Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Место тактивина в комплексном лечении псориатического артрита

■л'' £ « О ГУ ^

-11 ] I ^к

Российская Акадешл медицилсклх наук Институт ревматологии

На правах рукописи УДК 616.72-002-022.6-02

ШАШЛЬО ПАКЕ --

Леон фелиле

МЕСТО ТАШЖШ В К0ШЕНЕШ1 ЛЕЧЕНИИ ПСОИ1АШБОТОГО АРТРИТА

(14.00.39 - ревматология).

Автореферат диссертации не соиокаяиа ученой стапеля кандидата медицинощк наук

Москва, 1392 год

Работа выполнена во 2-м ревматологическом отделении (руководитель - профессор Э.Р.Лгабабова) Института ревматологии (директор - академик РАЫН В.А.Насонова) РаМН.

Научные руководители:

кандидат медицинских наук A.D.Бурдейаый

доктор медицинокшс наук, профессор З.Г.Кадагвдзе

Официальные оппоненты:

доктор шдицшоких наук Р.М.Еаяабанова

доктор медицинских наук профессор А.М.Борисова

Ведущее учреждение: Минокий медицинский институт

Защите диссертайда состоится _" 1992 г.

иа заоеданйи специализированного совета "Ревматология" при Институте ревматологии РАШ (Москва, Каширское шсссе, 34-А).

О диссертацией мояйо ознакомиться в библиотеке Института ревматологии РАШ.

Автореферат разослан * " _1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

А.А.Мотовияоб

Актуальность проблемы и задачи наследования. Проблема аи псориатического артрита (ГА) является актуальной задачей, : как нередко только нестероидине противовоспалительные прейти (НПВП) я внутрисуставные инъекция глюкокоргякондов недос-'очно надежно контролируют патологический процесс» Хотя в от-:ении базисного лечения этого заболевания в последнее время и достигнуты определенные успехи, расширяете возможности > терапии, *ое же препараты, используемые для этой цели (ме-.'рексат, соли золота) достаточно часто вызывают побочные сты, приводящие к отмене указанных средств»

Воспалительные процессы и иммунологические нарушения, ленде в основе ревматических болезней, по существу являются оо-зными объектами терапии при этих заболеваниях (Насонова В.А., 35). Действительно, при изучении иммунологического статуса 1ьных ПА разные авторы отмечают нарушение как клеточного, так ^морального иммунитета. Получаемые данные неоднородны, иног-противоречивы, поскольку разные исследователи нередко нахо-г различные изменения сбоих звеньев иммунитета при Ж Gull-х J.J. и соавт., I9?8jki!HKBJmeäcoH А.Л. и соавт,, I980j Ladaen D.Dj, 1983; Ventura M., 1989). Однако само наличие их нарушений лишь подтверждает роль иммунологических факторов патогенезе этого заболевания.

Необходимость коррекции иммунологических нарушений способ-еовала в последние годы широкому использованию цитостатиков а базисной терапии различных ревматических заболеваний (Сей-нов JI.C., Балабанова P.M., 1990; Сейсенбаев A.U1., Балабано-P.M., 1991). Однако опыт применения разных препаратов, обдающих ишцунотропнш' действием, помимо того, что определял не-торые приоритеты в их использовании, в то же время высветил и д проблем, связанных с их "груиым" воздействием на иммунную

систему,а также с возможностью развития токаЛеских эффектов.

В связи с вгим необходим поиск новых, более эффективных j в то же время безвредных для больного способов иммунокорригир: адей терапии ревматических болезней (Свиницкий A.C., 1991). Крупным достижением стало открытие ьндокринной функции тимуса гуморальные факторы которого играют существенную роль ь форма; вании и функционировании Т-клеточной системы иммунитета (Малы-«ев В.А., 1982).

В Советском Союзе в 70-х годах был получен препарат тимуса, обладающий высокой иммуноте певтической активностью. Это1 препарат был назван такгивин и представляет собой комплекс ре гуляторных пептидов тимуса (Арион В.Я., 1987). Ок был аслодьз вэн в лечении различных заболеваний, в патогенезе которых рол: дисбаланса клеточного звена ищуштета доказана, например, пр лимфогранулематозе (Лопухин Ю.М. и соавт., 1979, 1966), расса ном склерозе (1!усев Е.И. i соавт., 1984), хронических неспецИ' фмческих заболеваниях легких (Чучалин А.Г. и соавт.t 1989). Во всех этих случаях авторы подтверждали иг.злунокорригкрующее действие токтивина.

В последнее время в литературе появились сообщения о при менении препаратов тимуса, в том числе тактивина, при ревмати ческах заболеваниях с различной степенью клинической эффектиэ ности (Баракат Б., Балабанова P.M., I9SI; Бирюков A.B., 1985; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1965), ко с хорошими результатами в плане восстановления иммунологического гомеосчазэ (Свиниц-кий A.C., 1991).

