Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Метаболические эффекты экзогенных прогестагенов при дисфункциональных маточных кровотечениях

САЛЕХ РАВИЯ ХАМДИ МЕФТАХ

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЭКЗОГЕННЫХ ПРОГЕСТАГЕНОВ . ПРИ ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-С ОКТ 2011

САРАНСК 2011

4855218

Работа выполнена на кафедрах фармакологии и акушерства и гинекологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»

Научным руководитель:

доктор медицинских наук Сипров Александр Владимирович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Марасанов Сергей Борисович ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России»

доктор медицинских наук, профессор Балыкова Лариса Александровна ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»

Ведущая организация: ГОУВПО «Казанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России», 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49

Защита диссертации состоится « » б (СТД^Гр 2011 г. на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68). Автореферат размещен на сайте mrsu.ru

Автореферат разослан « 13 »СелЩ? 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Голубев А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время прогестагены занимают ведущее место в комплексной терапии различных дисгормонозов в акушерской и гинекологической клинике: при эндокринном бесплодии (Ай ламазян Э.К. и др., 1992; Акопян А.Н. и др., 2007), прегравидарной подготов ке эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения (Брагин екая С.Г., 2001; Колодько В.Г., Фанченко Н.Д., 1997; Михельсон А.Ф. и др

2007), при угрожающем и привычном аборте (Соломатина A.A. и др., 2009 Фунден P.A., 2004), при аномальных маточных кровотечениях в репродук тивном (Каширова Т.В. и др., 2007; Кикнадзе Д.О. и др., 2007; Brüse M. Ewenstem В.М., 1996), ювенильном (Григоренко Ю.П., Уварова Е.В., 2009 Bayer S.R., 1993) и перименопаузальном возрасте (Bergeron С, Ferenczy А. 2001), при консервативном лечении гормонозависимых миом матки (Вихляе ва Е.М. и др., 1996; Вишнякова C.B., Пекарев О.Г., 2008), эндометриоза и др (Герасимов A.M. и др., 2007; Гергова Ф.Х. и др., 2007).

Показаниями для прогестеронотерапии в таких наблюдениях служат, как правило, прогестерондефицитные состояния первичного генеза (гени-тальный инфантилизм с нарушениями гормональной функции яичников; недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла и др. (Грачева Ó.H., 2009) и вторичные, возникшие в результате перенесенных воспалительных заболеваний яичников, после операций на матке и придатках и др (Блох М.Е., Печникова Е.Ю., 2009; Боборико Е.Г. и др., 2003; Голешева Ю.М. и др,

2008), 9

При проведении прогестеронотерапии с заместительной или поддерживающей целью преимущество в настоящее время отдают полусинтетическим прогестагенам (дюфастон, утрожестан и др.), в состав которых помимо прогестерона входят «вспомогательные» средства, далеко не безразличные для организма человека, особенно для беременных.

Кроме того, современные прогестагены изготавливают в основном для пероралыюго приема, когда фармакодинамика препарата сопряжена с неизбежным воздействием на желудочно-кишечный тракт и печень, причем, в течение длительного времени.

В то же время, исходное функциональное состояние печени у больных, нуждающихся в прогестеронотерапии, и особенности действия гестагенов на функциональное состояние печени и органы-мишени в зависимости от способа введения изучены недостаточно. В результате, наряду с недостаточной эффективностью лечения основного заболевания, у больных возникает реальная опасность развития функциональных и структурных изменений в печени (Баскаков В.П, 1988).

Поэтому исследование функций печени в динамике лечения прогеста-генами больных с прогестагендефицитными состояниями является одной из актуальных и важнейших как в теоретическом, так и в клиническом аспекте проблем современной фармакологии.

Цель работы: исследовать некоторые метаболические эффекты прогестерона и утрожестана у больных дисфункциональными маточными кровотечениями.

Задачи исследования

1. Оценить белоксинтетическую, ферментативную, пигментообразующую функции печени и изменения процессов перекисного окисления липидов, содержания сульфгидрильных групп, общей и эффективной концентрации альбуминов при дисфункциональных маточных кровотечениях.

2. Изучить сравнительное влияние прогестерона и утрожестана на белоксинтетическую, ферментативную, пигментообразующую функции печени у больных дисфункциональными маточными кровотечениями.

3. Исследовать в сравнении влияние прогестерона и утрожестана на процессы липопероксидации, содержание сульфгидрильных групп, общую и эффективную концентрации альбуминов в крови у обследованных больных.

4. Провести анализ клинической эффективности изучаемых прогестагенов в лечении дисфункциональных маточных кровотечений.

Научная новизна работы

Выявлены активация процессов перекисного окисления липидов со снижением антиоксидантной защиты организма, а также снижение содержания общего белка и альбуминов в крови у больных дисфункциональными маточными кровотечениями.

Исследовано влияние прогестерона и утрожестана на метаболические функции печени и процессы перекисного окисления липидов при лечении больных дисфункциональными маточными кровотечениями. Показано, что прогестерон нормализует внутриклеточные ферментативные реакции с участием серосодержащих белковых ферментов, увеличивая уровень общих сульфгидрильных групп в крови. При этом прогестерон снижает повышенную интенсивность процессов перекисного окисления липидов. Утрожестан способствует повышению уровня аланин- и аспартатаминотрансфераз, у-глутамилтранспептидазы и снижению содержания альбуминов в крови у больных дисфункциональными маточными кровотечениями. При этом снижается активность процессов липопероксидации.

Научно-практическая ценность и внедрение результатов исследования. Данные, полученные в ходе исследований, с позиций выявленных расстройств метаболического гомеостаза при дисфункциональных маточных кровотечениях являются патогенетическим обоснованием проведения про-гестеронотерапии больных, страдающих в детородном возрасте аномальными маточными кровотечениями.

