Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Метастазы и рецидивы колоректального рака: статистика, диагностика, лечение

БАДАЛЬЯНЦ Дмитрий Артурович

МЕТАСТАЗЫ И РЕЦИДИВЫ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА: СТАТИСТИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 А ДПР 2011

Ростов-на-Дону, 2011

4844026

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ (директор института - профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук,

профессор О.И. Кит

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

- доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Геворкян

- доктор медицинских наук О.Ю. Каймакчи

Волгоградский государственный медицинский университет

Защита состоится « 2. £ » _2011 г. в ^ часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при Федеральном Государственном Учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Автореферат разослан « ^^ » 2011 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор

Л.Ю. Голотина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации.

Заболеваемость колоректальным раком, согласно данным статистических и эпидемиологических исследований увеличивается. В структуре злокачественных образований желудочно-кишечного тракта колоректальный рак занимает 3-е место по частоте заболеваемости и 2-е место - по уровню смертности. (По-лищук Л.О. и соавт., 2009, Власов А.А. и соавт., 2009). Главным методом лечения колоректального рака остаётся хирургический, эффективность которого может быть оценена количеством локорегионарных рецидивов.

Частота рецидивов после радикальных операций по данным разных авторов имеет широкий диапазон - от 3 до 50% и более (Фёдоров В.Д., 1987; Havenga К. et al., 1996; Hermanee P., 1999; Hcald R.J. ct al., 2000). Во многом возникновение рецидивов зависит от опыта и мастерства хирурга, а также от числа оперированных больных и лечебного профиля учреждения в целом. По данным многоцентрового исследования проведённого в Германии (Hermanee Р., 1999) выяснилось, что частота рецидивов в 7-ми медицинских учреждениях колебалась от 10 до 37%, а общая 5-летняя выживаемость - от 45 до 69%, частота рецидивов у отдельных хирургов колебалась от 4 до 55%, а общая 5-летняя выживаемость - от 36 до 79%.

Частота метастазирования колоректального рака в регионарные лимфатические узлы колеблется от 30 до 61% (Демин В.Н., 1999; Капуллер JI.JI., 2006; Kodner I. и соавт., 2009). Чаще всего лимфогенное распространение колоректального рака происходит в проксимальном направлении от опухоли по ходу питающих сосудов. Исключительно редко происходит поражение лимфатических коллекторов, расположенных ниже опухоли.

Отдаленные метастазы чаще всего определяют в печени, которая поражена у 12-50% больных колоректальным раком (Кныш В.И. и соавт., 1972; Куна-шев З.М., 1996; Kodner I. и соавт., 1989). Прежде всего, это можно объяснить особенностями венозного оттока, поскольку верхняя и нижняя брыжеечные вены впадают в воротную вену. Существенно реже определяют отдаленные мета-

3

стазы в головном мозге, в легких, костях, яичниках, сальнике.

Говоря об отдалённом метастазировании можно отметить, что от 20 до 50% больных колоректальным раком при первичном обращении имеют метастазы в печень, а из числа больных, подвергшихся потенциально радикальному лечению и не имеющих в последствии рецидивов, почти у 55% выявляется метастатическое поражение печени (Патютко Ю.И. и соавт., 2010).

До настоящего времени подавляющее большинство врачей общей лечебной сети и значительная часть онкологов относится к пациентам с вторичным опухолевым поражением печени как к инкурабельным больным, проводят им симптоматическую терапию или назначают малоэффективные лекарственные препараты, а недостаточный объём клинико-лабораторных обследований в ходе диспансерного наблюдения часто приводит к позднему выявлению локорегио-нарных рецидивов.

Всё вышесказанное является обоснованием актуальности нашего исследования.

Цель работы.

Улучшить результаты лечения больных с метастазами и рецидивами коло-ректального рака в специализированных лечебных учреждениях онкологического профиля.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Установить сроки развития рецидивов и появления метастазов после радикальных оперативных вмешательств выполненных в специализированных лечебных учреждениях онкологического профиля и стационарах общей лечебной сети.

2. Установить время выявления рецидивов и метастазов после повторных оперативных вмешательств в зависимости от профильности учреждений оказывающих первичное хирургическое пособие и объёма повторных хирургических вмешательств.

3. Установить закономерность между характером и тяжестью послеоперационных осложнений и местом оказания первичной хирургической

помощи.

Научная новизна работы

В диссертационной работе автором впервые на большом клиническом материале доказана необходимость выполнения всех этапов хирургического лечения больных раком толстой кишки только в условиях специализированных онкологических хирургических стационаров, что позволяет улучшить качество жизни и получить удовлетворительные показатели выживаемости.

В диссертационной работе впервые разработан и применён в практике новый способ уретерокутанеостомии у пациентов с распространёнными рецидивами колоректального рака с сопутствующей воспалительной инфильтрацией стенок таза (патент РФ. №2374999 «Способ уретерокутанеостомии». Бюл. №34 от 10.12.2009 г.).

Практическая значимость исследования

Проведённое на большом клиническом материале исследование выживаемости больных с рецидивами и метастазами колоректального рака позволило выявить периоды развития генерализации опухоли после повторных хирургических вмешательств, что необходимо для правильного планирования повторной явки пациентов в ходе диспансерного наблюдения.

Использование нового способа уретерокутанеостомии позволило вывести мочеточник на кожу вне зоны расположения колостомы, что улучшило ближайшие результаты лечения больных и повысило качество их жизни.

Основное положение, выносимое на защиту

Оказание первичного хирургического пособия больным колоректальным раком в условиях хирургических отделений специализированных онкологических стационаров не только снижает частоту прогрессирования онкологического процесса, но и позволяет на ранних стадиях выявить рецидивирование и ме-тастазирование за счёт регулярного диспансерного наблюдения, что улучшает прогноз течения заболевания у данной группы пациентов.

