Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Метаболизм костной ткани при сахарном диабете у детей

На правах рукописи

ПУШИНА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА

МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА У ДЕТЕЙ

14.00.09- педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 2004

Работа выполнена в Ижевской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Коваленко Татьяна Викторовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Софронов Валерий Викторович кандидат медицинских наук, доцент Кретинина Лидия Николаевна

Ведущая организация — Научный центр здоровья детей РАМН, г. Москва

Защита состоится декабря 2004г. в У

часов на заседании

диссертационного совета К 208.029.02 при Ижевской государственной медицинской академии по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Ижевской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « /у»

£¿2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Казакова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Задержка роста у детей является одной из актуальных проблем детской эндокринологии, учитывая высокую распространенность этой патологии, гетерогенность вызывающих ее причин, сложность дифференциальной диагностики различных клинических вариантов (Дедов И.И. и соавт., 1998; Касаткина Э.П., 1999; Царегородцев А.Д. и соавт., 2000). Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этой проблеме, требуют дальнейшего изучения и совершенствования вопросы диагностики и патогенетически обоснованной терапии разнообразных клинических проявлений патологического процесса при низкорослости в детском возрасте.

Гормон роста (ГР), как известно, относится к важнейшим компонентам гормональной системы регуляции метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена. В литературе представлены доказательства снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у пациентов с соматотропной недостаточностью (СТН), однако в большей степени эти данные касаются взрослой популяции больных (Сазонова Н.И. и соавт., 1998; БгауепЬоег й а1., 1996). Являются недостаточно изученными патогенетические механизмы формирования остеопении при СТН. Полученные неоднозначные результаты об уровнях маркеров костеоб-разования и костной резорбции (Широкова И.В., 1999; Волеводз Н.Н. и соавт., 2003) не позволяют сформулировать четкие закономерности нарушения метаболических процессов в костной ткани при СТН. Вместе с тем, развитие остеопении является для пациентов с СТН фактором риска возникновения переломов, которые ухудшают физическое состояние больных и нередко приводят к инвалидизации.

На сегодня остается неясной роль кальций-регулирующих гормонов в поддержании костного метаболизма при СТН, приводятся противоречивые сведения о состоянии фосфорно-кальциевого обмена (Сазонова Н.И. и соавт., 1998; Широкова И.В., 1999).

Проблема метаболических нарушений костной ткани при конституциональных формах низкорослости находится в состоянии изучения. Немногочисленность и противоречивость данных относительно состояния костного метаболизма

держке роста

СП

ева Т.В. и соавт., 3

2002; Могека-АпЛта й а1., 1998) диктует необходимость проведения дальнейших аргументированных исследований.

До настоящего времени остается открытым вопрос о целесообразности и эффективности применения комплексных препаратов кальция и витамина Д в терапии метаболических нарушений костной ткани при задержке роста в детском возрасте.

Вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Совершенствование диагностической и терапевтической тактики при задержке роста у детей на основе изучения метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления задержки роста у детей различного генеза и частоту формирования остеопении.

2. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень кальций-регулирующих гормонов (паратгормон, кальцитонин) в зависимости от формы задержки роста (СТН, КЗРП, семейная низкорос-лость).

3. Дать характеристику процессов костного ремоделирования на основании определения маркеров костеобразования (остеокальцин) и костной резорбции (С-концевые телопептиды коллагена 1 типа) при различных формах низкорослости в детском возрасте.

4. Оценить эффективность препарата Кальций-Д3 Никомед в коррекции параметров фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма при СТН.

Научная новизна. Впервые на основании использования современных диагностических технологий установлены различия в частоте развития остеопении в зависимости от формы низкорослости у детей. Наиболее высокая частота остеопении зарегистрирована при СТН.

Впервые доказано, что остеопения при различных формах задержки роста в детском возрасте обусловлена разным типом метаболических нарушений костной ткани, характеризующимся при СТН снижением процессов костеобразования на фоне относительного превалирования или одновременногр подавления костной резорбции, а при КЗРП — вы-

соким уровнем костного обмена. Отмечено, что семейная низкорослость не сопровождается нарушением метаболизма костной ткани.

Установлено, что одним из эффектов терапии ГР на костный обмен при СТН является обеспечение сбалансированности процессов костного ремоделирования.

Впервые определен характер изменений фосфорно-кальциевого обмена при конституциональных формах задержки роста у детей и при длительной терапии ГР у пациентов с СТН. Впервые дана клинико-метаболическая оценка эффективности применения препарата Кальций-Дз Никомед при СТН у детей.

Практическая значимость. Результаты исследования предложено использовать при создании регионального регистра больных с СТН и дальнейшего мониторинга за пациентами для оценки эффективности заместительной терапии ГР.

На основании определения частоты и особенностей развития метаболических нарушений костной ткани в зависимости от формы низко-рослости у детей выделены группы риска формирования остеопении, к которым относятся пациенты с СТН, а также подростки с КЗРП при достижении пубертата.

Установленные особенности в состоянии метаболических процессов в костной ткани при СТН, КЗРП, семейной низкорослости предложено использовать в качестве дополнительных дифференциально-диагностических маркеров при обследовании пациентов с задержкой роста.

Доказана необходимость мониторинга показателей фосфорно-кальциевого обмена при проведении длительной терапии ГР при СТН.

Предложен метод коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при СТН с использованием на фоне терапии ГР препарата Кальций-Д3 Никомед.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность педиатрических отделений детских поликлиник №№ 2 и 5 г. Ижевска, отделений Республиканской детской клинической больницы и 1-й Республиканской клинической больницы Минздрава Удмуртской Республики, в учебный процесс кафедры педиатрии Ижевской государственной медицинской академии.

В соответствии с результатами исследования разработаны 1 информационное письмо для педиатров и эндокринологов, утвержденное коллегией МЗ УР, 1 учебное пособие для студентов педиатрического факультета, утвержденное центральным координационным методическим советом ИГМА

Результаты работы являются основой регионального регистра больных с СТН.

Предложения по диагностике метаболических нарушений костной ткани и их терапевтической коррекции при низкорослости у детей рекомендуются к использованию в педиатрической практике в других регионах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Частота и особенности развития остеопении зависят от формы задержки роста у детей. Наиболее высокая частота остеопении отмечается при СТН, при КЗРП характерно развитие ее при достижении пубертата.