Доказана необходимость изучения белоксинтетической функции и ферментного спектра печени в динамике лечения в определении прогноза рецидивов дисфункциональных маточных кровотечений.

Выявленные особенности влияния прогестерона и утрожестана на белоксинтетическую функцию, ферментативный спектр печени и процессы пе-

рекисного окисления липидов у женщин с дисфункциональным маточным кровотечением позволяют наиболее рационально подходить к назначению прогестагенотерапии таким больным, прогнозировать и объективно контролировать развитие нежелательных побочных эффектов с целью коррекции и оптимизации лечения.

Материалы исследований используются в системе послевузовского профессионального образования при подготовке аспирантов и клинических ординаторов по фармакологии и акушерству и гинекологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» и в практике гинекологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №4» г. Саранска.

Положения, выносимые на защиту

1. При дисфункциональных маточных кровотечениях выявляются активация процессов перекисного окисления липидов и нарушение внутриклеточных ферментативных реакций с участием серосодержащих белковых ферментов.

2. При парентеральном введении прогестерона у больных дисфункциональными маточными кровотечениями нормализуются внутриклеточные ферментативные реакции с участием серосодержащих белковых ферментов и снижается интенсивность процессов липопероксидации.

3. Утрожестан способствует повышению уровня аланин- и аспартата-минотрансфераз, у-глутамилтранспептидазы и снижению содержания альбуминов в крови при дисфункциональных маточных кровотечениях.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и одобрены на конференциях молодых ученых ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (Саранск 2007 - 2009 гг.), на научно-практических конференциях ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» XXXV, XXXVI «Огаревские чтения» (Саранск 2007; 2008 гг.), на Втором международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи», Москва, 2008; на IV Всероссийском съезде акушеров - гинекологов, Москва, 2008.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка работ, включающего 152 отечественных и 88 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 27 таблицами и 8 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами обследованы 106 женщин (основная группа), находившихся в стационаре МУЗ «Городская клиническая больница №4» г. Саранска с 29.10.2007 г. по 2.11.2009 г. с дисфункциональными маточными кровотечениями, у которых по данным анамнеза и результатам клинического и лабораторного обследования имела место гормональная недостаточность желтого тела яичника.

Контрольную группу составили 20 женщин - добровольцев репродуктивного возраста, показатели обследования которых мы приняли за нормативные.

По возрасту, женщины контрольной и основной групп распределялись следующим образом:

контрольная группа

Q18-24 года 0 25-34 года D 35-44 года

основная группа

16 чел.

□ 18-24 года 025-34 года □ 35-44 года

Рис. 1. Распределение по возрасту женщин контрольной н основной групп.

Как видно из данных, приведенных на рис.1, по возрасту основная и контрольная группы были сопоставимы.

При выяснении стажа заболевания установлено, что у 28 (25,4 %) он составил до 2-х лет, у 49 (46,2 %) до 5 лет, у 22 (20,7 %) до 8 лет и у 7 (6,6 %) -9-10 лет.

При подробном изучении анамнеза выяснено, что у 45 (42,4 %) расстройства менструальной функции стали наблюдаться с ювенильного возраста, по поводу чего они неоднократно получали лечение, в том числе в условиях стационара. У 18 женщин (16,9 %) нарушения менструального цикла возникли после производства артифициального аборта.

Анализ менструальной функции показал, что при становлении ее раннее начало menses (до 13 лет) имело место в 33,0 %, а позднее - в 16,0 % наблюдений.

Из других расстройств наиболее часто отмечались полименорея - в 41,5 % и укорочение менструального цикла - в 23,6 % случаях.

Обращал внимание «социальный» факт - раннее начало половой жизни вне брака-у 16,0% женщин.

По нашим данным, миома матки на фоне расстройств менструальной функции возникла у 25 больных (в 23,6 %), а кисты яичников - у 7 (в 6,6 % наблюдений).

В общесоматическом анамнезе у женщин основной группы преобладали заболевания печени и желчевыводящих путей - в 18,9 %; хронический гастрит - в 13,2 %, а также гипертоническая болезнь - в 9,0 % наблюдений. Кроме того, среди экстрагенитальной патологии четвертое место по частоте, согласно нашим данным, занимали аллергические заболевания - в 8,5 % случаев.

При физикалыюм осмотре в день поступления повышение максимального артериального давления (выше 130 мм рт. ст.) зафиксировано у 30 пациенток (в 28,3 %), а гипотония (АДтах ниже 110 мм рт. ст.) - у 18 (в 16,9 %) женщин основной группы.

Стандартные клинико-лабораторные исследования показали, что при поступлении у 52 больных (49,0 %) уровень гемоглобина в крови был меньше 110 г/л.

При изучении гинекологического анамнеза и по данным тестов функциональной диагностики - базальной термометрии (монофазный характер кривой), анализам цитологического состава мазков влагалища (отсутствие изменений, характерных для 2-й фазы менструального цикла), уровня гормонов (низкая концентрация прогестерона на 22-23-й дни менструального цикла и нормальное содежание лютеинизирующего гормона) в динамике менструального цикла у всех женщин, включенных нами в основную группу, а также УЗИ (отсутствие желтого тела, диаметр фолликулов менее 16 мм или более 22 мм, толщина эндометрия менее 6 мм или более 12 мм) была диагностирована функциональная недостаточность желтого тела яичника.

Таким образом, у больных ДМК отмечалась относительно высокая частота патологии печени, желчевыводящих путей, желудка. У них значительно чаще проявляются вегето-сосудистые нарушения, обращает на себя внимание высокая частота анемий, что может быть обусловлено не только геморрагия-ми, но и расстройствами гормонального баланса.

