Место трансуретральной резекции в органосохраняющем лечении рецидивов рака мочевого пузыря

Кузнецов, Дмитрий Владимирович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Место трансуретральной резекции в органосохраняющем лечении рецидивов рака мочевого пузыря

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кузнецов, Дмитрий Владимирович Ростов-на-Дону 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Место трансуретральной резекции в органосохраняющем лечении рецидивов рака мочевого пузыря

На правахрукописи

Кузнецов Дмитрий Владимирович

МЕСТО ТРАНСУРЕТРАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ В ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВОВ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.14 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-иа-Дону 2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ, ДИРЕКТОР ИНСТИТУТААКАДЕМИК РАМН Ю. С. СИДОРЕНКО

Научный руководитель: Доктор медицинских наук,

профессор Поляничко М. Ф. Научный консультант: Доктор медицинских наук,

Златник Е. Ю.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук,

профессор Задерин В.П.

Доктор медицинских наук, профессор Красулин В.В.

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан «_» октября 2004 г.

Учёный секретарь /

диссертационного совета, /

доктор медицинских наук, /

профессор У • Г. А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Из всех форм рака рак мочевого пузыря занимает по распространённости в Европе пятое место у мужчин и одиннадцатое у женщин. Общая заболеваемость составляет около 19 на 100000. В Российкой Федерации в 2001 г заболеваемость раком мочевого пузыря составила 8,4 на 100000 населения, в Ростовской области в 2002 году — 10,7.

Результаты лечения больных раком мочевого пузыря малоутешительны. 5-летняя выживаемость составляет в среднем 3 0 — 70% {МатвеевБ.П. и соавт., 2001; BassiP. et al., 1999; ZietmanA.L ег а1., 2000).

Основной причиной неудовлетворительных исходов лечения является рецидивирование опухоли. После органосохраняю-щих операций частота рецидивов достигает 50—90 % {Матвеев Б.П. и соавт. 2001; ProutG. К, ега1., 1986; BabitsК, 1987; Riese Ж. ег а1., 1987; ZietmanA.L ег а1., 2000).

Одним из условий успешного лечения больных с рецидивами опухоли мочевого пузыря является дооперационное стадиро-вание различных по объёму и локализации новообразований. В течение многих лет этим целям служит система ТКМ.

Для определения степени прорастания (Т) опухоли в последнее время предлагаются различные исследования, такие как многофокусная биопсия мочевого пузыря, различные виды ультразвукового сканирования, рентген-компьютерная и магнитно-резонансная томографии и т. д., и спектр их постоянно расширяется. Вместе с тем большинство авторов признаёт, что диагностировать переход поверхностной формы опухоли в инфильтратив-ную весьма затруднительно (Домбровский В.И. и соавт., 1998; Зубков А.Ю., Ситдыков Э.Н. 1998; Шолохов В.Н. 2000; КоганМ.И. ПерепечайВ.А. 2002; ЖМШоге ег а1., 1962; Ат1ПСИ. ег а1.,

1994; РшкЬ еЫ., 1999).

(

Нам представляется полезным при диагностике рака мочевого пузыря рассматривать данные, полученные с помощью современных методов исследования, с точки зрения синдромного подхода, сформулированного М. Ф. Поляничко в 1972 году. Такой подход позволяет на диагностическом этапе в течение короткого промежутка времени (1—2 дня) с большой точностью (более 94 %), сталировать опухоли мочевого пузыря по категориям Т1-Т2 и ТЗ-Т4. (Семыкин Ю.А., 1991; Красулин В.В. и соавт., 1995; Задерин В.П., 2000; ШипшовА.Г., 2000; Янкин А.В., 2000).

Основным методом лечения поверхностного рака мочевого пузыря в последнее время стала трансуретральная резекция (ТУР). Однако частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока (до 90%) (Матвеев Б.П. и соавт., 2001; Lamm D.L., 2000).

Рецидивы рака мочевого пузыря — одна из ключевых проблем онкоурологии. Её сложность определяется:

• Множественностью очагов поражения слизистой мочевого пузыря;

• Локализацией опухолей преимущественно в зоне шейки, основания и боковых стенок мочевого пузыря (1,2-й сегменты);

• Возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции

• Снижением степени дифференцировки опухоли и возрастание глубины инвазии при развитии рецидива;

• Ранними «упорными» рецидивами заболевания.

прогрессирующей почечной недостаточностью, тяжёлая психотравма, нанесённая потерей органа, относительная социальная изоляция пациента, а так же высокий процент смертности в первые три года после операции (Митряев ЮЛ. с соавт., 1995; Коган М.И. с соавт., 2002; Skinner et al., 1984; Die Kinson, 1985;) ставят под сомнение необходимость тотальной "цистэктомизации" больных с рецидивным раком стадии Т1-Т2а и говорят в пользу орга-носохраняющего комбинированного лечения и отсроченной цис-тэктомии при низкодифференцированных рецидивах заболевания. Кроме того есть группа больных, которые отказываются от цис-тэктомии.

Важным условием успешного лечения больных рецидивным раком мочевого пузыря является точное и своевременное определение степени дифференцировки опухоли. Это возможно только в результате гистологического исследования. Трансвезикальная биопсия одиночной опухоли отодвигает начало специального лечения, а при множественных опухолях установить степень диф-ференцировки каждого новообразования путём холодной биопсии технически трудновыполнимо и чревато тяжелыми осложнениями, главным из которых является кровотечение. Мы предположили, что при рецидивных опухолях Т1-Т2 ТУР, проведенная в полном объеме (а не биопсия), позволит, во- первых, радикально удалить все новообразования и, во вторых, точно определить степень дифференцировки и глубину инвазии каждой опухоли, что определяет дальнейшую тактику лечения больных и сокращает время принятия этого решения.

Возникновение рецидивов связано с диффузным характером неопластических изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря, множественностью опухолевых зачатков, наличием не-выявляемых очагов carcinoma in situ, сопутствующих папиллярным опухолям, возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции. Все эти факторы заставляют искать дополни-

тельные методы лечения и пути профилактики рецидивов рака мочевого пузыря путем применения различных вариантов внут-рипузырной терапии.

Использование внутрипузырной химио- или иммунопрофилактики после хирургического лечения поверхностного рака мочевого пузыря позволяет снизить частоту рецидивов в первый год до 16,5-68,2% {Матвеев Б П. и соавт., 2001; Van der Meijden et al., 1995).

Использование иммунопрофилактики после органосохраня-ющего лечения рецидивных инвазивных опухолей в доступной нам литературе не освещено.

С учётом перечня нерешенных вопросов были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты ТУР при рецидивах рака мочевого пузыря,

Поставленная цель достигалась решением следующих

задач:

1. Определить показания к ТУР при рецидивном раке мочевого пузыря и установить алгоритм выполнения ТУР при раке мочевого пузыря Т1г-Т2аг.

2. Изучить возможные осложнения ТУР при рецидивных опухолях мочевого пузыря и определить необходимые меры для их предупреждения.

3. Исследовать иммунный статус больных рецидивным раком мочевого пузыря на этапах комбинированного лечения.

4. Провести сравнительный анализ безрецидивной выживаемости больных рецидивным раком мочевого пузыря, которым выполнена ТУР и химио или иммунопрофилактика.

5. Определить показания к проведению иммунопрофилактики.

6. Оценить качество жизни больных после проведенного лечения.

Научная новизна работы.

• Впервые показана возможность трансуретральной резекции при рецидивах Т2а рака мочевого пузыря как способа, повышающего выживаемость и улучшающего качество жизни больных.

• Впервые изучена эффективность внутрипузырной иммунопрофилактики при рецидивах рака мочевого пузыря Т2а по сравнению с внутрипузырной химиопрофилактикой.

Практическая значимость. Применение в клинической практике предлагаемого способа органосохраняющего лечения рецидивов рака мочевого пузыря позволит увеличить длительность безрецидивного периода, будет способствовать снижению инва-лидизации и, соответственно, улучшению качества жизни. Способ не требует дополнительных затрат и может быть применён в любом медицинском учреждении соответствующего профиля.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Основные научные положения и практические рекомендации исследования внедрены и повседневно применяются в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института и Южном окружном медицинском центре.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с рецидивным раком мочевого пузыря при наличии синдрома рака мочевого пузыря Т1-Т2а, у которых общая площадь поражения слизистой составляет не более 10% и локализация опухолей позволяет визуализировать устья мочеточников, возможно местно радикальное удаление опухолей с помощью трансуретральной резекции.

2. Иммунопрофилактика рецидивов рака мочевого пузыря Т1-Т2а с помощью внутрипузырного введения БЦЖ или интерферона — а в течение длительного времени (12 мес) после ТУР более эффективна, чем внутрипузырная химиопрофилактика ад-риамицином и сопровождается позитивной клинической и иммунологической динамикой у больных.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании Учёного Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ 30 сентября 2004 г.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы. Подана заявка № 2004101011/14 (000932) приоритет от 13 января 2004 года на «Способ лечения рака мочевого пузыря».

