Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Метаболизм андрогенов в опухолях

Актуальность проблемы. Эндогенные факторы канцерогенеза, вероятно, можно отнести к ключевым. Среди них наибольшее внимание уделяется стероидным гормонам. Исследования, проводившиеся на протяжении многих десятилетий, убедительно показали, что с помощью некоторых гормонов при соблюдении определенных условий можно индуцировать злокачественные опухоли. Это дает основание считать некоторые гормоны канцерогенами, поскольку к канцерогенам относят вещества, вызывающие при соответствующих условиях развитие опухолей, которые без них не возникли бы.

На протяжении последних 50 лет исследователи пытаются выяснить возможную роль стероидных гормонов в развитии рака, однако проблему все еще нельзя считать решенной, поэтому накопление фактов по механизму канцерогенеза, которые подтверждают или отрицают имеющиеся теоретические представления или гипотезы в рамках этой проблемы, не теряют своей актуальности. Собрано громадное количество данных, связанных с непрямой ролью стероидов в этиологии многих злокачественных опухолей человека. Данные получены не только на модельных опытах с животными, с культурами клеток таких опухолей как РМЖ, рак эндометрия, РПЖ, но и при эпидемиологических исследованиях, в которых установлена роль стероидных гормонов как факторов риска высокой степени (Воппеу Ы.С. et al., 1986; Habib F.K., 1997; Stanford J.L. et al., 2000). В онкоэпидемиологических исследованиях концепцию «усиленной гормональной стимуляции» было предложено использовать при анализе причин и механизмов возникновения РМЖ, РПЖ, рака яичников, эндометрия, щитовидной железы, костной ткани, яичек (Habib F.K., 1997). Эта концепция первоначально сводилась к прямой связи между повышением концентрации в крови гормона-стимулятора (в данном случае стероидного) и усилением митогенеза в ткани-мишени. Последующее развитие злокачественного фенотипа связывалось с нарушением механизма клеточного деления, включая ошибки в копировании ДНК и пр. Однако, несмотря на кажущуюся очевидность, доказать прямую связь между уровнями стероидных гормонов и развитием рака у человека совсем не просто. Многое связано со сложностью доказательств влияния эндогенных стероидов в организме человека, включая и трудности, связанные с взаимоотношением между циркулирующими стероидами и активной («эффективной») концентрацией этих гормонов в клетке. Последнее чрезвычайно важно для андрогенов из-за их интенсивного метаболизма в большинстве тканей организма.

При анализе роли стероидных гормонов в канцерогенезе основное внимание уделяется половым стероидам и чаще всего эстрогенам и андрогенам.

Это можно объяснить несколькими основными причинами.

1. При лечении больных некоторыми злокачественными опухолями гормональная и антигормональная терапия, в том числе и удаление источника биосинтеза гормона (экстирпация соответствующей железы), является важной составляющей, особенно при опухолях органов-мишеней стероидов.

2. Механизмы участия стероидных гормонов в канцерогенезе изучаются достаточно давно и их роль в возникновении и прогрессии опухолей очевидна, хотя многие детали этих процессов все еще не ясны.

3. Изучение механизмов действия рецепторов стероидных гормонов позволяет выявить и другие факторы канцерогенеза, которые прямо или косвенно участвуют в росте опухоли эндокринно-(гормонально)-зависимых органов, где ведущая роль принадлежит стероидам.

Стероиды являются принципиально важными регуляторами в контроле клеточной пролиферации в органах-мишенях, а усиление клеточной пролиферации, видимо, - важная доминанта в патогенезе многих злокачественных опухолей человека. Для клетки, которая подвергается полной трансформации от нормального фенотипа до малигнизации, необходим ряд генетических изменений, которые приводят к активации протоонкогенов и инактивации генов супрессии опухоли. Ряд доминантных и рецессивных онкогенов кодируют большую группу активаторов транскрипции, к числу которых относятся и некоторые рецепторы гормонов, в первую очередь стероидов (Tabard L. et al., 1998). Все это связано с такими механизмами при делении клеток как соматическая мутация, транслокация или амплификация. Генетические факторы и/или факторы окружающей среды, которые изменяют гормональное окружение и, соответственно, скорости клеточного деления, вероятно, также влияют на скорость опухолевой трансформации (малигнизации) в этих тканях-мишенях.

