Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Метаболический синдром-особенности инсулиновой секреции и механизмы формирования атеротромбогенного потенциала

од

АЛЬТШУЛЕР МАРИНА ЮРЬЕВНА

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ-ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОВОЙ СЕКРЕЦИИ И МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ АТЕРОТРОМБОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора

медицинских наук

14.00.05-Внутренние болезни

Саратов - 2002

Работа выполнена в Саратовском государственном медицинском университете

Научный консультанты:

доктор медицинских наук профессор Л.С. Юданова доктор биологических наук профессор Л.К. Старосельцева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор В.В. Кухарчук

доктор медицинских наук А.Л. Давидов

доктор медицинских наук профессор В.Р. Гриценгер

Ведущая организация Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогоза

Защита состоится на заседании

диссертационного совета Д 208.094.02.'

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета

диссертационного совета доктор медицин

Автореферат разослан

Ученый секретарь

профессор Ю.Ю. Елисеев

Актуальность проблемы. Проблема метаболического синдрома - одна из важнейших в современной клинике внутренних болезней.

Хорошо известно, что многие пациенты часто одновременно страдают артериальной гипертензией, ожирением, дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа или нарушением толерантности к глюкозе. Указанные патологические процессы являются факторами риска развития атеросклероза, который при сочетании нескольких из них прогрессирует особенно быстро.

В конце 80-х годов J.M.Reaven назвал эти клинические проявления синдромом X, подчеркнув тем самым, что индивидуальные признаки этого состояния связаны единым происхождением, и включил в это понятие тканевую инсулинорезистентность с последующей компенсаторной гиперинсулинемией и нарушением толерантности к глюкозе, дислипопротеинемию, артериальную гипертонию и ожирение.

В 1989 году N.M.Kaplan дополнительно выделил абдоминальное ожирение как важнейший этиологический фактор формирования инсулинорезистентности и, объединив его с тремя основными клиническими последствиями данного метаболического нарушения (сахарным диабтом II типа, артериальной гипертонией и гипертриглицеридемией), ввел понятие «смертельный квартет», подчеркнув этим, что наличие подобного сочетания существенно повышает смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний.

В последнее десятилетие интенсивно развивается концепция, согласно которой сочетание названных выше факторов риска атеросклероза - не случайность, а проявление общего для них метаболического нарушения -гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [Перова Н.В., Метельская В.А.. Оганов Р.Г., 2001, Olefsky J., Reaven G., 1997. Matthaei S., Stumvoll M., 1999. Wajchenberg B.L., 2000].

В настоящее время не вызывает сомнения, что именно состояние инсулинорезистентности является объединяющим фактором большинства симптомов, описываемых в рамках метаболического синдрома. Однако природа

инсулинорезпстентости, гиперинсулинемии, состав секретируемого инсулина окончательно не выяснены и требуют дальнейшего детального изучения.

Особое значение в последние годы придают ассоциации инсулинорезистентности и нарушениям в системе гемостаза, а именно изменению антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки при метаболическом синдроме [Бутрова С.А., 2001, Благосклонная Я.В., 1999, 2001, ТБсЬоере О.; 1997]. Многие звенья этой цепи до настоящего времени не расшифрованы.

В литературе практически нет работ, посвященных изучению инсулиновой секреции, С-пептида в процессе проведения внутривенного глюкозотолерантного теста, состоянию сосудистой стенки, ее антитромбогенной активности, реологических показателей крови и липидного метаболизма при метаболическом синдроме. В тоже время ответы на эти вопросы важно получить, т.к. это необходимо при выработке наиболее адекватной терапевтической тактики при ведении больных с метаболическим синдромом.

Разноречивость, неоднородность данных литературы, неясность многих вопросов, побудили нас провести комплексное (клинико-биохимическое, морфологическое и гистохимическое) исследование, целью которого явилось изучение клинико-патогенетических и морфологических особенностей метаболического синдрома, природы гиперинсулинемии, механизмов взаимосвязи инсулинового обеспечения, антитромбогенной активности сосудистой стенки, липидного метаболизма и реологических свойств крови при данной патологии, а также возможностей коррекции выявленных нарушений.

В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входит:

1. Изучить особенности секреции инсулина и С-пептида на фоне внутривенного введения глюкозы у больных с метаболическим синдромом в сравнении с аналогичными параметрами у больных с ИБС.

2. Дать оценку антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов в вышеназванных группах больных, сопоставить эти изменения с

функциональной активностью тромбоцитов и реологическими свойствами крови.

3. Провести сравнительное исследование состояния сосудистой стенки при метаболическом синдроме и ИБС поданным кожных биоптатов.

4. Сопоставить изменения в инсулиновом обеспечении, состоянии сосудистой стенки, липидном метаболизме и системе гемостаза в соответствующих группах наблюдения.

5. Разработать критерии и метод прогнозирования развития ИБС у больных с метаболическим синдромом.

6. На основании комплексной аналитической, морфологической и патофизиологической оценки инсулиновой секреции, С-пептида, состояния гемостаза, сосудистой стенки, показателей липидного обмена представить концепцию патогенетических особенностей быстрого развития атеросклероза и ИБС на фоне метаболического синдрома и возможностей коррекции выявленных нарушений.

Научная новизна. В настоящем исследовании впервые проведено комплексное изучение секреции инсулина, С-пептида в процессе внутривенного глюкозотолерантного теста в сопоставлении с состоянием сосудистой стенки по данным кожных биоптатов у больных с метаболическим синдромом в сравнении с аналогичными параметрами у больных ИБС с учетом длительности, тяжести процесса, выраженности ожирения и сосудистых поражений, что позволило установить различную природу гиперинсулинемии при данной патологии, получить новые данные об изменении характера и состава секретируемого инсулина.

У больных с ИБС при гиперинсулинемии наблюдается удовлетворительная компенсация обменных процессов, низкий уровень С-пептида, незначительные пролиферативные процессы в кожных биоптатах, что говорит о преобладании в составе ИРИ проинсулина, инсулина с измененными биологическими свойствами.

Установлено, что прп метаболическом синдроме уровень ИРИ высокий, при этом наблюдается нарушение ТТГ, т.е. количество биологически активных форм инсулина снижено. В кожных биоптатах у этих больных обнаружены обширные клеточные пролифераты, это является подтверждением того, что в состав ИРИ входят инсулиноподобные фракции, типа ЫБИ-А, являющиеся ростовыми факторами.

В данной работе проведены морфологические исследования биоптатов кожи у больных с метаболическим синдромом в сравнении с больными ИБС и получены новые данные о состоянии сосудистой стенки, способствующие тромбо- и атерогенезу у больных с метаболическим синдром.

Работа является первым исследованием, в котором изучено морфологическое состояние стенки сосудов по данным кожных биоптатов параллельно с оценкой ее антитромбогенной активности (антикоагулянтной. антиагрегантной, фибринолитической), что дало новые современные представления о механизмах атеро- и тромбогенеза при метаболическом синдроме.

Нами впервые разработано и проведено изучение реологических свойств крови по результатам гистохимического исследования мазков периферической крови. Установлено, что нарушение реологических свойств крови определяет тяжесть расстройств микроциркуляции, а также констатировано существование взаимосвязи между выраженностью расстройств микроциркуляции и антитромбогенной активностью сосудистой стенки, что играет важную роль в процессе тромбогенеза.

Впервые проведено сопоставление и выявлены корреляционные взаимосвязи между инсулиновой обеспеченностью организма, показателями липидного метаболизма, гемостаза, реологии крови, состояния сосудистой стенки по данным кожных биоптатов.

Доказано, что эти показатели взаимосвязаны и взаимообусловлены.

В результате проведенного исследования изучены некоторые механизмы быстрого формирования атеросклеротических изменений у больных с метаболическим синдромом.

Результаты работы дополняют представления о патогенетических механизмах метаболического синдрома, научно-обоснованных подходах к выявлению, прогнозированию, формирования и профилактики данной патологии.

Полученные в ходе диссертационной работы данные являются приоритетными и могут быть положены в основу изучения гетерогенности метаболического синдрома, дают новые современные представления о патогенезе заболевания, возможностях прогнозирования особенностей клинического течения болезни, объясняют причины развития пролиферативных, продуктивно-деструктивных осложнений, атеро. тромбогенеза и позволяют разработать пути патогенетически обоснованного лечения больных.

Практическая значимость. Полученные результаты позволяют оценить функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы, уточнить природу гиперинсулинемии при метаболическом синдроме и соответственно назначить рациональную терапию, выбрать наиболее адекватную тактику ведения этих больных.

Исследования функциональной активности эндотелия стенки сосудов позволяют предусмотреть дальнейшее течение метаболического синдрома, процессы тромбогенеза, так как результаты манжеточной пробы имеют не только диагностическое, но и прогностическое значение.

Выявлены корреляционные взаимосвязи между антикоагулянтной. антиагрегантной и фибринолитической активностью сосудистой стенки, следовательно для оценки антитромбогенной активности стенки сосудов можно использовать один из ее компонентов.

Впервые нами разработанный и апробированный метод оценки нарушений в системе гемостаза по данным гистохимического исследования

мазков крови является высоконнформативным, нетравматичным и малообременительным для больного, может быть рекомендован в практику для ранней диагностики и коррекции изменений гемостаза.

У больных с метаболическим синдромом и низкой антитромбогенной активностью стенки сосудов, измененными реологическими показателями целесообразно использование препаратов, улучшающих эти показатели.

