Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Место лимфохимиотерапии в лечении рака легкого III-IV стадии

^ На правах рукописи

НОРМАНТОВИЧ Вячеслав Александрович

¡МЕСТО ЛИМФОХИМИОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ЛЕГКОГО НМУ СТАДИИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научные консультанты:

профессор Давыдов Михаил Иванович

профессор Кадагидзе Заира Григорьевна

Москва 1997 г.

Работа выполнена в Онкологическом научном центра им.Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук.

Научные консультанты: профессор, д.м.н. М.И.ДАВЫДОВ

профессор, д.м.н. З.Г.КАДАГИДЗЕ

Официальные оппоненты:

академик РАМН, профессор А.А.ВОРОБЬЕВ доктор медицинских наук, профессор А.М.ГАРИН доктор медицинских наук, профессор А.А.ВИШНЕВСКИЙ

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт диагностики и хирургии МЗ Российской Федерации.

"X"1997 £xA=Jjji<2L

Защита состоится "¿¡_ " 1997 гЮ//,}■ гХ__0 в 14.00 масон

на заседании специализированного совета (Д.001 .^7.01) при Онкологическом научном центре им.Н.Н.Блохина Российской АМН

Адрес:! 15478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН.

Автореферат разослан " ^¿-¿Ус^-г^/С^? 1977 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Ю.В.ШИШКИН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В России с 1980 по 1992 годы заболеваемость злокачественными пухолями у мужчин возросла на 20% и в структуре ее рак легкого запишет первое место -28,6%. Как показывают расчеты ожидается прирост исла заболевших всеми злокачественными новообразованиями к 1997 оду по сравнению с 1985 годом на 19,5%, а к 2000 году - на 25,4%. Чис-о больных раком легкого возрастет при этом на 32,9% и 44,4% соответственно, а смертность на 34,4% (Ковалев Б.Н. и др. 1992).

Статистика с большой долей вероятности подтверждает, что эта пухоль станет основной причиной смертности в начале будущего столе-ия. Прослеживается тенденция к геометрической прогрессии этого пока-ателя (Трапезников H.H., 1989, Muir С.S., 1986).

По сводным статистическим данным Д.П.Березкина и соавт. (1988), 'Олее, чем у двух третей первично выявленных больных диагностируется II и IY стадии (39,7 и 31,6% соответственно), а 55,1% умирает в течение [ервого года после установления диагноза (Vieh Z. 1988; Crisi R., 1989; lato Ikuto et all, 1990; Keller Steven M., 1995). Анализ результатов хирур-ического лечения показывает, что показатель резектабельности но от-юшению к числу всех заболевших не превышает 20%, при этом около 0-60% оперированных умирают в первые два года от прогрессирования аболевания.

Результаты комбинации хирургического метода с лучевым до сих юр противоречивы. Ряд авторов считает, что предоперационная лучевая ерапия увеличивает продолжительность жизни оперированных больных Трахенберг А.Х., 1993; Харченко В.П., 1996), другие отрицают очевид-юе преимущество комбинированного лечения (Tomita Masayoshi, vlishimura Akio 1995; Ginsberg, 1996).

В 70-80% случаев после хирургического лечения смерть наступает )т отдаленных метастазов, что является бесспорным ар1"ументом положе-жя, согласно которому рак лег кого, формально определяемый как мест-ю-распространенный, по сути своей, носит системный характер, а, стало 5ыть, комплекс адекватного лечения должен включать системную проти-юопухолевую терапию.

Среди морфологических форм рака легкого 65-70% составляет н мелкоклеточный рак лег кого (НРЛ), обладающий малой чувствительно тыо к химиотерапии (Переводчикова Н И., 1993).

Объективный эффект, достигаемый при использовании наибол! эффективных цитостатиков, колеблегся в пределах 17-27%.При это "активными" считаются препараты, вызывающие объективный эффект 15% (Bunn P.A., 1992), среди них винкаалкалоиды, производные нитр( зометилмочевины, платины, антиметаболиты, противоопухолевые ami биотики, алкилирующие агенты.Комбинированная химиотерапия позв( ляет увеличить частоту ремиссий до 12-31 %(Vogl et al., 1979; Ruckdesch et al., 1986.; De Cataldis G.; Cornelia G., 1992; Spiridonidis C.Harris et а 1995).

Низкая эффективность традиционной химиотерапии НРЛ сказыв; егся и на инертности в развитии стратегических позиций. До сих пор, н; пример, целесообразность комбинации химиотерапии с хирургически лечением остается дискутабельной. Имеются данные как в такой комГл нации (Петерсон Б.Е. и др., 1983; Абрамов В.Ф., 1984; Mussi A.et а 1986; Holmes B.C. 1986; Houay Isao, Sakamoto Kouya, 1992; Keller Steve M., 1995) так и против (Girling D.J. et al., 1985; Spiro S.G., 1986; ve Lieven И., 1994; Tateichi Masahiro et al., 1995).

Известные попытки преодоления резистентности в большинсп своем сводятся к поиску и испытанию новых химиопрепаратов и их кор бинаций.

Перспективным представляется поиск в направлении комбинат химиотерапии и адоптивной иммунотерапии.Адоптивная иммуногер пия, предполагающая воздействие различных агентов на клетки крови vitro, с недавних пор занимает вполне конкретное место в комплексно лечении онкологических больных.

Установлено, что неиммунные лимфоциты, обработанные разли ными химиопрепаратами, в частности, малыми дозами метотрексата, bi зывали разрушение клеток-мишеней (Kadagidze Z.G., Svet-Moldavski G.. 1971). В последующем в аналогичном режиме с успехом были исполы ваны собственные лимфоциты больного.

Эффект воздействия на лимфоидные клетки центральной лимф противоопухолевыми препаратами в относительно высоких ("лечебных дозах - аналогичных таковым в общепринятых химиотерапевгическ! схемах, составленных с учетом пределов переносимости - остался ней

едованным. Вместе с тем, этот подход сулит возможность создания меда, синергирующего преимущества системной химиотерапии и адопти-юй иммунотерапии - адоптивной иммунохимиотерапии.

В последние годы интерес к адоптивной иммунизации связан в ос-жном с возможностью использования клеток, активированных лимфо-1нами, в частности, интерфероном, интерлейкином-2 (Rosenberg, 1987). ерспективные результаты ЛАК-терапии получены при лечении рака носи, меланомы кожи, колоректального рака. Обнадеживает наблюдение эфективности ЛАК-терапии при аденокарциноме легких.Сделан вывод перспективности использования смеси цитокинов, например - ИЛ-1, Л-2, ИЛ-6, ФНО.

С целью получения лимфоцитов привлекает внимание наружное /кто-югулярное шунтирование. Способ позволяет помимо обеспечения >зможности своевременного получения центральной лимфы в любых 5ъемах для иммунохимиотерапии активно воздействовать на неспеци-ический воспалительный процесс (имеются ввиду разновидности лим-одетоксикации). Более того, открывается возможность хирургически энтролировать прескапенный лимфоколлектор путем синхронной лим-одиссекции. Принципиальная схема шунтирования известна (Буянов .М., Алексеев A.A., 1990), однако она требует технической унификации, эскольку сопряжена с высокой частотой тромбирования и выхода из роя.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью исследования является улучшение результатов лечения рас-ространенных форм рака легкого путем разработки принципиально но-эго метода адоптивной иммунохимиотерапии на базе использования гнгральной лимфы и аллогенных лимфоцитов.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Унифицировать способ дукто-югулярного шунтирования с целью "0 функциональной пригодности для долговременного использования.

2.Клинически апробировать разработанный способ дукто-»гулярного шунтирования. Изучить переносимость, исследовать возмо-ности предупреждения и борьбы с осложнениями метода.

3. Исследовать ответ со стороны лимфоидных клеток центральной имфы in vitro на воздействие различных химиопрепаратов в дозах, ис-ользуемых в клинической химиотерапии. Изучить продукцию клетками

цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФИО; исследовать их пролиферагивнь ответ.

4.Аналогично!о рода исследования провести с аллогснными лиг фоцитами.

5.Разработать метод адоптивной иммунохимиотерапии с использ ванием центральной лимфы, а также путем использования аллогеннь донорских лимфоцитов.

6. Исследовать иммунный статус больных, изучить функционал ную активность клеток лимфы и крови, а также продукцию ими циток нов на этапах лечения.

7. Клинически исследовать возможность использования разраб танных методов с применением 5-7 известных схем химиотерапии в л чении больных раком легкого 3-4 стадии. Изучить эффективность и п реносимость методов в самостоятельной варианте, в комбинации с оп ративным лечением, в комбинации с теле-гамма-терапией.

8.Исследовать эффективность и переносимость одной из использ ванных схем химиотерапии в лечении распространенных форм рака ле кого контрольной групгул больных.Дать сравнительную характеристик 9.Исследовать возможность улучшения переносимости лечения путе использования одного из методов экстракорпоральной лимфодетоксик ции.

10.Исследовать возможность генерировать ЛАК-клетки из цен ральной лимфы. Изучить эффективность и переносимость лимфохими ЛАК-терапии при распространенных формах рака легкого.

11 .Сравнительно изучить иммунный статус больных на этапах л мфохимиотерапии и лимфохимио-ЛАК-терапии.

12.Исследовать механизмы реализации эффекта путем сопоставл ния данных изучения иммунного статуса, изменений некоторых клето ных параметров in vivo, а также in vitro (пролиферативный ответ, РБ продукция лимфокинов, цитотоксичность лимфоцитов), лечебного пат морфоза в удаленной опухоли.

13.Исследовать возможность унифицировать и упростить метод л мфохимио-ЛАК-терапии путем использования других реагентов, напр мер, липополисахаридов (пирогенал). Клинически апробировать лимф химиотерапию с использованием пирогенал-активированных клеток.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в отделении торакальной онкологии НИИ Клини-ский онкологии ОНЦ РАМН (руководитель - проф. М.И.Давыдов). Ма-риалом для исследования послужили 85 клинических наблюдений 1ЛЫ1ЫХ раком легкого III-IV стадии, находившихся на лечении в ОНЦ \МН с 1990 г.

Методологической разработкой, позволившей выполнить исследо-1ние, явился способ дукто-югулярного шунтирования, функциональная »лговремениость которого обеспечила возможность использовать ценг-uibiiyra лимфу больных распространенным раком легкого в нужных )'ъемах на протяжении более 4-х месяцев. Дукто-югулярное шунтирова-ie выполнено 70 больным раком легкого III-IV стадии.