Есть все основания полагать, что частота заболеваемости злокачественными новообразованиями, в том числе гормонозависимыми, может быть связана как с влиянием факторов внешней среды и образа жизни, так и с некоторыми этническими особенностями, присущими определенной популяционной группе. Эти особенности проявляют себя в значительной степени различиями в находящемся под генетическим контролем гормонально-метаболическом статусе, которые могут оказаться решающими при канцерогенезе.

Очевидно, что нельзя отрицать важной роли окружающей среды на секрецию и метаболизм стероидов, однако гормональный профиль организма регулируется генетически, что принципиально важно при рассмотрении проблемы взаимосвязи стероидов и канцерогенеза. Данные показывают, что значительное число злокачественных опухолей, в отдельные этапы этиологии и патогенеза которых так или иначе вовлечены гормональные и метаболические факторы, имеет «генетическую подложку» (Берштейн Л.М., 2000; Ross R.K. et al., 1998; Stanford J.L. et al., 2000).

Механизмы участия генетических факторов в процессе опухолевого роста могут быть достаточно многообразны. Как само функционирование эндокринных гомеостатов, так и их регуляция - в значительной степени результат генетических влияний. Например, в синдромы, наследуемые по аутосомно-рецессивному принципу, входят некоторые формы РПЖ (Ross R.K. et al., 1998; Stanford J.L. et al., 2000).

Изменение секреции гормонов нередко есть отражение «гормонального дисбаланса», возникающего в результате полного или частичного удаления или дисфункции соответствующего эндокринного органа (например, гонад), но, что важнее, она может являться и следствием закономерных возрастных изменений (Ross R.K. et al., 1998). Однако возрастные изменения, приводящие к нарушению регуляции экспрессии некоторых ферментов стероидогенеза, могут происходить и в самой ткани-мишени. Все это может приводить как к уменьшению, так и к - увеличению внутритканевой концентрации гормона-эффектора. В условиях дополнительного гормонального сигнала ткань-мишень может интенсивнее, чем обычно, пролиферировать, что, как предполагается, и способствует развитию новообразований. Интересно отметить, что можно выявить определенные черты сходства между особенностями старения репродуктивной системы и механизмами гормонального канцерогенеза. Более того, отличия между гормонозависимыми новообразованиями разной локализации характеризуются, помимо прочего, тем возрастным периодом, в котором они обнаруживаются с наибольшей частотой. Следовательно, несмотря на усложнение проблемы и методологии изучения гормонального канцерогенеза, определение уровня самих гормонов (особенно в проспективных исследованиях) сохраняло и сохраняет свое значение (Habib F.К., 1997).

Проблема роли андрогенов при канцерогенезе в настоящее время рассматривается прежде всего в связи с генетическими нарушениями при возникновении и развитии опухолей. Роль этих генов не всегда одинакова (Tabard L. et al., 1998). Так, для продуктов ряда генов очевидна их роль в процессах малигнизации (РА, некоторые ферменты биосинтеза и метаболизма андрогенов), а роль других - опосредованна (некоторые белки-регуляторы, экспрессия которых может регулироваться андрогенами) или даже гипотетична, однако участие этих продуктов в механизмах развития опухолей, вызываемых андрогенами, может быть весьма существенным. В первую очередь это можно объяснить тем, что еще многое об участии тех или иных генов в развитии опухолей неизвестно. При этом анализ проблемы в существенной степени зависит от того, насколько вариабельны собственные функции белка, кодируемого различными аллелями, что справедливо и в отношении ферментов стероидогенеза, особенно биосинтеза и метаболизма андрогенов.

