Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Беременность и метаболический синдром: вопросы прогнозирования, профилактики и лечения гестационных осложнений

005533240

САВЕЛЬЕВА Ирина Вячеславовна

На правах рукописи

БЕРЕМЕННОСТЬ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ВОПРОСЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских паук

1 9 СЕН 2013

Москва - 2013 год

005533240

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии № 1 Государственного бюджет ного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омска государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российско Федерации и на базе Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Кли нический родильный дом № 6» Министерства здравоохранения Омской области.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Бариков Сергей Владимирович

Официальные оппопенты:

Летрухин Василий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, Государствен ное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский обла стной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерств здравоохранения Московской области, акушерское физиологическое отделение, руко водитель;

Серебрепникова Клара Георгиевна — доктор медицинских наук, профессор, Государ ственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального обра зования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра семейно' медицины, профессор;

Шалина Раиса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, Государственно бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образовани «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерст ва и гинекологии педиатрического факультета, профессор.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение выс шего профессионального образования «Московский государственный медико стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохра нения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 2013 г. в ч. на заседании дис

сертационного совета Д 208.048.01 при Государственном бюджетном учрежденш здравоохранения Московской области «Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохране ния Московской области по адресу: 101000, г. Москва, ул. Покровка, 22 А.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного бюджетно го учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохране ния Московской области.

Автореферат разослан ¿/¿¿^ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Я.З. Зайдиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Приоритетным направлением современной медицины является совершенствование охраны материнства и детства. По-прежнему важным остается изучение влияния экстрагенитальных заболеваний у женщины на течение беременности и родов, на развитие плода и новорожденного, его адаптивные возможности, заболеваемость и смертность (Шалина Р.И., 2009; Краснопольский В.И., 2010; Abdelaziz А., 2012 и др.). В течение последних 7 лет экстрагени-тальные заболевания прочно занимают I место в структуре причин материнской смертности, в 2009 г. их доля достигла максимума - 50% (Савельева Г.М., 2009; Краснопольский В.И., 2010; Радзинский В.Е., 2011 и др.). В этой связи в последнее время значительно возрос интерес исследователей к проблеме метаболического синдрома (MC). Это обусловлено рядом причин. Во-первых, идёт накопление новых сведений о закономерностях развития этой патологии, во-вторых, возрастает внимание практических врачей к данной проблеме, так как MC встречается, по данным разных авторов, у 25-45% населения индустриально развитых стран, имеет при этом широкое распространение среди лиц молодого возраста, и относится к одному из самых распространённых заболеваний (Серов В.Н., 2006; Абрамченко В.В., 2007; Манухин И.Б., 2011 и др.).

Изучение накопившейся информации по вопросам этиологии, клиники и диагностики MC дает право утверждать, что работ по изучению клинических особенностей проявления указанной патологии во время беременности, родов, послеродового периода и влияние метаболического синдрома у матери на развитие плода и новорожденного недостаточно. Согласно данным литературы, имеется большое количество исследований относительно характера гестацион-ных осложнений у жепщин с ожирением (Бериханова P.P., 2007; Макаров И.О., 2011; Подзолкова Н.М., 2011; Eckel R.H., 2011 и др.), с артериальной гипертен-зией (Ли O.A., 2011; Петрухин В.А., 2011; Стрижакова А.Н., 2011; Mustafa R., 2012 и др.), при наличии сахарного диабета (Волкова Н.В., 2005; Микаелян

Н.П., 2008; Проценко A.M., 2010; Retnakaran R., 2012 и др.). При этом чаще всего указанные состояния не рассматриваются как симптомы метаболического синдрома. Анализ разрозненных сведений о течении беременности в условиях МС, позволяет предположить, что отечественные и зарубежные исследователи убеждены - преэклампсия присоединяется в 60-100% наблюдений и стоит на первом месте в структуре гестационных осложнений (Бериханова P.P., 2007; Макаров И.О., 2011; Манухин И.Б., 2011; Lynch A.M., 2012). Однако от какого компонента МС в большей степени зависит наличие или отсутствие указанного осложнения гестации, и чем обусловлен такой размах данных в частоте его присоединения, на сегодняшний день не ясно. Угрожающее прерывание беременности, в соответствие с литературными данными находится на втором месте (12-33 %); акушерские кровотечения при МС встречаются в 5-12 % случаев (За-валко А.Ф., 2011; Левитина Е.В., 2011; Макаров И.О., 2011). Есть сведения о пониженной сопротивляемости организма к инфекциям в условиях МС, поэтому такие беременные относятся к группе высокого риска по развитию гнойно-септических осложнений, особенно после операции кесарева сечения (Серебренникова К.Г., 1998; Стрижова Н.В., 2004; Skvarca А., 2012 и др.). Большое количество исследований посвящено изменениям со стороны гемореологиче-ских показателей у беременных с МС, что проявляется усилением коагуляции, уменьшением антитромботического потенциала сосудистой стенки и усилением коагулирующей активности свертывающей системы крови. В связи с чем акушерские осложнения у данной категории пациенток многие исследователи связывают с патологией системы гемостаза (Передеряева Е.Б., 2006; Макацария А.Д., 2008; Чулков B.C., 2010; Соколов Е.И., 2011; Dossenbach-Glaninger., 2004).

Тем не менее, до настоящего времени не выделены критерии диспансерного наблюдения беременных с МС, группы риска, угрожаемые по присоединению осложнений беременности, нет публикаций, посвященных морфологическим характеристикам плаценты при МС у родильниц. Вопросы прогноза

также нуждаются в изучении. В литературе отсутствуют сведения о необходимости разработки специальных мероприятий по перинатальной профилактике.

Все изложенное выше убеждает в необходимости разработки указанной проблемы в интересах практического и теоретического акушерства.

Цель исследования: улучшить исходы родов для матери и плода у беременных с метаболическим синдромом путем совершенствования организации лечебной и профилактической помощи данному контингенту женщин.

Задачи исследования:

1. Выяснить частоту метаболического синдрома у беременных с ожирением и провести клинический анализ течения беременности и родов у пациенток с метаболическим синдромом.

2. Определить уровень антител к инсулину и инсулиповым рецепторам в условиях метаболического синдрома при беременности и уточнить характер влияния гиперпродукции этих антител на течение беременности и родов.

3. Определить прогностическую значимость фактора роста плаценты у беременных с метаболическим синдромом в формировании гестационных и перинатальных осложнений у данной категории пациенток.

4. Верифицировать морфологические особенности плаценты, пуповины и плодных оболочек у родильниц с МС для оценки структурно-функциональных параллелей формирования нарушений в системе мать-плацента-плод.

5. На основании клинико-лабораторных исследований разработать и внедрить математическую модель риска возникновения материнских и перинатальных осложнений у беременных с метаболическим синдромом.

6. Основываясь на принципах дифференцированного подхода, разработать поэтапную программу организации оказания лечебной и профилактической помощи беременным с метаболическим синдромом, начиная с преграви-дарного уровня.

Научная новизна

Впервые показано, что течение беременности при метаболическом синдроме зависит от составляющих его компонентов. При этом симптомом, определяющим тяжесть гестационных осложнений, является повышение артериального давления. При наличии гиперпродукции антител к инсулину, инсулино-вым рецепторам, а также при низком уровне фактора роста плаценты, метаболический синдром является ведущим в развитии таких осложнений беременности, как преэклампсия и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

На ранних сроках гестации при метаболическом синдроме с низким уровнем фактора роста плаценты нарушаются процессы созревания ворсин хориона, что приводит к нарушению условий, необходимых для создания физиологически полноценной плаценты и способствует формированию синдрома плацентарной недостаточности, имеющей морфологические и функциональные проявления.

На основании проведенных исследований разработана математическая модель гестационных осложнений для прогнозирования угрожающих состояний матери, плода и новорожденного.

Разработка дифференцированного подхода к ведению беременных с метаболическим синдромом позволила добиться снижения уровня материнских и перинатальных осложнений и дать патогенетическое обоснование для проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Практическая значимость

Определение уровня антител к инсулину и/или инсулиновым рецепторам, а также уровня фактора роста плаценты у беременных с метаболическим синдромом позволяет выделить группу риска по развитию акушерских и перинатальных осложнений. На основании проведенных исследований для практического здравоохранения разработаны рекомендации по проведению диспансерного учета беременных с метаболическим синдромом с использованием

программы математического моделирования риска осложнении, определяющей объем поэтапной профилактической и лечебной помощи беременным с метаболическим синдромом.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Метаболический синдром выявляется у каждой второй беременной с ожирением. Течение беременности зависит от компонентов метаболического синдрома, включающего абдоминальное ожирение, сахарный диабет 2-го типа и/или гестационный сахарный диабет и/или инсулинорезистентность, дислипи-демию и повышение артериального давления. Наиболее неблагоприятным компонентом метаболического синдрома для гестации является повышение артериального давления.

2. Метаболический синдром у беременных с гиперпродукцией антител к инсулину и инсулиновым рецепторам определяет тяжесть развития преэклам-псии у данной категории беременных.

