., Волченко И .Я. 2008; Dorobantu LS,

9

Gray MR. 2010; Scheuring S, Dufrene YF. 2010; Webb HK, Truong VK. 2011 Dorobantu LS, Goss GG. 2012].

В конце XX века отмечен бурный прогресс эндоскопической хирургии, благодаря чему появились новые возможности для эндоскопического вмешательства на шее [Севрюков Ф.Е. 2009]. Основными преимуществами эндоскопического доступа к щитовидной железе являются возможность проведения диагностической эндовидеоскопии, малая травматичность хирургического вмешательства, сокращение продолжительности стационарного лечения, сроков нетрудоспособности, а также косметический эффект [Дубский С.Б. 2003]. Накопленный хирургический опыт нашел подтверждение в выводах рандомизированного контролируемого простого слепого клинического исследования [El-Labban GM. 2009] о преимуществах видеоассистированного хирургического вмешательства, а затем был подтвержден результатами крупного мета-анализа [Radford PD, Ferguson MS. 2011].

На данный момент основными, уже ставшими традиционными, показаниями к применению малоинвазивной видеоассистированной тиреоидэктомии являются:

- дифференцированный РЩЖ с низким риском;

- цитологически сомнительные узлы;

- небольшие по объему доброкачественные заболевания щитовидной железы [Minuto MN, Berti P. 2012].

Несмотря на значительное число публикаций, посвященных видеоассистированной тиреоидэктомии, работы, в которых описывалось бы применение этой методики для удаления метастазов РЩЖ, немногочисленны [Bellantone R, Lombardi CP 2003; Lombardi CP, Raffaelli M. 2007; Miccoli P, Ambrosini CE. 2009; Wu B, Ding Z. 2013]. Несмотря на то, что постепенно увеличивается число пациентов, у которых была успешно применена видеоассистированная шейная лимфодиссекция, применение данной техники

остается лимитированным и необходимо проведение дальнейшей работы, чтобы оценить все ее преимущества [Karakos D. Özdemir А. 2010].

Осуществление расширенной лимфодиссекции, в частности в области передне-верхнего средостения, из стандартного шейного доступа представляет собой значительные трудности. В ряде работ продемонстрированы положительные результаты проведения трансцервикальной верхней медиастинальной лимфаденэктомии, показавшие что данная методика эффективна и безопасна при применении у пациентов с метастазами РЩЖ в верхнее средостенье [Khoo ML, Freeman JL. 2003; Li ZJ, Miao XX. 2006; Masuda M, Wakasaki T. 2007; Ducic Y, Oxford L. 2009; Venissac N, Pop D. 2009; Choi JY, Choi YS. 2011]. В то же время ряд специалистов продолжает прибегать к стернотомии для удаления лимфатических узлов верхнего средостенья [Gülben К., Berberoglu U. 2006; Ito Y, Miyauchi А. 2007; Alifano M, Parri SN. 2008; Kikumori T. 2011; Yokoyama J, Ito S, Ohba S. 2012]. Таким образом, на данный момент не выработано единой тактики удаления указанных групп лимфоузлов и этот вопрос остается предметом дискуссии.

Местно-распространенный РЩЖ с прорастанием гортани, трахеи и

пищевода встречаются с частотой от 1 до 16% среди больных данной

опухолью [Романчишен А.Ф. 2009]. Тяжесть и объем поражения при местно-

распространенных РЩЖ диктует применение специфических хирургических

подходов. Полное удаление опухоли с последующей реконструкцией

окружающих структур (гортань, трахея, пищевод, крупные сосуды) в случаях

местно-распространенного РЩЖ рядом исследователей полагается как

тактика выбора [Fujimoto Y, Obara Т. 1986; Niederle В, Hausmaninger С. 1990;

Grillo HC, Suen HC. 1992; Zannini P, Melloni G. 1996; Nishida T, Nakao K.

1997; McCaffrey JC. 2000; Nakao K, Kurozumi K. 2001; Xu XF, Li ZJ. 2004;

Motohashi S, Sekine Y. 2005; Gaissert HA, Honings J. 2007; Fotis T,

Konstantinou E. 2009; Segawa T, Inoue S. 2009]. Опыт отечественных

специалистов также подтверждает тот факт, что несмотря на длительность,

11

сложность и травматичность расширенных комбинированных операций, высокий показатель выживаемости (от нескольких месяцев до 10 лет) полностью оправдывает их применение [Давыдов М.И., Матякин Е.Г. 2007].

При проведении любых хирургических вмешательств одной из основных задач является профилактика возможных осложнений. Гипокальциемия признана одним из наиболее частых послеоперационных осложнений, варьируя от 6,9% до 46% [Radivojevic RC, Prgomet D. 2012]. Для повышения эффективности операций и снижения риска послеоперационного гипопаратиреоза были предложены различные методики предоперационного выявления околощитовидных желез, среди которых в последние годы наибольшее распространение получили неинвазивные методы топической диагностики [Кирпа Е.А. с соавт 2013]. Ультразвуковое исследование и сцинтиграфия позволяет выявить расположение околощитовидных желез с точностью, достигающей 90,4% и 89,5% соответственно [Kwon JH, Kim ЕК. 2013]. Помимо этого была предложена техника внутрисосудистого введения красителя метиленового синего для интраоперационного выявления околощитовидных желез [Patel HP, Chadwick DR. 2012]. Однако данный метод позволяет визуализировать только 46,0% желез [Kuriloff DB, Sanborn KV. 2004].

Пациенты с отдаленными метастазами составляют по данным разных

авторов около 4,2% - 9,0% от всех больных РЩЖ [Lee J, Soh EY. 2010; Lang

BH, Wong KP. et.al. 2013]. До сих пор не существует единого мнения

относительно тактики лечения пациентов с отдаленными метастазами РЩЖ,

несмотря на то, что многими исследователями был сделан вывод о том, что

комплексная терапия таких больных, включающая хирургическое лечение

отдаленных метастазов приводит к улучшению прогноза и качества жизни

пациентов [Степанян М.А., Ротин Д.Л. с соавт. 2011; Niederle В, Roka R. et al.

1986; Zettinig G, Fueger BJ. et al. 2002; Muresan MM, Olivier P. et al. 2008;

Porterfield JR, Cassivi SD. et al. 2009]. Ряд других исследований

свидетельствует о том, что удаление отдаленных метастазов практически не

влияет на продолжительность жизни, однако повышает ее качество, избавляя пациента от страданий [Mishra A, Mishra SK. et al., 2002; Nixon IJ, Whitcher M. et al. 2012].

Таким образом, перед специалистами стоят задачи не только по разработке и внедрению новых эффективных диагностических методик и лечебных тактик, но и создания доказательной базы для обоснованного их применения.

Цель исследования:

Улучшить результаты лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком щитовидной железы на основе применения современных хирургических технологий.

Задачи исследования:

1.Выяснить возможности хирургического метода в лечении больных местно-распространенным и метастатическим раком щитовидной железы, а также при отдаленных метастазах, включая внутренние органы, центральную нервную систему, опорно-двигательную систему.

2.Разработать и усовершенствовать видеоассистированные технологии в хирургическом лечении больных раком щитовидной железы с метастазами в лимфатические узлы передне-верхнего средостения, определить показания к их использованию.

3.Определить частоту послеоперационных осложнений и лета