При попытках поиска генов предрасположенности к развитию злокачественных новообразований и приравнивания последних к некоторым другим полигенным заболеваниям не всегда учитывается, что в случае гормонозависимых опухолей существует специфическая особенность, на которую обратили внимание относительно недавно. Речь идет об аллельном полиморфизме генов биосинтеза и метаболизма стероидов, который может быть причиной усиленной продукции некоторых гормонов в специализированных эндокринных клетках и/или вне их и, как следствие, источником избыточной гормональной стимуляции тканей-мишеней. Так, носительство некоторых аллелей CYP17*, гена кодирующего цитохром Р450с 17а, фермента, обладающего 17а-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностью, который участвует в образовании андрогенов в половых железах (Т и А4), увеличивает риск возникновения РПЖ или РМЖ у мужчин (Берштейн JI.M., 2000; Ross R.K. et al, 1998). Поскольку Т и А4 являются предшественниками эстрогенов, то очевидна значимость гена CYP17 при рассмотрении роли андрогенов в образовании опухолей не только мужчин, но и женщин (Ahonen М.Н. et al., 2000; Hamilton Т.С., 1999; Lapointe J., Labrie C., 1998) .

Актуальность данного исследования обусловлена ростом онкологических заболеваний и необходимостью поиска новых подходов к их лечению, основанных на более точных знаниях о биологии, механизмах регуляции злокачественного роста и путях воздействия на него. В настоящее

Здесь и далее курсивом обозначены названия генов время комбинированные методы лечения с использованием гормонов, в частности, антиандрогенов применяются лишь при опухолевых заболеваниях органов-мишений (например, РПЖ). Однако нередко их эффект бывает незначительным, причиной чего может быть неполное знание механизмов действия андрогенов в тканях-мишенях. В то же время некоторые исследователи считают, что половые стероидные гормоны связаны с этиологией 1/3 всех новообразований у человека (Sutherland С. et al., 1995).

В настоящее время известно, что ряд заболеваний связан с нарушением метаболизма (биотрансформации) андрогенов в тканях-мишенях, и, следовательно, с изменением активности ферментов, участвующих этом метаболизме. Широкое изучение процессов биотрансформации андрогенов в ? разных тканях, роли отдельных метаболитов даст возможность не только констатировать на уровне фактов изменение соотношений половых стероидных гормонов в клетках этих тканей при различных заболеваниях, объяснить обнаруженные факты, но и, самое важное, определить пути коррекции таких изменений. Сравнительное изучение метаболизма андрогенов в разных тканях при патологии также необходимо с точки зрения выяснения «смысла» метаболизма андрогенов для каждой ткани. Это особенно важно для злокачественных новообразований, тем более, что по ряду причин такие исследования проводятся достаточно редко. Кроме того, до сих пор не ясно, связана ли концентрация стероидных гормонов сыворотке крови с их метаболизмом и активностью соответствующих ферментов в тканях-мишенях и тканях-немишенях. Все вышесказанное позволяет считать изучение процессов андрогенеза в опухолях разных органов чрезвычайно актуальным.

Цель исследования. Изучение метаболизма андрогенов в опухолях различного гистологического строения: легких, поджелудочной железы, ПЖ, костей, взаимосвязи между активностью соответствующих ферментов метаболизма андрогенов и гормональным статусом больных для, возможного, обоснования методов эндокринной терапии и/или более эффективных методов.

Для достижения указанной цели решались следующие задачи:

1. Изучение активности 5сс-Р, За-ГСР, Зр-ГСР, 17Р-ГСР и КФК в первичных опухолях поджелудочной железы и легких.

2. Сравнение активности ферментов метаболизма андрогенов в опухоли и неопухолевой ткани легкого больных раком легкого.

3. Изучение редуктазной и дегидрогеназной активности 17Р-ГСР в первичных опухолях костей различного гистологического строения и новообразованиях ПЖ.

4. Анализ связи между активностью ферментов метаболизма андрогенов и гистологическим строением опухоли.

5. Оценка гормонального статуса указанных групп больных: определение концентрации в сыворотке крови стероидных гормонов (Т, ДГТ, А4) и ПСА.

6. Определение зависимости между активностью ферментов метаболизма андрогенов в опухоли и гормональным статусом указанных групп больных.

7. Анализ возможности использования полученных данных для обоснования методов эндокринной терапии указанных больных.

Практическая значимость работы. Настоящая работа представляет научный и практический интерес при анализе биологической роли андрогенов в опухолях разных органов.

Полученные данные помогут: оценить роль биотрансформации андрогенов в клиническом течении заболевания при опухолях ПЖ, костей, поджелудочной железы и легких; теоретически обосновать возможность использования принципиально новых подходов к гормональной терапии злокачественных опухолей ПЖ,

•Чгкостей, поджелудочной железы и легких, направленных в первую очередь на коррекцию биотрансформации андрогенов через воздействие на активность ферментов андрогенеза.