2. Метаболические нарушения костной ткани при СТН характеризуются снижением процессов костеобразования на фоне относительного превалирования или одновременного подавления костной резорбции, а при КЗРП — высоким уровнем костного обмена. Семейная низкорос-лость не сопровождается нарушением метаболизма костной ткани.

3. Характер изменений фосфорно-кальциевого обмена определяется формой низкорослости.

4. Препарат Кальций-Дз Никомед эффективен для коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при СТН на фоне длительной терапии ГР.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), конференции молодых ученых ИГМА (Ижевск, 2002), республиканской научно-практической конференции педиатров УР по проблеме остеопороза (Ижевск, 2003), заседании ассоциации эндокринологов УР (Ижевск, 2003), IX конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004), IV межвузовской научной конференции молодых ученых (Ижевск, 2004).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литера-6

туры, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 19 таблицами, 6 рисунками, 6 выписками из истории болезни. Указатель литературы включает 350 источников (126 отечественных и 224 иностранных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре педиатрии Ижевской государственной медицинской академии (зав. каф. - профессор A.M. Ожегов) на базе Республиканской детской клинической больницы УР (главный врач — В.В. Лопатин).

Обследовано 117 пациентов с задержкой роста различного генеза: 35 — с СТН, 43 — с КЗРП, 39 — с семейной/конституциональной задержкой роста (КЗР). Средний хронологический возраст пациентов с СТН составил 12,6±0,8 лет, КЗРП - 14,2±0,2 лет, КЗР - 10,1±0,3 лет. Среди обследованных было 89 мальчиков (76,1%) и 28 девочек (23,9%). Контрольную группу составили 40 практически здоровых детей аналогичного возраста.

Обследование включало изучение анамнеза с акцентом на особенности физического и полового развития ближайших родственников, характер перинатального периода, динамику показателей роста и скорости роста (в см/год) пациентов.

Результаты измерения роста при антропометрии сравнивали с данными перцентильных таблиц физического развития и трансформировали в показатели SDS роста (Standard Deviation Score) по формуле: рост пациента — средний рост для данного хронологического возраста и пола / стандартное отклонение для показателей роста данного хронологического возраста и пола.

Оценка полового развития проводилась с учетом стадий пубертата по Таннер(1969).

Костный возраст определялся по данным рентгенографии кистей рук с лучезапястными суставами (Greulich et al., 1959).

Диагноз СТН верифицировался по результатам стимуляционных проб с клофелином и инсулином, проводимых по стандартным методикам (Дедов И.И. и соавт., 1998). При этом диагностически значимым

считался уровень СТГ в крови на фоне стимуляции менее 7 нг/мл (ИФА, тест-набор фирмы «Хема-Медика», Россия).

В программу исследования входило определение концентрации в крови тиреотропного и гонадотропных гормонов, пролактина, свободного тироксина (СТД кортизола (ИФА, тест-наборы фирм «Hoffmann-La Roche», Швейцария, «АлкорБио», Россия).

С целью визуализации селлярной области выполнялась МРТ или КТ головного мозга с определением объема гипофиза. Использовались возрастные нормативы, разработанные для лиц обоего пола (Воронцов А.В.,2001).

Исследование фосфорно-кальциевого обмена включало определение уровней кальция (комплексоновый метод, тест-набор фирмы «Human», Германия) и неорганического фосфора (фотометрический метод, тест-набор фирмы «Human», Германия) в крови и суточной моче, клиренса кальция и фосфора. Концентрация кальций-регулирующих гормонов -интактных молекул паратгормона (ПТГ) и кальцитонина (КТ) - исследовалась методом ИФА с использованием стандартных тест-наборов фирмы «D.S.L.», США.

Исследование особенностей метаболизма костной ткани включало оценку обеих фаз ремоделирования — костеобразования и костной резорбции. В качестве маркеров костеобразования использовались показатели остеокальцина (ОК) (ИФА, тест-наборы «N-MID Osteocalcin» фирмы «Osteometer Bio Tech», Дания), и активность общей щелочной фос-фатазы (ОЩФ) в крови (по общепринятой методике). Состояние костной резорбции оценивали по уровню в крови продуктов деградации коллагена I типа - С-концевых телопептидов (ИФА, тест-наборы «Cross Laps» фирмы «Osteometer Bio Tech», Дания).

Остеопения у пациентов с СТН и КЗРП диагностировалась по результатам клинического и инструментального обследования больных, включающего анализ характерных симптомов (переломы, не соответствующие уровню травмы, чувство усталости в спине при длительной статической нагрузке, боли в позвоночнике, прогрессирующее нарушение осанки), остеоденситометрию с определением МПКТ, рентгенографию позвоночника. Денситометрическое измерение МПКТ пяточной кости выполнено с помощью периферической двухэнергетической рентгенов-8

ской абсорбциометрии (аппарат PIXI, фирмы «Lunar», США) в отделении специальных методов лучевой диагностики (зав. отд. — В.В. Ремня-ков) Республиканского диагностического центра (гл. врач — СП. Криви-лева). Оценивались абсолютные значения МПКТ (г/см2) в сравнении с показателями у практически здоровых детей этого же возраста.

Обследование пациентов с СТН проводилось исходно и в динамике через 6, 12, 18, 24 месяцев терапии препаратами рекомбинантного ГР (Генотропин, фирмы «Pfizer», США; Нордитропин, фирмы «Novo Nord-isk», Дания) Препараты назначались в стандартной суточной дозе 0,070,1 МЕ/кг. Динамическое наблюдение за пациентами с конституциональными формами задержки роста осуществлялось в течение 1—2 лет без назначения гормональной терапии.

Лечение препаратом Кальций-Дз Никомед («Никомед», Норвегия) проведено 20 больным с СТН с доказанной остеопенией. Препарат назначался спустя 12 месяцев от начала терапии ГР. Режим дозирования заключался в назначении 2 таблеток в сутки (утром и вечером) в течение 6 месяцев. Эффективность назначения препарата оценивали на основании динамики клинической симптоматики, показателей фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма При этом исходили из известного положения, что маркеры костного метаболизма могут охарактеризовать эффективность медикаментозного вмешательства уже через 3-6 месяцев, тогда как нормализация МПКТ на фоне терапии происходит гораздо медленнее (Щеплягина Л.А. и соавт., 2001). Полученные результаты анализировались в сравнении с данными у пациентов с СТН, продолжающих получать монотерапию ГР.