Объём и структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 127 стр; состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 62 отечественных и 108 зарубежных источников литературы. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

Исследование носит клинический характер. Материалом для научной работы послужили 67 случаев рецидивного рака мочевого пузыря (Т1 — 40, Т2а — 27) у больных лечившихся в урологических отделениях Ростовского научно-исследовательского онкологического института и Клинической больницы №1 ГУ «Южный окружной медицинский центр» с 1997 по 2004 гг., которые по тем или иным причинам не подлежали цистэктомии. По вариантам проведённого лечения пациенты были разделены на две группы: 1-я —ТУР + внутрипузырная химиотерапия доксорубицином п=30 и 2-я —ТУР + внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ или Интерферон-альфа) п=37.Адриамицин (Доксорубицин) применялся внутрипузырно по 50 мг препарата в 50 мл физиологического раствора с экспозицией на 1 час. Инсталляции проводились 1 раз в неделю 8-12 недель, а затем в течение года 1 инсталляция в месяц. Вакцина «Иммурон» применялась внутрипузырно по 100 мг препарата в 50 мл физиологического раствора с экспозицией на 2 часа, интерферон-ос (Реаферон) применялся внутрипузырно по 5 млн. МЕ препарата в 50 мл физиологического раствора с экспозицией на 3 часа. Инсталляции проводились 1 раз в неделю 68 недель, а затем в течение 12-ти месяцев — 1 инсталляция в месяц.

Как в первой так и во второй группе почти 90 % составляли мужчины (рис. 1). Большинство больных были в возрасте от 50 до 60 лет (рис. 2). Группы были распределены по глубине инвазии и степени дифференцировки. Таким образом по основным показателям первая и вторая группы были сопоставимы.

Рис. 2. Распределение пациентов по возрасту

Таблица 1

Распределение больных рецидивным переходно-клеточным раком по стадиям и степени дифференцирвки

Стадия Дифференцировка опухолей Всего больных

в2 вз

Абс. ч. % Абс. ч. % Абс. ч. % Абс. ч. %

Т1 23 34,3 14 20,9 3 4,5 40 59,7

Т2а 14 20,9 И,9 5 7,5 27 40,3

Всего больных 37 55,2 22 32,8 8 12,0 67 100

Из табл. 1 видно, что переходно-клеточный рецидивный рак мочевого пузыря стадии Т1 был отмечен у 40 (59,7%) больных, Т2а — у 27 (40,3%). Высоко дифференцированный рак (G1) был выявлен у 37 (55,2%) пациентов, умереннодифференцированный (G2) — у 22 (32,8%), низкодифференцированный (G3) — у 8 (12,0%).

У 32 (47,8%) больных наблюдались различные сопутствующие заболевания.

Диагностический алгоритм включал следующие виды исследований: УЗИ мочевого пузыря (трансабдоминальное и трансректальное) и почек, экскреторную урографию с нисходящей ци-стографией, рентгенкомпьютерную томографию органов забрю-шинного пространства и малого таза, радионуклеидную ренонеф-росцинтиграфию, цистоскопию, биопсию.

Все удалённые во время операции ткани исследованы морфологически. Материал для исследования фиксировался в 10%-ом забуференном растворе формалина, проводился по батарее спиртов восходящей концентрации, заливался в парафин и после микротомирования окрашивался с помощью гематоксилина и эозина, а также пикрофуксина по Ван-Гизону.

Количество Т- и В- лимфоцитов, а также субпопуляцион-ный состав оценивали иммунофлюоресцентным методом с использованием моноклональных антител серии ИКО производства «Медбиоспектр» (РОНЦ, Москва) против рецепторов CD3+ (общее количество зрелых Т-клеток), CD4+ (хеплерно-индукторные Т-лимфоциты), CD8+ (цитотоскические Т-лимфоциты), CD 16+ (натуральные киллеры — NK-клетки), CD20+ (В-лимфоциты) (Фримель X., 1987; Коненков В. И. и соавт. 1990; Наумов Ю. Н. и соавт., 1990; Хаитов P.M. и соавт., 1995; Сибиряк С. В. и соавт., 1997). Учет проводили с помощью люминесцентного микроскопа ЛЮМАМ И-3 путем подсчета процента клеток с мембранной флюоресценцией.

О состоянии гуморального иммунитета судили по количеству зрелых В-лимфоцитов с мембранным рецептором CD20+, по содержанию иммуноглобулинов основных классов (IgG, IgA, IgM) в сыворотке, которые определяли иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы "Вектор-Бест", а также по уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), оцениваемых методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ, м. м. 6000) с учетом на спектрофотометре при длине волны 280 нм (Меньшиков В. В., 1987).

Функциональное состояние нейтрофилов периферической крови характеризовали с помощью теста восстановления нитро-синего тетразолия до диформазана (НСТ-теста) по Stuart et al (1975) в модификации Б. С. Нагоева (1983). Этот тест позволяет оценить интенсивность реакций «дыхательного взрыва», то есть, кислородо-зависимые механизмы бактерицидности (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983). Ставили спонтанный и стимулированный латексом НСТ-тест; вычисляли индекс НСТ (НСТстим./ НСТспонт.).

Статистическую обработку проводили параметрическим методом с использованием критерия t Стьюдента ( Иванов О.А. и соавт., 1997) и актуриальных методик расчёта скорректированной выживаемости (Kaplan E.L, Meier P., 1958).

Результаты лечения оценивались по продолжительности безрецидивного периода и исчисляли в месяцах до появления рецидива. При расчётах показателей безрецидивной выживаемости за точку отсчёта брали дату операции.

Результаты исследования.

Органосохраняющее лечение больных рецидивным раком мочевого пузыря включало 4 основных этапа: диагностика, специальное лечение, реабилитация и диспансеризация.

Главная цель диагностического этапа—получение в амбулаторных условиях в течение 1-2 дней точной диагностической информации с минимальным использованием инвазивных методов исследования, позволяющей установить клинико-морфологи-ческий диагноз рецидивного рака мочевого пузыря и выявить пациентов, которым возможно проведение органосохраняющего лечения.

На базе этих исследований, получена информация о высоко достоверных признаках (симптомах) синдрома рака мочевого пузыря Т1-Т2а.

К высокодостоверным признакам синдрома рака мочевого пузыря Т1-Т2а относятся: а) нормальная емкость мочевого пузыря (98,5 % достоверности); б) нормальная функция верхних верхних мочевых путей (92,5 % достоверности); в) однородная гисто-структура опухоли — переходноклеточный рак (100% достоверности); г) размеры новообразований до 2 см (81,5 % достоверности).

Количество опухолей их локализация и площадь поражения слизистой не являются высоко достоверными составляющими синдрома рака мочевого пузыря Т1-Т2а, так как носят сугубо индивидуальный характер у конкретного пациента.

Однако следует отметить, что если высокодостоверные симптомы синдрома рака мочевого пузыря Т1-Т2а позволяют быстро поставить диагноз и сократить до минимума время между обращением больного к врачу и началом специального лечения, то менее достоверные симптомы, такие, как количество опухолей, их локализация и площадь поражения слизистой, носящие сугубо

индивидуальный характер, существенно влияют на выбор стратегии и тактики лечения конкретного больного.

При условии функциональной операбельности больных, определяемой рутинными общеклиническими методами исследования, диагностический алгоритм позволил нам разделить пациентов с рецидивным раком мочевого пузыря на три группы:

• больные, которым показана резекция мочевого пузыря (ТУР или «открытая»);

• больные, которым проведение радикального органосох-раняющего лечения возможно после предоперационной химио-лучевой терапии;

• больные, которым показана цистэктомия.

Кроме того, предлагаемый алгоритм дает возможность выделить пациентов, которым показано выполнение ТУР:

• общая площадь поражения слизистой не более 10%;

• локализация опухоли позволяет визуализировать устья мочеточников.

На этапе специального лечения: во- первых, радикально удалены все новообразования и, во вторых, точно установлены степень дифференцировки и глубина инвазии каждой опухоли.

В результате исследования показана возможность местно радикального удаления рецидивной опухоли как Т1, так и Т2а с помощью трансуретральной резекции.

Все удалённые во время операции ткани исследованы морфологически. Раздельно исследовалась экзофитная часть и основание опухоли. Рис. 3-4 демонстрируют степень дифференциров-ки и глубину инвазии рака мочевого пузыря Т202, а на рис. 5 показан отрицательный хирургический край.

В результате проведенных нами гистологических исследований ложа оставшегося после удаления основания опухоли и края резекции у 67 больных рецидивным раком мочевого пузыря установленно, что

Рис. 3. Среднедифференцированный переходноклеточный рак мочевого пузыря с эктазией просвета сосудов и их полнокровием. Окраска гематоксилином и эозином х200.

Рис. 4. Инвазия поверхностного мышечного слоя мочевого пузыря пластами опухолевыхклеток. Окраска гематоксилином и эозином х200.

Рис. 5. Мышечная стенка мочевого пузыря полиниирезекции опухоли. Опухолевые клетки отсутствуют. Окраска гематоксилином и эозином х200.