В комплексное обследование женщин включали:

1. Исследование функции печени (лаборатория «Ситилаб» филиал -Мордовия) с определением биохимических параметров крови: содержания общего белка, альбуминов, глобулинов; общего билирубина, его прямой и непрямой фракций, аланин-аминотрансферазы (AJ1T), аспартат-аминотрансферазы (ACT), гамма-глутамил-транспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ). Также оценивали гормональный фон женщин с определением концентрации прогестерона и лютеинизирующего гомона.

2. Определение общей (ОКА) и эффективной (ЭКА) концентрации альбумина в сыворотке крови флуоресцентным методом на анализаторе AKJI-01 «Зонд». При этом использовали стандартный набор реактивов «Зонд -Альбумин» (Москва).

Исходя из полученных результатов рассчитывали:

- резерв связывания альбуминов (РСА), который отражает долю центров альбумина в сыворотке, не блокированных метаболитами или токсинами. РСА определяли по формуле: РСАОКА/ОКА. Результат выражали в усл. ед. (Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., 1994)

- индекс токсичности плазмы (ИТ), отражающий степень заполнения тканевых центров различными токсическими лигандами. ИТ определяли по формуле: ИТ=ОКА/ЭКА- 1 (Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., 1994).

3. Уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в плазме и в эритроцитах (Коля-сова O.E., Маркина A.A., Федорова Т.Н., 1984).

4. Уровень активности каталазы (мкмоль/мин/л) - ключевого фермента антиоксидантной системы (Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В., Голощаков А.Н., 1982).

5. Содержание общих и небелковых сульфгидрильных (SH-, тио-) групп в крови (Фаломеев В.Ф., 1981).

6. УЗИ органов малого таза.

Применяемые схемы лечения ДМК:

1. Раздельное выскабливание цервикапьного канала и эндометрия с диагностической и лечебной целью (для исключения онкопатологии и стадии развития эндометрия).

2. Для изучения фармакологических эффектов препаратов основная группа женщин условно была разделена на 2 подгруппы. Первую составили 54 больные, которым с 14 дня предполагаемого менструального цикла (определяли по тестам функциональной диагностики и результату гистологического исследования эндометрия) по 26 день назначали прогестерон по 15 мг в сутки в/мышечно, курсовая суммарная доза препарата составила 195 мг.

Вторая подгруппа - 52 больные, получали per os утрожестан по 100 мг 2 раза в день с интервалом в 12 часов, также с 14 по 26 день цикла. Суммарная доза препарата составила 2600 мг.

3. В комплекс терапии включали витамины: аскорутин по 1 табл. 2 раза в день внутрь, седативные: настойку корня валерианы, пустырника в обычных дозах.

Статистическую обработку результатов клинических и лабораторных исследований проводили на персональном компьютере Pentium IV с использованием программ МЕДСТАТ (ВЛ. Акимов). Вычисляли среднюю арифметическую (М) и стандартную ошибку средней арифметической (т).

Характер и силу связи между признаками определяли с помощью коэффициента корреляции (способ квадратов Пирсона). Для оценки критической достоверности различий сравниваемых средних величин использовали критерии Стьюдента и х2. Различия признавались статистически достоверными при уровне значения не менее р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что уровень общего белка в крови у женщин основной группы ниже на 5,7% (р<0,05), а содержание альбуминов достоверно снижалось на 8,8%, по сравнению с концентрацией их у здоровых женщин. Отмеченный факт свидетельствует о недостаточности важнейшей стадии метаболизма гормонов (рис. 2).

контрольная группа (здоровые) основная группа (при ДМК)

В Общий белок □ Альбумины □Глобулины

Примечание: * - достоверность раышчий по отношению к контролю при р< 0,05. Рис. 2. Содержание общего белка и его фракций в крови у больных ДМК

Анализ ферментативного спектра печени и пигментного обмена у больных ДМК не выявил статистически значимых различий по сравнению с контрольной группой.

При определении концентраций промежуточного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) в плазме и эритроцитах у женщин основной группы констатировано повышении его уровня в плазме крови на 26,1% по сравнению с контрольной группой (р<0,05), а в эритроцитах - на 45% (р<0,05, рис. 3). Активность каталазы не изменялась по сравнению с нормой.

О явном нарушении у больных ДМК внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала свидетельствовал низкий уровень общих сульфгидрильных групп, а также их небелковых (свободных) фракций. Нами зафиксировано, что у больных ДМК уровень общих БН-групп в крови составляет 128,65±5,33 ммоль/л, что на 20% ниже, чем в контрольной группе (р<0,05), а концентрация небелковых фракций - 37,87±3,7 (на 37,8% ниже показателя в контроле (р<0,05).

Установлено, что уровень общей концентрации альбуминов (ОКА) у данного контингента женщин не отличался от нормативного показателя, а эффективной концентрации альбуминов (ЭКА) - снижался на 32,7% в сравнении с контрольной группой (р<0,05).

контрольная группа (норма) основная группа (при ДМК)

□ МДА пл. IB МДА эр.

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю при р< 0,05.

Рис. 3. Интенсивность реакций ПОЛ в плазме и эритроцитах у больных ДМК

I 1

В результате резерв связывания альбуминов (РСА) достоверно снижался до 0,49±0,01 усл.ед (меньше нормы на 15,5%). В то же время индекс токсичности (ИТ) увеличивался до 1,02±0,04 усл.ед., что превышало норму на 41,66% (р<0,05).

Следовательно, у больных дисфункциональными маточными кровотечениями исходно отмечаются снижение содержания общего белка и альбуминов на фоне интенсификации процессов ПОЛ и нарушения внутриклеточных окислительно-восстановительных реакций с участием серосодержащих ферментов по сравнению со здоровыми женщинами.