Учитывая роль иммунологических нарушение в патогенезе псориатического артрита, а также эшдар'ческие дакнне о клинич ской эффективности тактавана npi атом заболевании, нам представляется что изучение его и других препаратов тимуса при ро

гических болезнях, в частксота, пра ПА, является актуальной дачей и будет способствовать совершенствованию терапии этих болеваний.

Целью настоящей работы явилось совершенствование методов дарственного леченая псориагичвского вртрта в определение ста иммукомодулятора тактивина в комплексной терапии этого бсшевания.

Конкретг'9 задачи, заключаюсь в следующем.

1. Определение з<|фективности препарата тактивнн при ПА в авнешш с метотрексатда.

2. Исследование показателей клеточного иммунитета пра псо-атическом артрите.

3. Исследование динамика показателей клеточного и гумораль-го иммунитета на фоне терапии тактавнном, метотрексатом и лько ШШП (контрольная группа).

Научная новизна. Показано, что у больных Щ вровень вороточноЗ тимичеокой активности был ниже возрастной нормы, о может вести к наруиевдо ашунного статуса при ятом заболе-нии.

Установлено, что пра ПА действие тактивина отличается от Зствия метотрекоата и IfflEll: повышается сниженная прогаферазная активность лимфоцитов, снижается до нормы содержание ис-дао повшенных концентраций иммуноглобулинов и отмечается тен-щия к нордализацаи уровня сывороточного тимического фактора.

Показано, что на фоне длительного лечения ПА у большинства шших происходит изменение соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры,

о

!чеи при использовании только НПБП отмечается уменьшение вели-та этого соотношен- т за счет увеличения содержания Т-супрессо-j, а пра применении тактивпна она возрастает в результате от-■и тельного увеличения содержания Т-хелперов.

Практическая ценность. В результата 6-&£сячного азучения установлено, что тактивин прз ПА не уступает по клинической эффективности метотрексзту, в связи с чем он может выступать в роли препарата выбора при этом заболевании, особенно при необходимости длительной терапии.

Показана хорошая переносимость тактишша при ПА. в сравнены с метотрексатом.

Установлено, что потребность в фоновой противовосаал!!тельной терапии к 6-му месяцу лечения ПА существенно меньше при использовании тактивина, чем мето ^ексата.

Положения, выносямие на защиту. При ПА отмечается снижение содержания и функции Т-лшфсцитоа и их субпопулявдй в периферической крош, что еще раз подтверждает наличие илаиунологйческиз нарушений при атом заболевании, которые требуют соотватствуще! коррекций.

Тактивин в процессе гечешш Ш повышает пролифератиануг активность лимфоцитов, нормализует содержание исходно повышенных концентраций иммуноглобулинов, способствует нормализации уровня сывороточного тимического фактора, что отличает этот препарат от использованных в сравнительной терапии данного заболевания меготрексата и ИБП.

Тактивин по клинической эффективности при ПА не уступает метотрексату, в связи с чем он может использоваться для длител ного лечения этого заболевания.

Внедрение. Тактивин используется для лечения больных ПА во 2-м ревматологическом отделении Институт« ревматологии РЛМг

Публикации. По теме диссертации опубликована I нэучнся работа, 2 находятся в печати.

Апробация работы. Материалы диссертация дшскенц на I российско-фраип^зском симпозиума по рсзвма холост и, г. Ыосква,

инь, 1992 г.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ¡09 страницах мсишнописи и состоит из введения, 4 глав, выво-^ов и списка литературы. В главе I излагаются современные пред-¡тавленил о псориатическом артрите, его патогенезе, характере типологических нарушений при этом заболевании, проблемах его [ачения, о препарате тактивин. В главе П, состоящей из 6 под-■лав, предста: ена клиническая характеристика больных и методы ¡сследования. В главе Ш, состоящей из 3-х подглав, прзводятся ;обственныа результаты изучения клинической эффективности во ,„ех 3-х группах больных ПА, исследования нарушений клеточного ¡щунитета у обследованных пациентов, результаты изучения дина-ики показателей клеточного и гуморального иммунитета в процес-ю терапии в 3-х группах. Глава 1У представляет собой обсузде-¡ие получешшх результатов. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 19 рисункеыи.

материалы и мшда обследования

В настоящее исследование было включено 48 больных с досто-1ерным диагнозом псориатического артрита с заметной клинической : лабораторной активностью болезни. Последнее позволило выявлять янамику признаков болезни под воздействием лечения. В качества |ризнаков, характеризующих воспалительную активность, в первую »чередь, учитывалась выраженность симптомов боли, скованности, |рипухлости и болезненности суставов, ускоренной величины СОЭ.

В исследование включались больные, в течение 2 месяцев до ¡го начала не принимавшие любые препараты, которые могли бы повлиять на состояние иммунитета в целом, в частности, цитоотати-а и кортакостерсшдны гормоны. Поскольку в процессе лечения бы-:о выявлено, что у 5 из 22 больных, получавших тактивин, препа-1ат сказался неактивным, было решено эти 6 случаев в разработку

на брать. Таким образом, анализ проводился Л результатам лечения 42 бальных ПА.