Перечень выполненных исследований по диссертационной работе с числом наблюдений по ним:

клинико-лабораторное обследование пациентов с задержкой роста 117

стимуляционные пробы с клофелином и инсулином 148

исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена (в крови и моче) 147

определение кальций-регулирующих гормонов 70 определение показателей ремоделирования костной ткани

остеокальцин 186

С-концевые телопептиды 181

остеоденситометрия 72

рентгенография позвоночника 13

МРТ или КТ головного мозга 38

рентгенография кистей 351

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов вариационной статистики. Достоверность различий определялась согласно критерию Стьюдента. Для изучения степени взаимосвязи изучаемых параметров были рассчитаны коэффициенты парной корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении клинического статуса обследованных пациентов установлено, что наиболее яркая симптоматика отмечалась при СТН, что проявлялось грубой задержкой роста (8Б8=-3,75+0,20), значительным замедлением темпов роста (3,6±0,2 см в год) и отставанием костного возраста (на 4,3±0,4 лет). Различия указанных показателей с результатами обследования больных с другими формами нанизма были статистически значимыми. Все пациенты имели врожденную СТН, причем в 57,1% случаев она была обусловлена - по результатам КТ/МРТ головного мозга — врожденными пороками развития ЦНС (а- или гипоплазией гипофиза с развитием вторичного синдрома «пустого турецкого седла»). В остальных случаях диагностирована идиопатическая недостаточность ГР, причиной которой чаще всего является повреждение гипоталамо-гипофизарной системы вследствие родовой травмы при аномалиях предлежания плода, применении акушерских пособий, стремительных или длительных родах (Дедов И.И. и соавт., 1998; Фофанова О.В., 2002). По нашим данным, именно в группе больных с СТН отмечалась наиболее высокая частота патологических родов у матерей (55,9+8,5%, р<0,05). Аномалии предлежания плода (ягодичное или ножное) достоверно чаще зарегистрированы у пациентов с СТН по сравнению с обследованными с конституциональными формами задержки роста (20,6+6,9% и 1,3+1,3% соответственно, р<0,01).Не исключено, что у части пациентов с идиопатической СТН имелся наследственно обусловленный дефицит ГР. Косвенным подтверждением этой точки зрения является высокая частота низкорослости среди родственников 1 степени родства (38,2+8,3%) и других родственников (67,7+8,4%) больных с СТН, что существенно не отличалось от соответствующих показателей в группе обследованных с конституциональными формами нанизма (36,4+5,5% и 72,5+5,4%, р>0,05).

Изолированный дефицит ГР диагностирован у 57,1% обследованных с СТН, у остальных - множественная недостаточность гормонов аденогипофиза с развитием, помимо СТН, вторичного гипотиреоза (31,4%), вторичного гипогонадизма (40,0%), вторичного гипокортициз-ма (5,7%), несахарного диабета (2,8%).

Заместительная терапия препаратами ГР оказалась эффективной у всех больных с СТН, что выражалось в заметном (р<0,001) ускорении темпов роста (на 1-м году терапии до 10,0±0,7 см, на 2-ом — до 6,5±0,7 см) и, следовательно, уменьшении степени задержки роста (SDS роста соответственно -2,92±0,20 и -2,37±0,28).

Клиническая картина у пациентов с КЗРП была во многом сходна с проявлениями СТН, однако степень выраженности регистрируемой с раннего возраста задержки роста (SDS=-2,60±0,12), замедления темпов роста (4,7±0,2 см/год), отставания костного созревания (на 3,1± 0,2 лет) являлась более умеренной (р<0,001). Эта форма нанизма характеризовалась обязательным (100%) сочетанием задержки роста и полового развития. Наименее выраженная задержка роста (SDS=-2,33±0,07), и костного созревания (на 2,5±0,2 лет) отмечена нами в группе пациентов с КЗР. Темпы роста соответствовали 4,7±0,2 см/год.

Следует, тем не менее, отметить, что все обсуждаемые клинические признаки, включая время появления задержки роста, особенности наследственного анамнеза в отношении низкорослости, имеют существенный перекрест при различных вариантах низкорослости, что создает сложности при проведении дифференциальной диагностики и определении лечебной тактики. Динамическое наблюдение за темпами роста и полового развития пациентов является одним из важных моментов дифференциальной диагностики. Так, по нашим данным, при конституциональных формах низкорослости положительная динамика в показателях физического и полового развития достигнута в течение 2 лет без проведения гормональной терапии. При КЗРП темпы роста достигли 7,2±0.4 см в год, при КЗР — 5,3±0,4 см в год. Однако подобная тактика требует длительного диспансерного наблюдения больных.

Оценка секреции СТГ в ответ на стимуляцию клонидином и инсулином выявила наиболее низкие значения при СТН (2,74±0,46 и 3,01±0,65 нг/мл соответственно) в сравнении с пациентами с КЗРП

(9,87+0,84 и 9,46+1,55 нг/мл, р<0,001) и КЗР (11,35+1,26 и 14,49±4,54 нг/мл, р<0,001). Вместе с тем, при конституциональных особенностях физического и полового развития возможно транзиторное снижение секреции СТГ (Дедов И.И. и соавт.,1998; Касаткина Э.П., 1999). В нашем исследовании транзиторный СТГ-дефицит зарегистрирован у 30,5% обследованных с конституциональными формами задержки роста. При этом не выявлены какие-либо клинические особенности течения заболевания у этих больных в сравнении с другими пациентами с КЗР и КЗРП.

Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена выявило определенные закономерности при СТН, проявляющиеся снижением уровня кальция в крови на фоне длительной заместительной терапии ГР (табл. 1). Отмечено, что гипокальциемия исходно регистрировалась лишь у 8,3+4,0% больных. На фоне лечения ГР удельный вес пациентов с гипокальциемией возрастал: через 3-6 месяцев — до 22,2+7,0%, через 912 месяцев -до 36,4+7,3% (р<0,01). На наш взгляд, это объясняется быстрым ростом костей и интенсивными процессами минерализации образующегося при этом костного матрикса. Особенностью кальциевого обмена при конституциональных формах задержки роста являлась повышенная экскреция кальция с мочой на фоне стабильно нормального уровня кальция в крови (табл.1).