Апробация результатов диссертации. Апробация диссертации состоялась 17 марта 2011 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-

исследовательского онкологического института.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах, получен патент на изобретение РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методов исследования и лечения, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 171 литературный источник: 90 отечественных, 81 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материалов и методов исследования

В торакоабдоминальном отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института с января 1998 по декабрь 2009 гг. находились на лечении 3 277 больных, которым были выполнены операции различного объёма по поводу рака ободочной и прямой кишки, его рецидивов, метастазов и их осложнений. Ретроспективно изучены истории болезни 94 пациентов, оперированных в период с 1998 по 2009 год, по поводу рецидивов и метастазов колоректального рака, из них 37 больным первичные операции были выполнены в РНИОИ, городском Онкологическом диспансере и онко-диспансерах области. Эти пациенты вошли в основную группу. Остальным 57 больных оперировано на первом этапе лечения в лечебных учреждениях Ростовской области, Ставропольского и Краснодарского края, и республик Северного Кавказа. По полу, больные были распределены следующим образом: мужчин было 32 (56,16%), женщин 25 (43,84%). Возраст пациентов контрольной группы колебался от 33 до 82 лет, в среднем составил 56 лет. Чаще всего опухоль локализовалась: в прямой кишке - у 34 (59,64%) пациентов, в сигмовидной кишке - у 13 (36,11%), в нисходящей ободочной кишке - у 6 (10,52%) больных, в восходящей ободочной кишке - у 5

(8,77%) и в поперечноободочной - 2 (3,53%). Распределение больных по стадиям заболевания на первом этапе лечения проводилось согласно данным 5-го издания классификации Международного противоракового союза (использовалась и в основной группе). Чаще всего была выявлена II стадия заболевания, которая наблюдалась у 38 пациентов (66,66%); III стадия заболевания имелась у 9 пациентов (33,33%). При гистологическом исследовании удаленных препаратов установлено, что у 56 пациентов (98,25%) была выявлена аденокарцинома различной степени дифференци-ровки. Среди них умереннодифференцированная аденокарцинома наблюдалась у 45 пациентов (78,94%), высокодифференцировання аденокарцинома - у 8 пациентов (14,03%), низко дифференцированная - у 3 пациентов (5,26%). Перстневидноклеточный рак был у 1-го пациента (1,75%). Сопутствующие заболевания в контрольной группе пациентов были выявлены в 34 случаях (59,64%). Чаще всего пациенты страдали заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Ишемическая болезнь сердца была - у 11 пациентов (19,3%). Средняя длительность заболевания до поступления в стационар в контрольной группе пациентов составила 3-5 месяцев. По характеру первичных операций в контрольной группе преобладали больные, которым первично была выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки (20 человек, 35,12%). Передняя резекция прямой кишки была выполнена в 11 случаях (19,29%), резекция сигмовидной кишки - 6 больным (10,52%), обструктивная резекция сигмовидной кишки была выполнена в 5-ти случаях (8,77%), гемиколэктомия слева - 5 больным (8,77%). В 5-ти случаях выполнена гемиколэктомия справа (8,77%), обструктивная резекция сигмовидной кишки выполнена 4 больным (7,01%), одному больному выполнена обстуктивная гемиколэктомия слева (1,75%).

Операции с удалением рецидивов и метастазов в контрольной

7

группе были выполнены 48 больным (84,21%). Локорегионарные рецидивы выявлены в 40 случаях (70,17%). В контрольную группу вошли 36 больных (63,15%) с локорегионарными рецидивами. В 4-х случаях (7,02%) было выявлено сочетание локорегионарных рецидивов опухоли и отдалённых метастазов. Метастазы в печень были выявлены в 6 случаях (10,53%), метастазы по брюшине - в 6 случаях (10,53%), метастазы в ге-патодуоденальную связку выявлены в 3-х случаях (5,26%), метастазы Крукенберга выявлены в 2-х случаях (3,51%). Чаще всего удавалось выполнить удаление рецидива в промежности (7 случаев, 12,29%). Экстирпацию культи прямой кишки удалось выполнить в 6-ти случаях (10,54%). Эвисцирация органов малого таза с пластикой мочевого резервуара илео-цекальным сегментом кишки была выполнена в 1-м случае (1,75%). Эвисцирация органов малого таза с формированием уретерокутанеостомы - 2 случая (3,51%).

Эвисцирация органов малого таза с пластикой мочевого резервуара илеоцекальным сегментом кишки с атипичной резекцией печени выполнена в 1-м случае (1,75%). Удаление рецидива в малом тазу с резекцией задней стенки влагалища - 2 случая (3,51%). Удаление рецидива в малом тазу с резекцией мочевого пузыря, нефрадреналэктомией справа - в 1-м случае (1,75%). Резекция культи прямой кишки была выполнена в 2-х случаях (3,51%), резекция мочевого пузыря выполнена в 2-х случаях (3,51%). Гастрэктомия, корпорокаудальная резекция поджелудочной железы, спле-нэктомия, нефрэкгомия слева, резекция тонкой кишки, резекция толстой кишки выполнена в 1-м случае (1,75%). Гемиколэктомия слева, передняя резекция прямой кишки, резекция тонкой кишки, надвлагалищная ампутация матки с придатками, выполнена в 1-м случае (1,75%). Резекция сигмовидной кишки, гемигепатэктомия - в 1-м случае (1,75%). Гемиколэктомия слева была выполнена в 1-м случае (1,75%). Резекция культи сигмо-

