Фармако-токсикологическая характеристика препарата фенилгидразина гидрохлорид

Кошутин, Станислав Валерьевич

Диссертации по ветеринарии → Ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Фармако-токсикологическая характеристика препарата фенилгидразина гидрохлорид

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кошутин, Станислав Валерьевич Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата ветеринарных наук

ВАК РФ: 16.00.04

Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Фармако-токсикологическая характеристика препарата фенилгидразина гидрохлорид

На правах рукописи

ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА ФЕНИЛГИДРАЗИНА ГИДРОХЛОРИД

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Санкт-Петербург - 2009

003485335

Работа выполнена на кафедре фармакологии и токсикологии ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины».

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Андреева Надежда Лукояновна Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук, профессор

Ведущая организация - ФГОУ ВПО «Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия»

Защита состоится «11» декабря 2009 года в 13°° часов на заседании диссертационного совета Д 220.059.03 при ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины» по адресу: 196084, Санкт-Петербург, ул. Черниговская, 5. тел. 388-36-31.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины»

Щербаков Григорий Гаврилович

доктор ветеринарных наук, профессор Уразаев Дмитрий Николаевич

http://spbgavm.ru «

Ученый секретарь

диссертационного совета,

Л.М. Белова

1. Общая характеристика работы Актуальность темы. Сахарный диабет определяют как группу заболеваний, характеризующихся гипергликемией, вызванной дифецитом синтеза, секреции инсулина или нарушением его рецепции (Гой-Толлот И., Даминет С., 2001). Одним из важнейших принципов лечения сахарного диабета у животных является восстановление и поддержание нормального уровня гликемии (Fleeman L.M. et al., 2004).

На сегодняшний день введение инсулина - основной способ лечения больных диабетом животных (Fleeman L.M., Rand J.S., 2000; Карпенко Л.Ю., Солонкова Н.П., 2006), нередко ведущий к снижению синтеза собственного инсулина поджелудочной железой. Кроме того, ветеринарные врачи всего мира постоянно сталкиваются с осложнениями при инсулиновой терапии, такими как выработка антител на инъецируемый инсулин, рецидивность клинических признаков и т.д. Нельзя, также, забывать, что действию инсулина могут препятствовать такие сопутствующие растройства как панкреатиты, спонтанный гипе-радренокортицизм и т.д. (Нельсон Р. У., 2002). Длительное применение препаратов группы инсулина может вызвать резистентность к ним, для преодоления которой необходимо применение комбинированной терапии, включающей использование новейших препаратов. Поэтому разработка новых сахароснижаю-щих средств при данной патологии остается одной из наиболее важных задач современной науки.

Уже с 1887 г, благодаря выдающемуся немецкому ученому Э. Фишеру, известна способность замещенного гидразина вступать в реакцию с моносаха-рами с образованием плохо растворимых в воде озазонов. Уникальным соединением гидразина является фенилгидразина гидрохлорид. Изучение возможности применения данного соединения в качестве сахароснижающего средства, в том числе при экстренной терапии у животных, является актуальной задачей для ветеринарной фармакологии.

Вышеизложенное и послужило основанием для проведения наших исследований.

Цели и задачи исследований. Основная цель исследований заключалась в изучении фармако-токсикологических свойств препарата фенилгидразина гидрохлорид.

В связи с этим необходимо было решить следующие задачи:

1. Выяснить безвредность (токсичность) препарата.

2. Определить эффективность фенилгидразина гидрохлорида при лечении сахарного диабета.

3. Провести клинические исследования и разработать рекомендации по применению фенилгидразина гидрохлорида в качестве гипогликемического средства в ветеринарии.

Научная новизна. Впервые для ветеринарии предложен гипогликемиче-ский препарат фенилгидразина гидрохлорид, определена его токсичность и эффективность в сравнительном аспекте с другими гипогликемическими средствами.

На основании исследований установлена гипогликемическая активность фенилгидразина гидрохлорида. Изучена возможность коррекции уровня гликемии у кошек.

Подана заявка на патент РФ «Фенилгидразина гидрохлорид для лечения сахарного диабета у кошек».

Практическая значимость. Разработаны рекомендации по применению фенилгидразина гидрохлорида в качестве гипогликемического средства в ветеринарии (Одобрены и рекомендованы Координационным советом по животно-

плппттг п потагчтгтгпмтгтт Рйпллл Qлпп rrttorn ttoi пгтттл i #лрт»*ч »тлтмжп Т)лл

uv^viuji д* vvxvi/ium^/iiu wuw^/v ч/иицци^! и irnj «tiv-mviv^ti-ivvuui v ц^их^и i v/v

сельхозакадемии (протокол № 2 от 13.10.2009 г.)).

Отработаны схемы и дозы применения фенилгидразина гидрохлорида при сахарном диабете у кошек. Предложена рациональная лекарственная форма препарата для перорального применения.

Данные о гипогликемическом действии фенилгидразина гидрохлорида могут быть использованы в учебном процессе.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 18 и 19 международной, межвузовской конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2006, 2007), на второй всероссийской научно-практической конференции «Ветеринарная медицина - теория, практика и обучение» (Санкт-Петербург, 2007), на первом международном конгрессе ветеринарных фармакологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства» (Санкт-Петербург, 2008), на семинаре И^ЛУА «Ветеринарная медицина домашних животных» (Казань, 2008), на международной научной конференции профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов ФГОУ ВПО «СПбГАВМ» (Санкт-Петербург, 2009), на 63-й научной конференции молодых ученых и студентов СПбГАВМ (Санкт-Петербург, 2009), а также на первом международном съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2009), на Всероссийском конкурсе на лучшую научную работу среди аспирантов и молодых ученых высших учебных заведений Министерства сельского хозяйства РФ по направлению «Ветеринария», диссертационная работа была признана одной из лучших, автор был награжден дипломом и почетной грамотой (Москва, 2009), на Всероссийской выставке научно-технического творчества молодежи автору были вручены свидетельство, диплом и медаль (удостоверение № 77) «За успехи в научно-техническом творчестве» (Москва, протокол № 13 от 25 июня 2009 г.).

иснивныс иилОжсиии, ВЫНиситЫс На ЗаЩйТу.

1. Данные по изучению нового фармакологического препарата фенилгидразина гидрохлорид и возможности его использования в ветеринарной практике.

2. Токсикологическое исследование фенилгидразина гидрохлорида и его влияние на организм животных,

3. Эффективность использования препарата фенилгидразина гидрохлорид для предупреждения гипергликемии при сахарном диабете.

4. Актуальность использования фенилгидразина гидрохлорида в ветеринарии.

Публикации материалов исследований. По теме диссертации опубликовано девять научных работ, одна из них в рецензируемом журнале ВАК Минобразования и науки РФ.

Внедрение. Материалы диссертации включены в лекционный курс и ла-бораторно-практические занятия на кафедре фармакологии и токсикологии ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургской государственной академии ветеринарной медицины», в учебный процесс кафедры анатомии, фармакологии с токсикологией ФГОУ ВПО «Нижегородской государственной сельскохозяйственной академии», а также в учебный процесс кафедры фармакологии и общей патологии Института ветеринарной медицины новосибирского государственного аграрного университета.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 8 фото и 2 рисунками. Список литературы включает 203 источника, в том числе 109 зарубежных авторов.

2. Собственные исследования Материалы и методы исследований

Работа выполнена в период с 2006 по 2009 год на кафедре фармакологии и токсикологии ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия

тэотргчтлиат^илы V»г>:тпт г ич |.г\\ _ ТГттиит.тиргч/'гГР ирпитяитлг "рОВОДИЛИ В ''^'^ерИНЕрРЫ^

клиниках «Злвет» и ООО «Диалог» г. Санкт-Петербурга. Опыты были поставлены на 140 белых мышах, 249 белых крысах и 21 кошке различных пород.

При разработке препарата фенилгидразина гидрохлорид использовали соединение фенилгидразина гидрохлорид (С6Н5№ШН2*НС1), представляющий из себя белый порошок. Содержание основного вещества - >99,9%.

В работе были использованы фармакологические, гематологические, биохимические, токсикологические и другие методы исследования. Фармакологи-

ческие и возможные токсикологические свойства фенилгидразина гидрохлорида изучали на лабораторных животных в сравнении с препаратом группы инсулина короткого действия новорапид и в сравнении с коммерческим негормональным пероральным сахароснижающим препаратом манинил, относящимся к производным сульфонилмочевины.

Острую токсичность препарата изучали по методу Кербера в два этапа -предварительный и окончательный. На предварительном этапе определяли дозы препарата, вызывающие токсический эффект. Дозы фенилгидразина гидрохлорида для заключительных опытов были подобраны так, чтобы низшая из них не вызывала гибели животных, а высшая вызывала 100% смертность и между ними несколько доз, вызывающих гибель больше или меньше 50%.