Содержанием работы явилось исследование in vitro нейтральной 1мфы больных после воздействия на нее различными цитостатиками в )зах, адекватных задачам системной химиотерапии по общепринятым ;емам. Результаты исследования продукции лимфоцитами лимфы цито-iHOB (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО), а также функциональной активности юток лимфы и их цитотоксичности легли в основу разработанного ме->да- аутолимфохимиотерапии.Результаты подобного рода исследований использованием аллогенных лимфоцитов явились базой для разработки ггода - лимфохимиотерапия без клеток.

Разработанные методы с использованием различных схем полихи-иотерапии использованы в лечении 70 больных раком легкого 3-4 ста-1и в различных вариантах. В самостоятельном варианте - 20, в предопе-щионном -31, в комбинации с теле-гамма-терапией - 19.

Контрольная группа из 15 больных с сопоставимыми параметрами [стоструктуры, распространенности, функционального состояния паци-1TOB пролечена с помощью системной химиотерапии по аналогичной :еме.Проанализирована сравнительная эффективность лечения и его пе-:носимость.Исследован иммунный статус больных на этапах лечения, ira токсичность клеток лимфы и крови в ходе лечения.

На этапах лечения 5 больных использован разработанный способ хтракорпоральной лимфодетоксикации с помощью низкоэнергетичес->го гелий-неонового лазера. В лимфе и крови исследованы маркеры ин-жсикации - молочная кислота, молоновый диальдегид, средние молеку-.1. Исследования проведены общепринятыми методами на базе лабора-•рии парентерального питания.

Группа из 10 больных пролечена с использованием лимфо-ЛА терапии путем генерации лимфокинактивированных клеток из лимфой тов лимфы в промежутках между курсами аутолимфохимиотерапи Проанализирована динамика цитотоксичности клеток лимфы в ходе i нерации ЛАК-клеток, а также эффективность, переносимость, иммушп статус этой группы больных.

Сделана попытка индуцировать активированные клетки путем и пользования пирогенала в различных дозах. Найдены параметры, при к торых клетки лимфы (пирогенал-активированные клетки) активируют« 2 раза быстрее, чем при использовании РИЛ-2. Проведена первая апроС ция метода аутолимфохимио-ПАК-терапии в лечении 15 больных HP Проведена сравнительная характеристика переносимости и эффективно ти с лимфохимио-ЛАК-терапией.

При лечении больных экссудативными формами рака разработа. технологию генерации ЛАК-клеток из форменных элементов экссудата последующей их реинфузией. Плазменную часть лимфы реинфузирова. внутривенно.Прослежена переносимость метода в лечении больных эк судативными формами рака легкого. Клиническая часть работы провес на путем использования общепринятых клинических, лабораторнь биохимических и инструментальных тестов.

Методологическая характеристика нестандартных для общеклин ческих исследований диагностикумов - тестирование продукции клеть ми цитокинов, пролиферативный ответ, исследование цитотоксичнос клеток лимфы и крови, иммунологические исследования (диффере цировка субпопуляций с помощью моноклональных антител, исследоЕ ние иммуноглобулинов, реакции бласттрансформации) - изложена д удобства восприятия в соответствующих разделах работы.В соответс вующем разделе изложена технология генерации лимфо-ЛАК-, а такж( ПАК-клеток. Вновь разработанные клинические методы являются f зультатом исследовательской работы, в связи с чем подробно описаны ходу изложения материала.

Анализ многочисленных (включая иммунные) параметров больш проводился путем формирования базы данных с использованием ЭВ1 Для изучения морфологических и лабораторных показателей исследо! ны фрагменты удаленных новообразований, кровь больных, центральн лимфа.

Оценку результант хирургического лечения проводили с помощью ¡счета выживаемости по таблицам дожития.

В соответствии с поставленными задачами, для решения каждой из ix использовано число наблюдений вполне достаточное для понимания юблемы и формирования выводов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые исследовано явление генерации активированных клеток ¡игральной лимфы in vitro при воздействии на нее суточной дозой цито-атиков. Эта доза более чем на 2 порядка превышает известную концен->ацию химиопреиараюв, стимулирующую цитотоксичность аллогенных шфоцигов в аналогичном объеме физиологического раствора.

При инкубации in vitro в 500 мл центральной лимфы различных хи-иопрепаратов в суточных дозах со стороны лимфоцитов происходит тшуляция продукции цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2 ФИО), а также увеличе-ie цитотоксичности при сохранении их функциональной активности.

Впервые исследована возможность использования изученного эф-екта применительно к ряду общепринятых схем системной химиотера-ии - САМ, VAM, CAF, СЕМ, FEP. Исследованное явление взято за осно-/ при разработке метода адоптивной иммунохимиотерапии в виде ауто-;шфохимиотерапии, базирующейся на экстракорпоральной активации петок лимфы суточной дозой химиопрепаратов с последующей реинфу-1ей.

Переносимость и эффективность разработанного метода в различ-ых комбинациях оценена в ходе лечения 70 больных распространенным аком легкого.Путем сравнения с контрольной группой из 15 больных эказана возможность существенно увеличить противоопухолевый эф-ект при некотором ухудшении переносимости.

Изучена эффективность лимфохимиотерапии в самостоятельном арианте, в комбинации с хирургическим и лучевым методами лечения, делано заключение о перспективности применения разработки в неоа-ыовантном варианте. Доказана возможность достижения резектабель-ости, коррекции объема вмешательства, борьбы за функциональную перабельность.

Проанализирован иммунный статус пролеченных больных. Сделан ывод об относительной стимуляции СДЗ, СД4, СД5, СД7 - хелперных

субпопуляций при угнетении абсолютных параметров иммунного стат са, обусловленных относительно высокими дозами цитостатиков.

С целью предупреждения абсолютной иммунодепрессии вперв] разработан способ аутолимфохимио-ЛАК-терапии, который подчинен р ализации следующей' концепции - клинические дозы цитостатиков п воздействии на большие объемы центральной лимфы стимулируют б потери функциональной активности клеток продукцию лимфоцитами р да цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО - с повышением их цитотоксичност Достигнутое таким образом соотношение культивируется путем допс нительной генерации с помощью РИЛ-2 ("СеШэ") лимфокинактивирова ных клеток лимфы на 3, 4, 5 сутки лечения.

Из центральной лимфы генерированы лимфо-ЛАК-клетки. Прос^ жена переносимость, эффективность и иммунологическая характеристи аутолимфохимио-ЛАК-терапии.

Впервые после экспериментального изучения оптимальных д предпринята попытка генерировать активированные клетки лимфы с п мощью пирогенала. Лимфо-ПАК-терапия использована в комбинирова ном лечении 15-х больных раком легкого.

В работе представлены результаты принципиально новых разраб ток - дукто-югулярного шунтирования, способа закрытия просвета гру ного протока, лазерной лимфодетоксикации, способа лимфохимиотер пии с использованием аллогенных клеток, способа лечения экссудати ных форм рака легкого, способа закрытия культи главного бронха - м дификация способа ОуегЬок.

Таким образом, впервые исследованный эффект инкубации сутс ных доз химиопрепаратов на значительных объемах центральной лимф сопровождающийся гиперпродукцией цитокинов и стимуляцией цитот ксичности лимфоидных клеток, может быть эффективно использован самостоятельном, комбинированном и комплексном лечении распростр ненных форм рака легкого. Особого внимания заслуживает предопераи онный вариант терапии. Перспективной представляется комбинация \ года лимфохимиотерапии с культивированием лимфо-ЛАК/ПАК-клето( промежутках между курсами лечения.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработанный способ дукто-югулярного шунтирования техничес прост и воспроизводим в общих хирургических стационарах. Исполь'

иие этой разработки обеспечивает помимо долговременного доступа к штральной лимфе возможность уточнить распространенность рака лег-1Го путем синхронно выполняемой прескаленной лимфодиссекции.

Использование такого шунта открывает возможность экстракорпо-льного воздействия на большие обьемы центральной лимфы с целью юведения а) аутолимфохимиотерапии, б) лазерной лимфодетоксикации, ретроградной дуктографии, в) лимфосорбции, г) лимфофереза и т.д.

Разработанный способ аутолимфохимиотерапии открывает возмож-ють существенно увеличить противоопухолевый эффект используемых постатиков за счет взаимного потенцирования с эффектом выделяемых шфоцитами цитокинов, действием активированных клеток лимфы.

При сомнительной резекгабелыюсти или функциональной опера-;льности рака легкого предоперационная аутолимфохимиотерапия поз-)ляег рассчитывать на возможность выполнения операции за счет вы-окенности локорегионарного эффекта.

Лимфохимиотерапия без клеток технически предельно проста и «производима практически в любом клиническом стационаре, где су-ествует доступ к аллогенным донорским клеткам. В качестве дополне-1я к основному методу эта разработка может сопровождаться выражении противоопухолевым эффектом. Разработанный способ лазерной ли-фодетоксикации судя по лабораторным показателям способен скорреги-эвать переносимость лимфохимиотерапии.

Способ предупреждения лимфорреи после дренирования грудного ротока технически прост и позволяет уменьшить риск осложнений до инимума.

Способ формирования культи бронха представляется приемлемым ри расширенных операциях с предоперационной иммунохимиотерапией полноценной медиастинальной лимфодиссекцией, поскольку техноло-1я способа исключает вероятность несостоятельности за счет прореза-ия центральной лигатуры.

Способ аутолимфохимио-ЛАК-терапип в отличие от АЛХТ не соп-эвождается абсолютной иммунодепрессией, хотя технически сложен, шело переносим и сопряжен с необходимостью приобретения дорогос->ящей аппаратуры. В этой связи в плане его клинической альтернативы практической онкопульмонологии может быть использован разрабо-шиый метод активации клеток лимфы пирогеналом отечественного роизводства - более простой и не менее эффективный. Аутолимфохи-

мио-ПАК-терапию можно провести в более сжатые сроки, поскольку п рогенал в исследованных дозировках способен активировать клетки лш фы вдвое быстрее в сравнении с РИЛ-2 ("СеШв").