8

видной кишки выполненав 1-м случае (1,75%), реконструкция колостомы - в 1-м случае (1,75%). Удаление локорегионарного рецидива забрюшин-ного пространства, резекция мочеточника с тонкокишечной пластикой выполнена в 1-м случае (1,75%). В 5 из вышеперечисленных случаев были выполнены одномоментные комбинированные операции в ходе которых удалялись рецидивы и метастазы. По поводу локорегионарных рецидивов было выполнено 6 паллиативных операций (10,54%): энтеро-энтероанастомоз наложен в 2-х случаях (3,51%), трансверзостомия была выполнена в 2-х случаях (3,51%), эпицистостомия - в 1-м случае (1,75%),удаление опухоли забрюшинного пространства, резекция мочеточника с тонкокишечной пластикой - в 1-м случае (1,75%). В 3-х случаях (5,26%) ввиду невозможности оказания оперативного пособия объём операции ограничен диагностическим. Метастазы у больных контрольной группы после повторных операций были выявлены в 17 случаях: в 3-х случаях (5,26%) выполнена чрескожная чреспечёночная холангиостомия, в 1-м случае (1,75%) - атипичная резекция печени, в 1-м случае (1,75%) -надвлагалищная ампутация матки с придатками, резекция большого сальника, в 1-м случае (1,75%) - удаление правых придатков матки, в 1-м случае (1,75%) - гастроэнтероанастомоз, в 1-м случае (1,75%) - гемигепатэк-томия справа. Диагностические операции были выполнены в 9 случаях (15,79%).

Основную группу составили 37 пациентов, оперированные с 1998 по 2009 гг., которым были выполнены операции различного объёма по поводу ко-лоректального рака. По полу, больные распределены следующим образом: мужчин было 20 (54,05%), женщин 17 (45,95%). Возраст пациентов основной группы в среднем составил 54 года. В основной группе больных у 22 (62,17%) пациентов опухоль располагалась в прямой кишке, у 6 (16,21%) - в сигмовидной, в 4-х случаях (10,81%) опухоль располагалась в нисходящей ободочной

кишке, у 3 (8,11%) - в восходящей, у 1-го больного (2,7%) опухоль располагалась в поперечноободочной кишке. Чаще всего была выявлена II стадия заболевания, которая наблюдалась у 38 пациентов (66,66%); III стадия заболевания имелась у 9 больных (33,33%). При гистологическом исследовании удаленных препаратов выявлено, что у 35 пациентов (93,6%) была выявлена аденокарци-нома различной степени дифференцировки. Среди них умереннодифференци-рованная аденокарцинома наблюдалась у 28 пациентов(75,7%), высокодиффе-ренцировання аденокарцинома - у 5 пациентов (12,5%), низкодифференциро-ванная - у 2 пациентов (5,4%). Слизеобразующий рак был выявлен в 1 случае (2,7%) и нейроэндокринный рак был выявлен по 1 случаю (2,7%). Сопутствующие заболевания в контрольной группе пациентов выявлены у 25 больных (67,54%). Чаще всего пациенты страдали сахарным диабетом II типа (выявлен у 8 пациентов - 21,62%). Заболевания сердечно-сосудистой системы выявлены у 7 пациентов (18,91%). Средняя длительность заболевания до поступления в стационар в основной группе пациентов составила 3-5 месяцев. По характеру первичных операций в основной группе больных преобладали больные, которым первично выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, 12 человек (32,43%), передняя резекция прямой кишки выполнена 6 (16,21%), резекция сигмовидной кишки - 4 больным (10,81%), 3 больным - обструктив-ная резекция сигмовидной кишки (8,1%), гемиколэктомия слева - 3 больным (8,1%), в 3 случаях выполнена гемиколэктомия справа (8,1%), обструктивная резекция сигмовидной кишки выполнена 4 больным (10,81%), 2 больным выполнена обстуктивная гемиколэктомия слева (5,4%).

Всего с локорегионарными рецидивами в основной группе было прооперировано 18 больных (48,55%). Обструктивная резекция левого фланга ободочной кишки - в 4 случаях (10,81%) Удаление рецидива в промежности удалось выполнить в 2-х случаях (5,41%). Экстирпация культи прямой кишки выполнена в 2-х случаях (5,41%). Резекцию мочевого пузыря с резекцией большого сальника выполнили в 1 случае (2,7%). В 1-м случае (2,7%) потребовалось выполнение резекции культи прямой кишки с резекцией мочевого пузыря, резек-

10

цией мочеточника, резекцией тонкой кишки и реконструкцией толстого кишечника. Резекция илеотрансверзоанастомоза выполнена в 1-м случае (2,7%%). Резекция мочевого пузыря выполнена 1 больному (2,7%). Паллиативные операции по поводу рецидивов рака выполнены 5 больным (13,52%): по 2 случая (5,41%) соответственно выполнено наложение обходных энтеро-энтеро и илеотрансвер-зоанастомозов, в 1-м случае (2,7%) наложена чрескожная пункционная холан-гиостома.

Метастазы у больных контрольной группы были выявлены в 20 случаях: в 5 случаях (13,54%) выполнена атипичная резекция печени, в 2 случаях (5,4%) - чрескожная чреспечёночная холангиостомия, в 1 случае (2,7%) - холангио-стомия, в 1 случае (2,7%) - удаление имплантационного метастаза передней брюшной стенки, в 1 случае(2,7%) - надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией передней брюшной стенки, в 1 случае (2,7%) - гемигепа-тэктомия справа. Диагностические операции были выполнены в 8 случаях (21,64%) при перитонеальной диссеминации.

У больных основной группы оперированных первично в специализированных хирургических стационарах онкологического профиля вследствие тщательного диспансерного наблюдения и раннего выявления рецидивов и метастазов, чаще выполнялись операции, включающие полное удаление опухолевой ткани, а так же оперативные вмешательства меньшего объёма.

