Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

ГЛУХОВ Николай Владимирович

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.00.16- патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополни ¡ельного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель - член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук профессор Беляков Николай Алексеевич

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук

профессор Зайчик Альберт Шмульевич

доктор медицинских наук

профессор Петрищев Николай Николаевич

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова.

Защита диссертации состоится « Ьг9.» ... 2005 г в « ' /» часов

на заседании диссертационного совета Д 208.089.02 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (191015, Санкт-Петербург, ул Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломною образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82)

Автореферат разослан «'

.2004 г

Ученый секретарь / 1 /

диссертационно! о совета |

кандидат медицинских наук доцент гЛ-д ГН Горбунов

2.0Q6-4

272g

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

К настоящему времени накоплено достаточно доказательств того, что сочетание у одного человека нескольких факторов риска заболеваний, приводящих к атеросклерозу, резко увеличивает их суммарный риск. Одной из комбинаций факторов риска, вызывающих огромный интерес, является метаболический синдром В основе этого синдрома прослеживается единая метаболическая модель, связывающая несколько факторов риска развития атеросклероза' артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность с гиперинсулинемией, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицериде-мию с гипоальфахолестеринемией.

В 1980 г. G.A. Burghen и соавт. установили, что женщины с синдромом поликистозных яичников имеют как базальную, так и стимулируемую глюкозой гиперинсулинемию, что предполагает наличие инсулинорезистентности Это привело к пониманию того, что синдром поликистозных яичников наряду с репродуктивными нарушениями имеет выраженную метаболическую составляющую. Признание этой связи способствовало последующим многочисленным исследованиям отношений между инсулином и функцией гонад. У женщин с синдромом поликистозных яичников был обнаружен целый ряд проявлений метаболического синдрома. Это значительно расширило понимание патогенетических механизмов развития как инсулинорезистентности, так и синдрома поликистозных яичников

Принимая во внимание достаточно широкую распространенность синдрома поликистозных яичников среди женщин репродуктивного возраста (412%) [Asuncion М. et al., 2000; Azziz R. et al., 2004; Diamanti-Kandarakis E. et al., 1999; Farah L. et al, 1999; Knochenhauer E.S. et al, 1998], своевременное выявление у них проявлений метаболического синдрома могло бы способствовать улучшению состояния как общего, так и репродуктивного здоровья женщин, что немаловажно в условиях демографической ситуации в России, сложившейся в настоящее время.

Цель исследования.

Изучить особенности метаболических и гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивною возраста

Задачи исследования.

1. Определить частоту встречаемости проявлений метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников.

2. Исследовать состояние липидного, пуринового и углеводного обмена при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста Оценить взаимосвязь уровня инсулина и абдоминального ожирения с компонентами метаболического синдрома.

3. Изучить взаимосвязь уровня лептина с проявлениями метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных

яичников.

ИогС. НАЦИОНАЛЬНАЯ j БИБЛИОТЕКА |

4. Определить роль глобулина, связывающего половые гормоны, в качестве показателя уровня свободных андрогенов и выраженности метаболических нарушений

5 Исследовать состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников

Научная новизна. В результате проведенного исследования установлена частота встречаемости компонентов метаболического синдрома, выявлена взаимосвязь уровня лептина и глобулина, связывающего половые гормоны, с проявлениями метаболического синдрома, исследовано влияние метаболических нарушений на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраст с синдромом поликистозных яичников.

Практическая значимость. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости обязательного обследования всех женщин с синдромом поликистозных яичников на предмет наличия у них резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и связанных с ними метаболических нарушений, которые могут привести к более раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний уже в репродуктивном возрасте. Установлена целесообразность определения уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в качестве показателя уровня свободных андрогенов и выраженности метаболических нарушений. Выявлена необходимость обследования женщин репродуктивного возраста на предмет наличия у них проявлений метаболического синдрома при обнаружении у них пременопаузального типа молочных желез и выраженного фиброза железистой ткани.

Положения, выносимые на защиту.

1 При синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивно1 о возраста наблюдаются различные варианты метаболического синдрома, в составе коюрого чаще всего отмечаются ожирение, включая андроидное, базальная и постнагрузочная гиперинсулинемия, дислипидемия (гипертриглицериде-мия с гипоальфахолестеринемией), артериальная гипертензия и гиперури-кемия.

2 Содержание лептина в крови у женщин с синдромом поликистозных яичников взаимосвязано с большинством проявлений метаболического синдрома Механизмы участия лептина в патогенезе синдрома поликистозных яичников и метаболических нарушений необходимо рассматривать в зависимости от массы тела.

3 При синдроме поликистозных яичников отмечается снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (8НВО) Данный показатель наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений в составе синдрома инсулинорезистентносги

4 Для женщин с синдромом поликистозных яичников при наличии выраженных метаболических нарушений и ожирения характерен пременопаузальный тип молочных желез и фиброз железистой ткани, а при незначительных обменных расстройствах и нормальной массе тела более типичны кистозные изменения молочных желез

Личный вклад автора в получение результатов. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинического и ультразвукового исследования, а также произвел статистическую обработку и анализ всего клинического материала

Апробация работы. Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2002), на II Международной конференции «Высокие медицинские технологии XXI века» (Испания, Бенидорм, 2003), на 22-м Всемирном Конгрессе «Патология и лабораторная медицина» (Южная Корея, 2003), на заседании ассоциации эндокринологов Санкт-Петербур1 а (январь, 2004)

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ

Реализация работы. Полученные результаты внедрены в учебную работу кафедры клинической физиологии и функциональной диагностики, используются в диагностических исследованиях отделения функциональной диагностики и научно-исследовательского отдела лабораторной диагностики Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 22 отечественных и 310 зарубежных источников Текст иллюстрирован 14 рисунками и 12 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Всего было обследовано 93 женщины репродуктивного возраста (20-45 лет). В основную группу вошли 65 женщин, у которых был диагностирован синдром поликистозных яичников (СПЯ) по критериям согласительного симпозиума 2003 года в г. Роттердам (Нидерланды) [The Rotterdam PCOS consensus, 2004]. Согласно этим критериям диагноз СПЯ устанавливался при наличии двух из трех следующих условий

1 Олиго- и/или ановуляция

2 Клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении (ГА) 3. Ультразвуковая картина поликистоза яичников

Кроме того, каждая пациентка была обследована для исключения других заболеваний, сопровождающихся такими же проявлениями

Так, стертая форма врожденной дисфункции коры надпочечников вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы исключалась при анализе ба-зального утреннего уровня 17-гидроксипрогестерона в крови [Azziz R et al, 1999] При уровне 17-гидроксипрогестерона на верхней границе нормы пациентки направлялись на проведение функциональной пробы на стимуляцию с синактеном Для исключения наличия гиперплазии надпочечников, а также ан-дроген-секретирующих новообразований в надпочечниках всем пациенткам

было проведено УЗИ надпочечников, а при наличии изменений также компьютерная или магнитно-резонансная томография надпочечников

Для исключения синдрома Кушинга всем пациенткам определяли уровень суточной экскреции свободного кортизола и свободного кортизона с мочой методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хроматографа НРР-4001 с ультрафиолетовым детектором LCD 2563 фирмы «Labo-ratorni Pristroje Praha» (Чехия). При наличии изменений пациентки направлялись на проведение соответствующих функциональных проб с дексаметазоном, определения ритма секреции кортизола и вышеуказанных методов визуализации надпочечников

Изменение функции щитовидной железы исключали при анализе уровня тиреотропного гормона в крови, а при необходимости и уровней свободного тироксина и свободного трийодтиронина. Кроме того, всем пациенткам было проведено УЗИ щитовидной железы.