Для реализации поставленной цели с учетом данных, полученных в предыдущем разделе исследований, основная группа женщин условно была распределена на две подгруппы.

Первую подгруппу составили 54 больные, лечение ДМК которым проводили прогестероном с 14 по 26 день в течение 1 цикла, курсовая суммарная доза препарата составила 195 мг.

Во вторую подгруппу вошли 52 женщины, у которых для лечения использовали утрожестан per os также с 14 по 26 день цикла. Суммарная доза препарата 2600 мг.

Результаты обследования женщин первой подгруппы показали, что при применении в течение 2-х недель прогестерона парентерально в комплексном лечении ДМК наблюдается снижение уровня общего белка в крови на 8% за счет снижения концентрации альбуминов: их уровень снижался на 16,6% по сравнению с контрольной группой (р<0,05, табл. 1), что может быть связано с относительным снижением белоксинтетической функции печени.

При оценке ферментативного спектра печени и пигментного обмена у пациенток, получавших прогестерон, не отмечалось достоверных различий по сравнению с контрольной и основной (до лечения) группами.

Табл. 1.

Содержание общего белка и его фракций в крови у больных ДМК __при лечении прогестероном_

Группы Показатели

Общин белок, г/л Альбумины, г/л Глобулины, г/л

Контрольная группа (норма) 77,1 ±0,66 45,57±0,48 31,53±0,бб

Основная группа (при ДМК) до лечения 74,48±1,12 40,75±1,73 р,<0,05 33,73±1,98

Основная группа (при ДМК) после лечения 70,94±2,37 р,<0,05 37,99±1,0 р1<0,001 32,95±2,41

Примечание: Р( рассчитана по отношению к контрольной группе

Через 5 дней лечения прогестероном содержание МДА в плазме и эритроцитах оставалось повышенным и не отличалось от такового в основной группе до лечения. По окончании курса лечения отмечалось достоверное снижение концентрации МДА в плазме крови на 36% по отношению к основной группе до лечения. Однако содержание МДА в эритроцитах сохранялось повышенным и не отличалось от соответствующего показателя в группе больных до лечения, т. е. реакции пероксидации на уровне мембран клеток оставались активированными (табл. 2).

Табл. 2.

Показатели интенсивности ПОЛ в плазме крови и эритроцитах _в динамике лечения больных ДМК прогестероном_

Группы Показатели

МДА в плазме крови, ммоль/л МДА в эритроцитах, ммоль/л Каталаза крови, мкмоль/мин/л

Контрольная группа (норма) 7,13±0,35 26,19±0,9 2360,18±147,8

Основная группа (при ДМК) до лечения 8,83±0,46 р,<0,01 Зб,44±1,06 р,<0,001 2221,48±191,7

Основная группа (при ДМК) через 5 дней от начала терапии 6,89±0,86 33,8 [±2,04 р,<0,01 2214,73±193,6

Основная группа (при ДМК) после лечения 5,66±0,66 р2<0,01 37,86±2,79 Р1 <0,001 2924,23±178,8 р,.2<0,05

Уровень каталазы при исходном значении 2360,18±147,8 мкмоль/мин/л после 5 дней лечения не претерпевал изменений, а к окончанию курса терапии увеличивался до 2924,23±178,8 мкмоль/мин/л, т.е. на 23,9% и 31,6% (р<0,05) по отношению к контролю и основной группе до лечения.

Анализ сдвигов внутриклеточных окислительно-восстановительных реакций с участием сульфгидрильных групп показал, что прогестерон приводит к достоверному увеличению содержания в крови общих БН-групп в конце лечения на 24,1% (табл. 3).

Табл. 3.

Содержание общих и небелковых БН-групп в крови у больных ДМК при лечении

прогестероном

Группы Показатели

БН-группы общие, ммоль/л Небелковые фракции БН-групп, ммоль/л

Контрольная группа (норма) 160,73±6,6 60,86±4,1

Основная группа (при ДМК) до лечения 126,63±7,7 р,<0,01 37,02±5,21 р,<0,01

Основная группа (при ДМК) через 5 дней от начала терапии 129,48±10,4 р,<0,05 41,71±7,5 р,<0,05

Основная группа (при ДМК) после лечения 157,16±5,358 р2<0,01 51,32±4,7

Примечание: р1 рассчитана по отношению к контрольной группе Р2-П0 отношению к основной группе до лечения

Выявленные изменения изучаемых показателей сопровождались снижением уровня эндогенной интоксикации у больных. Это проявлялось увеличением ОКА в крови после лечения прогестероном на 3,3 % по сравнению с основной группой до лечения (р<0,05), а ЭКА - на 32,4 % (р<0,05, табл. 4).

Табл. 4.

Показатели общей (ОКА) и эффективной концентраций альбуминов (ЭКА) у боль-

ных ДМК при лечении прогестероном

Группы Показатели

ОКА, % ЭКА, %

Контрольная группа (норма) 55,7±2,5 40,3±4,7

Основная группа (при ДМК) 54,2±0,55 27,5±0,79

до лечения р,<0,05

Основная группа (при ДМК) 51,6±0,63 27,5±0,б

через 5 дней от начала терапии Р2<0,01 Р1<0,05

Основная группа (при ДМК) 56,0±0,54 36,4±0,7

после лечения р2<0,05 р2<0,001

В результате РСЛ у больных после окончания курса лечения увеличивался на 36% по отношению к основной группе до лечения (р<0,05). При этом ИТ достоверно снижался на 44,7% по сравнению с основной группой до лечения.

Для сравнения был проведен анализ изменений аналогичных параметров метаболического гомеостаза у больных ДМК при лечении их утрожеста-ном per os.