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции сотрудников лаборатории клинической биохимии, лаборатории патологической анатомии опухолей человека, хирургических отделений общей онкологии, торако-абдоминальной онкологии, урологии, печени и поджелудочной железы НИИ клинической онкологии и отделения изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им. Н.Н.Блохина 29 мая 2002 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 21 работа в отечественных и зарубежных изданиях.

Объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, которая включает описание материалов и методов и результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, списка цитируемой литературы. Объем диссертации 201 страница машинописного текста. Список литературы включает 33 отечественных и 152 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 35 рисунками.

Результаты исследования сыворотки крови больных раком поджелудочной железы представлены в таблицах 17 и 18.

ГЛАВА 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время не вызывает сомнений, что одной из причин туморогенеза (канцерогенеза) являются активирующие мутации в онкогенах и инактивирующие повреждения в антионкогенах (супрессорных генах). Эти события нарушают экспрессию и/или функцию белков, участвующих в контроле клеточной пролиферации, дифференцировки и гибели клеток (ММзшЫта Н. е1 а1., 1999). Модельные эксперименты на животных и культурах клеток уже позволили выявить сотни потенциальных онкогенов и десятки возможных антионкогенов. Однако лишь некоторые из этих генов действительно повреждаются в опухолях человека. Большинство же генов, ассоциированных с неопластическим процессом в исследовательской лаборатории, остаются интактными в новообразованиях у пациентов. Подобные разногласия могут быть связаны не только с проблемой адекватности многих экспериментальных систем, но и подчеркивают необходимость дальнейшего детального изучения молекулярной генетики опухолевого роста у человека.

В целом можно сказать, что равно неоправданно как преуменьшать значение усиленной пролиферации в гормональном канцерогенезе, так и сводить дело только к ней. При этом не исключено, что образующиеся экстрагонадно стероиды в непосредственной близости от тканей-мишеней или в самих тканях-мишенях имеют больше шансов инициировать воздействие на ген, чем циркулирующие в крови, что в первую очередь относится к андрогенам из-за их интенсивного метаболизма во многих тканях. Кроме того, помимо многих факторов несомненное значение для типа ответа на избыточную гормональную стимуляцию имеют свойства самой ткани-мишени, ее гормоночувствительность и взаимодействие с сигналами, поступающими в организм извне (Вгалу1еу 0.\\Л е1 а1., 1998).

В общем случае возрастные изменения в основных эндокринных гомеостатических системах, независимо от того, выполняется при этом какая-то программа или они (наряду с некоторыми иными биохимическими реакциями) являются побочным продуктом последней, способны создавать условия, благоприятствующие опухолевому росту. Последнее в значительной степени связано с представлением о значении гормонов как «факторов, создающих условия для развития опухолей» (Берштейн Л.М., 2000).

Есть все основания выделять два типа гормонального канцерогенеза (вовлечения гормонов в процесс индукции опухолей): промоторный и генотоксический (Берштейн Л.М., 2000). Первый является в определенном смысле «естественным» и реализуется в случае избыточной гормональной стимуляции на базе физиологических (нередко митогенных) эффектов гормонов. Несколько обстоятельств повышают риск перевода подобного варианта гормонального канцерогенеза в генотоксический, при котором гормоны или продукты их метаболизма ведут себя как истинные канцерогены. К числу таких обстоятельств, следует отнести наложение усиленного гормонального сигнала на влияние некоторых факторов внешней среды и на особые периоды онтогенеза, способствующие формированию так называемых краевых эффектов гормонов. Наличие отдельных типов гормонального канцерогенеза - один из фундаментов для возникновения различных патогенетических вариантов гормонозависимых опухолей, вероятно, вместе с некоторыми этническими и генетическими особенностями организма. Вовлечение белковых гормонов и факторов роста в процесс канцерогенеза может быть самостоятельным, но, как правило, реализуется при участии системы гормональных посредников небелковой природы, в первую очередь - стероидных гормонов.