Для исключения андроген-секретирующих новообразований в яичниках, а также для подтверждения наличия поликистоза в яичниках всем пациенткам было проведено комбинированное трансабдоминально-трансвагинальное УЗИ органов малого таза

Синдром истощенных яичников, а также гипогонадотропный гипогона-дизм исключали при анализе уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола При подозрении на скрытую акромегалию определяли уровень соматотропного гормона в крови Для исключения гиперпролактинемии как причины избытка андрогенов и нарушения менструального цикла у всех пациенток определяли уровень пролак-тина в крови

Синдромы врожденной инсулинорезистентности (ИР) исключали по отсутствию характерных фенотипических признаков Критерием исключения стромального текоматоза яичников являлось отсутствие выраженной вирилизации При сборе анамнеза была также исключена лекарственная ГА.

Клиническими признаками избытка андрогенов являлись наличие гирсу-тизма (избыточное оволосение в андроген-зависимых зонах) [Diamanti-Kandarakis Е et al, 1999], вульгарных угрей [Slayden S М. et al, 2001] и андро-генного облысения в лобно-теменной области [Futterweit W. et al , 1988]. Наличие гипертрихоза (избыточное оволосение в андроген-независимых зонах, таких как голени и предплечья) не рассматривалось как критерий избытка андрогенов В качестве биохимических критериев ГА было использовано повышение индекса свободных андрогенов (ИСА), вычисляемое как отношение уровня общего тестостерона в крови к уровню глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), умноженное на 100 [Vermeulen A. et al, 1999].

В соответствии с рекомендациями согласительного симпозиума ультразвуковым критерием поликистозной картины яичников являлось наличие 12 или более фолликулов диаметром 2-9 мм и/или увеличение объема яичников (более 10 мл), причем достаточным являлось обнаружение таких изменений хотя бы в одном из яичников Согласно вышеуказанным рекомендациям характер расположения фолликулов и эхогенность стромы яичников решающего значения не имели Наличие овуляции определяли при контроле

фолликулогенеза во время УЗИ органов малого таза в комплексе с контролем ректальной температуры С целью установления диагноза оценка фолликулярной структуры и объема яичников проводилась в рашною фолликулярную фазу менструального цикла (3-6-й день естественного или индуцированного гестагенами менструального цикла). При наличии олигоме-нореи перед проведением всех вышеперечисленных лабораторных тестов ранняя фолликулярная фаза менструального цикла была подтверждена при УЗИ органов малого таза. Средний возраст пациенток в основной группе составил 28,4+0,8 года.

Контрольную группу составили 28 здоровых женщин Основанием для включения в контрольную группу являлось соответствие всем нижеперечисленным требованиям' наличие регулярного овуляторного менструального цикла, отсутствие признаков избытка андрогенов, нарушений функции щитовидной железы, артериальной гипертензии (АГ), нарушений углеводного обмена, эндокринного бесплодия, отсутствие на момент исследования беременности или кормления фудью, а также отсутствие приема пероральных контрацептивов в течение минимум 6 месяцев Средний возраст женщин в контрольной группе составил 30,3±1,1 года.

Статистически значимых различий среднего возраста пациенток в основной и контрольной группах получено не было (р=0,102 по U-критерию Манна-Уитни).

Вследствие значительных колебаний исследуемых показателей на протяжении менструального цикла, все виды исследований были проведены в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла (3-6-й день естественного или индуцированного гестагенами менструального цикла).

Общее обследование. Для оценки массы тела был использован индекс массы тела (ИМ'Г), рассчитываемый как отношение массы тела (в килограммах) к росту (в метрах), возведенному в квадрат. Согласно критериям ВОЗ (1998), при ИМТ равном 25-30 кг/м2 диагностировали предожирение, при ИМТ равном 30-35 кг/м2 ожирение I степени, при ИМТ 35-40 кг/м2 - ожирение II степени, а при ИМТ более 40 кг/м2 - ожирение III степени [World Health Organization, 1998] Для определения типа распределения жировой ткани было использовано отношение окружности талии к окружности бедер (ОТБ) [World Health Organization, 1998].

Уровни систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД) измеряли методом Короткова При уровне САД>140 мм рт ст. или уровне ДАД>90 мм рт ст. диагностировали АГ [Chobanian А V et al , 2003] Симптоматический характер АГ у всех пациенток был отвергнут в результате тщательного обследования (клинического, биохимического, офтальмоскопического, рентгенологического, ультразвукового) Пациентки на момент обследования не получали гиполипидемических препаратов или систематического ан-тигипертензивного лечения, а также не принимали никаких юрмональных препаратов.

Исследование углеводного обмена. Углеводный обмен оценивали по уровню глюкозы в крови утром натощак и по результатам перорального глюко-зотолераншого теста, при проведении которого концентрацию глюкозы в плазме венозной крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием набора реактивов «Фотоглюкоза» (ООО «Импакт», Россия) [Мельников В.В , 1987] Содержание глюкозы в плазме венозной крови определяли утром натощак и через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы. Перед проведением теста все обследуемые в течение трех дней находились на свободной диете и сохраняли обычную физическую активность

Для оценки характера изменений концентрации глюкозы в крови во время перорального глюкозотолерантного теста были использованы критерии диагностики нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарного диабета (СД), предложенные Комитетом экспертов ВОЗ (1980, 1985, пересмогр 1997) [Alberti KG , Zimmet P.Z., 1998].

Чувствительность периферических тканей к инсулину оценивали непрямым методом по концентрации иммунореактивного инсулина, которую определяли в плазме венозной крови утром натощак и через 2 часа после пероральной нагрузки 75 г глюкозы методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов «Insulin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия) [Fontbonne A. et al, 1991]. Определение уровня иммунореактивного инсулина, а также уровней всех остальных гормонов крови проводилось в научно-исследовательском отделе лабораторной диагностики СПбМАПО (г. С. - Петербург)

При увеличении уровня иммунореактивного инсулина натощак более 180 пмоль/л (25 мкед/мл) диагностировали базальную гиперинсулинемию (ГИ) [Зимин Ю.В., 1998; Haffner S.M. et al., 1986; Rudenski AS. et al., 1991], а при увеличении уровня иммунореактивного инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой более 200 пмоль/л (28 мкед/мл) диагностировали постнагрузочную ГИ [Зимин Ю.В , 1998; Paolisso G. et al., 1992]. Кроме того, поскольку концентрация иммунореактивного инсулина в крови у здоровых людей достаточно вариабельна вследствие этнических различий, пороговым референтным значением для уровней иммунореактивного инсулина и гомеостатических индексов ИР было рекомендовано считать верхний квартиль, а для чувствительности к инсулину - нижний квартиль показателей в исследуемой популяции [Alberti K.G , Zimmet P.Z., 1998] Так как данных о популяционных исследованиях уровня инсулина среди населения России в литературе нам не встречалось, в качестве порогового референтного значения для уровней иммунореактивного инсулина и гомеостатических индексов ИР мы использовали верхний квартиль показателей в контрольной группе, которые составили 71 пмоль/л для базального уровня и 180 пмоль/л - для постнагрузочного уровня иммунореактивного инсулина

Для оценки степени ИР были также использованы несколько расчетных показателей. Одним из них является глюкозо-инсулиновое соотношение (ГИС) как отношение уровня глюкозы (мг/дл) к уровню инсулина (мкед/мл), определяемых утром натощак Для оценки степени ИР независимо от массы тела были также использованы гомеопатический индекс ИР (HOMAIR) и гомеостатиче-

ский индекс функции ß-клеток поджелудочной железы (HOMAß-cell), рассчитываемые на основе базального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мкед/мл) по формулам: HOMAIR = (ИНСУЛИН х ГЛЮКОЗА)/22,5 для гомеостатического индекса инсулинорезистентности и для гомеостатического индекса функции ß-клеток поджелудочной железы

HOMAßcell = 20х ИНСУЛИН/(ГЛЮКОЗА -3,5) [Matthews D.R. et al., 1985; Hanson R L. et al., 2000; Skrha J. et al., 2004].