3. При низком уровне фактора роста плаценты в I триместре у беременных с метаболическим синдромом в сочетании с гиперпродукцией антител к инсулину и инсулиновым рецепторам нарушается созревание плаценты, проявляющееся чаще всего патологической незрелостью ворсин хориона, что приводит к формированию плацентарной недостаточности и неблагоприятным перинатальным исходам. Кроме того, низкий уровень фактора роста плаценты у пациенток с метаболическим синдромом свидетельствует о риске возникновения преждевременной отслойки нормально расположешюй плаценты.

4. Дифференцированный подход к ведению беременных с метаболическим синдромом на основе изучения клинических проявлений этого синдрома, уровней антител к инсулину и инсулиновым рецепторам, фактора роста плаценты с применением поэтапной программы врачебных действий позволяет в 1,4 раза снизить частоту преэклампсии, в 2 раза - частоту плацентарной недостаточности, а также исключить преждевременные роды, возникновение тяжелой преэклампсии и массивных акушерских кровотечений у этих пациенток.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личное участие автора заключалось в предложении основной идеи исследования, разработке методологии его выполнения. Автором лично проводился отбор пациенток для включения в исследование. Автор принимала непосредственное участие в процессе клинического, лабораторного и функционального исследования, а также произвела математическую обработку и статистический анализ всего клинического материала, разработала программу обследования беременных с метаболическим синдромом, а также объем лечебных и профилактических мероприятий для данной категории пациенток, начиная с прегравидарного этапа.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 10-й межрегиональной научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье населения» (г. Омск, 2008); межрегиональной научно-практической конференции «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты» (г. Омск, 2008); IV региональном научном форуме «Мать и дитя» (г. Екатеринбург, 2010); XI и XIII Российских научных форумах «Мать и дитя» (г. Москва, 2010, 2012), Ежегодной Всероссийской научно-практической конференции «Современные направления теоретических и прикладных исследований» (г. Самара, 2011), Российской научно-практической конференции «Приоритетные направления развития науки и технологий» (г. Тула, 2011 г.), Международной дистанционной научно-практической конференции «Наука. Образование. Медицина» (Украина, г. Одесса, 2012 г.), Международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (г. Новосибирск, 2013 г.).

В завершенном виде диссертации доложена и обсуждена на расширенном межкафедралыюм совещании кафедр акушерства и гинекологии № 1, № 2 и последипломного образования Государственного бюджетного образователь-

ного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия», проведенном совместно с Бюджетным учреждением здравоохранения Омской области «Клинический родильный дом № 6» 18 января 2013 г.

Внедренне результатов исследования в практику

В работе предложена методика индивидуального прогноза исхода беременности и родов для женщин с метаболическим синдромом, которая внедрена в работу врачей акушеров-гинекологов женских консультаций и отделений патологии беременных родильных домов г. Омска. Материалы работы выполнены в рамках научно-исследовательской работе кафедры акушерства и гинекологии № 1 по теме: «Состояние репродуктивной системы женщины и профилактика перинатальной патологии» и используются при проведении практических занятий и лекций для студентов IV и VI курсов лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия».

Публикации

По результатам исследования опубликовано 29 научных статей, в том числе 1 монография, 1 методические рекомендации, утвержденные на региональном уровне, и 11 печатных работ, изложенных в ведущих рецензируемых журналах ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 252 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 321 источник, из них 128 - иностранных. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 35 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа выполнена в течение 2007-2012 гг. на базе кафедры акушерства и гинекологии № 1 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - д.м.н., проф. А. И. Новиков) в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Клинический родильный дом № 6» (главный врач - к.м.н. С. И. Блауман).

В 1999 г. ВОЗ были определены критерии диагностики метаболического синдрома (МС), в 2005 г. Международной Федерацией Диабета эти критерии были уточнены, и с этого времени одним из основных компонентов МС считается центральное абдоминальное ожирение. При этом известно, что женщины с избыточной массой тела отнесены в группу риска по развитию гестационных и перинатальных осложнений (Сидорова И.С., 2011; Макаров И.О., 2011 и др.). Однако ожирение беременных зачастую не рассматривается как компонент МС. В связи с этим, мы посчитали необходимым, на I этапе включить в исследование 453 беременных с ожирением (I группа) (рис. 1). У 212 из них был диагностирован метаболический синдром. В ходе клинического наблюдения за пациентками с метаболическим синдромом было выяснено, что характер и степень выраженности гестационных осложнений определяется главным образом наличием или отсутствием у них повышения артериального давления, что не противоречит литературным данным - артериальная гипертензия у беременных считается фактором высокого риска материнских и перинатальных осложнений (Манухин И.Б., 2012 и др.). Учитывая изложенное, женщины I группы были разделены на 3 подгруппы:

1А - 95 беременных с установленным диагнозом метаболического синдрома, протекающего без повышения артериального давления (АД);

I ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

II ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

III ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего обследовано (п=775)

I группа п=453

(беременные с ожирением) обследованы для диагностики у них метаболического синдрома

Подгруппа I А - пациентки с метаболическим синдромом без повышения АД, п=95

Подгруппа IВ - пациентки с метаболическим синдромом при повышении АД, п=117

Подгруппа I С- пациентки с ожирением без других составляющих МС, п=241

II группа, п=89

(беременные с метаболическим синдромом) обследование дополнено определением уровня фактора роста плаценты и морфологическим исследованием последов

III группа, п=102

(пациентки с метаболическим синдромом), - проведен комплекс предложенных нами профилактических и лечебных мероприятий

о

о

"Ч

3

£ я

Я 85

= п

•а ев

о я

Е 2

(И м

* =3

2 П

сс

Я ы

О

Обшеклинические

Лабораторные:

диагностика СД / ИР липидный спектр ИФА для определения уровня антител к инсулину и инсули-новым рецепторам

Инструментальные суточное монитори-рование АД эхокарДиография ультразвуковая фето-и допплерометрия кардиотокография

Морфологические

Математические

статистические посторенние математической модели

Подгруппа Ш1 - пациентки с МС, наблюдавшиеся начиная с прегра-видарного уровня,п=34

Подгруппа Ш2 - пациентки с МС, наблюдавшиеся начиная с малых сроков беременности, п=68

Рис. 1. Дизайн исследования.

1В — 117 беременных с установленным диагнозом метаболического синдрома при наличии повышения АД;

1С - 241 беременных с ожирением без других составляющих МС.

Кроме того, на I этапе исследования беременные с установленным диагнозом метаболического синдрома (группы 1А и I В) были обследованы на наличие у них антител к инсулину и инсулиновым рецепторам для выяснения степени влияния гиперпродукции указанных антител на течение беременности и исход родов у данного контингента женщин.

II этап исследования заключался в дополнительном обследовании беременных с МС на уровень фактора роста плаценты (РЮР) и проведении кли-нико-лабораторных и морфологических параллелей формирования гестацион-ных и перинатальных осложнений. На этом этапе сформирована II группа, которую составили 89 беременных с метаболическим синдромом. В датой группе пациентки были распределены в том же соответствии, что и беременные в I группе - в зависимости от наличия или отсутствия у них повышения артериального давления и уровня антител к инсулину и инсулиновым рецепторам, а также в зависимости от уровня фактора роста плаценты. Обследование пациенток на этом этапе было дополнено детальным морфологическим исследованием последов.

На III этапе исследования была сформирована III группа, в которую вошли 102 пациентки с МС, наблюдавшиеся в женской консультации Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Клинический родильный дом № 6». Им проводился комплекс диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, предложенный нами, начиная с прегравидарного (подгруппа III,, п=34) и с гестационного этапов (подгруппа НЬ, п~68). Беременные подгруппы III? на прегравидаром этапе женскую консультацию не посещали, однако мы посчитали необходимым оказать им медицинскую помощь в соответствие с предложенными рекомендациями. На III этапе пациентки также были обследованы в зависимости от уровня антител к инсулину, инсулиновым ре-

цепторам и уровня фактора роста плаценты в сыворотке крови.

Группу сравнения составили 131 соматически здоровая беременная.

Критерии включения пациенток в исследование:

A. Для основных групп:

• наличие центрального абдоминального ожирения (окружность талии > 80 см для женщин и/или индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 и/или отношение объёма талии к объёму бёдер более 0,85) - для беременных I, II и III групп;

• наличие инсулинорезистентности (индекс Саго менее 0,33 при измерении концентрации глюкозы в моль/л) и/или наличие сахарного диабета тип II и /или гестационного сахарного диабета (уровень глюкозы венозной плазмы натощак >5,1 <6,5 ммоль/л) и/или манифестный СД, выявленный впервые при постановке на учет (уровень глюкозы венозной плазмы натощак >6,5 ммоль/л), который в последующем, после консультации врачом-эндокринологом, был уточнен и диагностирован сахарный диабета II типа -для беременных 1А, I В, II и III групп;

• повышение артериального давления (более 130 мм рт. ст. систолического или более 85 мм рт. ст. диастолического или лечение ранее диагностированной артериальной гипертензии) - для беременных 1В, НВ, Ш1В, Ш2В групп;

• дислипидемия (триглицериды в плазме крови более 1,7 ммоль/л и/или сниженная концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности менее 1,29 ммоль/л) - для беременных 1А, 1В, II и III групп

• информированное согласие на участие в проводимом исследовании.

