Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Метаболические нарушения у пациентов с аффективными расстройствами

На правах рукописи

ШМАНЁВА Татьяна Михайловна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С АФФЕКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

Специальность 14.01.06 — психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 НОЯ 2012

Санкт-Петербург 2012

005054352

Работа выполнена в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Мазо Галина Элевна

Официальные оппоненты: Горобец Людмила Николаевна доктор

медицинских наук, профессор, руководитель отделения психиатрической эндокринологии Московского научно-исследовательского института психиатрии, Бутома Борис Георгиевич доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения внебольничной психиатрии Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится 8 ноября 2012 г. в 10 часов 30 минут на заседании Совета (Д 208.093.01) по защите докторских и кандидатских диссертаций на базе Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева по адресу: 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИПНИ им. В.М. Бехтерева

Автореферат разослан 8 октября 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чехлатый Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время проблема метаболических нарушений привлекает внимание широкого круга специалистов в научном и в практическом плане. Поведенческие факторы, такие как изменение образа жизни, включающие малоподвижность, стресс, увеличение в рационе количества рафинированных углеводов и животных жиров способствуют развитию каскада метаболических нарушений и увеличению доли ожирения, метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета II типа. В психиатрии основной интерес исследователей сосредоточен на обменных дисфункциях у пациентов, страдающих шизофренией (Dixon L. et al., 2000; Heiskanen T. et al., 2003; Bush C. et al., 2004; Cohn T. et al., 2004; Me Evoy J. et al., 2005; Meyer J. at al., 2005; Горобец Л.Н., 2008; Meyer J. at al., 2009). Несмотря на то, что изучение состояния эндокринной системы при депрессивных расстройствах является одним из ведущих направлений биологической психиатрии и психоэндокринологии, вопросу развития метаболических нарушений у данной категории пациентов уделяется существенно меньше внимания, чем у больных с шизофренией.

Актуальность изучения обменных нарушений при аффективных расстройствах связана с широкой их распространенностью. Среди людей, страдающих депрессией, МС встречается существенно чаще, чем в общей популяции (36% против 13-15%) (Ràikkônen К. et al., 2002; Kinder L.S. et al., 2004; Hu G. et al., 2004; Heiskanen Т.Н. et al., 2006; Tuula H. Heiskanen, et al., 2006). Вместе с тем, в российской научной литературе этот аспект проблемы практически не обсуждается. В большей степени изучаются вопросы взаимосвязи депрессии с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Смулевич А.Б., 2001; Поли-щук Ю.И., 2004; Довженко Т.В., 2005) и диабетом (Жариков М.Н., 2001; Коркина М.В. и др. 2003). Большинство публикаций на тему ко-морбидности МС и депрессии касается Западно-Европейской и Американской популяции (Ни G. et al., 2004; Skilton M. et al., 2007; Wang Y. et al., 2010). Развитие метаболических нарушений существенно зависит от культуральных особенностей и пищевых предпочтений. Данные об исследованиях фоновых показателей гормонального профиля и их динамика в процессе терапии у больных с аффективными расстройствами в контексте изучения риска развития метаболических дисфункций в нашей стране отсутствуют. По оценке Международной Федерации

Диабета (International Diabetes Federation, IDF) наличие MC, диагностированного в соответствии с современными критериями, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, смерти от них в 2 раза, развития сахарного диабета II типа в 5 раз (Alberti K.G. et al., 2005). Своевременное выявление данного симптомокомплекса имеет большое клиническое значение, так как при соответствующем лечении и предупреждении воздействия факторов риска, можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений и последствий (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2000). МС протекает без явной клинической симптоматики и редко приводит пациента к врачу, поэтому без соответствующих организационных мер, направленных на его своевременное выявление, профилактика и лечение МС невозможны (Долгов В.В. и др., 2006).

Анализ доступных публикаций позволяет предположить, что частое сочетание депрессии с компонентами МС не случайность, обусловленная высокой распространенностью двух медицинских проблем, а имеет биологическую основу. Центральная роль здесь отводится нарушениям различных звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) при депрессии. Активно изучается также значение дисбаланса гормонов тиреоидной оси и оси половых гормонов, а также нарушения секреции пролактина, соматотропного гормона, мелатонина, различных нейропептидов в развитии и течении депрессивных расстройств (Белкин А.И., 1983; Краснов В.Н., 1987; Halbreich U., 1985; Nemeroff С.В., 1992; Dinan T.G., 1994; Holsboer F., 1999; Wolkowitz O.M., 2001). Исследования, нацеленные на выявление общего гормонального базиса депрессии и метаболических нарушений, показали, что комплексная оценка с учетом взаимовлияния различных гормональных показателей не проводилась. Вместе с тем,именно такой подход будет способствовать расширению представлений о биохимических механизмах, лежащих в основе связи депрессии и МС.

Важным аспектом, определяющим возможные риски развития МС у больных с аффективными расстройствами, является фармакотерапия. Если в настоящее время достаточно хорошо определена роль отдельных антипсихотиков в увеличении вероятности развития МС (Donoghue J. М., Teylor D. et al., 2000; Koller E. et al., 2001, 2002; Lindenmayer J.P. et al., 2001, 2003; Allison D. et al., 2001; Newcomer J.W. et al., 2004), то вопрос об антидепрессивной терапии остается откры-

тым. Большинство публикаций на эту тему анализируют только влияние антидепрессантов на повышение массы тела (Petersen Т, Papakostas G.I. et al., 2005; Uher R., Mors O. et al., 2009), их роль в развитии других компонентов МС (липидный обмен, нарушения толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия) не обсуждается. Хотя изучение этих вопросов позволит улучшить качество лечебного процесса и получить сведения для своевременной профилактики МС.

Цель исследования.Разработка теоретически обоснованных мер профилактики метаболического синдрома у пациентов с аффективными расстройствами на основании изучения его распространенности и выявления факторов, способствующих его развитию.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и особенности метаболического синдрома у пациентов с аффективными нарушениями.

2. Оценить влияние клинических особенностей течения аффективных расстройств на риск развития метаболического синдрома.

3. Определить показатели, влияющие в процессе фармакотерапии на риск фармакогенной прибавки веса у пациентов с аффективными расстройствами.

4. Выявить динамику гормональных показателей, способствующих развитию метаболических нарушений у пациентов с аффективными расстройствами.

5. Изучить роль характера пищевых нарушений у пациентов с аффективными расстройствами и их влияние на риски развития обменных нарушений.

Научная новизна. Впервые проведено изучение рисков развития МС у пациентов с аффективными расстройствами на российской популяции.

Получены данные о высокой распространённости обменных нарушений у пациентов с аффективными расстройствами.

Проведен всесторонний анализ факторов риска, способных влиять на формирование метаболических нарушений, у пациентов с аффективными расстройствами.

Выявлены особенности влияния течения и клинической структуры аффективных расстройств на риски развития метаболических нарушений.

Изучены факторы, сопряженные с фармакогенной прибавкой веса в процессе купирующей терапии депрессивных нарушений.

Получены данные о влиянии особенностей пищевого поведения на риски формирования метаболических дисфункций.

Впервые осуществлено комплексное изучение влияния гормональных показателей характеризующих состояние ГГТ, ГГП, ГГН осей и уровней гормонов лептина, пролактина, инсулина на риски развития обменных нарушений.

Впервые на основании клинических, гормональных и биохимических показателей выделены пациенты с аффективными нарушениями, составляющие группу риска по развитию МС и его последствий — сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета II типа.

Практическая значимость. Полученные результаты расширяют представление о патогенезе обменных нарушений при аффективных расстройствах и позволяют дать обоснованные рекомендации по своевременной профилактике МС.

В работе получены данные о влиянии клинических характеристик депрессии, в частности психопатологической структуры актуального депрессивного состояния на риски развития МС, что может быть обусловлено общностью их патогенетических механизмов. Данные о влиянии тиреоидных нарушений на риск развития метаболических дисфункций диктуют необходимость проведения ТТГ скрининга всем пациентам с аффективными расстройствами до назначения терапии, а также мониторинг во время лечения.