Исследуемые группы были сопоставимы по всем сравниваемым критериям.

В качестве статистических критериев оценки эффективности лечения больных с метастатическим колоректальным раком использовали показатели выживаемости через 1,2 и 3 года после 2 операции. Кроме того, оценивали медианы выживаемости, величины нижнего и верхнего квартиля (соответственно, 25 и 75% перцентиль).

Для описания выживаемости в выборке больных производили построение Таблиц времен жизни. Техника таблиц времен жизни - один из

старейших методов анализа данных о выживаемости. Такую таблицу можно рассматривать как «расширенную» таблицу частот. Область возможных времен наступления критических событий (смертей, отказов) разбивается на некоторое число интервалов. Для каждого интервала вычисляется число и доля объектов, которые в начале рассматриваемого интервала были живы.

Медиана ожидаемого времени жизни. Это точка на временной оси, в которой кумулятивная функция выживания равна 0,5. Другие процентили (например, 25- и 75-процентиль или квартили) кумулятивной функции выживания вычисляются по такому же принципу. Отметим, что 50-процентиль (медиана) кумулятивной функции выживаемости обычно не совпадает с точкой выживания 50% выборочных наблюдений. Совпадение происходит только когда за прошедшее к этому моменту время не было цензурированных наблюдений.

При оценке распределения функции выживания выполняли следующие этапы: общее знакомство, оценивание, согласие, графики.

Анализ продолжительности жизни больных колоректальным раком после операций с построением кривых вероятности выживаемости проводили по методу Каплана-Мейера с помощью соответствующего модуля в системе компьютерной математики Statistica. Множественная оценка Каплана-Мейера включала последовательное определение вероятности того, что пациент проживет определенное время At после данного момента времени t, при условии, что в момент t пациент был жив. При этом была использована следующая формула для оценки выживаемости:

S(t) = n* [(n-j)/(n-j+l)]8®, где

S(t) - оценка функции выживаемости, п - объем выборки,

j - порядковый (хронологически) номер отдельного события, 6(0 равно 1, если .¡-ое событие означает смерть и 5^) равно 0, если ое событие означает потерю наблюдения,

П — произведение по всем наблюдениям], завершившимся к моменту I.

Преимущество метода Каплана-Мейера (по сравнению с методом таблиц жизни) состоит в том, что оценки не зависят от разбиения времени наблюдения на интервалы, т.е. от группировки. Метод множительных оценок и метод таблиц времен жизни приводят, по существу, к одинаковым результатам, если временные интервалы содержат, максимум, по одному наблюдению.

Сравнение кривых выживаемости в различных группах пациентов, построенных по методу Каплан-Майера, проводилось с использованием логарифмического рангового критерия, обобщенного (Геханом) критерия Вилкоксона, критерия Кокса-Ментела. Различия считались достоверными при р<0,05 (95% точности).

Результаты исследования

Сроки возникновения рецидивов и метастазов у больных контрольной группы после первой операции распределились следующим образом: после резекции сигмовидной кишки бессобытийный период составил в среднем 26±2,8 месяцев, после обструктивной резекции медиана срока прогрессирования составила 24,2±3,5 месяца, после брюшно-промежностной экстирпации - 13,5±1,4 месяца, после передней резекции средний срок составил 12,25+1,6 месяцев, в группе больных после обструктивной резекции прямой кишки этот показатель составил 8,5±0,7 месяцев, после гемиколэктомии слева - 10±1,9 месяцев, после обструктивной резекции геми-

колэктомии слева - 24,2+2,4 месяца, а после гемиколэктомии справа средний бессобытийный период составил 35,14±2,7 месяцев. Такие результаты были связаны с тем, что пациентам контрольной группы только в 30 % случаев проводилась химиотерапия, а так же не велось регулярное диспансерное наблюдение.

С целью формирования надёжной уретерокутанеостомы, особенно у больных с выраженной толщиной подкожной жировой клетчатки, а так же в случаях, когда уретерокутанеостомия сочеталась с колостомией и мочеточник нужно было максимально удалить от калового свища нами была разработана новая методика выведения мочеточника на кожу (патент РФ. №2374999 «Способ уретерокутанеостомии». Бюл. №34 от 10.12.2009 г.). По разработанной методике было оперировано 2 больных (рис. 1).

Среди больных контрольной группы у 47,25% (27 человек) были осложнения на первом этапе хирургического лечения.

У 18 больных (31,57%) были осложнения после операций по поводу рецидива рака. Было отмечено, что у 2/3 пациентов (у 12 (21,05%) из 18 (31,57%)) при первичном хирургическом пособии так же были осложнения.

Рис. 1 Способ уретерокутанеостомии

Сроки возникновения рецидивов и метастазов у больных основной группы распределились следующим образом: после резекции сигмовидной кишки бессобытийный период составил в среднем 32,6+2,6 месяцев, после об-структивной резекции медиана срока прогрессирования составила 35+3,1 месяца, после брюшно-промежностной экстирпации — 23,77+3,1 месяца, после передней резекции средний срок составил 26,75+4,2 месяцев, в группе больных после обструктивной резекции прямой кишки этот показатель составил 14+1,2 месяцев, а после гемиколэктомии справа средний бессобытийный период составил 46±4,3 месяца. Нами было выявлено достоверное различие бессобытийной выживаемости в основной и контрольной группах (р<0,05), что было связано с регулярным диспансерным наблюдением за пациентами основной группы. Кроме того всем больным основной группы проводилось 4-5 курсов химиотерапии после первой операции (использовались препараты платины, 5-фторурацил, Лейковорин в стандартных дозировках).