В целом практическая значимость работы определяется перспекг вой организации на базе представленных разработок принципиально н вого направления - адоптивная иммунохимиотерапия в лечении распро траненных форм рака легкого.

Исследованный эффект воздействия суточной дозы химиопрепар тов на центральную лимфу может быть профессионально преломлен ч рез любую схему современной химиотерапии, спроецирован на любу нозологию и распространенность, адаптирован к любой программе ко! бинированного и комплексного лечения.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Проведена 5 июля 1996 года на совместной научной конференщ отделений торакальной онкологии, клинической фармакологии, химиот рапии, анестезиологии и реанимации, патологической анатомии, рентг нодиагностики, эндоскопии, лаборатории радиоиммунологии, клеточно! иммунитета, функциональной диагностики НИИ КО ОНЦ РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

Различные фрагменты диссертации представлены монографией и ( публикациями в центральных медицинских журналах, тематических сб рниках (из них глава монографии, 6 изобретений).

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ НА:

IV, V и VI Национальных Конгрессах по болезням органов дыхаш (Москва, 1994, 1995 г., Новосибирск 1996 г.), Всероссийском конгреа "Комбинированное лечение рака" (20-23.11.96 г.), 1-м съезде онколоп стран СНГ (1-6.12.96 г.), на заседаниях Ученого Совета НИИ КО ОН РАМН, объединенного Ученого Совета ОНЦ РАМН, Московского Онк логического Общества N427.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текст содержит 92 рисунка, 69 таблиц и состоит из введения, 10 глав, заключ ния, выводов, практических рекомендаций и указателя отечественных зарубежных публикаций по теме диссертации.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

АДОПТИВНАЯ ИММУНОХИМИОТЕРАПИЯ. ХРОНОЛОГИЯ ВОПРОСА

В 1968 г. было установлено, что неиммунные лимфоциты, обрабо-анные различными химиопрепаратами, в частности, малыми дозами ме-отрсксата (около 200 мкг на 400 млн. аллогенпмх клеток в 500 мл раст-ора), вызывали разрушение клеток-мишеней (Кадагидзе .Г.).Увеличение дозы цитостатика закономерно приводило к торможе-ию функциональной активности клеток, а в последующем и их девита-изации.

Эффект воздействия на лимфоидные клетки лимфы противоопухо-евыми препаратами в дозах, сопоставимых с клиническими схемами имиотерапии, оказался неисследованным.

Таковы вкратце предпосылки идеи лимфохимиотерапии, как конк-етного варианта адоптивной иммунохимиотерапии. Хронологические тапы разработки этого метода в сегодняшнем виде включают эволюцию ^скольких методологических исследований, представляющих самостоя-ельный интерес.

В 1985-86 гг. нами была предпринята попытка максимально приб-Iизить точку введения химиопрепаратов к очагу-адресату при наддиаф-1агмальных локализациях опухоли. Вдохновлял опыт работы Матвеева ;.В.(36), представившего доказательства в пользу целесообразности рет-юградной интрадуктальной химиотерапии рака желудка в плане комби-шрованного лечения.

Метод прельщал возможностью наикратчайшим путем воздейство-1ать на интерстиций левого легкого и его лимфоколлекторы. Первые по-1ытки интрадуктальной химиотерапии столкнулись с проблемой сопро-ивления со стороны интрадуктальных клапанов.

Для решения этой задачи решено было использовать принцип расшатывания" клапанов по ходу введения контраста. Для этого разра-ютано устройство, позволяющее процессу нагнетания контрастного рас-вора придать возвратно-поступательный характер.

Таким образом, с помощью разработанного устройства удалось ме-одологически обеспечить возможность ретроградной интрадуктальной химиотерапии. Однако опыт региональной терапии такого рода себя не травдал. Ожидаемого эффекта получено не было. Одной из причин та-:ого фиаско оказался коллатеральный сброс вводимых в грудной проток

препаратов в правый лимфатический проток и соответствующий вено ный угол. Это объяснение стало понятным из анализа рентгено- и ради изотопной ретроградной дуктографии.

Говоря об идее метода аутолимфохимиотерапии (AJ1XT) и его кл пической апробации следует отметить, что существенным лимитнруь щим фактором вначале была хирургическая сторона разработки дренир вания грудного протока. Вслед за курсом терапии дренаж приходило( перекрывать, что помимо опасности острого лимфостаза с соответств ющими клиническими проявлениями практически нивелировало персп ктиву использования дренажа для последующих курсов AJIXT.

ДРЕНИРОВАНИЕ ГРУДНОГО ПРОТОКА. НАРУЖНОЕ ДУКТО-ЮГУЛЯРНС ШУНТИРОВАНИЕ

Идея использования центральной лимфы привлекает в связи с соо ношением субпопуляций лимфоцитов в пользу Т-клеточных форм, имм ностимулирующим эффектом забора лимфы, сопровождающимся стим ляцией тимус-зависимых зон ретикуло-эндотелия (Р.Петров, 1990). Бол< того дренирование грудного протока синхронизируется с прескаленнс лимфодиссекцией, что при раке легкого способно скоррегировать даннь распространенности процесса.

Для уменьшения вероятности тромбирования шунта разработан приемы, направленные на создание максимального градиента давлеш на концах катетера.Сделана попытка использования закона гидродин мики (Бернулли) путем увеличения региональной скорости кровотока i участке вены к плоскости среза эндовазальной части шунта (рис. 1).

Наружное дукто-югулярное шунтирование (ДЮШ) выполняли сле-ющим образом.Под местной анестезией через 1-1,5 часа после жирного втрака левым надключичным доступом открывали прескаленную зону, .1пол11яли наружное дренирование грудного протока стандартными при-тми, после чего формировали накожную ду|у, проводили катетер перх-ш кожный лоскут раны, перфорировали просвет внутренней яремной ;ны, после чего крепили конец косо срезанного катетера к предвари-:льно суженной стенке вены отдельным швом.

ДЮШ выполнили 119 онкологическим больным. 70-ти из них - ра->м легкого. У 24 больных прескаленный фрагмент грудного протока сазался мономагистральным, у остальных пациентов - полимагистраль->1м. Как правило, ДЮШ после наложения функционировал свыше 4 2с., что было вполне достаточным для проведения всей программы ле-М1ия. Перечень осложнений ДЮШ у больных раком легкого на разных апах АЛХТ представлен в таблице 1.

Таблица 1

Осложнения дукто-югулярного шунтирования

Характер осложнения Количество

"ромбирование шунта 28

вслед за пневмонэктомией 7

вслед за АЛХТ 21

Силоррея 3

интраоперационный лимфостаз 1

консервативный лимфостаз 2

Тромбирование ДЮШ, как правило, устранялось путем размыкания промывания шунта. Хилоррею при раке легкого на различных этапах гчения мы наблюдали в 3 случаях.Возможности надежной борьбы, а, ;м более, профилактики хилорреи, осложняющей дренирование грудно-) протока, по данным литературы, отсутствуют. Анализ первого ослож-ения заставил разработать некоторые дополнительные приемы (рис.2).

При наличии факторов риска (тонкостенный полимагистральный роток, выраженный кашлевой синдром, компрессионный синдром с вы-эким интрадуктальным давлением) в ходе дукто-югулярного шунтиро-ания на ветвь грудного протока несколько дистальнее места крепления атетера накладывали кеггутовый провизорный хирургический узел, цин из концов которого проводили позади медиальной ножки грудино-

ключично-сосцевидной мышцы и выводили на кожу шеи в области яре\ ной вырезки. Второй конец проводили позади внутренней яремной вень латеральной ножки кивательной мышцы, боковых мышц шеи и выводил на кожу у края трапециевидной мышцы. Как видно из рисунка, при нео( ходимости срочного лимфостаза натягивание провизорной лигатуры прс исходит по прямой линии, а, стало быть, не смещает орг аны шеи и и служит источником существенного дискомфорта. На практике такой узе накладывали в'4-х наблюдениях. В 2 из них на различных этапах лечени развивалась хилоррея. Вышеизложенные приемы с некоторыми дополш ниями оказались эффективными.

Рис. 2. Схема поперечного среза шеи на уровне 7 шейного позвонк; Принцип наложения провизорного хирургического узла на ветвь грудно го протока при наличии факторов риска хилорреи.

ПРЕСКАЛЕННАЯ ЛИМФОДИССЕКЦИЯ ПРИ ДУКТО-ЮГУЛЯРНСЬ ШУНТИРОВАНИИ

В ходе дукто-югулярного шунтирования удаляли прескаленну1 клетчатку в области угла Пирогова, бокового треугольника шеи, по ход трахеи и общей сонной артерии. Эта манипуляция удлиняла операции как правило, не более, чем на 5-15 минут.

Проанализировав опыт лечения 70 больных раком легкого Ш-Г стадии, отобрали наблюдения с символом N3 по прескаленному лимф< коллектору. Оказалось 9 пациентов. Локализация опухоли: справа - ! слева - 7 (табл.2).

Таблица 2

Диагностическая ценность прескаленной лимфодиссекцни слева у

Т N М Гистология Данные УЗИ-диагностики Характер поражения

мтс-узлы ПАЛЬПИРОВАЛИСЬ

T4N3M, МЕР T2N3M, OSS T4N3M, OSS железист, крунокл. железист. УЗИ - мтс в л/у - МТС в л/у - гиперплазия в клетчатке - мтс в л/у - мтс

мтс- узлы НЕ ПАЛЬПИРОВАЛИСЬ

TJNJMI PUL T4N3M, OSS T4N3M0 T2N3M1 LYM T4N3M1PUL железист, плоскокл. плоскокл. железист, железист. УЗИ - susp. mts УЗИ - б/пат. УЗИ - б/пат. в л/у - мтс в л/у - мтс в л/у - мтс в л/у и кл-е - мтс в л/у и кл-е - мтс

Как видно, в 6 (9%) случаях прескаленная лимфодиссекция позволила скоррегировать диагноз.

ДЕЙСТВИЕ ХИМИОПРЕПАРАТОВ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ ЛИМФУ IN VITRO. ВНУТРИВЕННАЯ РЕИНФУЗИЯ СМЕСИ. ИММУННЫЙ ОТВЕТ МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТОК ЛИМФЫ И КРОВИ

Методика исследования уровня цитокинов. Уровень ИЛ-1 оценивали по комитогенному эффекту натимоциты мышей, обработанные субоп-пшальной дозой фитогемагглютинина. Содержание других интерлепки-нов оценивали по пролиферации интерлейкинзависимых клеточных линий: CTLL для ИЛ-2, D6C8 для ИЛ-6 и L-929 для ФНО.