Фармакогенная прибавка веса (ФП) рассматривается как фактор, способствующий формированию МС. Полученные данные о влиянии на уровень ФП низкого уровня ЛПВП, высокого коэффициента атеро-генности и отношения аполипопротеинов В/А позволяют рассматривать пациентов со значимым кардиальным риском как группу с высокой вероятностью развития ФП, которая может способствовать ухудшению их соматического состояния.

Данные исследования могут быть использованы в практической работе врачами-психиатрами с целью проведения диагностических (антропометрических, гормональных) исследований до назначения и в процессе проведения терапии, позволяя своевременно оценить, прогнозировать и проводить профилактику развития нейроэндокринных побочных эффектов у больных с депрессивными расстройствами.

Данные о снижении уровня ЛПВП у пациентов с аффективными расстройствами могут стать предметом дальнейших исследований,

направленных на оценку возможности применения препаратов омега-3-полиненасыщенных жирных кислот с целью профилактики развития метаболических нарушений в процессе антидепрессивной терапии у пациентов с депрессией.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Пациенты, страдающие аффективными расстройствами, представляют группу риска по развитию метаболического синдрома.

2. На риск развития метаболического синдрома влияют следующие факторы: пол, возраст, количество перенесенных аффективных приступов, клиническая структура депрессии.

3. Характер гормональных изменений в процессе терапии у больных с аффективными расстройствами определяет развитие фармакоген-ной прибавки веса, которую можно расценивать как фактор, предрасполагающий к формированию обменных нарушений.

4. Повышенный риск развития фармакогенной прибавки веса имеют пациенты с наличием до начала терапии обменных нарушений (абдоминальное ожирение, ИМТ более 25 кг/м2) и больные с высоким коэф-фициентоматерогенности и соотношением аполипопротеинов В/А.

Апробация и внедрение результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 работ в специализированных научных изданиях, из них 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских диссертаций. Результаты диссертационной работы были доложены на XV съезде психиатров в России, Москва, 9-12 ноября 2010 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств», Санкт-Петербург, 27-28 октября 2011 г.

Основные результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им В.М. Бехтерева, а также используются в обучении клинических ординаторов, врачей-психиатров и психоэндокринологов.

Объем и структура работы. Материал диссертации изложен на 188 страницах машинописного текста. Работа содержит введение, четыре главы, выводы, список литературы. Диссертация иллюстрирована таблицами и диаграммами. Список литературы включает 284 наименования, в том числе 28 отечественных и 256 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Исследование выполнено в отделении биологической терапии психически больных (научный руководитель — д.м.н., профессор М.В. Иванов) Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева (директор — д.м.н., профессор Н.Г. Незнанов).

Изучаемую выборку составили пациенты, из числа получавших стационарное лечение в отделении биологической терапии Санкт-Петербургского НИПНИ им. В.М. Бехтерева в период с 2009 по 2011 гг.

Согласно поставленным в исследовании цели и задачам, отбор пациентов проводился по следующим диагностическим направлениям:

Верифицированный диагноз депрессивный эпизод (Р 32); рекуррентное депрессивное расстройство (И 33); биполярное расстройство (Р 31) (Согласно диагностическим критериям МКБ-10).

Были разработаны следующие критерии включения-.

Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет, подписавшие информированное согласие для участия в исследовании.

Наличие актуальной депрессивной симптоматики на момент включения пациентов в исследование.

Столь широкие критерии включения пациентов в исследование объясняются тем, что в задачи входило определение факторов (касающихся как характеристик течения психического расстройства, так и особенностей соматического статуса пациентов), влияющих на риски развития метаболических нарушений. Учитывая это обстоятельство, были разработаны и критерии исключения пациентов из исследования.

Критерии исключения:

Беременность и период лактации.

Наличие серьезной соматической патологии (сердечно-сосудистые заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения).

Сахарный диабет в стадии декомпенсации.

Высокий суицидальный риск.

Употребление ПАВ.

Женщины, принимающие КОК и гормонозаместительную терапию в период постменструального перехода.

Регистрация актуальных маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством.

В соответствии с критериями включения в обследование было изучено 197 пациентов.

Для оценки МС было отобрано 89 больных. ФП как показатель, предшествующий развитию МС, оценивалась в 2 этапа, на первом был проведен ретроспективный анализ историй болезни 108 пациентов, второй этап включал в себя проспективное исследование 89 пациентов, проходивших стационарное лечение.

Среди пациентов, включенных в проспективный анализ, количество мужчин составило 34% (30 человек), женщин — 66% (59 человек). Возраст больных распределялся в диапазоне от 18 до 60, среднее значение равнялось 45,04 ± 11,4 — распределение нормальное (р = 0,489 по критерию Колмогорова-Смирнова). Учитывая вероятное влияние уровня половых гормонов на риски развития метаболических нарушений, анализировались два возрастных периода — до 40 лет, куда вошло 25 пациентов (мужчин — 8; женщин — 17) и после 40 лет — 64 пациента (мужчин — 22; женщин — 42).

В соответствии с критериями МКБ-10 нозологические формы депрессивного расстройства были представлены следующим образом: у 52% больных (46 пациентов) диагностировано рекуррентное депрессивное расстройство, депрессивный эпизод (ДЭ) был выявлен у 4% больных (4 пациента), у 44% больных (39 пациентов) установлено биполярное аффективное расстройство.

На современном этапе считается, что отличия в психопатологической структуре депрессивных состояний характеризуют не только их клиническое разнообразие, но и отличия в патогенетических механизмах, в том числе и нейроэндокринных (Parker G., 2000; Parker G. et al., 2000). На основании этого было сделано предположение, что депрессии различной психопатологической структуры могут иметь и различную тропность к формированию метаболических нарушений. МКБ-10 для выделения клинической структуры депрессии не дает четких ориентиров. В данном фрагменте работы с целью более точного выделения подтипа депрессии были использованы критерии, предложенные в DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.)). Меланхолическая структура депрессии выявлялась у 35% больных (31 пациента), депрессивная симптоматика с тревогой — у 43% (38 пациентов), атипичная структура — у 22% больных (20 пациентов).

По количеству депрессивных эпизодов применялось разделение — до трех депрессивных эпизодов, из обследованных больных процент таких пациентов составил 27% (24 пациента), и более трех эпизодов депрессии, количество которых было равно 73% (65 пациентов).

Оценка длительности течения депрессивного расстройства выявила следующие данные.

Среди пациентов, проходивших обследование, длительность заболевания до 1 года наблюдалась у 8% пациентов (7 человек), от 1 года до 5 Лет —у 24% (21 человек), более 5 лет — у 68% больных (61 человек).

Использование фармакологических препаратов может оказывать влияние на показатели метаболического статуса пациентов. Все пациенты, включенные в исследование, получали стандартную психофармакотерапию для лечения депрессивного состояния. Длительность терапии — 6 недель. В зависимости от использованного лечения применялось следующее разделение: монотерапия антидепрессантами — 51% (45 человек); комбинированная терапия, где в сочетании с антидепрессантом использовался метаболически нейтральный антипсихотический препарат, либо второй антидепрессант — 22% (20 человек); комбинированное лечение с оланзапином, оказывающим метаболически негативное действие — 27% обследованных пациентов (24 человека).

Диагностика МС производилась на основании его критериев, разработанных Международной Диабетической Федерацией (IDF), 2005 (Alberti K.G. et al., 2005) (табл. 1).

Оценка ФП проводилась в 2 этапа: первый — ретроспективный анализ 108 пациентов (мужчин — 48; женщин — 60) с целью выделения закономерностей формирования ФП. Для ретроспективной оценки была разработана карта, состоящая из 60 параметров и учитывающая демографические данные, клинические характеристики аффективного расстройства, сопутствующие соматические заболевания, регистрировалась применяемая терапия и оценивалось изменение массы тела пациентов в процессе лечения; второй — проспективный анализ (89 пациентов) включал в себя изучение гормональных, биохимических показателей, различий клинической структуры и длительности депрессии у пациентов с ФП и без нее. Наряду с этим производилась оценка влияния ФП на терапевтическую чувствительность пациентов. Проведен анализ связи ФП с нарушениями пищевого поведения.