Как уже упоминалось, в прогрессии опухоли участвуют многие известные и еще неизвестные факторы на всех стадиях, однако следует подчеркнуть, что аккумуляция мутаций в генах, а не их порядок принципиально важен в промоции прогрессии опухоли: пациенты с первичной опухолью, в которой обнаружена высокая степень потери аллеллей, имеют высокую степень риска развития метастазов и плохой прогноз по выживаемости, чем пациенты с низкой частотой потери аллелей в своих опухолях (Kallioniemi О.-Р. et al., 1998).

Имеется два типа генетически обусловленных эмбриональных изменений ДНК, которые предрасполагают к раку (Ross R.K. et al., 1998).

Некоторые генетические изменения при эмбриогенезе непосредственно ведут к раку. Эти единичные наследуемые генетические признаки не свойственны популяции, т.е. несут низкий уровень популяционного риска заболевания, но для индивидуумов с такими наследуемыми единичными признаками может быть очень высокий абсолютный риск развития заболевания. Более общими являются чувствительные гены с низким абсолютным, но высоким популяционным риском, т.к. генотип высокого риска может быть достаточно общим в популяции. Эти типы генов (например, которые включены в метаболизм андрогенов и поэтому действуют на пролиферацию клеток органа-мишени) не вызывают рак прямо, но влияют опосредованно на риск заболевания раком. Вероятно, они влияют на риск развития рака в связи с другими факторами и их следует рассматривать в рамках полигенной этиологии рака, что дает возможность идентифицировать индивидуумов с высоким или низким риском полигенного профиля (Bruckheimer Е.М. et al., 1999; Kallioniemi О.-Р. et al., 1998; Ross R.K. et al., 1998).

Современное состояние знаний молекулярных механизмов злокачественной трансформации, по-видимому, не дают шансов на обнаружение универсального звена канцерогенеза опухолевого роста с участием андрогенов (Kokontis J.M., Liao S., 1999; Tabard L. et al., 1998). Это усложняет, но не исключает поиска ключевых биохимических мишеней для лечения андроген-зависимых опухолей, однако исследования в этой области проводятся столь интенсивно, что не вызывает сомнений в значительном прогрессе в самом ближайшем будущем.

В процессе всестороннего изучения проблем онкологии все очевиднее становится несомненная роль андрогенов в генезе злокачественных опухолей. После того, как было установлено, что рост рака молочной и предстательной желез зависит в первую очередь от половых стероидов (81:о11 В., 1984), в онкологии стали применять гормонотерапию. Постепенно гормонотерапия стала применяться в сочетании с химиотерапией, что часто может приводить к нежелательным последствиям. Причины этого могут быть разными. Одной из важных причин может быть неполное знание механизмов противоопухолевого действия. Методы химиотерапии разрабатываются на основе представлений о токсическом действии противоопухолевых препаратов, в то время как механизмы противоопухолевого действия гормонов до сих пор остаются до конца не выяснеными.

Как и для нормальных тканей-мишеней, так и для многих опухолей гормонозависимых органов характерен интенсивный метаболизм основного андрогена в организме взрослого человека - Т. Особое значение имеет превращение Т под действием 5а-Р в основной андроген-эффектор - ДГТ. Следует отметить, что интенсивный метаболизм в клетках-мишенях является уникальным свойством андрогенов (Мейнуоринг У., 1979).

Несмотря на то, что у андрогенов сходная химическая структура, функции их совершенно различны. Как известно, действие андрогенов в организме в значительной степени зависит от типа клетки-мишени, а также от физиологического состояния организма. В настоящее время в организме человека и животных относительно ясна роль только двух важных андрогенов - Т и ДГТ, а физиологическое значение других метаболитов андрогенов остается на уровне предположений. Следовательно, изучение не только самого метаболизма андрогенов, но и роли отдельных метаболитов как в здоровом организме, так и при канцерогенезе остается весьма актуальной проблемой.

Нарушения метаболизма андрогенов могут быть связаны с некоторыми заболеваниями и, возможно, с канцерогенезом и приводить к изменению соотношения образующихся в тканях метаболитов андрогенов. Последнее, безусловно, связано с изменением экспрессии ферментов метаболизма андрогенов и/или с изменением соотношения их активности. Одна из сложных и трудных проблем - поиск новых препаратов, которые могут влиять на активность ферментов метаболизма андрогенов. Последнее предполагает знания детальных механизмов участия ферментов в стероидогенезе, поэтому изучение метаболизма андрогенов в опухолях имеет важное значение для практической медицины.