Информация по результатам инкубации химиолрепаратов на 500 мл центральной лимфы получена по отношению к следующим химиопрепа-ратам Vp - 200 мг; 5-FU - 1500 мг; Vp - 150 мг, Mt - 15-30 мг; Vp - 100 мг, Mt - 30 мг, Cf - 2000 мг; Cf - 3000 мг; Blm - 30 мг. Уровень цитокинов определяли в лимфе закрытого контура, а также крови и лимфы больных на этапах после реинфузии смеси лимфы с препаратами.

Иптсрлсикин - 1 (ИЛ-1)

При незначительном увеличении продукции ИЛ-1 клетками лимфы в закрытом контуре (р<0,2) достоверно усиливалась продукция этого ци-

токина мононуклеарами периферической крови через 6 дней после лечс ния с 2800±400 до 8550±1250 СРМ (Бп 1:2) (р<0,05), а также лимфоците ми центральной лимфы спустя 3 недели после лечения с 2010+1040 д 980012700 СРМ (Бп 1:2)(р<0,05) (рис.3, табл.3).

продукция ИЛ-1 мононуклеарами периферической крови (РВЬ) и лимфоцитами центральной лимфы (IX) при проведении аутолимфохимиогерапии

РВЬ+ЬР8

ЬЬ+ЬРБ

Рисунок 3

Таблица

Продукция ИЛ-1 клетками крови и лимфы на этапах после реинфузии _смеси лимфы с химиопрепаратами_

До лечения Через 6 дней Через 21 Показатель достовер-

день ности различий (р)

1 2 3 1-2 1-3 2-3

кровь 2800+400 8550+1250 21501350 <0,05 <0,5 <0,05

(4) (4) (4)

лимфа 500±300 (4) 8001700 (4) <0,5

кровь 521011430 690011270 446011790 <0,5 <0,5 <0,5

(5) (5) (5)

лимфа 201012040 1000+530 980012700 <0,5 <0,05 <0,05

(5) (5) (4)

Пптсрлсйкин - 2 (ИЛ-2)

После инкубации лимфы с суточными дозами химиопрепаратов в ¡акрытом контуре усиливается продукция ИЛ-2, например, после воздей-:твия Ур и продукция ИЛ-2 клетками лимфы увеличилась с 5,33±1, ?6 до 12,83±2, 24 Ш/т1 (р<0,05). После реинфузии смеси продукция цн-окина увеличилась через 1 неделю в лимфе с 4,4±1, 12 до 9,5±0, 5 р<0,01) и через 3 недели в крови - с 7,8±2,57 до 17,0+2,38 Ю/т1 (р<(),05) табл.4, рис.4).

Продукция ИЛ-2 моноиуклеарами периферической крови (РВЬ) и лимфоцитами центральной лимфы (IX) при проведении аутолимфохимиотерапии

РВ1 и.

□ До лечения

О Через 6 дней после лечения И Через 21 день после лечения

Рисунок 4

Таблица 4

Продукция ИЛ-2 клетками крови и лимфы в разные сроки после

До лечения Через 6 дней Через 21 день Показатель достоверности различий (р)

1 2 3 1-2 1-3 2-3

кровь

7,8±2,57 (4) 4,78+2,48 (4) 17,0±2,38 (4) <0,5 <0,05 <0,05

лимфа

4,4+1,12 (4) 9,5±0,5 (4) 9,67+3,93 (4) <0,01 <0,5 <0,5

Интерлсйкии - 6 (ИЛ-6)

Достоверных изменений со стороны ИЛ-6 в лимфе in vitro пос ле инкубации с химиопрепаратами не зафиксировано. На 4-6 сутки лечения налицо снижение продукции ИЛ-6 клетками крови и лимфы соответственно с 57,68+12, 29 до 23,2 + 6,08 (р<0,05) и с 25 ± 5,64 до 11,33± 4,33 Ед50 (р<0,2) (табл.5, рис.5).

Фактор некроза опухоли (ФИО). Зафиксирована гиперпродукция ФНО клетками лимфы in vitro /табл.6/. Спустя 1-2 недели после реинфу-зии смеси лимфы с препаратами этот эффект нашел системное отражение в увеличении продукции цитокина клетками крови с 680±159,0 до 1358 ±237,62 pg/ml (р<0,05) и лимфы - с 487,5±112 до 1033+184,2 pg/m (р<0,05) (табл.7; рис.6).

Таблица f

Уровень ИЛ-6 в крови и лимфе больных НРЛ на этапах

До лечения Через 4-6 дней п Достоверность(р)

в кров и

Без ЛПС 57,68±12,29 23,2 ±6,08 5 <0,05

+ ЛПС 71+10,69 36,66±20,48 4 <0,5

+ ФГА 230±95,5 35,54±15 4 <0,2

в лимфе

Без ЛПС 25± 5,64 11,33+ 4,33 4 <0,2

+ ЛПС 25± 5,0 8,5 ±0,5 4 <0,05

11родукция ИЛ-6 мононуклеарами периферической крови (РВЬ) и лимфоцитами центральной лимфы (ЬЬ) при проведении аутолимфохимиотерапии

[и

кропи

Рисунок 5

Таблица 6

Продукция ФИО клетками лимфы (pg/ml) в закрытом контуре после 30-минутнои инкубации с химиопрепаратами - Ур, М, С/

V э, КИ СГ Достоверность (р)

1 - до 2 - после 3 - до 4 - после 1-2 3-4

450±30 (5) 1000±150(5) 450±50 (5) 1100+208,17(5) <0,05 <0,05

Таблица 7

Продукция фактора некроза опухоли лимфоцитами крови и лимфы в _разные сроки после лечения (р%/т1)_

До лечения Через 4-6 дней Через 15 дней Показатель дост. (р)

1 2 3 1-2 1-3 2-3

кровь

680+159,0 (5) 1300+294,0(5) 1358±237,62 (6) <0,5 <0,05 <0,5

лимфа

487,5+112 (4) 1033± 184,2 (4) 425±175 (4) <0,05 <0,5 <0,2

+ ЬРБ

кровь

1245±793,6 (4) 1000+264,58 (4) 673,75+511,2 (5) <0,5 <0,5 <0,5

Продукция фактора некроза опухолей мононуклеарами периферической крови (РВЬ) и лимфоцитами центральной лимфы (1,1.) при проведении аутолимфохимиотерапии

и До лечения

■ Через 6 дней после лечения

■ Через15дней после лечения

Рисунок 6

Пролиферативный ответ (ПФО) мононуклеаров крови и лимфы ПФО лимфоцитов лимфы после инкубации с химиопрепаратами т уНк существенно не изменился.При этом спустя 2 недели после лечения ПФС клеток лимфы и крови увеличился /табл.8, рис.7/.

Таблица{

Пролиферативный ответ (СРМ) лимфоцитов крови и лимфы на этапах

вслед за реинфузией смеси

До лечения Через 4-6 дней Через 15 дней Показатель достоверности (р)

1 2 3 1-2 1-3 2-3

кровь

378±69,22 (5) 293±109,54 (5) 1044±226 (5) <0,5 <0,05 <0,02

лимфа

322+87,36 (5) 188±58,72 (5) 475±65(2) <0,5 <0,05 <0,5

+ ФГА

кровь

45±10,79 (5) 92,2+31,11 (5) 67,8±19,8 (5) <0,2 <0,5 <0,5

лимфа

61,2±21,25 (4) 61,25±10,5 (4) 110±13,2 (3) <0,5 <0,5 <0,5

11ролифсративный ответ мононуклеаров периферической крови (РВЬ) и лимфоцитов центральной лимфы (ЬЬ) при проведении аутолимфохимиотерапии

СМ

[ ]До лечения

ИЧерез 6 дней-после лечения ИЧерез 21 день после лечения

Рисунок 7

Реакция бластрансформации

Поскольку функциональная реакция клеток является принципиаль-ым вопросом, вышеприведенные исследования решено продублировать еакцией бласттрансформации (РБТ).

В целом, по данным реакции бласттрансформации, воздействие су-очных доз химиопрепаратов на 500 мл центральной лимфы не приводит торможению активности клеток.Согласно исследованиям - ПФО+ФГА -разу после реинфузии смеси лимфы с препаратами активность лимфо-,итов крови имеет отчетливую тенденцию к увеличению с 5494,112042,8 о 20753,717654,9 (р<0,1), оставаясь спустя 24 часа на относительно вы-оком уровне - 23294,0111785,5 (р<0,2).

Исследование цитотоксичности лимфоцитов лимфы и крови. Циго-оксичность клеток лимфы в ходе лечения достоверно увеличивается к 3-|у дню лечения с 21,514,82% до 73,0016,6%(р<0,0001), удерживая это лато до 5-го дня на уровне 50,67%(р<0,1), после чего обретает тенден-ию к исходному уровню, составляя через 3 недели 28,0016,9% (р<0,5) габл.9).

Таблица.

Изменения цитотоксичности лимфоцитов (%) центральной лимфы в _процессе и после реинфузии лимфы с химиопрепаратами_

Дни от начала лечения

1 2 3 5 10 26

21,5±4,82 28,6+13,05 73,00±6,6 50,67±13,86 23,00±5,0 28,00+6,98

(Ю) (5) (4) (3) (2) (5)

Достоверность различий с 1-м днем - р

<0,5 <0,0001 <0,1 <0,5 <0,5

Изменения цитотоксичности мононуклеаров крови отражают анал гичную динамику со стороны клеток лимфы, однако не являются дост верными (р<(),5) (табл. 10, рис.8).

Таблица

Изменения цитотоксичности (%) мононуклеаров крови больных в

Дни от начала лечения

1 2 3 5 10 26

39,29+12,7 5 . (7) 11,67+3,93 (5) 56,25+13,7 1 (4) 45,00+23,5 (5) 39,5+2,5 (5) 50,00±15,6 9 (4)

Цитотоксичность мононуклеаров периферической крови

(РВЬ) и лимфоцитов центральной лимфы (IX) при проведении курса реинфузии лимфы с химиопрепаратами

Дни

Рисунок 8

Стимуляция цитотоксичности лимфоцитов после инкубации с 5-Fu in vitro зарегистрирована лишь спустя 3 недели после завершения первого курса лечения.Этого не происходит с Vp /табл. 11/.

