Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Роль опухолевых маркеров в диагностике метастазов рака желудка и толстой кишки

На правах рукописи

ХРЫКОВ Глеб Николаевич

РОЛЬ ОПУХОЛЕВЫХ МАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ МЕТАСТАЗОВ РАКА ЖЕЛУДКА И ТОЛСТОЙ КИШКИ

14.00.27 - хирургия

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-П етербург 2007

003177919

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор КУРЫГИН Александр Анатольевич доктор медицинских наук профессор ПАСТУШЕНКОВ Владимир Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор СИНЕНЧЕНКО Георгий Иванович доктор медицинских наук профессор ЭМАНУЭЛЬ Владимир Леонидович

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Защита диссертации состоится 21 января 2008 года в 14 часов на заседании Совета по зашите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.10 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Автореферат разослан «__» декабря 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор ДУЛАЕВ Александр Кайсинович

ОЕЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования В России рак толстой кишки и рак желудка занимают по частоте первое и второе места среди всех злокачественных опухолей пищеварительной системы (Давыдов М И. с соавт, 2002, Мерабишвили В М с соавт, 2005) При этом следует отметить неоправданно позднюю диагностику обоих заболеваний даже в ]фупных городах страны Так, у 60-90% впервые зарегистрированных больных раком желудаа выявляются III или IV стадии злокачественного процесса (Чиссов В И с соавт, 2001, Чиссов В И, 2003) Согласно материалам ракового регистра Санкт-Петербурга доля пациентов, взятых на учет по поводу IV стадии рака желудка, возросла с 1990 по 2003 год в 1,5-2 раза (Мерабишвили В М, 2004) Статистика свидетельствует также о поздней выявляемости рака толстой кишки примерно в 80% случаев заболевание диагностируется в III-IV стадиях, а у каждого третьего из первично обследованных пациентов обнаруживаются отдаленные метастазы В Санкт-Петербурге с 1990 по 2003 год заболеваемость колоректальным раком возросла на 78,4% (Мартынюк В В , 2000, Трапезников Н Н с соавт, 2001, Мерабишвили В М, 2004)

Несомненную актуальность представляет дооперационное стадирование рака желудка и толстой кишки, точность которого определяется в первую очередь высокоинформативными методами лучевой диагностики Однако на практике расхождения в до- и послеоперационном сгадировашш опухолевого процесса встречаются намного чаще, чем это должно быть согласно опубликованным в литературе показателям чувствительности и точности современных лучевых методов исследования (Трофимова Е Ю с соавт, 1999, Портной J1М. с соавт , 2000, Marelli D et al, 2004)

Наиболее частыми причинами диагностических ошибок в виде как ложноотрицатель-ных, так и ножноположительных результатов являются малые размеры регионарных или отдаленных метастазов, затрудненная дня визуализации их локализация, сложность дифференциальной диагностики гиперплазии и опухолевого поражения лимфатических узлов, а также особенности структуры тканей, окружающих метастатический очаг (Момот Н В с соавт, 1997, Портной Л М с соавт, 2000, Шуркус В Э с соавт, 2002, Беляев А М, 2004, Лыткин MB , 2006, DharP К et al, 2005, Tateislu S et al, 2005) Немаловажной причиной социально-экономического характера является невозможность обеспечения всех нуждающихся пациентов такими методами исследования как эндоскопическое УЗИ, магнитно-резонансная, спиральная компьютерная и позитронно-эмиссионная томографии

В течение последних 10 лет широкое распространение получил лабораторный метод диагностики злокачественных эпителиальных опухолей пищеварительной системы с помощью онкомаркеров, определяемых в сыворотке крови иммунохимическим способом Весьма заманчивыми представляются не только идея раннего выявления первичной опухоли, но и реальная возможность включения лабораторного метода в реестр рутинных и скрининговых исследований

Несмотря на достаточно большое число работ, в которых изучались опухолевые маркеры при раке желудка и толстой кишки, вопросы дооперационной оценки распространенности злокачественного процесса и диагностической значимости онкомаркеров при послеоперационном мониторинге за больными получили отражение в той или иной степени лишь в нескольких исследованиях (Карпищенко А И с соавт, 2001, Белохвостое А С с соавт , 2003, Safi F et al., 1995, Spila A et al, 2001, Duffy M et al, 2003, Caipelan-Holinstrom M et al., 2006) При этом следует подчеркнуть, что мнения об информативности различных опухолевых маркеров при раке желудка и толстой кишки весьма противоречивы, а в некоторых работах и противоположны

Таким образом, непрерывный рост заболеваемости раком желудка и толстой кишки, необходимость повышения уровня дооперационного стадирования опухолевого процесса и улучшения качества послеоперационного наблюдения за больными, а также перспективность дальнейшего изучения онкомаркеров обусловили научную и практическую актуальность настоящего исследования

Цель работы Изучить возможности лабораторной диагностики метастазов рака желудка и толстой кишки с помощью онкомаркеров, определяемых в сыворотке крови имму-нохимическим методом

Задачи исследования.

1 Оценить эффективность дооперационкой диагностики метастазов рака желудка и толстой кишки с помощью онкомаркеров

2 Определить информативность каждого из онкомаркеров и их сочетаний в диагностике распространенности опухолевого процесса

3 Изучить возможности и эффективность лабораторного мониторинга за развитием злокачественного заболевания после оперативных вмешательств

Научная новизна исследования

Настоящая работа явилась первым отечественным исследованием, в котором изучена информативность нескольких «иммунохимических» онкомаркеров в до- и послеоперационной диагностике метастазов рака желудка и толстой кишки

Доказано важное значение исследований опухолевых маркеров в сыворотке крови для дооперационной оценки распространенности злокачественного процесса у больных раком желудка и толстой кишки

Установлено, что при раке желудка диагностическое значение имеют раковый эмбриональный антиген и углеводные антигены 19-9 и 72-4, а при раке толстой кишки - РЭА, СА19-9 и СА 242.

Определены показатели вероятности метастатического поражения при обоих заболеваниях в зависимости от числа повышенных онкомаркеров

Изучена информативность каждого из опухолевых маркеров и их сочетаний в дооперационной диагностике метастазов рака желудка и толстой кишки

Впервые доказано отсутствие диагностической значимости альфафетопротеина при обоих заболеваниях

Обосновано предположение о том, что повышение концентрации онкомаркеров при раке желудка является в первую очередь признаком метастатического поражения, а не первичной опухоли

Установлена сильная корреляционная связь между нормализацией уровня онкомаркеров после хирургических вмешательств и благоприятным течением отдаленного послеоперационного периода у больных раком желудка и толстой кишки Практическая значимость работы

Доказана практическая необходимость комплексного исследования онкомаркеров в сыворотке крови у больных раком желудка и толстой кишки При раке желудка целесообразно определять концентрацию РЭА, СА 19-9 и СА 72-4, а у больных колоректальным раком -РЭА, СА 19-9 и СА 242 Альфафетопротеин следует исключить из перечня исследуемых онкомаркеров в связи с доказанной неинформативностью при обоих заболеваниях

Установлено, что дискриминационная величина концентрации опухолевых маркеров (верхняя граница «нормы») является фактором риска наряду с повышенными показателями

Результаты комплексного исследования онкомаркеров у больных раком желудка и толстой кишки позволяют в каждом случае определить показатель вероятности метастатического поражения и тем самым обосновать рациональный алгоритм обследования Повышение точности дооперационного стадирования опухолевого процесса возможно за счет целенаправленного назначения высокоинформативных лучевых методов исследования (Эндо-УЗИ, СКТ, ПЭТ) и обоснованного выполнения диагностической лапароскопии больным «группы риска по уровню онкомаркеров»

Нормальные дооперационные показатели трех опухолевых маркеров у больных колоректальным раком практически исключают IV стадию заболевания

Установлено, что характер изменений показателей онкомаркеров после хирургического вмешательства имеет важное прогностическое значение и является одним из основных критериев диспансерного наблюдения за больными раком желудка и толстой кишки Норма-

лизация уровня всех опухолевых маркеров через 18 месяцев после операции является практически достоверным признаком отсутствия прогрессирования обоих заболеваний Основные положения, выносимые на защиту.

1 Комплексное иммунохимическое исследование опухолевых маркеров в сыворотке крови является высокоинформативным непрямым методом дооперационной диагностики метастазов рака желудка и толстой кишки

1 Одновременное повышение двух любых онкомаркеров (РЭА, СА 19-9, С А 72-4) указывает на метастазирование рака желудка с вероятностью 83,3% и в подавляющем большинстве случаев совпадает с наличием у больных отдаленных метастазов Наиболее информативным из опухолевых маркеров при раке желудка является раковый эмбриональный антиген, повышение которого более чем в 1,5 раза (выше 3,75 нг/мл) свидетельствует о наличии метаст азов с вероятностью 80,0%

3 Частота выявления метастазов рака толстой кишки достоверно возрастает вместе с числом повышенных онкомаркеров и достигает 90,9% при увеличении концентрации грех опухолевых маркеров РЭА, СА 19-9 и СА 242 Особое диагностическое значение имеет у1 леводный антиген 242, изолированное повышение которого всегда совпадает с наличием отдаленных метастазов колорекгального рака

4 Характер изменений показателей онкомаркеров в течение 18 месяцев после радикальных хирургических вмешательств с высокой вероятностью определяет прогноз течения заболевания Нормальная концентрация всех опухолевых маркеров через 18 месяцев после операции является практически достоверным признаком отсутствия метастазов и рецидива рака желудка и толстой кишки