Изучение раздражающего действия испытуемого препарата проводили на белых крысах в течение 14 дней. Фенилгидразина гидрохлорид в форме водного раствора в разведениях 1:100; 1:200; 1:300; 1:400 ежедневно наносили на-кожно. На 15 день опыта проводили заключительное нанесение, определяли рН и проницаемость капилляров методом Мак-Клюра и Олдрича на месте аппликации, а также брали биопсии, которые далее фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение семи суток. После фиксации участки кожи промывали проточной водой в течение 4-х часов, а затем обрабатывали в спиртах восходящей крепости. Далее заливали в парафин с точкой плавления 52-54 °С, с добавлением к нему 5% пчелиного воска. Кусочки кожи из второй порции абсолютного спирта переносили на 2 часа в смесь равных количеств ксилола и абсо-

тттлтттлг'лч гуп^тп ттл т XV тт*^ плпотттаттп гт п потен ж гглг/лттгот» т» т»л?т»птт1 г тт» г»ллпД»тгчо п «ииши! Ди 1К1 11^иУиУК1У1111'1) V* VI»! НиШМШ,^!!! и 1и кЛ

ксилоле (в термостате при температуре 37 °С) на 3 часа. После этого кусочки кожи переносили в чистый расплавленный парафин при 60 °С и заливали в фарфоровые тигли. Залитые блоки монтировали на деревянных кубиках и резали на микротоме. Полученные срезы устанавливали на предметных стеклах и окрашивали гематоксилин-эозином по Ван Гизон, Результаты сравнивали с эталоном, в качестве эталона использовали 0,9%-ный раствор натрия хлорида.

Сенсибилизирующее действие фенилгидразина гидрохлорида изучали после определения раздражающего действия путем его нанесения на новый симметрично расположенный участок левой боковой поверхности туловища животного в идентичных разведениях в течение 11 дней. На 11 день проводили заключительное нанесение, определяли рН на месте аппликации и проницаемость капилляров методом Мак-Клюра и Олдрича, а также брали биопсии, которые фиксировали и окрашивали так же как и при исследовании раздражающего действия. Результаты сравнивали с эталоном, в качестве эталона использовали 0,9°/о-ный раствор натрия хлорида.

Подострую токсичность изучали на белых крысах. Животным в течение 10 дней перорально вводили фенилгидразина гидрохлорид в форме желатиновых капсул, наблюдая за состоянием здоровья, поведенческими реакциями, потреблением корма и воды. Общая продолжительность наблюдения составила две недели. На 15-й день проводили аутопсию подопытных животных и учитывали патологоанатомическую картину.

С целью определения хронической токсичности препарат был испытан в течение 90 дней на мышах и крысах. Фенилгидразина гидрохлорид вводили внутрь в форме желатиновых капсул, один раз в день, в дозах: первая группа — 0,07, вторая группа - 0,08, третья группа - 0,09 г/кг живой массы. Животным контрольной группы вводили желатиновые капсулы, не содержащие препарата. По истечении указанного срока производили убой животных, некроскопию, учитывая характер макро- и микроскопических изменений в органах и тканях, а также швсиг/^апие гнутрекккх органов в сравнении с контрольными

Обработку материала для гистологического исследования проводили общепринятыми методами - фиксировали в 10%-ном растворе формалина, заливали в парафин и окрашивали гематоксилин-эозином.

Дополнительно проводили взвешивания животных, исследование крови по периодам на клинические (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, лейкограмма) и биохимические (активность аланиндегидрогеназы (АЛТ),

активность аспартатдегидрогеназы (ACT), концентрация креатинина, активность щелочной фосфатазы, концентрация мочевины) показатели крови.

Оценка гипогликемического действия фенилгидразина гидрохлорида in vivo проводилась в сравнении с комерческим препаратом манинил (N-[4-[2-(5-хлор-2-метоксибензамидо)-этил]-фенилсульфонил]-1чГ'-циклогексилмочевина) и инсулином короткого действия новорапид.

Опыт проводился на белых крысах самцах линии «Wistar». Было сформировано 3-й подопытные и 1 контрольная группы, по 10 голов в каждой. Всем животным ввели аллоксан 1-водный однократно подкожно в дозе 150 мг/кг. Утром натощак на третьи сутки после введения аллоксана определяли уровень сахара в крови животных и доводили его до уровня 17,13 ±0,08 ммоль/л путем внутривенного введения 40% раствора глюкозы. Расчет необходимого для введения объема глюкозы проводился с учетом общего количества крови, равного 7,47 ±0,15 % живой массы крысы. Через 2 мин после введения раствора глюкозы определяли уровень сахара в крови животных. Крысам 1-ой подопытной группы внутрь однократно вводили фенилгидразина гидрохлорид в форме желатиновых капсул в дозе 0,09 г/кг. Экспериментальным животным 2-ой подопытной группы подкожно в область передней брюшной стенки вводили новорапид, в дозе 1 ЕД/кг, а животным 3-ей подопытной группы перорально вводили манинил, в дозе 0,0002 г/кг. Все выбранные дозировки соответствуют максимальным рекомендуемым среднесуточным дозам данных препаратов. Животным контрольной группы вводили желатиновые капсулы, не содержавшие

upCIIupuTui В TC-ICIIÍIC 100 mrlll liOCJIС ии^дСИПл ii^jvixupüiuu ИрОиидплп vup^vav"

ния уровня сахара в крови с 5 минутным интервалом с помощью прибора One Touch Ultra.

Гипогликемическое действие фенилгидразина гидрохлорида in vitro изучали в крови, взятой у здоровых лабораторных крыс. В сыворотку, полученную из проб крови, вносили глюкозу в форме порошка и исследуемый препарат в форме раствора. Контролем являлась сыворотка с внесенным в нее изотоническим раствором натрия хлорида, в объеме аналогичном объему, вносимого в

опытные пробы, раствора изучаемого препарата. Определение сахара в пробах проводили одновременно, непосредственно после внесения компонентов, энзи-матическим колориметрическим методом.

Клинические исследования фенилгидразина гидрохлорида проводили на кошках, возраст которых был от 4-х до 9-и лет, различных пород, с диагнозом сахарный диабет. Диагноз ставили на основании клинических признаков с обязательным лабораторным подтверждением в соответствии с критериями Мировой Организации Здравоохранения (1999). Животные находились в равных условиях кормления и содержания. Кратность кормления составляла 2 раза в сутки. Животные были разделены на подопытную и контрольную группы. Подопытная группа состояла из 15 животных, контрольная - из 6. Подопытным животным назначали фенилгидразина гидрохлорид из расчета 0,09 г/кг, перо-рально, 2 раза в сутки, за 15-20 мин до кормления, 3 дня подряд после определения сахара в крови с помощью прибора One Touch Ultra. Препарат вводили в форме желатиновых капсул. Контрольным животным вводили желатиновые капсулы, не содержавшие препарата. О наступлении терапевтического эффекта у больных животных судили по результатам определения сахара в крови через 2 часа 15 мин после введения препарата в подопытной группе в сравнении с контрольной. Об изменении физиологического состояния больных судили по следующим признакам: общее состояние, температура тела, диурез и др. Производили гематологическое исследование до начала лечения и после на 4-й день, в подопытной и контрольной группах. Учитывали динамику лейкограм-МЫ. ГсмаТОЛОГИЧсСКис Исследовании приводили ни методам, иищеаринитым ь клинической диагностике.

3. Результаты исследований

3.1 Разработка нового гипогликемического средства

Диагноз «диабет» вызывает постоянную необходимость в контроле уровня гликемии. Поэтому несомненной задачей современной ветеринарии является совершенствование средств и методов коррекции гликемии.

Так, на кафедре фармакологии и токсикологии ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургской государственной академии ветеринарной медицины» разработан новый гипогликемический препарат фенилгидразина гидрохлорид. Целью разработки препарата было получение эффективного негормонального средства для применения при экстренной помощи животным, больным сахарным диабетом.

Механизм действия фенилгидразина гидрохлорида связан со способностью замещенного гидразина вступать в реакцию озазонирования с моносаха-рами крови с образованием озазонов.

3.2 Токсикологическая характеристика препарата

Изучение безвредности всякого нового лекарственного препарата начинают с определения острой токсичности. Установлено, что максимально переносимая доза фенилгидразина гидрохлорида при пероральном пути введения составляет: для белых мышей 0,191±0,01 г/кг, для крыс - 0,265±0,008г/кг (рис.).

ЛД50 "Фенилгидразина гидрохлорида"

0ЛД5О для крыс, мг/кг

■ ЛД50 для мышей, мг/кг

ЛДэи лдэб

для для

крыс мышей

Рис. ЛД5о фенилгидразина гидрохлорида для белых крыс и белых мышей при пероральном введении

Согласно данным, представленным Физер Л. и Физер М. (1971) ЛД50 для белых мышей при пероральном введении соединения фенилгидразина гидрохлорид составляет 0,175 г/кг. Имеющиеся разногласия можно объяснить разной чувствительностью животных к препарату. Тем не менее, наши результаты не противоречат друг другу.