Среди 42 испытуемых бшш 19 мужчин и 23 женщины в возрасте от I? до 65 лет, средний возраст 38,2 лет. (Распределение пациентов по возрасту представлено в таблице X). Средняя длительность ПА 7,1 лет (от 0,5 до 25 лет). Средняя длительность псориаза (Пс) 12,7 лет (от 1 до 34 лет).

Таблица I. Распределение испытуемых по возрасту (годы)

17-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-65

И 7 18 II 3 I

Как видно из таблицы I, более 645? испытуемых больных бшн моложе 41 года, а 90$ моложе 51 года.

Б таблице 2 представлен возраст начала заболевания ПА и псориазом (Пс). Как видно на таблицы большинство больных, вгль ченных н испытание заболели Ш и Пс в возрасте до 30 лет; в возрастной период от 51 до 60 дет я. до 10 лег яг-га псориатич« скш артритом не заболел ни один больной, но до 10-леткего вс: раста 1С$ больных заболели ксшшм псориазом.

Таблица 2. Возраст начача заболевания у больных, . включенных в испытание

До 10 лет До 20 лет До 30 лот До 40 лет До 50 лет

ПА 7(17?) 16(38$) Н21%) 10(24$)

По 3(7,5$) 10(25%) 14(35$) 6(15$) 7(17,5)

Для проведения данного изучения быо сформировано 3 групг больных а зависимости от получаемой терапии: группе тастклинз СП, г И'г па метотракоата (Ю.) и контрольная группа (К). Када иашент 'включался в ту ели иную группу по пршнкпу ривдсшза-

ции в зависимости от последовательности поступления в клинику.

В опытных группах помимо основного препарата (тактивин или метотрексат) болыще принимали один или два нестероидных противовоспалительных препарата (НПВП), в контрольной группе пациентам назначались только НПЙП. Доза НПВП во всех группах изменялась в зависимости от ¡эффективности проводимого лечения и регулировалась самим больным.

После пег тушения в клинику и проведения исходного обследования всем больным проводилась активная противовоспалительная

терапия, включая внутрисуставные введения кортикостероидных гор}

и^нов, с целью достижения клинической рзшссии. В последующем при необходимости внутрисуставные инъекции повторялись. Однако послед1шя манипуляция осуществлялась не позднее, чем за 4 недели, а изменение дозы Н13Ы не позднее, чеы за 3 недоли до очередного обследования больного. Регулярно (до начала испытания, затем через 3 и 6 месяцев лечения), проводился общий осмотр больных, их клиническое и лабораторное обследование о регистрацией ряда показателей, о помощью которых оценивалаоь эффективность лечения. Кроме атого, давалась оценка переносимости препаратов, выяснялся характер побочных аффектов, регистрировался характер и доза фоновой терапии. При преждевременной отмене препарата данные обследования, если они били получены на первых атапах лечения до отмены, в дальнейшем включались в обработку, до срока его отмены.

Клиническая оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась через 3 и 6 месяцев на основании анализа динамики ряда клинических а лабораторных показаа.лвй. -Указанные показатели разделяются на субъективные и объективные, К первым относятся следуЕшже параметры:

I.- Выраженность бани в суставах - в баллах.

2. Выраженность скованное к: в суставах - в баллах.

3. Длительность скованности в суставах - в минутах.

4. Выраженность боли в позвоночнике - баллах.

5. Зараженность скованности в позвоночнике - в баллах.

6. Длительность скованности в позвоночнике - в дану^ах^

7. Повышенная утомляемость - в баллах.

Бальная оценка (показатели 1,2,4,5,7) осуществлялась на основании расспроса по 4-бальной системе: 0 -- отсутствие выраженности признака; I - слабая его выраненность; 2 - средняя выраженность; 3 - сильная выраженное^.

8. Суставной индекс по М ЬсЫе и соавт. в модификации применительно к псориатическому артриту. Особенность данной модификации, рэзработанной старшим научным сотрудником Института ревматологии РАМН А,П.Бурдейным, состояла в следующем?

а) боль и припухлость учитывались во всех мекфалангознх суставах кистей к стоп (вольная дисталыше): а также пястно- и плюснефаланговых и в 1-м зазястно-пястногл суставе. Пра атом любые 5 воспаленных мелких суставов рассматривались как один, что осуществлялось путем умножения общего числа вовлеченных в процесс вышеуказанных суставов на коэффициент 0,2;

б) не учитывалась боль в шейном .тделе позвоночника.

Суставной индекс определялс^сак реакция больного на болевую чувствительность суставов по 4-х балльной системе! 0 - отсутствие болезненности; I - больной констатирует боль; 2 - больной констатирует боль и морцится; 3 - бальной отдергивав! конечность.