Таблица 11

Изменения цитотоксичности (%) LL после инкубации с вепезидом и _5-фторурацилом на этапах лечения_

LL в замкгутом Дни от начала лечения

контуре 1 2 3 5 10 26

ф О 11 21,5 28,6 73,00 50,67 23,00 28,00

±4,82 ±13,05 ±6,6 ±13,86 ±5,0 ±6,98

(10) (5) (5) (5) (5) (5)

После инкубации с Vp 18,5 29,11 60,67 39,00

±10,63 ±1 1,00 ±17,13 ± 11,0

(5) (5) (5) (5)

р-фон <0,5 <0,5 <0,5 <0,5

После инкубации с 5-Ги 25,4 63,00 71,00 56,00

±10,05 ±23,73 ±7,23 ±2,0

(5) (5) (5) (5)

р-фон <0,5 <0,5 <0,5 <0,02

РАЗРАБОТКА МЕТОДА ЛИМФОХИМИОТЕРАПИИ И ЕГО ВАРИАНТОВ

Прослеженный эффект стимуляции продукции клетками лимфы ци-токпнов с увеличением цитотоксичности без угнетения функциональной активности явился базовой основой для разработки метода аутолимфо-химиотерапии.Соответственно и режимы, исследованные при изучении эффекта, стали элементами методологии.

Метод аутолимфохнмиотерапин (АЛХТ)

В день начала лечения разъединяют дукто-югулярный шунт, выполняют забор 500 мл лимфы в стерильные емкости с раствором гепарина (10 ООО ЕД), после чего осуществляют введение в лимфу химионрепарата в суточной дозе.Затем следует инкубация в течение 30 минут при температуре 37°С с последующей внутривенной реинфузией смеси.

Специфические осложнения - озноб, снимаемый инъекцией 20 мг оксадола, кратковременная гипертермия до 38-39°С., возможны боли или чувство покалывания в зоне опухоли и метастазов.

Продукция цнтокинов аллогенными лимфоцитами при инкубации с химиопрепаратами in vitro

МФО донорских аллогенных лимфоцитов исследовали в закрытом контуре, содержащем 400 млн. клеток в 500 мл физиологического раствора - до и через 30 минут после воздействия химиопрепаратов в суточных дозах. Оценка жизнеспособности клеток проводилась по окраске с трипановым синим. Оказалось, что после инкубации с химиопрепаратами в суточных дозах 20-30% лимфоцитов окрашиваются красителем - признак девитализации (табл. 12).

Таблица 12

Пролиферативный ответ аллогенных донорских лимфоцитов (400 млн. в

500 мп физиологического раствора) в закрытом контуре до и после

взаимодействия с вепезидом и метотрексатом (Ур,М0, __а также 5-фторурацилом (.5-КУ')_

Vp- 150, Mt- 15мг 5-FU- 1500мг Дос-сть (Р)

до после до после

Без ФГА 183+37,4 ( 12±6,5 5) 210+26,0 ( 21,7±15,2 5) р<0,01

Уровень ФНО в супернотанте существенно увеличился (табл. 13).

Таблица 13

Уровень ФНО (pg/ml) в супернотанте после 30-минутного взаимодействия 400 млн. аллогенных лимфоцитов с суточными дозами _химиопрепаратов в 500 мл физиологического раствора_

Дозы препаратов, инкубируемые в растворе Этапы воздействия Достоверность (р)

ДО после

Vp - 200 мг 190 400 <0,05

5-FU -1500 мг 100 332

Vp,Mt - 150,15 мг 110 280

Cf - 3000 мг 170 160

Blm - 30 мг 135 150

n±m 141±17,2 164,40±48,57

Повышению уровня ФНО в супернотанте позволило предположить возможность использования этого эффекта в клинике. 3.Метод лимфохи-миотерапии без клеток (ЛХТБК).

В закрытый контур, содержащий лимфоциты, полученные из дозы донорской крови (300-400 мл), вводят 500 мл физиологического раствора, затем - суточную дозу химиопрепаратов, после чего инкубируют при те-

мпературе 37°С па протяжении 30 минут. После центрифугирования при 10 ООО об/мин. в течение 5 минут получают суиернотант, который вводят внутривенно капельно. Метод позволяет использовать химиопрепараты в купе с цитокииами (ФИО).

В плане переносимости ЛХТБК ничем не отличается от системной химиотерапии за исключением кратковременных ознобов, купируемых оксадолом, и гипертермий в день лечения.

Изменения иммунного статуса

Расчет корреляционной зависимости иммунологических параметров и противоопухолевого эффекта позволяет сделать вывод, что шансы на эффективное лечение имеют больные с исходно (до лечения) высоким уровнем НЬА-1+-клеток и СД45+-клеток и с низким уровнем В-лимфоцитов и ЫК-клеток, а также больные, которые после АЛХТ сохраняют высокий уровень СД5+ и СД45+-клеток, а после АЛХТ + ЛХТБК имеют высокий уровень СД5+-клеток и низкие значения В-клеток, МК-клеток, клеток, несущих рецептор к 1Ь-2 и низкое соотношение хелпе-ры/супрессоры.

Анализ иммунного статуса показал, что в результате лимфохимио-терапии (АЛХТ; АЛХТ+ТХТБК): - нормализуется структура лимфоидной популяции, а именно, процентное содержание Т клеток (по маркерам СДЗ, СД5, СД7) и субпопуляций хелперов (индукторов СД4), а также лимфоцитов, экспрессирующих линией неограниченные антигены (НЬА-1, СД18, СД45 и СД43).

После АЛХТ+ЛХТБК происходят изменения, аналогичные происходящим после АЛХТ. Вместе с тем, они более выражены, что проявля-л ется большим компенсаторным повышением доли клеток и популяций и большим снижением их абсолютных количеств, чем при АЛХТ. Обстоятельство, связанное с параллельным снижением абсолютного количества этих популяций и субпопуляций послужило причиной обратиться к специфическому клеточному стимулятору РИЛ-2 (СеШэ) - к технологии традиционной ЛАК-терапии, но применительно к центральной лимфе и особенностям АЛХТ.

Метод аутолнмфохимно-ЛАК-терапни.

10 больных раком легкого Ш-1У ст.(НРЛ-8, МРЛ-2) пролечено методом АЛХТ-ЛАК-терапии. Идея заключается в следующем. В ходе АЛХТ цитостатиками на больших объемах лимфы выбиваются супрессо-ры и вносятся соответствующие коррекции в соотношение субпопуляций лимфоидных клеток на больших объемах лимфы. Скоррегированное соотношение субпопуляций лимфоцитов после реинфузии культивируется с помощью генерации ЛАК - клеток лимфы.

Но завершении курса продолжается забор лимфы.Плазменная часть реинфузируегся. Клеточная фракции помещается в С02-инкубатор в присутствии РИЛ-2 (Cetus)-lOO ООО Ед, где инкубируется в течение 48 часов, после чего реинфузируегся. Таким образом, 4-х дневная АЛХ'Г дополняется лимфо-ЛАК-терапией на 7, 8, 9 дни.

За 48 часов инкубации цитотоксичность клеток увеличилась с 32±6,5 до 67±10%(р<0,05).В 3-х наблюдениях число клеток увеличилось на 1,5-2 млрд. В 5-оказалось не ниже исходного уровня.

Клиническим отражением достигнутого эффекта является самочувствие больных накануне второго курса, сохранные лабораторные анализы.Все больные переносили лечение с судорожным синдромом и гипотонией. дважды гипотонию коррегировали адреномиметиками. Степень органной и миелотоксичности оценить было сложно, поскольку она могла быть обусловлена курсом лимфохимиотерапии. Из 8 пролеченных больных НРЛ частичный эффект зарегистрирован у 7.В 1 наблюдении - положительная динамика. У 2-х больных МРЛ - частичный эффект.

Анализ иммунного статуса показал, что после АЛХТ-ЛАК-терапии нет и намека на абсолютную иммунодепрессшо. А такие принципиально значимые параметры, как СД4 и СД16 претерпевают статистически значимые позитивные изменения.

Метод аутолимфохимио-ПАК-терапии

Поиск альтернативы лимфо-ЛАК-терапии обусловлен следующими ее особенностями: технологическая сложность, дороговизна, опасность развития пролонгированной выраженной гипотонии. Остановились на липополисахаридах. Пирогенал - официальный апробированный препарат, липополисахарид бактериальной природы.

В экстраполяцию с классическим вариантом генерации активированных клеток интерес представляет следующий вариант упрощения технологии: 10 мкг пирогенала на литр лимфы в термостате при 37°С в течение 24 часов сопровождается усилением цитотоксичности клеток лимфы с 28+12 до 78+10% (в 2,8 раза).

Оказалось, что in vitro пирогенал вызывает сопоставимое с действием РИЛ-2 повышение киллерных свойств донорских лимфоцитов, при этом максимальное увеличение цитотоксичности ПАК-клеток наступает через 24-48 час., в то время как для ЛАК-клегок максимум реакции отмечается через 48-72 час.

Полученные результаты, свидетельствующие о высокой стимулирующей активности пирогенала (рис.9-10), явились основанием для проведения клинических испытаний - сравнения эффективности иммунохи-миотерапии НРЛ лимфо-ЛАК- и ПАК-клетками. Пролечено 23 больных

HPJ1 III-IV ст., которым проводили ЛЛХТ по схеме FFP. После курса АЛ XT лимфоциты лимфы активировали in vitro PHJI-2 (1 группа - 8) или пирогеналом (2 группа-15) 48 и 24 часов, соответственно, после чего ЛАК- или ПАК-клетки реинфузировали.

Динамика цитотоксической активности лимфоцитов доноров при инкубации с ИЛ-2

Контроль 1 0 100 1000 10000 мг/мл

Рисунок 9

Динамика цитотоксической активности лимфоцитов доноров при инкубации с пирогеналом

Рисунок 10

Эффективность терапии судя но непосредственному эффекту 2-х курсов оказалась сопоставимой.

АЛХТ-ЛАК АЛХТ-ПАК

Без эффекта - 3

Минимальный эффект 1 1

Мастичный эффект 7(87,5%) 11(73,3%)

Большее число наблюдений отсутствия эффекта после лечения во второй группе объясняется существенно большей исходной распространенностью процесса (у 12 пациентов - Т4, у 2 - Тч, 5 больных после пробной торакотомии).