после трансуретрального удаления опухоли с подлежащими слоями (мышечный слой), отступя 1 см от края основания опухоли в сторону здоровой слизистой раковые клетки найдены не были, как в стадии Т1, так и в стадии Т2а. Это дает нам право считать, что ТУР мочевого пузыря позволяет, во-первых, радикально удалить все новообразования и, во-вторых, точно определить степень дифференцировки и глубину инвазии каждой опухоли и одинаково эффективна как в стадии Т1, так и в стадии Т2а.

Местный радикализм при выполнении ТУР мочевого пузыря по поводу опухолей, прорастающих не глубже мышечного слоя, был достигнут при выполнении следующего алгоритма резекции.

1. Эндоскопическая ревизия мочевого пузыря и при этом определение порядка удаления опухолей: в первую очередь удалялись наименьшие опухоли расположенные на задней стенке первого сегмента, последними наиболее крупные на передней стенке S3.

2. Катетеризация мочеточника при расположении опухоли в непосредственной близости от пузырно-мочеточникового соустья.

3. При удалении небольших опухолей (возможно визуализировать наиболее удалённый от резектоскопа край опухоли) применялась техника горизонтальной резекции, при удалении опухолей больших размеров — техника вертикальной резекции.

4. Эндоскопическое удаление каждой опухоли мочевого пузыря состояло из следующих этапов: 1 — удаление экзофитной видимой части опухоли; 2 — удаление поверхностного мышечного слоя; 3 — резекция в области глубокого мышечного слоя; 4 — удаление границ опухоли (1 см от видимых границ опухоли); 5 — тщательный гемостаз.

5. В случаях множественных опухолей мочевого пузыря производилась полная резекция и гемостаз в одной области и только затем, при получении эндоскопической картины удаления опу-

холи и тщательного гемостаза, переходили к следующему участку стенки мочевого пузыря, пораженному опухолевым процессом.

6. Электровапоризация резецированной поверхности.

Оперативное вмешательство завершает этап специального лечения, после чего начинается реабилитационная терапия, которая состоит из периодов стационарного и амбулаторного лечения. Основные задачи этапа реабилитации: профилактика и лечение осложнений, проведение профилактической противорецидивной терапии, реинтеграция больного в семью и общество.

В нашем исследовании были отмечены следующие осложнения ТУР:

• Внутрибрюшные перфорации (3%);

• Внебрюшинные перфорации (13,4%);

• Симптом раздражения запирательного нерва (11,9%);

• Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (6%);

• Воспалительные осложнения (26,9%).

С целью предупреждения развития осложнений ТУР мочевого пузыря при опухолях мы выполняли следующую систему мероприятий:

- проведение предоперационной подготовки больным с артериальной гипертензией;

- завершение операции расширенной электровапоризацией резецированной поверхности;

- снижение силы режущего тока при появлении симптома раздражения запирательного нерва;

- проведение операции при низком давлении промывной жидкости (40 см вод. столба);

- катетеризация соответствующего мочеточника в случае расположения опухоли в непосредственной близости от пузырно-мочеточникового соустья;

- антибиотикопрофилактика;

- дренирование мочевого пузыря в послеоперационном периоде с использованием трёхходового катетера Фоли и промывной системы;

- раннее удаление дренажей (по показаниям).

В результате выполнения этой системы мероприятий, в нашем исследовании воспалительные осложнения развились у 26,9% больных, осложнений потребовавших повторных оперативных вмешательств было 3%, послеоперационной смертности не было.

Для сравнения возможностей известных способов химио- и иммунопрофилактики после ТУР рецидивных опухолей мочевого пузыря рТ1-Т2аШМО нами была проведена профилактическая про-тиворецидивная терапия в двух однородных группах больных, описанных ранее.

В результате сравнительного исследования 4-х летней безрецидивной выживаемости выяснено, что: наиболее эффективным вариантом противорецидивного лечения оказалась иммунотерапия вакциной БЦЖ или интерфероном-альфа. При использовании как одного, так и другого препарата, 4-х летняя кумулятивная выживаемость составила 11±8%, тогда как при выполнении в послеоперационном периоде химиотерапии адриамицином этот показатель был равен 0 (рис. 6). Тем не менее, решающее влияние на сроки безрецидивной выживаемости имеет не только вариант проводимой проти-ворецидивной терапии, но и степеньдифференцировки рецидива (рис. 7). При низкодифференцированных опухолях (в3) 4-х летняя выживаемость отсутствует вне зависимости от примененного метода лечения (рис. 7а); при проведении химиотерапии у больных с умерен-нодифференцированными опухолями (в2) этот показатель также равен 0, а послеоперационная иммунотерапия как БЦЖ, так и реафе-роном способствует его повышению до 8,9±7,2% (рис. 76). При вы-сокодифференцированных опухолях (в1) химиотерапия не обеспечивает безрецидивной выживаемости в течение 4-х лет, а иммунотерапия вызывает ее возрастание до 22,9+11,2% (рис. 7в).

Рис. 6. Безрецидивная выживаемость больных рецидивным раком мочевого пузыря в зависимости от способа профилакти-кирецидивов.

Рис. 7Безрецидивная выживаемость больныхрецидивным раком мочевого пузыря в зависимости от способа профилактики рецидивов (а - низко-, б-умеренно, в - высокодифферен-цированным)

Оценка иммунного статуса в динамике послеоперационной внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии в течение 6 мес продемонстрировала незначительные позитивные сдвиги у больных, получавших химиотерапию и более выраженные — при проведении иммунотерапии с помощью БЦЖ и особенно интерферона — а (Рис.8).

Рис. 8. Динамика показателей иммунного статуса больных рецидивным раком мочевого пузыря на этапахлечения.

Применение интерферона-а способствует статистически значимому повышению показателей клеточного иммунитета по сравнению с исходными (содержания Т-лимфоцитов, в том числе, хелперно-индукторных и супрессорно-цитотоксических, а также естественных киллеров и В-лимфоцитов), вплоть до нормализации некоторых из них, тогда как при химиотерапии большинство иммунологических характеристик оставалось на уровне исходных. Применение БЦЖ также вызывает позитивную динамику иммунологических показателей (повышение уровней цитоток-сических лимфоцитов с маркерами CD8+ и CD16+), однако, как

было установлено нами, дает значительные побочные реакции (цистит, артрит, увеит у 38% больных)(Рис. 9).

Рис. 9. Осложнения противорецидивной внутрипузырноп терапии у больных раком мочевого пузыря pT1-T2aN0M0.

Сопоставление клинической эффективности вариантов про-тиворецидивного лечения интерфероном-^ и БЦЖ не выявило статистически достоверных различий между ними, при этом в обеих группах, получавших иммунопрепараты, безрецидивная выживаемость была статистически значимо выше, чем при послеоперационной химиотерапии. С учетом результатов, позволяющих оценить клиническую эффективность и побочные реакции, по нашему мнению, препаратом выбора для иммунопрофилактики рецидивов рака мочевого пузыря после ТУР является интерферон-а (реаферон).

Своевременное выявление рецидивов заболевания, быстрое определение степени дифференцировки и глубины инвазии опухолей, позволяет сохранить мочевой пузырь и хорошее качество жизни у больных рецидивным раком мочевого пузыря рТ1-Т2аМ0М0 в1-в2 (Рис. 10) и надеяться на улучшение результатов радикальной цистэктомии при низкодифференцированных рецидивах.

■ 90-100 ■ 70-80

□ 50-60 □ 30-40

Рис 10 Показатели качества жизни у больныхрецидивным раком мочевого пузыря Т1 - Т2а NOMO G1-G2(в баллахпо шкале Карновского) послелечения

ВЫВОДЫ:

1. Трансуретральная резекция показана пациентам с рецидивным раком мочевого пузыря при наличии синдрома рака мочевого пузыря Т1-Т2а, у которых общая площадь поражения слизистой составляет не более 10% и локализация опухолей позволяет визуализировать устья мочеточников.

2. На основании данных гистологического исследования ложа опухоли и края резекции об отсутствии там опухолевых клеток можно прогнозировать одинаковую эффективность данной операции у больных стадий Т1 и Т2а.

3. При трансуретральной резекции мочевого пузыря по поводу рецидивного рака мочевого пузыря Т1-Т2а возможны различные осложнения, частота которых может достигать 27%.

4. Результаты сравнительного изучения иммунного статуса больных, подвергавшихся в послеоперационном периоде внут-рипузырной химиотерапии либо иммунотерапии БЦЖ или интер-

фероном-а показали, что наилучшая динамика иммунологических параметров наблюдалась при применении интерферона-а, затем БЦЖ, а наихудшая - у больных, подвергавшихся химиотерапии.

5. Иммунотерапия улучшает отдаленные результаты лечения: после внутрипузырной иммунотерапии 4-х летняя кумулятивная безрецидивная выживаемость составила 11±8,0%, после химиотерапии этот показатель был равен 0.

6. Результаты 4-х летней безрецидивной выживаемости при применении различных методов послеоперационного лечения зависят от степени дифференцировки опухоли и являются наилучшими после применения внутрипузырной иммунотерапии у больных с высокодифференцированными опухолями (22,9 ±11,2%) по сравнению с внутрипузырной химиотерапией адриамицином, которая не обеспечивает безрецидивной выживаемости в течение 4 лет.