Таблица 1

Критерии метаболического синдрома, разработанные Международной Диабетической Федерацией (IDF), 2005 (Alberti K.G. et al., 2005)

Основной критерий — наличие центрального ожирения

Объем талии (для лиц европеиодной расы) в > 94 см $ > 80 см

Плюс любые 2 из следующих факторов:

Уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл), или лечение нарушения

Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) $ < 1,0ммоль/л (39 мг/дл) $ < 1,Зммоль/л (50 мг/дл), или лечение нарушения

Артериальное Давление > 130/>85 ммрт. ст., или лечение АГ

Уровень глюкозы натощак в плазме крови (венозная кровь) > 5,6 ммоль/л (100 мг/дл), или СД 2 типа

В качестве методов обследования использовались: клинико-анамнестический, антропометрический, лабораторный, клинико-статистический, а также ретроспективный и проспективный анализы.

Учитывая, что цель работы заключалась в изучении фоновых гормональных показателей и оценкеих динамики у больных с депрессивными расстройствами в процессе фармакотерапии с учетом возрастного и тендерного факторов, структуры депрессивного состояния и влияния лечения на уровни гормонов, обследование больных проводилось дважды — при включении в исследование и через 6 недель терапии.

Динамика депрессивного статуса пациентов в процессе терапии проводилась на основе Шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) (Hamilton psychiatric rating scale for depression) (Hamilton M., 1959), являющейся одной из наиболее широко используемых в клинике аффективной патологии инструментов. В настоящей работе применялась версия шкалы, состоящей из 21 пункта. Обследование проводилась дважды — до включения пациентов в исследование и спустя 6 недель терапии. При редукции суммарного балла HDRS на 50% и более пациенты расценивались как респондеры, менее 50% — нонрес-пондеры, при суммарном балле HDRS7 и менее — ремиттеры.

Для оценки пищевого поведения пациентов использовался Голландский опросник пищевого поведения (DEBQ) (The Dutch Eating Behaviour Questionnaire) (Van Strien Т. et al., 1986), который был разработан для выявления ограничительного, эмоциогенного и экстерналь-ного пищевого поведения и состоит из 33 вопросов.

Изменения метаболического статуса фиксировались с помощью регистрации следующих показателей: вес, рост, индекса массы тела (ИМТ), объем талии (ОТ), объем бедер (ОБ); определение уровней леп-тина, инсулина, аполипопротеидов А, аполипопротеидов В, липидо-граммы, производилось измерение АД.

Вес измерялся на одних электронных весах, прошедших калибровку. Для измерения окружности талии использовалась специальная сантиметровая лента с регулятором натяжения, измерение проводилось в положении стоя в конце выдоха. Лента располагалась строго горизонтально параллельно полу на уровне crista iliaca.

Учитывая задействованность гормональных показателей в патогенезе депрессии (Краснов В.Н.,1987; Белкин А.И.,1983; Wolkowitz О.М., 2001), а также их связь с риском развития MC были проанализированы: уровни кортизола, адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина, тестостерона, эстрадиола Е2, тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (ТЗ св.), тироксина (Т4 св.), соматотропного гормона, дегидроэпиандро-стерон-сульфата (ДЭАС-сульфата). Забор образцов венозной крови у всех обследуемых больных производился натощак, после 12-часового воздержания от приема пищи, в период с 9 до 10 часов утра. Лабораторные исследования проводились в клинико-диагностической лаборатории Санкт-Петербургского НИПНИ им. В.М. Бехтерева (зав. лабораторией — к.б.н. H.A. Соколян).

Полученный материал обрабатывался на ЭВМ. Математико-статистический анализ результатов проводился с использованием компьютерной обработки на основе пакетов прикладных программ STATISTICA version 6.0 фирмы StatSoft, Inc.(USA) и SPSS-19. Вычислялись средние показатели (М) и их стандартные отклонения (DS).

Статистическая достоверность различий (р) для выборок с нормальным распределением и гомогенностью дисперсий, которая определялась с помощью теста Левена, рассчитывалась на основе t-критерия Стьюдента. Переменные, принадлежащие к интервальной

или порядковой шкалам с ненормальным распределением или гетерогенностью дисперсий, сравнивались с помощью непараметрических тестов, поскольку они не чувствительны к выбросам значений, и обрабатывается не само измеренное значение, а его ранг. Применялись U-тест Манна и Уитни, метод Краскела-Уоллиса и более строгий Z-тест Колмогорова-Смирнова, в тех случаях, когда количество категорий для тестируемых переменных было ограниченно, для расчета значения (р) — двусторонней асимптотической значимости.

Точное вычисление различий долей (процентов) производилось по (р*- критерию углового преобразования Фишера, поскольку величина (р* имеет некоторые преимущества перед долей, выраженной в процентах (распределение (р относительно близко к нормальному, можно использовать параметрические методы, предназначенные для нормальных распределений и с помощью <р* легко вычислить доверительные интервалы процентов, что при использовании других непараметрических методов невозможно).

Распределения показателей сравнивались с помощью критерия %2 Пирсона.

Анализ взаимосвязи между двумя признаками выполнялся с использованием корреляционного анализа Пирсона. Для определения влияния независимых показателей на зависимые переменные использовался дисперсионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При оценке МС было изучено 89 пациентов, проходивших лечение по поводу актуального депрессивного состояния, до начала терапии и после 6-недельного лечения. У 45% больных (40 человек), среди которых количество мужчин составило 38% (15 человек), женщин — 62% (25 человек), был выявлен МС при первом обследовании. После проведения купирующего этапа тимоаналептической терапии частота встречаемости данного кластера метаболических нарушений статистически значимо увеличилась — 58% (52 человека) (<р* = 1,808; р < 0,05), где распределение по тендерному признаку было схожим (^2 = 0,009; р = 0,925), преобладало число женщин — 62% (32 человека), тогда как количество мужчин составило 38% (20 человек).

Учитывая, что развитие МС может быть связано с возрастными особенностями, был проведен дополнительный анализ. При первичном

обследовании у мужчин в возрасте до 40 лет МС был зарегистрирован у 13% (5 человек), после 40 лет — у 25% (10 человек) (<р* = 1,449; р > 0,05). У женщин до 40 лет МС наблюдался у 12% (5 человек), после 40 лет — у 50% обследованных (20 человек), то есть он нарастал с возрастом (ср* = 3,792; р < 0,01). В результате краткосрочного применения фармакотерапии наблюдалось схожее процентное соотношение. Среди мужчин выборка старше 40 лет была многочисленнее — 25% (13 человек), чем до 40 лет — 13% (7 человек) (<р* = 1,504; р > 0,05). Среди женщин также число обследованных старше 40 лет было больше — 48% (25 человек), чем до 40 лет — 14% (7 человек) (<р* = 3,982; р < 0,01).

Таким образом, распространенность МС у пациентов с депрессией нарастает с возрастом, при этом данный кластер нарушений преобладает у женщин.

Результаты исследования не выявили существенных различий между распространенностью МС у пациентов с биполярным расстройством и рекуррентным депрессивным расстройством: первых, соответствующих критериям МС, было 46%, вторых — 44%. Только у пациентов с рекуррентной депрессией отмечено статистически значимое увеличение МС в процессе краткосрочной терапии: при первичном обследовании у 44% (22 пациента), при повторном — у 64% (32 пациента) (<р* = 2,02; р < 0,05). В изучаемых выборках больных были получены данные, говорящие о различной связи риска развития МС с возрастом у пациентов с биполярным и рекуррентным депрессивными расстройствами. При биполярном расстройстве значительно чаще МС регистрировался у пациентов в возрасте до 40 лет (53,8% против 25% при рекуррентной депрессии). Средний возраст пациентов с метаболическим синдромом при биполярном расстройстве был ниже и составил 41,7±11,4 лет против 50,6±9,7 лет при рекуррентном течении депрессивного расстройства.