Исследование уровня мочевой кислоты, липидов и липопротеидов крови. Липидный спектр сыворотки крови определяли на кафедре клинической лабораторной диагностики СПбМАПО. Содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) определяли в плазме венозной крови ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы «Biocon» (Германия). Уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) (мг/дл) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) (мг/дл) рассчитывали по формуле: ХСЛПНП=ХС -(ХСЛПВП + ХСЛПОНП), где ХСЛПОНП ~ТГ/ 5 [Friedewald W.T. et al., 1972]. Холестериновый коэффициент атерогенности (КА) определяли по формуле (Климов А.Н., 1977): КА=(ХС-ХСЛПВП)/ХСЛПВП. Дислипидемические нарушения определяли в соответствии с результатами популяционного исследования 1975-1982 гг в г. Ленинграде, используя в качестве пограничных значения, соответствующие 75 процен-тилю распределения [Климов А.Н., 1989].

Уровень мочевой кислоты определяли в плазме венозной крови ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы «Biocon» (Германия).

Исследование молочных желез. Состояние молочных желез оценивали при опросе, пальпации и ультразвуковом исследовании в раннюю фолликулярную фазу (3-5-й день естественного или индуцированного гесгагенами менст-руально! о цикла).

Ультразвуковое исследование молочных желез проводилось с использованием ультразвукового сканера «Logiq-500» (General Electric Medical Systems, США) линейным мульгичастотным датчиком 6,0-7,0-9,0 МГц. При исследовании оценивали возрастной тип строения молочных желез, выраженность связок Купера, эхогенность железистой ткани в соответствии с количесшом беременностей, сосюяние протоковой системы, наличие или отсутствие очаговых образований.

Определение уровня леплина. Уровень лсптина в плазме венозной крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов «Leptin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия).

Для определения относительной i ипер- или гиполептинемии был использован индекс соотношения лептин/ИМТ [Brannian J.D et al, 2001]. Имеются данные, что значение индекса лептин/ИМТ>0,7 сопровождается ухудшением результатов экстракорпорального оплодотворения [Brannian J D. et al., 2001] Нижний и верхний квартили индекса лептин/ИМТ в контрольной группе соста-

вили соответственно 0,13 и 0,31 Значение индекса лептин/ИМТ менее 0,13 расценивалось как относительная гиполептинемия, более 0,31 - как относительная гиперлептинемия.

Определение уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Уровень ГСГТГ определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов «SHBG ELISA» (DRG Diagnostics, Германия) В качестве порогового референтного значения мы использовали нижний квартиль данного показателя в контрольной группе, который составил 60,0 нмоль/л Уровень ГСПГ менее данного значения расценивался как пониженный Пороговым референтным значением для ИСА в плазме венозной крови у женщин с СПЯ считали верхний квартиль данного показателя в контрольной группе, который составил 3,47

Критерии метаболического синдрома.

Согласно рекомендациям согласительного симпозиума критериями метаболического синдрома у женщин с СПЯ являлось наличие трех из пяти условий [The Rotterdam PCOS consensus, 2004]'

1 Окружность талии > 88 см

2 Уровень ТГ > 150 мг/дл (>1,69 ммоль/л)

3 Уровень ХСЛПВП <50 мг/дл (<1,29 ммоль/л)

4 Уровень артериального давления >130/>85 мм рт. ст.

5 Уровень глюкозы натощак 110-126 мг/дл (6,1-7,0 ммоль/л) и/или уровень глюкозы через 2 часа 140-199 мг/дл (7,8-11,1 ммоль/л)

Вследствие того, что критерии согласительного симпозиума не учитывают наличие ИР и степень ожирения, проявления метаболического синдрома у женщин с СПЯ также были оценены по критериям ВОЗ [World Health Organization, 1999] Согласно этим критериям диагноз метаболического синдрома у женщин устанавливается при наличии нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа и/или ИР, а также двух и более из следующих компонентов:

1 Уровень артериального давления > 140/90 мм. рт ст

2 Дислипидемия- ТГ>150 мг/дл (>1,69 ммоль/л) и/или ХСЛПВП<39 мг/дл (<1,01 ммоль/л)

3 Центральное ожирение (ОТБ>0,85 и/или ИМТ>30 кг/м2)

4. Микроальбуминурия (скорость экскреции альбумина с мочой > 20 мкг/мин или соотношение альбумин/креатинин > 30 мг/г)

Вследствие того, что критерии ВОЗ не учитывают этническую и возрастную вариабельность уровня липидов, была проведена также оценка наличия метаболического синдрома у женщин с СПЯ по этим критериям, но с учетом возрастных уровней липидов по результатам популяционного исследования 1975-1982 гг в г. Ленинграде [Климов А.Н., 1989] При этом диагноз полного метаболического синдрома устанавливался при наличии нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа и/или ИР, а также двух и более из нижеперечисленных компонентов-1 Уровень артериального давления > 140/90 мм рт ст.

2 Дислипидемия' 20-29 лет

ТГ>85 мг/дл (>0,96 ммоль/л) и/или ХСЛПВП<53 мг/дл (<1,37 ммоль/л) 30-39 лет

ТГ>88 мг/дл (>0,99 ммоль/л) и/или ХСЛПВП<53 мг/дл (<1,37 ммоль/л) 40-49 лет

ТГ>106 мг/дл (>1,20 ммоль/л) и/или ХСЛПВП<48 мг/дл (<1,24 ммоль/л) 3. Центральное ожирение (ОТБ>0,85 и/или ИМТ>30 кг/м2)

При наличии ИР и одного компонента устанавливался неполный метаболический синдром. При отсутствии ИР диагноз метаболического синдрома был отвергнут. Изолированная ИР без других проявлений метаболического синдрома составила отдельную группу

Статистический анализ. Для обработки полученных результатов была использована статистическая программа "STATISTICA 5,5" (StatSoft, Inc., США). Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро-Уилкса. Взаимосвязи различных переменных изучали с помощью корреляционного анализа с определением коэффициента корреляции Спирмана Различия между группами оценивали с применением U-теста Манна-Уитни. При множественности групп предварительно использовали тест Краскела-Уоллиса

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Компоненты метаболического синдрома. ИР служит фактором, связывающим ожирение, являющееся по результатам многих исследований центральным компонентом метаболического синдрома, с НТГ, АГ и дислипидеми-ей [Maison P. et al., 2001]. Метаболическое влияние ожирения неодинаково при разных его типах. Известно, что ИР более выражена при преимущественном накоплении жира в брюшной полости [Kelley D.E. et al., 2000]. Хотя методы нашего исследования не позволяли дифференцировать степень висцерального и подкожного отложения жира в области живота, андроидный тип распределения жировой клетчатки, определяемый по значению ОТБ, был выявлен у 36,5% пациенток с СПЯ

У женщин с СПЯ показашли ИМТ и ОТЬ были статистически значимо выше, чем в контрольной группе (табл 1), и взаимосвязаны со всеми проявлениями метаболического синдрома Так, с возрастанием степени ожирения было установлено значимое увеличение АД, уровня глюкозы и инсулина Даже при гиноидном типе распределения жировой ткани у женщин с СПЯ индекс ОТБ был все равно значимо выше, чем в контрольной группе. Это позволяет предполагать ключевую роль абдоминального ожирения в развитии метаболического синдрома у женщин с СПЯ Однако абдоминальное ожирение характерно не для всех женщин с данной патологией. У женщин с СПЯ без ожирения статистически значимо выше, чем в контрольной группе, были посгнагрузочный уровень глюкозы, базальный и постпагрузочный уровень инсулина, уровень ДАД, значимо ниже был уровень ГСГ1Г. Это может свидетельствовать в пользу гого, что кроме ожирения, в патогенезе метаболического синдрома у женщин с СПЯ существенную роль играют другие факторы, прежде всего, ИР.