При изучении местнораздражающих свойств фенилгидразина гидрохлорида на крысах установлено, что данный препарат обладает местнораздра-жающим действием при нанесении в водном разведении 1:100. Сенсибилизирующего действия у фенилгидразина гидрохлорида не обнаружено.

При изучении подострой токсичности фенилгидразина гидрохлорида на белых крысах выяснили, что пероральное применение препарата в течение 10 дней в дозе 0,09 г/кг не оказывает отрицательного влияния на общее состояние здоровья животных. В результате некроскопии у подопытных животных, не установлено видимых патоморфологических изменений внутренних органов.

При изучении хронической токсичности фенилгидразина гидрохлорида уже на 60-е сутки у подопытных животных было отмечено увеличение массовых коэффициентов печени и селезенки.

Кроме того в ходе эксперимента выявлено влияние фенилгидразина гидрохлорида на гематологические показатели крови. На 60-е и 90-е сутки у подопытных мышей отмечено снижение количества эритроцитов в крови по отношению к контрольной группе в среднем на 3,26 х 1012/л. Также отмечалась гемоглобинопения до 93,5 ±12,17 (р<0,01), 89,17 ±8,56 (р<0,05) и 87,0 ±12,0 (р>0,05) г/л уже на 60-е сутки. Отмечено снижение количества лейкоцитов в крови мышей, получавших фенилгидразина гидрохлорид в дозе 0,09 г/кг до 6,65 ±0,44 х 109/л (р<0,05) к 90-м суткам. Число лейкоцитов в крови мышей, получавших фенилгидразина гидрохлорид в дозе 0,08 г/кг, также снизилось по отношению к числу лейкоцитов, зарегистрированному до опыта.

Введение минимальной из выбранных дозировки (0,07 г/кг) уже на 30-е сутки спровоцировало повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крыс до 145,7 ±38,92 (р<0,02).

По окончании сроков эксперимента производили аутопсию животных с изучением патологоанатомической картины.

Результаты патологоанатомического вскрытия, а также гистоморфологи-ческого исследования внутренних органов свидетельствуют об отсутствии токсического действия фенилгидразина гидрохлорида на структуру внутренних органов при его кратном применении.

Все вышесказанное позволяет отнести фенилгидразина гидрохлорид к соединениям, безвредным для животных, при применении однократно или в течение непродолжительного курса лечения.

3.3 Фармакологическая активность фенилгидразина гидрохлорида

Целесообразность передачи нового препарата в практику, а также возможные области его клинического применения могут быть полностью выяснены только в результате оценки разных сторон его фармакологической активности (Беленький М.Л. , 1963). Поэтому важнейшим этапом настоящей работы было изучение специальных свойств препарата фенилгидразина гидрохлорид в сравнении с уже известными препаратами. При анализе эффективности применения фенилгидразина гидрохлорида в отношении гипогликемического действия установили, что в дозе 0,09 г/кг препарат снижает уровень сахара в крови животных на 4,49 ммоль/л, что соответствует 10,42 мг глюкозы при учете массы животного, равной 172,5 ±7,5 г, тогда как достоверной разницы между уровнем гликемии у животных контрольной группы и у животных, которым вводили ирашра 1 маьйнил Кс обНаруЖСНС. ПОДКСЖКСС ВиСДСППС ПСиСрмПИДЦ, 1} ретсо мендуемой дозе 1 БД/кг, вызывало снижение гликемии до 8,32 ±0,55 к 70-ой мин опыта. Таким образом, инъецирование новорапида вызывало снижение уровня сахара на 5,1 ммоль/л (р<0,01), что соответствует 11,83 мг глюкозы при учете массы животного, паиной 172,5 ±7,5 г. Соответственно, эффективность фенилгидразина гидрохлорида существенно не уступает эффективности новорапида.

При изучении сахароснижающих свойств фенилгидразина гидрохлорида

и манинила в модельном эксперименте в крови, полученной от крыс, установлено, что в 0,5 мл сыворотки фенилгидразина гидрохлорид, в количестве 0,2 мг понижает уровень глюкозы на 1,88 ммоль/л, что соответствует 0,17 мг глюкозы. Внесение к аналогичному объему сыворотки 0,4 мг фенилгидразина гидрохлорида, с учетом разведения сыворотки, понижает уровень сахара на 4,41 ммоль/л, что соответствует 0,39 мг глюкозы. Таким образом в экспериментальных условиях фенилгидразина гидрохлорид снижает уровень глюкозы в крови соотношении 1:1. После внесения манинила достоверного снижения уровня глюкозы не отмечено.

Таким образом, в ходе эксперимента установлено, что фенилгидразина гидрохлорид обладает сахароснижающей активностью in vitro.

3.4 Клинические исследования препарата

Клинические исследования показали эффективность применения фенилгидразина гидрохлорида. Это проявлялось в снижении уровня сахара в крови животных, которым вводили фенилгидразина гидрохлорид в сравнении с контрольными животными, не получавшими препаратов, влияющих на уровень гликемии, а также по сравнению с показателями постпрандиального сахара, зарегистрированного до проведения исследований. Так, в группе подопытных животных снижение постпрандиального сахара по отношению к зарегистрированным до проведения исследований показателям, на протяжении опыта наблюдалось в среднем на 3,8 ±1,18 ммоль/л (р<0,05).

р VATTTnATTT irrkti Ргм ГТТГТЛ TTQ ЛТ1 /а«ТЛ ТТ/-»Л»Т ТТЛЛ'ГЛПЛМТТЛГЛ ТГ»-»» raTTOtTTin 1 тлпттгг 1\1/А1 l^/4/411/llV/K к 11UV 11W vs 11?»V/ 1UV1Vbu ^vv 4 VUV|^UV/1 V (WlMVllVli<l/i J Ш

постпрандиальной гликемии по сравнению с результатами, полученными до испытаний.

При анализе полученных гематологических показателей отмечено снижение количества гемоглобина и эритроцитов по отношению к показателям, полученным до начала лечения, но не ниже показателей физиологической нормы. Отклонений в лейкограмме не наблюдалось.

Таким образом, применение фенилгидразина гидрохлорида существенно не повлияло на картину крови подопытных животных.

С учетом данных DCCT (1996) целью терапии сахарного диабета должно быть достижение как можно более близкого к физиологически нормальным показателям гликемического статуса. Bastyr и коллеги (Bastyr E.J. et al., 2000) показали, что целевое влияние на показатели постпрандиальной гликемии в противоположность влиянию на уровень гликемии натощак ассоциируется с меньшей частотой развития гипогликемических состояний. Так, применение фенилгидразина гидрохлорида позволяет снизить уровень постпрандиальной гликемии к нормальным показателям гликемического статуса.

Часто вследствие имеющейся инсулинорезистентности приходится использовать большие дозы инсулина, что увеличивает риск возникновения ги-погликемий (Klein R., 1996). Использование же фенилгидразина гидрохлорида позволит значительно снизить необходимость в инъецировании препаратов группы инсулина и поможет уменьшить риск возникновения толерантности к вводимым препаратам. Кроме того, применение предложенной пероральной формы фенилгидразина гидрохлорида может быть востребованным для лечения при гипергликемических состояниях в условиях, когда использование инъекционных средств затруднено.

3.5 Расчет стоимости фенилгидразина гидрохлорида

В условиях рыночной экономики ветеринарные специалисты вынуждены учитывать финансовые ьшмижшлли владельцев животных. В зшй ивизи мы подсчитали стоимость исследуемого препарата и сравнили ее с другими гипог-ликемическими препаратами.

Чтобы рассчитать стоимость 100 г фенилгидразина гидрохлорида мы учитывали стоимость действующего вещества — фенилгидразина гидрохлорида, имеющегося в оптовой и розничной продаже от производителя по России, содержащего не менее 99,9 % основного вещества, а также стоимость капсулиро-вания.

Средняя стоимость 100 г фенилгидразина гидрохлорида 1604 рубля. Средняя стоимость капсулирования препарата в твердые желатиновые капсулы, массой 50 мг по России составляет 14 коп за шт. Таким образом, стоимость капсулирования 100 г препарата составляет 280 рублей. Отсюда следует, что 100 г препарата стоит 1884 рубя, что существенно дешевле других гипоглике-мических препаратов (таблица).

Таблица

Сравнительная стоимость некоторых гипогликемических препара-

тов

Препараты: Стоимость 100 мг препарата, руб. Стоимость 100 г препарата, руб.

манинил 16,16 16166,66

глюренорм 21,61 21611,11

фенилгидразина гидрохлорид 1,88 1884,00

Из таблицы 2 видно, что фенилгидразина гидрохлорид по сравнению с манинилом и глюренормом имеет значительно более низкую, доступную цену, что в условиях рыночной экономики немаловажно.