Что касается фосфорного обмена, то у пациентов с СТН и КЗРП в сравнении с контрольной группой зарегистрированы более низкие средние значения уровня фосфора в крови, соответствующие нижнему значению нормы для детской популяции (табл.1). Субнормальные значения фосфатемии сопровождались адекватным снижением экскреции фосфора с мочой с сохранением показателей клиренса фосфора в нормальных пределах. В обеих группах пациентов в регуляции фосфорного обмена принимал участие ПТГ: получены достоверные (р<0,05-0,01) корреляционные связи между уровнем фосфатемии (г=-0,34 и г=-0,77 в группах СТН и КЗРП соответственно) и фосфатурии (г=0,50 и г=0,85) и концентрацией ПТГ в крови. Полученные результаты представляют интерес с той позиции, что в целом ряде исследований показано развитие гипо-фосфатемии при остеопении различного генеза (Максимцева И.М., 1998; Щеплягина Л.А. и соавт., 2001; Котова С.М.и соавт., 2002), хотя 12

Таблица 1

Показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с задержкой роста (М±т)

Показатель Группы обследованных Р

СТН КЗРП КЗР Практ. здоровые дети (8)

Исходный уровень (О 3-6 мес. терапии (2) 9-12 мес. терапии (3) Исходный уровень (4) Через 1-2 года (5) Исходный уровень (6) Через 1-2 года (7)

Кальций в крови, ммоль/л 2.40*0,07 2.36*0,07 2,25*0,07 2.36*0,05 2,36*0.13 2,37*0,08 2.31 ±0,06 2,43*0,04 Р3.,<0,05

Фосфор в крови, М МО ль/л 1,30*0,07 1,34*0, Ю 1,26*0,09 1,31 ±0,05 1.36*0,08 1,53*0,08 1,41*0,20 1,60*0,08 Рщ<0,001 Р2,<0,01 Р3.„<0,001 Р„.а<0,01 Рз.»<0,05 Р«<0.05

Активность обшей щелочной фосфата-зы, МЕ/л 508.5*56,5 626,3*71,7 766,0*95,7 606,7*46,7 б88,2±60.8 580,1±43,3 554,5*34,8 438,2*30,4 Р,.1<0,05 Р2.»<0,01 Рэя<0,01 Р4.,<0,01 Р!Я<0.001 Р7-><0,05 Рб_в<0.01

Кальций в моче, м моль/кг в сутки 0,041 ±0,011 - 0,038*0,010 0,073*0,012 - 0,074*0,010 - 0,034*0,003 Р4-,<0,05 Рб-«<0,001

Фосфор в моче, м моль/кг в сутки 0,15*0,02 - 0,25*0,04 0,24*0,03 - 0,28*0,04 - 0,38*0,04 Р,.«<0,001 Рэ.„<0,01 Р4.«<0.01

Клиренс кальция, мл/мин на 1.73 м* 0,82*0,20 - 0,53*0,06 0,80±0,14 - 0,79*0,09 - 0,42*0,05 Р4.»<0,05 Рб-8<0,001

Клиренс фосфора, мл/мин на 1,73 м2 4,78*0,67 - 4,88*0,70 6,37*0,79 - 5,19*0,58 - 6,18*1,19

Примечание. Указаны лишь достоверные различия.

механизм этого явления еще требует дальнейшего изучения. При КЗР существенных отклонений в показателях фосфора в крови и моче не выявлено.

Уровень ПТГ (28,89+4,88 пг/мл) и КТ (4,55±0,28 пг/мл) у обследованных с СТН существенно не отличался от контрольных значений (18,80+3,20 и 4,76+0,20 пг/мл соответственно). Подобные же результаты получены у пациентов с КЗРП (33,53+8,05 и 4,80+0,15 пг/мл) и КЗР (24,49+6,10 и 4,81 +0,17 пг/мл). Вместе с тем, отмечены определенные закономерности в концентрации ПТГ в крови у детей с конституциональными формами задержки роста в зависимости от стадии пубертата. При отсутствии признаков полового созревания уровень ПТГ составлял 14,86+3,09 пг/мл, существенно повышаясь (40,49+9,60 пг/мл) в пубертатном периоде (р<0,05 в сравнении с исходным и контрольным показателями).

Как показали наши исследования, СТН сопряжена с высокой частотой развития остеопении. Клинические симптомы, позволяющие предположить наличие остеопении отмечены у 15 (42,9%) пациентов. По результатам инструментальных методов диагноз остеопении документирован у 84,2% обследованных с СТН, причем среди пациентов, имеющих клинические симптомы, диагноз подтвержден инструментально в 91% случаев. Среднее значение МПКТ у больных до начала заместительной терапии ГР было значительно снижено по сравнению с показателем у практически здоровых детей (0,352+0,018 и 0,515+0,020 г/см2 соответственно, р<0,001).

Проведенное нами изучение патогенетических механизмов формирования остеопении свидетельствует о нарушении метаболизма костной ткани при СТГ-дефиците, которое в детском возрасте проявляется прежде всего снижением процессов костеобразования. Это заключение основывается на обнаружении у пациентов с СТН до начала терапии ГР значительного снижения уровня ОК в крови (табл.2). Что касается процессов костной резорбции, то нами отмечены два возможных варианта у пациентов с СТН. В первом случае у больных младше 12 лет уровень костной резорбции, определяемый по концентрации С-концевых тело-пептидов в крови, соответствовал возрастной норме у практически здоровых детей (табл.2). 14

Таблица 2

Показатели костного метаболизма у пациентов с задержкой роста (М±m)

Показатель Группы обследованных Р

СТН КЗРП КЗР Практ. здоровые дети (7)

Исходный уровень (О Через 6 мес. терапии (2) Через 12 мес. терапии (3) Исходный уровень (4) Через 1-2 года (5) Исходный , уровень (6)

Остео кал ь ц и н, нг/мл 7!.0+-14.0 118.1+-15.7 150.1+-15.1 97.2+-9г2 110т4+-9.0 Р,.а<0.05 Р,.,<0,01 Р,.,<0.05 Р^<0.05