Таблица 1

Средние значения показателей метаболического синдрома

Показатели метаболического Основная группа Контрольная группа Уровень р

синдрома (п = 65) (п = 28)

(М±ш) (М+ш)

ИМТ 29,34±1,00 20,76+0,48 <0,001

ОТБ 0,81 ±0,01 0,73+0,01 <0,001

САД (мм рт ст) 127,69+2,77 110,54+1,99 <0,001

ДАД (мм рт ст ) 84,92±1,67 70,54±1,37 <0,001

ТГ (ммоль/л) 1,23+0,09 0,71 ±0,04 <0,001

ХС (ммоль/л) 5,09±0,15 4,55±0,15 <0,01

ХСЛПВП (ммоль/л) 1,47±0,05 1,76±0,04 0,001

ХСЛПНП (ммоль/л) 3,03+0,12 2,46±0,13 <0,001

ХСЛПОНП (ммоль/л) 0,56±0,04 0,33±0,02 <0,001

КА 2,68+0,19 1,60±0,08 <0,001

Мочевая кислота (мкмоль/л) 356,33±18,35 306,88+13,94 0,069

Глюкоза натощак (ммоль/л) 4,81 ±0,07 4,63±0,09 нз

Г люкоза через 2 часа (ммоль/л) 5,54+0,15 4,61 ±0,12 <0,001

Инсулин натощак (пмоль/л) 139,79±11,72 52,56±6,01 <0,001

Инсулин через 2 часа (пмоль/л) 421,96+51,85 134,26±22,83 ^0,001

ГИС 7,17+0,81 15,62±1,89 <0,001

НОМАЖ 4,06+0,36 1,52±0,18 <0,001

НОМАР-сеИ 332,56±35,99 155,35+24,39 <0,001

ГСПГ (нмоль/л) 45,16±3,51 79,29±3,93 <0,001

Лептин (нг/мл) 8,49±1,03 4,76±0,59 нз

Индекс лептин/ИМТ 0,26±0,03 0,22±0,02 нз

Примечание р - уровень статистической значимости различий между основной и контрольной группами по и-критерию Манна-Уитни, М - среднее арифметическое, ш - стандартная ошибка средней, п - количество наблюдений, нз - различия статистически незначимы

У женщин с СПЯ уровень АД, как систолического, так и диастолическо-го, был значимо выше, чем в контрольной группе (табл. 1). Необходимо отметить, что даже при отсутствии АГ у женщин с СПЯ уровни инсулина и ДАД у них были значимо выше, чем в контрольной группе, что может отражать склонность к развитию АГ в будущем Результаты корреляционного анализа позволяют предположить, что АГ у женщин с СПЯ обусловлена ИР, ГИ, высоким уровнем ТГ и мочевой кислоты, а также абдоминальным ожирением.

Нарушения липидного обмена у женщин с СПЯ были статистически значимо более выражены, чем в контрольной группе (рис. 1). Наиболее частыми нарушениями явились гипертриглицеридемия (57,8%), гиперхолестеринемия

(34,7%) и гипоальфахолестеринемия (34,1%). У женщин с СПЯ, согласно результатам нашего исследования, уровень общего ХС не играет важной роли в развитии и прогрессировании нарушений в составе метаболического синдрома Учитывая результаты корреляционного анализа, можно предположить, что ведущую роль в этих нарушениях играет повышение уровня ТГ, что в свою очередь, может быть связано с абдоминальным ожирением. Несмотря на то, что в обе группы были включены только женщины репродуктивного возраста, у женщин с СПЯ показатели липидного обмена и толерантность к глюкозе с возрастом ухудшались, абдоминальное ожирение и уровень АД - увеличивались, а в контрольной группе такой зависимости с возрастом не наблюдалось. Таким образом, женщины с СПЯ еще до наступления менопаузы имеют выраженные проявления метаболического синдрома в отличие от здоровых женщин, у которых метаболические нарушения, как известно, появляются вместе с угасанием менструальной функции

По данным некоторых авторов гиперурикемия может являться одним из компонентов метаболического синдрома [Оуа11е Б , Аттлт. Я , 2002] Гиперурикемия у женщин с СПЯ сопровождалась развитием у них АГ, ИР и абдоминального ожирения, а в контрольной группе уровень мочевой кислоты, наоборот, имел прямую зависимость от степени чувствительности к инсулину На основании этого можно предположить, что повышение уровня мочевой кислоты характерно для развития метаболического синдрома у женщин с СПЯ.

На начальных этапах исследования у 2 пациенток в основной группе (2,9%) уровень глюкозы натощак превышал 7,0 ммоль/л, что было расценено как впервые выявленный СД и послужило основанием для исключения их из дальнейшего анализа. У 7,4% женщин с СПЯ было установлено наличие НТГ Все они имели выраженное ожирение. При этом даже при исключении их из анализа постнагрузочный уровень глюкозы у женщин с СПЯ был значимо выше, чем в контрольной группе, что может отражать склонность к развитию НТГ и СД 2 типа в будущем.

0 основная группа □ контрольная группа Рис 1 Средние значения показателей липидно!о обмена

Среди женщин с СПЯ базальную ГИ свыше 180 пмоль/л имели 15 пациенток (25,9%), базальную ГИ свыше 71 пмоль/л (по верхнему квартилю контрольной группы) имели 48 пациенток (82,8%). Постнагрузочную ГИ свыше 200 пмоль/л имели 38 пациенток (71,7%), постнагрузочную ГИ свыше 180 пмоль/л (по верхнему квартилю контрольной группы) имели 40 пациенток (75,5%) Уровень инсулина был взаимосвязан со всеми проявлениями метаболического синдрома Корреляции уровня инсулина с некоторыми исследуемыми показателями приведены в таблице 2.