Анализ показал, что после лечения больных ДМК утрожестаном (суммарная курсовая доза 2600 мг) содержание общего белка в крови не меняется, т.е. меньше, чем в контрольной группе, однако концентрация альбуминов снижалась па 10,9% (р<0,05) по сравнению с таковой у пациентов до получения лечения (табл. 5).

Табл. 5.

Содержание общего белка и его фракций в крови у больных ДМК _при лечении утрожестаном_

Группы Показатели

Общий белок, г/л Альбумины, г/л Глобулины, г/л

Контрольная группа (норма) 77,1±0,66 45,57±0,48 31,53±0,66

Основная группа (при ДМК) до лечения 71,2±1,19 р,<0,001 42,22±1,08 pi<0,05 28,98±1,05

Основная группа (при ДМК) после лечения 70,19±1,72 pi<0,01 37,62±1,1 pi.2<0,05 32,57±2Д2

Примечание: pi рассчитана по отношению к контрольной группе Р2-по отношению к основной группе до лечения

Существенные отличия выявлены и при анализе влияния утрожестана на ферментативный спектр печени. Так, после терапии утрожестаном повышалась активность АЛТ на 61,6% (р<0,05) по отношению к основной группе до лечения и контролю, АСТ - на 42,8% (р<0,05) по сравнению с пациентами до получения терапии, но в наибольшей степени отмечалось достоверное повышение активности ГГТП - на 150,2% по сравнению с исходными показателями (табл. 6).

В то же время прогестерон, вводимый парентерально, не изменял активности данных ферментов, их показатели сохранялись на уровне нормативных.

При изучении пигментного обмена у больных ДМК, получавших лечение утрожестаном, не выявлено достоверных изменений по сравнению как с контрольной группой, так и больными до получения терапии.

Табл. 6.

Характер изменений ферментативного спектра печени

у больных ДМК при лечении утрожсстаиом_

Группы Показатели

АЛТ, Ед/л АСТ, Ед/л ГГТП, Ед/л Щелочная фосфатаза, Ед/л

Контрольная группа (норма) 15,96±2,53 20,09±1,65 17,16±2,52 65,1±4,5

Основная группа (при ДМК) до лечения 1б,7±1,98 21,37±1,91 15,08±2,5 66,16±6,2

Основная группа (при ДМК) после лечения 26,99±3,25 Ри<0,05 28,7±3,3 Р|<0,05 37,74±9,1 Ри<0,05 84,04±9,5

Примечание: р| рассчитана по отношению к контрольной группе Р2-по отношению к основной группе до лечения

При оценке свободнорадикальных процессов на фоне лечения утроже-станом установлено, что уже через 5 дней от начала терапии у больных наблюдалось достоверное снижение содержания МДА в плазме крови на 19,7% по сравнению с соответствующим показателем в основной группе до лечения, а в конце курса терапии уровень МДА был на 20% ниже исходного в группе больных до лечения (р<0,05, табл. 7).

Табл. 7.

Показатели интенсивности ПОЛ в плазме крови и эритроцитах в динамике лечения больных ДМК утрожестаном_

Группы Показатели

МДА в плазме крови, ммоль/л МДА в эритроцитах, ммоль/л Каталаза крови, мкмоль/мин/л

Контрольная группа (норма) 7,13±0,35 26,19±0,9 23 60,18± 147,8

Основная группа (при ДМК) до лечения 9,14±0,5 р,<0,01 39,55±1,0 р1<0,001 2624,34±123,5

Основная группа (при ДМК) через 5 дней от начала терапии 7,34±0,34 р2<0,01 30,73±2,1 р2<0,01 1928,26±145,5

Основная группа (при ДМК) после лечения 7,31±0,53 р2<0,05 34,12±2,17 р1,2<0,05 2694,42±215,3

При этом в эритроцитах концентрация МДА также снижалась уже через 5 дней от начала лечения на 22,3%, а после курса терапии - на 13,7% по отношению к соответствующему показателю в основной группе до лечения (р<0,05, табл. 7). Активность каталазы при этом не претерпевала изменений.

В группе с терапией прогестероном, вводимым парентерально, уровень МДА в эритроцитах сохранялся повышенным и не отличался от такового у пациентов до получения лечения. Однако к концу лечения достоверно повышалась активность каталазы в крови.

Утрожестан не оказывал существенного влияния на окислительно-восстановительные реакции внутри клеток. При этом концентрация общих 8Н-групп как через 5 дней от начала лечения, так и после окончания курса, не отличалась от таковой в основной группе до лечения и была на 16% меньше, чем в контроле (р<0,05). Аналогичные сдвиги наблюдались при оценке содержания в крови небелковых БН-групп.

Установлено, что в процессе лечения ОКА в крови у женщин через 5 дней от начала терапии снижалась на 7,9% (р<0,05) по отношению к соответствующему показателю до лечения, а по окончании курса терапии - не отличалась от таковой как у пациенток до лечения, так и в контрольной группе. При этом ЭКА у данной группы женщин па 5-е сутки от начала лечения не отличалась, а после лечения - достоверно увеличивалась на 16,1% по отношению к таковой в основной группе до лечения.

В результате РСА увеличивался после лечения до 0,57±0,02 усл.ед. (на 16,3% по сравнению с соответствующим показателем у больных до лечения), а ИТ снижался до 0,766±0,06 усл.ед. (на 27,4% от такового у пациентов до лечения), что свидетельствует о снижении уровня эндотоксикоза у больных ДМК, леченных утрожестапом.

На основании отмеченных фактов можно высказать мнение, что перечисленные показатели гомсостаза целесообразно использовать при составлении прогноза заболевания н схемы адекватной патогенетической терапии ДМК.