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебную и лечебно-диагностическую практику кафедры и клиники факультетской хирургии Военно-медицинской академии (ВМедА) им С М Кирова и онкоколопроктологи-ческого отделения ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях ВНОКС ВМедА в 2000, 2001, 2002, 2003 г г, Всероссийской научной конференции «Биохимия-медицине» (Саню -Петербург, 2002 г), Международном конгрессе хирургов (Петрозаводск, 2002 1 ), Девятой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва,2003 г), 7-ом международном Славяно-Балтийском научном форуме «Гастро-2005» (Санкт-Петербур!, 2005 г), 7-ой научно-нракгичеекой конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2005 г ), Международной онлайн конференции «Новые технологии в медицине -2007» (Санкт-Петербург, 2007 г)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в гом числе 1 в изданиях, представленных в перечне ВАК

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, 2 приложений Работа содержит 20 таблиц, 14 рисунков Указатель литературы включает 90 отечественных и 156 иностранных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Диссертация основана на материалах обследования и лечения 204 больных раком желудка (60 пациентов) и раком толстой кишки (144 наблюдения) Пациенты находились на стационарном лечении в клинике факультетской хирургии Военно-медицинской академии и в 4-ом хирургическом отделении Городского клинического онкологического диспансера Необходимо подчеркнуть, что какого-либо специального отбора больных не было

Распределение больных по стадиям опухолевого процесса представлено в таблицах 12 и выполнено на основании послеоперационных гтгоморфологических исследований в соответствии с ТИМ классификацией злокачественных опухолей (шестое издание, 2003)

Среди больных раком желудка I стадия заболевания имелась в 16 (26,7%) случаях, II ~ у 8 (13,3%) пациентов, 1П - в 16 (26,7%) наблюдениях и IV стадия выявлена у 20 (33,3%) больных (табл 1)

Распределение больных раком желудка (п=60)

1аблица 1

Стадия заболевания Классификационные категории (рТ?Ш) Число больных

абс %

1А рТВДОМО 7 11,7

Ю ртгиомо 9 15,0

II рТШ2М0 рТ2ШМ0 рТЗНО-МО 8 13,3

П1А РТ21Ч2М0 рТЗММО рТ4ШМ0 13 21,7

111В рТЗЮМО 3 5,0

IV р'П-.ШЗМО рТ4Ш-ЗМ0 рТ1-Э№-ЗМ1 20 33,3

Итого 60 100,0

Как видно в таблице, у наших больных раком желудка имели место почти все возможные сочетания классификационных категорий по системе ГШ Большинство нацистов (60%) поступили в стационар с Ш-1У стадиями заболевания, а в каждом третьем случае (20 наблюдений) выявлена последняя стадия опухолевого процесса

Среди больных раком толстой кишки I стадия заболевания имелась в 13 (9,0%) случаях, И - у 46 (31,9%) пациентов, III - в 63 (43,8%) наблюдениях и IV стадия выявлена у 22 (15,3%) больных (табл 2)

Как видно в таблице, пациенты с Ш-1У стадиями заболевания составили более половины (59,1%) всех наблюдений В отличие от рака желудка, IV стадия хсолорекгадьшяо рака среди впервые выявленных случаев встречалась в 2 раза реже (15,3% против 33,3%) Вместе с тем, у больных раком толстой кишки намного чаще имели место опухоли категории Т4 Так, у 21 из 30 пациентов с П1В стадией и у всех (27) больных с П1С стадией заболевания опухоль прорастала висцеральную брюшину и распространялась на окружающие ткани или соседние органы Среди всех наблюдений колоректального рака кагеюрия Т4 отмечена в 103 случаях из 144 (71,5%)

Таблица 2

Распределение больных раком толстой кишки (п-144)

Стадия заболевания Классификационные категории (рТКМ) Число больных

абс %

I рТ1-2ШМ0 13 9,0

11А рТЗИОМО 13 9,0

1ГО р'Г4К0М0 33 22,9

ША рТ1-2ММ0 6 4,2

1ПВ рТЗ-4ШМ0 30 20,8

тс рТ4ШМ0 27 18,8

IV рТ4№-2М1 22 15,3 " 100,0

Итого 144

Все больные раком желудка и -толстой кишки подверглись радикальным, паллиативным или диагностическим оперативным вмешательствам, объем которых представлен в таблицах 3 и 4

Таблица 3

Объем оперативных вмешательств, выполненных

Название операции Число больных

Гастрэктомия 19

Субтотальная резекция желудка 37

Диагностическая лапаротомия 3

Гастроэнтеростомия 1

Таблица 4

Объем оперативных вмешательств, выполненных

больным раком толстой кишки (п=144)_

Название операции Число больных

Правосторонняя гемиколэктомия 24

Резекция поперечной ободочной кишки 2

Левосторонняя гемиколэктомия 7

Резекция сигмовидной кишки 22

Обструкгивная резекция сигмовидной кишки (операция типа Гартмана) 9

Передняя резекция прямой кишки 42

Брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной 1

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки 31

Диагностическая лапаротомия 6

Практически все пациенты госпитализировались после предварительного обследования в поликлиниках, консультативно-диагностических центрах и других лечебных учреждениях, где был заподозрен или установлен диагноз злокачественной опухоли желудка или толстой кишки

Объем обследования больных в клинике факультетской хирургии ВМедА и Городском клиническом онкологическом диспансере включал в себя общеклинические (рутинные) и специальные методы исследований

Общеклииические методы анализ жалоб пациента и анамнеза заболевания, физикаль-ное обследование больного, общеклинический анализ крови, общеклинический анализ мочи, биохимическое исследование крови (общий белок, глюкоза, общий билирубин, мочевина, креатинин, амилаза, АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТП, электролиты), коагулограмма, группа крови и резус-фактор, анализ крови на форму 50, маркеры вирусного гепатита, ЭКГ, обзорная рентгенография груди, УЗИ живота, ФГДС (всем больным), осмотр терапевта, консультация гинеколога, осмотр других специалистов по показаниям

У всех пациентов до хирургического вмешательства и в ходе послеоперационного мониторинга с интервалом в 6 месяцев выполнялись исследования онкомаркеров При раке желудка определялись концентрации альфафетопротеина (АФП), ракового эмбрионального антигена (РЭА) и углеводных антигенов СА 19-9 и СА 72-4 В сыворотке крови больных раком толстой кишки исследовались АФП, РЭА, СА 19-9 и С А 242

Содержание опухолевых маркеров в сыворотке крови определялось по следующей методике Кровь пациентов центрифугировалась в течение 15 минут при 3000 об/мин, полученная сыворотка разделялась на аликвоты, замораживалась и хранилась при температуре -35С° Исследования РЭА, СА19-9 и АФП выполнялись на кафедре клинической биохимии и

лабораторной диагностики ВМедА методом электрохемолюминесценции на автоматическом комплексе «Elecsys 2010» («Roche», Швейцария) с использованием сертифицированных тест-систем указанной фирмы, обладающих высокой точностью, чувствительностью и специфичностью

Процесс нммунохимического исследования онкомаркеров протекает в три этапа На первом этапе молекула антигена (онкомаркер) реагирует с биотинилированным монокло-нальным ОМ-специфическим антителом и моноклональным ОМ-специфическиад антителом, помеченным комплексом рутения (трис(2,2-бипиридш1)рутения(П) (Ди(Ьру)2+з) Эта реакция получила образное название «принцип сэндвича»

На втором этапе после добавления микрочастиц, покрытых стрептавидином, комплекс связывается с твердой фазой посредством взаимодействия биотина и стрептавидина На третьем этапе реакционная смесь аспирируется в мерную ячейку, где микрочастицы оседают на поверхности электрода вследствие магнитного взаимодействия Несвязанные вещества удаляются с помощью трипропиламина, после чего осуществляется хемилюминесценгная эмиссия, измеряемая фотоумножителем при длине волны 450 нм Результаты определяются с помощью специальной для данного прибора калибровочной кривой, которая строится через контрольные точки, и эталонной кривой, получаемой с помощью штрихового кода реактива.

Процесс исследования опухолевых маркеров практически полностью автоматизирован Диапазон измерений для РЭА составляет 0,200-1000 нг/мл, АФП - 0,604-1210 нг/мл и для CA 19-9 - 0,500-1000 ME/мл Нормальные показатели онкомаркеров при использовании данных тест-систем находятся в следующих пределах РЭА - 0-2,5 нг/мл, АФП - 0-13,0 нг/мл, CA 19-9 - 0-30,0 МЕ/мл

Для определения онкомаркера CA 72-4 использовалась тест-система иммунофермент-ного анализа фирмы «DRO» (США) Данная методика основана на выявлении специфических антигенов с помощью иммобилизованного на антителе фермента, что также предусматривает иммунохимическую реакцию «принцип сэндвича» Содержание онкомаркера в сыворотке крови пациента определялось по стандартной кривой согласно показателю оптической плотности исследуемого образца Диапазон нормальных величин углеводного антигена 72-4 для данной тест-системы составлял 0-4,0 МЕ/мл

Опухолевый маркер CA 242 исследовался методом твердофазного неконкурентного иммуноферменгного анализа с помощью тест-системы фирмы «CanAg» (Швеция) Концентрация онкомаркера определялась по стандартному графику Диапазон нормальных величин углеводного антигена 242 для данной тест-системы составлял 0-20,0 МЕ/мл

Обследование больных раком желудка и толстой кишки на дооперационном этапе и в разные сроки после хирургического вмешательства включало в себя следующие эндоскопические и лучевые методы диагностики фиброгастродуоденоскопию, ректороманоскопито, фиброколоноскопию, рентгеноскопию желудка, ирригоскогапо, трансабдоминальное и трансректальное УЗИ, спиральную компьютерную томографию

Фиброгастродуоденоскопия выполнялась аппаратами «Olympus» (Япония) всем пациентам без исключения При злокачественном поражении желудка осуществлялся забор адекватного объема материала из нескольких точек опухоли для морфологического исследования Из 60 больных раком желудка 32 пациентам выполнялись контрольные эндоскопические осмотры через каждые 6 месяцев после операции Не подвергались контрольной эндоскопии 28 больных, умерших в раннем послеоперационном периоде или в течение первого полугодия после вмешательства