Таблица 2

Корреляции уровня инсулина с некоторыми исследуемыми показателями

у женщин с синдромом поликистозных яичников

Показатели Назальный уровень инсулина Уровень инсулина через 2 часа

гь Р rs Р

ИМТ 0,554 <0,001 0,507 <0,001

ОТ Б 0,476 0,005 0,386 0,005

САД 0,557 <0,001 0,560 <0,001

ДЛД 0,399 0,002 0,547 <0,001

Глюкоза через 2 часа 0,301 0,027 0,367 0,007

ТГ 0,521 <0,001 0,409 0,006

Мочевая кислота 0,436 0,004 0,422 0,007

Примечание rs - коэффициент корреляции Спирмана, р - уровень статистической значимости

Среди женщин с СПЯ снижение значения индекса ГИС менее 4,5 отмечалось у 20 пациенток (36,4%), менее 8,8 (по нижнему квартилю контрольной группы) - у 45 пациенток (81,8%) Повышение значения индекса HOMATR более 3,5 отмечалось у 27 пациенток (49,1%), более 1,9 (по верхнему квартилю контрольной группы) - у 45 пациенток (81,8%) Повышение значения индекса HOMAp-cell более 179,0% (по верхнему квартилю контрольной группы) - у 38 пациенток (69,1%) Самая высокая степень корреляции с метаболическими показателями была отмечена для индекса HOMAIR

Высокая частота постнагрузочной ГИ (71,7%) по сравнению с базальной ГИ (25,9%), среди женщин с СПЯ при пороговых референтных значениях, соответственно, 200 пмоль/л (28 мкед/мл) и 180 пмоль/л (25 мкед/мл) обусловливает необходимость проведения перорального глюкозотолерантного теста с одновременным определением уровня инсулина, так как определение только ба-зального уровня инсулина не выявляет всех пациенток с ИР. В то же время, если пороговым референтным значением для базального уровня инсулина считать верхний квартиль данного показателя в контрольной группе (в нашем исследовании - 71,39 пмоль/л или 9,95 мкед/мл), то могут быть выявлены почти все пациентки с ИР (82,8%) Интересно отметить, что частота ИР, определяемая по индексам ГИС и HOMAIR, оказалась почти такой же (81,8%) Некоторые авторы считают ГИС наилучшим предиктором развития ИР у худых женщин с

СПЯ [Ducluzeau Р Н et al , 2003] Была также обнаружена высокая степень корреляции индекса HOMAIR с результатами исследований по методу эугликеми-ческого клэмпа [Hanson R.L. et al., 2000], в том числе у женщин с СПЯ [Skrha J et al , 2004], хотя это подтверждается не во всех исследованиях [Diamanti-Kandarakis Е. et al, 2004]

Таким образом, для улучшения выявляемое™ ИР среди женщин с СПЯ уже по базальным концентрациям глюкозы и инсулина, можно рекомендовать диагностировать базальную ГИ при уровне базального инсулина свыше 71 пмоль/л (10 мкед/мл), а также использовать снижение индекса ГИС менее 8,8 > или увеличение индекса HOMAIR более 1,9 в качестве критериев ИР Кроме

того, индексы ИР, рассчитываемые по базальным концентрациям глюкозы и инсулина, в высокой степени коррелировали с постнагрузочным уровнем инсулина Это предполагает возможность использования данных индексов при не-1 возможности проведения перорального глюкозотолерантного теста в силу ор-

ганизационных или экономических причин

Уровень глобулина, связывающего половые гормоны. Среди женщин с СПЯ средний уровень ГСГТГ составил 45,16+3,51 нмоль/л. Уровень ГСПГ менее нижнего квартиля контрольной группы (60,0 нмоль/л) отмечался у 42 пациенток (79,2%), при этом в группе с нормальной массой тела - у 10 пациенток (55,6%), в группе с предожирением - у 9 пациенток (100,0%), в группе с ожирением I степени - у 13 пациенток (86,7%), в группе с ожирением II степени - у 4 пациенток (80,0%), в группе с ожирением III степени - у 6 пациенток (100,0%) Была отмечена статистически значимая корреляция уровня ГСПГ почти со всеми проявлениями метаболического синдрома

В контрольной группе средний уровень ГСПГ составил 79,29±3,93 нмоль/л. Статистически значимых взаимосвязей уровня ГСПГ не определялось Было установлено, что уровень ГСПГ может служить предиктором количества компонентов метаболического синдрома у женщин репродуктивно!о возраста [Hajamor S et al., 2003]. Низкий уровень ГСПГ ассоциируется с общим и абдоминальным ожирением [Tchernof A. et al., 1999], с ИР, ГИ и HIT [Sherif К et al, 1998], высоким уровнем ТГ и низким уровнем ХСЛПВП [Haffner S М et а!, 1989; Tchernof A et al., 1999] Кроме того, низкий уровень ГСПГ является значимым предиктором развития СД 2 типа [Haffner S М. et al , 1993] Было также выявлено, что наилучшим независимым предиктором уровня ГСПГ у женщин с СПЯ является ИМТ [Ducluzeau Р Н et al, 2003] По результатам нашего исследования из показателей ГА уровень ГСПГ наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений у женщин с СПЯ.

Уровень лептина. Среди женщин с СПЯ средний уровень лептина составил 8,49±1,03 нг/мл Уровень лептина менее нижнего квартиля контрольной группы (<2,60 нг/мл, абсолютная гиполептинемия) отмечался у 18 пациенток (33,9%) Уровень лептина в пределах 2,60-6,40 нг/мл (абсолютная нормолепти-немия) отмечался у 5 пациенток (9,4%). Уровень лептина более верхнего квартиля контрольной группы (>6,40 нг/мл, абсолютная гиперлептинемия) отмечался у 30 пациенток (56,6%) Частота абсолютной гипо-, нормо- и гиперлептине-мии у женщин с СПЯ в зависимости от массы тела приведена на рис 2.

менее 25 25-29 30-34 35-40 более 40 Индекс массы тела

Е2 абсолютная

гиперлептинечия 0 абсолютная

нормолептинемия 0 абсолютная гиполептинемия

Рис 2 Частота абсолютной rano-, нормо- и гиперлептинемии в основной группе в зависимости от массы тела

В основной фуппе средний уровень индекса лептин/ИМТ составил 0,26+0,03. Индекс лептин/ИМТ менее нижнего квартиля контрольной группы (<0,13, относительная гиполептинемия) отмечался у 21 пациентки (39,6%). Индекс лептин/ИМТ в пределах 0,13-0,31 (относительная нормолептинемия) отмечался у 11 пациенток (20,8%). Индекс лептин/ИМТ более верхнего квартиля контрольной группы (>0,31, относительная гиперлептинемия) отмечался у 21 пациентки (39,6%) Частота относительной гипо-, нормо- и гиперлептинемии у женщин с СПЯ в зависимости от массы тела приведена на рис. 3. Уровень леп-тина и индекс лептин/ИМТ у женщин с СПЯ были взаимосвязаны с большинством проявлений метаболического синдрома.

В основной группе в целом уровень лептина и индекс лептин/ИМТ были выше, чем в контрольной группе, но статистическая значимость не достигалась (табл. 1) Это можно объяснить тем, что у худых и тучных женщин с СПЯ как абсолютная, так и относительная концентрация лептина в крови резко различается (рис. 2-3). Так, у худых женщин с СПЯ уровень лептина и значение индекса лептин/ИМТ были значимо ниже, чем в контрольной группе, несмотря на то, что ИМТ у них был значимо выше при одинаковом значении ОТ Ь. Это означает как абсолютную, так и относительную недостаточность лептина, что может способствовать развитию у худых женщин с СПЯ ановуляции, так как лептин, являясь ангиогенным фактором, может участвовать в механизмах селекции доминантного фолликула и образования желтого тела [Cao R. et al, 2001; Sierra-Ilonigmann M R et al., 1998] Интересно отметить, что в нашем исследовании у женщин с бесплодием была выявлена как абсолютная, так и относительная гиполептинемия Можно предполагать, что у худых женщин с СПЯ недостаточность лептина способствует развитию у них ановуляции и бесплодия. У женщин с СПЯ с гиноидным типом распределения жировой ткани абсолютный уровень лептина значимо не отличался от контрольной 1руппы, однако они

также испытывали относительную лептиновую недостаточность Одним из механизмов развития гиполептинемии при СПЯ у женщин с нормальной массой тела может являться подавляющее действие повышенного уровня андрогенов [\Vabitsch М. е( а1, 1997]