Клинический анализ полученных результатов показа!, что при назначении прогестерона на 3 сутки лечения у всех больных данной группы прекратились «кровомазания» из половых путей; уменьшилась раздражительность, нормализовался сои. К окончанию курса лечения 14 пациенток (25,9 %) стали отмечать прибавку в массе тела. У 6 больных (в 11,1 %) систолическое артериальное давление повысилось с 120/75 мм рт. ст. до 130/80 мм рт. ст. Из других жалоб у 4 женщин (в 7,4 %) па 5 сутки лечения появилась тошнота, у 11 (в 20,3 %) покалывание и чувство «онемения» в области сосков.

При лечении больных ДМК утрожестапом терапевтический эффект -прекращение кровянистых выделений из влагалища, наступил после 4 - 5 суток, при этом у 7 пациенток из 52 (в 13,4 %) появился зуд кожных покровов, в основном в области внутренней поверхности бедер и в нижних отделах живота. У 6 женщин из этой группы (в 11,5 %) возникла тошнота, у 17-ти (в 32,7%) периодические боли ноющего характера в области печени. К окончанию курса терапии утрожестапом 31 пациентка (59,6 %) стала отмечать при-

бавку массы тела (до 1-1,2 кг). Из их числа у 9 (в 29,0 %) появились жалобы на отечность «припухлость» стоп и лодыжек.

Отдаленные результаты (путем опроса пациенток) после проведенного курса лечения изучаемыми прогестагенами нам удалось проследить лишь у 74 пациенток: у 38 из первой подгруппы и у 36 - из второй.

При этом выяснено, что после лечения прогестероном у 21 пациентки через 2-3 месяца возникли рецидивы маточных кровотечений, причем, у 11 из них на фоне проводимой прогестеронотерапии.

У второй подгруппы женщин, которым лечение проводили утрожеста-ном, через месяц после окончания лечения рецидивы возникли у 7, через 2 месяца - у 6-ти и через 3 месяца - у 7-ми пациенток. Кроме того, у 20 женщин данной подгруппы имели место жалобы на ноющие боли в правом подреберье, а у 14 - тошнота, не связанная с приемом пищи.

ВЫВОДЫ

1. При дисфункциональных маточных кровотечениях снижается концентрация общего белка и альбуминов, повышается интенсивность процессов липопероксидации на фоне снижения антиоксидантной защиты организма и содержания общих и небелковых сульфгидрильных групп в крови.

2. Прогестерон, вводимый парентерально, при дисфункциональных маточных кровотечениях нормализует внутриклеточные ферментативные реакции, о чем свидетельствует увеличение уровня общих сульфгидрильных групп в крови, но не влияет на содержание общего белка и альбуминов в крови.

3. В динамике лечения дисфункциональных маточных кровотечений прогестероном снижается интенсивность процессов липопероксидации с уменьшением концентрации МДА в плазме крови.

4. Утрожестан при лечении дисфункциональных маточных кровотечений способствует увеличению уровня аланииовой, аспарагиновой ами-нотрансфераз и у-глутамилтранспептидазы и снижению содержания альбуминов в крови по сравнению с парентеральным введением прогестерона.

5. Утрожестан при дисфункциональных маточных кровотечениях снижает интенсивность процессов перекисного окисления липидов с уменьшением содержания МДА в плазме крови и эритроцитах, но не корригирует уровень общих сульфгидрильных групп в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении дисфункциональных маточных кровотечений необходимо проводить углубленное лабораторное обследование с определением характера протеинограммы, ферментативного спектра печени по уровням аланин-аминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы, у-глутамилтранс-пептидазы, щелочной фосфатазы в периферической крови, а также интенсивности липопероксидации и состояния антиоксидантной защиты организма.

2. Не рекомендуется назначать длительную циклическую терапию прогестероном при дисфункциональных маточных кровотечениях и имеющихся гипопротеинемии и гипоальбуминемии.

3. Не целесообразно проводить циклическую терапию утрожестаном при дисфункциональных маточных кровотечениях на фоне повышения ферментативной активности печени с увеличением титров аланин-аминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы, у-глутамилтранспептидазы.

4. После первого курса циклической терапии дисфункционального маточного кровотечения прогестероном или утрожестаном необходимо повторное исследование белоксинтетической функции и ферментативного спектра печени для оценки целесообразности продолжения лечения указанными половыми стероидами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Долганина E.H. Механизмы действия различных антиоксидантов на реакции ПОЛ в женском организме / E.H. Долганина, М.А. Левина, Л.П. Пе-шев, Р. Салех // Межвузовский сборник научных трудов «Естественно-технические исследования: теория, методы, практика» Вып. VIII. - Саранск: Ковылк. тип., 2008. С. 156- 158.

2. Ермолаева C.B. Интенсивность реакции ПОЛ и уровень эндотоксикоза у больных дисфункциональными маточными кровотечениями / C.B. Ермолаева, Л.П. Пешев, A.C. Нечайкин, Т.В. Паракшина, Салех Хамди Равия // Год семьи. Механизмы реализации приоритетного национального проекта и демографической политики в системе здравоохранения: мат-лы 43-й научно-практич. межрегиональной конференции врачей Ульяновской области. - Самара: Изд-во «Книга»; Ульяновск «Артишок», 2008. - С.571 - 572.

3. Ермолаева C.B. Уровень антиоксидантной защиты у больных дисфункциональными маточными кровотечениями / C.B. Ермолаева, Л.П. Пешев, A.C. Нечайкин, Т.В. Паракшина, Р.Х.М. Салех // Межвузовский сб. научных трудов «Естественно-технические исследования: теория, методы, практика» Вып. VIII. - Саранск: Ковылк. тип., 2008. С. 154 - 155.