B. Для группы сравнения:

• отсутствие соматической патологии

• информированное согласие на участие в проводимом исследовании

Критерии исключения пациенток из исследования:

А. Для основных групп:

• окружность талии < 80 см для женщин, индекс массы тела < 30 кг/м2;

• сахарный диабет I типа и/или манифестный СД, выявленный впервые при постановке на учет (уровень глюкозы венозной плазмы натощак >6,5 ммоль/л), который в последующем, после консультации врачом-эндокринологом, был уточнен и диагностирован сахарного диабета I типа;

• симптоматический характер артериальной гипертензии;

• наличие инфекционной патологии любой локализации в стадии обострения на момент проведения исследования;

• тяжелая сопутствующая соматическая патология;

• отказ женщины от участия в исследовании.

В. Для группы сравнения:

• любая сопутствующая соматическая патология;

• отказ женщины от участия в исследовании.

При поступлении в стационар на каждую беременную была заполнена специально разработанная карта, в которую заносились следующие сведения: фамилия, имя, отчество, возраст, профессия беременной, номер истории родов, дата взятия пациентки на учет, состояние здоровья до беременности, состояние менструальной и репродуктивной функций, заболевания женских половых органов, сопутствующие заболевания, данные объективного исследования.

Проведенный анализ клинико-анамнестических данных показал, что по основным показателям анализируемые группы были однородными.

Все пациентки проходили обязательное стандартное обследование, включавшее клинический осмотр, антропометрию, забор крови для проведения биохимических и иммунологических исследований, инструментальные методы исследования: электро- и эхокардиография, суточное мониторирование АД. При необходимости включались дополнительные методы обследования (доп-плеровское исследование сосудов почек, ангиография, сцинтиграфия почек, сканирование надпочечников, УЗИ щитовидной железы и т.д.) по согласованию с терапевтом, кардиологом, эндокринологом и другими специалистами.

Антропометрическое исследование: измерение длины тела с точностью до 0,5 см и массы тела с точностью до 0,1 кг. Ожирение оценивалось расчётом индекса массы тела (ИМТ), равным отношению массы тела (в кг) к росту (в м2). Показатель более 30 кг/м2 указывал на наличие ожирения. При диагностике МС было важно оценить абдоминальное ожирение, для чего использовался коэффициент отношения окружности талии (ОТ) к объему бедер (ОБ), а так же их абсолютные величины. Окружность талии измерялось в см на уровне пупка, объем бедер - на уровне ягодиц. Абдоминальное ожирение диагностировалось при величине отношения ОТ/ОБ >0,85.

Лабораторные методы. При диагностике сахарного диабета (СД) в оценке первоначально использовались критерии ВОЗ (1999 г.), по данным которых о наличии СД говорят при получении двух показателей глюкозы крови натощак более или равные 6,1 ммоль/л, взятые с интервалом в 2-3 ч. Базальная (тощаковая) гликемия в цельной крови от 5,6 до 6,1 ммоль/л являлась показанием к проведению глюкозотолерантного теста (ГТТ). Противопоказаниями к проведению ГТТ служили неотложные состояния, роды, экстренные хирургические вмешательства и манифестация СД с тощаковой гликемией более 6,0 ммоль/л.

В ходе клинического исследования параметры диагностики СД были изменены в соответствие с рекомендациями Международной ассоциации групп изучения диабета и беременности (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, USA, 2008), подтвержденные результатами работы экспертной группы в рамках Российского национального консесуса (Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т., 2012). Согласно этому, при выявлении концентрации глюкозы венозной плазмы натощак >6,5 ммоль/л, диагностировался манифестный СД и беременная направлялась на консультацию к врачу-эндокринологу. В случае установления диагноза СД 1 типа, пациентка исключалась из исследования. При выявлении уровня глюкозы венозной плазмы натощак >5,1 □ 6,5 ммоль/л, диагностировался гестационный сахарный дтбет.

С целью оценки липидного спектра сыворотки крови определяли содержание общего холестерина. В случае выявления его более 5,0 ммоль/л проводилось более полное обследование липидного спектра крови. О наличии дислипи-демии в рамках диагностики метаболического синдрома свидетельствовал уровень триглицеридов в плазме крови более 1,7 ммоль/л и/или сниженная концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности менее 1,0 для женщин.

Для вычисления индекса Саго (отношение концентрации глюкозы в крови (в моль/л) к уровню инсулина (в мкЕД/мл)) и диагностики инсулинорези-стентности (ИР) определяли уровень глюкозы и инсулина в плазме крови. Критерием наличия ИР считалось значение индекса <0,33 (Шубина А.Т., Карпов А.Ю., 2003; Беляков H.A., 2005).

С целью оценки роли антител к инсулину, инсулиновым рецепторам в патогенезе гестационных и перинатальных осложнений в исследование был включен иммуноферментный анализ для определения уровня антител к инсулину и инсулиновым рецепторам в сыворотке крови с помощью иммунофер-ментного набора (ЗАО «БиоХимМак», Москва), который проводился 1 раз в триместр; в 8-9 недель гестации определялся уровень человеческого P1GF (в пг/мл) в сыворотке крови с помощью иммунологического метода Quantikine Human P1GF (R&D Systems, USA).

Специальное акушерское исследование включало в себя осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, определение биологической готовности организма беременной к родам по состоянию шейки матки, микроскопическое исследование отделяемого из цервикального канала, влагалища и уретры.

Инструментальные методы исследования. Оценка уровня артериального давления (АД) осуществлялась при суточном мониторировании, начиная с малых сроков беременности. Согласно рекомендациям Международной Федерации Диабета (2005 г.), одним из критериев диагностики метаболического синдрома считалось повышение АД (систолического более 130 мм рт. ст. или диастолического более 85 мм рт. ст.) или лечение ранее диагностированной ар-

териальной гипертензии (АГ). Критерием АГ, в соответствие с рекомендациями ВОЗ (1999 г.), считалось систолическое АД более 160 мм рт. ст. или диастоли-ческое - более 90 мм рт. ст.

Состояние функции левого желудочка и центральной гемодинамики оценивали по данным эхокардиографии с помощью ультразвукового аппарата «Ultramark 9 HDI-ATL» (США).

Ультразвуковая фетометрия и допплерометрия производились на аппарате экспертного класса VOLUSON Е6. Для оценки состояния плода применялась кардиотокография на аппарате фирмы OXFORD. Состояние новорожденных оценивалось при рождении по шкале Апгар.

Морфологические методы. Плаценты подвергались тщательному макро- и микроскопическому исследованию. Материал фиксировался в 10% растворе нейтрального формалина, гистологическое исследование проводилось методом окраски микропрепаратов гематоксилин-эозином и пикрофуксином по ван Гизон.

Математические методы. Статистическую обработку полученных данных проводили с применением интегральной системы для комплексного статистического анализа и обработки данных "STATISTICA 6.0". Количественные признаки, имеющие нормальное распределение, представлены в виде среднего значения и среднего стандартного отклонения (M±s). В случае ненормального распределения количественных признаков, они представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me и IQS - 25%, 75%). Для расчета статистической значимости качественных различий применялся хи-кзадрат (%2) для черырехпольной таблицы (при р<0,05 критическое значение у2=3,841459). При проведении корреляционного анализа использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмепа, ро (р): значение 0,1-0,3 — отсутствие корреляции; 0,3-0,5 - умеренная корреляция; 0,5-0,7 - средняя корреляция; 0,7 и выше - сильная корреляция. Положительный коэффициент корреляции свидетельствовал об одновременном возрастании или убывании переменных, отрицательный - о

том, что одна из переменных возрастает с уменьшением другой, т.е. об обратной связи. Для сравнения количественных признаков использовался тест Ман-на-Уитни. Диагностическая ценность лабораторных данных оценивалась при помощи расчета чувствительности и специфичности метода (Ланг Т.А., 2011).

Для построения математической модели в работе проводился регрессионный анализ с использованием пошагового метода включения, в котором набор переменных определялся при помощи Е-критерия. Определение коэффициентов математической модели происходило посредством метода наименьших квадратов, а определение значимых переменных - посредством расчета корреляционной матрицы и расчетом Е-критерия по каждой переменной (Тюрин Ю.И., 1998).

Результаты исследования и их обсуждение На I этапе исследования основную группу составили 453 беременных с ожирением (I группа). В группу сравнения были включены 101 соматически здоровая пациентка (группа 1К).

Среди беременных с ожирением 87,0% пациенток имели те или иные осложнения гестации. У 212 обследованных I группы был диагностирован метаболический синдром, что составило 46,8%. Учитывая, что характер и степень выраженности гестационных осложнений у беременных с метаболическим синдромом определялся главным образом наличием или отсутствием у них повышения артериального давления, анализ клинических данных проводился в зависимости от наличия или отсутствия этого симптома МС.