Для более детальной оценки влияния аффективных расстройств на риски развития МС была проанализирована его связь с различными психопатологическими структурами депрессии (табл. 2).

Таблица 2

Распространенность метаболического синдрома в зависимости от структуры депрессии

Критерий Меланхолическая депрессия Депрессия с тревогой Атипичная депрессия Всего

п % п % п % п %

Метаболический синдром (первичное обследование) 13 32,5 13 32,5 14 35 40 100

Метаболический синдром (через 6 недель) 16 30,7 16 30,7 20 * 38,6* 52 100

Примечание: * — р < 0,05.

Выявлена тенденция к преобладанию МС у пациентов с атипичной депрессией, различия не достигали статистической значимости. Однако при атипичной структуре отмечен статистически значимый рост МС в процессе терапии (ср* = 2,242; р < 0,05), причиной чего может быть нарастание массы тела вследствие повышения аппетита и стремления к употреблению высококалорийной пищи.

Статистически значимых различий распространенности МС между выборками в зависимости от длительности заболевания и количества перенесенных аффективных эпизодов выявлено не было. Но риски формирования МС в процессе лечения определялись количеством перенесенных аффективных эпизодов и длительностью заболевания.У пациентов с тремя и более ДЭ в анамнезе статистически значимо увеличилась представленность компонентов МС в результате краткосрочного периода фармакотерапии с 75% (30 человек) до 77% (40 человек) (ф* = 1,756; р < 0,05), как и при длительности заболевания более 5 лет — от 62,5% (25 человек) до 67% (35 человек) (<р* = 1,817; р < 0,05).

Проведен анализ частоты встречаемости отдельных компонентов МС у пациентов с аффективными расстройствами. Показатель, характеризующий абдоминальное ожирение был зарегистрирован у всех пациентов с МС, что связано с обязательной его представленностью при выявлении этой патологии.

Наряду с абдоминальным ожирением у пациентов с аффективными расстройствами были выделены особенности в отношении такого

критерия МС как снижение уровня ЛПВП. Полученные результаты, свидетельствуют о достоверном увеличении числа пациентов с низким уровнем ЛПВП при применении фармакотерапии в течение 6 недель — 28% (11 человек) при первичной оценке и 50% (26 человек) после краткосрочного периода фармакотерапии (<р* = 2,815; р < 0,01). Число больных с низким уровнем ЛПВП достоверно нарастало в процессе терапии среди женщин от 45% (5 человек) до 69% (18 человек) через 6 недель (ср* = 3,129; р < 0,01). Анализ данных о распространенности сниженного уровня ЛПВП среди пациентов с МС в зависимости от длительности заболевания не обнаружил статистически значимых различий. При этом количество пациентов с низким уровнем ЛПВП у больных с анамнезом заболевания 5 и более лет, статистически значимо увеличилось в процессе фармакотерапии (<р* = 2,815; р < 0,01). При включении пациентов в исследование их численность составляла 55% (6 человек), через 6 недель лечения она увеличилась до 69% (18 человек). Было также выявлено, что в процессе краткосрочной фармакотерапии достоверно увеличилось число больных с низким уровнем ЛПВП только у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством (ф* = 2,734; р < 0,01) — с 55% (6 человек) до 65% (17 человек).

Для выделения предикторов развития МС был произведен сравнительный анализ изменений гормональных показателей в процессе лечения между больными с зарегистрированным МС и без него (табл. 3).

Статистически достоверные различия между пациентами с МС и без него были зафиксированы в отношении гормонов щитовидной железы. До проведения терапии уровень ТТГ у пациентов в указанных выборках не имел достоверных различий. После проведения даже краткосрочной фармакотерапии у пациентов с МС уровень ТТГ увеличивался, и различия достигали уровня достоверности (р=0,0035). При этом уровни перифирических тиреоидных гормонов практически не менялись. Следовательно, у части пациентов с МС в процессе терапии происходит формирование субклинических форм гипотиреоза.

Выявлено изменение уровня пролактина, которое наиболее четко контурируется у пациентов с МС и достигает статистически достоверного увеличения в процессе краткосрочного периода фармакотерапии. Эти пациенты, с одной стороны, более чувствительны к повышению уровня пролактина, с другой — пролактин способствует повышению массы тела иформированию метаболических нарушений.

Таблица 3

Сравнение гормональных показателей в выборках с МС и без МС

Критерий Выборка с МС М±т Выборка без МС М±т Значение 1-критерия Уровень статистической значимости различий, р

ТТГ до лечения 1,65±0,19 1,62+0,19 0,11 0,9124

ТТГ через 6 недель 2,42±0,22 1,57+0,13 3,00 0,0035*

ТЗ св, до лечения 3,80±0,17 3,91+0,23 -0,43 0,6679

ТЗ св, через 6 недель 3,72+0,15 3,66±0,20 0,25 0,8000

Т4 св, до лечения 12,59±0,33 12,81+0,55 -0,35 0,7248

Т4 св, через 6 недель 12,05+0,42 12,85+0,41 -1,33 0,1869

Пролактин до лечения 653,96+119,83 392,39±100,65 1,58 0,1178

Пролактин через 6 недель 825,50+116,84 413,39±41,99 2,88 0,0050*

Инсулин до лечения 11,88+0,96 8,13+0,61 3,00 0,0035*

Инсулин через 6 недель 16,61±1,42 9,38±0,83 3,96 0,0002*

Лептин до лечения 12,91±1,65 6,78±1,59 2,59 0,0114*

Лептин через 6 недель 15,57+1,84 8,00±1,81 2,84 0,0056*

Примечание: * — р < 0,05.

Были зафиксированы также достоверно высокие показатели уровней инсулина и лептина у больных с МС как до лечения, так и после краткосрочного периода фармакотерапии.

Анализ биохимических параметров показал, что именно биохимический спектр подвержен наибольшим изменениям в процессе фармакотерапии у пациентов с МС. Статистически достоверные различия между больными с МС и без него были зафиксированы в отношении

таких показателей как уровень глюкозы, триглицеридов, аполипротеи-на-А, коэффициента атерогенности. При этом изменения части показателей очевидны, в связи с тем, что именно они связаны с диагностическими критериями МС, но отдельные критерии нуждаются в дополнительном обсуждении. Это уровень аполипротеина-А у больных с МС после 6-недельного периода фармакотерапии, который был статистически ниже. Это еще раз подчеркивает наличие коронарных рисков, которые имеются у данной категории больных.

Фармакогенная прибавка веса тела, являющаяся предиктором развития МС, оценивалась в 2 этапа.

На первом этапе при ретроспективном анализе историй болезней распространенность ФП составила 38% (41 человек). У пациентов до 40 лет, количество которых было 35% (38 человек) от всех обследованных, фармакогенная прибавка веса встречалась в 20% случаев (8 человек), при этом у пациентов старше 40 лет — 65% (70 человек) от общего количества обследованных, ФП наблюдалась у 46% исследуемых (33 человека). Результаты были статистически достоверными р < 0,01 (<р* = 2,769). При изучении влияния тендерного признака на изменение веса тела в процессе фармакотерапии, у больных в возрасте до 40 лет ФП чаще наблюдалась у мужчин, тогда как у пациентов после 40 лет, процент мужчин с ФП составил 30% (10 человек), женщин — 70% (22 человека).

Был проанализирован тип течения заболевания. При биполярном типе течения имелась тенденция к большей частоте встречаемости ФП, где она выявлялась в 63% (26 человек), чем при униполярном — 37% (15 человек) (р > 0,05, ф* = 0,763).

При оценке влияния сопутствующей соматической патологии на ФП, наиболее значимые результаты касались гипотиреоза. Среди анализируемых пациентов гипотиреоз был зарегистрирован у 22% (24 пациента). Полученные данныесвидетельствуют, что у пациентов, страдающих гипотиреозом, частота встречаемости ФП составляла 45% (11 человек), по сравнению с основной группой, где распространенность данного показателя была равна 36% (30 человек).