Показано, что длительный прием тиклида в дозе 250 мг. 2 раза в день у больных с метаболическим синдромом дает достаточный терапевтический эффект, значительное восстановление антитромбогенного потенциала сосудистой стенки и реологических показателей крови.

Создана математическая модель для прогнозирования течения метаболического синдрома, формирования атеросклероза и ИБС, что позволяет своевременно назначить адекватную терапию.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования опубликованы в монографии «Метаболический синдром». - Саратов, 2000,-152с., в 29 публикациях в журналах и сборниках научных трудов, в том числе, -в центральных изданиях. Практические аспекты работы реализованы в двух утвержденных МЗ РФ учебно-методических пособиях для студентов, ординаторов клинических кафедр, интернов, практических врачей. По результатам работы получен патент РФ № 2146052 от 27.02.2000г. Научные фрагменты работы используются в клинической практике и научных исследованиях Эндокринологического научного центра РАМН, кафедры госпитальной терапии лечебного факультета СГМУ, в терапевтическом, кардиологическом отделениях 1-ой городской клинической больнице. Областной клинической больницы, железнодорожной больницы, 3-й городской клинической больницы. Результаты исследований используются в ходе преподавания терапии, кардиологии и эндокринологии студентам СГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межкафедральных конференциях сотрудников кафедр госпитальной терапии лечебного факультета, факультетской терапии лечебного факультета, эндокринологии, гистологии, цитологии и эмбриологии СГМУ, НИИ кардиологии. Материалы работы докладывались на II, III, IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1995, 1996, 1997, г.Москва), I Российском конгрессе по патофизиологии (1996, г.Москва), Всероссийской эндокринологической конференции (1997, г.Пермь), на III Международном конгрессе «Иммуннореабилитация и реабилитация в медицине» (1997, Израиль), II Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (1999, г.Москва), VI Российском съезде кардиологов (1999, г.Москва), III Международной конференции «Прогрессивные технологии в медицине» (2001, г.Пенза), в Эндокринологическом научном центре РАМН (1998, 1999, 2001, г.Москва).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Гиперинсулинемия у больных с метаболическим синдромом, определяемая радиоиммунным методом и нарастающая при длительно протекающем процессе, может иметь относительный характер, т.к. в ряде случаев в составе ИРИ обнаруживаются инсулин с измененными биологическими свойствами, инсулиноподобные вещества типа NSILA, при диссоциации которых образуются инсулиноподобные ростовые факторы, усиливающие пролиферативные процессы в сосудистой стенке, повреждающие эндотелий, способствующие атеро- и тромбогенезу.

2. Одним из механизмов атеро- и тромбогенеза при метаболическом синдроме является снижение антитромбогенной активности стенки сосудов, выраженные реологические расстройства крови.

3. Система прогнозирования развития, течения ИБС у больных с метаболическим синдромом должна базироваться на комплексной оценке

клинико-биохтнмических, гемостазиологических показателей и оценки степени выраженности инсулиновой недостаточности.

4. Ежедневный прием тиклида в дозе 250 мг 2 раза в сутки может быть рекомендован для длительного приема больным с метаболическим синдромом, как эффективно снижающий функциональную активность тромбоцитов и улучшающий реологические показатели крови.

Объем н структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 32 рисунками, 13 схемами и 25 фотографиями. Библиография содержит 483 источника, в том числе 163 отечественных, 320 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клинической особенностью нашего исследования был тщательный подбор больных по характеру клинического течения заболевания, возрасту, индексу массы тел, наличию абдоминального ожирения.

Группа 1. В нее вошли 85 больных с метаболическим синдромом, т.е. с нарушенным ТТГ, абдоминальным ожирением, мягкой и умеренной гипертензией, в возрасте от 50 до 70 лет. Длительность заболевания составила от 1 года до 12 лет. У 9 человек ИМТ был равен 25,0-30,0 кг/рост м:, у 49 человек -ИМТ 31,0 - 35,0 кг/рост м2 и у 27 пациентов наблюдалось резко выраженное ожирение (ИМТ был более 35,0 кг/рост м2).

Уровень глюкозы венозной крови натощак не превышал 7,4 + 0,35 ммоль/л. Большинство больных предъявляли жалобы на общую слабость, прибавку в весе, у многих наблюдались симптомы функционального нарушения нервной системы. Все больные были осмотрены окулистом, невропатологом, сосудистым хирургом. У обследуемых больных клинических проявлений ИБС не наблюдалось.

Группа 2. В данную группу вошли 80 человек с метаболическим синдромом и развившейся ИБС - стенокардией напряжения II, III, IV функционального класса. Все больные данной группы перенесли Q инфаркт миокарда. Возраст лиц данной группы, критерии обследования и отбора не отличались от предыдущей группы. Продолжительность заболевания составила от 2 до 16 лет. У 15 больных этой группы отмечалось ожирение, ИМТ — 25,0 -30,0 кг/рост м", у 45 больных - ИМТ 31,0-35,0 кг/рост м и у 20 человек ИМТ более 35,0 кг/рост м". У 29 пациентов отмечены указания на сахарный диабет 2 типа в роду, у 7 - сахарный диабет 2 типа и инфаркт миокарда, у 27 - на перенесенный инфаркт миокарда.

Группа 3. Учитывая, что метаболический синдром является важнейшим фактором риска развития ИБС, мы считали целесообразным сопоставить гормонально-метаболические параметры, характеризующие регуляцию углеводного обмена у больных с метаболическим синдромом, но без клинических проявлений ИБС с больными ИБС. Таким образом, третья группа явилась группой сравнения, в нее вошли 90 человек с клиническими проявлениями ИБС - стенокардией напряжения II-III функционального класса в возрасте от 50 до 70 лет с нормальной массой тела, без артериальной гипертензии и нарушенного ТТГ. Продолжительность заболевания у обследуемых пациентов составила от 1 года до 19 лет. В качестве клинического маркера атеросклеротического процесса служило наличие в прошлом Q инфаркта миокарда. Диагноз ИБС, стенокардии ставился на основании жалоб больного, клинической картины ангинозного приступа, данных анамнеза, результатов ЭКГ, ЭХО - КГ (оценки систолической и диастолической функции сердца), ВЭМ. Диагноз перенесенного инфаркта миокарда был подтвержден анамнестическими, ЭХО - КГ, электрокардиографическими данными. У 32 больных анализировались результаты коронарографического исследования по данным истории болезни и архивных журналов (коронарография выполнена в Саратовском НИИ кардиологии).

Ближайшие родственники у 34 пациентов из обследованных данной группы переносили инфаркты. За 3 - 4 недели до исследования лекарственные препараты отменялись, применялись только при необходимости нитраты.

Критериями исключения из обследования являлись: свежие очаговые изменения по данным ЭКГ, перенесенный менее, чем за 6 месяцев до обследования инфаркт миокарда, стойкие нарушения сердечного ритма, тяжелая и стойкая артериальная гипертензия, наличие признаков сердечной недостаточности ПБ - III стадии, заболевания почек, печени. Отягощенной наследственности по сахарному диабету у данных больных не было.

Контрольной группой №1 были 20 человек в возрасте от 18 до 30 лет с нормальной массой тела и 18 человек составили контрольную групп)' №2 -практически здоровые лица с нормальной массой тела в возрасте от 40 до 50 лет, без отягощенного по сахарному диабету, ИБС анамнезу и воспалительных процессов любой локализации. Всем представителям контрольных групп было проведено клинико-лабораторное, инструментальное обследование, велоэргометрия для исключения скрытой коронарной недостаточности и глюкозотолерантный тест.

Все исследования проводились натощак. Кровь для исследований бралась из локтевой вены в исходном состоянии, а также через 10, 30, 60 и 120 минут после внутривенного струйного введения глюкозы из расчета 0,5г сухого вещества на 1 кг массы тела больного.

Внутривенный путь введения глюкозы - физиологического раздражителя инкреторного аппарата поджелудочной железы - был использован не случайно. Это позволяет исключить влияние функционального состояния желудочно-кишечного тракта, гормонов желудочно-кишечного тракта, различия темпов всасывания глюкозы в кишечнике у разных больных и транспортировку через печень, в которой глюкоза подвергается многообразным превращениям.

Важным соображением, определившим выбор внутривенного пути введения глюкозы, явилось то, что именно при внутривенной нагрузке предъявляются более высокие требования в отношении быстрого выброса

инсулина (первая фаза инсулинового ответа). Исследования же в динамике через 10, 30, 60, 120 минут позволяют изучить весь двухфазный характер инсулинового ответа.

Методы исследования. У больных с метаболическим синдромом без клинических проявлений ИБС и лиц контрольной группы №1 во всех пробах крови параллельно определялись глюкоза крови, свободный, связанный, иммунореактивный инсулин и С-пептид натощак, через 10, 30, 60 и 120 минут после внутривенного введения глюкозы.

У пациентов первой и третьей группы, т.е. у больных ИБС и больных с метаболическим синдромом в сочетании с ИБС, определяли глюкозу крови, иммунореактивный инсулин и С-пептид в тех же точках глюкозотолерантного теста.

Определение иммунореакгивного инсулина [Hales C.N. and Rändle P.J., 1963] проводили на гамма-счетчике «ГАММА-12» (Венгрия) с применением радиоиммунологических наборов «Insulin RJA kit» (Венгрия) и «РИО-ИНС125-1-М» (Белоруссия) [Славнов В.Н., 1988].

Свободный инсулин определяли по его способности стимулировать поглощение глюкозы миоцитами - методу крысиной диафрагмы [Vallance-Owen J. et al., 1955, 1957, 1958, 1960. 1964, 1971], связанный инсулин - по способности сыворотки, содержащей инсулин, стимулировать поглощение глюкозы адипоцитами [Кендыш И.Н., 1985; Kahn В.В., 1996] - эпидидимальной жировой тканью крыс [Beigelman P.M., 1960, 1962].