В первой половине гестации наиболее частым осложнением беременности явилось угрожающее ее прерывание, которое было выявлено у 44,4% обследованных I группы. В группе сравнения указанный показатель составил 12,9%, то есть в 3,5 раза реже. Различия статистически значимы (х2=34,6; р<0,05). При анализе частоты угрозы прерывания беременности в I половине при метаболическом синдроме, выяснено, что наибольшая частота указанного

осложнения встречалась в подгруппе 1В - у 67 (57,3%) беременных. В подгруппах 1А и 1С угрожающее прерывание беременности встречалось несколько реже (в 41,1% и 39,4% соответственно) и значимо по отношению к группе 1В (х2= 5,5 и 10,1 соответственно, р<0,05). Беременность закончилась самопроизвольным выкидышем у 11 (5,2%) обследованных с различными компонентами МС, в группе сравнения невынашивания беременности не отмечалось (различия статистически значимы, ^2=5,4; р<0,05). У беременных с ожирением (без других составляющих МС) самопроизвольный выкидыш произошел в 3 (1,2%) случаев, однако различия с группой сравнения оказались за пределами 5%-го уровня значимости (%2=1,3).

Другим осложнением первой половины беременности у женщин I группы был ранний токсикоз, который выявлен в 14,1% случаев. Значимо чаще указанное осложнение встречалось в условиях МС (21,2%) в сравнении с беременными группы 1С (5,0%; х2=27,1; р<0,05) и группы сравнения (8,9% %2=7,3; р<0,05). При этом в подгруппе 1В ранний токсикоз вьмвлен несколько чаще (23,1%), в сравнении с подгруппой 1А (18,9%), однако статистически значимого различия между группами не выявлено (%2=0,5).

Еще одним осложнением в первой половине беременности была анемия (уровень гемоглобина 110 г/л и ниже), которая в I группе наблюдалась у 56 (12,4%) беременных. В группе сравнения указанное осложнение было у 5 (5,0%) пациенток - различия статистически значимы (%2=4,8; р<0,05). При анализе частоты анемии в группе пациенток с МС выяснено, что она встречалась у 13 (13,7%) беременных подгруппы 1А, у 24 (20,5%) беременных подгруппы 1В. Наши наблюдения не противоречат литературным данным - согласно Шехтман М.М. (2011 г.), анемия - довольно частый спутник экстрагениталыюй патологии у беременных, в частности, заболеваний сердечно-сосудистой системы и заболеваний обмена веществ, причем до беременности цифры гемоглобина могут оставаться в пределах оптимальных значений.

Кроме того, нами отмечено, что у ряда беременных I группы с малых сроков отмечался подъем артериального давления (указанный симптом регистрировался при повышении АД систолического более 130 мм рт. ст. или диасто-лического более 85 мм рт. ст., согласно рекомендациям 1DF). Даже в условиях полноценно откорректированного артериального давления вне гестации, с наступлением беременности указанный симптом встречался у 94 (80,3%) женщин с МС подгруппы IB и у 5 (2,1%) женщин с ожирением подгруппы 1С. Данное обстоятельство подтверждает предположение Савельевой Г.М. и соавт. (2011 г.) о том, что компоненты метаболического синдрома развиваются не одномоментно, а дискретно и все пациентки с инсулинорезистентностью или абдоминальным ожирением угрожаемы по развитию МС в будущем. Таким образом, артериальная гипертензия с ранних сроков у беременных с ожирением может являться одним из маркеров скорого развития у данной категории пациенток полноценного симптомокомплекса МС.

Во второй половине беременности основным клиническим симптомом в динамике наблюдения пациенток I группы явилась преэклампсия различной степени тяжести, которая имела место у 183 (40,4%) обследованных. В группе сравнения зарегистрированы лишь вызванные беременностью отеки и протеи-нурия без гипертензии у 18 (17,8%) пациенток (различия статистически значимы %2=18,2, р<0,05) (рис. 2). При этом у женщин с МС симптомы преэклампсии диагностированы в 150 (70,8 %) случаях. Тяжелая преэклампсия в группе 1В была у 8 (6,8%) пациенток - статистически значимо чаще сравнении с группами IA (1 (1,1%) пациентка) и 1С (1 (0,4%) беременная) - у2 соответственно 4,3 и 11,2, р<0,05. Нами выявлено раннее начало преэклампсии у беременных с МС - у 145 (68,4%) женщин уже в 26-27 недель гестации регистрировались отеки голеней и стойкая гипертензия, а впоследствии и протеинурия. В группе сравнения такого раннего начала симптомов преэклампсии не зарегистрировано.

Известно, что на фоне преэклампсии различной степени тяжести значительно повышается риск преждевременной отслойки нормально расположен-

ной плаценты (ПОНРП). В нашем исследовании ПОНРП была у 12 (5,7%) беременных с МС. В подгруппе 1С и в группе сравнения ПОНРП не выявлено (у2 соответственно 14,0 и 5,9; р<0,05).

- преэклампсии нет

- вызванные беременностью отеки и протеинурия

- преэклампсия средней степени

- тяжелая преэклампсия

группа сравнения

I группа

группа 1А

группа 1В

группа 1С

Рис. 2. Частота преэклампсии в исследуемых группах.

Достаточно часто при метаболическом синдроме у беременных во II половине встречались угрожающие преждевременные роды, которые были отмечены у 29 (13,7%) беременных I группы, что в сравнении с соматически здоровыми беременными оказалось более чем в 4 раза чаще (в группе сравнения данное осложнение было у 3 (3,0%) пациенток - -/2=7,4; р<0,05). Беременность закончилась преждевременными родами у 9 (4,2%) женщин с МС. В группе сравнения преждевременных родов не зарегистрировано. С рецидивами угрозы прерывания беременности в стационаре находилось 61,7% беременных с МС. Продолжительность пребывания в стационаре по поводу угрожающего прерывания беременности в разные сроки при МС составила в среднем 19,6±2,34 суток. У соматически здоровых женщин рецидивов угрозы прерывания не было.

Результаты допплерометрии у беременных с различным сочетанием симптомов МС свидетельствовали о том, что у 75 (35,4%) беременных, то есть у каждой третьей женщины с МС имело место снижение плодово-плацентарного кровотока в различные сроки гестации. Параллельно в III триместре проводилось кардиотокографическое исследование, согласно которому у 39 (18,4%) беременных с МС - признаки гипоксии плода. У 22 (10,4%) пациенток неоднократно проводимое лечение в стационаре по поводу имеющейся гипоксии плода не дало положительного эффекта, и эти беременные в связи с прогрессирующей гипоксией плода были родоразрешены путем операции кесарево сечение. Задержка роста плода (ЗРП) в I группе была зарегистрирована в 80 (17,7%) случаях. При этом достаточно четко прослеживается тенденция к формированию ЗРП именно в условиях преэклампсии. В группе пациенток с МС при повышении АД преэклампсия и ЗРП выявлены в 43 (36,8%) случаях, что значимо выше в сравнении с пациентками группы 1А (с МС без повышения АД) - 12 (12,6%) случаев (х2=15,9; р<0,05) и беременными группы 1С - 25 (10,4%) случаев (/2=35,6; р<0,05). При отсутствии преэклампсии, напротив, чаще выявлена макросомия плода. В группе 1С (ожирение без других компонентов МС) формирование крупного плода выявлено у 95 (39,4%) беременных,

что статистически значимо чаще в сравнении с группой 1А - 19 (20,0%) пациенток (%2=11,5; р<0,05) и группой Ш - 14 (12,0%) женщин (х2=28,0; р<0,05).

Предполагая влияние антител к инсулину и инсулиновым рецепторам на течение гестационного процесса, мы провели анализ течения беременности и исхода родов для матери и плода при МС в зависимости от уровня указанных антител. При проведении иммуноферментного анализа было выявлено, что уровень антител к инсулину статистически значимо выше в группе беременных с метаболическим синдромом (рис. 3, р<0,05).

□ Среднее

Т ±1,96*30

Рис. 3. Уровень антител к инсулину у беременных с метаболическим синдромом и в группе сравнения (в мг/мл).

Гиперпродукция антител к инсулину/инсулиновым рецепторам выявлена у 81 (38,2%) беременной с МС: у 34 (35,8%) пациенток без повышения АД и у 47 (40,2%) беременных с повышением АД. При анализе зависимости характера и тяжести гестациониых осложнений и уровня указанных антител, выявлена сильная положительная корреляционная связь по присоединению преэклампсии (коэффициент Спирмена р=0,72, р<0,01). Симптомы плацентарной недостаточности (ЗРП, гипоксия плода, нарушение плодово-плацентарного и маточно-

группа сравнения 1 группа

плацентарного кровотоков) были резистентны к проводимой терапии у 31 (35,3%) беременных с гиперпродукцией антител к инсулину/инсулиновым рецепторам — это статистически значимо выше с сравнении с пациентками при наличии МС без гиперпродукции указанных антител (%2=21,2, р<0,05). Таким образом, установлено, что антитела к инсулину и инсулиновым рецепторам в сыворотке крови беременных с метаболическим синдромом являются одними из значимых маркеров развития преэклампсии и плацентарной недостаточности (чувствительность метода 76 %, специфичность 78 %).