78,7+-17,2 159,74-20,4 191.4+-23.0 И 6,7+-14,3 ,162.2+-15,5 136,3+-13,4 Р,.2<0.01 Р|.з<0,01 Р,.7<0,01 Р3.7<0,05 Р4.5<0,05

С-концевые телопептиды, нмоль/л 9^71+-2,25 ! 8Д5+-2^78 11.74-К-0.96 12.93+-1.57 11.99+-0.78

24,75+-4,58 14,48+-1,33 20.07+-2.35 17.34+-2.21 Р|.2<0,05 Р,.з<0.01 Р,.7<0,05 Р«.5<0,05

ОК/С- кониевые те-лопептнды 0.85+-0.16 1.71+-0.34 2.00+-0.18 1.50+-0.23 1.54+-0.14 Р,.г<0,05 Р,.,<0,001 Р1.7<0.001

1,10+-0,19 1,60+^0,39 1,57+-0,34 1,35+-0,18 1,78+-0,27 - 1,36+-0,12 -

Примечание. 1 .Указаны лишь достоверные различия;

2.Над чертой указаны значения у детей младше 12 лет, под чертой — старше 12 лет.

Однако на фоне сниженных процессов костеобразования это свидетельствует о дисбалансе костного обмена с относительным превалированием остеорезорбции, что документируется существенным снижением отношения ОК/С-концевые телопептиды. Другой вариант заключается в одновременном с костеобразованием снижении и костной резорбции, что в целом свидетельствует о низком уровне костного обмена и характерно для пациентов более старшего возраста (табл.2).

По нашим данным, основное значение в формировании остеопении при СТН у детей имеет подавление процессов костеобразования, что подтверждается корреляционной связью между МПКТ и уровнем ОК в крови (г=0,82, р<0,01).

Длительная заместительная терапия ГР у пациентов с СТН существенно влияла на костный обмен. Это проявлялось активацией процессов костеобразования со значимым повышением уровня ОК в крови (табл. 2). О стимуляции процессов формирования кости свидетельствует также выявленное нами нарастание активности ОЩФ в крови на фоне лечения препаратами ГР (табл. 1).

Другим важным результирующим эффектом терапии ГР на костный обмен является, по нашим данным, обеспечение сбалансированности и сопряженности процессов костного ремоделирования. Так, при исходном снижении остеосинтетических процессов в кости, сопровождающемся относительным превалированием костной резорбции, у пациентов младше 12 лет лечение ГР приводит к повышению ОК в крови при стабильном уровне С-концевых телопептидов с нормализацией отношения ОК/С-концевые телопептиды, что говорит о восстановлении баланса в процессах костного формирования и костной резорбции (табл.2). При исходном низком уровне костного обмена у более старших пациентов терапия ГР сопровождается одновременной активацией обеих фаз ремо-делирования, оцениваемой по нарастанию уровней ОК и С-концевых телопептидов, с сохранением оптимального баланса между ними.

Оптимизация процессов ремоделирования костной ткани в ответ на терапию ГР сопровождается накоплением костной массы. МПКТ пяточной кости через год терапии ГР существенно увеличилась (0,457±0,011 г/см2, р<0,001), хотя и не достигла значения в контрольной группе.

Что касается группы пациентов с КЗРП, то остеопения у них регистрировалась гораздо реже, чем при СТН (43,8+12,4%, р<0,01), и развивалась при достижении подростками спонтанного пубертата. Если исходный показатель МПКТ составлял в среднем 0,496+0,043 г/см2, то при вступлении в пубертат он снижался (0,437+0,016 г/см2, р<0,05 в сравнении с контрольной группой). В отличие от СТН остеопения при КЗРП формировалась на фоне высокого уровня костного обмена. При вступлении в период полового созревания у пациентов с КЗРП отмечается достоверное по сравнению с исходным нарастание уровней ОК и С-концевых телопептидов в крови (табл.2), причем наиболее высокие значения маркеров костного ремоделирования зарегистрированы у обследованных с остеопенией (ОК — 188,3+23,6 нг/мл, С-концевые телопеп-тиды - 22,71 +2,96 нмоль/л).

Об интенсивном костном обмене у пациентов с КЗРП свидетельствует и существенно более высокая активность ОЩФ по сравнению с контрольным показателем (табл.1). Отражением высокого уровня метаболических процессов в костной ткани является нарастание концентрации ПТГ в крови — важного модулятора костного обмена — при наступлении у пациентов с КЗРП спонтанного пубертата, а также взаимосвязь между МПКТ и отношением ОК/С-концевые телопептиды (г=-0,54, р<0,01).

Как известно, остеопороз может отмечаться при высокой метаболической активности костной ткани. Это объясняется тем, что высокий костный обмен приводит к увеличению ремоделирующих поверхностей и, следовательно, к уменьшению среднего возраста кости. Последнее негативно отражается на сопряженных процессах минерализации и сопровождается снижением минеральной костной массы (Рожинская Л.Я., 2000).

КЗР в детском возрасте не сопровождается сколько-нибудь значимыми изменениями метаболизма костной ткани (табл. 2).

Итак, нами выявлены особенности в состоянии костного обмена в зависимости от формы низкорослости в детском возрасте, что может быть использовано в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев при обследовании пациентов с задержкой роста, особенно в ситуациях, осложняющих проведение традиционных

стимуляционных проб (отказ пациента, наличие судорожного синдрома различного генеза, предположение на надпочечниковую недостаточность и др.).

В нашем исследовании представлен первый опыт применения препарата Кальций-Д3 Никомед у детей и подростков с СТН. Основным аргументом для назначения комплексного препарата кальция и витамина Д пациентам явилось снижение уровня кальциемии спустя 1 год терапии ГР (табл.1).

Результаты, полученные при применении Кальций-Дз Никомед одновременно с продолжением терапии ГР, заключались в исчезновении болей в области позвоночника, нормализации показателей кальция и фосфора в крови (рис. 1), подавлении костной резорбции с сохранением на высоком уровне процессов костеобразования (табл. 3).

Положительные сдвиги в фосфорно-кальциевом обмене и метаболизме костной ткани статистически достоверно отличались от лабораторных данных у пациентов, продолжающих получать монотерапию ГР, характеризующихся сохранением субнормальных концентраций кальция и фосфора в крови (рис.1), стабильного уровня костной резорбции (табл. 3). Выявленные закономерности позволяют охарактеризовать эффект от назначения препарата Кальций-Дз Никомед как положительный.