Величина поглощения глюкозы пересчитывалась в ммоль на 1 мл сыворотки и 100 мг веса влажной ткани. Для удобства изложения указанная величина последующем будет именоваться условной единицей (уе.).

Определение С-пептида проводилось на гамма-счетчике «ГАММА-12» (Венгрия) с применением стандартных наборов (Венгрия). Определялся общий холестерин, холестерин ЛПВП, ЛПНП [Титов В.Н., 1993], триглицериды - стандартными наборами реактивов фирмы «Lacherna» (ЧССР),

рассчитывался холестериновый атерогенный коэффициент [Никульчева Н.Г. и др., 1980; Богацкая Л.Н. и др., 1983: Климов А.Н., 1988. Титов В.Н., 1993].

Всем больным и лицам контрольной группы №1 была произведена

инцизионная биопсия кожи средней части предплечья, впервые внедренная в

отечественную клиническую практику В.С.Смоленским и В.В.Серовым [1972].

Инцизионную биопсию проводили под новокаиновой анестезией с фиксацией

биоптатов в жидкости Карнуа, в 12% формалине. Полученные в дальнейшем

срезы окрашивались гематоксилином и эозином, толуидиновым синим,

ставилась ШИК-реакция, проводилась импрегнация соединительной ткани

азотнокислым серебром. С помощью окуляр-микрометра измеряли толщину

к

сосудистой стенки и площадь клеточной пролиферации.

Все препараты консультированы кандидатом медицинских наук, доцентом кафедры патологической анатомии СГМУ С.А.Воронцовой.

Антитромбогенную активность стенки сосудов определяли всем больным и здоровым лицам с использованием манжеточной пробы, основанной на том, что местная гипоксия, связанная с компрессией сосуда извне, является в норме индуктором освобождения в кровь активатора плазминогена, антитромбина Ш и простациклина [Балуда В.П., Лукьянова Т.И., Балуда М.В.,1983]. Определение активности этих факторов в крови, взятой до и после кратковременной искусственной окклюзии сосудов, позволяет судить о состоянии антитромбогенной активности стенки сосудов. Агрегацию тромбоцитов в обеих пробах определяли с использованием метода светорассеяния, предложенным Борном, в модификации О.Брайна [1966] на агрегометре "Tromlite". Активность антитромбина III определяли по методу Marbet R., Winterstein. Суммарная фибринолитическая активность оценивалась по Astrup Т.; плазминовая активность по Astrup Т., Mullertz S. активность активатора плазминогена по Lassen М.; активность антиплазминов по методу Blix S. в модификации В.Ф. Киричука [1977].

Всем больным и здоровым лицам проводилось гистохимическое исследование мазков крови методом ОКГ, что соответствует названиям

основных красителей - оранжевый Ж, кислотный красный 2С и голубой анилиновый. Кровь для исследования брали из мягких тканей пальцев кисти.

Все полученные данные подвергались статистической обработке с использованием пакета прикладных программ "МЕД" "STAT", "Microsoft Excel" на ПВЭМ Pentium 200. Использовались как параметрические, так и не параметрические критерии: общепринятые t-критерии Стъюдента, парные критерии Стъюдента, корреляционный анализ, критерии "X" и точный критерий Фишера для анализа таблиц сопряженности 2x2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исходном состоянии у всех обследованных нами здоровых лиц отмечался нормальный (4,59 + 0,60 ммоль/л) уровень глюкозы крови. Количество иммунореактивного инсулина было в среднем равно 60,44+30,2 нмоль/л, свободного - 1,98+0,33 мг/мл/г ткани/1,5 ч, связанного - 2,82 + 0,62 мг/мл/г ткани/Зч, С-пептида — 2,12 + 0,34 нмоль/л (табл. 1). При этом содержание связанного инсулина натощак больше, чем свободного. Расчет коэффициента корреляции показал, что корреляция между уровнем свободного и иммунореактивного инсулина соответствует средней силе (г=0,62). Под влиянием нагрузки у всех обследованных наблюдался отчетливый подъем уровня глюкозы (р<0,05), иммунореактивного инсулина (р<0,05), С-пептида (р<0,05) и свободного инсулина (р<0,05) при закономерном падении уровня связанного (р<0,05). К 30-й минуте происходит обратная динамика - снижение уровня глюкозы крови, иммунореактивного (р<0,05). свободного инсулина (р<0,05) и С-пептида при повышении уровня связанного инсулина. К 60-й минуте, несмотря на отсутствие внешнего стимула, происходит второй, менее выраженный, чем на 10-й минуте, подъем иммунореактивного и свободного инсулина, наблюдается дальнейшее повышение уровня связанного. К концу исследования (к 120-й минуте) все показатели достигают исходного уровня.

Согласно существующей теории двухфазного инсулинового ответа при стимуляции глюкозой, можно считать, что у здоровых лиц на 10-й минуте

после внутривенного введения глюкозы происходит секреция инсулина, находящегося в зрелых гранулах, а также быстрое освобождение инсулина из связи с белком, что и обеспечивает срочный выброс инсулина. Но при этом начинается и мобилизация резервов, заключающаяся в синтезе проинсулина и образовании из него инсулина, о чем свидетельствует подъем уровня С-пептида.

Таблица 1

Динамика уровня инсулнна, С-пептнда и глюкозы крови у контрольной

группы (М + т) п = 20

Время (мин) Уровень инсулина С-пептид (нмоль/л) Глюкоза крови ммоль/л

Свободног о мг/мл/г ткани/ 1,5ч связанного , , ИРИ мг/мл/г , . , п/моль/л ткани/ 3 ч

0 1,98+0,33 2,82+0,62 60,44+30,2 2,12+0,34 4,59+0,60

10 4,18+0,74* 1,0+0,43* 218,6+56,8* 4,34+0,60* 8,9+0,9*

30 1,37+0,52* 1,6+0,48 ; 87,8+15,8* 3,22+0,59 7,45+0,35

60 2,1+0,60 1,98+0,58 ! 144+35,5 2,26+0,39 6,7+1,41

120 1,82+0,56 1,15+0,49 85,5+28.0 1,19+0,49 4,25+0,58

Примечание: Здесь и в последующих таблицах р вычислен по отношению к

предыдущему показателю; одна звездочка р<0,05, две- р<0,005, три -р<0,001.

Закономерным для здоровых лиц является совпадение характера кривых, отражающих уровень и динамику иммунореактивного инсулина, свободного, связанного инсулина, а также снижение уровня глюкозы до нормальных цифр после кратковременного его подъема на 10-й минуте, что указывает на эффективность инсулинового ответа.

У больных с метаболическим синдромом наблюдается иная динамика всех изученных показателей (табл. 2): при наличии действующего раздражителя (гипергликемия 7,4 ммоль/л) отмечается высокий уровень ИРИ. У больных ИБС также отмечается гиперинсулинемия (табл. 3). Обращает на себя внимание и динамика ИРИ: аналогично больным ИБС, при

метаболическом синдроме во всех точках содержание гормона в 2-2,5 раза превышает норму, т.е. в организме существует постоянно высокая потребность в инсулине. Однако в отличие от больных ИБС. у больших с метаболическим синдромом при большом количестве ИРИ — уровень глюкозы крови повышен.

Можно предположить, что у больных с метаболическим синдромом в состав ИРИ входят измененные формы инсулина, способные связываться с меченными антителами к инсулину, но не обладающие достаточной биологической активностью.

Как видно из данных, приведенных в таблице 2 у больных с метаболическим синдромом отмечается повышение уровня инсулина на 10-й минуте, т.е. происходит срочная секреция гормона.

В отличие от больных с метаболическим синдромом, в группе сравнения нарушен срочный выброс инсулина (I фаза гормональной секреции), что может указывать на отсутствие резервов инсулина, находящихся в зрелых гранулах, на несостоятельность такого компенсаторного механизма, каким является в норме быстрое освобождение инсулина как из зрелых гранул, так и из связи с белком.

У больных ИБС инсулярный аппарат постоянно работает «на пределе» и не способен к быстрому увеличению уровня гормона. У данных больных нет признаков мобилизации резервов, в том числе и проинсулина: уровень С-пептида крайне низок и остаётся таковым в течение всего исследования. Не исключено, что у больных ИБС имеет место генетически обусловленный дефект превращения проинсулина в инсулин. Второй фазы секреции у больных ИБС также нет. Отмечается лишь некоторое повышение уровня инсулина к 60 минуте. К концу исследования количество инсулина резко снижается, но уровень глюкозы крови при этом остается на цифрах 3,70+0,13 ммоль/л.

Итак, у больных ИБС, имеется гиперинсулинемия: уровень ИРИ постоянно высокий, как натощак, так и в ходе ГТТ. отсутствует выброс гормона как в I, так и во II фазу секреции. Но при выявленной гиперинсулинемии у обследованных больных наблюдается удовлетворительная компенсация

Таблица 2

Динамика уровня инсулина, С-пептнда и глюкозы крови у больных с метаболическим синдромом (M+m, п=85)

Время (мин) Уровень инсулина С-пептид (нмоль/л) Глюкоза крови ммоль/л

Свободног Связанного 1 141 И о мг/мл/г мг/мл/г , ... . , п/моль/л ткани/ 1,5ч ткани/ 3 ч

0 1,61+0,21 0,79+0,16 272+17,2 3,75+0,43 7,4+0,35

10 2,55+0,32* 0,28+0,09* 299,2+22,6 3,38+0,38 13,68+1,37*

30 1,46+0,25* 0,47+0,24 269,2+31,1 3,62+0,14 11,37+0,79

60 2,27+0,29 0,82+0,23 284,8+26,8 3,29+0,39 11,98+0,57

120 1,22+0,27 0,40+0,09 156,1+24,1 3,64+0,28 9,8+0,67

Таблица 3

Динамика уровня инсулина, С-пептида и глюкозы крови у больных ИБС (М+т) п=90.