Объективные показата^л;

1. Сила сжатия (киста) - в миллиметрах ртутного столба»

2. Число воег.алзнных (припухших) суставои. Утст показатель также оил модифицирован применительно к ПА по то::.'.у же принципу,

то и суставной индекс (см. п.8).

3. Число болезненных суставов. Данный параметр определял-я путем пальпации (или пассивного движения) суставов, как и в . 8. Принцип модификации для ПА. такой же как и суставного ин-,вкса,

4. СОЭ в т/ час. Определялась по Пзнченкову.

Кроме этого, оценивалась динамика дозы НПВП и учитывалось тело внутрисуставных инъекций, проведенных за время наблюдения ,но без учета первого, госпитального, месяца терапии). Динамика юзы НПВП выражалась в таблетках, адехсватных по противовоспали-эльному эффекту таблеток индометацина или вольтарена по 25 мг.

На основании анализа каждого конкретного показателя провода лась объективная индивидуальная (суммарная) оценка эффектмвно-5ти терапии у каждого С.льного в отдельности (разработана иП.Бурдейным), При атом вычислялось (в процентах) отношение ветчины динамики отдельного параметра за конкретный период лече-сш к величине этого параметра, определенной до начала терапии. Положительный или отрицательный знак перед полученной цифрой (названной относительной динамикой показателя - ОДП), ставился в зависимости 'от того, соответственно, в лучшую или худшую сторону изменился данный показатель. При вычислении ОДП бола, вырз-кенности скованности (раздольно для суставов и позвоночника) и повышенной утомляемости динамика в I балл соответствовала - 17%, 2 балла - 34%, 3 балла - 5$. ОДП показателей длительности скован .хзти вычислялась посредством уменьшения вдвое выраженной в процентах величины отношенья динамики за оцениваемый период терзай к исходному значению параметра.

После подсчета у каждого больного ОДП ¿сех параметром определяли предаю», ее величину, дающую обобщенное представление о суммарной дикешхе всех показателя у данного пациента. Эта

Средняя величина была названа индексом еффек'Лшности лечения (ИЭД). Если величина ИЭЯ составляло более 10%, то это расценивалось как улучшение, больше 45$ - как значительное улучшение. Ухудшение и значительное ухудшение расценивалось при величинах ИЭЛ, соответственно, более - 10$ и более - 45$. Считалось, что лечение объективно не оказало какого-либо влияния на течение заболевания при величине ИЗЛ от -10 до +10$.

Последним втапом суммарной оценки эффективности терапии было вычисчепие среднего ИЭЛ в кавдо2 группе, что давало достаточно наглядное представление о сге. .ни эффекта лечения во всей группе.

• Статистическая обработка полученных данных по группам проводилась методом сравнения совокупностей с попарно связанными вариантами с вычислением вероятности случайности р по Стьюденту (В.Ю.Урбах, 1975).

Изучение состояния и; 1унитета проводилось с помощью следующих методик;

1. Количественное определение популяции лимфоцитов о помощью реакции иммунофяворесцзнции - непрямая реакция поверхностной иммунофлюореоценции. В работе использованы моноклональше антитела (ША) серии ИКО, полученные т лаборатории клинической радиоиммунодогии ОЩ РАМН (Барышников А.Ю., 1990). Были использованы МКА ИКО 90 <СДЗ)$ ИКО 86 (СД4); ИКО 31 (СДВ); ИКО 91 (СД22); ИКО I - 1« «- подобный антиген.

2. Реакция бластра нсформации лимфоцитои на ФГА.

3. Определение содержания иммуноглобулинов б, а, >< методом радиальной ишунодиффузии в агара о помощью стандартных моноспецифических сывороток против человеческих иммуноглобулинов

(МапсМп! 5., 1965).

4. Содержание сывороточной тиквческой активности (метод Баха).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ' И ИХ ОБСУЩ&ЧЖ

I. Результаты изучения клинической эгЕФективнтсти терапии в 3-х группах больных ПА.

Изучение клинической эффективности тактивина в сравнении с

г.е известным и считаюадомся эффективным при пссриатпческш арт-

!те препаратом метотрексат, а также с нестероиднши противоспа-

1тельными прзпаратами (контрольная группз), проводилось ь ран-

»мизпрованном 6-глззячном испытании. Такта вин вводился по схеме:

подкожных ежедневных инъекций (по IÜ0 мкг) подряд, затем каж-

ie 7 дней в течение полугода. Метотрексат назначался в нздель-

>?, дозе 7,5-10 мт, Крома этого в качестве противовоспалительной

новой терапии все больные принимали нестероидныа противоспали-

лыше препараты и им проводились внутрисуставные инъекции кор-

костерейдов.