Рис. 1. Влияние терапии Кальций-Дз Никомед на показатели фосфорно-кальциевого обмена у больных с СТН. Звездочками указаны достоверные различия с контрольной группой (*- Р<0,05, **-Р<0,01).

Таблица 3

Влияние терапии препаратом Кальций-Д3 Никомед на показатели костного метаболизма у детей с СТН

Группы пациентов Показатели

ОК, нг/мл Р С-концевые телопептиды, нмоль/л Р. ОК/С-концевые телопептиды Р

Исходный Через 6 мес. терапии ГР Исходный Через 6 мес. терапии ГР Исходный Через 6 мес. терапии ГР

Получающие Кальций-Дз Никомед 140.2*18.5 144.0±25.2 Х).05 11.89*1.11 7.13*1.01 *» <0.01 1.95*0.21 2.88*0.49 * >0.05

167,2*36,0 159,6*21,5 >0,05 29,18*7,04 11,96±1,05 * <0,05 1,01*0,11 * 2,13*0,33 * <0,01

Не получающие Капьций-Дз Никомед 179.9*9.0 ** 215,7*27,4 * 130.8*23.1 >0.05 11.29*2.63 21,80*6,53 14.lSi2.04 >0,05 2.31*0.31 • 1,95*0,45 1.76*0.35 >0,05

Примечание. I. Звездочкой указаны достоверные различия с контрольной группой (*- Р<0,05; *• -Р<0,0О1).

2.Над чертой указаны значения у детей младше 12 лет, под чертой — старше 12 лет.

выводы

1. К основным клиническим появлениям низкорослости у детей помимо задержки роста относятся замедление темпов роста и отставание костного созревания. Хотя степень их выраженности зависит от формы низкорослости, сходство клинических симптомов определяет сложности при проведении дифференциальной диагностики.

2. Частота развития остеопении зависит от формы низкорослости. При СТН она выявляется значительно чаще (84,2+8,4%), чем при КЗРП (43,8+12,4%, р<0,01). Развитие остеопении при КЗРП характерно в период наступления пубертата.

3. Особенностью фосфорно-кальциевого обмена при СТН является субнормальный уровень фосфора в крови с адекватным снижением экскреции фосфора с мочой, а также развитие гипокальциемии на фоне длительной терапии ГР. Для конституциональных форм низкорослбсти характерно повышение экскреции кальция с мочой при нормальном уровне кальциемии. Изменения в показателях фосфорного обмена, отмеченные у пациентов с КЗРП, соответствуют выявленным закономерностям при СТН.

4. КТ не оказывает существенного влияния на показатели фосфор-но-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при низкорослости в детском возрасте. Уровень ПТГ при СТН (28,89+4,88 пг/мл) соответствует нормальным значениям (р>0,05), при конституциональных формах задержки роста существенно повышается в период полового созревания (40,49+9,60 пг/мл, р<0,05), что отражает высокий уровень костного обмена.

5. Метаболические нарушения костной ткани при СТН характеризуются снижением процессов костеобразования на фоне относительного превалирования или одновременного подавления костной резорбции. Наиболее существенная связь отмечается между МПКТ и маркерами костеобразования (г=0,82, р<0,01). Эффект длительной заместительной терапии ГР на костный обмен заключается в активации костеобразова-ния и обеспечении сбалансированности обеих фаз ремоделирования кости, что сопровождается нарастанием МПКТ. Для КЗРП характерен высокий уровень костного обмена. КЗР не сопровождается изменениями в метаболизме костной ткани.

6. Включение в терапию СТН препарата Кальций-Д3 Никомед в течение 6 месяцев приводит к положительным клиническим и лабораторным изменениям, проявляющимся исчезновением болей в позвоночнике, повышением концентрации кальция и фосфора в крови, подавлением костной резорбции с сохранением высокого уровня костеобразования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты лабораторного и инструментального обследования у детей и подростков с низкорослостью рекомендуется использовать при создании регионального регистра больных с СТН для последующего мониторинга за пациентами.

2. Пациенты с СТН и КЗРП должны выделяться в группу риска по развитию метаболических нарушений костной ткани и остеопении.

3. Изучение показателей метаболизма костной ткани рекомендуется использовать в качестве дополнительных дифференциально-диагностических маркеров при обследовании пациентов с низкоросло-стью неясного генеза.

4. При проведении длительной заместительной терапии ГР при СТН является целесообразным мониторинг уровня кальция в крови.

5. Препарат Кальций-Д3 Никомед (фирма «Никомед», Норвегия) в дозе 2 таблетки в сутки в течение 6 месяцев рекомендуется использовать в терапии остеопении при СТН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Диагностика соматотропной недостаточности / Т.В. Коваленко, Е.В. Ибрагимова, В.В. Лопатин, Н.Г. Плахотина, С.А. Пушина // Труды Ижевской государственной медицинской академии. — Т.ХХХ1Х. — Ижевск, 2001. - С. 143-144.

2.Ибрагимова, Е.В. Возможности клинической диагностики различных вариантов нанизма у детей / Е.В. Ибрагимова, Т.В. Коваленко, С.А. Пушина // Мат-лы IX съезда педиатров России. — М., 2001. — С. 232.

3. Современные подходы к эффективной терапии соматотропной недостаточности у детей / Т.В. Коваленко, Е.В. Ибрагимова, А.А. По-ловникова, Л.Е. Вейс, С.А. Пушина // IX Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М, 2002. - С.213.

4. Особенности поведения биохимических маркеров резорбции и формирования костной ткани у детей со вторичным остеопорозом / A.M. Ожегов, Т.В. Коваленко, Е.Г. Вихарева, И.И. Ивонина, Я.А. Тыц-кая, С.А. Пушина // Труды Ижевской государственной медицинской академии. - Т. XL. - Ижевск, 2002. - С. 165-167.

5. Пушина, С.А. Особенности метаболизма костной ткани у детей и подростков-е соматотропной недостаточностью / С.А. Пушина // Мат-лы III Межвузовской конф. молодых ученых и студентов. — Ижевск, 2003. — С.268-270.