7. Внутрипузырная иммунопрофилактика показана пациентам с опухолями pTIGl и пациентам перенёсшим трансуретральную резекцию по поводу опухолей pTlG2, pT2aGl,G2, которым по каким-либо причинам цистэктомию выполнить невозможно.

8. Проведенное нами лечение больных стадий Т1 -Т2а обеспечивает более высокое качество жизни, чем цистэктомия (более 70 баллов и 40-50 баллов по шкале Карновского соответственно), препятствует инвалидизации больных и способствует их трудовой реабилитации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Лечение больных рецидивным раком мочевого пузыря Т1-Т2а должно быть комплексным и проводиться в специализированных урологических отделениях на основе преемственности между поликлиникой и стационаром.

2. Диагностический алгоритм включает: УЗИ мочевого пузыря (трансабдоминальное и трансректальное) и почек, экскреторную урографию с нисходящей цистографией, рентгенком-пьютерную томографию органов забрюшинного пространства и малого таза, радионуклеидную ренонефросцинтиграфию, цистоскопию. Биопсию выполняют при сложных дифференциальноди-агностических случаях.

3. Критической площадью поражения слизистой опухолями при раке мочевого пузыря Т1-Т2а, при которой ещё возможно выполнение ТУР местно радикально, являются 10% от общей площади мочевого пузыря. Операция выполнима только при визуализации устьев обоих мочеточников.

4. Местный радикализм при выполнении ТУР мочевого пузыря по поводу опухолей, прорастающих не глубже мышечного слоя, может быть достигнут при выполнении предложенного нами алгоритма резекции:

5. Для профилактики осложнений ТУР необходимо выполнять разработанную нами систему мероприятий:

6. Органосохраняющее лечение пациентов перенесших ТУР мочевого пузыря по поводу рецидивной опухоли Т1-Т2а в послеоперационном периоде должно включать в себя внутрипузырную иммунотерапию вакциной БЦЖ или интерфероном-альфа.

ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЮЩИЕ РАБОТЫ

1. ТУР мочевого пузыря при небольших поверхностно-ин-вазивных опухолях// Рак мочевого пузыря. Материалы конференции. — Ростов-на -Дону, 21-22 мая 1998. — С. 25—26 (соавт.: АЛ. Жулънев, С.Д. Микаелян).

2. Значение онкосиндромов в стадировании рецидивного рака мочевого пузыря // Актуальные вопросы урологии. III съезд ассоциации урологов Дона. Тезисы докладов.—Ростов-на -Дону, 28 января 2000. — С. 201—202 (соавт.: М.Ф. Поляничко, А П. Жулънев).

3. Иммунопрофилактика в лечении рака мочевого пузыря./ /Известия высших учебных заведений северо-кавказский регион. Приложение № 11 (И) 2003г. Естественные науки. — С. 82—84 (соавт. М.Ф. Поляничко)

4. Применение иммунотерапии в комплексном лечении больных раком мочевого пузыря // Медицинская иммунология том 6, № 3-5; 2004 г., С. 361—362 (соавт.: Е.Ю.Златник, И. В. Лобанова).

ИЗОБРЕТЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

«Способ лечения рака мочевого пузыря». Заявка на изобретение № 2004101011/14 (000932) приоритет от 13 января 2004 года (соавт. М.Ф. Поляничко).

ни 9 5 О 4

Оглавление диссертации Кузнецов, Дмитрий Владимирович :: 2004 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ТРАНСУРЕТРАЛЬНАЯ РЕЗЕКЦИЯ (ТУР) И ХИМИО-ИММУНОТЕРАПИЯ В ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ РЕЦЕДИВОВ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Статистика рака мочевого пузыря.

1.2.2. Трансуретральная резекция мочевого пузыря.

1.3. Осложнения ТУР мочевого пузыря.

1.4. Стлдирование рака мочевого пузыря.

1.5. ТУР и неоадыовантная химиолучевая терапия.

1.6. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия.

1.7. Биотерапия.

1.7.1. Иммунопрофилактика и иммунотерапия рака мочевого пузыря.

1.7.2. Механизм действия БЦЖ.

1.7.3. Клииические данные.

1.7.4. Применение интерлейкина-2.

1.7.5. Применение интерферонов.

1.7.6. Применение других иммуномодуляторов.

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2 .Общеклинические исследования.

2.3. Специализированные исследования.

2.4. Морфологические методы исследования.

2.5. Иммунологические методы исследования.

Глава III. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Tl-T2aN0M0.

3.1. Алгоритм диагностических исследований.

3.2. Емкость мочевого пузыря.

3.3. Размеры опухолей.

3.4. Количество опухолей.

3.5. Локализация и площадь поражения слизистой мочевого пузыря.

3.6. Функция верхних мочевых путей.

3.7. Гистоструктура опухолей.

Глава IV. ТУР У БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Т1 -T2aN0M0.

4.1. Оперативное лечение больных рецидивным раком мочевого пузыря Т1-Т2а.

4.2. Техника трансуретральной резекции мочевого пузыря.

Глава V. РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ pTl-T2aNOMO ПЕРЕНЁСШИХ ТУР.

5.1. Стационарный период реабилитации.

5.2. Осложнения трансуретральной резекции мочевого пузыря.

5.3. Амбулаторный период реабилитации.

5.4. Реинтеграция больных рецидивным раком мочевого пузыря в семью и общество.

5.5. Противорецидивное лечение больных рецидивным раком мочевого пузыря рТ1-pT2aN0M0.

5.5.1. Методика проведения внутрипузырной химиопрофилактики.

5.5.2. Методика проведения внутрипузырной иммунопрофилактики вакциной БЦЖ.

5.5.3. Методика проведения внутрипузырной иммунопрофилактики препаратом Реаферон.

5.6. Осложнения противорецидивной внутрипузырной терапии у больных рецидивным раком мочевого пузыря pT1-T2aN0M0.

Глава VI. ИММУННЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ рТ1 - Т2а NOMO НА ЭТАПАХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ.

Глава VII. ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ рТ1 - Т2а NOMO.

Введение диссертации по теме "Онкология", Кузнецов, Дмитрий Владимирович, автореферат

Актуальность темы

Из всех форм рака рак мочевого пузыря занимает по распространённости в Европе пятое место у мужчин и одиннадцатое у женщин. Общая заболеваемость составляет около 19 на 100000. В Российской Федерации в 2001 г заболеваемость раком мочевого пузыря составила 8,4 на 100000 населения, в Ростовской области в 2002 году — 10,7.

Результаты лечения больных раком мочевого пузыря малоутешительны. 5-летняя выживаемость составляет в среднем ЗО—70% (Асламазов Э. Г. и соавт., 1985; Матвеев Б.П. и соавт., 2001; Riese W. et al., 1987; Whitmore W.F., 1988; Bassi Р. et al., 1999; Zietman A.L et al., 2000).

Основной причиной неудовлетворительных исходов лечения является рецидивирование опухоли. После органосохраняющих операций частота рецидивов достигает 50—90 % (Матвеев Б.П. и соавт. 2001; Prout G. R., et al., 1986; Babits R., 1987; Riese W. et al., 1987).

Одним из условий успешного лечения больных с рецидивами опухоли мочевого пузыря является дооперационное стадирование различных по объёму и локализации новообразований. В течение многих лет этим целям служит система TNM.

Для определения степени прорастания (Т) опухоли в последнее время предлагаются различные исследования, такие как многофокусная биопсия мочевого пузыря, различные виды ультразвукового сканирования, рентген-компыотерная и магнитно-резонансная томографии и т. д., и спектр их постоянно расширяется. Вместе с тем большинство авторов признаёт, что диагностировать переход поверхностной формы опухоли в инфильтративную весьма затруднительно (Домбровский В.И. и соавт., 1998; Зубков А.Ю., Сит-дыков Э. Н., 1998; Шолохов В. Н. 2000; Whitmore W.F. et al., 1962).

Нам представляется полезным при диагностике рака мочевого пузыря рассматривать данные, полученные с помощью современных методов исследования, с точки зрения синдромного подхода, сформулированного М. Ф. Поляничко в 1972 году. Такой подход позволяет на диагностическом этапе в течение короткого промежутка времени (1-2 дня) с большой точностью (более 94 %), стадировать опухоли мочевого пузыря по категориям Т1-Т2 и ТЗ-Т4. (Семыкин Ю.А., 1991; Красулин В.В. и соавт., 1995; Задерин В.П., 2000; Шипилов А.Г., 2000; Янкин A.B., 2000).

Основным методом лечения поверхностного рака мочевого пузыря в последнее время стала трансуретральная резекция. Однако частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока (до 90%) (Матвеев Б.П. и соавт., 2001; Lamm D.L., 2000).

Рецидивы рака мочевого пузыря - одна из ключевых проблем онкоуро-логии. Её сложность определяется:

• Множественностью очагов поражения слизистой мочевого пузыря;

• Возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции

• Снижением степени дифференцировки опухоли и возрастание глубины инвазии при развитии рецидива;

• Ранними рецидивами заболевания.