Из 42 больных, включенных в испытание, 3 лечебные группы ли сформированы по принципу рандомизации: группа метотраксата, уппа тактивина и контрольная группа (в последней больные полу-ли только НПШ). Количественный состав групп:: группа метотрексата (ГШ) - 14 больных группа тактивина - 16 болышх

группа контрольная - 12 больных

В таблице 3 приведены сравнительные данные, характерную -г обо группы по пгау, возрасту, длительности суставного забо-эанил и длительности кожного заболевания.

6-месячно' исследование закончили 10 больных в группе так-зина, 12 бальных - в группе MTX и II больных в контрольной !ппе, всего 33 патента. При этом в группе тактивина одна гькгя прекратила.прием препарата ко второму месяцу лечения в i3B с Бозникновегазм коккых папиллом и прпуханием невусов. ! явления прошли после отмены препарата. Следует заметить, что

Таблица 3. Клиническая характеристика больных по группам

Иол Средний возраст (годы) Средняя длительность 11с. А, (годы) Средняя длительность пооразз (годы)

М и

Метотрексат 5 9 38 6,1 14,9

Тактивин 10 ' 6 . 41 9,8 12,0

НШП 3 9 36 6,6 10,8

у атой бальной ранее отмечалась наклонность к аграцулоцитозу.

При клиническом обследовании через 3 месяца у ке был оплечен положительный результат лечения. Двое больных выбыли из испыта-. ния . хле 3-х месяцев лечения: ">дин в связи с появлением папулезной скш в области лба, возникновениь которой больной связывает с приемом препарата. Клинический эффект в результате терапии оказался также хороший. Сыпь после отмены препарата исчезла, Третья бальная отмечала усиление кожного псориаза при хорошем клиническом результате в отношении суставного процесса (И32 29/Г Нужно отметить, что хороший кяиничэсрй эффект лечения у этих двух больных сохранился и после 6-го месяца (ИЭЛ соответственно +57$ и +39$). 3 больных на явились на обследование по неизвестным причинам.

В группе больных, получавших ИТХ, у 3-х пациентов развилис: побочные эффекты (кокная аллергическая сыпь у одной, а также у обеих больных были выраженные геяатэлгии), в связи о чем прием метатрексате был прекращен у одной больной через 1,5 масяца, а у другой - через 3 месяца терапии,

I пациентка из контрольной группы выбыла ?.з исследования по семенным обстоятельствам.

Таким образом, анализ аффективноеs-i проводился: через 3 месяца у II борных контрольной группы, 13 - группы MTX к 12

группы тяктивина; через 6 месяцев,'соответственно, у II, 12 и 10 г~цаентов.

Результаты лечения за 3 месяца отражены в таблице 4, за 6

месяцев - в таблице 5.

Таблица 4. Результаты лечения в 3-х группах больных ПА через 3 месяца

Название препарата ¡Значительное улучшение Улучшение Без эффекта Ухудшение Средний ИЭЛ

ЕШВП (Контроль) та Тактивин 5 (455?) 5 (386) 5 (4$) 5 (45$) 6 (4б£) 5 (42$) I (#) I № I т л* I № I т 405 31% 31%

Таблица 5. Результаты лечения а 3-х группах большое П4 через 6 месяцев

Название препарата Значительное удучтение Улучшение Без аффекта Ухудшение Средний

ШВП Ш Гактивлн 182 (2) 25% (3) 302 (3) ....... 55 (6) т (5) 5$ (5) Щ (2) 252 (3) 2<Ж (2) (I) $ (I) те 23% 2Ъ% 32%

Как следует не приведенных в таблице данных, вффективнооть лечения в контрольной группа не . ступала по индивидуальной оценке аффективное^ через 3 месяца мегогрекеэту а тактявипу. Однако спустя 6 месяцев на фоне лечения тективином результаты оказались выше, чем в остальн х двух группах бальных. Другим словами, гакткзип по эффективности не уступал метотрексату, оцениваемому градационно, как один аз лучших в лечении Щ.

Пря анализе динамики конкретных показателей эффективности

лечения выяснилось, что только в группе тактивина все показатели претерпели положительную динамику. В контрольной группе спустя полгода терапии параметры длительности скованности в суставах и скованности в позвоночнике ухудшили сзои величины по сравнении о исходным уровнем. На фоне лечения метотрексатом доза сопутствующей противовоспалительной терапии не изменилась черзз 3 месяца леченая п стала выше исходной, (хотя и незначительно) спустя 6 месяцев.

Степень изменения цоказателей'В разных группах отличается в зависимости от длительности лечения, конкретного параметра. Так, динамика боли в оуставах к позвоночнике была белее выра-жешг 1 в группе тактивина,- скор'. лости в суставах - в группах тактивина в метотрокоаае, Объективные иг газатели изменялись с разной выраженностью в высокой степенью достоверности в различных группах. Следует особо выделить тот факт, что на фене лечения тактивином отмечалась наиболее выраженная динамика показателя СОЭ и, что особенно важно, наиболее значительное снижение дозы сопутствующих НПВП. Различия в динамике последнего показателя в группах тактивина и мвтотрекс'ата статистически достоверны (р 0,025), Т.е. большая еффактивность лечения в группе та! тизина биде достигнута на _же заметно меньшей (а при сравнена с группой мвтотрексата статистически достоверно меньшей) дозы сопутствующего противовоспалительного лечения.