менее 25 25-29 30-34 35-40 Индекс массы тела

И относительная

гиперлешинемия 0 относительная

нормолеп гинемия □ относительная гиполептинемия

более 40

Рис

3 Частота относительной гипо-, нормо- и гиперлептинемии в основной группе в зависимости от массы тела

При ожирении уровень лсптина резко возрастает непропорционально степени увеличения массы тела (рис 2-3), приводя к развитию как абсолютной, гак и относительной 1 иперлептинемии С нарастанием массы тела также возрастала частота ановуляции, что может быть обусловлено снижением уровня ГСПГ под действием ГИ с увеличением доли свободных андрогенов, нарушающих фолликулогенез Друюй причиной может являться прямое действие гиперлептинемии на яичники [ЮкисЫ N е1 а1., 2001]. В основной группе при нарастании массы тела, наряду с увеличением частоты гиперлептинемии, возрастала и частота АГ У женщин с СПЯ была выявлена также положительная корреляция уровня АД с индексом лептин/ИМТ На основании этого можно предполагать, что помимо ИР и ГИ, абсолютная и относительная 1иперлепти-немия является одним из факторов развития АГ у тучных женщин с СПЯ

Одним из механизмов влияния лептина на уровень АД может являться наличие у тучных женщин с СПЯ селективной лептинорезистеншости [Сопеш М Ь С. е1 а1, 2002] Так, при ожирении выявляется резистентность к центральному влиянию лептина на (шкналамус [На1ааз ГГ е1 а1., 1997]. Однако периферическое влияние лептина сохраняется. В частности, было обнаружено, что лептин стимулирует активность симпатическою отдела нервной системы и способствует повышению АД [А1гаша-АЬе М. е1 а1., 2000].

Таким образом, необходимо учитывать, что механизмы участия лептина как в патогенезе СПЯ, 1ак и в проявлениях метаболического синдрома должны рассматриваться в зависимости от массы тела

Ультразвуковое исследование молочных желез. В процессе исследования было отмечено, что у 55,7% достаточно молодых женщин с СПЯ по данным УЗИ определяется пременопаузальный тип молочных желез и выраженный фиброз железистой ткани при наличии бесплодия Отсутствие беременностей в анамнезе не позволяло расценить фиброз железистой ткани как результат инволюционного процесса. Такие изменения в молочных железах описаны в литературе и являются нормой для женщин пременопаузального возраста (с 45 лет до наступления менопаузы), имевших беременности в анамнезе [Веропотвелян Н П. и соавт., 2003]. Кроме вышеуказанных изменений молочных желез у женщин данной группы также отмечалось андроидное ожирение, АГ, длительная олигоменорея или аменорея Жалобы относительно состояния молочных желез у них полностью отсутствовали

Вторую группу (11,5%) составили женщины с отсутствием фиброза железистой ткани и выраженным кистозным компонентом (расширение млечных протоков различной степени, не соответствующее фазе менструального цикла) Женщины данной группы имели нормальную массу тела, гипоидный тип распределения жировой ткани, нерегулярный, часто укороченный менструальный цикл, а также предъявляли жалобы на боли в молочных железах, появляющиеся или усиливающиеся перед менструацией. Третью группу (18,0%) составили женщины с сочетанием фиброзных и кистозных изменений в молочных железах. У 14,8% женщин с СПЯ изменений в молочных железах не наблюдалось Частота встречаемости изменений в молочных железах по данным УЗИ среди женщин с СПЯ в зависимости от массы тела приведена на рис 4.

менее 25 25-29 30-34 35-40 Индекс массы тела

более 40

0 кистозные 0 фиброзно-кистозные 0 фиброзные О отсугс гвую [

Рис 4 Час юта и ¡менений в молочных железах по данным УЗИ в основной группе в зависимости от массы тела

Различия метаболических показателей между женщинами с фиброзными и кистозными изменениями были проанализированы по и-критерию Манна-Уитни и по критерию Краскела-Уоллиса При этом у женщин с пременопау-зальным типом молочных желез и фиброзом железистой ткани статистически значимо выше были ИМТ (р=0,011 по критерию Манна-Уитни, р-0,042 по критерию Краскела-Уоллиса), ОТБ (р=0,013 по критерию Манна-Уигни, р=0,029 по критерию Краскела-Уоллиса), ТГ (р=0,036 по критерию Манна-Уитни, р=0,036 по критерию Краскела-Уоллиса), постнагрузочный уровень инсулина (р=0,043 по критерию Манна-Уитни, р=0,023 по критерию Краскела-Уоллиса), уровень лептина (р=0,041 по критерию Манна-Уитни), средний объем яичников (р=0,024, медианный тест) Значимо ниже был уровень ХСЛПВП (р=0,027 по критерию Манна-Уитни, р=0,046 по критерию Краскела-Уоллиса)

У женщин с кистозными изменениями молочных желез значимо выше был уровень пролактина (р=0,049 по критерию Манна-Уитни, р=0,030 по критерию Краскела-Уоллиса), хотя он и оставался в пределах нормы

Таким образом, для женщин с СПЯ при наличии проявлений метаболического синдрома характерен пременопаузальный тип строения молочных желез и выраженный фиброз железистой ткани уже в репродуктивном возрасте Субъективные жалобы на состояние молочных желез при этом чаще отсутствуют. Для этой категории женщин с СПЯ характерны олиго- и аменорея за счет удлинения фолликулярной фазы Другие жалобы гинекологического характера, как правило, отсутствуют Вследствие немногочисленности гинекологических жалоб и большей выраженности проявлений метаболического синдрома (анд-роидное ожирение, АГ, дислипидемия и ГИ) женщины данной группы чаще обращаются на прием к эндокринологу.

Для женщин с СПЯ без проявлений метаболического синдрома характерен репродуктивный тип строения молочных желез и выраженность кистозного компонента с жалобами на боли в молочных железах, появляющиеся или усиливающиеся перед менструацией Для этой категории женщин с СПЯ более характерны недостаточность желтого тела, укороченный нерегулярный менструальный цикл и отсутствие ожирения Вследствие этого они чаще обращаются на прием к гинекологу Это может служить объяснением некоторых расхождений в классификации и трактовке патогенеза СПЯ между гинекологами и эндокринологами [Дедов ИИ и соавт, 2000; Сметник В.П, Тумилович Л Г, 2000]. По клиническим проявлениям женщины с СПЯ без проявлений метаболического синдрома напоминают женщин с надпочечниковой ГА (прежде всего, со стертой формой врожденной дисфункции коры надпочечников) Однако данная причина ГА была у них исключена при проведении пробы с синактеном Патогенез ГА у данной группы женщин с СПЯ требует дальнейшего изучения

Таким образом, пременопаузальный тип молочных желез и выраженный фиброз железистой ткани может являться проявлением метаболического синдрома у женщин с СПЯ в репродуктивном возрасте

Частота метаболического синдрома. Критерии метаболического синдрома у женщин с СПЯ, предложенные на согласительном симпозиуме, не учитывают наличие ОТ и степень ожирения Поэтому частота метаболического

синдрома, определяемого по этим критериям, составила 29,2% Критерии ВОЗ 1999 года учитывают наличие ИР и степень ожирения Поэтому частота метаболического синдрома, определяемого по этим критериям, составила 46,2% Однако критерии ВОЗ не учитывают этническую и возрастную вариабельность уровня липидов крови, а также переходные состояния, при которых для установления диагноза метаболического синдрома не хватает одного компонента (в нашем исследовании это неполный метаболический синдром) Поэтому при учете указанных факторов частота полного метаболического синдрома среди женщин с СПЯ составила 53,8%, неполного метаболического синдрома -13,8% Можно предполагать, что в дальнейшем неполный метаболический синдром может стать полным, что обусловливает необходимость выделения данной группы Для подтверждения данного предположения необходимо проспективное исследование. У 9,2% женщин с СПЛ проявления метаболического синдрома отсутствовали, поэтому причины развития СПЯ у данной категории женщин требуют дальнейшего изучения.