Алгоритм дооперационного обследования больных раком желудка включал в себя рентгеногастроскопию с целью уточнения границ поражения стенок желудка и оценки степени нарушения эвакуации Исследование не выполнялось при наличии клинических и эндоскопических признаков декомпенсированного опухолевого стеноза желудка

При убедительных симптомах рака прямой кишки эндоскопическое обследование пациентов начиналось с ректоромаяосколии с биопсией В подавляющем большинстве случаев опухолевого поражения толстой кишки пациенты готовились к фиброколоноскопии, которая

выполнялась аппаратами «Olympus» (Япония) Исследование проводилось после премедика-ции или в условиях общей внутривенной анестезии и сопровождалось биопсией из нескольких точек опухоли

Ирригоскопию выполняли при невозможности эндоскопического осмотра всей толстой кишки вследствие ее опухолевого стеноза, а также при наличии противопоказаний к тотальной колоноскопии Исследование проводилось по общепринятой методике двойного кошрастирования

Из 144 больных раком толстой кишки 99 пациентам выполнялись контрольные эндоскопические исследования или ирригоскопия через каждые б месяцев после операции Не подвергались контрольному обследованию 45 пациентов, умерших в раннем послеоперационном периоде или в течение первого полугодия после вмешательства

Обзорная рентгенография груди выполнялась всем больным раком желудка и толстой кишки в том числе с целью диагностики метастатического поражения легких

Ультразвуковые исследования проводились с помощью аппаратов «Siemens Sonoline Elegra» (Германия) и Falcon 2101 EXL (Дания) с использованием конвексных датчиков 3,5 и 5 MHz для трансабдоминальных исследований и специального датчика 6,5 MHz для трансректальной сонографии При УЗИ оценивались зона первичной опухоли, толщина стенок желудка юш толстой кишки, наличие асцигической жидкости, инфильтративных образований, увеличенных лимфатических узлов или их конгломератов, признаков метастатического поражения органов брюшной полости и забрюшинного пространства 32 больным раком желудка и 99 пациентам с опухолью толстой кишки выполнялись кошрольные ультразвуковые исследования через каждые 6 месяцев после операции

Спиральная компьютерная томография выполнялась на кафедре рентгенологии и радиологии ВМедА и в специализированном отделении Городского клинического онкологического диспансера на аппарате «Somatom Emotion Duo» («Siemens», Германия) Все исследования проводились по стандартной методике с применением перорального и внутривенного кошрастирования На доолерационном этапе KT живота выполнена 15 из 60 больных раком желудка, с периодичностью 1 раз в год после вмешательства исследованию подверглись 32 пациента

При KT оценивались плотность и структура опухоли, распространенность и глубина поражения стенок желудка, соотношение опухоли с сосудами и соседними органами, размеры, плотность и локализация лимфатических узлов, наличие отдаленных метастазов в паренхиматозные органы и костные структуры При контрольной KT в послеоперационном периоде определялись состояние зоны оперативного вмешательства, наличие увеличенных лимфатических узлов и очаговых образований в других органах и тканях Метастатически измененными считались лимфоузлы диаметром более 14 мм

Из 144 больных раком толстой кишки KT живота и таза на этапе дооперационного обследования выполнена 45 и с периодичностью 1 раз в год после операции - 95 пациентам

При первичном обследовании оценивались зона опухоли, степень инфильтрации окружающей клетчатки, соотношение опухоли с соседними органами, количество, размеры и плотность лимфоузлов После оперативного вмешательства исследовались органы живота и таза на наличие объемных патологических образований, оценивались размеры и плотность лимфоузлов, а также структура клетчатки малого таза

Патоморфологическим исследованиям подвергались биоптаты опухолей желудка и толстой кишки и препараты, удаленные в ходе оперативных вмешательств Морфологический материал фиксировался в 10% растворе формалина, и после стандартной «проводки» изготавливались микропрепараты При этом использовалась традиционная методика окраски гематоксилином и эозином Основными задачами исследования первичной опухоли были определение ее видовой принадлежности, степени дифференцировки и местной распространенности Осуществлялся подсчет метастатически измененных лимфатических узлов дня определения pN-категории по классификации TNM

Все данные, полученные в ходе исследований, оформлялись в виде анкет клинических наблюдений с приложением необходимых фактических материалов Содержащиеся в анкетах количественные показатели и характеристики были подвергнуты вариационно-статистической обработке на IBM-совместимом персональном компьютере серии CPU INTEL Репйшп IV с помощью программы STATISTICA 6 0 for Windows Применялись статистические методы оценки числовых характеристик случайных величин и анализа связей (метод «весовых коэффициентов», корреляционная значимость, различие) Значимость различия выборочных средних значений определялась с помощью t-критерия Стьюдента (достоверным считалось различие при р<0,05)

Результаты исследований и их обсуждение Диагностическая значимость онкомаокеров при раке желудка

Вполне очевидно, что определение значимости онкомаркеров в дооперационной диагностике метастазов любой злокачественной опухоли возможно лишь при сопоставлении полученных лабораторных данных с окончательными результатами стадирования заболевания Лучевые методы диагностики, инграоперационная ревизия и патоморфологические исследования удаленных препаратов позволили обнаружить метастазы у 35 (58,3%) из 60 больных ракоМ желудка В 17 наблюдениях верифицировано поражение только регионарных лимфатических узлов, и у 18 пациентов выявлены отдаленные метастазы в печень (4 случая), яичники (1), «огдапенные для желудка» группы лимфоузлов (TNM классификация, 2003) (10 больных) и канцероматоз брюшины (3)

Во всех случаях отдаленного метастазирования рака желудка имелось поражение и регионарных лимфатических коллекторов Следует отметить, что среди наших наблюдений IV стадии заболевания с категорией Ml отсутствовали метастазы в легкие и кости

Установлено, что у 43 (71,7%) из 60 больных имелось увеличение концентрации одного или двух опухолевых маркеров в сыворотке крови Частота и характер метастазирования рака желудка среди пациентов с повышенным уровнем различных опухолевых маркеров представлены в таблице 5 Повышенным считался показатель онкомаркера, превышающий дискриминационную величину (верхнюю границу нормы) или равный ей

'I аблица 5

Частота и характер метастазирования рака желудка у больных _с повышенными показателями онкомаркеров_

Опухолевые маркеры Число пациентов с повышенными показателями ОМ (п=43) Число больных с метастазами рака желудка (п=32)"

Регионарные метастазы Отдаленные и регионарные метастазы Всего

РЭА 28 13 7 20

СА19-9 1 0 0 0

СА 72-4 2 1 1 2

РЭА + СА 19-9 5 1 3 4

РЭА + СА72-4 6 0 5 5

СА 19-9 + СА 72-4 1 0 1 1

*Примечание из 35 наблюдений метастазирования рака желудка у 3 больных показатели всех онкомаркеров находились в нормальных пределах

Здесь уместно отметить два факта, представляющих научный и практический интерес Среди 60 больных раком желудка, даже в случаях распространенного метастазирования с поражением печени, ни разу не обнаружено повышение показателя альфафетопротеина и ни в одном из наблюдений не выявлено увеличение концентрации трех опухолевых маркеров

Как видно в таблице 5, у 31 из 43 больных имело место повышение уровня одного из трех онкомаркеров, при этом в 28 наблюдениях был повышен раковый эмбриональный антиген, а увеличение показателей СА 19-9 и СА 72-4 выявлено лишь в 3 случаях У 22 пациентов (71,0%) из 31 обнаружены регионарные (14 наблюдений) или отдаленные (8) метастазы рака желудка

Повышение показателей двух онкомаркеров в различных сочетаниях выявлено у 12 больных, и в 10 случаях из них обнаружены регионарные (1 наблюдение) или отдаленные (9) метастазы рака желудка Необходимо отметить, что в 11 из 12 случаев сочетанного повышения онкомаркеров фигурировал раковый эмбриональный антиген Его увеличение, как видно в таблице б, имело место у 39 (90,7%) из 43 пациентов с повышенными показателями онкомаркеров Увеличение концентрации углеводных антигенов встречалось значительно реже и с одинаковой частотой СА 19-9 - у 7 больных, СА 72-4 - в 9 наблюдениях

Следует обратил, внимание на тот факт, что сочетанное повышение двух любых онкомаркеров с очень высокой вероятностью указывав! на метастазирование рака желудка и в подавляющем большинстве случаев совпадает с наличием у больных отдаленных метастазов Согласно данным таблицы 5, этот факт имел место у 10 (83,3%) из 12 пациентов и в 9 случаях из них были верифицированы отдаленные метастазы

При увеличении показателя одного из опухолевых маркеров (как правило — РЭА) вероятность метастатического процесса значительно снижается (22 наблюдения из 31), и отдаленные метастазы встречаются достоверно реже (8 из 22 наблюдений), чем поражение только регионарных лимфоузлов (14 случаев) (р<0,01)

Что касается каждого из опухолевых маркеров в отдельности, то вероятность обнаружения метастазов при увеличении концентрации ОМ возможно определить только доя ракового эмбрионального антигена, так как изолированное повышение СА 19-9 и СА 72-4 встречается очень редко Из 28 пациентов с повышенным уровнем только ракового эмбрионального антигена метастазы рака желудка выявлены у 20 (71,4%)

Наши исследования показали, что важное диагностическое значение имеет не только сам факт повышения РЭА, но и степень увеличения его концентрации Так, при уровне ракового эмбрионального антигена до 3,75 нг/мл метастазы рака желудка были обнаружены у 5 из 9 больных, а среди пациентов с показателями онкомаркера выше 3,75 нг/мл - в 24 (80,0%) из 30 наблюдений Для углеводных антигенов 19-9 и 72-4 аналогичной закономерности не установлено

Таким образом, при повышении уровня ракового эмбрионального антигена более чем в 1,5 раза достоверно возрастает вероятность обнаружения метастазов рака желудка Вместе с тем следует подчеркнуть, что увеличение концентрации одного или двух онкомаркеров в 5 и более раз не является абсолютным признаком метастазирования рака желудка