При проведении анализа осложнений в родах у женщин с метаболическим синдромом была отмечена высокая частота несвоевременного излития околоплодных вод - у 70 (33,0%) пациенток и аномалий родовой деятельности - у 91 (42,9%). Согласно нашему исследованию, продолжительность родового акта у рожениц основной группы отличалась от таковой группы сравнения. Чаще встречалась слабость родовых сил: при МС с повышением АД данное осложнение зафиксировано у 42 (35,9%) рожениц, при ожирении - у 52 (21,6%) пациенток, т.е. в 1,7 раз реже (х2=8,3, р<0,05). В среднем, продолжительность родов у рожениц с метаболическим синдромом составила 13,08±1,45 часов; у пациенток с ожирением - 9,35±1,31 часов. Мы не можем утверждать, что МС у матери является главной причиной слабости родовых сил, однако частое наличие указанной патологии дает основание полагать, что МС у беременных может увеличивать продолжительность родового акта. При этом по нашим данным, наибольшая продолжительность родового акта (16,1±2,4 ч) выявлена у рожениц в подгруппе 1В.

При анализе состояния детей при рождении выяснено, что среди живых новорожденных от матерей I группы доношенным были 396 (87,4 %), недоношенными - 43 (9,5 %), переношенными - 14 (3,1 %) детей. Недоношенность обусловлена в 9 (2%) случаях преждевременными родами у пациенток 1 группы и 34 (7,5%) беременных I группы были родоразрешены досрочно в связи с тяжестью преэклампсии — в 10 (2,2%) случаях отмечалась тяжелая преэклампсия,

в 24 (5,3%) - преэклампсия средней тяжести. В группе сравнения все новорожденные родились в срок, различия статистически значимы х2=Ю,6, р<0,05.

Заслуживает внимания факт высокой частоты оперативных вмешательств у рожениц с МС. Акушерские операции были применены 70 (33,0%) женщинам с МС, в группе сравнения - 6 (5,8%) пациенткам (^=27,3, р<0,05). Наиболее частой из них было кесарево сечение, которое выполнено 27 (28,4%) пациенткам 1А и 29 (24,8%) женщинам 1В групп. При этом основное показание для операции кесарева сечение — клиническое несоответствие (в связи с макро-сомией), выявленное у 41 (58,6 % среди родоразрешенных абдоминально) роженицы с МС. Обращает на себя внимание факт высокой частоты клинического несоответствия в группах 1А (26 (27,4%) пациенток) и I С (64 (26,6%) рожениц) в сравнении с 15 (12,8%) пациентками группы I В. Различия статистически значимы (%2=7,1 и 8,6 соответственно, р<0,05), т.е. при отсутствии повышения артериального давления у пациенток с ожирением и/или МС значимо чаще формируется макросомия плода, а при метаболическом синдроме с повышением АД - преэклампсия и ЗРП. Одно из опаснейших осложнений — дистоция плечиков возникла у 2 пациенток группы I А, при этом в 1 случае была интранаталь-ная гибель плода, несмотря на выполненный алгоритм врачебных действий в соответствии с разработашшми клиническими протоколами при дистоции плечиков, в 1 случае - новорожденный родился в состоянии тяжелой асфиксии с оценкой по Апгар 2-5 баллов, в клинической картине доминировал синдром угнетения и его курация осуществлялась в палате интенсивной терапии новорожденных.

В группе 1В показаниями для оперативного родоразрешения были в 15 (12,8%) случаях симптомы клинического несоответствия, в 5 (4,3%) - тяжесть преэклампсии и отсутствие условий для быстрого родоразрешения через естес-ственные родовые пути и в 9 (7,7%) — в связи с прогрессирующей плацентарной недостаточностью и гипоксией плода. 13 (11,1%) новорожденных имели при рождении состояние средней степени тяжести и 3 (2,6%) - тяжелое. Ранний не-

онатальный период у 57 (48,7%) новорожденных характеризовался преобладанием гипервозбудимости. В клинической картине 14 (12,0%) новорожденных доминировал синдром угнетения; состояние 7 (6,0%) из них требовало необходимости курации в палате интенсивной терапии новорожденных, два ребенка погибли в раннем неонатальном периоде при нарастании явлений сердечно-легочной недостаточности. Перинатальная смертность в этой группе достигла 17,1%о.

Вопрос об оперативном родоразрешении влагалищным путем в группе рожениц с МС обстоит следующим образом. Операции наложения акушерских щипцов и вакуум-экстракции плода применялись у 14 (6,6%) рожениц с МС, у 7 из них - в связи с некоррегируемой слабостью потуг и у 7 - в связи с прогрессирующей гипоксией плода. Наибольший процент операции наложения акушерских щипцов отмечен у рожениц группы 1В - 5,1%. В группе 1С этот показатель составил 2,1%, в группе 1А - 4,2%. В группе сравнения операции наложения акушерских щипцов и вакуум-экстракции плода не проводилось.

На II этапе исследования нам представилось патогенетически целесообразным дополнить обследование женщин с метаболическим синдромом на уровень фактора роста плаценты (РЮР) в I триместре гестации. Выбор срока беременности, при котором проводилось обследование на содержание РЮР в сыворотке крови пациенток было обусловлено тем, что началом формирования преэклампсии и плацентарной дисфункции в настоящее время все больше исследователей считают момент миграции цитотрофобласта с возникновением недостаточности второй волны инвазии (Айламазян Э.К., 2009; Стрижаков А.Н. и соавт., 2010 и др.), что соответствует 8-9 неделям гестации. В связи с этим, на II этапе мы исследовали взаимосвязи между уровнем РЮР (в сроке 8-9 недель беременности), уровнем антител к инсулину/инсулиновым рецепторам в сыворотке крови пациенток с метаболическим синдромом и клинической картиной гестационных осложнений с морфологическими особенностями последа. Было проведено обследование 89 беременных с метаболическим синдромом (II

группа). Группу сравнения на данном этапе исследования составили 30 соматически здоровых беременных (группа II К).

При анализе содержания P1GF в сыворотке крови беременных II группы и группы сравнения оказалось, что у беременных с МС уровень P1GF значимо ниже (р<0,05) в сравнении с соматически здоровыми пациентками (рис. 4).

-200

□ Среднее n±SD JZ ±1,96*SD

'фактор роста плацеты у беременных с метаболическим синдромом

'Фактор роста плаценты у соматически здоровых беременных

Рис. 4. Уровень РЮР в сыворотке крови беременных исследуемых групп

(р<0,05).

Выявлено, что критическим уровнем РЮР, свидетельствующем о высоком риске развития гестационных осложнений, является уровень его ниже 100 пг/мл (чувствительность метода - 87%, специфичность - 75%). У беременных II группы преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) была у 7 пациенток. В группе сравнения указанного осложнения не было выявлено совсем, однако различия оказались за пределами 5%, уровня значимости (%2=2,5). Тем не менее, при анализе зависимости ПОНРД от уровня

РЮР в сыворотке крови беременных выявлена закономерность - чем ниже уровень РЮР, тем выше риск развития ПОНРП (р<0,05) (рис. 5).

Кроме того, выявлена умеренная корреляционная связь между низким уровнем РЮР (<100 пг/мл) и риском развития преэклампсии при метаболическом синдроме с повышением АД и гиперпродукцией антител к инсулину / ин-сулиновым рецепторам (коэффициент Спирмена р=0,43; р<0,01).

120

100 I во

Ё 40 ®

в

; с:

, А"'

о 1

преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

о Среднее X ±0,95 интервал

Рис. 5. Зависимость ПОНРП от уровня РЮР в сыворотке крови (р<0,05).

При проведении клинико-морфологического анализа формирования плацентарной недостаточности у беременных с МС установлены структурные изменения в плаценте, соответствующие нарушению созревания по типу патологической незрелости (51,8%), преждевременного созревания плаценты и выраженных склеротических процессов (24,1%), замедленного созревания ворсин (9,6%) и диссоциированного развития котиледонов (2,4%). Степень выраженности структурных изменений в плодных оболочках и в пуповине находилось в

прямой зависимости от характера аналогичных изменении в ворсинчатом хорионе, Развившиеся в последе разнообразные структурные изменения вызывают снижение функциональной активности плаценты, что приводит к развитию плацентарной недостаточности, которая была выявлена клинически и подтверждена морфологическими исследованиями у 62,7% беременных с метаболическим синдромом (р<0,05), рис. 6.

Г-

/ -Л» - ■ - с;" »

»V. - V - • V 1- V

Ъ V * «К*®8""" ''РЛ ' / I'". V ».

, -к ^ ^ . г - *

■ ! * *" ■

' .. - V ■ и ■

\ :л * . ^ «г ^ ' ■. ' * -

...„мШ* ^ЭДГ ,„,,:, ^ЖУ

\ . < 'У • " :

¿Л ..........