Выводы

1. Фенилгидразина гидрохлорид проявляет высокую гипогликемическую активность при пероральном применении белым крысам с экспериментальной моделью сахарного диабета. Назначение его в дозе 0,09 г/кг снижало уровень сахара в крови животных на 4,49 ммоль/л, что соответствует 10,42 мг глюкозы при учете массы животного, равной 172,5 ±7,5 г.

2. ЛД50 фенилгидразина гидрохлорида для белых мышей и белых крыс при пероральном введении составляет соответственно 191 мг/кг и 265 мг/кг.

3. Препарат не обладает сенсибилизирующими свойствами и в водных разведениях более 1 : 100 не оказывает местнораздражающего действия

4. Применение фенилгидразина гидрохлорида в дозе 0,09 г/кг в течение 10 дней не оказывает токсического действия на организм животного, назначение в течение 3 месяцев снижает количество гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов в крови и повышает уровень щелочной фосфатазы.

5. Подкожное введение препарата новорапид в рекомендуемой дозе 1 ЕД/кг, вызывало снижение уровня сахара на 5,1 ммоль/л, что соответствует 11,83 мг глюкозы. Т.е. по эффективности фенилгидразина гидрохлорид существенно не уступает новорапиду. Действие фенилгидразина гидрохлорида проявлялось на 10 минут раньше чем у новорапида. Достоверного снижения уровня гликемии у животных, которым вводили манинил не обнаружено.

6. При сравнении действия препаратов фенилгидразина гидрохлорид и манинил в модельном эксперименте (in vitro) в крови, полученной от лабораторных животных установлено, что фенилгидразина гидрохлорид снижал уровень глюкозы крови в соотношении 1:1. При этом манинил не проявлял гипогликемиче-ского действия.

7. Применение фенилгидразина гидрохлорида в дозе 0,09 г/кг при терапии кошек больных сахарным диабетом способствует снижению постпрандиалького сахара в среднем на 3,8 ±1,18 ммоль/л (р<0,05).

Рекомендации производству

1. Для коррекции гликемии при сахарном диабете у кошек предложен новый эффективный негормональный препарат фенилгидразина гидрохлорид, обладающий гипогликемическим действием.

2. Разработаны рекомендации по применению фенилгидразина гидрохлорида в качестве гипогликемического средства в ветеринарии (Одобрены и рекомендованы Координационным советом по животноводству и ветеринарии СевероЗападного научно-методического центра Россельхозакадемии (протокол № 2 от 13.10.2009 г.)).

3. Полученные результаты можно использовать в учебном процессе при чтении лекций, проведении лабораторно-практических занятий и научных исследований профильных ВУЗов и факультетов, а также при написании монографий и учебных пособий по ветеринарии.

Список опубликованных работ

1. Кошутин C.B. Определение действия препарата фенилгидразина гидрохлорид на уровень сахара в сыворотке крови // Международный вестник ветеринарии. - 2009. - № 3. - С. 39 - 41.

2. Кошутин C.B. Новые возможности фармакокоррекции уровня сахара в крови / C.B. Кошутин, H.JI. Андреева // Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки. - СПб., 2006. - вып. 17. - С. 21 - 22.

3. Кошутин C.B. Изучение действия препарата П1 на снижение количества

__________ „ _______________/ Г* Г1 ТУ___________ ТТ ТТ А--------- ' I ТТ----- 1 ----------

1 .'iiwivwjui a Du^nuivi i ivuuj_y it-ui, jiji, гшдрссоа // нившс уармали-

логические средства в ветеринарии: Мат. XIX междунар. науч.-практич. конф. -СПб., 2007-С. 30-31.

4. Кошутин C.B. Определение сахароснижающей способности препарата П2 // «Ветеринарная медицина домашних животных» - Казань, 2008, - Выпуск 5, -С. 102-104.

5. Кошутин C.B. Возможность применения П2 для коррекции углеводного обмена // Материалы международной научной конференции профессорско-

преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов СПбГАВМ. -СПб., 2009.-С. 56-58.

6. Кошутин C.B. Определение ЛДдо препарата «Фенилгидразина гидрохлорид» для лабораторных животных // Материалы 63-й научной конференции молодых ученых и студентов СПбГАВМ. - СПб., 2009. - С. 36 - 38.

7. Кошутин C.B. Изучение местнораздражающего действия препарата «Фенилгидразина гидрохлорид» // Материалы 63-й научной конференции молодых ученых и студентов СПбГАВМ. - СПб., 2009. - С. 38 - 39.

8. Кошутин C.B. Определение сенсибилизирующего действия препарата фенилгидразина гидрохлорид / Кошутин C.B., Андреева H.JI. // Материалы первого международного съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства в ветеринарии». - СПб., 2009. -С. 38-39.

9. Кошутин C.B. Изучение динамики массовых коэффициентов внутренних органов при кратном введении фенилгидразина гидрохлорида // Материалы первого международного съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства в ветеринарии». - СПб., 2009. -С. 39.

09.11.09 г. Зак. 254-80 РТП Ж «Синтез» Московский пр., 26

Оглавление диссертации Кошутин, Станислав Валерьевич :: 2009 :: Санкт-Петербург

Список сокращений, встречающихся в тексте.

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1 Характеристика основных нарушений углеводного обмена.

1.2 Этиология и патогенез сахарного диабета.

1.3 Лекарственные средства, применяемые при патологии углеводного обмена.

2. Собственные исследования.

2.1 Материалы и методы.

2.2 Изучение безвредности препарата.

2.2.1 Определение острой токсичности.

2.2.2 Определение местнораздражающего и сенсибилизирующего действия.

2.2.3 Изучение подострой токсичности.

2.2.4 Изучение хроничекой токсичности.

2.3 Сравнительная оценка сахароснижающих свойств фенилгидразина гидрохлорида в модельных экспериментах.

2.3.1 Изучение сахароснижающей способности фенилгидразина гидрохлорида, новорапида и манинила.

2.3.2 Изучение сахароснижающей способности фенилгидразина гидрохлорида in vitro.

2.4 Клинические исследования препарата.

3. Обсуждение результатов.

4. Выводы.

5. Практические предложения.

Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Кошутин, Станислав Валерьевич, автореферат

Сахарный диабет принято определять как группу заболеваний, характеризующихся гипергликемией, вызванной дефицитом синтеза, секреции инсулина или нарушением его рецепции (Гой-Толлот И., Даминет С., 2001). Одним из важнейших принципов лечения сахарного диабета у животных является восстановление и поддержание нормального уровня гликемии (Fleeman L.M., Rand J.S., 2000; Kley S. et al., 2004). Избыточная концентрация глюкозы оказывает непосредственное токсическое действие на Р-клетки островков Лангерганса (Гой-Толлот И., Даминет С., 2002), а также потенцирует развитие таких клинических признаков, как полиурия, полидипсия (Ling G. V. et al., 1977) и т.д., устранение которых по мнению многих авторов является первоначальной целью лечения сахарного диабета (Linda М. Fleeman, Jacquie S. Rand, 2000; Нельсон P. У., 2002). Пренебрежение контролем уровня сахара в крови ведет к появлению осложнений, таких как уевит (Feldman Е. С., Nelson R. W. et al., 1996), диабетическая катаракта (Schultz R.O. et al., 1984; Yee R.W. et al., 1985; Meyer L.A. et al., 1988; Larsson L. et al., 1996; McNamara N.A. et al., 1998; Beam S. et al., 1999; Rosenberg M.E. et al., 2000; Good K.L. et al., 2003), диабетическая нефропатия (Карпенко Л.Ю., Солонкова Н.П., 2006), диабетическая полиневропатия (Strokov I.A. et al., 2003), нарушение секреции тестостерона (Tibblin G. et al., 1996; Morano S., 2003; Анциферов М.Б., Котешкова О., 2007), эндотелиальная дисфункция (Williams S.B. et al., 1998; Kawano H. et al., 1999), пародонтит (Максудов M.M. 1981; Еловикова Т.М., 1989; Пущенко А.А, Щербак А.В., 1991; Османов И.К, Никитина Н.И., 1992; Лемецкая Т.И., 1997; Звигинцев М.А., 1998;) и т.д.

На сегодняшний день введение инсулина - основной способ лечения сахарного диабета (Fleeman L.M., Rand J.S., 2000), который не всегда является эффективным. Также дополнительная терапия, включающая изменения диеты, физические упражнения, лечение сопутствующих растройств, применение пероральных гипогликемических средств в большинстве случаев не дает желаемого результата (Нельсон Р. У., 2002; Карпенко Л.Ю., Солонкова Н.П., 2006). Кроме того, ветеринарные врачи всего мира постоянно сталкиваются с осложнениями при инсулиновой терапии, такими как выработка антител на инъецируемый инсулин, рецидивность клинических признаков и т.д. Нельзя также забывать, что действию инсулина могут препятствовать такие сопутствующие расстройства как панкреатиты, спонтанный гиперадренокортицизм, гипотироидизм и т.д. (Нельсон Р. У., 2002). Длительное применение препаратов группы инсулина может вызвать резистентность к ним, для преодоления которой необходимо применение комбинированной терапии, включающей использование новейших препаратов. В тоже время добавление к препаратам инсулина негормональных сахароснижающих средств снижает суточную потребность в инсулине и способствует улучшению общего течения заболевания (Балаболкин М.И., 1990; Ефимов А.С., 1990).