Как уже сообщалось, из 60 больных раком желудка факт метастазирования опухоли установлен в 35 наблюдениях Из них у 32 (91,4%) пациентов имелось увеличение концентрации одного или двух онкомаркеров Лишь в 3 случаях метастазирования рака желудка показатели всех опухолевых маркеров были нормальными, при этом у 2 больных гистологически верифицированы метастазы в регионарные лимфоузлы, и у 1 пациента игграоперацион-но обнаружен канцероматоз брюшины

Среди 60 больных раком желудка у 25 не были обнаружены метастазы, и послеоперационное стадирование опухолевого процесса представлялось отрТШОМО до рТЗЫОМО Частота повышения различных онкомаркеров у этих пациентов представлена в таблице б

Как видно в таблице, при раке желудка без метастатического поражения лимфатических узлов и других органов повышение концентрации онкомаркеров встречалось значительно реже, чем у больных с метастазами, и имело место менее чем в половине наших наблюдений (в 11 случаях из 25) Такая частота (44,0%) статистически достоверно отличается от соответствующего показателя среди 35 пациентов с метастазами рака желудка (91,4%, р<0,001)

Таблица 6

Частота повышения показателей онкомаркеров у больных ракомжелудка ____без метастатического поражения (п=25)_

Опухолевые маркеры Число больных с повышенными показателями онкомаркеров

РЭА 8

СА 19-9 1

СА 72-4 0

РЭА + СА 19-9 1

РЭА+СА 72-4 1

СА 19-9 + СА 72-4 0

Данный факт позволяет сделать весьма важное предположение о том, что повышение концентрации исследуемых онкомаркеров, особенно РЭА, является в первую очередь признаком метастазирования рака желудка, а не маркером первичной опухоли, то есть злокачественного поражения самого органа Об этом достаточно убедительно свидетельствует и то обстоятельство, что у больных раком желудка с нормальными показателями всех трех онкомаркеров (17 пациентов из 60) лишь в 3 случаях были обнаружены метастазы, о чем уже упоминалось выше

Анализ зависимости частоты повышения опухолевых маркеров от стадии рака желудка позволил обнаружить признак, имеющий прогностическое значение Полученные данные представлены в таблице 7 Вполне логично, что с увеличением стадии злокачественного Процесса закономерно возрастает и частота метастазирования опухоли Если предложенная нами гипотеза верна, и повышение уровня онкомаркеров обусловлено в первую очередь метастатическим процессом, то следует ожвдать закономерное увеличение частоты повышения онкомаркеров с каждой очередной стадией и достоверное различие между показателями в III и 1П-1У стадиях заболевания

Таблица 7

Частота повышения опухолевых маркеров в зависимости

от стадии рака желудка__

Число пациентов с

Стадии рака Число больных повышенными пока- Частота повышения

желудка (п=60) зателями онкомаркеров (п=43) онкомаркеров (%)

I 16 5 31,3

II 8 7 87,5

III 16 13 81,3

IV 20 18 90,0

Как видно в таблице 7, динамика частоты повышения онкомаркеров в I, III и IV стадиях рака желудка вполне укладывается в нашу гипотезу, при этом следует отметить, что среди 20 пациентов с IV стадией заболевания метастазы различного характера были обнаружены у всех Обращает на себя внимание и представляется нелогичным очень частое повышение онкомаркеров при II стадии рака желудка из 8 наблюдений один или два опухолевых маркера были повышены в 7 случаях, а факт метастазирования в регионарные лимфоузлы установлен лишь у 2 больных Ответ на поставленный вопрос был получен через 6-12 месяцев после операции, когда при контрольных обследованиях еще у 4 из 8 пациентов были обнаружены метастазы в печени (2 случая), канцероматоз брюшины (1) и экстраоргашшй рецидив опухоли (1)

Полученные результаты позволяют утверждать, что при начальных (1-Н) стадиях рака желудка и отсутствии каких-либо убедительных данных о метастазировании повышение одного и тем более двух онкомаркеров является весомым признаком значительно большей рас-

пространенности злокачественного процесса и высокой вероятности наличия микрометастазов

Делая акцент на сильную корреляционную связь между метастазированием рака желудка и уровнем онкомаркеров, необходимо подтвердить и прямую зависимость последних от величины опухолевой массы, которая определяется, главным образом, величиной первичной опухоли Зависимость частоты повышения онкомаркеров от категории Т представлена в таблице 8

Таблица 8

Частота повышения опухолевых маркеров в зависимости

_от категории Т рака желудка__

Категории Т Число больных (п=60) Число пациентов с повышенными показателями онкомаркеров (п=43) Частота повышения онкомаркеров (%)

Т1 10 4 40,0

Т2 12 8 66,1

ТЗ 26 22 84,6

Т4 12 9 75,0

Как следует из данных таблицы, имеется вполне очевидная закономерность среди подгрупп Т1-ТЗ Некоторое несоответствие между категориями ТЗ и Т4 обусловлено разным числом наблюдений и различным соотношением регионарных и отдаленных метает азов у пациентов этих подгрупп Корреляционная связь значительно усиливается, если опухолевая масса определяется не только первичным новообразованием, но и метастатическими очагами Не случайно при IV стадии рака желудка с метастазами у всех 20 больных частота повышения онкомаркеров составила 90,0% и оказалась наибольшей

Наблюдения IV стадии рака желудка представляют особый научный и практический интерес с позиций дооперационной диагностики В первую очередь речь идет о двух обстоятельствах, с которыми постоянно сталкиваются хирурги С одной стороны, верификация IV стадии заболевания на дооперационном этапе имеет важнейшее значение для определения рациональной хирургической тактики, выбора объема вмешательства или, наоборот, обоснованного отказа от напрасной эксплоративной или безуспешной циторедуктивной операций С другой стороны, вследствие ряда общеизвестных причин выполнение всего комплекса современных диагностических исследований каждому онкологическому больному не представляется возможным даже в условиях крупных хирургических стационаров В связи с этим обстоятельством точность дооперационного стадирования рака желудка в повседневной хирургической практике существенно уступает даже средним показателям, опубликованным в литературе

Так, среди наших 60 больных раком желудка в 16 случаях метастазы выявлены в процессе обследования, а у 19 пациентов - шпраоперационно и при патоморфологическом исследовании препарата. Среди указанных 19 наблюдений в 8 случаях оказались пораженными только регионарные лимфоузлы, а у 11 больных обнаружены и отдаленные метастазы (в «отдаленные для желудка» лимфатические узлы (9), яичники (1) и канцероматоз брюшины (1))

В таблице 9 представлены данные по каждому случаю IV стадии рака желудка с отдаленными гематогенными или имплантационными метастазами Результаты нашего ретроспективного анализа, касающиеся наблюдений IV стадии рака желудка, могут повысить точность дооперационной диагностики отдаленных метастазов за счет рационального и целенаправленного назначения дорогостоящих и наиболее информативных лучевых методов исследования (спиральная КТ и ПЭТ) и обоснованного выполнения диагностической лапароскопии больным «группы риска по уровню онкомаркеров»

Таблица 9

Наблюдения IV стадии рака желудка с отдаленными органными метастазами __или канцероматозом брюшины_

№ п/п Характер отдаленного метастазирования Название и показатель повышенных онкомаркеров

1 Одиночный метастаз в печень РЭА - 4,2 нг/мл (0-2,5)

2 Одиночный метастаз в печень РЭА-10,5

3 Множественные метастазы в печень РЭА-3,6 СА 19-9 - 61,0 МЕ/мл (0-30,0)

4 Множественные метастазы в печень РЭА-5,4 СА 72-4 - 32,6 МЕ/мл (0-4,0)

5 Метастазы в яичники РЭА - 3,4, СА 72-4 - 72,4

6 Канцероматоз брюшины РЭА-10,3 СА 72-4 - 72,4

7 Канцероматоз брюшины СА 72-4-7,6

8 Канцероматоз брюшины Нормальные показатели всех онкомаркеров

Как видно в таблице, у 7 из 8 пациентов с отдаленными органными метастазами или канцероматозом брюшины имелось повышение одного или двух онкомаркеров в 1,5 раза и более В 6 случаях из 7 фигурировал раковый эмбриональный антиген, СА 72-4 повышался у 4 больных, при этом его концентрация была увеличена в 2-18 раз, и у 1 пациента имелось повышение СА 19-9 в 2 раза Небольшое число наблюдений не позволяет определить зависимость степени повышения ракового эмбрионального антигена и других онкомаркеров от локализации отдаленных метастазов и величины опухолевой массы

Таким образом, сравнительный анализ представленных случаев и общих данных всех 60 наблюдений позволяет утверждать, что увеличение показателей одного и тем более двух онкомаркеров в 1,5 раза и выше является очень весомым признаком отдаленного метастази-рования рака желудка Диагностический поиск в таких случаях должен предусматривать, при необходимости, весь арсенал лучевых методов исследования и диагностическую лапароскопию

Роль онкомаркеров в пооперационной диагностике метастазов рака толстой кишки С помощью лучевых методов диагностики на дооперационном этапе, во время хирургических вмешательств и в результате патоморфологических исследований удаленных препаратов метастазы рака толстой кишки были обнаружены у 85 (59,0%) из 144 больных В 63 наблюдениях (43,7%) верифицировано поражение только регионарных лимфатических узлов, и у 22 (15,3%) пациентов выявлены отдаленные метастазы, характеристика которых представлена в таблице 10

Таблица 10

Локализация отдаленных метастазов у больных раком толстой кишки_

Локализация отдаленных метастазов Число больных (п=22)

Печень

• одиночные метастазы 10

• множественные метастазы б

Печень и легкие 1

Легкие 1

Канцероматоз брюшины 4

Во всех случаях отдаленного метастазирования рака толстой кишки имелось поражение и регионарных лимфатических коллекторов