Комплекс этих проблем вынуждает прибегать к единственному радикальному методу лечения рецидивного рака мочевого пузыря — цистэктомии. Радикальное удаление раковых опухолей с мочевым пузырём уменьшает опасность появления рецидивов и метастазов. В этом отношении цистэкто-мия имеет явное преимущество перед органосохраняющими операциями. Однако далёкие от совершенства способы деривации мочи (Лопаткин H.A., 1995; Jacobsen et al., 1995), глубокая инвалидность больного, в связи с прогрессирующей почечной недостаточностью, тяжёлая психотравма, нанесённая потерей органа, относительная социальная изоляция пациента, а так же высокий процент смертности в первые три года после операции (Митряев Ю. П. и соавт. 1995; Коган М. И. и соавт., 2002; Skinner et al., 1984; Die Kinson,

1985) ставят под сомнение необходимость тотальной «цистэктомизации» больных с рецидивным раком стадии Т1-Т2а и говорят в пользу органосо-храняющего комбинированного лечения и отсроченной цистэктомии при ранних рецидивах заболевания. Кроме того есть группа больных, которые отказываются от цистэктомии.

Важным условием успешного лечения больных рецидивным раком мочевого пузыря является точное и своевременное определение степени диф-ференцировки опухоли. Это возможно только в результате гистологического исследования. Трансвезикальная биопсия одиночной опухоли отодвигает начало специального лечения, а при множественных опухолях установить степень дифференцировки каждого новообразования путём холодной биопсии технически трудновыполнимо и чревато тяжелыми осложнениями, главным из которых является кровотечение. Мы предположили, что при рецидивных опухолях Т1-Т2 ТУР, проведенная в полном объеме (а не биопсия), позволит, во- первых, радикально удалить все новообразования и, во вторых, точно определить степень дифференцировки и глубину инвазии каждой опухоли, что определяет дальнейшую тактику лечения больных и сокращает время принятия этого решения.

Возникновение рецидивов связано с диффузным характером неопластических изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря, множественностью опухолевых зачатков, наличием невыявляемых очагов carcinoma in situ, сопутствующих папиллярным опухолям, возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции. Все эти факторы заставляют искать дополнительные методы лечения и пути профилактики рецидивов рака мочевого пузыря путем применения различных вариантов внутрипузырной терапии.

Использование внутрипузырной химио- или иммунопрофилактики после хирургического лечения поверхностного рака мочевого пузыря позволяет снизить частоту рецидивов в первый год до 16,5-68,2% (Матвеев Б.П. и со-авт., 2001; Van der Meijden et al., 1995)

Использование иммунопрофилактики после органосохраняющего лечения рецидивных инвазивных опухолей в доступной нам литературе не освещено.

С учётом перечня нерешенных вопросов были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты ТУР при рецидивах рака мочевого пузыря.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Определить показания к ТУР при рецидивном раке мочевого пузыря и установить алгоритм выполнения ТУР при раке мочевого пузыря Т1-Т2а.

3. Исследовать иммунный статус больных рецидивным раком мочевого пузыря на этапах комбинированного лечения.

5. Определить показания к проведению иммунопрофилактики.

6. Оценить качество жизни больных после проведённого лечения.

Научная новизна работы

1. Впервые показана возможность трансуретральной резекции при рецидивах Т2а рака мочевого пузыря как способа, повышающего выживаемость и улучшающего качество жизни больных.

2. Впервые изучена эффективность внутрипузырной иммунопрофилактики при рецидивах рака мочевого пузыря Т2а по сравнению с внутрипузырной химиопрофилактикой.

Практическая значимость Применение в клинической практике предлагаемого способа органосохраняющего лечения рецидивов рака мочевого пузыря позволит увеличить длительность безрецидивного периода, будет способствовать снижению ин-валндизации и, соответственно, улучшению качества жизни. Способ не требует дополнительных затрат и может быть применён в любом медицинском учреждении соответствующего профиля.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с рецидивным раком мочевого пузыря при наличии синдрома рака мочевого пузыря Т1-Т2а, у которых общая площадь поражения слизистой составляет не более 10% и локализация опухолей позволяет визуализировать устья мочеточников возможно местно радикальное удаление опухолей с помощью трансуретралыюй резекции.

2. Иммунопрофилактика рецидивов рака мочевого пузыря Т1-Т2а с помощью внутрипузырного введения БЦЖ или интерферона-альфа2 в течение длительного времени (12 мес) после ТУР более эффективна, чем внутрипузырная химиопрофилактика адриамицином и сопровождается позитивной динамикой у больных.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Публикации:

Объём н структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 120 стр; состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 60 отечественных и 107 зарубежных источников литературы. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 18 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Место трансуретральной резекции в органосохраняющем лечении рецидивов рака мочевого пузыря"

выводы

1. ТУР показана пациентам с рецидивным раком мочевого пузыря при наличии синдрома рака мочевого пузыря Т1-Т2а, у которых общая площадь поражения слизистой составляет не более 10% и локализация опухолей позволяет визуализировать устья мочеточников.

4. Результаты сравнительного изучения иммунного статуса больных, подвергавшихся в послеоперационном периоде внутрипузырной химиотерапии либо иммунотерапии БЦЖ или интерфероном-а показали, что наилучшая динамика иммунологических параметров наблюдалась при применении интерферона-а, затем БЦЖ, а наихудшая — у больных, подвергавшихся химиотерапии.

6. Результаты 4-х летней безрецидивной выживаемости при применении различных методов послеоперационного лечения зависят от степени дифференцировки опухоли и являются наилучшими после применения внутрипузырной иммунотерапии у больных с высокодиф-ференцированными опухолями (22,9±11,2%) по сравнению с внутрипузырной химиотерапией адриамицином, которая не обеспечивает безрецидивной выживаемости в течение 4 лет.

7. Внутрипузырная иммунопрофилактика показана пациентам с опухолями рТШ1 и пациентам перенёсшим трансуретральную резекцию по поводу опухолей рТШ2, рТ2аС1,С2, которым по каким-либо причинам цистэктомию выполнить невозможно.

8. Проведенное нами лечение больных стадий Т1-Т2а обеспечивает более высокое качество жизни, чем цисгэктомия (более 70 баллов и 4050 баллов по шкале Карновского соответственно), препятствует ин-валидизации больных и способствует их трудовой реабилитации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Диагностический алгоритм включает: УЗИ мочевого пузыря (трансабдоминальное и трансректальное) и почек, экскреторную урогра-фию с нисходящей цистографией, рентгенкомпыотерную томографию органов забрюшинного пространства и малого таза, радионук-леидную ренонефросцинтиграфию, цистоскопию. Биопсию выполняют при сложных дифференциальнодиагностических случаях.

4. Местный радикализм при выполнении ТУР мочевого пузыря по поводу опухолей, прорастающих не глубже мышечного слоя, может быть достигнут при выполнении следующего алгоритма резекции:

• Эндоскопическая ревизия мочевого пузыря и при этом определение порядка удаления опухолей: в первую очередь должны удаляться наименьшие опухоли расположенные на задней стенке первого сегмента, последними наиболее крупные на передней стенке S3;

• Катетеризация мочеточника при расположении опухоли в непосредственной близости от пузырпо-мочеточникового соустья;

При удалении небольших опухолей (возможно визуализировать наиболее удалённый от резектоскопа край опухоли) нужно применять технику горизонтальной резекции, при удалении опухолей больших размеров - технику вертикальной резекции;

Эндоскопическое удаление каждой опухоли мочевого пузыря должно состоять из следующих этапов: 1 - удаление экзофитной видимой части опухоли, 2 - удаление поверхностного мышечного слоя, 3 — резекция в области глубокого мышечного слоя, 4 - удаление границ опухоли (1 см от видимых границ опухоли), 5 - тщательный гемостаз;

В случаях множественных опухолей мочевого пузыря должна производиться полная резекция и гемостаз в одной области и только затем, при получении эндоскопической картины удаления опухоли и тщательного гемостаза, переходить к следующему участку стенки мочевого пузыря, пораженному опухолевым процессом;

Электровопаризация резецированной поверхности.

5. Для профилактики осложнений ТУР необходимо выполнять следующие мероприятия:

Проведение предоперационной подготовки больным с артериальной гипертензией;

Завершение операции расширенной электровогтризацией резецированной поверхности;

Снижение силы режущего тока при появлении симптома раздражения запирательного нерва;

Проведение операции при низком давлении промывной жидкости (40 см вод. столба);

Катетеризация соответствующего мочеточника в случае расположения опухоли в непосредственной близости от пузырно-мочеточникового соустья;

Антибиотикопрофилактика;

Дренирование мочевого пузыря в послеоперационном периоде с использованием трёхходового катетера Фоли и промывной системы;

Раннее удаление дренажей (по показаниям).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кузнецов, Дмитрий Владимирович

1. Балдуева И.А., Моисеенко В.М., Хансон К.П. Система дендритных клеток и ее роль в регуляции функциональной активности Т- и В-лимфоцитов человека // Мед. иммунол. 1999. Т.1. №3-4. С. 8.

2. Барышников А.Ю., Тоневицкий А.Г. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике // М., 1997, 125 с.

3. Бережная Н.М. Иммунореабилитация и злокачественный рост: надежда и реальность // Internat. J. Immunorehabilitation. 1999. V.2. №1. С. 27-35.