Время(мин) Инсулин (пмоль/л) С-пептида нмоль/л , Глюкоза крови Ммоль/л

0 188,24+58,13 0,48+0,02 3,85+0,08

10 180,42+27,40 0,60+0,01 5,70+0,26

30 182,81+27,84 0,57+0,05 5,04+0,19

60 190,81+27,13 0,90+0,03 4,24+0,16

120 164,17+28,18 0,45+0,04 3,70+0,13

обменных процессов, т.е. происходит утилизация глюкозы крови, и нет нарушения толерантности к глюкозе.

У больных с метаболическим синдромом также как и в группе сравнения отчетливо не наблюдается вторая фаза инсулиновой секреции, т.е. нарушено образование инсулина de novo. В тоже время, у больных с метаболическим синдромом, в отличие от больных с ИБС отмечается повышение уровня инсулина на 10 минуте, т.е. происходит срочная секреция инсулина. Содержание С-пептида у больных с метаболическим синдромом достоверно

выше, чем у больных ИБС (р<0,001), что указывает на более интенсивное превращение проинсулина в инсулин при метаболическом синдроме.

Итак, у больных с метаболическим синдромом, так же как и у больных ИБС, имеется гиперинсулинемия: уровень ИРИ постоянно высокий, как натощак, так и в течение ГТТ. Но при выявленной гиперинсулинемии у обследуемых больных ИБС наблюдается удовлетворительная компенсация обменных процессов, чего мы не наблюдаем при метаболическом синдроме. Учитывая данный факт, мы считали необходимым исследовать у больных с метаболическим синдромом секрецию биологически активных форм инсулина.

У больных с метаболическим синдромом отмечается снижение количества свободного инсулина и особенно низкое связанного (табл. 2). Количество глюкозы крови к 10-й минуте увеличивается (р<0,05), наблюдается подъем уровня свободного инсулина (р<0,05) при противоположной направленности кривой связанного (р<0,05). При этом существенно, что "пик" свободного инсулина на 10-й минуте (срочный выброс) не столь резко выражен, как у здоровых лиц (на 154% у больных и на 209% у здоровых). Отмечается повторный подъем уровня свободного инсулина (р<0,05) во II фазу гормональной секреции при постепенном (после снижения на 10 минуте) увеличении количества связанного. По сравнению с контрольной группой, в количественном отношении эти сдвиги выражены меньше. Осуществляется быстрое освобождение инсулина от связи с белком на 10-й минуте, идет мобилизация резервов, и к 60-й минуте пополняются запасы связанного. Но сохраняются те же соотношения, которые выявлены натощак — преобладание свободной формы гормона над связанной. Низкий уровень связанного инсулина при достаточно высоком свободного, возможно, говорит и о мобилизации такого резерва, как связанный инсулин, и освобождение его из связи с белком. Уровень С-пептида в отличие от нормы и больных ИБС постоянно высокий. По-видимому, описанные изменения служат подтверждением того, что у обследуемых больных снижена чувствительность тканей к секретируемому инсулину.

Обращает на себя вннмание расхождение кривых секреции свободного

инсулина и ИРИ. Установлено отсутствие связи между рассматриваемыми

параметрами (коэффициент корреляции г=0,06). Натощак количество

свободного инсулина в норме равно 1.98+0,33 мг/мл/г ткани/1,5ч - ИРИ - 60,44

+ 30,2 нмоль/л, у больных свободный инсулин - 1,61+0,21 мг/мл/г ткани/1,5ч -

ИРИ - 272+17,2 нмоль/л, на 10-й минуте исследования у здоровых содержание

свободного инсулина равно 4,18-0,74 мг/мл/г ткани/ 1,5ч, ИРИ - 218,6 + 56,8

нмоль/л, у больных - свободного инсулина - 2,55 + 0,32 мг/мл/г ткани/ 1,5ч,

ИРИ - 299+22,6 нмоль/л, на 120-й минуте ГТТ уровень свободного инсулина в

контрольной группе 1,82 + 0.56 мг/мл/г ткани/1,5ч, ИРИ - 85,5 + 28,0 нмоль/л, у

к'

больных - свободного инсулина 1,22 + 0,27 мг/мл/г ткани/1,5ч, а ИРИ -156,1+24,1 нмоль/л (табл.1, 2).

Из всех обследованных нами больных этой группы привлекают внимание 32 человека, у которых при очень высоком инсулиновом ответе, определяемом по ИРИ, имеет место значительная гипергликемия: при ИРИ - 434,6 пмоль/л, глюкоза крови - 15,72 ммоль/л (табл.4). Данная ситуация может рассматриваться как такая, в которой не проявляются в должной мере гипогликемизирующие свойства ИРИ.

Явление гиперинсулинемии (по ИРИ) при метаболическом синдроме описано многими исследователями, однако природа её не вполне ясна.

Мы в своей работе сопоставили в таких случаях содержание иммунореактивного и биологически активного инсулина и обнаружили расхождение кривых их секреции (то есть количество ИРИ достоверно увеличено по сравнению с нормой, а биологически активных форм инсулина -снижено при высоком уровне глюкозы крови). Это дает основание предположить, что в составе иммунореактивного инсулина в данном случае имеются какие-то инсулиноподобные вещества, которые, обладая большой радиоиммунной активностью, не обладают достаточными биологическими свойствами.

Таблица 4

Динамика уровня ипсулппа, С-пептнда н глюкозы крови у больных с метаболическим синдромом с чрезвычайно высоким уровнем ПРИ и глюкозы крови (М+П1, п=32)

Уровень инсулина С-пептид н моль/л Глюкоза

Время (мин) свободного мг/мл/г ткани/ 1,5ч связанного мг/мл/г ткани/ 3 ч ИРИ п/моль/л 1 крови ммоль/л

0 1,19+0,12 0,57+0,10 267,5+23,3 ! 1,49+0,12 7,4+0,32

10 1,32+0,11 0,39+0,05 434,6+42* 1 2,74+0,30 15,72+1,1*

30 1,10+0,13 0,58+0,10 442,4+57,6 ! 1 2,17+0,12 14,36+2,0

60 1,11+0,14 0,54+0,06 322,5+68,2 I 2,17+0,17 14,32+1,2

120 1,0+0,12 1,20+0,12** 219,9+41,2 1,40+0,24 10,69+0,31

Интересные данные получены нами при исследовании уровня С-пептида у больных с метаболическим синдромом в сравнении с больными ИБС: у больных ИБС уровень С-пептида значительно снижен, т.е. у них не происходит превращения проинсулина в инсулин, что возможно объясняется генетическим дефектом и, следовательно, в состав ИРИ входит большое количество проинсулина. Однако, биологическая активность проинсулина выше, чем инсулина с измененными биологическими свойствами [Старосельцева Л.К., 1983]. Доказательством этому служит не измененный ТТГ у больных ИБС.

Итак, анализируя показатели инсулиновой секреции у больных с метаболическим синдромом в сравнении с больными ИБС, можно сказать, что имеется гиперинсулинемия, определяемая по ИРИ, при обоих заболеваниях. Однако выявлены количественные и качественные отличия гиперинсулинемии при этих заболеваниях: у больных ИБС, работающий «на пределе» инсулярный аппарат приводит к определенным результатам — утилизации глюкозы и компенсации обменных процессов. При метаболическом синдроме на фоне высокого уровня иммунореактивного инсулина отмечается нарушенный ТТГ. При сопоставлении в таких случаях ИРИ и биологически активных форм инсулина обнаружено расхождение кривых их секреции, что позволило

заподозрить в составе ИРИ наличие инсулина с измененными биологическими свойствами, аномальных форм инсулина, повреждающих сосудистую стенку и способствующих развитию атеросклероза.

Наибольшие изменения в инсулиновой секреции обнаружены у больных с метаболическим синдромом и развившейся ИБС. У больных данной группы содержание инсулина как натощак, так и в ходе всего ГТТ достоверно выше, чем у здоровых лиц (р < 0.01) (табл. 5).

Таблица 5

Динамика уровня инсулина, С-пеитида и глюкозы крови у больных с

метаболическим синдромом и ИБС (M+m) п = 80

Время (мин.) ИРИ пмоль/л С-пептид нмоль/л Глюкоза крови ммоль/л

0 278,20+ 16,1 0,44 ± 0,02 7,13 + 0,7

10 282,45 ± 15,85 0,63 ± 0,04 12,99 ±0,84*

30 119,75 ± 19,15* 0,57 + 0,03 10,64 + 0,9

60 37,60+ 11,0** 0,40 + 0,05 10,28 + 0,8

120 69,30+ 16,8* 0,25 + 0,01 7,70 + 0,49

У данных больных отсутствуют резервы инсулина в зрелых гранулах (I фаза гормональной секреции), нарушено и образование А-формы инсулина, которая синтезируется тогда, когда требуется быстрый ответ организма на возникшую потребность в инсулине. В рассматриваемой группе больных, в отличие от предыдущих групп, на 60 минуте исследования не только не наблюдается повышения уровня инсулина, но, наоборот, его количество значительно снижается и остается на низких цифрах до конца исследования, т.е. нарушена секреция инсулина de novo, отсутствуют компенсаторные возможности р - клеток поджелудочной железы, чего мы не наблюдали в такой степени у больных первых двух групп и подтверждается гипотеза так называемых «уставших р - клеток» (Leahy J.L. 1996).