Необходимо отметить, что лучевыми методами исследования на дооперационном этапе отдаленные метастазы были диагностированы у 14 (2/3 наблюдений) из 22 пациентов, а

поражение регионарных лимфоузлов удалось обнаружить менее чем в половине случаев (у 29 из 63 больных)

Установлено, что у 124 (86,1%) из 144 пациентов имелось увеличение концентрации одного, двух или одновременно трех опухолевых маркеров Частота и характер метастазиро-вания рака толстой кишки среди больных с повышенным уровнем различных онкомаркеров представлены в таблице 11

Как и при раке желудка, среди 144 больных колоректальным раком, даже в случаях распространенного метастазирования в печень, ни разу не обнаружено повышение альфафе-топротеина, что убедительно свидетельствует о его абсолютной неинформативности в диагностике как первичной опухоли, так и метастазов рака желудка и толстой кишки, включая поражение печени

Таблица 11

Частота и характер метастазирования рака толстой кишки у больных с повышенными показателями онкомаркеров__

Опухолевые маркеры Число пациентов с повышенными показателями ОМ (п=124) Число больных с метастазами рака толстой кишки (п=76)*

Регионарные метастазы Отдаленные и регионарные метастазы Всего

РЭА 62 21 4 25

СА 19-9 2 0 0 0

СА242 3 0 3 3

РЭА + СА 19-9 18 10 4 14

РЭА + СА242 15 10 2 12

СА 19-9 + СА242 2 1 1 2

РЭА + СА 19-9 + СА 242 22 12 8 20

* Примечание из 85 наблюдений метастазирования рака толстой кишки у 9 больных показатели всех онкомаркеров находились в нормальных пределах

Как видно в таблице 11, у 67 из 124 больных имело место повышение уровня одного из трех онкомаркеров, при этом в 62 наблюдениях был повышен раковый эмбриональный антиген, а увеличение показателей СА 19-9 и СА 242 выявлено лишь в 5 случаях У 28 пациентов (41,8%) из 67 обнаружены регионарные (21 наблюдение) или отдаленные (7) метастазы рака толстой кишки Следует сразу отметить, что частота выявления метастазов колорек-тального рака при повышении только одного онкомаркера (41,8%) намнет о ниже соответствующего показателя при раке желудка (71,0%)

Повышение показателей двух онкомаркеров в различных сочетаниях выявлено у 35 больных, и в 28 случаях из них обнаружены регионарные (21 наблюдение) или отдаленные (7) метастазы рака толстой кишки Необходимо подчеркнуть, что в 33 из 35 случаев парного повышения онкомаркеров фигурировал раковый эмбриональный антиген Как видно, частота выявления метастазов колоректального рака при увеличении концетрации двух опухолевых маркеров возросла в 2 раза и составила 80,0%

Если у больных раком желудка одновременное повышение трех онкомаркеров не наблюдалось ни разу, то при раке толстой кишки оно имело место у 22 пациентов, из которых у 20 были обнаружены регионарные (12 случаев) или отдаленные (8) метастазы (табл 11) Следовательно, сочетанное повышение показателей РЭА СА 19-9 и СА 242 совпадает с наличием метастазов колоректального рака в 90,9% наблюдений

Имеется необходимость кратко остановиться на каждом из онкомаркеров в отдельности Если при раке желудка раковый эмбриональный антиген занимает ведущие позиции как по частоте повышения, так и по диагностической значимости, то у больных колоректальным раком соотношения между онкомаркерами не столь однозначны

При злокачественном поражении толстой кишки РЭА повышался еще чаще, чем у больных раком желудка, однако при этом его информативность в диагностике метастатического процесса оказалась существенно ниже Так, из 124 пациентов с повышенными показателями онкомаркеров увеличение концентрации РЭА имело место в 117 наблюдениях (94,4%) В случаях изолированного повышения ракового эмбрионального антигена его диагностическая значимость оказалась очень низкой метастазы рака толстой кишки были обнаружены лишь у 25 (40,3%) из 62 больных (табл 11) Если одновременно с РЭА увеличивалась концентрация одного из углеводных антигенов, то частота выявления метастазов возрастала почти в два раза (у 26 (78,8%) из 33 пациентов) Как уже сообщалось, повышение уровней трех онкомаркеров одновременно обладало наибольшей информативностью в диагностике метастазов колоректального рака - 90,9%

Изолированное увеличение концентрации углеводного антигена 19-9 не имеет никакой диагностической значимости при раке толстой кишки оно наблюдалось всего лишь у 2 из 124 больных, и в обоих случаях метастазы не были обнаружены Напротив, повышение СА 19-9 в сочетании с РЭА или СА 242 совпадало с наличием метастазов колоректального рака у 80,0% пациентов (в 16 из 20 наблюдений)

Особого внимания заслуживает углеводный антиген 242 (табл 11) При небольшой, по сравнению с РЭА, частоте повышения СА 242 его информативность оказалась самой высокой среди всех онкомаркеров Так, изолированное увеличение концентрации СА 242 имело место всего у 3 больных, однако во всех случаях были обнаружены отдаленные метастазы рака толстой кишки В сочетании с РЭА или СА 19-9 углеводный антиген 242 повышался в 17 наблюдениях, из которых в 14 диагностированы регионарные (11) или отдаленные (3) метастазы Следовательно, вероятность выявления метастазов колоректального рака при изолированном или сочетанием повышении уровня СА 242 может составлять от 82,4 до 100% Заметим, что в этот диапазон входит и показатель информативности (90,9%) при одновременном увеличении трех опухолевых маркеров, включая углеводный антиген 242

В отличие от наблюдений рака желудка, в которых уровень увеличения РЭА имел диагностическое значение, у больных колоректальным раком не установлено достоверной зависимости частоты обнаружения регионарных или отдаленных метастазов от степени повышения того или иного онкомаркера

Как уже сообщалось, из 144 больных раком толстой кишки факт меистазирования опухоли установлен в 85 наблюдениях Из них у 76 (89,4%) пациентов имелось увеличение концешрации одного, двух или трех онкомаркеров В 9 случаях метасгазирования колоректального рака показатели всех опухолевых маркеров были нормальными, при этом у всех 9 больных верифицировано поражение только регионарных лимфоузлов (III стадия) Заметим, что в остальных 11 наблюдениях из 20 пациентов с нормальными показателями онкомаркеров метастазы рака толстой кишки не были обнаружены (1-П стадии заболевания) Таким образом, в отличие от соответствующих наблюдений рака желудка, при отдаленном мегастази-ровании колоректального рака не установлено ни одного случая нормального содержания в сыворотке крови всех исследуемых опухолевых маркеров

Обсуждая роль онкомаркеров в диагностике метастатического поражения, необходимо отметить так называемые «ложноположительные» наблюдения, в которых при отсутствии каких-либо метастазов имелось повышение показателей одного, двух или трех опухолевых маркеров Следует сразу подчеркнуть, что таких «ложноположигельных» случаев при раке толстой кишки было достоверно больше, чем при заболевании желудка Итак, среди 144 больных колоректальным раком у 59 метастазы отсутствовали Частота повышения различных онкомаркеров у этих пациентов представлена в таблице 12

Таблица 12

Частота повышения показателей онкомаркеров у больных раком толстой кишки _без метастатического поражения (л=59)__

Опухолевые маркеры Число больных с повышенными показателями онкомаркеров

РЭА 37

СА 19-9 2

С А 242 0

РЭА+СА 19-9 4

РЭА + СА 242 3

СА 19-9 + СА 242 0

РЭА+СА19-9+ СА 242 2

Как видно в таблице, повышение концентрации онкомаркеров при отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов и других органов встречалось очень часто - в 48 наблюдениях из 59 Однако совершенно очевидно, что в подавляющем большинстве случаев (37) «ложноположительные» результаты были обусловлены раковым эмбриональным антигеном, изолированное повышение которого, как уже говорилось, малоинформативно в диагностике метастазов рака толстой кишки Напротив, высокая диагностическая значимость углеводного антигена 242 подтверждается всего лишь пятью наблюдениями, когда увеличение концентрации онкомаркера имело место при отсутствии метастатического поражения Интересно отметить, что во всех этих случаях СА 242 был повышен в сочетании с РЭА

Представленные результаты позволили сформулировать два основных положения Во-первых, частота выявления метастазов рака толстой кишки имеет прямую зависимость от числа повышенных онкомаркеров и в среднем составляет 41,8%, 80,0% и 90,9% при увеличении концентрации одного, двух и одновременно трех опухолевых маркеров соответственно Исключением из этого правила является углеводный антиген 242 повышение которого в отдельности и в любом сочетании с другими онкомаркерами с очень высокой вероятностью свидетельствует о наличии метастазов рака толстой кишки (от 82,4 до 100%) Во-вторых, нормальное содержание в сыворотке крови ракового эмбрионального и обоих углеводных антигенов является достаточно убедительным признаком отсутствия отдаленных метастазов колоректального рака

Исследования показали, что между 1-П и Ш-1У стадиями рака толстой кишки имеется статистически достоверное различие (р<0,01) в частоте повышения онкомаркеров Полученные данные представлены в таблице 13

Как видно в таблице, у пациентов с I и II стадиями рака толстой кишки частота увеличения концентрации онкомаркеров оказалась достаточно высокой - 76,9 и 82,6% Необходимо подчеркнуть, что I, ПА и НВ стадии включают в себя опухоли от Т1 до Т4 при отсутствии каких-либо метастазов

Следовательно, повышение уровня онкомаркеров при колоректальном раке часто обусловлено только первичной опухолью Однако заметим, что в подавляющем большинстве таких наблюдений происходит увеличение концентрации лишь одного из онкомаркеров из 48 случаев повышения опухолевых маркеров в I и II стадиях заболевания этот факт имел место у 39 больных

Два онкомаркера были повышены только у 7 пациентов, а три одновременно - лишь в 2 наблюдениях при НВ стадии Также подчеркнем, что в I и II стадиях рака толстой кишки уровень всех онкомаркеров нередко оставался нормальным (у 11 из 59 больных), что в свою очередь встречалось реже (9 из 63) при III стадии и ни разу не отмечено у пациентов с IV стадией колоректального рака.