При изучении метаболизма андрогенов в опухолях и неопухолевой ткани легких впервые была обнаружена активность основных ферментов метаболизма андрогенов. Активности ферментов различались в опухоли и неопухолевой ткани. Поскольку активность З^-ГСР была самой высокой в неопухолевой ткани легкого, а активность За-ГСР — в опухолевой, то можно сделать предположение, что метаболизм андрогенов различается в опухолевой и неопухолевой ткани легкого. На основании полученных нами данных можно сделать вывод, что в опухолях легких различного гистологического строения и в неопухолевой ткани легкого имеет место экспрессия основных ферментов метаболизма андрогенов, однако соотношение активности ферментов зависит от типа опухоли и от того, поражена ли ткань опухолью или нет.

В аденокарциноме поджелудочной железы нами впервые также была обнаружена активность основных ферментов метаболизма андрогенов. Как и в опухолях легких, в опухолях поджелудочной железы самая высокая активность была у За-ГСР, т.е. процесс метаболизма андрогенов сдвинут в сторону образования За-Д. В то же время обнаружена прямая зависимость между активностями За-ГСР и ЗР-ГСР. Эти данные могут быть подтверждением предположения о том, что важная физиологическая роль За-Д и Зр-Д заключается в их влиянии (вместе с соответствующими ферментами) на концентрацию в клетке-мишени истинного гормона-андрогена - ДГТ. Дальнейшие исследования должны внести определенные коррективы в данные, на основании которых можно определить физиологическую роль указанных диолов, которые, вероятно, нельзя считать просто катаболитами андрогенеза в клетках.

В опухолях легких и поджелудочной железы, а также в неопухолевой ткани легкого нами обнаружено образование неизвестных метаболитов андрогенов, которые иногда называют «полярными», т.к. подвижность при хроматографии на силикагеле меньше, чем ЗР-Д. По известным литературным данным можно предполагать, что эти неизвестные «полярные» метаболиты андрогенов, являются дополнительно гидроксилированными производными 3(3-Д. Впервые образование гидроксилированных производных 3(3-Д в эксперименте было показано в 1977 году (Дегтярь В.Г и соавт). При гидроксилировании ЗР-Д в основном образуется 5а-андростан-Зр,6а,17Р-триол, меньше образуется 5а-андростан-Зр,7а, 17р-триола и 5а-андростан-Зр,7р,17Р-триола. По непонятным причинам почти не образуется 5а-андростан-Зр,бр,17Р-триол. Соотношение образующихся триолов может варьировать в зависимости от организма и ткани. Все указанные триолы считаются биологически неактивными катаболитами и плохо удерживаются в клетке, что показано на примере ПЖ крыс. Высказано предположение, что гидроксилирование ЗР-Д, вероятно, не связано с механизмами регуляции содержания ДГТ в клетках, так как активности ферментов, принимающих участие в гидроксилировании ЗР-Д, например, у человека, существенно не отличаются в нормальной ПЖ и в ПЖ при нодулярной гиперплазии. В то же время скорость образования триолов в ПЖ крыс на 2-3 порядка выше, чем в ПЖ человека, что может быть одной из причин развития нодулярной гиперплазии у человека. В наших исследованиях общая активность 6,7-ГСР была самой низкой, поэтому, вероятно, «инактивация» 3(3-Д в опухолях легких и поджелудочной железы протекает в очень незначительной степени, в отличие, например, от мозга и ПЖ крыс и человека. Это может быть также косвенным указанием на возможную биологическую роль Зр~Д в указанных опухолях, а также в неопухолевой ткани легкого больных опухолями легких.