Степень выраженности инсулиновой недостаточности и напряжения компенсаторных процессов у больных с метаболическим синдромом

прогрессирует по мере увеличения продолжительности заболевания и массы тела. У больных с ИМТ более 35,0 кг/рост м2 уровень ИРМ достигает 368,3+19,5 пмоль/л, глюкоза крови при этом - 7,42+0,4ммоль/л, количество С-пептида остается на низких цифрах, наблюдается недостаточность обеих фаз инсулиновой секреции.

В данной ситуации имеет место выраженное напряжение компенсаторных механизмов, отражающих высокую потребность организма в инсулине. Известно, что абдоминальная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, адипоциты имеют высокую плотность Ь-адренорецепторов (особенно Ь3-типа), относительно низкую оь рецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность абдоминальной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую - к антилиполитическому действию инсулина. Как показали исследования последних лет жировая ткань секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать инсулинорезистентность. Наиболее изученными медиаторами инсулинорезистентности при ожирении являются фактор некроза опухоли - а и лептин [\Juhan - \Vague I., 1997, Ка1га 8.Р., БиЬе М.У., Ри Б., 1999]. Развитие инсулинорезистентности приводит к ухудшению утилизации глюкозы, повышению ее содержания в крови, что оказывает стимулирующее действие на Ь-клетки островков Лангерганса и приводит к развитию гиперинсулинемии. Учитывая полученные нами результаты и данные литературы, можно предположить, что биологическая активность секретируемого инсулина снижена.

Нами проведено гистологическое и гистохимическое исследование кожных биоптатов у всех обследуемых больных. У больных с метаболическим синдромом обнаружен периваскулярный отек, явления метахромазии. умеренно выраженного васкулита в единичных случаях атрофия эпидермиса, в У* случаев сосудистая стенка утолщена. Особенностью морфологической картины кожных биоптатов при метаболическом синдроме явилось наличие значительных

иролиферативно-инфильтративных изменений. Площадь пролиферации у этих больных составила 254+19,2 мкм.

В ходе сопоставлений характера секреции инсулина и результатов исследования биоптатов кожи обнаружилась важная особенность: корреляция между площадью пролиферативных изменений и степенью выраженности гиперинсулинемии, определяемой по ИРИ. Выявленный факт является подтверждением того, что в состав ИРИ входят инсулиноподобные вещества типа при диссоциации которых образуются пептиды, являющиеся

ростовыми факторами.

При анализе кожных биоптатов у больных ИБС выявлены периваскулярный отек, значительно менее выраженный, чем у больных с метаболическим синдромом, площадь пролиферации составляет лишь 89+11 мкм. Различным был и клеточный состав пролифератов у больных ИБС и метаболическим синдромом. Если в группе сравнения они состоят в основном из макрофагов, то у больных с метаболическим синдромом в состав пролифератов входят лимфоциты и плазмоциты. Но что значительно отличает картину кожных биоптатов у больных ИБС - это большое количество новообразованных сосудов с тонкой стенкой, что вероятно связано с циркуляцией эндотелиального фактора роста, образующегося после инфаркта миокарда, определяющегося иммунологически и являющегося фактором ангиогенеза.

При исследовании биоптатов кожи у больных с метаболическим синдромом и развившейся ИБС выявлена морфологическая картина, свидетельствующая о перестройках во всех звеньях микроциркуляторного русла, т.е. картина плазмопропитывания и гиалиноза стенок артериол. В стенках таких сосудов обнаруживались кислые гликозамингликаны. Отек дермы у этих больных носит диффузный характер, имеются признаки дезорганизации соединительной ткани в виде очагов мукоидного набухания.

В 85% случаев у больных с метаболическим синдромом и ИБС отмечается значительное утолщение сосудистой стенки, ее толщина в среднем

составляет 27+1,4мкм (19+3,3 мкм у больных с метаболическим синдромом без клинических проявлений ИБС и 15,8+2,1 мкм у больных ИБС). Площадь пролифератов в рассматриваемой группе больных составляла 415+18,5 мкм2 (у больных с метаболическим синдромом без клинических проявлений ИБС -229+21,2 мкм2). В отличие от предыдущей группы больных, у больных с метаболическим синдромом и клиническими проявлениями ИБС обнаруживалась картина выраженного тяжелого васкулита носящего не только продуктивный, но и деструктивный характер и сопровождающийся микротромбированием.

Важнейшим компонентом метаболического синдрома является, как известно, нарушение липидного метаболизма. Мы считали целесообразным сопоставить изменения инсулиновой секреции с нарушениями липидного метаболизма у наших больных.

В результате проведённого исследования была выявлена гиперинсулинемия у всех больных с ДЛП, но наиболее чётко это проявилось у больных со II а, II б и IV типом ДЛП, т.е. с наиболее выраженными в атерогенном плане нарушениями липидного обмена, именно у этих больных отмечается высокий уровень ИРИ при одновременно повышенном уровне глюкозы крови, что указывает на сниженную биологическую активность инсулина или (и) на снижение чувствительности периферических тканей к нему. По-видимому, в условиях избытка инсулина активизируется ЛПЛ, возрастает поглощение СЖК из ЛПОНП, содержащихся в крови, стимулируется липогенез, усиливается транспорт глюкозы, ускоряется процесс превращения глюкозо-6-фасфата по всем метаболическим путям (окисление до С02, синтез ЖК и окисление по пентозофосфатному пути), а также образуется большое количество альфа-глицерофосфата, необходимого для синтеза ТГ. При инсулиновой недостаточности уровень ЛПЛ низкий, что приводит к накоплению ТГ.

Нами выявлена сильная положительная корреляционная связь между гиперинсулинемией и уровнем триглицеридов (г=0,84): чем выше уровень

инсулина, тем выше содержание триглицеридов. Согласно исследованиям ряда авторов [Бутрова С.А., 2001, Благосклонная Я.В., 2001, Widen Е., 1992, Wajchenberg B.L., 2000], сама по себе гиперинсулинемия способствует усилению синтеза эндогенных ТГ печенью и формированию гипертриглицеридемии.

Взаимосвязь обнаружена между гиперинсулинемией и высоким содержанием холестерина: г=0,68. Из данных литературы известно [Соколов Е.И., 1996], что инсулин стимулирует синтез холестерина в ткани печени, где оказывает влияние на ГМГ-КоА-редуктазу-фермент, ограничивающий скорость реакции при метаболизме холестерина. Высокий уровень холестерина в периферической крови свидетельствует о высоком содержании в крови полиеновых кислот [Титов В.Н. 1999] и следовательно, большом внутриклеточном их дефиците, что способствует выраженным структурно -дегенеративным изменениям сосудистой стенки. Высокий уровень триглицеридов говорит о внутриклеточном дефиците насыщенных жирных кислот, что ведет к энергетическому голоду клеток и повышению потребности к глюкозе. Сочетанный внутриклеточный дефицит полиеновых и насыщенных жирных кислот говорит о патологии клеточных мембран, что ведет к повреждению инсулиновых рецепторов и транспортных систем поступления глюкозы в клетку, следствием чего является внутриклеточный дефицит глюкозы, гиперинсулинемия и при истощении (3-клеток - сахарный диабет.

Кроме того, в этой же группе больных выявлена отрицательная корреляционная связь между инсулинемией и содержанием ХС ЛПВП: чем выше уровень инсулина, тем ниже концентрация ХС ЛПВП (г = - 0,64). Также имеется взаимосвязь между ТГ и ХС ЛПВП (г = -0,61): повышение уровня ЛПВП сочетается со снижением уровня ТГ.

В настоящее время известен эффект инсулина на синтез липидов в печени и непосредственно в сосудистой стенки [Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., 1999]. Избыток инсулина не только усиливает синтез ХС ЛПНП, но и тормозит процессы липолиза. У инсулинорезистентных больных с абдоминальным

ожирением значительно чаще выявляется повышенное содержание в крови модифицированных ЛПНП, которые являются чрезвычайно атерогенными. Модифицированные липопротеиды способны запускать механизмы аутоиммунного ответа, что вызывает образование аутоантител и последующее образование иммунных комплексов, которые, в свою очередь, могут быть вовлечены в образование пенистых клеток, что приводит к повреждению эндотелия и накоплению атерогенных липидов в артериальной стенке [Белова Л.А., Оглобина О.Г., Белов А.А., Кухарчук В.В., 2000].

Нами выявлены значительные изменения антитромбогенной активности сосудистой стенки в обследуемых группах больных (рис. 1). Анализ антиагрегационной активности стенки сосудов показал увеличение скорости, степени, времени агрегации, уменьшение дезагрегации тромбоцитов по сравнению с контролем, что может говорить об уменьшении синтеза эндотелиальными клетками простациклина. При анализе антикоагулянтной активности стенки сосудов у обследуемых больных отмечается статистически достоверное ее снижение по сравнению с контролем, что, по-видимому, связано со снижением способности стенки сосуда синтезировать и выделять в кровоток антитромбин III. Аналогичные закономерности обнаружены и при изучении фибринолитической активности сосудистой стенки: снижение выработки плазминогена, суммарной фибринолитической активности, падение плазминовой и достоверное повышение антиплазминовой активности.