В основной группе больных послеоперационный период осложнился у 9 больных (24,31 %).

Анализируя течение послеоперационного периода у больных основной группы было отмечено, что только в 2 случаях (5,4%) из 9 (24,31%) при первичном хирургическом пособии так же были осложнения (рис. 2).

Таким образом, очевидно, что выполнение первичных операций вне специализированных онкологических лечебных учреждений при первичном обращении увеличивают риск развития послеоперационных осложнений при развитии рецидива.

Смертность после повторных оперативных вмешательств в послеоперационном периоде у больных контрольной группы составила 10,53% (6 случаев). В основной группе больных смертность составила 7,1% (3 случая).

После повторных оперативных вмешательств больные основной и контрольной групп наблюдались в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, где им проводилось химиолучевое лечение.

Контрольная группа (п=57)

Основная группа (п=37)

35 30 25 20 15 10 5 0

21,05%

25 20 15 10 5 0

| Осложнённое течение послеоперационного периода при повторных операциях

П Осложнённое течение послеоперационного периода при первичных операциях

21,31%

5,4%

Рис. 2. Характер течения послеоперационного периода у больных основной и контрольной групп.

Оценка выживаемости больных была проведена в течение трех лет от второй операции. За три года наблюдения в основной группе рецидивы и метастазы наблюдались у 11 пациентов основной группы (29,7%) и у 38 больных группы сравнения (66,7%). Соответствующий критерий Пирсона %2 имел значение 8,12 (р<0,001), что было выше критического и указывало на статистически значимое различие между величинами встречаемости рецидивов и метастазов в двух изучаемых группах больных.

Основное различие между встречаемостью рецидивов и метастазов в основной группе и группе сравнения в динамике наблюдения сформировалось через 2 года после второй операции (27 и 42,1% соответственно). Через 2,5 года (27 и 50,9%) и 3 года (29,7 и 66,7%) это различие усиливалось.

Медиана появления рецидивов и метастазов составила в основной группе 1167,9 дней или 3,2 года, а в группе сравнения была сдвинута в коротко отставленный диапазон от второй операции (805,9 дней или 2,2 года). Время появления рецидивов или метастазов в 50% наблюдений между нижним (25%) и верхним (75%)

квартилем в основной группе приходилось на диапазон от 2,2 до 3,95 лет, а в группе

16

сравнения - от 1,3 до 3 лет (табл.1)

Таблица 1

Медиана появления рецидивов и метастазов, значения верхнего и нижнего квартилей в исследуемых группах

Показатель Основная группа Контрольная группа

25%-перцентиль 786,9 дней (2,2 года) 478,6 дней (1,3 года)

Медиана 1167,9 дней (3,2 года) 805,9 дней (2,2 года)

75%- перцентиль 1442,3 дней (3,95 лет) 1116,1 дней (3,0 лет)

Таким образом, в группе сравнения рецидивы и метастазы по сравнению с основной группой встречались чаще и в более ранние сроки от второй операции, продолжительность безрецидивного периода короче.

Общее количество летальных исходов за трехлетний срок наблюдения составило 11 (29,7%) в основной группе и 35 (61,4%) в группе сравнения.

В группах, начиная с 1-го года наблюдения показатели выживаемости отличались друг от друга. Если в основной группе вероятность того, что пациенты переживут один год, была 0,96, то в группе сравнения - эта вероятность имела значение 0,79. В 2 годам кумулятивные доли выживших имели близкие значения, соответственно, 0,61 и 0,57 в основной группе и группе сравнения. В 3 года после второй операции это различие вновь стало существенным - 0,52 и 0,38, соответственно, в основной группе и группе сравнения (рис. 3 а,б).

В основной группе медиана ожидаемого времени жизни с учетом общего количества летальных исходов составляла 1141,3 дней или 3,1 года, а в группе сравнения - 831,6 дней или 2,3 года. При этом величины нижнего квартиля в двух изучаемых группах имели сходные величины.

Общее количество летальных исходов от основного заболевания за трехлетний срок наблюдения составило 8 (21,6%) в основной группе и 31 (54,4%) в группе сравнения.

Основное различие величин скорректированной выживаемости между двумя группами было сформировано в 2,5 года (0,69 и 0,51, соответственно, в основной

группе и группе сравнения) и в 3 года (0,61 и 0,41, соответственно, в основной группе и группе сравнения).

Основная группа Общая выживаемость • летальный исход

1

—

1

и л

- — г---------------- ч

0 500 1000 1500 2000

Период после 2-го этапа операции, дни

Рис За. Общая выживаемость по Каплану-Мейеру в основной группе после второй операции

Группа сравнения Общая выживаемость • Летальный исход

- +----,-----

1 1 -----1----:---- ------

'V -----

-{■----— ----- ----Л—:---

1 1 А- и 4 А- \ и

.. X ... Ь

Г г ----л----! - - - -----

400 600 800 1000 Период после 2-го этапа операции, дни

Рис. 36. Общая выживаемость по Каплану-Мейеру в контрольной группе после второй операции

В основной группе медиана ожидаемого времени жизни с учетом числа ле-

тальных исходов от основного заболевания была продолжительнее и составляла 1207,1 дней или 3,3 года, а в группе сравнения — 1035,7 дней или 2,8 года. Различие между показателями составило 16,5%. При этом, величина нижнего квартиля в основной группе была также смещена в более отставленный период после второй операции.

Показатель скорректированной выживаемости не учитывает вылеченных от рецидива, и, следовательно, не в полной мере подходит для сравнения «начальных» методов лечения рака. Кроме того, рецидив заболевания, приведший в дальнейшем к смеряй, в ряде случаев регистрируется еще при жизни, что позволяет провести необходимые расчеты (сравнения) в более короткие сроки. Последнее обстоятельство учитывается при расчете безрецидивной выживаемости, когда больные, у которых выявлен рецидив заболевания и/или отдаленные метастазы, учитываются так же, как все умершие - по времени диагностики рецидива заболевания.