Все вышеперечисленное дает возможность утверждать что проблема сахарного диабета остается до конца не решенной. Поэтому разработка новых сахароснижающих средств представляет большой теоретический и практический интерес, являясь при этом одной из наиболее важных задач современной науки.

Уже с 1887 года, благодаря выдающемуся немецкому ученому Э. Фишеру, известна способность замещенного гидразина вступать в реакцию с моносахарами с образованием плохо растворимых в воде озазонов. Уникальным соединением гидразина является фенилгидразина гидрохлорид. Изучение возможности применения данного соединения в качестве сахароснижающего средства является актуальной задачей для ветеринарной фармакологии.

Вышеизложенное и послужило основанием для проведения наших исследований.

Цель и задачи исследований

Основная цель исследований заключалась в изучении фармако-токсикологических свойств препарата феиилгидразина гидрохлорид.

В связи с этим необходимо было решить следующие задачи:

1. Выяснить безвредность (токсичность) препарата.

2. Определить эффективность фенилгидразина гидрохлорида при лечении сахарного диабета.

3. Провести клинические исследования препарата и разработать рекомендации по применению фенилгидразина гидрохлорида в качестве гипогликемического средства в ветеринарии.

Научная новизна работы

Впервые для ветеринарии предложен гипогликемический препарат фенилгидразина гидрохлорид, определена его токсичность и эффективность в сравнительном аспекте с другими гипогликемическими средствами.

На основании исследований установлена сахароснпжающая активность фенилгидразина гидрохлорида. Изучена возможность коррекции уровня гликемии у кошек.

Подана заявка на патент Российской Федерации «Фенилгидразина гидрохлорид для лечения сахарного диабета у кошек».

Практическое значение работы

Разработаны рекомендации по применению фенилгидразина гидрохлорида в качестве гипогликемического средства в ветеринарии (Одобрены и рекомендованы Координационным советом по животноводству и ветеринарии Северо-Западного научно-методического центра Россельхозакадемии (протокол № 2 от 13.10.2009 г.)).

Отработаны схемы и дозы применения фенилгидразина гидрохлорида для лечения гипергликемии при сахарном диабете у кошек. Предложена рациональная лекарственная форма препарата для перорального применения.

Данные о гипогликемическом действии фенилгидразина гндрохлорида могут быть использованы в учебном процессе.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 18 и 19 международной, межвузовской конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2006, 2007), на второй всероссийской научно-практической конференции «Ветеринарная медицина — теория, практика и обучение» (Санкт-Петербург, 2007), на первом международном конгрессе ветеринарных фармакологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства» (Санкт-Петербург, 2008), на семинаре RSAVA «Ветеринарная медицина домашних животных» (Казань, 2008), на международной научной конференции профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов ФГОУ ВПО «СПбГАВМ» (Санкт-Петербург, 2009), на 63-й научной конференции молодых ученых и студентов СПбГАВМ (Санкт-Петербург, 2009), а также на первом международном съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2009), на Всероссийском конкурсе на лучшую научную работу среди аспирантов и молодых ученых высших учебных заведений Министерства сельского хозяйства РФ по направлению «Ветеринария», диссертационная работа была признана одной из лучших, автор был награжден- дипломом и почетной грамотой (Москва, 2009), на Всероссийской выставке научно-технического творчества молодежи автору были вручены свидетельство, диплом и медаль (удостоверение № 77) «За успехи в научно-техническом творчестве» (Москва, протокол № 13 от 25 июня 2009 г.).

Публикации

Учитывая высокое значение научных публикаций для внедрения результатов исследований лекарственных средств в практику (Ушкалова Е.А., 2005) по теме диссертации опубликовано 9 научных работ, одна из них в рецензируемом журнале ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 8 фото и 2 рисунками. Список литературы включает 203 источника, в том числе 109 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармако-токсикологическая характеристика препарата фенилгидразина гидрохлорид"

4. Выводы

1. Фенилгидразина гпдрохлорид проявляет высокую гипогликемическую активность при пероральном применении белым крысам с экспериментальной моделью сахарного диабета. Назначение его в дозе 0,09 г/кг снижало уровень сахара в крови животных на 4,49 ммоль/л, что соответствует 10,42 мг глюкозы при учете массы животного, равной 172,5 ±7,5 г.

7. Применение фенилгидразина гидрохлорида в дозе 0,09 г/кг при терапии кошек больных сахарным диабетом способствует снижению постпрандиального сахара в среднем на 3,8 ±1,18 ммоль/л (р<0,05).

5. Практические предложения

Разработаны рекомендации по применению фенилгидразина гидрохлорида в качестве гипогликемического средства в ветеринарии (Одобрены и рекомендованы Координационным советом по животноводству и ветеринарии Северо-Западного научно-мегодического центра Россельхозакадемии (протокол №2 от 13.10.2009 г.)).

113

Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2009 года, Кошутин, Станислав Валерьевич

1. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии. 2002. - т. 48. - №3 - С.31-36.

2. Андрейченко А.П. Дети и диабет // Врачебное слово. 2006. - №4.-С. 2

3. Анциферов М.Б. Использование Андрогеля при возрастном андрогенном дефиците у больных сахарным диабетом типа 2 / М.Б. Анциферов, О. Котешкова // Врач. 2007. - № 4. - С. 27-31.

4. Анциферов М.Б. Опыт применения препарата Меридиа в практике лечения сахарного диабета типа 2 с ожирением / М.Б. Анциферов, Л.Г. Дорофеева // РМЖ. 2002. -№1:2.- С. 92-94.

5. Анциферов М.Б. Сахарный диабет и депрессивные расстройства / М.Б. Анциферов, О.Г. Мельникова, М.Ю. Дробижев, Т.А. Захарчук // Русский медицинский журнал. 2003. - том 11. - № 27. С. 14801483.

6. Балаболкин М.И. Значение и место Авандшг в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // РМЖ. 2007. - С. 1107-1112.

7. Балаболкин М.И. Инсулин и его место в терапии сахарного диабета 1 и 2 типов // Клин. Мед. 1990. - № 4. - С. 63-69.

8. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его сосудистых осложнений (руководство для врачей) / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская М.: Медицина, 2005. - 511 с.

9. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: 1963. - 152 с.

10. Берштейн Л.М. Гиполипидемические и антидиабетические препараты как средство предупреждения и терапии злокачественных опухолей // Тр. 8 Росс, онкол. конгр. М. - 2004. -С. 106-108.

11. Берштейн Л.М. Рецепторный статус опухолей у курящих и страдающих диабетом больных раком молочной железы / Л.М. Берштейн, Е.В. Цырлина, И.Г. Коваленко, Д.А. Васильев // Вопр. онкол. 2005. - Т.51. - С. 187-191.

12. Биохимические методы исследования в клинике (справочник). Под ред. акад. АМН СССР проф. А.А. Покровского -— 1969 652 с.

13. Благосклонная Я. В. Эндокринология : Учебник для медицинских вузов /Я.В. Благосклонная и др. СПб.: СпецЛит, 2004 - 398 с.

14. Бокарев И.Н. Сахарный диабет: Руководство для врачей / И.Н. Бокарев, В.К. Беликов, О.И. Шубина М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 400 с.

15. Браславская Г. М. Докл. Пробл. Эндокринол / Г.М. Браславская, Ю.Н. Штейнгардт // 1976. №4. - С. 13 - 17.

16. Браславская Г. М. Докл. Тер. арх. / Г.М. Браславская, Ю.Н. Штейнгардт // 1977. №1. - С. 84 - 87.

17. Братчиков Е.В. Сахарный диабет у больных колоректальным раком / / Е.В. Братчиков, Л.М. Берштейн // Мат. межгосуд. симпозиума «Современное состояние проблемы колоректального рака» — Тверь /СПб., 1993.-С. 18-19.

18. Будылина С.М. Вкусовое восприятие и гликемическая реакция при нарушении толерантности к глюкозе в динамике / С.М. Будылина, А.А. Давыдов // Физиология человека. 1993. - №19(4). - С. 121127.

19. Будылина С.М. Системный анализ вкусового анализатора:

20. Автореф. дне. . д-ра мед. наук. / С.М. Будылина М. - 1987. - 50 с.

21. Бутрова С.А. Лечение ожирения: современные аспекты / С.А. Бутрова, А.А. Плохая // РМЖ. 2001. - №9: 24. - С. 1140.

22. Бохман Я.В. Руководство по гинекологической онкологии. Л.: Медицина, 1989.-463 с.