В пользу второй I рупны обращает внимание переносимость лечения. НАК-терапия существенно легче переносима - отсутствует гипотен-зия, коллаптоитдные реакции, сложнокоррегируемые ознобы, свойственные для ЛАК-терапии.

ЛИМФОХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА

ЛЕГКОГО

Метод лимфохимиотерапии был использован в лечении 63 больных НРЛ. Мужчины - 61, женщины - 2. Средний возраст 56,5 ±12,8 лет. Ш-а ст. - 12: Ш-б ст. - 23; IV ст. - 28. Правосторонняя локализация - 35, слева -

28.

Лечение до поступления в ВОНЦ: не было - 52, лекарственное - 2, пробная операция - 6, пробная операция + химиолучевая терапия - 1, операция + теле-гамма-терапия - 2.

Состояние накануне лечения у большинства больных расценивалось как относительно удовлетворительное. В 4-х наблюдениях состояние трактовалось как средней тяжести, обусловленное выраженной дыхательной недостаточностью, смещением средостения, обструктивной пневмонией.

Распространенность процесса оценивалась по системе Т№М (1989 г.) (табл. 14).

Плоскоклеточный рак - 45: без ороговения - 26, с ороговением - 19. Железистый рак - 16: аденокарцинома - И, умеренно дифференцированная.(железисто-солидная) - 5. Крупноклеточный рак - 1; плоскоклеточный + аденокарцинома - 1. Клинико-анатомическая форма:центральный 55, периферический с централизацией 4, периферический 4. Обращает внимание превалирование форм с поражением проксимальных отделов тра-хео-бронхиального дерева - уровень главного бронха и выше - 37 (59%). Проходимость пораженного бронха: проходим полностью - 10, обгуриро-ван частично - 21, обтурирован полностью - 30. Форма роста, эндоброн-хиальная узловая - 1, эндобронхиальная смешанная - 13, перибронхиаль-

пая узловая - 2, иерпброихиальная инфильтративная - 7, перибронхиаль-ная смешанная - 40.

Состояние легочной ткани в зоне поражения: изменений нет - 6, ги-новентиляция сегмента - 6, гиповентиляпия доли - 16, гиповентиляцпя легкого - 4, ателектаз сегмента - 1, ателектаз доли - 21, ателектаз легкого -4, ателектаз 2-х долей - 5. Лечение сопровождалось следующими осложнениями - тошнота - 26, диспепсия - 1 1, стоматит - 4, кровотечение - 3, югуляр тромбоз - 1, алопеция - 27, гипотония - 2.

Что касается кровотечения.Во всех 3-х наблюдениях у больных в анамнезе отмечалось транзиторное кровохарканье. 2 наблюдения кровотечения завершились, к сожалению, фатально. В одном наблюдении кровотечение удалось купировать консервативными мерами. Миелотоксич-ность оказалась выраженной (табл.16).

Таблица 14

Исходная распространенность процесса

"ГЫМ п СТАДИЯ п

т2 № -N2 М, РиЬ.ОББ 2

т2 N. М, РЫ^ОБЗ 2

Тя Ы, М, ОБЯЛ.УМ 1

1м NN , м. Р1Л. 5 IV 28

т4 N. М, ОТН 1

т4 N1 М, МНР 1

N.. 1 М, ОББ 13

т,., N2- 1 м, ЬУМ 3

Т4 N2 м. РЫ-: 1

Т2 N2 М„ 8

т, N2 М0 3 Ш-а 12

т, N0 М0 1

т4 N2 м„ 11

т4 >1, М„ 2

т2 N.4 Мх 2 Ш-Ь 23

Тл Ит Мо 5

Т4 N3 Мо 3

Таблица 15

Схемы химиотерапии, использованные при АЛХТ НРЛ

Схема АЛХТ Число наблюдений

рер 51-Ч! -500-750 мг/м2 -1,2,3 д.

УР -100-150 мг/м2 -1,2,3 д.

СОЭР-100-120 мг/м2 - 4 д. 3

РЕР+ РЕР -1 - 4 д.

ЬАК ЕАК-клетки -7,8,9 д. 8

РЕР+ РЕР -1 - 4 д.

РАК РАК -клетки -7,8,9 д. 15

УАМ Усг -1,5 мг/м - 1 д

Ас1г -25-35 мг/м" - 2,3,4 д.

М1 -20-30 мг/м2 -2,3,4 д. 19

СЕМ С Г -1 500 мг/м2 - 1 Д.

Ур - 150 мг/м2 - 1,2,3 Д

М1 -15-20 мг/м2 - 1,2,3 д. 5

САМ с г -1500 мг/м2 - 1 Д.

Ас1г -75 мг/м2 -1 Д.

М1 -40-50 мг/м2 -1 Д. 8

САР С Г - 600 мг/м2 - 1,2,3 д.

Лс1г - 30 мг/м2 - 1,2,3 д.

5Ри - 500 мг/м2 - 1,2,3 д. 4

МВР М1 -20-30 мг/м2 -1,1,3 д.

В1т - 30 мг/м2 -1,2,3 д.

51-У - 750 мг/м2 -1,2,3 д. 1

Таблица 16

Миелотоксические осложнения лимфохимиотерапии

Миелотоксичнос гь Степень выраженности Всего

1 ст. 2 ст. 3 ст. 4 ст.

Лейкопения 9 7 6 7 31

Тромбоцтопения 5 11 15 5 36

Лазерная л и м ф о д е т о к с и к а ц и я

Анализируя причины выраженной мнелотоксичности сделали предположение о существенной значимости резорбтивного эндотоксикоза. Имея ввиду превалирующий сброс интерстициальных метаболитов по

лимфатической системе сделали попытку детоксикации лимфы непосредственно перед ее впадением в общий кровоток.

Эту задачу попытались решить с помощью низко-энергетического гелий-неонового лазера, световод которого помещался в просвет дукто-кмулярпого шунта в течение 1 часа па протяжение недели после завершения курса (30). Прием использован при лечении 5 больных плоскоклеточным раком IV ст.

Отмечено субъективное улучшение, которое продолжалось в течение 4-6 часов после завершения процедуры. Зафиксировано уменьшение маркеров интоксикации в центральной лимфе - средних молекул, молочной кислоты, молонового диальдегида от 2 до 6 раз.Однако переносимость, в целом, эта мера не скоррегировала - выраженность миелотксич-ности оставалась прежней.

Оценка степени регрессии

1. Сравнение объемов опухоли в динамике, по данным литературы, осуществляется по методике Collins. На прямой рентгенограмме определяют 2 взаимно перпендикулярных диаметра опухоли (один из них наибольший), определяют средний диаметр, по нему рассчитывают объем опухоли. В группе больных, перенесших операцию, при ретроспективном анализе эффекта учитывался лекарственный патоморфоз 3-4 ст. Существенные трудности испытывали при перибронхиальных смешанных формах центрального рака легкого. В этих случаях, несмотря па комплексную оценку с учетом бронхоскопических данных, неизбежна определенная погрешность.

2. Информативность сцинтиграфического метода. Сложность оценки эффекта при распространенном раке легкого заставила исследовать информативность радиоизотопного метода - скенирование легких цитратом галия (f'7Ga).

При обследовании 14 больных выполнили скенирование легких (цитрат галия). Градиент накопления РФП в опухоли на этапах лечения сопоставили с характером и выраженностью эффекта. При сравнении групп больных, пролеченных с частичным эффектом (87,3+20,94%) и без эффекта (17,5±13,5%), градиент накопления РФП соответствовал 87,3±20,94% 1 7,5+13,5%(р<0,02).

3. Непосредственный эффект лимфохимиотерапии. Эффект 2-х курсов терапии сопровождался субъективным изменением состояния (табл. 17).

Таблица 17

Динамика общего состояния после 2-х курсов лимфохимиотерапии

Общее состояние но ECO (ст.) До АЛХТ После

0 - -

1 5 26

2 42 33

3 16 4

4 -

Дыхательная недостаточность

нет 1 9

1 ст 15 17

1-2 ст 23 21

2а ст 10 7

26 ст 6 6

За ст 6 3

4 ст 2 -

Тип дыхательной недостаточности

обструктивная 44 28

смешанная 19 35

Рентгенологический результат 2-х курсов лимфохимиотерапии выражался в следующих изменениях - без изменений 6, признаки прогрес-сирования со стороны лимфоузлов 1, уменьшение размеров опухолевого узла 40, уменьшение плотности опухоли 1, увеличение зон распада 5, уменьшение размеров корневых лимфоузлов 10, уменьшение медиасти-нальных лимфоузлов 13, уменьшение ширины средостения 4, улучшение вентиляции отделов легкого 26, расширение просвета бронхов 19, уменьшение размеров отдаленных метастазов 2, купирование вторичной пневмонии 12, нивелирование смещения средостения 5 ; восстановление проходимости бронхов: главного полное 9, главного частичное 9, промежуточного полное 3, промежуточного частичное 5, долевого полное 10, долевого частичное 13, сег ментарного полное 2, сегментарного частичное 8 (табл. 18, 19).

ОБЩАЯ СТРУКТУРА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НРЛ Ш-1У ст.

СЛЕДУЮЩАЯ:

Характер лечения: радикальное - 23, паллиативное - 40. Объем лечения: лимфохимиотераиия в самостоятельном варианте 19, из них АЛХТ+ АЛХ'Г - 15, АЛХТ+ЛХТБК - 4; лимфохимиотераиия в комбинации с оперативным лечением - 28, лимфохимиолучевая терапия - 16.

Таблица 18

Непосредственный эффект 2-х курсов лимфохимиотерапии_

Объективный эффект

Схема АЛХ'Г Без эффекта положительная частичная

динамика регрессия

ГШ» - 3

PHP LAC - 1 7

HEP РАС 3 1 11

VAM 2 4 13

СЕМ - - 5

САМ - 2 6

CAF 1 2 1

MBF 1

1 lroro 7 10 46 (73%)

Таблица. 19

Коррекция символов распространенности (ТЫМ) входе

Изменения символа Всего Верифицированы

Т 29 16

N 32 14

М 2-OSS,LYM 1-LYM

ЛИМФОХИМИОТЕРАПИЯ В САМОСТОЯТЕЛЬНОМ ВАРИАНТЕ

Группа, в лечении которой использована лимфохимиогерапия в самостоятельном варианте, представлена больными с наибольшей распространенностью и наименьшими функциональными резервами. Ш-а ст. - 1, 111-6 ст. - 6, IV ст. - 12 больных.Морфологическая характеристика: железистый - 7, плоскоклеточный неороговевающий - 11, плоскоклеточный с ороговением - 1.