■ - * •• г- . .

\ - >: - • -"-'■. •< ■

Рис. 6. Хроническая плацентарная недостаточность. Ув. х200, окраска гематоксилином и эозином

Таким образом, обследование беременных на содержание РЮР в сыворотке крови в I триместре гестации, а также на уровень антител к инсулину и инсулиновым рецепторам, может быть использовано с целью определения факторов риска возникновения преэклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и плацентарной недостаточности. Чем ниже уровень РЮР в I триместре беременности и выше уровень антител к инсулину / инсулиновым рецепторам, тем вероятнее развитие гестационных осложнений.

С целью выяснения прогностической ценности клинических симптомов и лабораторных показателей при метаболическом синдроме у беременной, нами был разработан пакет программ математического моделирования гестаци-

о иных осложнений, определяющий течение беременности и родов в каждом конкретном случае. В ходе этапа прогнозирования в режиме диалога врача и компьютера на экран дисплея выводятся те клинические и лабораторные изменения, прогностическое значение которых удовлетворяет условию влияния на конечную цель (прогноз). Правильность подобранной модели оценивалась численными характеристиками (112=0,8661, Р=1,506, Р<0,24534). При разработке программы прогнозирования акушерских осложнений для матери и плода были реализованы полученные зависимости, интерфейс пользователя и возможность вывода результатов прогноза в виде отчетов (свидетельство о государственной регистрации № 2012619880 от 31.10.2012 г.).

Для оценки прогностической значимости модели было выбрано 20 историй родов беременных с метаболическим синдромом. Результаты прогноза сравнивались с действительными исходами родов. Количество совпадений степени риска, установленных с помощью предложенного метода, с действительными исходами беременности и родов позволило судить о вероятности построения, точности и эффективности разработанной системы.

Результаты прогноза вероятности возникновения осложнений беременности и родов полностью совпали с действительными исходами родов у 16 из 20 женщин с метаболическим синдромом. У 1 пациентки группы высокого риска по прогнозу беременность и роды протекали без осложпений и у 2 - из группы среднего риска реально течение беременности и родов отмечалось с большим процентом осложнений, чем было спрогнозировано. Коэффициент детерминации К2 показывает, что построенная регрессия высоко значима и объясняет более 86% разброса возможных осложнений беременности и родов около реальных.

На III этапе исследования была определена программа лечебных и профилактических мероприятий с целью улучшения исходов родов для матери и плода при метаболическом синдроме, включающая 3 этапа - прегравидарный, гестацконный и интранатальный (рис. 7).

Рис. 7. Алгоритм ведения пациенток с метаболическим синдромом.

I. Прегравидарный этап:

- в женских консультациях - первичное выявление ожирения у женщин фертильного возраста при планировании беременности, особенно в группе риска (невынашивание и недонашивание, рождение детей с низкой массой тела, часто болеющих детей);

- при выявлении ожирения — уточнение у участкового терапевта соблюдения этапов обследования с целью диагностики метаболического синдрома и направление к узким специалистам - эндокринологу, кардиологу и др. специалистам при необходимости;

- в случае диагностики метаболического синдрома - обследование пациенток на предмет гиперпродукции антител к инсулину и инсулиновым рецепторам;

- в состав прегравидарной подготовки у женщин с установленным диагнозом МС включать гиполипидемические средства (совместно с эндокринологом), диетотерапию (совместно с диетологом) и озонотерапию в условиях стационара дневного пребывания;

- коллегиальное решение вопроса о сроках планирования беременности.

В составе комплексной терапии при метаболическом синдроме у женщин на этапе прегравидарной подготовки мы применяли гиполипидемические средства (сибутирамин, ксеникал) совместно с врачом-эндокринологом. Кроме того, при выявлении гиперпродукции антител к инсулину/инсулиновым рецепторам, проводилась озонотерапия (Аппарат озонотерапии с низкой концентрацией и деструктором озона АОТ-Н-01-Арз-01 регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № ФС 022а2758/4360-06) и диетотерапия (совместно с врачом-диетологом).

II. Геетационный этап:

- при первичной постановке на учет беременной с ожирением необходимо обратить внимание на суточный мониторинг артериального давления с

малых сроков, включить в обязательный спектр исследований содержание инсулина и глюкозы плазмы крови (с целью диагностики ИР и СД ), а также ли-пидный спектр крови;

- при выявлении концентрации глюкозы венозной плазмы натощак >6,5 ммоль/л, диагностировать манифестный СД и направлять беременную на консультацию к врачу-эндокринологу. При выявлении уровня глюкозы венозной плазмы натощак >5,1 □ 6,5 ммоль/л, диагностировать гестационный сахарный диабет.

- при наличии у беременной симптомов, позволяющих заподозрить метаболический синдром, показано полноценное клиническое обследование в условиях стационара дневного пребывания в отношении уровня антител к инсулину, инсулиновым рецепторам и фактора роста плаценты (рис. 7);

- при уточнении данных общеклинического обследования, характера компонентов метаболического синдрома и уровня продукции антител к инсулину, инсулиновым рецепторам и фактора роста плаценты, должна быть проведена оценка факторов риска гестационных осложнений (см. табл.).

На этапе гестации в сроке 20-22, 32-34 и 36-38 нед беременности пациенткам с метаболическим синдромом при низком уровне фактора роста плаценты и гиперпродукции антител к инсулину / инсулиновым рецепторам мы проводили курс профилактической терапии преэклампсии и плацентарной недостаточности с использованием ангиопротекторов, антиоксидантов, а также озо-нотерапии.

III. Интранатальный этап:

- в сроке беременности 36-38 недель проводить ультразвуковое доппе-лографическое исследование с фетометрией и оценкой гемодинамики в системе мать-плацента-плод для своевременной диагностики макросомии, оценки состояния плода и решения вопроса о сроках родоразрешения и необходимости начала мероприятий по подготовке к родам;

- учитывая высокий процент осложнений родового акта, роды вести с профилактикой аномалий родовой деятельности, кровотечения в последовом и послеродовом периодах и функциональной оценкой таза.

Таблица

Балльная оценка риска гестационных осложнений у беременных с метаболическим синдромом

Бальная оценка

Оцениваемые параметры

Возраст

18-25 лет

25-30 лет

30-35 лет

до 18 лет

старше 35 лет

Паритет

1-я беременность

2-я беременность 1-е роды

2-я беременность 2-е роды

1 3 беремш-ность 1-е роды

много-рожавшая

Симптомы метаболического синдрома

АО или ИР/СД II или АГ

ИР и/или СД П+АО+ДЛ

ИР и/или СД II + АГ+АО

ИР и/или СД 11+АГ+ +АО+ДЛ

Масса тела, кг

< 90 кг

90-95 кг

95-100 кг

100-105 кг

> 105 кг

Рост, см

> 175 см

175-170 см

170-165 см

165-160 см

< 160 см

Индекс массы тела,

кг/м

< 30 кт/м'

30-32 кг/м'

32-34 кг/м

34-36 кг/м2

>36 кг/м"

Окружность талии (ОТ), см

<90 см

90-95 см

95-100 см

105-110 см

>110 см

Окружность бедер (ОБ), см

<80 см

80-85 см

85-90 см

90-95 см

>95 см

Отношение ОТ/ОБ

<0.85

0,85-0,90

0,90-0,95

0,95-1,00

>1,00

АД систолическое, мм рт. ст.

100-130

131-140

141-150

151-160

> 160

АД диастолическоет мм рт. ст.

70-80

81-90

91-100

101-110

>110

Общий анализ крови

В пределах оптимальных значений

1 показатель изменен

2 показателя изменено

3 показателя изменено

> 3 показателей изменено

Тромбоциты, х10 /л

180-320

150-180/ /320-340

120-150

100-120

< 100

Фибриноген, г/л

2,0-4,0

1,8-1,9/4,14,4

1,6-1,7/4,5-

1,4-1,5/4.9-

< 1,4/>5,2

РФМК, мг/100 мл

8-12

6-7,9/12,1-14

5-5,9/14,1-16

4-4,9/16,1-18

< 4 /> 18

Тромбиновое время, с

14-18

13/19

12/20

13/21

12 и менее/ 22 и выше

Протромбиновое время, с

10-14

9/15

10/16

11/17

11 и менее / 17 и выше

Биохимический анализ крови

В пределах оптимальных значений

1 показатель изменен

2 показателя изменено

3 показателя изменено

> 3 показателей изменено

Холестерин, ммоль/л

<5,0

5,1-5,4

5,5-5,!