6. Коваленко, Т.В. Соматотропная недостаточность как фактор риска нарушения метаболизма костной ткани / Т.В. Коваленко, Е.Г. Буто-лин, Н.Г. Плахотина, С.А. Пушина // Труды Ижевской гос. мед. академии. - Т. XLI. - Ижевск, 2003. - С. 136-138.

7. Коваленко, Т.В. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и кальций-регулирующих гормонов у детей и подростков с соматотропной недостаточностью / Т.В. Коваленко, Н.Г. Плахотина, С.А. Пушина // Мат-лы II Росс, конгр. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2003. - С. 329.

8. Состояние фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при недостаточности соматотропного гормона / Т.В. Коваленко, Е.Г. Бутолин, Н.Г. Плахотина, С.А. Пушина // Росс, педиатрический журнал. - 2004. - № 2. - С. 14-17.

9. Коваленко, Т.В. Влияние комплексной терапии препаратами ре-комбинантного гормона роста и Кальций-Дз Никомед на метаболизм костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью / Т.В. Коваленко, С.А. Пушина // Мат-лы IV Межвузовской конф. молодых ученых и студентов. - Ижевск, 2004. - С. 355-359.

10. Коваленко, Т.В. Задержка роста у детей: этиопатогенез, критерии диагностики и лечение: учебное пособие / Т.В. Коваленко, С.А. Пушина. — Ижевск, 2004. — 16 с.

11. Коваленко, Т.В. Диагностика и коррекция метаболических нарушений костной ткани при задержке роста у детей: инф. письмо / Т.В. Коваленко, С.А. Пушина, Е.Г. Бутолин. — Ижевск, 2004. - 17 с.

Список сокращений

ГР — гормон роста

КЗР — конституциональная / семейная низкорослость КЗРП - конституциональная задержка роста и пубертата КТ—кальцитонин

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

(Ж — остеокальцин

ПТГ - паратиреоидный гормон

СТ4 — свободный тироксин

СТГ — соматотропный гормон

СТН - соматотропная недостаточность

123340

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 10.11.2004. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 1843.

Типография Удмуртского государственного университета 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) является одной из важнейших проблем клинической эндокринологии в связи с неуклонным ростом числа больных как среди взрослого, так и детского населения в большинстве стран мира [9,35]. Развитие тяжелых и необратимых осложнений, определяющих качество жизни и жизненный прогноз пациентов, позволяет несомненно отнести СД к заболеваниям, имеющим медико-социальное значение [12,76]. Именно эти обстоятельства обусловливают пристальный интерес исследователей к всестороннему изучению данной патологии.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области диабетологии, многие аспекты, касающиеся влияния СД на различные системы организма, требуют дальнейшего изучения. Так, остается недостаточно исследованным вопрос о состоянии костной системы при СД [20,75]. Имеющиеся данные литературы об особенностях метаболизма костной ткани, частоте и механизмах-развития остеопении при СД касаются в основном взрослой популяции больных и носят достаточно противоречивый характер [20,102,138,182,184]. Приводимые результаты значительно варьируют, прежде всего, вследствие различия применяемых методов исследования костной ткани, в ряде случаев -неспецифических и малоинформативных. Наименее изучен этот вопрос у детей и подростков, больных СД 1 типа [109,179]. Практически важным аспектом является исследование особенностей состояния костной ткани в зависимости от продолжительности заболевания, степени контроля углеводного обмена, наличия и тяжести различных осложнений. До настоящего времени не достигнуто единой точки зрения относительно значимости изменений фосфорно-кальциевого обмена и системы кальций-регулирующих гормонов при СД 1 типа [19,76].

Известно, что системное влияние многих заболеваний на кость проявляется остеопорозом и предшествующей ему остеопенией [15,65,117], несвоевременная диагностика которых приводит к тяжелым осложнениям в виде патологических переломов и деформации костей, инвалидизации больных [84]. Учитывая важную роль инсулина в процессах ремоделирования костной ткани [196,268], развитие остеопении/остеопороза при СД 1 типа, характеризующемся абсолютной инсулинопенией, становится прогнозируемым, в том числе в детском и подростковом возрасте.

Нельзя считать разработанными принципы терапии диабетической остеопении [76,117]. В педиатрии ситуация усуглубляется тем, что, несмотря на широкий спектр антиостеопоротических препаратов, выбор их в детском возрасте весьма ограничен.

Изучение особенностей метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена при СД 1 типа у детей, по нашему мнению, представляется важным как в плане ранней диагностики нарушений и выбора рациональной, патогенетически обоснованной терапии, так и разработки профилактических мероприятий.

Вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить состояние метаболизма костной ткани при сахарном диабете 1 типа у детей для оптимизации тактики профилактических и лечебных мероприятий.

Задачи исследования:

1. Изучить характер и частоту специфических осложнений СД 1 типа у детей в Удмуртской Республике и место в их ряду диабетической остеопении.

2. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень кальций-регулирующих гормонов (паратгормон, кальцитонин) при СД у детей в зависмости от длительности и характера течения заболевания.

3. Дать характеристику процессов костного ремоделирования на основании определения маркеров костеобразования (остеокальцин) и костной резорбции (С-концевые телопептиды) при СД 1 типа в детском возрасте.

4. Определить факторы, способствующие развитию метаболических нарушений костной ткани при СД 1 типа у детей, и предложить рекомендации по их профилактике.

5. Оценить эффективность препарата Кальций — ДЗ Никомед в лечении диабетической остеопении у детей.

Научная новизна. Впервые в Удмуртской Республике определена частота специфических осложнений СД 1 типа в детском возрасте в зависимости от длительности и характера компенсации заболевания. Показана высокая частота диабетической остеопении в ряду других поздних осложнений СД.

Впервые установлен тип метаболических нарушений костной ткани при СД у детей, характеризующийся низким уровнем обмена с подавлением обеих фаз ремоделирования, но преимущественно костеобразования, и регистрируемый уже в дебюте заболевания.

Доказано развитие вторичного гиперпаратиреоза при длительном и осложненном течении СД и его значение в формировании диабетической остеопении у детей.

Установлены факторы риска развития метаболических нарушений костной ткани при СД у детей, в числе которых - неудовлетворительная компенсация углеводного обмена и осложненное течение заболевания.

Впервые дана клинико-метаболическая оценка эффективности применения препарата Кальций-ДЗ Никомед при диабетической остеопении у детей.