4. Кузьмина O.A. Маркеры эндогенной интоксикации в акушерско-гинекологической клинике / O.A. Кузьмина, Л.П. Пешев, C.B. Ермолаева, С.Л. Пешев, М.А. Левина, E.H. Долганина, Р.Х. Салех // Научно- практический журнал «Нижегородский медицинский журнал» Н.Новгород. - 2008. -№ 2. - Вып.1. - С. 22-25.

5. Пешев Л.П. Антиоксидантная активность крови у больных дисфункциональными маточными кровотечениями / Л.П. Пешев, C.B. Ермолаева, М.В. Лабзина, A.C. Нечайкин, Р.Х.М. Салех, Т.В. Паракшина // Материалы X Всероссийского форума «Мать и дитя», Москва, 2008.- С. 436 - 437.

6. Пешев Л.П. Генез эндотоксикоза у беременных дисфункциональными маточными кровотечениями / Л.П. Пешев, C.B. Ермолаева, М.В. Лабзина, Р.Х.М. Салех // Проблемы демографии, медицины и здоровья населения Рос-

сии: история и современность. VI Международная научио-практич. конф : Сб. статей. - Пенза: РИО ПГСХА, 2008. - С. 56 - 58.

7. Пешев Л.П. Уровень эндогенной интоксикации у больных дисфункциональными маточными кровотечениями /Л.П. Пешев, C.B. Ермолаева, C.B. Абрамова, Р. Салех, A.C. Нечайкин, Т.В. Паракшина // Охрана репродуктивного здоровья семьи: медико-организационные технологии XXI века: сб. статей поев. 25-летию кафедры акушерства и гинекологии Института последипломного образования. - Самара: ГУСО «Перспектива» - 2008 - С 293 - 294.

8. Салех Р.Х. Активность гепатоцитов и морфофункциональный профиль половых желез у женщин при лечении прогестагенами / Р.Х. Салех, Л.П. Пешев, C.B. Ермолаева // «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» Мат-лы 1 региональной научн.-практич. конф. «Научный потенциал молодежи - будущему Мордовии». -Вып. 10. - Саранск. - 2009. С. 62 - 64.

9. Чудайкин А.Н. Проблема эндотоксикоза в акушсрско-гннеко-логической практике / А.Н. Чудайкин, М.А. Левина, С.Л. Пешев, C.B. Ермолаева, O.A. Кузьмина, Р.Х. Салех // Саратовский научно-медицииский журнал. - 2009. - Т. 5. - №1.- С. 56 - 59.

10. Салех Р.Х. Влияние прогестерона и утрожсстана на функциональное состояние печени у больных дисфункциональными маточными кровотечениями / Р.Х. Салех, Л.П. Пешев, A.B. Сипров // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т.6, №3. - С. 549-552.

11.Салех Р.Х. Особенности изменений параметров свободнорадикаль-îioro окисления, эндогенной интоксикации и состояния печени при лечении больных дисфункциональными маточными кровотечениями прогестероном и утрожестаном / Р.Х. Салех // Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2011. - №1. - С. 39-42.

Подписано б печать 08.09.11. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1304. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24

Актуальность исследования. В настоящее время прогестагены занимают ведущее место в комплексной терапии различных дисгормонозов в акушерской и гинекологической клинике: при эндокринном бесплодии [5, 6, 10], прегравидарной подготовке эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [17, 56, 84], при угрожающем и привычном аборте [128, 142], при аномальных маточных кровотечениях в репродуктивном [53, 54, 164, 171, 176], ювенильном [35,161] и перименопаузально'м возрасте [158, 161, 163], при консервативном лечении гормонозависимых миом матки [25, 26], эндометриоза и др. [29, 30].

Показаниями для прогестеронотерапии в таких наблюдениях служат, как правило, прогестерондефицитные состояния первичного генеза (гени-тальный инфантилизм с нарушениями гормональной функции, яичников; недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла и др. [33] и вторичные, возникшие в результате перенесенных воспалительных заболеваний яичников, после операций на матке и придатках и др. [15, 16, 32].

При проведении прогестеронотерапии с заместительной или поддерживающей целью преимущество в настоящее время отдают полусинтетическим прогестагенам (дюфастон, утрожестан и др.), в состав которых помимо прогестерона входят «вспомогательные» средства, далеко не безразличные для организма человека, особенно для беременных.

Кроме того, современные прогестагены изготавливают в основном для перорального приема, когда фармакодинамика препарата сопряжена с неизбежным воздействием на желудочно-кишечный тракт и печень, причем, в течение длительного времени.

В то же время, исходное функциональное состояние печени у больных, нуждающихся в прогестеронотерапии, и особенности действия гестагенов на функциональное состояние печени и органы-мишени в зависимости от способа введения изучено недостаточно. В результате, наряду с недостаточной эффективностью лечения основного заболевания, у больных возникает реальная опасность развития функциональных и структурных изменений в печени [13].

Поэтому исследование функций печени в динамике лечения прогеста-генами больных с прогестагендефицитными состояниями является одной из актуальных и важнейших как в теоретическом, так и в клиническом аспекте проблем современной фармакологии.

Цель работы: исследовать некоторые метаболические эффекты прогестерона и утрожестана у больных дисфункциональными маточными кровотечениями.

Задачи исследования.

1. Оценить белоксинтетическую, ферментативную, пигментообразующую функции печени и изменения процессов перекисного окисления липи-дов, содержания сульфгидрильных групп, общей и эффективной концентрации альбуминов при дисфункциональными маточных кровотечениях.

2. Изучить сравнительное влияние прогестерона и утрожестана на белоксинтетическую, ферментативную, пигментообразующую функции печени у больных дисфункциональными маточными кровотечениями.