Была произведена оценка прироста веса тела в зависимости от фармакотерапии, которая показала, что наибольшая частота встречаемости ФП наблюдается у пациентов, получавших комбинированную терапию трициклическими антидепрессантами и атипичным антипси-

хотиками — 80% больных. По снижению частоты встречаемости этого побочного эффекта у пациентов с различной фармакотерапией распре-делениебыло следующим: 75% — трициклический антидепрессант + типичный нейролептик; 66% — комбинация антидепрессантов; 66% — современный антидепрессант + типичный нейролептик; 25% — монотерапия трициклическим антидепрессантом; 20% — современный антидепрессант + атипичный антипсихотик; 14% — монотерапия современными антидепрессантами. Полученные при ретроспективном анализе данные позволили сделать предположение, что не только фармакотерапию можно считать фактором, определяющим ФП, но и ряд других критериев (пол, возраст, наличие гипотиреоза) следует рассматривать в качестве показателей, способствующих ее развитию. Основываясь на полученных результатах, был запланирован второй этап работы, который включал лабораторные исследования (биохимические и гормональные), а также оценку пищевого поведения пациентов.

На втором этапе проспективной оценки, распространенность ФП составила 31% (28 человек). На первом и на втором этапах исследования количество пациентов с ФП было сходным (38% и 31%), но паци-ентысущественно отличались по характеру используемой терапии. Первые значительно чаще получали трициклические антидепрессанты и традиционные антипсихотики (трифлуоперазин), у вторых использовались преимущественно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и атипичные антипсихотики.

Были выявлены следующие закономерности:

— на распространенность ФП оказывали влияние тендерный и возрастной факторы — наибольшая частота встречаемости увеличения веса на 5% и более выявлялась среди женщин после 40 лет;

— у больных с рекуррентным депрессивным расстройством количество пациентов с ФП было статистически выше(30% — 27 человек), чем без нее (21% — 19человек) (<р*-2,103, р < 0,05);

— у больных с атипичной депрессией распространённость ФП была достоверно выше по сравнению с больными без ФП (ср*-3,01, р < 0,01) — 13% (12 человек) и 9% (8 человек) соответственно;

— наиболее часто ФП встречалась у пациентов, получавших комбинированное лечение с оланзапином — 19% (17 человек), далее по частоте снижения данного побочного эффекта в зависимости от вида фармакотерапии, больные распределились следующим образом: 10% (9

человек) — пациенты, принимавшие комбинированную терапию при сочетании антидепрессанта с метаболически нейтральным антипсихо-тиком, или с другим антидепрессантом; 2% (2 человека) при проведении монотерапии. У последних распространенность ФП была статистически ниже (<р*-6,37, р < 0,01) — 2% (2 человека), чем в группе без нее — 49% (43 человека). У пациентов получавших комбинированную терапию с оланзапином, ФП была достоверно выше (<р*-4,793, р < 0,01) — 19% (17 человек), по сравнению с больными без ФП — 8% (7 человека). Между собой пациенты, у которых проводилось комбинированное лечение с оланзапином и комбинированная терапия с метаболически нейтральным антипсихотиком или другим антидепрессантом статистически не отличались.

Наряду с этим оценивалась терапевтическая чувствительность больных, у которых была диагностирована ФП. Полученные результаты, представленные в табл. 4, свидетельствуют об отсутствии статистически значимой разницы между пациентами с ФП и без нее.

Таблица 4

Терапевтическая чувствительность больных в группе с ФП

НОР^ СФП, п Без ФП, п Общий итог Х2 а

Респондеры 11 24 35

Нонреспондеры 12 21 33

Ремиторы 5 16 21

Общий итог 28 61 89 0,75 0,689

Результаты сравнения средних уровней гормональных показателей у больных с ФП и без нее показали, что наибольшее количество изменений касалось показателей тиреоидной и половой осей (табл. 5). Были получены статистически значимые отличия уровней инсулина у пациентов с ФП при первичной оценке пациентов и при повторной — через 6 недель терапии. Примечательно, что выявлены достоверно более низкие уровни тестостерона, что свидетельствует о развитии гипогона-дизма, увеличивающего риск развития метаболических нарушений и способствующего быстрому увеличению массы тела, но при этом не было зарегистрировано статистических различий эстрадиола.

Таблица 5

Исследование средних уровней гормональных показателей в группах пациентов с фармакогенной прибавкой веса и без

Критерий Выборка с ФП Выборка без Значение Уровень

М ± ш ФП N статисти-

М ± т критерия ческой значимости, р

ТТГ до лечения 1,46 ±0,19 1,72 ±0,18 0,85 0,3956

ТТГ через 2,95 ± 0,34 1,66 ± 0,11 -4,58 0,0000*

6 недель

ТЗ св, 3,66 ± 0,23 3,93 ±0,17 0,92 0,3599

до лечения

ТЗ св, через 3,27 ± 0,2 3,89 ± 0,14 2,44 0,0169*

6 недель

Т4 св, 12,52 ± 0,46 12,76 ±0,38 0,38 0,7077

до лечения

Т4 св, через 10,29 ± 0,41 13,34 ± 0,33 5,46 0,0000*

6 недель

Пролактин 726,61 ± 179,59 461,96 ± 86,41 -1,5 0,1363

до лечения

Пролактин 1154,75 ±182,22 424,4 ± 43,37 -5,28 0,0000*

через 6 недель

Эстрадиол 73,38 ± 16,09 112,9 ±18,94 1,31 0,1921

до лечения

Эстрадиол 68,7 ± 14,51 121,34 ± 29,5 1,18 0,2427

через 6 недель

Тестостерон 6,32 ± 2,08 16,52 ± 2,29 2,78 0,0066*

до лечения

Тестостерон 6,07 ± 1,43 15,39 ± 1,9 3,14 0,0023*

через 6 недель

Инсулин 12,86 ± 1,48 9,16 ± 0,6 -2,77 0,0068*

до лечения

Инсулин через 21,75 ± 1,91 9,86 ± 0,72 -7,11 0,0000*

6 недель

АКТГ 10,44 ± 1,28 7,51 ± 0,64 -2,28 0,0254*

до лечения

АКТГ через 7,02 ± 0,8 6,3 ± 0,52 -0,76 0,4477

6 недель

Примечание: * — результат достоверный, р < 0,05.

Анализ биохимических показателей у больных с ФП и без нее, показал отсутствие статистически достоверных различий между данными выборками больных, что может свидетельствовать о том, что при увеличении веса тела в процессе фармакотерапии именно гормональные

21

показатели наиболее чувствительны в отношении ФП, задействован-ность биохимического спектра происходит на более поздних этапах.

Был проведен анализ влияния ожирения, оцененного при помощи ИМТ на распространенность ФП (табл. 6). Выявлено статистически достоверно большее число пациентов с ФП у больных, где ИМТ составил более 25 кг/м2, что свидетельствует об уязвимости пациентов с ожирением к развитию метаболических нарушений.

Таблица 6

Анализ влияния ожирения до лечения на риск ФП

ИМТ Количество пациентов

ИМТ более 25 кг/м2 Всего 52

ФПВ 21 (40%)

ИМТ менее 25 кг/м2 Всего 37

ФПВ 7 (19%)*

Примечание: * — результат достоверный, р < 0,05.

Отдельно было рассмотрено абдоминальное ожирение как показатель, обладающий наибольшей тропностью к развитию метаболических расстройств (табл. 7).

Таблица 7

Анализ влияния абдоминального ожирения на риск развития ФП

ОТ Количество пациентов

Мужчины — ОТ более 94 см. Женщины — ОТ более 80 см. Всего 40

ФПВ 21 (53%)*

Мужчины — ОТ менее 94 см. Женщины — ОТ менее 80 см. Всего 49

ФПВ 7 (15%)

Примечание: * — результат достоверный, р < 0,001.

Выявлено, что с достоверностью р < 0,001 у пациентов с абдоминальным ожирением чаще развивается ФП. Данные результаты свидетельствуют, что именно этот показатель является одним из наиболее чувствительных при прогнозировании риска возникновения ФП и не-

обходимости его использования для скрининговой оценки при назначении того или иного вида лечения.