Таким образом, обнаружены однонаправленные изменения антитромбогенной активности сосудистой стенки и выявлена корреляционная связь с высокой степенью достоверности между показателями антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности стенки сосудов у обследуемых больных.

Нами изучены зависимость между показателями прокоагулянтного звена системы гемостаза и типом ГЛП. Обнаружено статистически достоверное повышение уровня фибриногена у больных с Па и IV типами ГЛП (р<0,01) и со Пб типами ГЛП (р<0,05).

У больных с нормолипидемией отмечается значительно более высокий уровень антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности стенки сосудов по сравнению с больными с дислипидемией. Наибольшее снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки наблюдается у больных со Па и IV типом ГЛП.

Анализ данных литературы и собственных результатов позволяет предположить, что при метаболическом синдроме инсулин с измененными биологическими свойствами, инсулиноподобные ростовые факторы, усиливающие инфильтративно-пролиферативные процессы,

модифицированные липопротеиды, артериальная гипертензия, фактор некроза опухоли-а повреждают стенку сосуда, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов. В то же время наблюдается снижение антитромбогенной активности самой сосудистой стенки, что также способствует тромбогенезу.

Учитывая большую значимость гормональной регуляции липидного обмена, содержания простациклина, тромбоксана, мы впервые сопоставили изменения антитромбогенной активности стенки сосудов, показателей гемостаза, нарушений липидного обмена и инсулинового обеспечения организма у больных с метаболическим синдромом.

Нами выявлена обратная корреляционная связь между антитромбогенной активностью стенки сосудов и уровнем инсулинемии (г = - 0,68): чем выше уровень ИРИ, тем ниже антитромбогенная активность стенки сосудов.

Анализируя полученные результаты, можно прийти к выводу, что у обследуемых больных изменения в гормональном обеспечении организма, липидном спектре крови и показателями антитромбогенной активности сосудистой стенки взаимосвязаны и взаимообусловлены. С одной стороны, отмечается снижение антитромбогенной активности самой сосудистой стенки: антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической (об этом свидетельствует снижение синтеза простациклина, антитромбина-Ш и активаторов плазминогена стенкой сосуда). Это сопровождается значительным повышением функциональной активности тромбоцитов и эритроцитов. При

атеросклеротическом поражении сосудов эндотелий теряет способность вырабатывать так называемый эндотелиальный расслабляющий фактор, нарушается синтез и секреция оксида азота, который помимо вазодилатирующего действия, обладает антиатерогенными свойствами, блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови [Шестакова М.В., 2001]. Все это дает основание говорить об определенной "функциональной недостаточности эндотелия". Особенно резкое снижение активности эндотелия обнаружено у больных со Па и IV типами дислипидемии, т.е. с высоким уровнем холестерина и триглицеридов плазмы крови, с другой стороны, у обследуемых больных выявлен высокий уровень ИРИ и низкое содержание С-пептида во время глюкозотолерантного теста. В то же время, инсулиноподобные вещества, ИРФ, гиперинсулинемия, гиперпроинсулинемия, модифицированные ЛПНП, ТГ повреждают сосудистую стенку, создавая тем самым хорошие условия для адгезии и агрегации тромбоцитов, отложения фибрина и тромбообразования. Кроме того, гиперинсулинемия стимулирует синтез триглицеридов и в меньшей степени, холестерина, что еще больше повреждает эндотелиальный покров, усиливает "функциональную недостаточность эндотелия", способствует формированию атеросклеротической бляшки.

При изучении показателей гемостаза у больных с метаболическим синдромом обнаружено следующее: время свертывания нестабилизированной крови, силиконовое время свертывания достоверно укорочено по сравнению с больными ИБС, что говорит о повышенном тромбогенном потенциале крови.

Протромбиновое время, у обследованных больных с метаболическим синдромом, характеризующее активацию внешнего механизма образования протромбиназы, также статистически достоверно укорочено по сравнению с больными ИБС. Это свидетельствует о гиперкоагуляционном сдвиге в системе гемостаза у больных с метаболическим синдромом, преимущественно за счёт внешнего механизма, т.е. увеличения уровня тканевого тромбопластина, высвобождающегося из поврежденных эндотелиальных клеток. При

исследовании конечного этапа процесса свёртывания крови у больных не отмечалось снижения тромбпнового времени по сравнению с контролем. Однако оно существенно ниже по сравнению с больными ИБС. Все тесты на наличие в крови «продуктов паракоагуляции» (растворимых фибриномерных комплексов) были отрицательными, как у больных с метаболическим синдромом, так и у больных ИБС, что указывает на отсутствие диссеминированного или массивного локального внутрисосудистого свертывания крови.

У больных с метаболическим синдромом и развившейся ИБС отмечена активация всех этапов процесса свертывания крови.

Нами впервые исследованы реологические свойства крови при метаболическом синдроме по результатам гистохимического исследования мазков периферической крови [Патент РФ №2146052 от 27.02.2000]. Выявлены значительные нарушения в мазках периферической крови: увеличение плотности мазка, т.е. количества форменных элементов крови, в основном эритроцитов, в поле зрения микроскопа, образование мелких и крупных эритроцитарных агрегатов, агрегация эритроцитов в виде "монетных" столбиков, "гирлянд", агглютинация эритроцитов, нарушение дезагрегации и явления метахромазии, формирование эритроцитарных тромбов, при метаболическом синдроме и развившейся ИБС - фибрино-эритроцитарных, образование нитей фибрина разного «возраста». В этой же группе больных обнаружены «дырчатые» эритроциты, т.е. такие форменные элементы, центральная зона которых вообще не окрашивалась, что следует расценивать как явление деструкции их, приводящее к формированию тромбов (фото 1).

Нами был проведен корреляционый анализ между агрегационной способностью эритроцитов и антитромбогенной активностью сосудистой стенки. Сильная отрицательная корреляционная связь была выявлена между фибринолитической активностью стенки сосудов и агрегацией эритроцитов: чем выше активность эндотелия стенки сосудов по выработке активаторов плазминогена, тем ниже способность эритроцитов к агрегации (р= - 0,72).

стенки у обследованных больных

>ото 1.

1азок периферической крови больного с метаболическим синдромом и развившейся ИБС. >ибрино-эритроцитарный тромб, конгломераты эритроцитов, •краска ОКГ. Ув. 1000.

Кроме того, эритроцитарные агрегаты способны слущивать гликокаликс и повреждать монослой эндотелнальных клеток, в пользу чего говорят отрицательные корреляционные связи между агрегацией эритроцитов и антиагрегационной, антикоагулянтной активностью стенки сосудов. По нашим данным, снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки способно повышать агрегационную способность эритроцитов. Чем выше функциональная активность эндотелия стенки сосудов по выработке простациклина, антитромбина III и активаторов плазминогенна, тем меньше склонность эритроцитов к агрегации. Скорее всего, это связано со способностью антикоагулянтов и фибринолитически активных веществ препятствовать изменению формы эритроцитов с последующим склеиванием их в конгломераты. По мнению З.С. Баркагана [1999], повреждение стенок сосудов, какими бы причинами оно ни было вызвано, сопровождается выделением в кровь тканевого тромбопластина, адреналина, норадреналина. АДФ, серотонина и других биологически активных веществ. А согласно данным А.И.Грицюк [1994], АДФ, в свою очередь, значительно увеличивает скорость и глубину агрегации эритроцитов. Таким образом, снижение антитромбогенной активности стенки сосудов, стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов с последующими процесами тромбообразования, выделением больших количеств АДФ и формированием эритроцитарных агрегатов.

Согласно нашим исследованиям, имеется четкая взаимосвязь между агрегационной способностью эритроцитов и содержанием фибриногена в крови. Именно фибриноген осаждаясь на эритроциты, и, выполняя роль межклеточного "мостика", способствует повышению агрегационных способностей эритроцитов, создает благоприятные условия для свертывания крови.

Кроме того, нами отмечена четкая связь между агрегационной способностью эритроцитов по данным гистохимического исследования мазков крови и уровнем липидов крови, особенно холестерина и триглицеридов.

Усиление агрегации эритроцитов в условиях гиперлипидемии и дислипидемии может способствовать нарушению микроциркуляции и развитию метаболических расстройств. Это обусловлено тем, что липиды способны обволакивать мембрану эритроцита и белковую микропленку на внутренней поверхности капилляра, что вместе с отложением гликопротеидов в базальной мембране сосудов приводит к затруднению диффузии кислорода на участке: мембраны эритроцита - плазма - стенка капилляра — ткань. Помимо этого, при гиперлипидемии снижается проницаемость мембраны эритроцита, изменяется липидный состав и нарушается структура липидного бислоя.

Нарушение реологических свойств крови при метаболическом синдроме взаимосвязано с инсулиновой недостаточностью. При проведении корреляционного анализа между реологическими показателями и гиперинсулинемией выявлена взаимосвязь между ними: чем больше плотность мазка, площадь агглютинации, тем больше гиперинсулинемия. При инсулиновой недостаточности создаются условия для накопления продуктов перекисного окисления. В результате этого снижается количество легкоокисляемых фракций фосфолипидов и повышается содержание трудноокисляемых, что отражается на агрегационной способности и осмотической резистентности эритроцитов. Снижение последней и повреждение мембраны эритроцита приводит к поступлению в сосудистое русло большого количества свободного гемоглобина. Вследствие этого плазма становится более осмофильной. Гемоглобин и ионы железа, образующиеся при гемолизе эритроцитов, являются мощными активаторами перекисного окисления, продукты которого воздействуют на мембраны и изменяют их свойства.