Общее количество рецидивов и летальных исходов за трехлетний срок наблюдения составило 18 (48,65%) в основной группе и 41 (71,9%) в группе сравнения.

Безрецидивная выживаемость была выше в основной группе уже через 1 год после второй операции (0,89 и 0,76, соответственно, для основной группы и группы сравнения). В 1,5 и 2 года после хирургического лечения метастазов колоректаль-ного рака различие между группами пациентов несколько снизилось, но через 2,5 года и 3 года вновь было выраженным. На основании проведенного Log rank test установлено, что данные безрецидивной выживаемости при сравнении основной группы и группы сравнения являются достоверными в 1 год (х2 = 9,2; р<0,001), 2,5 (Х2 = 8,1; р<0,001) и 3 года (%2=11,4; р<0,001). При этом, кумулятивная безрецидивная 3-летняя выживаемость составила 0,401. Аналогичный показатель для группы сравнения составил 0,305.

Медиана безрецидивной выживаемости в основной группе (991,2 дней или 2,7 года) была продолжительнее, чем в группе сравнения (779,4 дней или 2,1 года) на 27,2%.

Общее количество рецидивов и летальных исходов от основного заболевания за трехлетний срок наблюдения составило 16 (43,2%) в основной группе и 40 (70,2%) в группе сравнения.

Выраженное различие безрецидивной скорректированной выживаемости между основной группой и группой сравнения было сформировано в 1 год (0,89 против 0,77), 2 года (0,64 против 0,54), 2,5 (0,59 против 0,46) и 3 года (0,46 против 0,31).

Медиана безрецидивной скорректированной выживаемости в основной группе (1104,2 дней или 3,0 года) была продолжительнее, чем в группе сравнения (794,0 дня или 2,2 года) на 39,1%. Нижний и верхний квартиль у больных основной группы были смещены в более отставленные периоды после операции.

Итак, двух и трехлетняя общая, скорректированная общая выживаемость у больных основной группы, лечившихся в специализированном онкологическом стационаре была выше по сравнению с пациентами группы сравнения, наблюдавшихся в хирургических стационарах общего профиля. Сравнительный анализ безрецидивной и скорректированной безрецидивной выживаемости позволил выявить межгрупповое различие показателей, начиная с первого года наблюдения. Анализируемые величины выживаемости были выше в основной группе по сравнению с группой сравнения.

У пациентов двух групп распространенность случаев рецидивов и/или летальных исходов за трехлетний период после второй операции была наибольшей и составила в основной группе 48,65%, а в группе сравнения - 71,9%. Наиболее выраженное различие между группами было сформировано относительно числа рецидивов и метастазов.

Безрецидивная выживаемость и безрецидивная скорректированная выживаемость более объективно отражали эффективность проведенного лечения в изучаемых группах. Через 1 год после 2-ой операции более выраженное различие сформировалось для общей выживаемости, через 2 и 3 года - для скорректированной общей и скорректированной безрецидивной выживаемости (табл. 2).

Таблица 2

Показатели годовой, 2-летней и 3-летней выживаемости у больных исследуемых групп

Показатель Группа больных Период наблюдения

1 год 2 года 3 года

Общая выживаемость основная гр 0,96 0,61 0,52

гр. сравнения 0,79 0,57 0,38

Общая скорректированная Выживаемость основная гр 0,96 0,72 0,61

гр. сравнения 0,82 0,61 0,41

Безрецидивная выживаемость основная гр. 0,89 0,57 0,4

гр сравнения 0,76 0,52 0,3

Безрецидивная скорректированная выживаемость основная гр 0,89 0,64 0,46

гр. сравнения 0,77 0,54 0,31

Таким образом, оказание первичного хирургического пособия больным колоректальным раком в условиях хирургических отделений специализированных онкологических стационаров не только снижает частоту прогрессиро-вания онкологического процесса, но и позволяет на ранних стадиях выявить рецидивирование и метастазирование за счёт регулярного диспансерного наблюдения, что улучшает прогноз течения заболевания у данной группы пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Достоверно доказано (р<0,05), что бессобытийный период (время до возникновения рецидива и/или метастаза) после операций по поводу одинаковых по локализации злокачественных опухолей, выполненных в сопоставимых по гистотипу и стадии группах в специализированных онкологических стационарах больше, чем в стационарах общей лечебной сети (резекция сигмовидной кишки, контрольная группа - 26+2,8 месяцев, основная группа 32,6 • 2,6 месяцев; обструктивная резекция сигмовидной кишки, контрольная группа - 24,2+3,5 месяцев, основная группа - 35±3,1 месяцев; брюшно-

промежностная экстирпация прямой кишки, контрольная группа - 13,5±1,4, основная группа - 23,77+3,1 месяца; передняя резекция прямой кишки, контрольная группа - 12,25±1,6 месяцев, основная группа - 26,75±4,2; обструк-тивная резекция прямой кишки, контрольная группа - 8,5+0,7 месяцев, основная группа - 14±1,2 месяцев; гемиколэктомия справа, контрольная группа - 35,14±2,7 месяцев, основная группа - 46±4,3 месяца).

2. На большом клиническом материале доказано, что за три года наблюдения после повторной операции рецидивы и метастазы наблюдались у 11 пациентов (29,73%) основной группы и у 38 больных (66,66%) контрольной группы. Соответствующий критерий Пирсона %2 имел значение 8,12 (р<0,001), что было выше критического и указывало на статистически значимое различие между величинами встречаемости рецидивов и метастазов в двух изучаемых группах больных.