2. Исходное ооотояниз клеточного иммунитета при М . Результаты изучения исходного состояния клеточного иммунитета представлены в таблиц; 6.

Как следует из представленной таблицы, пгг 17А отмечается статистически достоверное снижение процентного содержания как общих т-клвток (СДЗ), так и их субпопу^чций (СД4 и СД8), пра отом актигенпа жителькые СД4+ к СД8+ - клетки снижены в рзв-

Таблица 6. Средние величины (процентное содержание)

популяций и субпопуляций лтфлртов у больных ПА и здоровых лиц (контрольная группа).

Ш (а г~в)

и

контроль (п = 25)

Т-^шмфоцнты (СДЗ) Т-хелперы (СД4) Т-супрессоры (СД8) В-лимфоцаты (СД22)

48,6^3,5 29,8*2,1 22,1—1,8 7,4±0,9

64,СЙ2,4 38,9*1,5 28,C£l,8 9,3*1,5

в 0,03 = 0,0006 « 0,01 = 0,14

ной степени, о чей в свидетельствуют величина соотношения Т-хел-перы/Т-супрессорн, которые оставались з пределах нормы (1,38 ара норме 1,34*0,1). Ио, по-видишаду, функциональное состояние меток этих субпопуллцай в большей степени угнетено у Т-хелперов, о Ч01Л и говорит резкое угнетение реакции бласттрзнсфортлацни лим$о-читов в ответ на ФГА (7578 имя./мин., при нергга 20000*5600ймп./ мин, индекс стимуляций 7,5 пра норме 12,0*4,5). Содержание В-чшл-фоцктов (СД22) существенно от нормы не отличается.

3. Результаты исследования данамики параметров меточного и гуморального иодштата в 3-х труппах больных.

В группе больных ГЬ, получавших только НШП (контроль) после 3 месяцев отмечается увеличение аубпопуляцая Т-лимфоцитов в целом, в соотношение Т~хелперов к Т-супрзссорзм возрастает за счет более значительного увеличения Т-хелиертпх лимфоцитов. К концу 6-го mscj. je это соотношение резко умекьсзется за счет возрастания Т-сулрэссорных субпопуляций по сравкеняо о остальными исходными показателями Т-клеточного иммунитета. С другой стороны, угнетение после 3-го я 6-го месяцев исходно пониженного уровня спонтанной бластрансформзцаи лямфоцвтез сочетается со значительным сючке"*чем индекса стимуляции ШШ. При ртом к

а

я

концу 6-ого месяца несколько снижается содержание В~лимфоцитов. Следует отметить, что общее количество лимфоцитов остается практически неизменным на протяжении всего срока наблюдения.

Е группе больных, получавших MTX наблюдается небольшое увеличение величины отношения Т-хедперц/Т-^прессоры, которое возрастает после 6-ого месяца. Это происходит за счет более существенного уменьшения Т-супрессоров, Отдается таказ число клеток, акспрзссирующих Is-антигэн. Резко снижается количество В-лимфо-цятов особенно через 6 месяцев лечения, и сохраняется сниженная функциональная активность лимфоцитов. В целом мсесно говорить о прогрессирующей тенденции к снижению абсолютного количества всех цопул дай клеток, в большей" стег^.д Т-супрессоров и В-лимфоци-тов, что более выражено к концу 6~го мес/ да лечения.

Группа больных, получавших тактивин, отличается, прежде все го, следующим сочетанием изменений в клеточном звене иммунитета: отмечается возрастание соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры, что происходит за счет оппозитных сдвигов в размерах этих субпопуля-цай, т.е. число Т-хелперов растет, Т-супресссров снижается. Это происходит параллельно с повышение» к концу 6-го месяца уровня спонтанной РБТ, при том, однако, что низкий ивдекс стимуляции РБТ в целом по группе становится еще ниве, достигая экстремальнс низких значений (1,2 против 12 в норме). В веоьма заметной степени уменьшается и количество В-лимфоцитов, также достигающее минимума посла 6-го месяца.

В 3-х группах больных Ж была отмечена следующая динамика показателей гуморального иммунитета.

В группе больных, получавших только ШВП, средний уровень IrG в сыворотке крови находился в пределах нормы как до лечения так и через 3 месяца. Однако после 6~rcv месяца концентрация возросла почти . .двое (до 218 МЕ против 150±20 Ш в норме),

TSKK9 исходно была близ:« к Kopie,- но после 3~го месяца возрастает и остается повышена после 6-го месяца лечения,

В группе бальных получавших MX не наблюдается значительных изменений в параметрах гуморального иммунитета, при устойчиво повышенных уровнях *sA (больше 200 MB против 130±20 в норло) и TgM (около 180 МЕ против 150^/0в норме).