Учитывая возможное влияние пищевых предпочтений на риск развития ФП, так как употребление жирной и высококалорийной пищи увеличивает риск развития метаболических нарушений, были проанализированы типы пищевых предпочтений в группах с ФП и без нее (табл. 8).

Таблица 8

Типы пищевых поведений

Критерии СФП Без ФП Значение критерия <р*-угловое преобразование Фишера Уровень статистической значимости, р

п % п %

Пищевые предпочтения до лечения Ограничительный 1 1 14 16 2,707 <0,01*

Экстсрнальный 3 3 9 10 0,543 >0,05

Эмоциогенный 20 23 17 19 3,943 <0,01*

Смешанный 3 3 9 10 0,543 >0,05

Без нарушений 1 1 12 14 2,357 <0,01*

Пищевые предпочтения (ерез 6 недель Ограничительный 8 9 17 19 0,07 >0,05

Экстернальный 11 12 11 12 0 >0,05

Эмоциогенный 5 6 5 6 0 >0,05

Смешанный 2 2 10 11 1,292 >0,05

Без нарушений 2 2 18 21 2,668 <0,01*

Примечание: * — результат достоверный.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных без ФП до лечения достоверно преобладали ограничительный тип пищевых предпочтений и пищевое поведение без нарушений. Тогда как у больных с ФП статистически чаще встречался эмоциогенный тип пищевых предпочтений. После краткосрочного периода фармакотерапии выявлено значимое различие только у больных без пищевых нарушений, число которых было статистически достоверно выше среди пациентов без ФП. В процессе лечения количество обследованных с нарушениями пищевого поведения, связанными с эпизодами переедания

(экстернального) статистически значимо растет (<р*-2,58, р < 0,01) у пациентов с ФП, что можно расценивать как увеличение риска развития ФП у больных с пищевым поведением, связанным с эпизодами чрезмерного употребления пищи.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружена широкая распространенность метаболического синдрома у пациентов с аффективными нарушениями. До 58% пациентов с депрессией имеют проявления метаболического синдрома, что существенно увеличивает риски развития сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих первое место по распространенности и причинам смертности.

1.1. Риск развития метаболического синдрома увеличивается у больных старше 40 лет вне зависимости от пола.

1.2. В процессе купирующей терапии (6 недель) увеличивается количество пациентов с метаболическим синдромом (от 38% до 58%). При этом рост происходит в большей степени у женщин в возрасте старше 40 лет.

1.3. Увеличение пациентов с метаболическим синдромом в процессе антидепрессивной терапии происходит за счет нарастания показателей абдоминального ожирения и снижения уровня ЛПВП.

1.4. В процессе терапии регистрируется снижение функции ти-реоидной системы (увеличение уровня ТТГ без существенного влияния на уровень периферических гормонов) у пациентов с метаболическим синдромом.

2. На риски развития метаболического синдрома оказывают влияние клинические показатели, характеризующие течение аффективного расстройства.

2.1. У пациентов с биполярным расстройством метаболический синдром развивается в более молодом возрасте: 41,7 ± 11,4 лет против 50,6 ± 9,7 лет при рекуррентном течении.

2.2. Наибольшую уязвимость в формировании метаболических нарушений имеют пациенты с атипичной депрессией.

3. Фармакогенная прибавка веса — интегральный показатель, зависящий не только от характера проводимой терапии, но и от факторов, характеризующих обменные и гормональные особенности пациента, а также психопатологическую структуру депрессии.

3.1. Риск развития фармакогенной прибавки веса в процессе купирующей терапии выше у пациентов, получающих комбинированное лечение как метаболически нейтральными, так и метаболически негативными препаратами.

3.2. Фармакогенной прибавке веса более подвержены пациенты с атипичной структурой депрессии. Длительность аффективного расстройства, количество перенесенных аффективных фаз не оказывают влияния на этот показатель.

3.3. Пациенты, имеющие до начала терапии обменные нарушения в виде ожирения (ИМТ более 25), а, в особенности, абдоминальную форму ожирения, имеют повышенный риск развития фармакогенной прибавки веса.

3.4. Пациенты с высоким коэффициентов атерогенности и соотношением аполипопротеинов В/А составляют группу риска как по развитию фармакогенной прибавки веса, так и по ее выраженности.

3.5. Состояние тиреоидной оси играет роль в риске развития фармакогенной прибавки веса.

4. Происходящие в процессе купирующей терапии гормональные изменения оказывают существенное влияние на развитие фармакогенной прибавки веса.

4.1. Нарастание уровня пролактина в большей степени характерно для пациентов с фармакогенной прибавкой веса.

4.2. Отмечена роль половых стероидов при формировании обменных нарушений. У мужчин регистрируется снижение уровня тестостерона. Влияния уровня эстрадиола у женщин на формирование метаболических нарушений в процессе терапии не выявлено.

5. Установлен высокий уровень нарушений пищевого поведения у пациентов с аффективным расстройством. Для больных с метаболическими нарушениями характерно наличие нарушений пищевого поведения, связанных с эпизодами переедания (экстернального и эмоциогенного).

Практические рекомендации

1. Для своевременного выявления метаболического синдрома с целью предотвращения его осложнения необходимо совершенствование знаний врачей-психиатров о риске обменных нарушений, которому подвержены больные с аффективными расстройствами, и о факторах, способствующих развитию этих нарушений.

2. Для минимизации рисков ухудшения метаболического статуса пациентов с аффективными расстройствами в процессе фармакотерапии целесообразно проведение организационных мероприятий, направленных на разработку и внедрение стандартов обследования, которые включают: определение индекса массы тела (ИМТ), объема талии, артериального давления, уровня глюкозы и липидного спектра.

3. Учитывая роль тиреоидной патологии в формировании обменных нарушений, всем пациентам с аффективными расстройствами необходимо рекомендовать проведение ТТГ-скрининга до назначения тимоаналептической терапии и контроль ТТГ в процессе лечения.

4. Пациенты, входящие в группу риска по формированию метаболического синдрома и развитию его осложнений, нуждаются в применении тимоаналептической терапии с использованием преимущественно метаболически нейтральных препаратов.

5. Для профилактики развития осложнений метаболического синдрома в виде сердечно-сосудистых заболеваний, фармакотерапию психотропными препаратами целесообразно сочетать с лекарственными средствами, благоприятно влияющими на липидный спектр.

6. Положительный эффект может оказать внедрение образовательных программ для пациентов и их родных, ориентированных на формирование здорового образа жизни, важность физической нагрузки, а также информирование пациентов о факторах риска обменных нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Научные статьи в журналах, входящих в перечень ВАК

1. Шманева Т. М. Метаболический синдром у пациентов с депрессивным расстройством: актуальное состояние проблемы (обзор литературы) / Г. Э. Мазо, Т. М. Шманева // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. - 2009. - № 4. - С. 9 -13.

2. Шманева Т. М. Факторы риска фармакогенной прибавки веса у пациентов с депрессивным расстройством / Г. Э. Мазо, Т. М. Шманева // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -

2010. - Т. 8, вып. 1. - С. М50-М51.

3. Шманева Т. М. Связь между депрессией и ожирением: иллюзия или реальность / Г. Э. Мазо, Т. М. Шманева // Психические расстройства в общей медицине. — 2012ю - № 1. - С. 42-46.

4. Шманева Т. М. Метаболический синдром у пациентов с биполярным расстройством / Г. Э. Мазо, Т. М. Шманева // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. — 2012. — № 2. - С. 66-72.

Другие научные публикации

5. Шманева Т. М. Изучение факторов риска фармакогенной прибавки веса у пациентов с депрессивным расстройством / Т. М. Шманева // Сборник статей всероссийской школы молодых учёных в области психического здоровья. - Суздаль, 2009. - С. 303-306.

6. Шманева Т. М. Влияние психофармакотерапии на развитие фармакогенной прибавки веса у пациентов с депрессивным расстройством / Г. Э. Мазо, Т. М. Шманева // XV съезд психиатров России, Москва, 9-10 ноября 2010 г.: материалы съезда. - М., 2010. - С. 193.