Практическая значимость. Результаты изучения характера и частоты специфических диабетических осложнений предложено использовать при создании регионального регистра больных СД и дальнейшего мониторинга за пациентами.

На основании определения предикторов формирования метаболических нарушений костной ткани среди больных СД выделена группа с повышенным риском развития остеопении.

Доказано, что адекватная устойчивая компенсация углеводного обмена является эффективным путем профилактики нарушений метаболизма костной ткани и остеопении при СД 1 типа у детей.

Предложен метод терапии диабетической остеопении у детей с использованием препарата Кальций-ДЗ Никомед.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность эндокринологических отделений Республиканской детской клинической больницы и 1 Республиканской клинической больницы МЗ Удмуртской Республики, в учебный процесс кафедры педиатрии Ижевской государственной медицинской академии.

В соответствии с результатами исследования разработаны 1 информационное письмо для педиатров и эндокринологов, утвержденное коллегией МЗ УР, 1 учебно-методическое пособие для студентов, педиатрического факультета, утвержденное центральным координационным методическим советом ИГМА.

Результаты работы являются фрагментом регионального регистра больных сахарным диабетом.

Предложения по диагностике и терапевтической тактике при диабетической остеопении у детей рекомендуются к использованию в педиатрической практике в других регионах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метаболические нарушения костной ткани при СД 1 типа у детей характеризуются низким уровнем обмена с подавлением обеих фаз ремоделирования кости, преимущественно - костеобразования.

2. Факторами риска развития метаболических нарушений костной ткани и диабетической остеопении являются неудовлетворительная компенсация углеводного обмена и осложненное течение СД.

3. Особенностями фосфорно-кальциевого обмена при СД 1 типа в детском возрасте являются гипокальциемия, гиперкальциурия и вторичный гиперпаратиреоз.

4. Препарат Кальций-ДЗ Никомед эффективен в лечении диабетической остеопении у детей.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 4 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (г. Пермь, 2002), конференции молодых ученых ИГМА (г. Ижевск, 2002), республиканской научно-практической конференции педиатров УР (г. Ижевск, 2003), заседании ассоциации эндокринологов УР (г. Ижевск, 2003), республиканской конференции по актуальным вопросам сахарного диабета (г. Ижевск, 2003), IX Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (г. Москва, 2004).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 1 главы собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 17 таблицами, 4 рисунками, 6 выписками из истории болезни. Указатель литературы включает 293 источника (159 отечественных и 134 иностранных).

ВЫВОДЫ

1. Частота специфических поздних осложнений при СД 1 типа у детей и подростков в Удмуртской Республике составляет 48,5%, значительно увеличивается по мере прогрессировать длительности заболевания (81,4%) и зависит от степени компенсации углеводного обмена (г = 0,53, Р<0,01). К числу наиболее распространенных диабетических осложнений относятся дистальная полинейропатия (30,3%), хайропатия (30,3%), задержка физического (25,3%) и полового (17,2%) развития, ретинопатия (23,2%), нефропатия (19,2%). Частота осложнений СД у девочек выше (59,3%), чем у мальчиков (35,6%, Р<0,05).

2. Диабетическая остеопения относится к распространенным осложнениям СД 1 типа в детском возрасте и регистрируется у 64,3% пациентов, имеет преимущественно бессимптомное течение (59,3%) и выявляется с помощью специальных инструментальных методов исследования (остеоденситометрия, рентгенография позвоночника). Снижение минеральной плотности костной ткани наиболее характерно для СД длительностью более 5 лет, протекающего с наличием других специфических диабетических осложнений (г = 0,58, Р<0,01) и неудовлетворительным метаболическим контролем (г = 0,69, Р<0,01).

3. СД 1 типа у детей приводит к нарушению метаболизма костной ткани, которое характеризуется низким уровнем костного обмена со снижением процессов костеобразования и костной резорбции, регистрируется уже в дебюте заболевания и имеет значение в формировании диабетической остеопении. Наиболее существенная связь отмечается между минеральной -плотностью костной ткани и маркерами костеобразования (г = 0,59, Р<0,01).

4. Удовлетворительный метаболический контроль СД (Нв Ai — 6,6±0,5%) характеризуется нормальным состоянием костного обмена и может рассматриваться как эффективное средство профилактики метаболических нарушений костной ткани и диабетической остеопении. Неудовлетворительная компенсация углеводного обмена (Нв Ai - 11,5±0,3%) приводит к угнетению процессов ремоделирования костной ткани, особенно фазы формирования кости (г = - 0,65, Р<0,01). Осложненное течение СД сопровождается выраженным подавлением метаболических процессов в костной ткани со значительным снижением показателей остеокальцина и С-концевых телопептидов в крови. Осложненное течение СД и неудовлетворительный контроль углеводного обмена являются факторами риска метаболических нарушений костной ткани и диабетической остеопении.

5. Особенностью фосфорно-кальциевого обмена при СД 1 типа у детей является гиперкальциурия, а также развитие гипокальциемии при длительном (более 5 лет) течении заболевания с появлением вторичного гиперпаратиреоза, который принимает участие в механизмах формирования диабетической остеопении. Кальцитонин не оказывает существенного влияния на показатели фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при СД 1 типа в детском возрасте.

6. Назначение при диабетической остеопении препарата Кальций-ДЗ Никомед в течение 3-6 месяцев приводит к положительным клиническим и лабораторным изменениям, проявляющимся исчезновением болевого синдрома, тенденцией к повышению уровня кальция и фосфора в крови, активацией процессов костеобразования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные о частоте и характере специфических диабетических осложнений у детей и подростков в Удмуртской Республике рекомендуется использовать при создании регионального регистра больных СД и для последующего мониторинга за пациентами.

2. Проведение лабораторных и инструментальных методов диагностики метаболических нарушений костной ткани и остеопении рекомендуется пациентам с наличием других специфических диабетических осложнений, а также в случае лабильного течения СД с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена.

3. Адекватная устойчивая компенсация углеводного обмена должна рассматриваться как эффективная мера профилактики нарушений метаболизма костной ткани при СД у детей.

4. Препарат Кальций-ДЗ Никомед (фирма «Никомед», Норвегия) в дозе 2 таблетки в сутки в течение 3-6 месяцев рекомендуется использовать в терапии диабетической остеопении у детей.