Матого резюмировать, что назначение MX в целом не оказало заметного влияния на уровень сывороточных иммуноглобулинов основных классов.

Напротив, достаточно однозначная динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов наблюдается ь группе больных ПА, полу--чавших в ходе лечения твктивин. Исходно повышенные уровни м, G снижаются в среднем по группе к концу 3-го месяца. При этот содержание тб° в период от 3 до 6 месяцев после лечения стабилизируется на уровне нормальных значений (X5CÍ20 МЕ). Концентрация в сыворотке достигает нормы через 6 месяцев, так ке как te?!.

.Чанше исследования уровня сывороточного тимичоокого фактора (СТА) представлены в таблице 7.

Таблица 7¿ Число больных (в %) со сниженным уровнем СТА и его динамика в процессе лечения .

До лечения {%) 3 месяца . «> 6 месяцев №

НПВП 83 60

МТУ 46 55 50

Тактивин 40 44' 33

Как вчдно из таблицы в группе у 83$ бальных ПА, получавших только НПВП, уровень СТА бил исходно ниже нормы. После проведенной терапия азот показатель, испытывая колебательные изменения,

.в целом сокращается до 605? больных к концу 6-го месяца лечения.

Аналогично, в группе больных, получавших MTX отечается колебание показателя в данешкз, однако, в атой группе доля лиц со скикеиныа значение« СТА меньше (исходно 46$). В данной группе после скончания лечения ата доля несколько снижается, однако, к концу 3-го и далее 6-го месяца, вновь возрастает, достигая половины всей группы.

В группа бальных, пс^учавшах тзктнвян наблюдается несколько иная картина..При,выписке доля лиц со сниженной СТА оказывается незначительно повышенной по сравнению с исходным положением (от 4до лечения до 50$ пра выписке). Однако в.течение во-слеягощах 6-ти ьвсяцеа процзнт • ыц с нормализованным уровнем СТА последовательно увеличивается, так что к 6-цу месяцу СТА оказывается сниаенныа тояько у 1/3 пациентов.

У больных ПА, которым было назначено НПВЛ (контрольная 1-руппа), отмечался дучшзй нодокительннй результат к концу 3-го месяца лечения. Процент' улучшения этой группы к данному сроку был очень высок (9С$), причем у 45% пацаенхов было достигнуто значительное улучшение.

Зто проявляется палсшвтальадм действием этих препаратов как на субъективные кяиш" юква показатели как боль, скованность, так в на объективные - сила слсатия и количество болезненных суставов,, которые отражает степень выраженности болевого синдрала. Шлосштельвоэ влияние НОВИ на эти показатели может быть следствием анальгетаческого и антивоспалительного ах действия (Сипадан Я.*.). В то же вреш со стороны клеточного иммунитета отмечается тенденция к увеличению ^-лик$оцитов, содержание Т-хеллерлв приходит к норде, ко их фушадональыоо состояние угнетено, о чем свидетельству^ понияелае исходно они-генной реакции бластраноформа^и. Такав отмечается кебояьаоа

снижение количества B-лимфоцитов, одновременно усиливается выработка исходно повышенного

Через 6 месяцев эффективность лечения в ¡этой группе оказалась менее значимой по сравнению с другими группами. Одновременно мы наблюдаем практически возвращение иммунологического статуса к исходному уровню со снижением содержания всех показателей клеточного иммунитета, кроме Т-супрессоров, которыэ остаются на том же уровне. Отмечается также и увеличение содержания lg<* и остается повышенным уровень XgA. То есть отмечается корреляция между ухудшением клинических результатов и показателями иммунитета.

В группе больных, получавших метогрексат, на 3 месяце эффективность лечения в целом уступает контрольной группе и мало отличается от результатов в группе больных, получавших тактквин.

Со стороны показателей клеточного иммунитета на фоне снижения общего количества лимфоцитов, отмечается тенденция к снижение абсолютного количества всех оубпопуляций лимфоцитов, в большей степени Т-супрессоров и В-ламфоцитов. Гуморальный иммунитет не претерпевает значительных изменений, хотя отмечается тенденция к снижению уровня

Через 6 месяцев результаты лечения MTX мало отличаются от контроля и ухудшаются по сравнению с результатами 3-х месячного лечения. К этому времена в клеточном эвене иммунитета сохраняется та же тенденция что и к 3-щ месяцу, т.е. тенденция к снижению абс летного количества всех субпопуляций лимфоцитов, но в меньией степени. В большей степени снижаются Т-супресооры, что обусловливает увеличение соотношения Тх/Тс.