7. Т. Shmaneva Risk faktors of pharmacogenic weight gain in patients with a depressive disorder // G. Mazo, T. Shmaneva // Traditions and Innovations in Psychiatry: WPA Regional Meeting Materials, 10-12 June, 2010, St Peterburg, Russia. - St. Pbg.: The V.M. Bekhterev Inst., 2010. - P. 414.

8. T. Shmaneva Effect of pharmacotherapy on the metabolic and endocrine status in patient with depressive disorder / T. Shmaneva // Mental health in a changing world: WPA Regional Meeting Materials, 14-17 april, Yerevan, Armenia. - 2011, Yerevan. - P. 101.

9. Шманева T.M. Стандартизация рисков развития фармакогенной прибавки веса у пациентов с депрессивным расстройством / Г.Э. Мазо, Т. М. Шманева // Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств: материалы научно-практической конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 27-28 октября 2011г. - СПб.: НИПНИ им. В. М. Бехтерева,

2011.-С. 90-91.

Список использованных сокращений:

АКТГ — адренокортикотропный гормон

ГГН-ось — гипоталамо-гипофизирно-надпочечниеовая ось ГГП-ось — гипоталамо-гипофизарно-половая ось ГТТ-ось — гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось ДЭ — депрессивный эпизод ДЭАС-сульфат — дегидроэпиаль-достерон-сульфат ИМТ — индекс массы тела

КОК — комбинированные оральные контрацептивы ЛПВГТ — липопротеиды высокой плотности

МС — метаболический синдром

ОБ — окружность талии

ОТ — окружность бедер

ПАВ — психоактивные вещества

ТЗ св. — трийодтиронин

Т4 св. — тироксин

ТТГ — тиреотропный гормон

ФП — фармакогенная прибавка

веса

Подписано в печать 04.10.2012. Формат 60 х 84/16. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии СПб НИПНИ им В.М. Бехтерева методом оперативной полиграфии. Заказ № /Яэ/12. Тираж 100 экз.

Типография СПб НИПНИ им В.М. Бехтерева. 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3, тел. 365-20-80

Актуальность исследования. В настоящее время проблема метаболических нарушений привлекает внимание широкого круга специалистов в научном и в практическом плане. Поведенческие факторы, такие как изменение образа жизни, включающие малоподвижность, стресс, увеличение в рационе количества рафинированных углеводов и животных жиров способствуют развитию каскада метаболических нарушений и увеличению доли ожирения, метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета II типа. В психиатрии основной интерес исследователей сосредоточен на обменных дисфункциях у пациентов, страдающих шизофренией (Dixon L. et al., 2000; Heiskanen T. et al., 2003; Bush C. et al., 2004; Cohn T. et al., 2004; Me Evoy J. et al., 2005; Meyer J. at al., 2005; Горобец JI.H., 2008; Meyer J. et al., 2009). Несмотря на то, что изучение состояния эндокринной системы при депрессивных расстройствах является одним из ведущих направлений биологической психиатрии и психоэндокринологии, вопросу развития метаболических нарушений у данной категории пациентов уделяется существенно меньше внимания, чем у больных с шизофренией.

Актуальность изучения обменных нарушений при аффективных расстройствах связана с широкой их распространенностью. Среди людей, страдающих депрессией, МС встречается существенно чаще, чем в общей популяции (36% против 13-15%) (Ràikkônen К. et al., 2002; Kinder L.S. et al., 2004; Hu G. et al., 2004; Heiskanen Т.Н. et al., 2006; Tuula H. Heiskanen, et al., 2006). Вместе с тем, в российской научной литературе этот аспект проблемы практически не обсуждается. В большей степени изучаются вопросы взаимосвязи депрессии с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Смулевич А.Б., 2001; Полищук Ю.И., 2004; Довженко Т.В., 2005) и диабетом (Жариков М.Н., 2001; Коркина М.В. и др. 2003). Большинство публикаций на тему коморбидности МС и депрессии касается Западно-Европейской и Американской популяции (Ни G. et al., 2004; Skilton M. et al., 2007; Wang Y. et al., 2010). Развитие метаболических нарушений существенно зависит от культуральных особенностей и пищевых предпочтений. Данные об исследованиях фоновых показателей гормонального профиля и их динамика в процессе терапии у больных с аффективными расстройствами в контексте изучения риска развития метаболических дисфункций в нашей стране отсутствуют. По оценке Международной Федерации Диабета (International Diabetes Federation, IDF) наличие MC, диагностированного в соответствии с современными критериями, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, смерти от них в 2 раза, развития сахарного диабета II типа в 5 раз (Alberti K.G. et al., 2005). Своевременное выявление данного симптомокомплекса имеет большое клиническое значение, так как при соответствующем лечении и предупреждении воздействия факторов риска, можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений и последствий (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2000). МС протекает без явной клинической симптоматики и редко приводит пациента к врачу, поэтому без соответствующих организационных мер, направленных на его своевременное выявление, профилактика и лечение МС невозможны (Долгов В.В. и др., 2006).

Анализ доступных публикаций позволяет предположить, что частое сочетание депрессии с компонентами МС не случайность, обусловленная высокой распространенностью двух медицинских проблем, а имеет биологическую основу. Центральная роль здесь отводится нарушениям различных звеньев ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) при депрессии. Активно изучается также значение дисбаланса гормонов тиреоидной оси и оси половых гормонов, а также нарушения секреции пролактина, соматотропного гормона, мелатонина, различных нейропептидов в развитии и течении депрессивных расстройств (Белкин А.И., 1983; Краснов В.Н., 1987; Halbreich U., 1985; Nemeroff C.B., 1992; Dinan T.G., 1994; Holsboer F., 1999; Wolkowitz O.M., 2001). Исследования, нацеленные на выявление общего гормонального базиса депрессии и метаболических нарушений, показали, что комплексная оценка с учетом взаимовлияния различных гормональных показателей не проводилась. Вместе с тем, именно такой подход будет способствовать расширению представлений о биохимических механизмах, лежащих в основе связи депрессии и МС.

Важным аспектом, определяющим возможные риски развития МС у больных с аффективными расстройствами, является фармакотерапия. Если в настоящее время достаточно хорошо определена роль отдельных антипсихо-тиков в увеличении вероятности развития МС (Donoghue J. M., Teylor D. et al., 2000; Koller E. et al., 2001, 2002; Lindenmayer J.P. et al., 2001, 2003; Allison D. et al., 2001; Newcomer J.W. et al., 2004), то вопрос об антидепрессивной терапии остается открытым. Большинство публикаций на эту тему анализируют только влияние антидепрессантов на повышение массы тела (Petersen Т, Papakostas G.I. et al., 2005; Uher R., Mors O. et al., 2009), их роль в развитии других компонентов МС (липидный обмен, нарушения толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия) не обсуждается. Хотя изучение этих вопросов позволит улучшить качество лечебного процесса и получить сведения для своевременной профилактики МС.

Цель исследования. Разработка теоретически обоснованных мер профилактики метаболического синдрома у пациентов с аффективными расстройствами на основании изучения его распространенности и выявления факторов, способствующих его развитию.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и особенности метаболического синдрома у пациентов с аффективными нарушениями.

2. Оценить влияние клинических особенностей течения аффективных расстройств на риск развития метаболического синдрома.

3. Определить показатели, влияющие в процессе фармакотерапии на риск фармакогенной прибавки веса у пациентов с аффективными расстройствами.

4. Выявить динамику гормональных показателей, способствующих развитию метаболических нарушений у пациентов с аффективными расстройствами.

5. Изучить роль характера пищевых нарушений у пациентов с аффективными расстройствами и их влияние на риски развития обменных нарушений.

Научная новизна. Впервые проведено изучение рисков развития МС у пациентов с аффективными расстройствами на российской популяции.

Получены данные о высокой распространённости обменных нарушений у пациентов с аффективными расстройствами.

Проведен всесторонний анализ факторов риска, способных влиять на формирование метаболических нарушений, у пациентов с аффективными расстройствами.

Выявлены особенности влияния течения и клинической структуры аффективных расстройств на риски развития метаболических нарушений.