3. Медиана появления рецидивов и метастазов после повторной операции в основной группе больных составила 1167,9 дней или 3,2 года, а в контрольной группе была сдвинута в коротко отставленный диапазон от второй операции и составила 805,9 дней, или 2,2 года.

4. Достоверно доказано (р<0,05), что в контрольной группе больных развитие осложнений при операциях по поводу рецидивов и метастазов колоректаль-ного рака зависело от течения послеоперационного периода после первичного оперативного вмешательства. У 31,57% больных контрольной группы после повторной операции были осложнения, из них у 21,05% осложнения были и после первой операции. В основной группе после повторного оперативного вмешательства осложнённое течение послеоперационного периода отмечали у 21,31% пациентов, из них только у 5,4% больных осложнения были и после первой операции.

5. Анализ непосредственных результатов оперативного лечения показал, что смертность больных основной группы была ниже, и составила 7,1% против 10,53% у больных контрольной группы (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уменьшения интраоперационной травмы при реконструктивных операциях по поводу рака прямой кишки рекомендуем после удаления препарата в ходе обструктивной резекции прямой кишки выполнять подвешивание культи прямой кишки в малом тазу круглыми маточными связками.

2. Для уменьшения риска инфецирования уретерокутанеостомы при сопутствующей колостомии рекомендуем использовать разработанную нами методику.

3. Специалистам общей хирургической сети рекомендуем при плановом обращении пациентов с клиникой рака толстого кишечника оперировать больных только по срочным хирургическим показаниям, в остальных случаях отправлять пациентов в профильные онкологические стационары.

4. После выполнения срочных операций по поводу рака толстого кишечника в стационарах общей лечебной сети рекомендуем проводить диспансерное наблюдение в условиях профильных онкологических учреждений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бадальянц Д.А. Метастазы и рецидивы колоректалыюго рака: статистика, диагностика, лечение / В.Ф. Касаткин, А.Ю. Максимов, Д.А. Бадальянц // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - Спецвыпуск «Клиническая и экспериментальная онкология». -2010. - С. 38-39.

2. Бадальянц Д.А. Результаты хирургического лечения рецидивного рака прямой кишки / О.И. Кит, В.Ф. Касаткин, A.B. Снежко, И.Н. Воблый, Д.А. Бадальянц // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. -2010.-С. 84.

3. Бадальянц Д.А. Способ уретерокутанеостомии / В.Ф. Касаткин, А.Ю. Максимов, Д.А. Бадальянц // Патент №2374999 Бюл. №34 от

10.12.2009.

4. Бадальянц Д.А. Особенности диагностики и лечения больных рецидивным, или генерализованным колоректальным раком / В.Ф. Касаткин A.B. Снежко, И.Н. Воблый, Д.А. Бадальянц // Сб. статей РНИОИ «Рецидивная болезнь в плане оценки, прогноза и выбора адекватного лечения». -2010. - С. 307.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2118 Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность темы диссертации

Заболеваемость колоректальным раком, согласно данным статистических и эпидемиологических исследований увеличивается. В структуре злокачественных образований желудочно-кишечного тракта колоректаль-ный рак занимает третье место по частоте заболеваемости и второе место — по уровню смертности. (Полищук JI.O. и соавт., 2009, Власов А.А. и соавт. 2009).

Главным методом лечения колоректального рака остаётся хирургический, эффективность которого может быть оценена количеством локоре-гионарных рецидивов. Частота рецидивов после радикальных операций по данным разных авторов имеет широкий диапазон - от 3 до 50% и более (Фёдоров В.Д., 1987; Havenga К. et al., 1996; Hermanee Р., 1999; Heald R.J. et al., 2000). Во многом возникновение рецидивов зависит от опыта и мастерства хирурга, а также от числа оперированных больных и лечебного профиля учреждения в целом. По данным многоцентрового исследования проведённого в Германии (Hermanee Р., 1999) выяснилось, что частота рецидивов в семи медицинских учреждениях колебалась от 10 до 37%, общая 5-летняя выживаемость — от 45 до 69%; в работах отдельных хирургов частота рецидивов колебалась от 4 до 55%, а общая пятилетняя выживаемость — от 36 до 79%.

По данным ряда авторов частота метастазирования колоректального рака в регионарные лимфатические узлы колеблется от 30 до 61%. Чаще всего лимфогенное распространение колоректального рака происходит в проксимальном направлении от опухоли по ходу питающих сосудов. Исключительно редко происходит поражение лимфатических коллекторов, расположенных ниже опухоли (Демин В.Н., 1999; Капуллер Л.Л., 2006; Kodner I. и соавт., 2009).

Отдаленные метастазы чаще всего выявляют в печени, которая поражена у 12-50% больных колоректальным раком (Кныш В.И. и соавт., 1972; Кунашев З.М., 1996; Кос1пег I. и соавт., 1989). Это можно объяснить, прежде всего, особенностями венозного оттока, поскольку верхняя и нижняя брыжеечные вены впадают в воротную вену. Существенно реже определяют отдаленные метастазы в головном мозге, в легких, костях, яичниках, сальнике.

От 20 до 50% больных колоректальным раком при первичном обращении имеют метастазы в печень. У пациентов, подвергшихся потенциально радикальному лечению, не имеющих впоследствии рецидивов, у 55% выявляется метастатическое поражение печени (Патютко Ю.И. и соавт., 2010).

До настоящего времени подавляющее большинство врачей общей лечебной сети и значительная часть онкологов относятся к пациентам с вторичным опухолевым поражением печени как к инкурабельным больным, проводят им симптоматическую терапию, или назначают малоэффективные лекарственные препараты. Недостаточный объём клинико-лабо-раторных обследований в ходе диспансерного наблюдения часто приводит к позднему выявлению локорегионарных рецидивов.