Таблица 13

Частота повышения опухолевых маркеров в зависимости ___от стадии рака толстой кишки _

Число пациентов с повышенными

Стадии рака толстой кишки Число показателями онкомаркеров (п=124) Частота повышения онкомаркеров (%)

больных (в=144) Одного ОМ Двух ОМ Трех ОМ Всего

I 13 9 1 0 10 76,9

II 46 30 6 2 38 82,6

III 63 21 21 12 54 85,7

IV 22 7 7 8 22 100

Как видно в таблице 13, при Ш и IV стадиях заболевания не только достоверно (р<0,01) увеличивается частота повышения опухолевых маркеров, но и растет их число Так, из 63 наблюдений III стадии рака толстой кишки концентрация онкомаркеров была увеличена у 54 пациентов, а при IV стадии - у всех 22 больных При этом отметим, что из указанных 76 наблюдений в 48 имелось повышение двух или трех опухолевых маркеров

Так как III стадия (А, В и С) рака толстой кишки определяется наличием регионарных (Ы1-Ы2), а IV стадия - отдаленных метастазов, то напрашивается вывод о том, что столь высокая частота повышения онкомаркеров (85,7-100%) и подавляющая доля их сочетанного увеличения обусловлены именно метастатическим процессом, а одновременное повышение концентрации трех опухолевых маркеров можно практически считать патогномоничным признаком поражения лимфатических коллекторов или других органов К этому следует добавить, что у пациентов с отдаленными метастазами колоректального рака и повышенными показателями трех онкомаркеров уровень последних превосходил верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза (р<0,01)

Отдельного обсуждения требуют наблюдения отдаленного метастазирования колоректального рака Подробная характеристика этих клинических случаев представлена в таблице 14

Как видно в таблице, между наблюдениями множественных и одиночных метастазов в печень имеются достоверные различия в количестве повышенных онкомаркеров и степени увеличения их концентрации. Так, в 5 из 6 случаев множественного поражения печени одновременно были повышены три опухолевых маркера, при этом их концентрация превосходила верхнюю границу нормы в 1,5-30 раз У пациентов с одиночными метастазами в печень три онкомаркера вместе не повышались, а у 4 из 10 больных был увеличен только один из опухолевых маркеров, причем в 3 случаях фигурировал РЭА Данный факт свидетельствует о том, что изолированное повышение ракового эмбрионального антигена может встречаться при любой стадии рака толстой кишки - как при отсутствии метастатического поражения, так и в случаях отдаленного метастазирования, включая канцероматоз брюшины (табл 14)

Среди 22 представленных наблюдений IV стадии рака толстой кишки изолированное увеличение концентрации углеводного антигена 19-9 ни разу не отмечено, хотя в сочетании с другими онкомаркерами он встречался очень часто - в 13 из 15 случаев одновременного повышения двух или грех опухолевых маркеров Полученные данные позволяют предположить, что СА 19-9 не имеет самостоятельного значения в диагностике отдаленных метастазов колоректального рака

\

Таблица 14

Наблюдения отдаленного метастазирования рака толстой кишки (п=22)__

№ п/п Характер отдаленного метастазирования Название и показатель повышенных онкомаркеров

1 РЭА - 9,6 (0-2,5) + СА19-9 - 57,6 (0-30,0) + СА 242 - 36,2 (0-20,0),

2 РЭА - 54,6 + СА 19-9 - 134,9 + СА 242 -205,6,

3 Множественные метастазы в печень РЭА - 95,4 + СА 19-9 - 238,0 + СА 242 - 201,0,

4 РЭА - 174,2 + СА 19-9 - 882,7 + СА 242 - 317,5,

5 РЭА - 101,9 + СА 19-9 - 264,6 ч СА 242 - 352,9,

б РЭА - 9,9 + СА 242 - 40,5,

7 РЭА-4,4,

8 РЭА-5,8,

9 РЭА-11,9,

10 СА 242 - 353,1,

11 Одиночные метастазы в печень РЭА - 7,9 + СА 19-9 - 38,3,

12 РЭА - 8,5 + СА 242 - 84,5,

13 РЭА - 14,3 + СА 19-9 - 144,1,

14 РЭА - 23,7 + СА 19-9 - 269,0,

15 РЭА - 115,4 + СА 19-9 - 322,6,

16 СА 19-9 - 37,6 + СА 242 - 138,6,

17 Одиночные метастазы в печень и легкое РЭА - 81,2 + СА 19-9 - 212,8 + СА 242 -269,4,

18 Одиночный метастаз в легкое РЭА - 5,8+ СА 19-9 - 57,7 +СА 242 - 38,8,

19 РЭА-11,9,

20 Канцероматоз брюшины СА242 - 24,0,

21 СА242 - 42,5,

22 РЭА - 92,6 +СА19-9-59,8+СА242 - 42,9,

Иной вывод можно сделать в отношение углеводного антигена 242, изолированное повышение которого всегда совпадало с наличием отдаленных метастазов различной лока-

лизации Как показали наши исследования, СА 242 обладает высокой информативностью и в сочетании с друг ими онкомаркерами

Интересно отметить, что метастатическое поражение брюшины, включая случаи распространенного канцероматоза, не сопровождается «бурным» повышением опухолевых маркеров Так, среди семи наблюдений канцероматоза брюшины при раке желудка и толстой кишки в 4 случаях имелось увеличение концентрации только одного онкомаркера, у 1 пациента - двух и также в 1 случае - трех опухолевых маркеров Еще у одной больной раком желудка с распространенным канцероматозом брюшины все онкомаркеры оказались в пределах нормы

В качестве заключения к данному разделу представляем основные положения, получившие фактические доказательства в ходе проведенных исследований

Альфафетопротеин не имеет никакого диагностического значения при раке желудка и толстой кишки ни в одном из 204 клинических наблюдений не было обнаружено повышение концентрации АФП Даже у пациентов с IV стадией заболевания и обширным метастатическим поражением, включая множественные метастазы в печень, показатель данною онкомаркера оставался в нормальных пределах

Увеличение концентрации одного из опухолевых маркеров не является диагностически значимым признаком метастазирования рака желудка Исключение составляет раковый эмбриональный антиген, повышение которого более чем в 1,5 раза (выше 3,75 нг/мл) свидетельствует о наличии метастазов с вероятностью 80,0%

Сочетанное повышение двух любых онкомаркеров (РЭА, СА 19-9, СА 72-4) указывает на метаетазирование рака желудка с вероятностью 83,3% и в подавляющем большинстве случаев совпадает с наличием у больных отдаленных метастазов

Одновременное увеличение концентрации трех опухолевых маркеров у больных раком желудка не наблюдалось

Повышение онкомаркеров, особенно РЭА, при раке желудка является в первую очередь признаком метастатического поражения, а не маркером первичной опухоли Так, у 17 из 60 больных раком желудка все опухолевые маркеры оказались в пределах нормальных величин, и лишь в 3 случаях из 17 были обнаружены метастазы Следовательно, нормальные показатели всех онкомаркеров у больного раком желудка указывают на отсутствие метастазирования с вероятностью 82,4%

Изолированное повышение уровня ракового эмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9 при раке толстой кишки не имеет большого диагностического значения и может наблюдаться как в 1-Й стадиях заболевания, так и при наличии регионарных и отдаленных метастазов Исключением является углеводный антиген 242, изолированное повышение которого всегда совпадало с наличием отдаленных метастазов колоректального рака Примечательно, что частота обнаружения регионарных или отдаленных метастазов оказалась существенно ниже (82,4%), если уровень СА 242 увеличивался в паре с любым другим онко-маркером

Частота выявления метастазов рака толстой кишки достоверно возрастает вместе с числом повышенных онкомаркеров и достигает 90,9% при увеличении концентрации трех опухолевых маркеров РЭА, С А 19-9 и С А 242

Нормальное содержание в сыворотке крови трех перечисленных опухолевых маркеров практически исключает у больного IV стадию колоректального рака (отдаленное мета-стазирование) и с вероятностью 85,7% свидетельствует об отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов

Опухолевые маркеры не позволяют определить локализацию отдаленных метастазов рака желудка и толстой кишки

Если в начальных (1-П) стадиях рака желудка при отсутствии каких-либо убедительных данных о метастазировании имеется повышение одного и тем более двух онкомаркеров, го с высокой степенью вероятности можно предполагать наличие у больного микрометастазов

Диагностическая значимость опухолевых маркеров в послеоперационном мониторинге за больными раком желудка

Из 60 больных, оперированных по поводу рака желудка, 28 умерли в течение полугода от прогрессирования заболевания и некоторых других причин, и 32 пациента обследованы в сроки более б месяцев после вмешательства. Анализ 32 клинических случаев позволил разделить их на две группы В первую группу были включены 18 пациентов, у которых через 12 месяцев после операции все опухолевые маркеры оказались нормальными Вторую группу составили 14 больных, у которых в течение года не произошла нормализация показателей онкомаркеров

Итак, в 14 из 18 наблюдений первой группы концентрация онкомаркеров оказалась нормальной уже через 6 месяцев после вмешательства, и в 4 случаях это произошло во втором полугодии

До операции у 11 больных первой группы был повышен уровень ракового эмбрионального антигена, в 1 случае имелось увеличение концентрации РЭА и СА 72-4, и у 6 из 18 пациентов показатели всех онкомаркеров были исходно нормальными Подавляющее большинство пациентов этой группы имели I (11 человек) или II (4) стадии рака желудка, и лишь в 3 из 18 наблюдений были III (1) или IV (2) стадии заболевания

Диспансерное наблюдение за 14 больными из 18 продолжалось от 18 месяцев до 5 лет, при этом все онкомаркеры сохранялись в нормальных пределах В 4 случаях сроки послеоперационного мониторинга не превышали 1 года Контрольные обследования пациентов проводились через каждые 6 месяцев и включали в себя, помимо лабораторных исследований, фиброгастро- или фиброэзофагоеюноскопию, УЗИ, рентгеноскопию легких и спиральную компьютерную томографию (I раз в год)

В результате диспансерного наблюдения за больными первой группы установлено, что у всех пациентов послеоперационный период протекал благоприятно В течение указанных сроков наблюдения ни в одном случае не выявлено клинических и инструментальных признаков прогрессирования или рецидива рака желудка

Совершенно иные результаты были получены при диспансерном наблюдении за больными, у которых не произошло нормализации показателей опухолевых маркеров в течение года после хирургического вмешательства.