Характер лечения во всех случаях был паллиативным. Результирующая оценка степени регрессии составила - частичный эффект - 14, минимальный - 2, без эффекта - 3.Степень лекарственного патоморфоза (по Лавниковой) исследована в 2-х наблюдениях, ст.2 - 1, ст.3-4 - 1 (полный некроз первичною очага -4 ст., резко выраженный патоморфоз в медиас-тинальных лимфоузлах -3 ст.).

Из общего числа осложнений обращает внимание число легочных кровотечений - 3. В 2 случаях оно оказалось причиной смерти. В 1 наблюдении достигнут гемостаз. Таким образом, лечение объемом 2 и более курсов перенесли 16 больных из 19. Продолжительность жизни оценена у

10 (6,8±0,7 мес ), поскольку 6 пациентов (включая 3-х после пробной то-ракотомии) находятся на в настоящее время на различных этапах многокурсовой терапии. Низкие цифры длительности жизни объяснимы исходной распространенностью процесса, тяжестью состояния больных, а также техническими сложностями мпогокурсовой терапии в варианте AJIXT.

Экссудатнвные формы рака легкого.Тактика

Из представленной группы больных НРЛ /63/ напряженный гидроторакс мы наблюдали у 3-х пациентов аденокарциномой легкого T4N2M| OSS /1/, T4N2-.iM(M 111. Субъективный статус по ECO - 4 ст (2), 3 ст. /1/. Компрессионный синдром доминировал в клинической картине и без декомпрессии плевральной полости приступить к лечению было невозможно. Использовали следующую тактику.

С целью борьбы с большими потерями белка и форменных элементов плеврального экссудата дренировали плевральную полость, эвакуировали экссудат в стерильные емкости с гепарином. Клеточную фракцию извлекали путем центрифугирования. Супернотант реинфузировали внутривенно медленно каиельно. В сутки - не более 1-1,5 л. Клеточную фракцию инкубировали на культуральных средах в СОг-инкубаторе с добавлением РИЛ-2 ("Cetus")(l00 тыс. Ед) в течение 1-2-х суток с контрольной цитолог ией мазков. При разрушении активированными лимфоцитами раковых клеток часть клеточной фракции реинфузировали внутривенно, часть внутриплеврально с последующим повторением приемов по мере накопления экссудата.

Предлагаемая тактика проводилась синхронно с лимфохимиотера-нией. Поэтому весьма сложно оценить эффект разработанных приемов. Во всех случаях в течение недели плевральный экссудат был удален, обработан и репнфузирован. 60% клеточного состава экссудата после активации РИЛ-2 также был реинфузирован.

Приведенные приемы легко воспроизводимыми. Переносимость их удовлетворительна даже со стороны больных средней тяжести.

Сравнительная эффективность и переносимость АЛХТ-ЛАК/ IIAK-терапии и стандартной химиотерапии

1 группа больных НРЛ (14 пациентов) пролечена методом АЛХТ.В этой группе в 7 наблюдениях между курсами АЛХ'Г на 3, 4, 5 сутки больным проводили лимфо-ЛАК- или ПАК-герапию.

2 группа больных НРЛ (15 пациентов) пролечена стандартным способом введения цитостатиков.Режим: 5-FU - 500 мг/м2 - 1, 2, 3 дни., Vp -100 мг/м2 - 1, 2. 3 дни. CDDP - 100 мг/м2 -4 день.

Группы оказались сопоставимыми по возрасту, функциональному состоянию, распространенности и гистотипу опухоли.

В плане переносимости преимущества оказались на стороне стандартной химиотерапии (табл.20).

Таблица 20

1 'радирование (5-степеиное по ECO) токсичности терапии у больных

1 г р у п п а

Характер токсичности Ост. 1ст. Пет. Шст. IVct.

тошнота 4 4 3 3

диаррея 3

стоматит 2 2

аллпеция 8 3 3

лейкопения 5 4 5

тромб/пения 4 7 3

2 г р у п п а

Характер токсичности Ост. !ст. Пет. Шст. IVct.

тошнота 8 4

диаррея 1

стоматит 2

аллпеция 6 3

лейкопения 4 3 2

тромб/пения 4 3 2 1

Возможно, органная и миелотоксичность в 1 группе - результат фа-рмакокинетики цитокино» и активированных клеток.

Непосредственный эффект 2 курсов терапии оказался более выраженным в 1 группе, (табл.21).

Таблица 21

Непосредственный эффект после 2-х курсов лечения больных НРЛ обеих

групп

Эффект 1 группа 2 группа

Полным - -

Частичный 12 (86%) 3 (20%)

Минимальный 1

Без эффекта 1 9

Прогрессирование. 3

При анализе иммунного статуса в I группе обращает внимание математическая тенденция к увеличению СД4, увеличение коэффициента СД4/СД8, уменьшение СД22, стабилизация СД16 и HLA-ABC, и, главное, статистически значимое увеличение СД25 - стимуляция хелперных субпопуляции, отсутствие признаков абсолютной депрессии, стимуляция лимфоцитов, жсирсссирующих рецептор к ИЛ-2.

Во 2 группе достоверное снижение СД25, а также СД16 и HLA-Dr, свидетельствующее о комплексном угнетении эффекторного звена клеточного иммунитета.

ЛИМФОХИМИО-ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НРЛ

Лимфохимиотерапия НРЛ скомбинирована с лучевым методом в 16 наблюдениях. Мужчины - 15, женщины - 1. Ill ст. - 7; IV ст. - 9. Гистост-руктура: плоскоклеточный рак с ороговением - 3, плоскоклеточный рак без ороговения - 8, крупноклеточный рак - 1, аденокарцинома умеренно-дифференцированная (железисто-солидная) 3, плоскоклеточный + аденокарцинома 1.

Структура лимфохимио-лучевого этапа (ЛХТ+ТГТ):

ЛЛХТ+ТГТЧЛХТЫС+ ТГТ+ЛХТБ1С - 1;

АЛХТ+АЛХТ+ТГТ - 3;

АЛХТ+ЛХТБК+ТГТ -8;

АЛХТ-11AK+AJ1X Г+ ГГТ -4.

Дистанционная лучевая терапия проведена с паллиативной целью на основной или мсгасгагический очаг в связи с выраженным болевым или компрессионным синдромом - 6; с лечебной целью на основной очаг, легкое, средостение и воротниковую зону - 10 Из 10 последних наблюдений запланированную суммарную очаговую дозу (60-70 Гр) удалось провести лишь в 7-и случаях. В оставшихся 3-х наблюдениях завершить программу теле-гамма-терапии не позволили осложнения: лучевой эзо-фагит - 1, кровохарканье - 1, миелотоксичность 3 ст. - 1.

Частичный объективный эффект в результате лимфохимиотераиев-тического этапа получен у 11 больных из 16 (69%).Лучевой компонент программы в 8 (50%) наблюдениях существенно усилил достигнутый результат, в 7 (47%) - коррекция достигнутого в ходе ЛХТ результата была несущественной, в 1 наблюдении неэффективной лимфохимиогерапии теле-гамма-терапия сопровождалась прогрессированием процесса (табл.22).

Таблица 22

Эффективность лимфохимио-лучевои терапии на различных этапах

лечения.

Распростр-сгь Гисго ЛХТ Эффект Доза ТУТ Эффект после

до лечения TNM логия ЛХТ этапа РОД СОД лучевого этапа

т2 N2 М, OSS плос. VAM ч/регр. 2 40 стабилизация

T4NjM| OSS жел. СЕМ п/динам 2 45 стабилизация

T1N3M, OSS,LYM пл/ж. FEP ч/регр. 3 30 част, регрессия

T4 N, M, PUL жел. FEP п/динам 3 30 стабилизация

T2 N, M, PUL плос. VAM ч/регр. 2 40 част, регрессия

Tj N2 MO ил/ор CAF ч/регр. 3 част, регрессия

T4 Ni M„ жел. FEP ч/регр. 2 70 част, регрессия

T2 N.4 M, OSS кр/кл САМ п/динам 4 20 стабилизация

T2 N2 M, OSS пл/ор CAF п/динам 3 45 стабилизация

T4 N¿ M„ плос. MAF ч/регр. 2 60 част, регрессия

T4 N, МО пл/ор СЕМ ч/регр. 2 26 стабилизация

T4N2M, OSS плос. САМ ч/регр. 2 40 стабилизация

T4 N2 M, OSS плос. ч/регр. 2 60 част, регрессия

Т., N2 M„ плос. FEP стабил. 2 60 прогрессиров.

T, N, M„ плос. + ч/регр. 2 60 част, регрессия

T4 N2 Mo плос. РАС ч/регр. 2 60 част, регрессия

Средняя продолжительность жизни представленной группы из 15 больных (1 больной на этапе завершения программы) НРЛ ПМУ стадии, леченых методом лимфохимиолучевой терапии выглядит следующим образом_

Рассч. группы п Средняя продолжительность жизни (мес.)

вся группа 15 1 1,59 ±1,82

IV стадия 9 8,5 ±0,73

III стадия 6 19,83±3,0 (р<0,01)

Причина смерти проанализирована в 8 наблюдениях. Во всех 8 случаях - гематогенное метастазирование.

ЛИМФОХИМИОТЕРАПИЯ С ХИРУРГИЧЕСКИМ ЛЕЧЕНИЕМ.

Эта группа наиболее интересна и перспективна. Одной из причин такого отношения к разделу является анализ непосредственных результатов лимфохимиотерапии, свидетельствующий об отсутствии наблюдений полной регрессии. Последнее диктует необходимость одномоментного радикального синдромного разрешения предварительно локализованного процесса.