Из 80 больных с метаболическим синдромом и клиническим проявлением ИБС, нами обследуемых, была подобрана группа в 20 человек, у которых исследовали антитромбогенную активность сосудистой стенки в процессе проведения манжеточной пробы, реологические показатели по мазкам периферической крови до и после проведения 1,5 месячного курса лечения тиклидом в дозе 250 мг 2 раза в день. По окончании курса лечения больные

отметили улучшение общего самочувствия. В 85% случаях пациенты отмечали уменьшения количества интенсивности приступов стенокардии, снижение суточной потребности в нитратах, увеличение толерантности к физической нагрузке. Адекватный антиагрегационыый эффект на манжеточную пробу зарегистрирован в 78% случаев, отмечалось значительное снижение амплитуды и скорости индуцированной АДФ агрегации (р<0,01), появление дезагрегации. Статистический анализ антикоагулянтной активности стенки сосудов показал более высокий ее уровень у больных после лечения тиклидом (табл. 6). Возрастала общая фибринолитическая активность. По-видимому, угнетение фибринолиза у больных данной группы было обусловлено антифибри-нолитическим влиянием тромбоцитов. Поэтому тиклид, подавляя агрегацию тромбоцитов, способствовал и снижению их антифибрино-литической активности. Не исключается и связь улучшения фибринолиза с воздействием тиклида на эндотелий сосудов по выработке активаторов плазминогена [Кириченко A.A., 1997, Defreyn G., Bernat А., 1989].

Таблица 6

Изменения в динамике показателей гемостаза у больных с метаболическим синдромом и ИБС (М+т), п=20

Показатели Больные Контроль п-20

До лечения После лечения

Индекс АГАСС 0,69+0,03 0,99+0,02* 1,15+0,04

Индекс АКАСС 0,72+0,02 1,1+0,01* 1,20+0,03

Индекс ФАСС 0,88+0,02 1,1+0,03 1,24+0,03

Плазминовая активность (мм) 0,78+0,04 0,9+0,05 1,10+0,04

Антиплазминовая активность (мм) 1,46+0,08 0,84+0,05** 0,98+0,04

Время свертывания нестабилизированной крови (сек) 325,4+3,4 337+5,4 336+9,8

Силиконовое время (сек) 447,6+3,24 469+5,3 475,5+8,6

Протромбиновое время (сек) 17,10+0,37 22,9+0,48* 23,73+0,68

Примечание: р вычислен после лечения по отношению к показателю до лечения; одна звездочка р<0,05, две- р<0,005.

Снижение уровня фибриногена оказалось у наших больных несущественным (р<0,2): 3,65 + 0,07 г/л до лечения и 3,49 + 0,11 г л после лечения.

В мазках периферической крови уменьшалась плотность мазка, агрегация эритроцитов, количество агглютинатов.

Нами предпринята попытка разработать критерии и метод прогнозирования развития ИБС у больных с метаболическим синдромом. В качестве критериев прогнозирования развития ИБС выбраны показатели, характеризующие выраженность нарушений инсулиновой секреции, гемореологии, липидного метаболизма.

В качестве математического метода для построения прогностического правила был выбран последовательный критерий отношения вероятностей -метод Вальда. Величина информативности показателей определялась по критерию X2. С помощью X2 оценивались прогностические коэффициенты признаков. Все значения признака разбивались на градации и частота этих градаций сравнивалась в группе больных с метаболическим синдромом и группе больных метаболическим синдромом и развившейся ИБС. В результате проведения математической обработки были рассчитаны величины прогностических коэффициентов.

Указанный метод использовался в связи с тем, что он позволяет выбрать из множества показателей наилучшее подмножество показателей для прогнозирования событий (в нашем случае - развитие ИБС).

Для разработки модели прогноза больные были разделены на две группы: группу обучения и группу контроля. Группа обучения послужила основанием для разработки модели прогноза, расчета прогностических коэффициентов и построения прогностической таблицы. Группа контроля была необходима для оценки степени надежности прогностического заключения.

Таблица 7

Показатели, отобранные в качестве критериев построения прогностического правила вероятности развития ИБС.

Показатели, отобранные в качестве критериев прогнозирования Информативность

Иммунореактивный инсулин 8,0

С-пептид 6,0

Глюкоза крови 7,6

Степень агрегации тромбоцитов 7,4

Степень дезагрегации тромбоцитов 7,3

Агрегация эритроцитов 7,4

Холестерин крови . 6,8

Триглицериды 6,9

Альфа-липо-холестерин 6,4

Ожирение 7,0

Пол 7,0

Артериальная гипертензия 7,5

Наследственность 6,6

Длительность заболевания 5,3

Возраст 4,0

Количество лейкоцитов 2,8

Уровень гемоглобина 2,4

Группа обучения была разбита на две подгруппы:

- подгруппа больных метаболическим синдромом без ИБС;

- подгруппа больных метаболическим синдромом с развившейся ИБС. При выборе показателей для включения в прогностическую таблицу

необходимо было выбрать и использовать наиболее информативные. Для этого использовались корреляционные методы. Рассчитывалась корреляционная матрица, выделялись группы показателей.

В результате корреляционного анализа были выделены группы показателей, представленные в таблице 7. Проведенная оценка

нформативности показателей для прогноза возникновения ИБС, позволила ыбрать из каждой группы показателей наиболее информативные.

Таблица 8

Прогностическая таблица

Показатели Низкие значения показателей (1) Средние значения показателе й(2) Высокие значения показателей (3)

/нореактивный инсулин -30 (г,.,) 2(2,,2) 40 (2, з)

С-пептид 32 (22,) 1(22.2) -28(223)

юза крови -З2(231) 2(2з.г) 35(2з.з)

ень агрегации 5оцитов -25(24.,) 3(242) 34(24 3)

ень дезагрегации эоцитов 24(25Л) 2 (252) -12(253)

гация эритроцитов -28 (261) 2(26.2) З5(26.3)

стерин крови 5(г7.2) 40(273)

тицериды -39 (281) 2 (28.2) 44 (283)

1а-липо-холестерин 27 (29.,) 2 (29 2) -29 £9.3)

)ение -28 (2,0,) 1 (2,о.2) -27 (г10.з)

жской 30 (г,,, 0 -40 (2,,.,,2)

некий 28 (г,,.,.,) -27 (2„.2.2)

риальная гипертензия -15(2,2.,) 2 (2,2.2) 13 (г12.з)

гдственность

•ь 28 (гшл) -27 (2,3,.2)

г -27(2,3.,.,) 28 (2,з.2.2)

гльность заболевания

ют -25 (2,4.,.,) 20 (2,4Л 2)

г 5 лет 20 (г,«.,) -25 (2,4.2.2)

Для построения прогноза надо выяснить уровни показателей, найти соответствующие коэффициенты из прогностической таблицы 8 и последовательно их суммировать.

Поэтому, в первую очередь в прогностическую процедур)- вовлекаются наиболее значимые признаки, поскольку им соответствуют наибольшие величины диагностических коэффициентов, а, следовательно, обеспечивается и скорейшее достижение диагностического порога. Малоинформативные признаки удлиняют процедуру прогнозирования, незначительно изменяя величину суммарного коэффициента, что требует их исключения.

Если сумма диагностических4 коэффициентов ниже нижней границы (табл. 9), то ИБС не возникает, если выше верхней, то развивается ИБС с соответствующей вероятностью (р), если между границами, то определенного ответа нет и необходимо дополнительные исследования.

Таблица 9

Границы диагностических коэффициентов

р<0,1 р<0,05 р<0,01

Нижняя граница -69 -111 -132

Верхняя граница 90 126 153

Таким образом, использовав метод Вальда, рассчитав прогностические коэффициенты и информативность для определения индивидуального прогноза, можно воспользоваться выражением: П

Ъ (ш)

/=1

Где Z (/ а) - прогностические коэффициенты из таблицы 10, / - номер признака, а - степень выраженности каждого признака у прогнозируемого больного. Разработанный метод прогнозирования проверялся на группе пациентов (60 человек). Результаты проверки показали, что количество правильно

фогнозируемых результатов - 80%, ошибочных - 8 %. остальные пациенты гапали в зону «определенного ответа нет», это говорит о том, что данный летод достаточно точен, не сложен и может быть рекомендован в практик} терапевта.

ВЫВОДЫ

1. При метаболическом синдроме выявлены следующие нарушения -шсулиновой секреции: при значительной гипергликемии уровень ИРИ зысокий, количество биологически активных форм инсулина снижено, что юворит о циркуляции в составе ИРИ инсулина с измененными биологическими :войствами, инсулиноподобных веществ, типа Н51ЬА, при дисоциации которой эбразуются инсулиноподобные ростовые факторы, повреждающие стенку :осуда.

2. При ИБС также выявлены гиперинсулинемия, но с низким уровнем С-1ептида при удовлетворительной компенсации обменных процессов, что дает зснование говорить об иной природе гиперинсулинемии у больных ИБС, о треобладании в составе ИРИ у больных ИБС проинсулина, эндотелиального фактора роста, образующегося после перенесённого инфаркта миокарда и шляющегося фактором ангиогенеза.

3. В кожных биоптатах у больных с метаболическим синдромом выявлено наличие обширных инфильтративно-пролиферативных процессов, шачительное утолщение сосудистой стенки, явления васкулита, а у больных с метаболическим синдромом, осложнённым развитием ИБС - явления 1родуктивно-деструктивного васкулита, что создаёт благоприятные условия 1ля тромбооброзования и атерогенеза.