3. Исследовать в сравнении влияние прогестерона и утрожестана на процессы липопероксидации, содержание сульфгидрильных групп, общую и эффективную концентрации альбуминов в крови у обследованных больных.

4. Провести анализ клинической эффективности изучаемых прогестаге-нов в лечении дисфункциональных маточных кровотечений.

Научная новизна работы.

Выявлены активация процессов перекисного окисления липидов со снижением антиоксидантной защиты организма, а также снижение содержания общего белка и альбуминов в крови у больных дисфункциональными маточными кровотечениями.

Исследовано влияние прогестерона и утрожестана на метаболические функции печени и процессы перекисного окисления липидов при лечении больных дисфункциональными маточными кровотечениями. -.Показано, что прогестерон, нормализует внутриклеточные ферментативные реакции с уча-' стием серосодержащих белковых ферментов, увеличивая уровень общих сульфгидрильных групп в крови. При этом прогестерон снижает повышенную интенсивность процессов перекисного окисления, липидов. Утрожестан способствует повышению уровня аланин- и аспартатаминотрансфераз, у-глутамилтранспептидазы и снижению < содержания альбуминов в крови у больных дисфункциональными' маточными кровотечениями. При этом снижается активность процессов липопероксидации.

Научно-практическая ценность- и< внедрение результатов исследования. Данные, полученные в ходе исследований, с позиций выявленных расстройств метаболического гомеостаза при дисфункциональных маточных кровотечениях являются- патогенетическим обоснованием проведения- про-гестеронотерапии больных, страдающих в детородном возрасте аномальными маточными кровотечениями.

Доказана необходимость изучения белоксинтетической функции и ферментного спектра печени в динамике лечения в определении прогноза рецидивов дисфункциональных маточных кровотечений.

Выявленные особенности влияния прогестерона и утрожестана на бе-локсинтетическую функцию, ферментативный спектр печени и процессы перекисного окисления липидов у женщин с дисфункциональным маточным кровотечением позволяют наиболее рационально подходить к назначению прогестагенотерапии таким больным, прогнозировать и объективно контролировать развитие нежелательных побочных эффектов с целью коррекции и оптимизации лечения.

Материалы исследований используются в системе- послевузовского профессионального образования при подготовке аспирантов и клинических ординаторов по фармакологии и акушерству и гинекологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.Ш. Огарева» и в практике гинекологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №4» г. Саранска.

Положения, выносимые на защиту.

1. При дисфункциональных., маточных кровотечениях выявляются: активация процессов перекисного окисления липидов и нарушение внутриклеточных ферментативных реакций, с участием серосодержащих бёлковых ферментов: /

2. При парентеральном введении прогестерона у больных дисфункциональными маточными кровотечениями: нормализуются внутриклеточные ферментативные реакции с участием серосодержащих, белковых ферментов и снижается интенсивность процессов липопероксидации:

3. Утрожестатспособствует повышению уровня аланин- и аспартата-минотрансфераз, у-глугамилтранспептидазы и снижению содержаниям альбуминов в крови при дисфункциональных маточных кровотечениях.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены И / одобрены на конференциях молодых ученых ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (Саранск 2007 - 2009 гг.), на научно-практических конференциях ГОУВПО «Мордовский государственный университетимени ГШ: Огарева» XXXV, XXXVI «Огаревские чтения» (Саранск 2007; 2008;гг.), на Вторрм международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи», Москва, 2008; на IV Всероссийском съезде акушеров - гинекологов, Москва, 2008.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка работ, включающего 152 отечественных и 88 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 27 таблицами и 8 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. При дисфункциональных маточных кровотечениях снижается концентрация общего белка и альбуминов, повышается интенсивность процессов липопероксидации на фоне снижения антиоксидантной защиты организма и содержания общих и небелковых сульфгидрильных групп в крови.

2. Прогестерон, вводимый парентерально, при дисфункциональных маточных кровотечениях нормализует внутриклеточные ферментативные реакции, о чем свидетельствует увеличение уровня общих сульфгидрильных групп в крови, но не влияет на уровень общего белка и альбуминов в крови.

3. В динамике лечения дисфункциональных маточных кровотечений прогестероном снижается интенсивность процессов липопероксидации с уменьшением концентрации МДА в плазме крови.

4. Утрожестан при лечении дисфункциональных маточных; кровотечений способствует увеличению уровня аланиновой, аспарагиновой ами-нотрансфераз и у-глутамилтранспептидазы и снижению содержания альбуминов в крови по сравнению с парентеральным введением прогестерона.

5. Утрожестан при дисфункциональных маточных кровотечениях снижает интенсивность процессов перекисного окисления липидов' с уменьшением содержания МДА в плазме крови и эритроцитах, но не корригирует уровень общих сульфгидрильных групп в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении дисфункциональных маточных кровотечений необходимо проводить углубленное лабораторное обследование с определением характера протеинограммы, ферментативного спектра печени по уровням аланин-аминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы, у-глутамилтранс-пептидазы, щелочной фосфатазы в периферической крови, а также интенсивности липопероксидации и состояния антиоксидантной защиты организма.

2. Не рекомендуется назначать длительную циклическую терапию прогестероном при дисфункциональных маточных кровотечениях и имеющихся гипопротеинемии и гипоальбуминемии.

3. Не целесообразно проводить циклическую терапию утрожестаном при дисфункциональных маточных кровотечениях на фоне повышения ферментативной активности печени с увеличением титров аланин-аминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы, у-глутамилтранспептидазы.

4. После первого курса циклической терапии дисфункционального маточного кровотечения прогестероном или утрожестаном необходимо повторное исследование белоксинтетической функции и ферментативного спектра печени для оценки целесообразности продолжения лечения указанными половыми стероидами.