Значительно уменьшаются процентное и абсолютное содержание B-клеток. Снижается и число юсеток, экспрессирующих 1в~анти~ ген, что модно объяснить .либо цатостатическкм действием MTX,

либо дифференцировкой Б-клеток в активные плазматические клетки вследствие усиления хелперной активности (Купер М.Я. и оо-авт.). Последнее подтверждается увеличением выработки и незначительно - повышением уровня igM. Возмокно в процесс вщно-чаются оба механизма,

3 целом, действие MTX является ищукосулрессввныы. В нашей работе мы выявили снижение числа Т г. B-лимфоцитов на фоне мало-меняющейся их исходно сниженной функциональной способности и практически отсутствия заметного влияния на гуморальный иммунитет.

В группе больных, получавших тактивян, после 3-го месяца лече: ш гаиническая аффективно^.., мало отличается от 2-х остальных групп, К концу 6-го месяца тактивин сказался более эффективным, чем MTX и ШВА, хотя существенных различий при этом не отмечается. В большей степени в этой группе уменьшились проявления периферического артрита, величина СОЭ и доза НПВП.

Через 3 месяца лечения в этой группе отмечается увеличение количества лимфоцитов, что может быть связано со стимуляцией тактивином выхода незрелых лимфоцитов из костного мозга (Р.Б.Петров, 1981). При этом мало меняются показатели Т-клеточного иммунитета.

После 6-го месяца лечения уровень Т-ликфоцитов и Т-хелпе-ров нормализуется, рззко снижается содержание Т-супроссорных клеток. $ункциовальная активность лимфоцитов удвоилаоь по сравнению о исходно сниженным уровнем, но не достигает нормы. К ¡этому же сроку отмщается нормализация показателей хумораль-ного иммунитета. Данные, полученные наш, соответствуют данным литераторы о способности тчуномодулятора тактавина влиять на созревание и дафференцировку Т-клетоа, •

выводы

1. Сравнительное 6-мэсячное изучение тактавина, метотрек-гата и только НПВП, проведенное у 42 больных псоряатичеоким ар-гритом, показало, что тактивив » комбинации с НПВП не уступает аетотрексату как по воздействию на конкретные клинические пока-ттели (боль, скованность, суставной индекс, число воспаленных

I болезненных суставов, СОЭ), так и по индивидуальной эффективно-ти.

2. Клиническая эффективность тактивина при ПЛ. зввист от лительности лечения и возрастает к 6-му месяцу терапии.

3. Длительное 6-месячное лечение больных ПА тактививом су-ественно снижает готребность в сопутствующей противовоспалите-ьной терапии и на фоне его применегая на возникает серьезных обочянх эффектов,

4. При ПА в периферической крови выявлено статистически до» говорное уменьшение количества ТЧпшфоцитов и их иммунорегуля-зриых субпопуляций.

5. 7 Ы% больных ПА, в периферической крови обнаружено сни-¡ние уровня сывороточной тимичвской активности ниже возрастной >рмы, что может вести к нарушению иммунного.статуса при этом болвванви.

6. Тантивин положительно воздействует на динамику иммунно-статуса при ПА: в отличие от утотрексата и НПВП он повышает

ижениую пролифератпвную активность лимфоцитов, нормализует держание исходно позыаенных концентраций иммуноглобулинов, осооствует нормализации уровня сывороточного тимического факира.

7. 6-месячное лечение ГА только НПВП ведет к снзжению вели-, ш соотношения Т-хеллеры/Т-супрессоры за счет увеличения содер-адя Т-супрессоро-, тогда как на фона применения тактивянэ и

метотрексата (в сочетании с НПВП) величина этого соотношения возрастает в связи с относительным увеличением содержания Т-хелперов.

8. Учитывая достаточную клиническую эффективность тактиви-нз, отсутствие серьезных побочных проявлений, а также отчетливое влияние дашого препарата на некоторые звенья и нарушенного иммунного ответа у больных ПА, он может быть рекомендован для применения в комплексном лечении этого заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЖОМЕЩЩШ

I. Тактивин может быть использован в комплексной терапии псориатаческого артрита в качестве препарата выбора, особенно у б-цьных с высоким содержание, иммуноглобулинов и сниженным ниже возрастной нор.ш уровнем сывороточного тимического фактора.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Сравнительная эффективность медленно действующих (базисных) препаратов при псораатическом артрите. Тер.врхив, 1992, 5, стр. 54-59 (соавторы: А.П.Еу.рдейный, Э.Р.Агабабова, Т.В.Коротаева).

2. Иммуно-фенотипирг-ание популяций и субпопуляций лимфоцитов у больных псориатическим артритом (I1A) с использованием монокяональных антител к дифференцированным антигенам. Сборник тезисов I Всеросийского съезда ревматологов г. Оренбург (соавторы: А.В.Ившина, З.Г.Кадагидзе, А.П.Вурдейный) (в печати).

3. AebdBsmert of efficacy of dioesBe eodifying anfcirheu-metic drnge iti psoriatic arthritis Synovial«; 19^5 (coauthors« Thirdein,у ДР., Agebabcve E fi , Korotseve T У. } (о пзчати).

Зас. 35 У Тий [QO_

'н Г) ¿ъ