5,9-6,2

>6,2

Триглнцериды, ммоль/л

< 1,7

1,7-1,9

1,9-2,1

2,1-2,3

>2,3

Холестерин ЛПВП, ммоль/л

< 1,0

1,1-1,3

1,3-1,5

1,5-1,7

> 1,7

Глюкоза натощак, ммоль/л

<6,0

6,0-6,5

6,5-7,0

7,0-7,5

>7,5

Инсулин, ммоль/л

< 10

10-15

15-20

20-25

>25

Антитела к инсулиновым рецепторам

отрицательно

положительно в III триместре, отрицательно в 1 и П

положительно во II и П1 триместрах, отрицательно в 1 триместре

положительно начиная с I триместра

положительно до беременности и во время беременности

Антитела к инсулину, мг/мл

0-5

5-7

7-10

10-12

> 12

Фактор роста плаценты пг/мл_ _

>200

200-150

150-100

100-50

<50

Примечание: < 10 баллов - группа низкого риска; риска; > 20 баллов - группа высокого риска.

10-20 баллов - группа среднего

Пациентки с МС, которым проводился комплекс диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, предложенный нами, составили III группу (п=102). При этом с прегравидарного уровня наблюдались 34 женщины (подгруппа IIIj), с гестациоиного этапа - 68 беременных (подгруппа Ш2).

Сравнительный анализ течения беременности у пациенток с метаболическим синдромом показал, что частота угрозы прерывания беременности снизилась в 2 раза: с 66,8% на I и II этапах до 29,4% на III этапе (%2=97,9, р<0,05), а самопроизвольных выкидышей удалось избежать совсем. У 30 (29,4%) пациенток, которым проводилось лечение угрожающего раннего или позднего самопроизвольного выкидыша, рецидивов угрозы прерывания беременности не было и средняя продолжительность пребывания в стационаре уменьшилась до 13,1±1,4 койко-дней (рис. 8).

- преэклампсия

- плацентарная недостаточность

- угроза прерывания

Рис. 8. Сравнительные данные частоты гестационных осложнений у беременных с метаболическим синдромом.

Вызванные беременностью отеки и протеинурия выявлены у 48 (47,1%) пациенток III группы (в сравнении с пациентками с метаболическим синдромом на I и II этапах статистически значимо ниже: %2=8,5, р<0,05). По степени тяжести преэклампсии в III группе пациентки распределились следующим образом: преэклампсия средней тяжести диагностирована у 4 (3,9%) беременных, причем у 3 беременных из группы И12 (пациентки наблюдавшиеся с гестационного уровня), рис. 8. У этих 3-х пациенток лечение преэклампсии оказалось неэффективным и они были родоразрешены досрочно. Тяжелой преэклампсии в III группе не зарегистрировано. Таким образом, предложенная программа профилактических мероприятий позволила снизить частоту возникновения симптомов преэклампсии в 1,4 раза в сравнении с пациентками с метаболическим синдромом, которым предложенная программа врачебных действий не проводилась. При сравнении частоты преэклампсии средней степени у беременных с метаболическим синдромом на I и II этапах с таковыми на III этапе значимого различия не выявлено (х2=0,2), однако, тяжелой преэклампсии удалось избежать - в этом случае различия статистически значимые {у2=4,6 р<0,05). Кроме того, при досрочном родоразрешении беременных с преэклампсией средней степени получены благоприятные перинатальные исходы в связи с тем, что комплекс мероприятий по профилактике респираторного дисстресс-синдрома плода был проведен своевременно, благодаря готовности акушеров к такому исходу родов с использованием бальной шкалы оценки степени риска.

Симптомы плацентарной недостаточности зарегистрированы у 4 (11,8%) беременных группы III] и у 29 (42,6%) в группе III2. В сравнении с беременными с метаболическим синдромом на I и II этапах - различия статистически значимы (х2=36,9, р<0,05).

Массивных акушерских кровотечений, в том числе преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в III группе не зафиксировано.

Заслуживает внимания сравнительная оценка осложнений в родах у матерей с метаболическим синдромом. В результате комплекса проведенных ме-

роприятий удалось до 14,7% , т.е. в 2,9 раза снизить процент аномалий родовой деятельности. Путем операции кесарево сечение родоразрешены 5 (4,9%) рожениц, из них 3 - в связи с некоррегируемой слабостью родовых сил, 1 - с инертностью матки при дородовом излитии околоплодных вод и только в 1 случае - в связи с клиническим несоответствием при наличии крупного плода (пациентка из группы III) без повышения АД, без гиперпродукции антител к инсулину и инсулиновым рецепторам с высоким уровнем P1GF). Дистоции плечиков плода на III этапе не было. Интересен факт снижения уровня антител к инсулину на фоне проводимой терапии у 5 пациенток III группы, р<0,05 (х2=ю,б).

Планомерное ведение беременности и родов не могло не отразиться на состоянии плода и новорожденного. Трое детей родились недоношенными в связи с досрочным родоразрешением матери при резистентной к лечению пре-эклампсии средней тяжести. 99 новорожденных родились доношенными, у 39 (39,4%) детей при рождении отмечался синдром возбуждения, однако ранний неонатальный период протекал без осложнений и новорожденные выписаны на 7-8 сутки. Более тяжелых поражений центральной нервной системы у новорожденных не зарегистрировано.

Таким образом, поэтапная программа лечебных и профилактических мероприятий, включающих прегравидарный, гестационный, интранатальный этапы позволяет интенсифицировать работу женских консультаций и стационарных отделений и тем самым повысить качество медицинской помощи женщинам с метаболическим синдромом, обеспечивает преемственность работы врачей акушеров-гинекологов и терапевтов и содружественное участие в программе родовспоможения акушеров-гинекологов и реаниматологов, а также способствует улучшению исходов родов для матери и плода.

ВЫВОДЫ

1. Частота метаболического синдрома у беременных с ожирением достигает 46,8%. Определяющем симптомом в течение гестационного периода при метаболическом синдроме является наличие артериальной гипертензии. Неблагоприятное течение беременности и родов выявляется у 70,9% женщин с метаболическим синдромом при повышении артериального давления.

2. Уровень антител к инсулину и инсулиновым рецепторам в сыворотке крови беременных с. метаболическим синдромом значимо выше в сравнении со здоровыми беременными, ршериродукция указанных антител является прогностическим маркером развития преэклампсии (коэффициент корреляции Спирмена р=0,72, р<0,01). и плацентарной недостаточности. Чувствительность метода - 76%, специфично^ - 78%.

3. Обследование; беременных с метаболическим синдромом в I триместре на уровень фактора роста плаценты (РЮР) в сыворотке крови выявило умеренную корреляционную связь между низким уровнем РЮР и риском развития преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты у данной группы пациенток (р=0,43; р<0,05). Критическим уровнем высокого риска преэклампсии и плацентарной недостаточности является уровень РЮР ниже 100 пг/мл (чувствительность метода - 87%, специфичность - 75%).

4. Клинико-морфологическими исследованиями фетоплацентарного комплекса у родильниц с МС выявлены структурные изменения в плаценте, соответствующие нарушению созревания по типу патологической незрелости (51,8%), преждевременного созревания плаценты и выраженных склеротических процессов (24,1%), замедленного созревания ворсин (9,6%) и диссоциированного развития котиледонов (2,4%). Степень выраженности структурных изменений в плодных оболочках и в пуповине находилось в прямой зависимости от характера аналогичных изменений в ворсинчатом хорионе. Развившиеся в последе разнообразные структурные изменения вызывают снижение функциональной активности плаценты, что приводит к развитию плацентарной недоста-

точности, которая была выявлена клинически и подтверждена морфологическими исследованиями у 62,7% беременных с метаболическим синдромом (Р<0,05).

5. Разработанная на основе регрессионного анализа компьютерная программа прогнозирования риска осложнений беременности и родов при метаболическом синдроме у матери, реализованная на персональном компьютере в режиме диалога врача и компьютера (свидетельство о государственной регистрации № 2012619880 от 31.10.2012 г.) позволяет количественно оценить риск возникновения осложнений беременности и родов и выработать оптимальный план ведения беременных с метаболическим синдромом с комплексом целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий.

6. Разработка и внедрение поэтапной программы профилактики и лечения гестационных осложнений при метаболическом синдроме у матери позволила снизить частоту присоединения преэклампсии в 1,4 раза; плацентарной недостаточности - в 2 раза; исключить преждевременные роды, возникновение тяжелой преэклампсии и массивных акушерских кровотечений у данной категории беременных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В амбулаторных условиях следует акцентировать внимание акушеров-гинекологов на выявление ожирения у женщин фертилыюго возраста при планировании беременности, особенно в группе риска (невынашивание и недонашивание, рождение детей с низкой массой тела, часто болеющих детей).

2. При выявлении ожирения - рекомендовать участковым терапевтам соблюдение этапов обследования с целью диагностики метаболического синдрома и направление к узким специалистам - эндокринологу, кардиологу и др. специалистам при необходимости.

3. В случае диагностики метаболического синдрома (согласно рекомендациям ВОЗ, 1999 г.; IDF, 2005 г.) необходимо обследовать пациенток на пред-

мет гиперпродукции антител к инсулину и инсулиновым рецепторам.

4. На этапе прегравидарной подготовки в составе комплексной терапии при метаболическом синдроме у женщин следует применять гиполипидемиче-ские средства совместно с врачом-эндокринологом, диетотерапию (совместно с врачом-диетологом). При выявлении гиперпродукции антител к инсули-ну/инсулиновым рецепторам проводить озонотерапию внутривенным введением озонированного физиологического раствора в дозе 2-4 мг/л.