23. Гаммова Д.Р. Актуальность применения фитопрепаратов при начальной стадии сахарного диабета у собак / Д.Р. Гаммова // Материалы XV научно-практич. конференции. СПб., 2003. - С. 142- 143.

24. Готовы ли мы лечить метаболический синдром? Первый конгресс по «предиабету» и метаболическому синдрому, Германия. // Ожирение и метаболизм. 2005. - №3(5). - С. 53-55.

25. Гой-Толлот И. // Диагностика и лечение сахарного диабета у собак / И. Гой Толо, И. Легро // Ветеринар. 1998. - № 7-8.

26. Гой-Толлот И. Сахарный диабет у кошки Часть 1. Патогенез и диагностика / И. Гой-Толлот, С. Даминет // Ветеринар. 2001. - № 6.-С. 10-14.

27. Гой-Толлот И. Сахарный диабет у кошки Часть 2. Актуальность лечения и отдаленные результаты исследования / И. Гой-Толлот, С. Даминет // Ветеринар. 2002. - № 1. - С. 32-39.

28. Гранкина Т.М. Химия / Т.М. Гранкина, А.В. Григорович — Харьков.: Ранок, Веста, 2003. 304 с.

29. Григорян О.Р. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы: Руководство для врачей / О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов М.: 2001.-С. 15-16.

30. Дарвин Ч.Р. Происхождение видов путем естественного отбора. -М.: Просвещение, 1987. 383 с.

31. Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова М., 2006.

32. Дедов И.И. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: состояние проблемы / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. 2002. - №4. - С. 2-6.

33. Дедов И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова М., 2003. - С. 9-11.

34. Дедов И.И. Эпидемиология сахарного диабета / И.И. Дедов, Т.И. Чазова, Ю.И. Сунцов М., 2003. - С.17-33.

35. Демидова Т.Ю. Роль и место Авандии в профилактике сахарного диабета 2 типа / Т.Ю. Демидова, Е.Н. Ерохина, А.С. Аметов // РМЖ. 2006. - том 14. - №26. - С. 1878-1884.

36. Джеллингер П. Постпрандиальная гип ер гликемия и сердечнососудистый риск. // Сахарный диабет. 2004. - №23(2). - С. 4-8.

37. Дробижев М.Ю. Некоторые сложные проблемы переносимости и безопасности психофармакошрапии у больных сахарным диабетом (обзор литературы) / М.Ю. Дробижев, Т. А. Захарчук // Психические расстройства в общемедицинской практике. 2006. — №2.-С. 10-14.

38. Дробижев М.Ю. Эндокринная патология в психиатрии (ожирение, сахарный диабет, гиперпролактинемия) / М.Ю. Дробижев, Е.В. Суркова, Т.А. Захарчук, О.Г. Мельникова М.: Артинфо Паблишинг, 2006. - 84 с.

39. Дроздов В.В. Предпосылки и эксперимент в науке // материалы III международной межвузовской научно-практической конференции аспирантов и соискателей СПБ «ГАВМ» СПб, 2005. - С. 27 - 29.

40. Еловикова Т.М. Лечение поражений пародонта и зубов у больныхсахарньш диабетом 1 типа // Стоматология. 1989. - № 4. - С. 1820.

41. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии М.: Медицина, 1989.

42. Ефимов А.С. Некоторые проблемы клинической диабетологии // Пробл. Эндокринол. 1990. - № 4. - С. 52 - 57.

43. Захарчук Т.А. Нозология депрессий у больных сахарным диабетом. // Психиатрия. 2005. - №5. - С. 32-39.

44. Звигинцев М.А. Стоматологическая реабилитация больных сахарным диабетом: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. / М.А. Звигинцев Омск, 1998. - 43 с.

45. Казаков К.С. Докл. Клин. лаб. Диагн / К.С. Казаков, А.С. Садыков, Ф.К. Ташпулатова, Н.Ю. Шкурина // 1994. № 3. - С. 14 - 17.

46. Калипченко С.Ю. Влияние коррекции гипогонадизма на состояние углеводного обмена у мужчин с сахарным диабетом 2 типа / С.Ю. Калинченко, Ю.А. Тишова// РМЖ. 2006. - том 14, № 13.

47. Карачунский М. А. Докл. Пробл. туб. / М.А. Карачунский, Е.Г. Комлякова, Л.Е. Поспелов // 1997. №5. - С. 23 - 25.

48. Карпенко Л.Ю. Фармакокоррекция сахарного диабета у кошек / Л.Ю. Карпенко, Н.П. Солонкова // Практик. 2006. - № 5. - С. 9699.

49. Кемп П.С. Введение в биологию / П.С. Кемп, К. Арме М.: Мир, 1988.-671 с.

50. Клебанова Е.М. Значение и место формина (метформина) в комплексной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2. / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкин // Фарматекаю-2006.-С. 3.

51. Куницына М.А. Некоторые особенности течения рака молочной железы у больных сахарным диабетом // Вопр. онкол. 1987. -Т.33(9). - С. 78-81.

52. Лемецкая Т.И. Влияние сопутствующей соматической патологии на тяжесть деструктивных изменений в пародонте // Пробл. нейростоматологии и стоматологии. 1997. - № 2. - С. 26-28.

53. Лютинский СИ. Перспективы использования цитомедшюв для патогенетической терапии болезней животных / С.И. Лютинский, В.Х. Хавинсон // Тез. докл. 1 межвуз. научно-практической конф. -Л.: 1989. С. 55-56.

54. Максудов М.М. Протезирование зубов металлическими коронками у больных сахарным диабетом / М.М. Максудов, P.P. Гусейнов, М.Г. Муртазалиев // Стоматология. 1981. - № 1. - С. 57-58.

55. Микрометоды биохимического и иммуноферментного анализа / под ред. В.В. Меньшикова, 1994. С. 262 - 273.

56. Мычка В.Б. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2 / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. 2003. - т.5. - №9. - С. 504-509.

57. Недосува Л.В. Применение полусинтетических инсулинов человека при сахарном диабете / Л.В. Недосува, М.И. Балаболкин, К.Т. Цагурия // Сов. Мед. 1991. - № 16. - С. 75 - 78.

58. Нельсон Р.У. Осторожно! Диабет! Часть 1 / Р.У. Нельсон // Практик. 2002. - № 3-4. - С. 92-100.

59. Нельсон Р.У. Осторожно! Диабет! Часть 2 Альтернативы инсулиновой терапии при лечении диабета у собак / Р.У. Нельсон // Практик. 2002. - № 5-6. - С. 90-95.

60. Николаев А .Я. Биологическая химия М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 566 с.

61. Новикова Ю.В. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа / Ю.В. Новикова, А.Ю. Рунихин // Эндокринология. 2007. - том 15, №27.

62. Один В.И. Аутоммунный сахарный диабет СПб.: ВМедА, 2003. -344 с.

63. Османов И.К. Влияние ортопедического лечения на состояние тканей протезного ложа больных сахарным диабетом / И.К. Османов, Н.И. Никитина // Аномалии и деформации зубочелюстной системы. 1992. - С. 49-50.

64. Панина Т.В. Оценка токсичности препарата гепопро / Т.В. Панина, Н.И. Малик, Б.В. Уша, Т.В. Мацулевич // Ветеринария. 2007. - № 10.-С. 46-49.

65. Парпиева Н.Н. Докл. Узб. Акад. Наук. 1998. - №2. - С. 56 - 60.

66. Практикум по биохимии / Под. ред. С.Е. Северина М., 1989. - 509 с.

67. Пущенко А.А. Состояние полости рта у больных сахарным диабетом / А.А. Пущенко, А.В. Щербак // Пробл. Эндокринологии. 1991.-№37(3).-С. 39-43.

68. Рахматуллин Э.К. Токсикологическая характеристика препарата требон 10%-ный флоу / Э.К. Рахматуллин, В.О. Бондаренко, Г.В. Кирюткин, Л.П. Степанова // Ветеринария 1996. - № 1. - С. 47-49.

69. Романенко И.А. Способ диагностики доклинической формы нарушения углеводного обмена. Изобретения (заявки и патенты) /

70. И.А. Романенко, В.А. Бобков -М: 1999.-266 с.

71. Сан П. Еще раз о сахарном диабете / П. Саи, Л. Мартина // Ветеринар. 1998. - № 5-6. - С. 33-35.

72. Саи П. Этиопатогенез сахарного диабета у человека и у собаки / П. Саи, J1. Мартина // Ветеринар. 1998. - № 4.

73. Салтыков Б.Б. Диабетическая микроангиопатия / Б.Б. Салтыков, B.C. Пауков М.: Медицина, 2002.

74. Санволд Г.Д. Осторожно! Диабет!: Часть четвертая. Контроль за нарушениями метаболизма глюкозы у собак / Г.Д. Санволд, М.Г. Хайек // Практик 2002. - № 9-10. - С. 124-127.

75. Саноцкий И.В. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений / И.В. Саноцкий, И.П. Уланова М.: Медицина, 1975. - 328 с.