4. Берёзкин Д. П. Метод изучения выживаемости онкологических больных // Методические рекомендации. Л., 1983. 24 с.

5. Грачева Л.А. Цитокины в онкогематологии // М., 1996. 168 с.

6. Грачева Л.А., Осипов С.Г., Еремеев B.C., Румянцева А.Г. Обоснование цитокиновой терапии опухолевых заболеваний иммунной системы // Гематол. и трансфузиол. 1998. Т. 43. №4. С. 3-5.

7. Домбровский В.И., Коган М.И., Чернышов В.II. Магнитно-резонансная томография в оценке степени распространённости рака мочевого пузыря // Материалы конференции «Рак мочевого пузыря». Ростов-на-Дону, 1998.

8. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии // М., 1996. 240 с.

9. Задёрин В. П. Органосохраняющее и восстановительное лечение многофокусного рака мочевого пузыря // Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2000. 46 с.

10. Ю.Златник Е. Ю., Капкина Н. П., Задёрин В. П., Закора Г. И. Иммуно-коррегирующее действие переменного магнитного поля в послеоперационном периоде при злокачественных опухолях мочевого пузыря // Вопросы онкологии. 2001. №3. С. 312-314.

11. П.Капкина Н. Н. Коррекция нсйроэндокринных нарушений у больных опухолями мочевого пузыря и почки с помощью магнитотерапии // Автореф. дис. . канд. биол. паук. Ростов-на-Дону, 1997. 23 с.

12. Клиническая онкоурология / Под ред. д.м.н. Маринбаха Е. Б. М., 1975.

13. З.Коган М. И., Перепечай В. А. Современная диагностика и хирургия рака мочевого пузыря // Ростов-на-Дону, 2002.

14. Комяков Б. К., Новиков А. И., Новиков П. Б., Идрисов Ш. Н. Возможности трансуретральпой электрорезекции при инвазивном раке мочевого пузыря // Матер, конф. «Рак мочевого пузыря». Ростов-на-Дону, 1998. С. 46-47.

15. Кротенко A.A., Борисенко С.А., Новиков В.И. и др. Специфическая послеоперационная иммунотерапия злокачественных новообразований яичников // Иммунология. 2001. №4. С. 51-54.

16. Лопаткин Н. А., Мартов А. Г., Гущин Б. Л., Кудрявцев Ю. В., Сысоев П. А. Электровапоризация в лечение рака мочевого пузыря // Урология и нефрология. 1998. №5. С.9-12.

17. Лопаткин Н. А., Мартов А. Г., Дарепков С. П., и соавт. Оперативное лечение опухолей мочевого пузыря // Урология и нефрология. 1999. № 1.С. 26-31.

18. Лопаткин Н. А., Оперативное лечение опухолей мочевого пузыря // Пленум Всероссийского общества урологов. Кемерово, 1995. С. 157174.

19. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге // Новосибирск, 1983. 254 с.

20. Матвеев Б. П., Шипилов В. И., Гоцадзе Д. Т., Абдушелишвили К. О., Пирцхалаишвили Г. Г. Частота рецедивов опухолей мочевого пузыря после трансуретральной резекции при комбинированном лечении // Урология и нефрология. 1990. № 3. С. 33-36.

21. Мазо Е. Б., Беличенко О. И., Шария М. А., Концедалов Д. В. Магнитно-резонансная томография в стадировании рака мочевого пузыря // Урология. 2000. № 1. С. 43-45.

22. Мазо Е. Б., Чепуров А. К. Гольмиевый лазер в лечении больных раком мочевого пузыря // Урология и нефрология. 1996. №4. С.34-35.

23. Матвеев Б. П., Фигурин К. М., Карякин О. Б. Рак мочевого пузыря // М., 2001.

24. Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике // М., 1987.

25. Митряев Ю. Н., Спирин В. А., Понукалин А. Н., Попков В. М., Гладков В. А., Михайлов Л. А., Блюнбер Б. И. Результаты уретерокута-неостомии у больных раком мочевого пузыря // Пленум Всероссийского общества урологов. Кемерово, 1995. С.251-252.

26. Моисеенко В.М., Хансон К.П., Балдуева И.А. Современная биотерапия солидных опухолей // В сб. I Междунар. Конгресса «Новые мед. технологии». СПб., 2001. С.81-83.

27. Моисеенко В.М., Блинов H.H., Хансон К.П. Биотерапия при злокачественных новообразованиях // Росс, онкол. жури. 1997. №5. С. 57-59.

28. Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Хансон К.П. Клинические аспекты современной биотерапии у больных злокачественными опухолями // Мед. иммунол. 2000. Т.2. №2. С. 225-226.

29. Моисеенко В.М., Балдуева И.А. Хансон К.П.Вакцинотерапия злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1999. Т.45. №3. С. 327333.

30. Моисеенко В.М. Применение моноклональных антител для лечения злокачественных солидных опухолей // Вопросы онкологии. 1999. Т.45. №4. с. 458-462.

31. Моисеенко В.М. Биотерапия солидных опухолей // Вопросы онкологии. 1998. Т.44. №1. С. 120-127.

32. Москалева Е.Ю., Северин С.Е. Перспективы создания противоопухолевых вакцин с использованием дендритных клеток человека // Иммунология. 2002. №1. С. 8-15.

33. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях//М., 1999. 135 с.

34. Новиков Д.К., Новикова В.И. Клеточные методы иммунодиагностики//Минск, 1979. 221 с.

35. Новиков В.И., Власов A.A., Карандашов В.И., Рязанов Н.К. иммунотерапия злокачественных новообразований челюстно-лицевой области человека аутологичными препаратами в послеоперационном периоде // Иммунология. 1995. №2. С. 54-56.

36. Пермякова Л.Г., Арасланова Л.В. Компьютерная томография в диагностике рака мочевого пузыря // Материалы конференции «Рак мочевого пузыря». Ростов-на-Дону, 1998.

37. Поляничко М. Ф. // Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1980.

38. Поляничко М. Ф. Комплексная диагностика опухолей мочевого пузыря//Ростов-на-Дону, 1972.

39. Поляничко М. Ф. Клинико-морфологические синдромы и выбор метода лечения злокачественных новообразований мочевого пузыря // Вопросы клинической онкологии и нейроэндокринологии нарушений при злокачественных новообразованиях. Ростов-на-Дону, 1976. Вып.З.

40. Поляничко М. Ф. Диагностика, оперативное и комбинированное лечение опухолей мочевого пузыря // Ростов-на-Дону, 1986.

41. Поляничко М. Ф. Очерки оперативной и клинической онкоурологии //Ростов-на-Дону, 1991.

42. ПоляничкоМ. Ф., Задёрин В. П., Гончаров С. И., Оперативное и комбинированное лечение многофокусного рака мочевого пузыря // Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний / Под ред. проф. Б. П. Матвеева. Выи. 1. М., 1987. С. 75-81.

43. Пол У. Иммунология//М., 1987-1989.

44. Рассказов Т. К. Эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении рака мочевого пузыря и полового члена // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 1974. 25 с.

45. Рукавицын O.A. Роль иммунотерапии в лечении больных заболеваниями системы крови // Вопросы онкологии. 2002. Т.48. №2. С. 186193.

46. Свириновский А.И. Модификация биологического ответа организма: неальтернативный подход к лечению опухолевых процессов в кроветворной ткани // Гематол. и трансфузиол. 1989. Т.34. №1. С. 89-93.

47. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология//М, 1995.219 с.

48. Фигурин K.M. Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря // Автореф. дис. . докт, мед. наук. М., 1993. 45 с.

49. Фримель X. Иммунологические методы // М., 1987. 456 с.

50. Чекнев С.Б. Фенотигшческая и функциональная гетерогенность циркулирующего пула естественных киллеров // Иммунология. 1999. №4. С.24-32.

51. Чепуров А. К., Неменова А. А. Осложнения трансуретральной резекции мочевого пузыря но поводу его опухоли // Урология и нефрология. 1996. №2. С. 21-23.

52. Чепуров А. К. Гольмиевый лазер в лечении урологических заболеваний // Автореф. дис. . докт. мед. наук. Москва, 2000. 47 с.

53. Чиссов В.И. Современные тенденции развития онкологии // Рос. он-кол. журн. 1999. №4. С. 49-56.

54. Шелковый М.Т., Александров В.П., Павлович Ю.С. ТУР папиллом и папиллярного рака мочевого пузыря // Матер, конф. «Рак мочевого пузыря». Ростов-на- Дону, 1998. С. 98-99.

55. Шипилов В. И., Г. Г. Пирцхалаишвили Трансуретральная резекция в лечении местно-распространённого рака мочевого пузыря // Вопросы онкологии 1990. 36. № U.C. 1369-1371.

56. Шолохов В.Н. Ультразвуковая томография в комплексной диагностике и оценке эффективности лечения злокачественных новообразований мочевого пузыря и предстательной железы // Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2000. 48 с.

57. Шпарык il.В., Билынский Б.Т., Шлома Д.В. Естественные киллерные клетки при интерферонотерапии онкологических больных // Вопросы онкологии. 1991. Т.37. №2. С. 136-142.

58. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Рос. онкол. журн. 2000. JVïï6. С. 42-49.

59. Aggarwal В.В., Poscik Е. Cytokines: From clone to clinic // Arch. Biochemistry and Biophysics. 1992. V.292. N2. P. 335-359.

60. American Cancer Society. Cancer facts and figures, 1991. Atlanta: American Cancer Society, 1991.

61. Amling Ch., Thrasher B., Frazier H. Radical cystectomy for stages Ta, Tis and T1 transitional cell carcinoma of the bladder // J. Urol. 1994. V. 151. P. 31-36.

62. Babits R. // Dtsch. Z. Onkol. 1987. Bd 19. N 3. S. 64-66.

63. Bassi P., Ferrante G. D., Piazza N. et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort//J. Urol. 1999. Vol. 161. №5. P. 1494-1497.

64. Becich M., Carroll S., Ratiff T. Internalization of bacille Calmette-Guerin by bladder tumor cells//J. Urol. 1991. Vol. 145. №6. P. 1316.

65. Blandy J Operative urology (second edition) Oxford. London. 1986.

66. Boccon-Gibod L. Leneu C. Hcr:'i-1. M. et al. // Europ. Urol. 1989. Vol. 16. P. 401-404.

67. Bochle A., Gerdes J., Ulmer A. J., et al. Effects of local bacillus Calmette-Guerin therapy in patients with bladder carcinoma on immunocompetent cells of the bladder wall // J. Urol. 1990. Vol. 144. P.53-58.

68. Bochle A., Nowc C., Ulmer A. J., et al. Elevations of cytokines inter-leukin-1, interleukin-2 and tumor necrosis factor in the urine of patients after intravesical bacillus Calmette-Guerin immunotherapy // J. Urol. 1990. Vol. 144. P.59-64.

69. Bochle A. For the EBIN Group. BCG's mechanism of action — increasing our understanding//Europ Urol. 2000. Vol. 37. Suppl. 1. P. 1-8.

70. Borden E.C. Interferons // Cancer Medicine. 1997. V.l. P. 1199-1213.

71. Blomgren H., NasUng /., Esposti P. et al. // Cancer Immunol. Immuno-ther. 1987. Vol. 25. N 1. P. 41-46.

72. Bretton P. R. Herr H. W. Kimmel M. et al. // J. Urol. (Baltimore). 1989.— Vol. 141. N 6. P. 1332-1336.

73. Calsini P., Seapicthi G., Garrarini O. et al. // J. exp. Path. 1987. Vol. 3. N 4. P. 579-586, 623-629.

74. Catalona W., Hudson M. A., Gillen D. P. et al. «Risks and benefits of repeated courses of intravesical Bacillus Colmette Guerin therapy for superficial bladder cancer». «J. Urol.», 1987, Vol. 137. N 2. P. 220-224.

75. Chauvet B., Brewer Y., Felix-Faure C., Davin J-L et al. Concurrent cis-platin and radiotherapy for patients with muscle invasive bladder cancer who are not candidates for radical cystectomy // J. Urol. 1996. Vol. 156. №4. P. 1258

76. Chodak G. W. «Intravesical interferon treatment of superficial bladder cancer » Urology. 1989. Vol. 34. N 4. Suppi. P. 84-86.

77. Corrado F., Pizia G., Caianova S. et al. // J. exp. Path. 1987. Vol. 3. N 4. P. 347-358; 375-379.

78. De Bruyne F. M. C. Van der Meiden A. P. M., Geboers A. D. H. et al. // Urology. 1988. Vol. 31. N 3. Suppl. P. 20-25; 30-36

79. Die Kinson C. J. Radical cystectomy // Brit. Med. J. 1985 .290. № 6485. P. 338-339.

80. Elias E.G., Suter C.M., Fabian D.S. Adjuvant immunotherapy in melanoma with irradiated autologous tumor cells and low dose cyclophosphamide// J. of Surgical Oncology. 64(1): 17-22, 1997 Jan.

81. E1-Demiry MIM, Smith G., Ritchie AWS et al. Local immune responses after intravesical BCG treatment for carcinoma in situ // Brit. J. Urol. 1987. Vol. 60. P. 543-548.

82. Flamm 1., Grof F.//Wien. nied. Wschr. 1981. Bd 2. S. 131-151.

83. Fujita Kirnio // Cancer (Philad.). 1987. Vol. 59. N 12. P. 2027-2030.

84. Goldstein D., Laszlo f. // Cancer Res. 1986. Vol. 46. N 9. P. 4315-4329.

85. Grups 1. M, Frohmuller H. G. W., Ackermann R. // Cancer Detect Prev. 1987. Vol. 10. N 5-6. P. 405-409.

86. Guinan P., Brosnan S., De Kernian J., et al. «Intravesical Bacillus Col-mette — Guerin and second primary malignancies». Urology. 1989. Vol. 33. N5. P. 380-381.

87. Harry W. I I. II MSKCC Kxerience in Systemic Therapy for Genitourinary Cancer // Chicago, 1989. P. 21 -31.

88. Haaff E. 0. Catalona W. I., Ratliff T. L. // J. Urol. (Baltimore). Vol. 136. N4. P. 370-374.

89. Herr H. W. Whitmore W. F. et al. // Urology. 1985. Vol. 25. N 2.P. 119123.

90. Herr H. W., Laudone V. P., Badalament R. A. et al. «Superficial bladder cancer treated with Bacillus Colmette Guerin: A multivariate analysis of factors affecting tumor progression» J. din. Oncol. 1988. Vol. 6. N 9. P. 1450-1455.

91. Herr H. W., Badalament R. A., Amato D. A. et al. // J. Urol. (Baltimore). 1989. Vol. 141. N 1. P. 22-29.

92. Hudson M. A., RatUff T. L., Gillen D. P. et al. // Ibid. 1987. Vol. 138. N 2. P. 295-298.

93. Jackson A. M., Alexandroff A. B., Mcintyre M. et al. Induction of ICAM 1 expression on bladder tumors by BCG immunotherapy // J. Clin. Patol. 1994. Vol.47. P.309-312.

94. Jeffrey R.B., Palubinskas A.J., Federle M.P., CT evaluation of invasive lesions of the bladder//J. Comput. Assist. Tomogr. 1981. P. 5-22.

95. Jurincic C. D. Engelmann U. Gasch G. // Ibid. 1988. Vol. 139. N 4. P. 723-726.

96. Kavoussi L., Brown E., Ritchev J., Raliff T. Fibronectin mediated Calmette-Guerin bacillus attachment to murine bladder mucosa. Requirement for the expression of an antitumor response // J. Clin. Investig. 1990. Vol. 85. № 1.P.62.

97. Kawase I., Urdal D.L., Brooks C.G. et al. Selective depletion of NK cell activity in vitro and its effect on the growth of NK sensitive and NK resistant tumor cell variants // Int. J. Cancer. 1982. V. 29. P. 567.

98. Khanna O. P., Chou R. II., Son D. L., Mazer H. et al. «Does Bacillus Colmette Guerin immunotherapy accelerate growth and cause metastatic spread of second primary malignancy?» Urology. 1988. Vol. 31. N 6. P. 459-468.

99. Klippel K F. II Immunotherapie Urologische Erkraukun-ger // München, 1984. P. 137-143, 166-169.

100. Koss J.C., Arger P.H., Coleman B.G. et al. CT staging of bladder carcinoma// AJR, 1981. P. 137,359.

101. Lamm D. L. Diagnosis and treatment of bladder cancer // Anti-Cancer Drugs. 1992. Vol. 3. №1. P. 39-47

102. Lamm D. L. Sarodsy M. S., De Haven 1. 1.11 EORTC Genitourinary Group Monograph 6: BCJ in Suprficial Bladder Cancer. New York, 1989. P. 301-310

103. Llopis B. Vera-Donoso C. D., Gallego J. et al. // Europ. Urot. 1989. Vol. 16. N l.P. 28-30.

104. Marans H. Y., Bekirov H. Y. «Granulomatous hepatitis following intravesical Bacillus Colmette Guerin therapy for bladder carcenoms» J. Urol. (Baltimore). 1987. Vol. 137. N 1. P. 111-112.

105. Martinez-Pineiro J. A., Leon J. J., Martinez-Pineiro L. J., et al. // EORTC Jenitourinary Group Monograph 6: BCG in Superficial Bladder Cancer. New York, 1989. P. 273-252.

106. Martinez-Pineiro J. A., Munthanola P. // Europ. Urol. 1977. Vol. 3. P. 11.

107. Merguerian P. A., Layrence D., Cockett A. T. K. et al. // J. Urol. (Baltimore). 1987. Vol. 137. N 2. P. 216-219.

108. Mikkelsen D. /., Rati iff T. I. // Urol. Oncol. 1989. Vol. 160. P. 195211.

109. Morales A., Eidinger D., Bruce A. W. «Inrtacavetary Bacillus Colmette — Guerin in the treatment of superficial bladder tumors». J. Urol. (Baltimore). 1976. Vol. 116. N 2. P. 180.

110. Morgan C.L., Calkins R.F., Cavalcanti E.J. Computed tomography in the evaluation, staging and therapy of carcinoma of the bladder and prostate // Radiology. 1981. P.140, 751.