Изучены факторы, сопряженные с фармакогенной прибавкой веса в процессе купирующей терапии депрессивных нарушений.

Получены данные о влиянии особенностей пищевого поведения на риски формирования метаболических дисфункций.

Впервые осуществлено комплексное изучение влияния гормональных показателей характеризующих состояние ГГТ, ГГП, ГГН осей и уровней гормонов лептина, пролактина, инсулина на риски развития обменных нарушений.

Впервые на основании клинических, гормональных и биохимических показателей выделены пациенты с аффективными нарушениями, составляющие группу риска по развитию МС и его последствий — сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета II типа.

Практическая значимость. Полученные результаты расширяют представление о патогенезе обменных нарушений при аффективных расстройствах и позволяют дать обоснованные рекомендации по своевременной профилактике МС.

В работе получены данные о влиянии клинических характеристик депрессии, в частности психопатологической структуры актуального депрессивного состояния на риски развития МС, что может быть обусловлено общностью их патогенетических механизмов. Данные о влиянии тиреоидных нарушений на риск развития метаболических дисфункций диктуют необходимость проведения ТТГ скрининга всем пациентам с аффективными расстройствами до назначения терапии, а также мониторинг во время лечения.

Фармакогенная прибавка веса (ФП) рассматривается как фактор, способствующий формированию МС. Полученные данные о влиянии на уровень ФП низкого уровня ЛПВП, высокого коэффициента атерогенности и отношения аполипопротеинов В/А позволяют рассматривать пациентов со значимым кар-диальным риском как группу с высокой вероятностью развития ФП, которая может способствовать ухудшению их соматического состояния.

Данные исследования могут быть использованы в практической работе врачами-психиатрами с целью проведения диагностических (антропометрических, гормональных) исследований до назначения и в процессе проведения терапии, позволяя своевременно оценить, прогнозировать и проводить профилактику развития нейроэндокринных побочных эффектов у больных с депрессивными расстройствами.

Данные о снижении уровня ЛПВП у пациентов с аффективными расстройствами могут стать предметом дальнейших исследований, направленных на оценку возможности применения препаратов омега-3-полиненасыщенных жирных кислот с целью профилактики развития метаболических нарушений в процессе антидепрессивной терапии у пациентов с депрессией.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Пациенты, страдающие аффективными расстройствами, представляют группу риска по развитию метаболического синдрома.

2. На риск развития метаболического синдрома влияют следующие факторы: пол, возраст, количество перенесенных аффективных приступов, клиническая структура депрессии.

3. Характер гормональных изменений в процессе терапии у больных с аффективными расстройствами определяет развитие фармакогенной прибавки веса, которую можно расценивать как фактор, предрасполагающий к формированию обменных нарушений.

4. Повышенный риск развития фармакогенной прибавки веса имеют пациенты с наличием до начала терапии обменных нарушений (абдоминальное ожирение, ИМТ более 25 кг/м2) и больные с высоким коэффициентом атеро-генности и соотношением аполипопротеинов В/А.

Апробация и внедрение результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 работ в специализированных научных изданиях, из них 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских диссертаций. Результаты диссертационной работы были доложены на XV съезде психиатров в России, Москва, 9-12 ноября 2010 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств», Санкт-Петербург, 27-28 октября 2011 г.

Основные результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им В.М. Бехтерева, а также используются в обучении клинических ординаторов, врачей-психиатров и психоэндокринологов.

выводы

1. Обнаружена широкая распространенность метаболического синдрома у пациентов с аффективными нарушениями. До 58% пациентов с депрессией имеют проявления метаболического синдрома, что существенно увеличивает риски развития сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих первое место по распространенности и причинам смертности.

1.1. Риск развития метаболического синдрома увеличивается у больных старше 40 лет вне зависимости от пола.

1.2. В процессе купирующей терапии (6 недель) увеличивается количество пациентов с метаболическим синдромом (от 38% до 58%). При этом рост происходит в большей степени у женщин в возрасте старше 40 лет.

1.3. Увеличение пациентов с метаболическим синдромом в процессе антидепрессивной терапии происходит за счет нарастания показателей абдоминального ожирения и снижения уровня ЛПВП.

1.4. В процессе терапии регистрируется снижение функции тирео-идной системы (увеличение уровня ТТГ без существенного влияния на уровень периферических гормонов) у пациентов с метаболическим синдромом.

2. На риски развития метаболического синдрома оказывают влияние клинические показатели, характеризующие течение аффективного расстройства.

2.1. У пациентов с биполярным расстройством метаболический синдром развивается в более молодом возрасте: 41,7 ± 11,4 лет против 50,6 ± 9,7 лет при рекуррентном течении.

2.2. Наибольшую уязвимость в формировании метаболических нарушений имеют пациенты с атипичной депрессией.

3. Фармакогенная прибавка веса — интегральный показатель, зависящий не только от характера проводимой терапии, но и от факторов, характеризующих обменные и гормональные особенности пациента, а также психопатологическую структуру депрессии.

3.1. Риск развития фармакогенной прибавки веса в процессе купирующей терапии выше у пациентов, получающих комбинированное лечение как метаболически нейтральными, так и метаболически негативными препаратами.

3.2. Фармакогенной прибавке веса более подвержены пациенты с атипичной структурой депрессии. Длительность аффективного расстройства, количество перенесенных аффективных фаз не оказывают влияния на этот показатель.

3.3. Пациенты, имеющие до начала терапии обменные нарушения в виде ожирения (ИМТ более 25), а, в особенности, абдоминальную форму ожирения, имеют повышенный риск развития фармакогенной прибавки веса.

3.4. Пациенты с высоким коэффициентов атерогенности и соотношением аполипопротеинов В/А составляют группу риска как по развитию фармакогенной прибавки веса, так и по ее выраженности.

3.5. Состояние тиреоидной оси играет роль в риске развития фармакогенной прибавки веса.

4. Происходящие в процессе купирующей терапии гормональные изменения оказывают существенное влияние на развитие фармакогенной прибавки веса.

4.1. Нарастание уровня пролактина в большей степени характерно для пациентов с фармакогенной прибавкой веса.

4.2. Отмечена роль половых стероидов при формировании обменных нарушений. У мужчин регистрируется снижение уровня тестостерона. Влияния уровня эстрадиола у женщин на формирование метаболических нарушений в процессе терапии не выявлено.

5. Установлен высокий уровень нарушений пищевого поведения у пациентов с аффективным расстройством. Для больных с метаболическими нарушениями характерно наличие нарушений пищевого поведения, связанных с эпизодами переедания (экстернального и эмоциогенного).

Практические рекомендации

1. Для своевременного выявления метаболического синдрома с целью предотвращения его осложнений необходимо совершенствование знаний врачей-психиатров о риске обменных нарушений, которому подвержены больные с аффективными расстройствами, и о факторах, способствующих развитию этих нарушений.

2. Для минимизации рисков ухудшения метаболического статуса пациентов с аффективными расстройствами в процессе фармакотерапии целесообразно проведение организационных мероприятий, направленных на разработку и внедрение стандартов обследования, которые включают: определение индекса массы тела (ИМТ), объема талии, артериального давления, уровня глюкозы и липидного спектра.

3. Учитывая роль тиреоидной патологии в формировании обменных нарушений, всем пациентам с аффективными расстройствами необходимо рекомендовать проведение ТТГ-скрининга до назначения тимоаналептиче-ской терапии и контроль ТТГ в процессе лечения.

4. Пациенты, входящие в группу риска по формированию метаболического синдрома и развитию его осложнений, нуждаются в применении тимо-аналептической терапии с использованием преимущественно метаболически нейтральных препаратов.

5. Для профилактики развития осложнений метаболического синдрома в виде сердечно-сосудистых заболеваний, фармакотерапию психотропными препаратами целесообразно сочетать с лекарственными средствами, благоприятно влияющими на липидный спектр.

6. Положительный эффект может оказать внедрение образовательных программ для пациентов и их родных, ориентированных на формирование здорового образа жизни, важность физической нагрузки, а также информирование пациентов о факторах риска обменных нарушений и сердечнососудистых заболеваний.