5. Рекомендовать обследование беременных с метаболическим синдромом в I триместре на уровень фактора роста плаценты в сыворотке крови. Критическим уровнем развития тяжелых гестационных и перинатальных осложнений считать уровень фактора роста плаценты ниже 100 пг/мл.

6. Использовать программу прогнозирования риска гестационных осложнений при метаболическом синдроме у матери 1 раз в триместр с целью определения оптимального объема профилактических и лечебных мероприятий.

7. На этапе гестации в сроке 20-22 и 32-34 нед. беременности пациенткам с метаболическим синдромом проводить курс профилактической терапии преэклампсии и плацентарной недостаточности с использованием ангиопротек-торов, антиоксидантов и озонотерапии.

8. При тяжелых гестационных осложнениях (тяжелая преэклампсия, массивные акушерские кровотечения) строго следовать принципам интенсивной терапии на основе содружественного участия в программе родовспоможения акушеров-гинекологов, неонатологов и реаниматологов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Савельева И.В. Метаболический синдром у беременных как фактор риска массивных акушерских кровотечений. Алгоритм врачебных действий // Материалы межрегиональной науч.-практ. копф. «Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста». - Омск, 2009. - С. 125-149.

2. Савельева И.В. Иммунологические аспекты метаболического синдрома у беременных // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста». - Омск, 2009. - С. 150-153.

3. Савельева И.В., Баринов C.B. Метаболический синдром как фактор риска гестационных осложнений // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста». - Омск, 2009. -С.153-157.

4. Савельева И.В., Баринов C.B. Особенности течения беременпости, исходы родов для матери и плода при метаболическом синдроме // Врач. — 2009. — № 8 - С. 18-20 (перечень ВАК РФ).

5. Савельева И.В., Баринов C.B. Беременность и метаболический синдром: состояние проблемы // Российский вестник акушера-гинеколога -2010. - № 2. - С. 28-32 (перечень ВАК РФ).

6. Савельева И.В. Метаболический синдром как фактор риска акушерских кровотечений. Методические рекомендации. - Омск, 2010. — 30 с.

7. Надей Е.В., Бондарев Д.О., Савельева И.В. Пути совершенствования организации акушерско-гинекологической помощи населению в регионе с высокой рождаемостью // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты». - Омск, 2010. - С.15-25.

8. Савельева И.В., Баринов C.B., Шевлягина JI.C., Чусова И.М., Галянская Е.Г. К вопросу об осложнениях беременности и родов при метаболическом синдроме у матери // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты». - Омск, 2010. - С. 29-32.

9. Савельева И.В., Субботина Т.Н., Прокопчук Н.П., Шлапакова Н.В. Ан-тирецепторные антитела и их роль при метаболическом синдроме у беременных // Материалы межрегиональной пауч.-практ. конф. «Неотложная помощь в

акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты». - Омск, 2010. -С. 116-121.

10. Галянская Е.Г., Шевлягина JI.C., Савельева И.В., Зубрицкая Н.И. Оценка эффективности лечения воспалительных процессов нижнего отдела гениталий у беременных // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты». - Омск, 2010. - С. 135-139.

11. Савельева И.В., Зубова Т.В., Крештель Е.В., Велижашша Н.В. Проблема невынашивания при метаболическом синдроме у беременных // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты». - Омск, 2010. - С. 49-152.

12. Савельева И.В., Чусова И.М., Панина О.М., Зубова М.А., Корфидова А.Р., Жабина И.А. К вопросу об обезболивании родов // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты». - Омск, 2010. - С. 152-154.

13. Савельева И.В., Баринов C.B. Роль аутоантител к инсулину и инсули-новым рецепторам в генезе гестационных и перинатальных осложнений при метаболическом синдроме у беременных // Мать и дитя в Кузбассе - 2011. -№ 4(47). - С. 13-16 (перечень ВАК РФ).

14. Савельева И.В., Савельев М.Ю. Возможности прогнозирования гестационных осложнений в условиях метаболического синдрома // Доклады X Всерссийской научно-технической конференции «Приоритетные направления развития науки и технологий» - Тула, 2011. - С: 136—140. — URL:http://www.semikonf.ru/.

15. Савельева И.В. Гестоз у беременных с метаболическим синдромом: пути снижения материнской заболеваемости и смертности // Известия Самарского научного центра РАН. - 2011. - Т. 13. - № 1(7). - С. 1650-1652 (перечень ВАК РФ).

16. Савельева И.В., Баринов С.В., Рогова Е.В. Роль фактора роста плаценты в прогнозе развития тяжелых гестационных осложнений у беременных с метаболическим синдромом // Российский вестник акушера-гииеколога. -2012.-№ 1.-С. 16-19 (перечень ВАК РФ).

17. Савельева И.В., Баринов С.В. Структура материнских и перинатальных осложнений при метаболическом синдроме // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 1. - С. 80-83 (перечень ВАК РФ).

18. Савельева И.В. Клиническое течение беременности при метаболическом синдроме // Омский научный вестник - 2012. — № 1 (108) - С. 56-59 (перечень ВАК РФ).

19. Савельева И.В., Баринов С.В., Летучих А.А, Метаболический синдром и беременность: возможности прогноза и профилактики гестационных осложнений // Омский научный вестник. - 2012. - № 1 (108) - С. 60-64 (перечень ВАК РФ).

20. Савельева И.В. К вопросу о прогнозировании плацентарной недостаточности у беременных .с метаболическим синдромом // Сборник научных трудов SWord. Материалы международной научно-практической конференции «Современные направления теоретических и прикладных исследований '2012».

- Выпуск 1. Том 30. - С. 55-59. - URL:http://www.sword.com.ua/.

21. Савельева И.В. Пути профилактики тяжелых осложнепий у беременных с метаболическим синдромом // Сибирский медицинский журнал. - 2012.

- № 5. - С. 59-61 (перечень ВАК РФ).

22. Савельева И.В. То question about prognostication of placenta insufficiency for pregnant with metabolic syndrome // Modern scientific research and practical application. - June 2012. - Vol. J21204. - P. 6-9. -URL:http://www.sword.com.ua/index.php/ru/e-journal/about-journal/terms-of-use

23. Савельева И.В., Баринов С.В. К вопросу о профилактике тяжелой пре-эклампсии у беременных с метаболическим синдромом // Вестник Российско-

го университета дружбы народов. Серия Медицина. - 2012. - № 3. - С.

43-47 (перечень ВАК РФ).

24. Saveljeva I.V. То question about prognostication of placenta insufficiency for pregnant with metabolic syndrome // Modern scientific research and practical application. - June 2012. - Vol. J21204. - P.6-9. - URL:http://www. sword.com.ua/ index.php/ru/e-journal/about-journal/terms-of-use.

25. Савельева И.В., Баринов C.B., Долгих Т.И., Летучих А.А., Петрова Ю.А., Притыкина Т.В. Профилактика гестационных осложнений при ожирении и метаболическом синдроме у беременных // Сборник научных трудов SWord. Материалы международной научно-практической конференции «Современные направления теоретических и прикладных исследований '2012». - Выпуск 2. Том 27. - С. 33—39. — URL:http://www.sword.com.ua/.

26. Saveljeva I.V., Barinov S.V., Dolgich T.I., Letuchich A.A., Petrova U.A., Pritikina T.V. Prophilaxis of gestational complications at obesity and metabolicsyn-drome for pregnant // Modern scientific research and practical application. - Septe-mer 2012. - Vol. J31203. - P. 22-27. - URL:http://www.sword.com.ua/ index.php/ru/e-journal/about-journal/terms-of-use.

27. Савельева И.В., Конев В.П., Баринов C.B., Летучих A.A., Любавина А.Е. Прогностическое значение плацентарного фактора роста в снижении функциональной активности формирующегося хориона у беременных с метаболическим синдромом // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 7. - С. 2629 (перечень ВАК РФ).

28. Савельева И.В., Баринов С.В., Алексеенко С.С., Колмагорова О.Н., Чернышов А.К., Аикина Л.И. Шкала оценки тяжести и прогноза тяжести геста-цонных осложнений у беременных с метаболическим синдромом // Хроники объединенного фонда электронных ресурсов «Наука и образование». - № 09 (40) -2012 http://ofernio.ru/portal/newspaper.php.

29. Савельева И.В., Серов В.Н., Баринов С.В., Долгих Т.Н. Беременность и метаболический синдром. - М.: Адамас, 2013. - 159 с.

На правах рукописи

САВЕЛЬЕВА Ирина Вячеславовна

БЕРЕМЕННОСТЬ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ВОПРОСЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2013 год

Подписано в печать 20.08.2013 Формат 60x84/16 Бумага 80 гр/м2 Способ печати — оперативный Тираж 100

ООО «Любимая типография» Адрес: г.Омск, ул. 70 лет Октября, 16/4 тел. 488-508