4. У больных ИБС в кожных биоптатах не обнаружено значимых тфильтратино-пролиферативных процессов, имеется большое количество новообразованных сосудов, макрофагальная реакция.

5. Установлена прямая связь между частотой, выраженностью поражений юсудистого русла и степенью инсулиновой недостаточности у обследованных зольных.

6. У больных с метаболическим синдромом отмечаются выраженные реологические расстройства, резкое снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки, высокая функциональная активность тромбоцитов, депрессия фибринолиза. обусловленные как функциональной недостаточностью эндотелия, так и структурными повреждениями эндотелия сосуда, что. в свою очередь, ускоряет развитие атеросклероза и ИБС.

7. У обследованных больных выявлена прямая корреляция между степенью снижения антитромбогенной активности сосудистой стенки, реологическими изменениями, выраженностью дислипидемии, состоянием сосудистой стенки по данным кожных биоптатов и инсулиновой обеспеченностью организма.

8. Длительный прием тиклида в дозе 250 мг 2 раза в сутки приводит к терапевтическому эффекту и восстановлению антитромбогенного потенциала сосудистой стенки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При разработке рациональной тактики ведения больных с метаболическим синдромом должно проводиться исследование характера секреции инсулина в процессе ГТТ, дающее возможность в определенных случаях расшифровать природу гиперинсулинемии.

2. Определение состояния антитромбогенной активности сосудов у больных с метаболическим синдромом позволяет предусмотреть дальнейшее течение заболевания, процесса тромбогенеза, в связи с чем проведение манжеточной пробы имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение и должно использоваться в клинической практике.

3. Выявленные взаимосвязи между антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью стенки сосудов позволяют рекомендовать определять в условиях практического здравоохранения какой-то один из перечисленных показателей.

4. Ранняя диагностика и коррекция нарушений гемостаза должна проводиться комплексно, включая гистохимическое исследование мазков

периферической крови, как высокоинформатпвный, нетравматичный и иалообременительный для больного метод.

5. Для прогнозирования течения метаболического синдрома, формирования атеросклероза и ИБС рекомендуется использовать предложенную математическую модель.

6. Использование в лечении больных с метаболическим синдромом гиклида в дозе 250 мг 2 раза в сутки улучшает клиническое течение болезни, приводит к значительному восстановлению антитромбогенного потенциала :осудистой стенки и реологических показателей крови, в связи с чем препарат может быть рекомендован для лечения данных больных.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕТРАЦИИ

1. Особенности инсулинемии у больных сахарным диабетом. Сб. научных трудов «Сахарный диабет»,- Саратов, 1990.- стр.57-60 (соавт. Юданова JI.C.).

2. Гормональный профиль и антигены HLA у больных ишемической болезнью сердца. Сб. научных трудов. - Саратов, 1995.- стр.96, (соавт. Денисова Т.П., Александрова H.JL, Алипова JI.H.).

3. Влияние гепаринотерапии на инсулиновое обеспечение у больных сахарным диабетом II типа. Тез. докл. II Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 1995,- стр.148, (соавт. Юданова Л.С., Никитина A.A.)

4. Морфо-функциональное состояние тучных клеток и их роль в генезе микроциркуляторных расстройств у больных сахарным диабетом II типа. Сб. научных трудов.- Саратов, 1996,- стр.24-26. (соавт. Воронцова С.А.).

5. Особенности диабетической микроангиопатии по данным исследования биоптатов кожи у больных сахарным диабетом II типа. Тез. докл. 1 Российского Конгресса по патофизиологии.- М., 1996.- стр.47, (соавт. Юданова Л.С., Воронцова С.А.).

6. Нарушения в системе гемостаза и распределение антигенов системы HLA у больных с диабетической гангреной нижних конечностей. Сб. научных трудов.- Саратов, 1996,- стр.15, (соавт. Александрова Н.Л.).

7. Особенности диабетической микроангиопатии по данным исследования биоптатов кожи у больных сахарным диабетом II типа. Тез. докл. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М, 1996.- стр.65, (соавт. Юданова Л.С., Воронцова С.А.).

8. Состояние антитромбогенной активности стенки сосудов у больных сахарным диабетом II типа. Тез. докл. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 1996.- стр.65, (соавт. Юданова Л.С., Сипягина А.Г.).

9. Инсулиновое обеспечение и состояние сосудистой стенки у больных с диабетическими нефроангиопатиями. Тез. докл. IV нефрологического семинара,- С-Петербург, 1996,- стр.98.

10. Применение тиклида при лечении больных с диабетической микроангиопатией. Тез. докл. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 1997.- стр.7.

11. Влияние тиклида на антитромбогенную активность сосудистой стенки у больных ИБС. Тез. докл. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 1997.- стр.7.

12. Нарушения в системе гемостаза и HLA антигены у больных сахарным диабетом II типа. Тез. докл. Всероссийской эндокринологической конференции.- Пермь, 1997.- стр. 96. (соавт. Александрова Н.Л.).

13. Эффективность тиклида при лечении больных сахарным диабетом II типа // Казанский медицинский журнал.- 1997.- №3.- стр.24-26.

14. Tiklid treatment of patients with diabetes mellitus (II tupe) // International Journal on immunorehabilition. Israel, 1997,- №5.- p.87.

15. Состояние сосудистой стенки у больных сахарным диабетом II типа и его связь с инсулиновым обеспечением. // Терапевтический архив,- 1998.- №6.-стр. 18-21. (соавт. Юданова Л.С., Старосельцева Л.К.).

16. Изучение антитромбогенной активности сосудистой стенки, инсулиновои секреции и липидного спектра у больных сахарным диабетом II типа. Тез. II Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология».- М.. 1999,- стр. 282.

17. Изучение антитромбогенной активности стенки сосудов у больных атеросклерозом. VI Российский съезд кардиологов,- М., 1999.- стр.6.

18. Гиперинсулинемия при инсулиннезависимом сахарном диабете и атеросклерозе - черты сходства и различия. Сб. научных трудов «Клиническая эндокринология»,- Саратов, 1999.- стр. 96-99. (соавт. Юданова Л.С.).

19. Антитромботические препараты и их применение в кардиологической практике: Учебное пособие. Утв. МЗ РФ,- Саратов, 1999.- стр. 62. (соавт. Ребров А.П., Воскобой И.В.).

20. Метаболический синдром: антитромбогенная активность сосудистой стенки, инсулиновая секреция, показатели липидного обмена. // Тромбоз, гемостаз и реология,- М., №2 (2).- 2000.- стр. 26-27.

21. Метаболический синдром антитромбогенная активность сосудистой стенки, инсулиновая секреция, показатели липидного обмена. Сб. научных трудов «Актуальные проблемы кардиологии»,- Саратов,.2000,- стр. 15-18.

12. Способ диагностики степени выраженности ДВС - синдрома у больных сахарным диабетом и атеросклерозом: Патент РФ №2146052 от 27.02.2000. (соавт. Воронцова С.А.).

3. Метаболический синдром. Саратов, Изд. СГМУ.- 2000,- 173с. (соавт. Ребров А.П., Воронцова С.А.).

4. ДВС-синдром: методы диагностики в клинической практике: Учебно -методическое пособие. Утв. МЗ РФ.- Саратов, 2000.- стр. 48. (соавт. Воронцова С.А.).

5. Состояние сосудистой стенки и липидного метаболизма при метаболическом синдроме. // Тромбоз, гемостаз и реология,- 2001.- №1(5).-стр. 15-19.

26. Механизмы тромбогенеза у больных с метаболическим синдромом. VI Всероссийская конференция «Атеротромбоз и артериальная гипергензия».- М., 2001.- стр.24.

27. Изменение антитромбогенных свойств сосудистой стенки у больных с диабетической нефроангиопатией. IX Нефрологический семинар,- С-Петербург, 2001,- стр.89.

28. Изменения антитромбогенной активности стенки сосудов инсулинового обеспечения у больных ИБС, возможности коррекции. // Казанский медицинский журнал.- 2001.- ЛгЗ.- стр.25-28. (соавт. Сажина Е.Ю.).

29. Изменение показателей гемостаза и липидного обмена при метаболическом

синдроме. Сб. научных трудов «Актуальные проблемы общей патологии».-Саратов, 2001.- стр.33, (соавт. Воронцова С.А.).

30. Изучение антитромбогенной активности эндотелия сосудов, реологические свойства крови и состояние сосудистой стенки при метаболическом синдроме. Межвузовский сб. научных трудов «Проблемы реологии, полимерных и биомедицинских систем».- Саратов, 2001.- стр.78-80. (соавт. Никитина Н.М., Александрова Н.Л., Пономарева Е.Ю.)

31. Метод диагностики ДВС - синдрома у больных с метаболическим синдром. III Международная конференция «Прогрессивные технологии в медицине».- Пенза, 2001.- стр. 17.

33. Capabilities of an aftertreatment ill with a metabolic syndrome at the help tiklid // International Journal on immunorehabilition.- France, 2002.-(coaBTE.Yu.Saghina, N.L. Aleksandrova, N.M.Nikitina, E.V. Jakovleva).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ТТГ - тест толерантности к глюкозе

ИРИ - иммуннореактивный инсулин

ЛПЛ - липопротеидлипаза

СЖК - свободные жирные кислоты

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ХС- холестерин

ЖК - жирные кислоты

ТГ - триглицериды

ГЛП - гиперлипопротеидемия

ДЛП - дислипидемия

ИРФ - инсулиноподобные ростовые факторы АГАСС - антиагрегационная активность сосудистой стенки АКАСС - антикоагулянтная активность сосудистой стенки ФАСС - фибринолитическая активность сосудистой стенки