Среди 14 больных с повышенными в течение года онкомаркерами в 8 случаях наступил летальный исход в сроки от 9 до 23 месяцев после вмешательства вследствие прогрессирования рака желудка У 4 пациентов выявлены вновь возникшие хирургические заболевания (холецистолитиаз (3) и полип культи желудка (1)), и лишь в 2 случаях при комплексном обследовании через б и 12 месяцев после операции не обнаружено никаких патологических изменений

До операции у 8 из 14 больных второй группы был повышен уровень ракового эм брионального антигена, в 2 случаях имелось изолированное увеличение концентрации СА 19-9 и СА 72-4, у 2 больных наблюдалось сочетанное повышение РЭА и СА 19-9 и еще у 2 пациентов показатели всех онкомаркеров были исходно нормальными Половина больных второй группы имели I (4 человека) или II (3) стадии рака желудка, и в 7 из 14 наблюдений были III (5) или IV (2) стадии заболевания

При анализе 8 случаев летальных исходов установлено, что среди этих наблюдений были представлены все стадии рака желудка, при этом ни у одного больного до операции и во время вмешательства не были обнаружены отдаленные метастазы Исследования опухолевых маркеров через 12 месяцев после операции показали, что у половины больных был повышен один из онкомаркеров, и у 4 пациентов имелось увеличение концентрации двух опухолевых маркеров Следует при этом отметить, что во всех наблюдениях показатели онкомаркеров цревышапи верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза (до 10 раз) Среди повышенных опухолевых маркеров РЭА фигурировал у 5 из 8 больных, СА 72-4 - в 4 случаях и СА 19-9 был повышен у 3 пациентов

Также установлено, что у всех 8 больных, умерших от прогрессирования рака желудка, ввд или число повышенных после вмешательства онкомаркеров отличались от доопера-ционных

Характер прогрессирования злокачественного процесса был верифицирован у 7 из 8 пациентов на основании ультразвукового исследования, спиральной компьютерной томографии, рентгенографии, сцинтиграфии и патологоанатомического исследования В 4 случаях ведущими проявлениями прогрессирования заболевания были канцероматоз брюшины и асцит, у 3 больных обнаружены множественные отдаленные метастазы в печень, кости, отдаленные группы лимфоузлов, и у 1 пациента имелось клинически обоснованное подозрение на метастатическое поражение головного мозга

Научный интерес представляет вопрос о причине смены опухолевых маркеров, повышенных через юд после вмешательства по сравнению с дооперационными результатами Напомним, что на момент хирургического вмешательства у всех 8 пациентов отсутствовали какие-либо признаки генерализации злокачественного процесса В связи с этим можно предположить, что повышенные до операции онкомаркеры были обусловлены как первичной опухолью, так и поражением регионарных лимфатических узлов, а изменение спектра онкомаркеров через год после радикального вмешательства вызвано развитием множественных отдаленных метастазов рака желудка.

Как уже сообщалось, у б из 14 пациентов с повышенными онкомаркерами через 12 месяцев после операции признаков прогрессирования или рецидива основного заболевания не было обнаружено

В 3 наблюдениях из б через полгода после субтотальной резекции желудка диагностирован холецистолигиаз при УЗИ и компьютерной томографии До операции камни в желчном пузыре при выполнении аналогичных исследований не визуализировались Заслуживает внимания тот факт, что у всех 3 больных через б и 12 месяцев после вмешательства было выявлено примерно одинаковое (менее чем в 1,5 раза) повышение уровня СА 19-9 Один из пациентов подвергся холецистэктомии, и уже через полгода произошла нормализация углеводного антигена. В двух других случаях СА 19-9 сохранялся на том же уровне до конца наблюдения за больными (24 и 30 месяцев)

Таким образом, изолированное и незначительное повышение углеводного антигена 19-9 через 6-12 месяцев после резекции желудка может быть признаком развития у больного холецисголитиаза

Еще у одного пациента второй группы с повышенным через год после резекции желудка раковым эмбриональным антигеном был диагностирован полип культи желудка Через год после эндоскопической полипэктомии все онкомаркеры оказались в пределах нормы

Представляют интерес 2 наблюдения, в которых при сочетанном повышении двух опухолевых маркеров никаких патологических изменений при комплексном обследовании не было обнаружено У обоих больных имелась I стадия рака желудка и до операции все онкомаркеры были в пределах нормы Через 12 месяцев после вмешательства выявлено значительное повышение РЭА в сочетании с СА 19-9 и СА 72-4 у разных больных Продолжительность наблюдения в обоих случаях была ограничена одним годом Нельзя исключить, что сочетанное и значительное повышение опухолевых маркеров явилось предвестником прогрессирования основного заболевания или развития какого-либо другого патологического процесса в более отдаленные сроки

Анализ 32 клинических наблюдений рака желудка в сроки более 6 месяцев после операции позволил сформулировать следующие основные положения

Нормальная концентрация всех опухолевых маркеров через 12 месяцев после хирургического вмешательства является практически достоверным признаком отсутствия метастазов и рецидива рака желудка.

Прогрессирование рака желудка в сроки более 6 месяцев после операции возможно при любой стадии заболевания

Повышение уровня одного или двух онкомаркеров у больных раком желудка через 12 месяцев после радикального вмешательства указывает на прогрессирование основного заболевания с вероятностью 57,1% или развитие другой хирургической патологии (холецисголи-тиаз, полипы культи желудка и др ) в 28,6% наблюдений

Во всех случаях прогрессирования рака желудка в сроки более б месяцев после операции наблюдалось повышение одного или двух любых опухолевых маркеров более чем в 1,5 раза

Развитие холецистолишаза после субтотальной резекции желудка сопровождается стойким, но невысоким увеличением концентрации СА19-9

Диагностическая значимость опухолевых маркеров в послеоперационном мониторинге за больными раком толстой кишки

Из 144 больных, оперированных по поводу рака толстой кишки, 99 пациентов обследованы в сроки более 6 месяцев после вмешательства Задача определить значимость онкомаркеров в послеоперационной диагностике метастазов и рецидивов колоректального рака заставила исключить из этого числа наблюдений 5 случаев Четыре из них касаются паллиативных вмешательств у больных с отдаленными метастазами рака толстой кишки в печень Еще одно наблюдение оказалось неинформативным из-за летального исхода через 9 месяцев после радикальной операции вследствие осложнений химиотерапии Таким образом, дальнейшему анализу подверглись 94 клинических случая, которые были разделены на две группы В первую вошли пациенты (81), у которых произошла нормализация онкомаркеров в течение 18 месяцев после операции При этом в 51 случае опухолевые маркеры оказались в пределах нормы уже через полгода и в дальнейшем не повышались, у 21 больного концентрация онкомаркеров нормализовалась через год, и еще у 9 пациентов - спустя 18 месяцев после хирургического вмешательства Во вторую группу были включены 13 наблюдений, в которых показатели онкомаркеров или оставались высокими в течение 18 месяцев, или к этому сроку произошло их повторное увеличение

Результаты послеоперационного мониторинга, который продолжался от 24 месяцев и более у 50% больных, оказались противоположными в представленных группах наблюдений Так, среди 81 пациента первой группы не установлено ни одного случая прогрессирования или рецидива рака толстой кишки Напротив, среди 13 пациентов, у которых онкомаркеры не нормализовались в сроки до 18 месяцев, в 10 случаях (76,9%) диагностированы отдаленные метастазы или экстраорганный рецидив колоректального рака Еще у двух больных с повышенной в 1,5 раза концентрацией СА 19-9 обнаружены камни в желчном пузыре (при УЗИ до операции признаки холецисголитиаза не установлены) Лишь в одном случае из 13 при комплексном обследовании через каждые 6 месяцев не было выявлено какой-либо хирургической патологии У данного больного уровень РЭА резко повысился через 12 месяцев и постепенно нормализовался к концу 2-го года после вмешательства.