76. Сахарный диабет. Доклад исследовательской группы ВОЗ. Серия технических докладов 947: пер. с англ. Москва, 1999.

77. Стрелков Р.Б. Метод вычисления стандартной ошибки и доверительных интервалов средних арифметических величин с помощью таблицы. Сухуми, 1996.

78. Строков И.А. Роль окислительного стресса в развитии поражения периферического нерва при сахарном диабете / И.А. Строков, В.Ю. Смирнова, С.П. Мясоедов // Актуальные вопросы железнодорожной медицины. 1997. -М. - С. 404-406.

79. Студеникин М.Я. Экология и здоровье детей / М.Я. Студеникин, А.А. Ефимов М.: Медицина, 1998. - 384 с.

80. Сунцов Ю.И. ИНСД: эпидемиология, профилактика, прогноз :автореф. Дис. . д-ра мед. Наук / Ю.И. Сунцов, 1997. 50 с.

81. Суркова Е.В. Сахарный диабет и сопутствующие депрессии / Е.В. Суркова, М.Ю. Дробижев, О.Г. Мельникова, Т.А. Захарчук, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 2003. - №6. - С. 11-16.

82. Торосян А.Г. Лаб. Дело / А.Г. Торосян, В.Н. Титов, А.Г. Мазовецкий и др. / 1988. № 8. - С. 5-7.

83. Убайдулаев А. М. Докл. Пробл. туб./ A.M. Убайдулаев, К.С. Казаков, Н.Н. Парпиева // 2000. №2. - С. 24 - 27.

84. У гол ев A.M. Теория адекватного питания и трофология СПб.: Наука, 1991.-272 с.

85. Ушкалова Е.А. Значение научных публикаций для внедрения результатов клинических исследований лекарственных средств в медицинскую практику // Фарматека. 2005. - №3. - С. 62-68.

86. Физер Л. Реагенты для органического синтеза / Л. Физер, М. Физер -М.: 1971.-т. 4.-31 с.

87. Шальнова С.А. Уроки исследования ОСКАР Эпидемиология и особенности терапии пациентов высокого риска в реальной клинической практике 2005-2006 гг. / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. - №6(1) - С. 1-7.

88. Шальнова С.А. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - №5(5). - С. 58-63.

89. Шудин В.В. Триггерная роль никеля в этиологии возросших аутоиммунных заболеваний // Врач-асппрант. 2006. - №4(13).-С. 306-319.

90. Яблоков А.В. Эволюционное учение / А.В. Яблоков, А.Г. Юсупов -М.: Высшая школа, 1989. 35 с.

91. Abraira С. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial / C. Abraira, J. Colwell, F. Nutall et al. // Arch intern. Med. — 1997. №157. - p. 181-188.

92. American Diabetes Association. Tests of glycemia in diabetes (position statement) // Diabetes Care. 2002. - №23 (suppl 1) - p. 597 - 599.

93. American Diabetes Association: standarts of medical care in diabetes 2007// Diabetes care 2007 - 30(1) - p. 4-41.

94. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2006 // Diabetes Care. 2006. - №29(Suppl. 1). - p. 4-42.

95. Anderson J. Reduction of postprandial hyperglycemia and frequency of hypoglycemia in 1DDM patients on insulin-analog treatment / J. Anderson et al. // Multicenter Insulin Lispro Study Group Diabetes. -№46. p. 265-270.

96. Arner P., Free fatty acids-do they play a central role in type 2 diabetes? // Diabetes Obes Metab. -2001. Vol. 3. - P. 11-19.

97. Baynes J.W. Oxidative stress in diabetes / J.W. Baynes, S.R. Thorpe // Antioxidants in diabetes management // Ed.: L.Packer, N.Y. M.Dekker Inc. 2000. - P. 77-92.

98. Beam S. A retrospective-cohort study on the development of cataracts in dogs with diabetes mellitus: 200 cases / S. Beam, M.T. Correa, M.G. Davidson // Vet. Ophthalmol. 1999. - №2 - p. 169-172.

99. Brownlye M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications //Nature. 2001. - Vol. 414. - P. 813-820.

100. Buelke-Sam J. A reproductive and developmental toxicity study in CD rats of LY275585, (Lys(B28),Pro(B29)) human insulin / J. Buelke-Sam, R.A. Byrd, J.A. Hayt, J.L. Zimmerman // J. Am. Coll. Toxicol. 1994. -№13.-p. 247-260.

101. Casella M. Home monitoring of blood glucose concentration by owners of diabetic dogs / M. Casella, G. Wess, M. Hassig et al. // J. Small Anim. Pract. 2003. - №44. - p. 298 - 305.

102. Casella M. Measurement of capillary blood glucose concentrations by pet owners: a new tool in the management of diabetes mellitus / M. Casella, G. Wess, C.E. Reusch // J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2002. -№38-p. 239-245.

103. Charpentier G. Oral combination therapy for type 2 diabetes // Diabetes Metab Res. Rev . 2002. - №18(Suppl. 3). - p. 70-76.

104. Cleary P. Coronary calcification in the diabetes Control and

105. Complication trial (DCCT/EDIC) cohort for the DCCT/ED1C study group program and abstract of the ADA 63rd Annual Scientific sessions / P. Cleary, T. Orhard, B. Zinman et al. // New Orlean, Louisiana. -2003. June 13-17.

106. Cryer P. Hypoglycaemia in diabetes mellitus. Hypoglycaemia: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment // Oxford University Press: New York. 1997. - p. 91-125.

107. Cryer P. Managing Diabetes: Lessons from Type Г diabetes mellitus // Diabetic Med. 1998. №15(Suppl 4). - p. 8-12.

108. Despres J. Abdominal obesity is important component of insulin-resistence sindrom /Nutricion. — 1993. №9. - p. 452-459.

109. DeWitt D.E. Using new insulin strategies in the outpatient treatment of diabetes: Clinical applications / D.E. DeWitt, D.C. Dugdale // JAMA. -2003. №289. - p. 2265-2269.

110. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The absence of a glycemic threshold for the development of longterm complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1996. №45(10). - p. 1289-1298.

111. Dyck P.J. Diabetic polyneuropathy / P.J. Dyck, P.J.B. Dyck //In: Diabetic Neuropathy. Eds: Peter J. Dyck и Peter K. Thomas, 2-nd ed., Philadelphia: W.B.Saunders. 1999. p. 255-278.

112. Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease 11 New England Journal of Medicine. 1986. - №314. - p. 13601368.

113. Elie M. Canine immune mediated diabetes mellitus: a case report / M. Elie, M. Hoenig // Journal of the American Animal Hospital Association. 1995. - №31 - p. 295 - 299.

114. Feldman E. C. Diabetes mellitus. In: / E.C. Feldman, R.W. Nelson et al. // Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. 2nd edn. Philadelphia: W. В Saunders. 1996. - p. 339 - 391.

115. Fineberg S.E. Insulin immune response to lispro human insulin therapy in insulin naive type I and type II patients (Abstract.) / S.E. Fineberg, N.S. Fineberg, J.FL Anderson, M. Birkett // Diabetologia. 1995. -№38. (Suppl.l):A4.

116. Foster S.A. Home blood glucose monitoring / S.A. Foster, J.R. Goode, R.E. Small // Ann. Pharmacother. 1999. - №33 - p. 355 - 363.

117. Gapstur S.M. Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality / P.H. Gann, W. Lowe, K. Liu, L. Colangelo, A. Dyer // JAMA. 2000. - №283(19). - p. 2552-2558.

118. Giannini C. Diabetic Neuropathy / C. Giannini, P.J. Eds Dyck, P.K.Thomas- 2-nd Ed. // Philadelphia. 1999. - P. 279-295.

119. Good K.L. Corneal sensitivity in dogs with diabetes mellitus / K.L. Good, D.J. Maggs, S.R. Hollingsworth, R.W. Nelson // Amer. Journal of Vet. Rec.-2003.- Vol. 64. №1 - p. 7-11.

120. Halimi S., Efficacy of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes / S. Halimi, P. Raskin, A. Liebl, R. Kawamori, G. Fulcher, G. Yan // Clin Ther. 2005. - №27. Suppl 2. - p. 57-74.

121. Hoenig M. A qualitative assay for beta cell antibodies. Preliminary results in dogs with diabetes mellitus / M. Hoenig, D.L. Dawe // Veterinary Immunology and Immunopathology. 1992. - №32 - p. 195 -203.

122. Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus // J. Lipid Res. 1987. -№28.-p. 613-628.

123. Kawano H. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery / H. Kawano, T. Motoyama, O. Hirashima, N. Iiirai, Y. Miyao, T. Sakamoto et al. // J.

124. Am. Coll. Cardiol. 1999. - №34(1). - p. 146-154.

125. Klein R. The medical management of hyperglycemia over a 10-year period in people with diabetes / R. Klein, B.E. Klein, S.E. Moss, K.J. Cruickshanks // Diabetes Care. 1996. - №19. - p. 744-750.