У 23,1% женщин с СПЯ была отмечена ГИ без других проявлений метаболического синдрома. Кроме того, у них была выявлена прямая зависимость базального уровня инсулина с уровнем ХСЛПВП. Из этого следует, что в данной группе повышение базального уровня инсулина не сопровождается одновременным снижением уровня ХСЛПВП Такая же зависимость была получена у женшин с наличием изолированной незначительной ГИ в контрольной группе между уровнем ХСЛПВП и постнагрузочным уровнем инсулина Причины этого феномена пока не ясны Можно предполагать генетически обусловленную ИР с одновременным наличием защитных механизмов в виде высокого уровня ХСЛПВП. Частично это может объяснять этническую вариабельность чувствительности к инсулину и отсутствие повышения смертности от сердечнососудистых заболеваний среди женщин с СПЯ [Pierpoint Т. et al, 1998; Wild S et al., 2000]. Возможно также, что со временем может произойти повреждение защитных механизмов и изолированная ГИ трансформируется сначала в неполный, а потом в полный метаболический синдром. Для подтверждения данного предположения также необходимо проспективное исследование. Вследствие существования группы лиц с изолированной ГИ без других проявлений метаболического синдрома в общей популяции, а также по причине слабой зависи-мос1и сердечно-сосудистой заболеваемости от наличия изолированной ИР, кроме данного показателя, было рекомендовано обязательно учитывать остальные проявления метаболического синдрома [American Diabetes Association, 1998].

По результатам нашего исследования достаточно высокая частота полного метаболического синдрома среди женщин с СПЯ (53,8%) обусловливает необходимость обязательного обследования их на предмет наличия ИР и связанных с ней метаболических нарушений, которые могут привести к более раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 типа уже в репродуктивном возрасте

ВЫВОДЫ

1 Среди женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников частота метаболического синдрома, определяемого по критериям ВОЗ 1999 года, составляет 46%. С учетом этнической и возрастной вариабельности уровня липидов крови у 54% женщин выявлен полный метаболический синдром, у 14% женщин - неполный метаболический синдром, у 23% женщин - резистентность к инсулину и гиперинсулинемия без других проявлений метаболического синдрома, у 9% женщин отсутствовали любые проявления метаболического синдрома

2 Содержание инсулина в крови взаимосвязано со всеми проявлениями метаболического синдрома Частота базальнои гиперинсулинемии (свыше 180 пмоль/л) составила 26%, постна! рузочной гиперинсулинемии (свыше 200 пмоль/л) - 72%. При использовании в качестве nopoi oboi о показателя в контрольной группе, базальная гиперинсулинемия свыше 71 пмоль/л была выявлена у 83% женщин с синдромом поликистозных яичников.

3. Характерными нарушениями липидного обмена при синдроме поликистозных яичников явились шпергриглицеридемия (58%), гиперхолестеринемия (35%) и гипоальфахолестеринемия (34%)

Из других компонентов метаболического синдрома были отмечены избыточная масса тела и ожирение (66%), в том числе андроидный тип ожирения (37%), артериальная гипертензия (46%), гиперурикемия (41%).

4. Содержание лептина в крови у женщин с синдромом поликистозных яичников взаимосвязано с болыиинс!вом проявлений метаболического синдрома Механизмы участия лептина в патогенезе синдрома поликистозных яичников и метаболических нарушений необходимо рассматривать в зависимости от массы тела.

5 При синдроме поликистозных яичников независимо от ожирения отмечается снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоньг (SHBG) По результатам нашего исследования данный показатель наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений в составе синдрома инсулинорезистентности.

6 Для женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников при наличии выраженных метаболических нарушений и ожирения характерен пременопаузальный тип молочных желез и фиброз железистой ткани, а при незначительных обменных расстройствах и нормальной массе тела более типичны кистозные изменения молочных желез

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Высокая частота полного метаболического синдрома обусловливает необходимость обязательного обследования всех женщин с синдромом поликистозных яичников на предмет наличия у них резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и связанных с ними метаболических нарушений, которые могут привести к более раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа уже в репродуктивном возрасте.

2 Для оценки степени выраженности как гиперандрогении, так и метаболических нарушений необходимо в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла проводить определение уровня глобулина, связывающего половые гормоны.

3 При обнаружении у женщин репродуктивного возраста пременопаузального типа молочных желез и выраженного фиброза железистой ткани целесообразно проведение обследования на предмет наличия у них проявлений метаболического синдрома.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Беляков Н А. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников Часть I. Исторические данные, распространенность, терминология и классификация, клеточные и молекулярные механизмы, клинические признаки и диагностические критерии / IIA. Беляков, С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов // Эфферентная терапия,- 2002.- Т. 8, № 2 - С 3-11.

2 Беляков Н.А. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников Часть II Патогенез, роль гиперинсулинемии и гиперандрогенемии, генетическая взаимосвязь / Н.А. Беляков, С.Ю. Чубриева, Н В. Глухов // Эфферентная терапия,- 2002,- Т. 8, № 3,- С. 16-29.

3. Беляков Н.А. Патогенетические механизмы синдрома поликистозных яичников (обзор) / Н.А. Беляков, С.Ю. Чубриева, Н В. Глухов // Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии. Материалы науч. конф / Под ред. В Т. Долгих и О.В. Корпачевой.- Омск: Изд-во ОГМА,- 2002,- С. 34-53.

4. Беляков II.А. Синдром поликистозных яичников как фактор риска сосудистых, метаболических и гинекологических заболеваний / Н.А. Беляков, С.Ю Чубриева, Н.В. Глухов // Медицинский академический журнал.- 2003.- Т. 3, №2,- С. 19-35.

5. Великанова Л.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография кортико-стероидов для диагностики нарушений надпочечникового стероидогенеза при различных формах гиперандрогении / Л.И. Великанова, Л А. Карцова, И П. Серебрякова, Н В. Глухов, Е.А. Бессонова, Е.Г. Павлова // Тезисы II Международной конференции «Высокие медицинские технологии XXI века» Испания, Бенидорм, 1-8 ноября 2003 г - Москва - 2003.- С 43

6 Velikanova L. High-performance liquid chromatography of blood and urine corticosteroids in the diagnostics of hypophysis-adrenal system diseases / L. Velikanova, N. Vorokhobina, I. Serebryakova, Z. Shafigullina, E. Elena, N. Gloukhov // Abstracts of the 22nd World Congress of Pathology and Laboratory Medicine / Bexco, Busan, Korea. August 30 - September 3, 2003,- Bexco.- 2003 - P. 153.

7 Великанова Л.И. Диагностическое значение высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) кортикостероидов при заболеваниях гипофи-зарно-надпочечниковой системы / Л.И. Великанова, Н В Ворохобина, И П. Серебрякова, И.О. Крихели, О.Л Жижина, Н В. Глухов, Е.А. Бессонова, Е Г Стрельникова // Вестник ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга -2004 - № 1.- С. 1.

Inn. "Изв (renbLKI'l1 ОН СI !1< Г1 V ". ^ -4 . i&o. I'upj* luu П'зтис iho в ne' л 1/. i. ';' ,- .