Послеоперационная динамика онкомаркеров во второй группе наблюдений была весьма вариабельной В половине случаев вид и число повышенных до операции онкомаркеров не менялись и после вмешательства. У 8 из 13 больных уровень всех опухолевых маркеров через полгода после операции оказался нормальным, а через 12-18 месяцев происходило повышение показателей одного, двух или трех онкомаркеров Лабораторная картина при отдаленных метастазах и эксграорганных рецидивах колоректального рака не имела какой-либо специфичности В большинстве случаев повышение уровня онкомаркеров было многократным

Изучение послеоперационной динамики лабораторных показателей у больных первой группы позволило выявить некоторые диагностические и прогностические признаки, не касающиеся онкологического процесса По характеру изменений концентрации опухолевых маркеров в течение 18 месяцев после хирургического вмешательства можно предполагать развитие у пациента желчнокаменной болезни и полипов толстой кишки

При устойчивой нормализации онкомаркеров уже через б месяцев после операции вероятность указанных заболеваний оказалась наименьшей Лишь в 2 наблюдениях из 51 был

диагностирован холецистолитиаз через 3 года после вмешательства на толстой кишке Именно в эти сроки у обоих пациентов обнаружено повышение уровня СА 19-9, хотя при многократных исследованиях каждые б месяцев показатели всех онкомаркеров были нормальными, а при УЗИ через 30 месяцев после операции конкременты в желчном пузыре не визуализировались

Вероятность выявления у больных холецистолитиаза и полипов толстой кишки значительно возрастает, если нормализация онкомаркеров произошла в более поздние сроки - через 12-18 месяцев после вмешательства Так, среди 30 (21 и 9 соответственно срокам) таких наблюдений из первой группы желчнокаменная болезнь диагностирована у 3 пациентов, при этом только у них имелось изолированное повышение уровня СА 19-9 через б или 12 месяцев после операции Также в 3 случаях из 21 с нормализацией онкомаркеров в течение года при обследовании через 6 месяцев после операции выявлено изолированное увеличение концентрации СА 242, и у этих больных обнаружены полипы толстой кишки, которые удалены эндоскопически При очередном обследовании через полгода установлены нормальные показатели всех опухолевых маркеров

Анализ 94 клинических наблюдений рака толстой кишки в сроки более 6 месяцев после операции позволил сформулировать следующие основные положения

Нормальная концентрация всех опухолевых маркеров через 18 месяцев после хирур-гическм о вмешательства является практически достоверным признаком отсутствия метастазов и рецидива рака толстой кишки

Постоянное повышение в течение 18 месяцев после операции или повторное увеличение к этому сроку показателей одного, двух или трех опухолевых маркеров свидетельствуют о наличии отдаленных метастазов или рецидива колоректального рака с вероятностью 76,9%

Изолированное увеличение концентрации СА 19-9 в любые сроки после хирургическою вмешательства по поводу рака толстой кишки является высокоинформативным лабораторным признаком желчнокаменной болезни

ВЫВОДЫ

1 Комплексное иммунохимическое исследование ракового эмбрионального антигена и углеводных антигенов 19-9, 72-4 и 242 в сыворотке крови является высокоинформативным непрямым методом дооперационной диагностики метастазов рака желудка и толстой кишки

2 Сочетанное повышение двух любых онкомаркеров (РЭА, СА 19-9, СА 72-4) указывает на метастазирование рака желудка с вероятностью 83,3% и в подавляющем большинстве случаев совпадает с наличием у больных отдаленных метастазов

Одновременное повышение показателей трех опухолевых маркеров при раке желудка не происходит

3 Увеличение концентрации одного из опухолевых маркеров не является диагностически значимым признаком метасгазирования рака желудка Исключение составляет раковый эмбриональный антиген, повышение которого более чем в 1,5 раза (выше 3,75 нг/мл) свидетельствует о наличии метастазов с вероятностью 80,0%

4 Частота выявления метастазов рака толстой кишки достоверно возрастает вместе с числом повышенных онкомаркеров и достигает 90,9% при увеличении концентрации трех опухолевых маркеров РЭА, СА 19-9 и СА 242 Особое диагностическое значение имеет углеводный антиген 242, изолированное повышение которого всегда совпадает с наличием отдаленных метастазов колоректального рака

5 Нормальный уровень всех онкомаркеров при раке толстой кишки практически исключает у пациента IV стадию заболевания (отдаленное метастазирование) и с вероятностью 85,7% свидетельствует об отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов

6 Характер послеоперационных изменений показателей онкомаркеров имеет важное диагностическое и прогностическое значение при обоих заболеваниях Нормальная концентрация всех опухолевых маркеров через 18 месяцев после хирургического вмешательства

является практически достоверным признаком отсутствия метастазов и рецидива рака желудка и толстой кишки

7 Повышение уровня одного или двух онкомаркеров у больных раком желудка через 12 месяцев после радикального вмешательства указывает на прогрессирование основного заболевания с вероятностью 57,1%

Постоянное повышение в течение 18 месяцев после операции или повторное увеличение к этому сроку показателей одного, двух или трех опухолевых маркеров свидетельствуют о наличии отдаленных метастазов или рецидива колоректального рака с вероятностью 76,9%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 С целью дооперационной лабораторной диагностики метастазов рака желудка необходимо исследовать раковый эмбриональный антиген и углеводные антигены 19-9 и 72-4 Для оценки распространенности колоректального рака определяются РЭА, СА19-9 и СА 242 в сыворотке крови иммунохимическим методом

2 В связи с доказанной неинформативностью альфафетопротеин должен быть исключен из перечня опухолевых маркеров, исследуемых при раке желудка и толстой кишки

3 Дискриминационную величину (верхнюю границу «нормы») любого онкомаркера следует рассматривать как фактор риска метастатического поражения наряду с повышенными показателями

4 Повышение уровня двух опухолевых маркеров иша увеличение только ракового эмбрионального антигена более чем в 1,5 раза при раке желудка и повышение показателей трех онкомаркеров или изолированное увеличение концентрации СА 242 у больных колоректаль-ным раком рекомендуется считать показаниями к более углубленному обследованию пациента (эндоУЗИ, СКТ, ПЭТ, диагностическая лапароскопия) в связи с очень высокой вероятностью регионарных и отдаленных метастазов

5 При диспансерном наблюдении за больными, оперированными по поводу рака желудка и толстой кишки, целесообразно исследовать весь набор опухолевых маркеров через 6, 12 и 18 месяцев после вмешательства Повышение концентрации хотя бы одного из трех онкомаркеров в течение 18 месяцев является показанием к комплексному обследованию пациента в связи с высоким риском метастатического поражения или рецидива заболевания

6 В случаях изолированного повышения уровня СА 19-9 в любые сроки после оперативных вмешательств по поводу рака желудка или рака толстой кишки необходимо исключить у пациента холецистолитиаз

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Хрыков Г Н Применение опухолевых маркеров в ранней диагностике метастазиро-вания опухолей пищеварительной системы / Г Н Хрыков // Материалы итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей Воен -мед акад — СПб, 2000 - С 248-249

2 Курыгин Ал А йммунохимические методы в диагностике метастазирования злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта / Ал А Курыгин, В Л Пасгу-шенков, Г Н Хрыков // Достижения и проблемы военно-морской и клинической медицины / Сб материалов научно-практической конференции, посвященной 285-летию 1-го Военно-морского клинического госпиталя - СПб - 2000 - С 102-103

3 Хрыков Г Н Йммунохимические онкомаркеры в диагностике метастазирования опухолей пищеварительного тракта / Г Н Хрыков // Материалы итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей Воен -мед акад - СПб, 2001 - С 218219

4 Хрыков Г Н Диагностика метастазирования злокачественных новообразований желудка и толстой кишки методом комплексного исследования иммунохимических опухолевых маркеров / Г Н Хрыков // Конкурсная работа - СПб, 2001 - 36 с

5 Майстренко Н А Диагностика метастазов рака желудка с помощью опухолевых маркеров /НА Майстренко, Ал А Курыгин, В Л Пастушенков, Г Н Хрыков // Тезисы док-чадов Всероссийской научной конференции «Биохимия- медицине», посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г Е Владимирова - СПб ООО «СМО ipyn», 2002 - С 52-53

6 Курыгин Ал А Иммунохимические онкомаркеры в диагностике метастазирования злокачественных новообразований толстой кишки / Ал А Курыгин, В Л Пастушенков, Г Н Хрыков // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Биохимия- медицине», посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г Е. Владимирова - СПб ООО «СМО труп», 2002 - С 94

7 Хрыков Г Н Диагностика метастазов рака желудка и толстой кишки с помощью он-комаркеров / Г Н Хрыков // Материалы итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей Воен.-мед. акад - СПб, 2002 - С 120-121

8 Майстренко Н А Онкомаркеры в диагностике злокачественных опухолей пищеварительного тракта /НА Майстренко, Ал А Курыгин, Г Н Хрыков // Вестник хирургии -2002.-Т161, №4 - С 102-106

9 Майстренко Н А Диагностика метастазов рака желудка и толстой кишки с помощью опухолевых маркеров /НА Майстренко, Ал А Курыгин, Г Н Хрыков // Материалы международного конгресса хирургов (Петрозаводск 22-24 мая 2002г ) Новые хирургические технологии и избранные вопросы клинической хирургии Том II - Петрозаводск ПетрГУ,

2002 - С 98-99

10 Майстренко Н А Возможности дооперационной диагностики метастазов рака желудка и толстой кишки с помощью иммунохимических онкомаркеров /НА Майстренко, Ал А Курыгин, Г Н Хрыков // Вестник Смоленской медицинской академии - 2003 -№2 -С 38-41

11 Хрыков Г Н Диагностика метастазов опухолей желудка и толстой кишки путем комплексного исследования опухолевых маркеров / ГН Хрыков // Материалы итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей Воен -мед. акад - СПб ,

2003 - С 162-163

12 Майстренко НА Эффективность комплексного исследования иммунохимических онкомаркеров в диагностике метастазов рака желудка и толстой кишки /НА Майстренко, Ал А Курыгин, Г Н Хрыков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии / Приложение № 21 Материалы Девятой Российской Гастроэнтерологической недели, М -2003 -Т 13, №5 -С 159

13 Курыгин Ал А Применение опухолевых маркеров в диагностике метастазов рака желудка и толстой кишки /Ал А. Курыгин, Г Н Хрыков, В Л Пастушенков // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга / Материалы 7-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2005», СПб -2005,-№1-2 - М151-М152 (№539)

14 Майстренко Н А Онкомаркеры в диагностике метастазирования колоректального рака /НА Майстренко, Ал А Курыгин, В Л Пастушенков, Г Н Хрыков // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» / Вестник Российской Военно-медицинской академии - 2005 - №1 (13), Приложение - С 354

15 Хрыков Г Н Применение онкомаркеров в диагностике метастазов и рецидивов рака желудка и толстой кишки / Г Н Хрыков, Ал А Курыгин, В Л Пастушенков // Bulletin of the International Scientific Association. - 2007 - Vol 2, №1 -P 116-118

Подписано в печать 17 12,07, Формат 60x84'/ш

Объем п.л _Тираж 100 экз_Заказ № д^р_

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, б