126. Kubo K., Effect of pioglitazone on blood proinsulin levels in patients with type 2 diabetes mellitus // Endocr J. 2002. - №49(3). - p. 323-8.

127. Lajous M. Glycemic load, glycemic index, and the risk of breast cancer among Mexican women / M. Lajous, W. Willett, E. Lazcano-Ponce, L.M. Sanchez-Zamorano, M. Hernandez—Avila, I. Romieu // Cancer Causes Control. 2005. - №16(10). - p. 1165-1169.

128. Larsson L. Structure and function of the corneal endothelium in diabetes mellitus type I and type II / L. Larsson, W.M. Bourne, J.M. Pach et al. //Arch. Ophthalmol. 1996. - №114 - p. 9-14.

129. Larsson S.C. Consumption of sugar and sugar-sweetened foods and the risk of pancreatic cancer in a prospective study / S.C. Larsson, L. Berglcvist, A. Wolk // Am. J. Clin. Nutr. 2006. - №84(5). - p. 1 Hill 76.

130. Leichter S.B. Combination medications in diabetes care: an opportunity that merits more attention / S.B. Leichter, S. Thomas // Clin Diabetes. -2003. -№21.-p. 175-178.

131. Leiter L.A. The AUDIT Study: a worldwide survey of physiciansattitudes about diabetic dyslipidaemia / L.A. Leiter, D.J. Betteridge // Diabetes. 2004. - №53 (suppl 2) - p. A285.

132. Leonard Т. B. Rosiglitazone may reduce insulin resistance related cardiovascular disease risk in patients with type 2 diabetes / T.B. Leonard, A. Bakst, G. Warsi et al. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. -Suppl. 2.-P. 441.

133. Levitan E.B. Is nondiabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of prospective studies / E.B. Levitan, Y. Song, E.S. Ford, S. Liu // Arch. Intern. Med. 2004. -№164(19).-p. 2147-2155.

134. Fleeman L.M. Rand Dog's diabets treatment / L. M. Fleeman, J. S. Rand // Waltham focus / 2000. - №4. - p. 16-23.

135. McComb R.B., Bowers G.N. // Clin.Chem.- 1972. №18. - p. 97.

136. McNamara N.A. Corneal function during normal and high serum glucose levels in diabetes / N.A. McNamara, R.J. Brand, K.A. Poise et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998. - №39 - p. 3-17.

137. Meyer L.A. Corneal endothelial morphology in the rat. Effects of aging, diabetes mellitus, and topical aldose reductase inhibitor treatment / L.A. Meyer, J.L. Ubels, H.F. Edelhauser // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1988. -№29-p. 940-948.

138. Michaud D.S. Dietary glycemic load, carbohydrate, sugar, and colorectal cancer risk in men and women / D.S. Michaud, C.S. Fuchs, S. Liu, W.C. Willett, G.A. Colditz, E. Giovannucci // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. - 14(1). - p. 138-147.

139. Michaud D.S. Dietary sugar, glycemic load, and pancreatic cancer risk in a prospective study / D.S. Michaud, S. Liu, E. Giovannucci, W.C.

140. Willctt, G.A. Colditz, C.S. Fuchs // J. Natl. Cancer Inst. 2002. -№94(17).-p. 1293-1300.

141. Morano S. Pathophysiology of diabetic sexual dysfanction // J. Endocrinol. Invest. 2003. - №26(3). - p. 65-69.

142. Morley J. The elderly Type 2 diabetic patient: special considerations // Diabet. Metab. 1998. - 15(4). - p. 41-46.

143. Nattrass M. The theory of treating Type 2 diabetes // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. - №24(Suppl 3). - p. 2-5.

144. Nielsen, N.V. Diabetic polyneuropathy. Corneal sensitivity, vibratory perception, and Achilles tendon reflex in diabetics / N.V. Nielsen, F.S. Lund // Acta Neurol. Scan. 1979. - №59. - p. 15-22.

145. Ohguro, N. Topical aldose reductase inhibitor for correcting corneal endothelial changes in diabetic patients / N. Ohguro, M. Matsuda, Y. Ohashi et al. // Br. J. Ophthalmol. 1995. - №79. - p. 1074-1077.

146. Olsen, T. Corneal thickness in diabetes mellitus / T. Olsen, N. Busted, O. Schmitz // Lancet. 1980. - №1. - p. 883.

147. Ovalle F. Lipoprotein effects of different thiazolidinedione in clinical practice / F. Ovalle, D.S.H. Bell // Endocr Pract. 2002. - Vol. 8. - P. 406-410.

148. Padwal R. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes / R. Padwal, S.R. Majumdar, J.A. Jonson et al. // Diabetes Care. 2005. - Vol.28(3). - P. 736-744.

149. Parulkar A.A. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones / A.A. Parulkar, M.L. Pendergrass, R. Granda-Ayala et al. // Ann Intern Med. -2001.-Vol. 134. P. 61-71.

150. Peter J. Pugh. What is the optimal weight for cardiovascular health? // BMJ. 2001. - №322. - p. 631-632.

151. Porter L. E. Rosiglitazone improves ?-cell function as measured by proinsulin/insulin ratio in patients with type 2 diabetes / L.E. Porter, M.I. Freed, N.P. Jones et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - Suppl. 1. -P. 122.

152. Ridley. Sex, errors and the Genome // Natural History. 2001. - Vol. 110. №5.-p. 43.

153. Roach P. Comparison of insulin lispro mixture 25/75 with insulin glargine during a 24-h standardized test—meal period in patients with

154. Type 2 diabetes / P. Roach, J.K. Malone // Diabet Med. 2006. -№23(7).-p. 743-749.

155. Rolla A.R. Insulin analog mixes in the management of type 2 diabetes mellitus // Pract. Diabetol. 2002. - №21. - p. 36-43.

156. Rosenberg M.E. Corneal structure and sensetivety in type I diabetes mellitus / M.E. Rosenberg, T.M. Tervo, I.J. lmmonen et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. -№41 - p. 2915-2921.

157. Rosenstock J.et al. Treatment with fixed-dose combination therapy compared with monotherapy // Diabetes Obesity and Metabolism. -2006. V.8. - p. 650-660.

158. Sai P. Anti-beta-cell immunity in insulinopenic diabetic dogs / P. Sai, M. Debray-Sachs, A. Jondet, W. Gepts, R. Assan // Diabetes. 1984. -№33-p. 135- 140.

159. Schultz R.O. Corneal endothelia changes in type 1 and type II diabetes mellitus / R.O. Schultz, M. Matsuda, R.W. Yee et al. //Am. J. Ophthalmol. 1984. - №98 - p. 401-410.

160. Schultz, R.O. Diabetic keratopathy / R.O. Schultz, D.L. Van Horn, M.A. Peters et al. // Trans Am. Ophthalmol. Soc. 1981. - №79. - p. 180199.

161. Schwedes U. Meal-related structured self-monitoring of blood glucose: effect on diabetes control in noninsulin-treated type 2 diabetic patients / U. Schwedes, M. Siebolds, G. Mertes // Diabetes Care. 2002. - №25. -p. 1928- 1932.

162. Smiley D. Metformin/rosiglitazone combination pill (Avandamet) for the treatment of patients with type 2 diabetes / D. Smiley, G. Umpierres // Expert Opin. Pharmacother. 2007. - V.8(9). - p. 1353-1364.

163. Strokov I.A. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case control study / I.A. Strokov, T.R. Bursa, O.I. Drepa et al. // Acta diabetologica. 2003. -Vol.40.-P. 375-379.

164. The National Steering Committee for Quality Assurance in Capillary Blood Glucose Monitoring. Proposed strategies for reducing user error in capillary blood glucose monitoring // Diabetes Care. 1993. - №16. -p. 493-498.

165. Tibblin G. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913 / G. Tibblin, A. Adierberth, G. Lindstedt, P. Bjorntorp // Diabetes. 1996. - №45 (11). - p. 1605-1609.

166. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

167. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)/Lancet. 1998. - №352. - p. 837-853.

168. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diab. Care. 1999. - №23. - Suppl l.-p. 4-19.

169. Williams S.B. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo / S.B. Williams, A.B. Goldfme, F.K. Timimi, H.H. Ting, M.A. Roddy, D.C. Simonson et al. // Circulation. -1998.-№97(17).-p. 1695-1701.

170. Yee R.W. Corneal endothelial changes in diabetic dogs / R.W. Yee, M. Matsuda, T.S. Kern et al. // Curr. Eye. Res. 1985. - №4 - p. 759-766.

171. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones // N. Engl. J. Med. 2004. - №351. -p. 1106-1118.

172. Yood M.U. Time to pharmacotherapy change in response to elevated HbAlc test results / M.U. Yood, J.E. Lafata, С. Кого, K.E. Wells, M. Pladevall // Curr Med Res Opin. 2006. - №22. - p. 1567-1574.