В изучаемых опухолях была обнаружена также низкая активность 170-ГСР. Поскольку активность данного фермента чрезвычайно важна в общей схеме метаболизма андрогенов (рис. 1), мы сравнивали активность 17Р-ГСР в разных опухолях человека. При изучение общей редуктазной активности 17Р-ГСР в растворимой фракции биоптатов опухолей ПЖ обнаружено, что активность этого важного фермента метаболизма была значительно выше в злокачественных опухолях, чем в доброкачественных. Вероятно, редуктазная активность 17Р-ГСР может быть связана со злокачественными новообразованиями ПЖ человека. Косвенным подтверждением этому может быть то, что активность 17(3-ГСР в растворимой фракции биоптатов РПЖ была на порядок выше по сравнению с опухолевой и неопухолевой тканью легкого, поджелудочной железы и опухолями костей.

В опухолях костей обнаружено отличие редуктазной и дегидрогеназной активности 17Р-ГСР. Редуктазная активность 17Р-ГСР в опухолях костей различного гистологического строения была выше, чем дегидрогеназная активность. Последнее, по нашему мнению, достаточно важно, т.к. известно, что при некоторых патологических состояниях соотношение

172 редуктазной и дегидрогеназной активностей 17ß-rCP может значительно изменятся и играть важную роль при канцерогенезе.

Полученные нами данные дают основание полагать, что в опухолевых клетках ряда тканей изменена активность некоторых ферментов андрогенеза. Следовательно, один из возможных подходов при гормонотерапии исследованных нами опухолей - коррекция андрогенеза с помощью препаратов, которые могут изменять активность соответствующего(их) фермента(ов) метаболизма андрогенов. Перспективность таких исследований по нашему мнению не вызывает сомнений.

Даже не учитывая теоретическую важность рассмотренной проблемы как общебиологической, можно сказать, что знание механизмов гормонального канцерогенеза - это возможность обоснованного подхода к профилактике и лечению различного типа злокачественных опухолей, применения гормональной терапии и оценки эффективности лечения (Daliani D., Papandreou C.N., 1999; Habib F.K., 1997; Kallioniemi O.-P. et al., 1998; Stanford J.L. et al., 2000).

1. Метаболизм андрогенов в опухолях ПЖ, поджелудочной железы, костей и легких человека направлен, преимущественно, на образование активных метаболитов андрогенов, однако для каждой опухоли метаболизм андрогенов специфичен.

2. Впервые изучен метаболизм андрогенов в растворимой фракции опухолей поджелудочной железы. Активность основных ферментов метаболизма андрогенов обнаружена во всех образцах опухоли поджелудочной железы.

3. Впервые изучен метаболизм андрогенов в опухолях и неопухолевой ткани легкого больных раком легкого и впервые показано, что метаболизм андрогенов в опухолях легких и неопухолевой ткани легкого отличается: в растворимой фракции опухоли самая высокая активность обнаружена у За-ГСР, а в неопухолевой ткани легкого - у ЗР-ГСР.

4. Показано, что активность только двух ферментов андрогенеза -За-ГСР и ЗР-ГСР связаны между собой в опухолях поджелудочной железы, в опухолях и неопухолевой ткани больных раком легкого.

5. В опухолях костей изучена редуктазная и дегидрогеназная активность 17Р-ГСР и впервые показано, что соотношение редуктазной и дегидрогеназной активности 17Р-ГСР зависит от гистологического строения опухоли кости. Самая высокая редуктазная активность обнаружена в опухоли Юинга, а самая высокая дегидрогеназная активность - в ГКО.

6. Изучена редуктазная активность 17р-ГСР в биопсиях опухолей ПЖ различного гистологического строения. Впервые показано, что редуктазная активность 17Р-ГСР на порядок выше в злокачественных опухолях ПЖ по сравнению с нодулярной гиперплазией ПЖ.

7. Обнаружено, что редуктазная активность 17Р-ГСР в новообразованиях различных органов человека сравнима между собой, но на порядок выше в злокачественных опухолях ПЖ.

8. Изучена активность КФК в опухолях ПЖ и костей различного гистологического строения, в опухолях и неопухолевой ткани больных раком легкого, в опухолях поджелудочной железы, при этом показано, что общая активность КФК более чем в 2 раза выше в растворимой фракции РПЖ, чем в растворимой фракции НГПЖ.

9. Общая активность 17р-ГСР в растворимой фракции НГПЖ обратно пропорциональна концентрации тестостерона в сыворотке крови больных и обратно пропорциональна