РНБ Русский фонд

2006-4 2728

Я- 1 222

i

щ

Актуальность исследования.

К настоящему времени накоплено достаточно доказательств того, что сочетание у одного человека нескольких факторов риска заболеваний, приводящих к атеросклерозу, резко увеличивает их суммарный риск. Одной из комбинаций факторов риска, вызывающих огромный интерес, является метаболический синдром. В основе этого синдрома прослеживается единая метаболическая модель, связывающая несколько факторов риска развития атеросклероза: артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность с гиперинсулинемией, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию с гипоальфахолестеринемией.

В 1980 г. G.A. Burghen и соавт. установили, что женщины с синдромом поликистозных яичников имеют как базальную, так и стимулируемую глюкозой гиперинсулинемию, что предполагает наличие инсулинорезистентности. Это привело к пониманию того, что синдром поликистозных яичников наряду с репродуктивными нарушениями имеет выраженную метаболическую составляющую. Признание этой связи способствовало последующим многочисленным исследованиям отношений между инсулином и функцией гонад. У женщин с синдромом поликистозных яичников был обнаружен целый ряд проявлений метаболического синдрома. Это значительно расширило понимание патогенетических механизмов развития как инсулинорезистентности, так и синдрома поликистозных яичников.

Принимая во внимание достаточно широкую распространенность синдрома поликистозных яичников среди женщин репродуктивного возраста (4-12%) [Asuncion М. et al., 2000; Azziz R. et al., 2004; Diamanti-Kandarakis E. et al., 1999; Farah L. et al., 1999; Knochenhauer E.S. et al., 1998], своевременное выявление у них проявлений метаболического синдрома могло бы способствовать улучшению состояния как общего, так и репродуктивного здоровья женщин, что немаловажно в условиях демографической ситуации в России, сложившейся в настоящее время.

Цель исследования.

Изучить особенности метаболических и гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста.

Задачи исследования.

1. Определить частоту встречаемости проявлений метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников.

2. Исследовать состояние липидного, пуринового и углеводного обмена при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста. Оценить взаимосвязь уровня инсулина и абдоминального ожирения с компонентами метаболического синдрома.

3. Изучить взаимосвязь уровня лептина с проявлениями метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников.

4. Определить роль глобулина, связывающего половые гормоны, в качестве показателя уровня свободных андрогенов и выраженности метаболических нарушений.

5. Исследовать состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования установлена частота встречаемости компонентов метаболического синдрома, выявлена взаимосвязь уровня лептина и глобулина, связывающего половые гормоны, с проявлениями метаболического синдрома, исследовано влияние метаболических нарушений на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников.

Практическая значимость.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости обязательного обследования всех женщин с синдромом поликистозных яичников на предмет наличия у них резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и связанных с ними метаболических нарушений, которые могут привести к более раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний уже в репродуктивном возрасте. Установлена целесообразность определения уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в качестве показателя уровня свободных андрогенов и выраженности метаболических нарушений. Выявлена необходимость обследования женщин репродуктивного возраста на предмет наличия у них проявлений метаболического синдрома при обнаружении у них пременопаузального типа молочных желез и выраженного фиброза железистой ткани.

Положения, выносимые на защиту.

1. При синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста наблюдаются различные варианты метаболического синдрома, в составе которого чаще всего отмечаются ожирение, включая андроидное, базальная и постнагрузочная гиперинсулинемия, дислипидемия (гипертриглицеридемия с гипоальфахолестеринемией), артериальная гипертензия и гиперурикемия.

2. Содержание лептина в крови у женщин с синдромом поликистозных яичников взаимосвязано с большинством проявлений метаболического синдрома. Механизмы участия лептина в патогенезе синдрома поликистозных яичников и метаболических нарушений необходимо рассматривать в зависимости от массы тела.

3. При синдроме поликистозных яичников отмечается снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG). Данный показатель наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений в составе синдрома инсулинорезистентности.

4. Для женщин с синдромом поликистозных яичников при наличии выраженных метаболических нарушений и ожирения характерен пременопаузальный тип молочных желез и фиброз железистой ткани, а при незначительных обменных расстройствах и нормальной массе тела более типичны кистозные изменения молочных желез.

Личный вклад автора в получение результатов. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинического и ультразвукового исследования, а также произвел статистическую обработку и анализ всего клинического материала.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2002), на II Международной конференции «Высокие медицинские технологии XXI века» (Испания, Бенидорм, 2003), на 22-м Всемирном Конгрессе «Патология и лабораторная медицина» (Южная Корея, 2003), на заседании ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга (январь, 2004).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Реализация работы.

Полученные результаты внедрены в учебную работу кафедры клинической физиологии и функциональной диагностики, используются в диагностических исследованиях отделения функциональной диагностики и научно-исследовательского отдела лабораторной диагностики Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 22 отечественных и 310 зарубежных источников. Текст иллюстрирован 14 рисунками и 12 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Среди женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников частота метаболического синдрома, определяемого по критериям ВОЗ 1999 года, составляет 46%. С учетом этнической и возрастной вариабельности уровня липидов крови у 54% женщин выявлен полный метаболический синдром, у 14% женщин - неполный метаболический синдром, у 23% женщин - резистентность к инсулину и гиперинсулинемия без других проявлений метаболического синдрома, у 9% женщин отсутствовали любые проявления метаболического синдрома.

2. Содержание инсулина в крови взаимосвязано со всеми проявлениями метаболического синдрома. Частота базальной гиперинсулинемии (свыше 180 пмоль/л) составила 26%, постнагрузочной гиперинсулинемии (свыше 200 пмоль/л) - 72%. При использовании в качестве порогового показателя в контрольной группе, базальная гиперинсулинемия свыше 71 пмоль/л была выявлена у 83% женщин с синдромом поликистозных яичников.

3. Характерными нарушениями липидного обмена при синдроме поликистозных яичников явились гипертриглицеридемия (58%), гиперхолестеринемия (35%) и гипоальфахолестеринемия (34%).

Из других компонентов метаболического синдрома были отмечены избыточная масса тела и ожирение (66%), в том числе андроидный тип ожирения (37%), артериальная гипертензия (46%), гиперурикемия (41%).

4. Содержание лептина в крови у женщин с синдромом поликистозных яичников взаимосвязано с большинством проявлений метаболического синдрома. Механизмы участия лептина в патогенезе синдрома поликистозных яичников и метаболических нарушений необходимо рассматривать в зависимости от массы тела.

5. При синдроме поликистозных яичников независимо от ожирения отмечается снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG). По результатам нашего исследования данный показатель наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений в составе синдрома инсулинорезистентности.

6. Для женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников при наличии выраженных метаболических нарушений и ожирения характерен пременопаузальный тип молочных желез и фиброз железистой ткани, а при незначительных обменных расстройствах и нормальной массе тела более типичны кистозные изменения молочных желез.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая частота полного метаболического синдрома обусловливает необходимость обязательного обследования всех женщин с синдромом поликистозных яичников на предмет наличия у них резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и связанных с ними метаболических нарушений, которые могут привести к более раннему развитию сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа уже в репродуктивном возрасте.

2. Для оценки степени выраженности как гиперандрогении, так и метаболических нарушений необходимо в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла проводить определение уровня глобулина, связывающего половые гормоны.

3. При обнаружении у женщин репродуктивного возраста пременопаузального типа молочных желез и выраженного фиброза железистой ткани целесообразно проведение обследования на предмет наличия у них проявлений метаболического синдрома.