Всё вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования.

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных с метастазами и рецидивами колоректального рака в специализированных лечебных учреждениях онкологического профиля.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Установить сроки развития рецидивов и появления метастазов после радикальных оперативных вмешательств, выполненных в специализированных лечебных учреждениях онкологического профиля и стационарах общей лечебной сети.

2. Определить время выявления рецидивов и метастазов после повторных оперативных вмешательств в зависимости от профильности учреждений, оказывающих первичное хирургическое пособие, и объёма повторных хирургических вмешательств.

3. Установить взаимосвязь между характером и тяжестью послеоперационных осложнений и местом оказания первичной хирургической помощи.

Научная новизна работы

Автором впервые на большом клиническом материале доказана необходимость выполнения всех этапов хирургического лечения больных раком толстой кишки только в условиях специализированных онкологических хирургических стационаров, что позволяет улучшить качество жизни пациентов и получить удовлетворительные показатели выживаемости.

В диссертационной работе впервые разработан и применён в практике новый способ уретерокутанеостомии у пациентов с распространёнными рецидивами колоректального рака с сопутствующей воспалительной инфильтрацией стенок таза (патент РФ. №2374999 «Способ уретерокутанеостомии». Бюл. №34 от 10.12.2009 г.).

Практическая значимость исследования

Проведённое на большом клиническом материале исследование выживаемости больных с рецидивами и метастазами колоректального рака позволило выявить периоды развития генерализации опухоли после повторных хирургических вмешательств, что необходимо для правильного планирования повторной явки пациентов в ходе диспансерного наблюдения.

Использование нового способа уретерокутанеостомии позволило вывести мочеточник на кожу вне зоны расположения колостомы, что улучшило ближайшие результаты лечения больных и повысило качество их жизни.

Основное положение, выносимое на защиту

Оказание первичного хирургического пособия больным колорек-тальным раком в условиях хирургических отделений специализированных онкологических стационаров не только снижает частоту прогрессировать онкологического процесса, но и позволяет на ранних стадиях выявить ре~ цидивирование и метастазирование за счёт регулярного диспансерного наблюдения, что улучшает прогноз течения заболевания у данной группы пациентов.

Апробация результатов диссертации

Апробация диссертации состоялась 17 марта 2011 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в четырёх научных работах, получен патент на изобретение РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методов исследования и лечения, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 171 литературный источник: 90 отечественных, 81 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 48 рисунками.

выводы

1. Достоверно доказано (р<0,05), что бессобытийный период (время до возникновения рецидива и/или метастаза) после операций по поводу одинаковых по локализации злокачественных опухолей, выполненных в сопоставимых по гистотипу и. стадии группах в специализированных онкологических стационарах больше, чем в стационарах общей лечебной сети (обструктивная резекция сигмовидной кишки: контрольная группа1 — 24,2+3,5 месяцев, основная группа - 35±3,1 месяцев; брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки: контрольная группа — 13,5±1,4, основная группа - 23,77±3,1 месяца; передняя резекция прямой кишки: контрольная группа - 12,25±1,6 месяцев, основная группа — 26,75±4,2; обструктивная резекция прямой кишки: контрольная группа - 8,5±0,7 месяцев, основная группа — 14+1,2 месяцев; гемиколэктомия справа: контрольная группа - 35,14±2,7 месяцев, основная группа - 46±4,3 месяца).

2. На большом клиническом материале доказано, что за три года наблюдения после повторной операции-рецидивы и метастазы наблюдались у 11 пациентов (29,73%) основной группы и у 38' больных (66,66%) контрольной группы. Соответствующий критерий Пирсона % имел значение 8,12 (р<0,001), что было выше критического и указывало на статистически значимое различие между величинами встречаемости рецидивов и метастазов в двух изучаемых группах больных.

3. Медиана появления рецидивов и метастазов после повторной операции в основной группе больных составила 1167,9 дней или 3,2 года, а в контрольной группе была сдвинута в коротко отставленный диапазон от второй операции и составила 805,9 дней, или 2,2 года.

4. Достоверно доказано (р<0,05), что в контрольной группе больных развитие осложнений при операциях по поводу рецидивов и метастазов колоректального рака зависело от течения послеоперационного периода после первичного оперативного вмешательства; У 31,57% больных контрольной группы, после повторной операции были осложнения, г из них, у 21,05% осложнения были и после первой операции. В основной группе после повторного оперативного вмешательства осложнённое течение послеоперационного периода отмечали у 21,31% пациентов, из них только у 5,4% больных осложнения,были и после первой операции.

5. Анализ непосредственных результатов оперативного лечеиия показал, что смертность больных основной группы была ниже, и составила 7,1 против 10,53% у больных контрольной-группы (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Д ля уменьшения интраоперационной травмы при реконструктивных операциях по поводу рака прямой кишки рекомендуем после удаления препарата в ходе обструктивной резекции прямой кишки; выполнять подвешивание культи прямой кишки в малом тазу круглыми маточными связками.

2. Для уменьшения риска инфицирования уретерокутанеостомы при сопутствующей колостомии рекомендуем использовать разработанную нами методику;

3. Специалистам общей хирургической сети рекомендуем, при плановом обращении пациентов с; клиникой рака толстой кишки оперировать больных только по срочным хирургическим показаниям, в остальных случаях отправлять пациентов в профильные онкологические'стационары.

4. После выполнения срочных операций по поводу рака толстой кишки в стационарах общей лечебной сети рекомендуем проводить диспансерное наблюдение в условиях профильных онкологических учреждений.