111. Mukamel E. De Kernion i. B. // Brit. J. Urol. 1979. Vol. 64. P. 143146.

112. Mydlo 1. H., Usher S. M. Camacho F. Freed S. // Urology. 1986. Vol. 28. N3. P. 173-175.

113. Netto N. R. Lemos G. C. // J. Urol. (Baltimore). 1984. Vol. 132. N 4. P. 675-677.

114. Nifina Tadao 11 J. // Jap. Soc. Cancer Ther. 1987. Vol. 22, N 5. P. 228233.

115. Novak R., Kern I., Fister H. et al. // Europ. Urol. 1988. Vol. 14. N 5. P. 367-370.

116. Okamura K., Ono Yoshinari, Kinukawa T. Randomized studi of single early instillation of (2"R)-4-0-tetra-hydropyranyl-adriamycin for a singlesuperficial bladder cancer: in interim report // J. Urology. 1999. V. 161. 3. suppl 4.

117. Oldham R.K. Cancer therapy General principles // Principles of Cancer Biotherapy by Oldham R. (ed.). New-York, Marces Deboker, 1991. № 7. P. 1-22.

118. Osmond M.E., Ross S. Problems in the investigational study and clinical use of cancer immunotherapy // Immunology Today. 1990. V.U. N6. P. 193-195.

119. Orihuela E. Herr H. W. Whitmore W. F. // Urology. 1989. Vol. 34. N 5. P. 231-237.

120. Orihuela E„ Herr II. W. Pinsky C. M. et al. // Cancer (Philad.). 1987. Vol. 69. N3. P. 326-333.

121. Pacineci P. A. Holland i. F., Ryder 1. S. et al. // Cancer Treatm. Rev. 1989. Vol. 16. Suppi. A. P. 67-81.

122. Pagano F., Bassi P., Milani C. et al. // EORTC Genitourinary Group Monograph 6: BCJ in Superficial Bladder Cancer. New York. 1989. P. 253-255.

123. Paik L., Brown S., Spirnak P., Resnick M. Computed tomography in the preoperative staging of invasive bladder carcinoma: is it necessary // J. Urol. 1999. V. 161, 1208.

124. Pansadoro V., De Paula F. // J. Urol. (Baltimore). 1987. Vol. 138. N 2. P. 299-301.

125. Papadimitriou J.M., Spector W.G. The ultrastructure of high- and low-turnover inflammatory granulomata // J. Patol. 1982. Vol. 106. P. 37.

126. Pizza G., Sauerin G., Menniti D. et al. «Tumor regression after intrale-sional injection of interlsukin 2 in bladder cancer. Preliminary report». Int. J. Cancer. 1984. Vol. 34. N 3. P. 353-367.

127. Pizza G., Cezanna S., Berton F. et al. «lnterleukin-2 in the treatment of infiltrating bladder cancer». J. exp. Path. 1987. Vol. 3. N 4. P. 525-531.

128. Prout G. R., Bassil B., Oriffin P. // Arch. Surg. 1986. Vol. 121. N 12. P. 1463-1468.

129. Prout G. R. Preliminary results in invasive bladder cancer with tran-suretral resection, neoadjuvant chemotherapy and combined pelvic irradiation plus cisplatin chemotherapy // J. Urol. 1990. Vol. 144. №5. P. 1128-1 136.

130. Ratiff T.L., Gillen D., Catalona W. Requirement of a thymus dependent immune response for BCG-mediated antitumor activity // J. Urol. 1987. Vol. 137. №1. p. 155-158.

131. Ratiff T.L., Kavoussi L.R., Catalona W.J. Role of fibronectin in intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer //J. Urol. 1988. Vol. 139. JV»1. P.410-414.

132. Restifo N., Sznol M. Cancer vaccines // Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5th ed. / Eds. V. De Vita, S. Mellman, S. Rosenberg. Philadelphia: Lippincoft Raven Press Publishers. 1997. P. 3023-3043.

133. Riese W., de Esk P., Schindler E. // Int. Urol. Nephrol. 1987. Vol. 19. N4. P. 393-398.

134. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Muul L.M. et al. Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant IL-2 to patients with metastatic cancer // N. Engl. J. Med. 1985. №313. P. 1485-1492.

135. Rosenberg S.A. Principles and applications of biologic therapy in Cancer// Principles and practice of oncology. 1993. P. 293-324.

136. Rosenberg S.A. Principles of cancer management biologic therapy // Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5th ed. / Eds. V. De Vita, S. Hellman, S. Rosenberg. Philadelphia: Lippincoft Raven Press Publishers. 1997. P. 349-373.

137. Sager E.M., Talle K., Fossa S. et al. The role of CT in demonstrating perivesical tumor grovvht in the preoperative stading of carcinoma of the urinary bladder//Radiology. 1983 P. 146,443.

138. Santavenere E., Di Pietro R., Centurione M.A. et al. Synergistic regulatory effects of TNF alpha, IL-1 alpha and IFN alpha on the growth and differentiation of Daudi lymphoma cells // Cell Biology Interna-tional.20(5):335-8, 1996 May.

139. Sarosdy M. F. Lamm D. L. //J. Urol. (Baltimore). 1989. Vol. 142. N 9. P. 719-722.

140. Scheithauer W., Theyer G., Zechner 0. et al. // J. biol. Regul. Homeost. Agents. 1988. Vol. 2. N 2. P. 67-70.

141. Sekine M., Fukui J., Yamada T., Ohvvada F., Yokokawa M., Intravesical mitomycin C and dexorubicin sequential therapy for carcinoma in site of the bladder: a longer follow up results // Urology. 1994. V. 151. №1. P. 27-30.

142. Shortliffe L. D. Freiha F. S. Hannigan !. C. et al. // J. Urol. (Baltimore). 1987. Vol. 131.

143. Skinner E. C., Lieskowsky G., Skinner D. G. Radical cystectomy in the elderly patient//J. Urol. 1984. 131. №6. P. 1065-1068.

144. Siami P. Chinn S. Clayton M. et al. // Urology. 1989. Vol. 34. N 6. P. 381-382.

145. Soloway M. S. Perry A. // J. Urol. (Baltimore). 1987. Vol. 137. N 5. P. 871-873.

146. Solsona E, Iborra I, Ricos J. V., Monros J. L. et al. Feasibility of transurethral resection for muscle infiltrating carcinoma of the bladder: long-term follow-up of a prospective study // J. Urol. 1998. Vol. 159. №1. P.95

147. Stober U. Peter I I. H. // Therapiewoche. 1980. Bd 30. S. 6067-6073.

148. Symes M. 0., Eckert, Feneley R. C. L. et al. // Urology. 1985. Vol. 25. N4. P. 383-385.

149. Theo M., de Reijke E. C, tie Boer K. H. K., Denis H. J. S. Urinary cytokines during intravesical Bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer: processing, stability and prognostic value // J. Urol. 1996. Vol. 155. №2. P. 477-482.

150. Thomas G., Malcolm D., Bishoff A. Cystectomy and urinary diversion in carcinoma of the bladder//J. Urol. 1951. P. 553-563.

151. Torti F. M., Luni B. L. // Cancer (Philad.). 1987. Vol. 59. N 3. Suppi.— P. 613-616.

152. Torti F. M., Shortliffc L. D., Williams R. D. et al. «Alpha-interferon in superficial bladder cancer: a Northern California Oncology Group study». J. Clin. Oncol. 1988.— Vol. 6. N 3. P. 476-483.

153. Ville R., Souberbielle B., Dalgleish A.G. Tumor vaccines // Immunotherapy in Cancer / Eds. Gore M., Riches P. London, 1996. P. 157-191.

154. Vock P., Haertel M., Fuchs W.A. et al. Computed tomography in staging of carcinoma of the urinary bladder // Brit. J. Urol. 1982. P. 54, 158.

155. Weinerman P.M., Argcr P.Ii., Pollack H.M. CT evaluation of bladder and prostate neoplasms /7 Urol. Radiol. 1982. 44. P. 105.

156. Whitmore W. F. // Ibid. 1988. Vol. 31. N 2. Suppi. P. 5-8.

157. Whitmore W.F., Marshall V.F. // J. Uroi. (Baltimore). 1962. V. 87. P. 853.

158. Woll P.J., Pettengell R. Interferons in oncology published erratum appears in Br. // J. Clin. Pract. 1997. Apr-May; 51(3): 146. / British Journal of Clinical Practice. 51(2): 1-5, 1997 Mar.

159. Young A., Kerr D.J. Genetic and immunological therapy for cancer // J. Loy Med. 2000. V.95. P. 10-14.

160. Zlotta A. R., Drowart A., Van Vooren J-P., et al. What are the immunologically active components of BCG in BCG therapy of superficialbladder cancer // J. Urol. 1999. Vol. 161. №4. AUA Annual Meeting May 1-6, 1999, Dallas, Texas. №661. P. 172.

161. Zietman A.L., Shipley W.U., Kaufman D.S. Organ-conserving approaches to muscl invasive bladder cancer: future alternatives to radical cystectomy // Ann. Med. 2000. V. 32. P. 34-42.I