По этой программе прооперировано 28 больных 45-65 лет.Все больные ранее не лечены за исключением 3-х пациентов. Двое поступили в отделение через 3-6 месяцев после пробной операции, выполненной в другом НИИ, с последующей (в одном случае) неэффективной химиолу-чевой терапией. Второй перенес вслед за лимфохимиотерапией пробную торакоюмию в нашем НИИ, после чего лимфохимио-лучевая терапия (СОД 40 Гр) позволила хирургической бригадой в прежнем составе выполнить радикальную операцию.

Распространенность: Ш-а ст. - 8; Ш-б ст. - 13; IV ст. - 7. Гистологическая форма, плоскоклеточный рак с ороговением 12, плоскоклеточный рак без ороговения 10, аденокарцинома 6.

Ниже представлен характер предоперационной терапии.

АЛХТ + АЛХТ + оп-я + АЛХТ +АЛХТ 3

АЛХТ + АЛХТ + оп-я + АЛХТ + ЛХТБК 2 20

АЛХТ + АЛХТ + оп-я + ЛХТБК 4

АЛХТ + АЛХТ + он-я 10

АЛХТ (2) + ТГТ + оп-я 1

АЛХТ + ЛХТБК + оп-я + ТГТ + ЛХТБК 1

АЛХТ + ЛХТБК + оп-я + ЛХТБК + ЛХТБК 7 8

Обращает внимание высокая эффективность использования схем САМ и FF.P при достаточно выраженных токсических проявлениях. (табл.23. 24, 25).

Таблица 23

Градирование (5-степенное no ECO) токсичности 2-х курсов

Характер токсичности Ост. 1er. Ист. Шст. IVct.

Тошнота 11 5 9 3

Диарея 23 3 2

Стоматит 24 3 1

Алопеция 16 9 3

Лейкопения 12 5 4 3 4

Тромб/пения 19 5 2 1 1

Таблица 24

Непосредственный противоопухолевый эффект предоперационной

Характер эффекта N Схемы лимфохимиотерапии

Без эффекта 2 VAM (2)

1 китжительиая динамика 5 СЕМ (1),VAM (3) FEP (1)

Частичная регрессия 21 VAM (6) CAM (4) FEP (8) СЕМ (2) FAM (1)

Таблица 25

Динамика общего состояния после 2-х курсов Л J 1X1

Общее состояние no ECO (ст.) До АЛ XT После

0 - -

1 2 12

2 19 14

3 7 2

4 -

Объем выполняемых операций проецировался на изначальную распространенность процесса. В этой связи в структуре оперативных вмешательств превалируют расширенные комбинированные операции с резекцией перикарда /21/, диафрагмы /4/, предсердия /3/, верхней полой вены 131. Тип операции: пневмонэктомии - 22; из них + циркулярная резекция бифуркации трахеи - 1, трансстернальная пневмонэктомия - 2, реторако-томия + пневмонэктомия - 3; лобэктомии - 4; из них + циркулярная резекция главного бронха - 2; пробная торакотомия - 3.

Паллиативные операции - 5, условно-радикальные - 23. Паллиатив-ность операции за счет оставления опухоли на миокарде - 2, аорте -1 Пробные операции за счет врастания в аорту - 2 в верхнюю полую вену - 1. Интраперикардиальная обработка сосудов в ходе операции выполнена в 20 наблюдениях.Способ резекции бронха: аппаратом 12, ручная - 14.

В ходе предоперационной терапии скоррегированы в 13 наблюдениях символ Т, в 13 случаях - символ N, в одном случае - символ М| OSS.

Степень лекарственного патоморфоза (по Лавниковой) оценена в 28-и случаях (таблица 26).

Обращает внимание 2 обстоятельства. Первое - резко выраженный лекарственный патоморфоз выявлен лишь у 6 пациентов из 28-и (21%). При этом в 4 из 6 наблюдений лекарственного патоморфоза 3 степени были использованы схемы с антрациклинами. Интересен также факт отсутствия наблюдений патоморфоза 4 степени.Возможно - это результат

использования метода при лечении больших опухолевых массивов (Тз - 6, Г4 - 9). Большинству наблюдений частичной регрессии соответствует отсутствие, слабо выраженный или умеренно выраженный лекарственный натоморфоз (15 из 22 - б8%).(табл.27).

Таблица 26

Соотношение ме.нсду выраженностью лекарственного патоморфоза и _характером схем АЛХТ_

Степень лекрствен- Число Сх емыАЛХТ

ного патоморфоза б-х

(по Лавниковой) САМ УАМ ' ГЕР СЕМ РАМ

3 6 1 3 2 (1-РАК.,1-ЬАК)

2 6 1 1 4 (2-РАК,2-ЬАК)

0-1 16 2 7 3 (2-РАК) 3 1

Таблица 27

Соотношение лекарственного патоморфоза и непосредственного противоопухолевого эффекта предоперационной лимфохимиотерапии

НРЛ.

Степень лекрственмого патоморфоза (по Лавник.) Непосредственный эффект предопер. лечения

без эффекта пол. динамика част, регресс.

III 7

II 1 8

0-1 1 4 7

Учитывая то известное обстоятельство, что формальный лекарственный патоморфоз 0-2 ст. - возможное отражение так называемого "спонтанного" патоморфоза - следствие естественной ишемизации и распада различных регионов опухоли - облигатную обусловленность предоперационной терапией мо!ут представлять лишь наблюдения патоморфоза 3 ст. Стало быть, резорбция свыше 50% объема опухолевой массы в большинстве случаев вызвана не некробиотическим действием цигоста-т иков с соответствующим патоморфозом, а другими механизмами, реализация которых не сопровождается морфологической манифестацией.

Рсзектабельность

Основные задачи, которые призвана решать предоперационная терапия, представляются следующими - снижение биологической активности опухоли, уменьшение размеров опухолевого очага, санация региональных метастазов с обеспечением абластики вмешательства, девитали-зация субклинических метастазов в регионе вмешательства и за его пре-

делами, размеры которых не превышают критических границ, а стало быть, не манифестированы на этапе предоперационного обследования.

Вследствие неоадъювантной АЛХТ скоррегирована функциональная операбельность, резектабельность или же объем операции в следующих случаях центрального рака легкого (табл.28).

Таблица 28

Наблюдения НРЛ, когда с помощью предоперационной лимфохимгютерапии удалось скорригировать функциональную

До АЛХТ После Гист. Схема РезультатАЛХТ

t4n2m0 T2N|Mo пл/ор САМ Функц. опер-сть,объем оп-ции

t4n2mu T4N2M0 пл/ор VAM Функциональная опер-сть

T4N2M0 T2N,Mo плоек СЕМ Скорригирован объем оп-ции за счет освобожд. тр/бр. угла

T4N2M0 T2N()Mo желез FEP +РАК Скорригирован объем оп-ции за счет освобожд. глав, бронха

r4N2M0 t2N„M„ пл/ор FEP +РАК Резектабельность-резорбция в зоне легочных вен, трахеи

T4N2M0 TiNoMo плоек VAM +40 Гр Резектабельность-резорбция в зоне врастания в v. cava s.

T4N2M0 T4N2M„ пл/ор САМ Резектабельность-освобождение противоп. главного бронха

T,NjM0 TtNoMo пл/ор FEP +LAK Резектабельность-освобождение бифуркации трахеи

Ретроспективный анализ опыта 28 наблюдений предоперационной терапии позволил заключить следующее - обеспечена функциональная операбельность в 2-х случаях, резектабельность - в 4-х, скоррегирован объем операции в 2-х наблюдениях.

Интра- и послеоперационные осложнения.

Интраоперационные осложнения:

кровотечение -1,

сердечно-сосудистая недостаточность - 1. Послеоперационные осложнения:

кровотечение -I,

пневмония -1,

недостаточность бронхиального шва - 2,

эмпиема плевры - 2,

нарушение сердечного ритма - I,

реторакотомия - 1,

постгеморрагический синдром - 2.

Послеоперационная летальность -1 (4%).

Обращают внимание 2 наблюдения несостоятельности швов культи главного бронха из 10 операций, сопровождавшихся ручной обработкой культи главного бронха по Overhold. При анализе этих случаев оказалось, что в обоих наблюдениях зона начальных трофических нарушений (по данным контрольной ФБС) проецировалась на шов, стягивающий зазор, вызванный частичной интерпозицией мембранозной стенки.

Разработка способа формирования культи главного бронха

Приведенных выше наблюдения несостоятельности культи правого г лавного бронха, сформированные по Overhold, заставили проанализировать ситуацию.Разработана модификация способа формирования культи бронха по Overhold, являющегося, как известно, способом выбора при ручной обработке главного бронха.

Разработанные приемы заключаются в нанесении 2-х дополнительных насечек хрящевого полукольца в точках пересечения условного диаметра бронха с хрящевым полукольцом на одинаковом расстоянии от краев последнего. Формируемая интерпозиция мембранозной стенки перестает быть частичной, что позволяет из всей культи создать надежную фронтальную дубликагуру.

Предлагаемый метод использован в 10 случаях пневмонэктомии справа, выполненных по поводу центрального рака. Послеоперационный период гладкий. Технология формирования культи на практике вызывает впечатление надежности - культя бронха складывается в виде 2-х конгруэнтных дубликатур. Все швы накладываются с равномерным и одинаковым натяжением.

Расчет выживаемости.

Из 28 больных 2 пребывают в раннем послеоперационном периоде. Из оставшихся 26 прослежен 21 (81%) пациент.

III стадия.

Подсчет актуариальпым методом выживаемости больных свидетельствует о следующих цифрах.Из 19 пролеченных больных НРЛ III стадии прослежено 15. Из низ 9 больных живы по сей день. Продолжительность жизни 19 больных НРЛ 3 стадии определена "с учетом дожития" но S.Cutler-F.liderer (1958)

3-летняя продолжительность жизни определена в группе 1/11/18 больных. (В данном формате, применяемом для записи сведений при ак-туариальных расчетах указано, что 1 больной пережил три года, 11 сохраняют вероятность прожить этот контрольный срок - 7 из них наблюдаются, а связь с 4 прервалась; всего в группе анализировано 18 больных.)

"Актуариальный" показатель 1, 2, 3-летней выживаемости, определенный по таблицам дожития, составил в анализируемой группе соответственно 87,5%; 70%; 56%. Естественно, расчеты выживаемости при малом числе наблюдений сопряжены со значительной средней ошибкой показателей продолжительности жизни. Однако, полученный результат обращает внимание, поскольку он существенно выше, сравнительно с литературными данными, при указанной распространенности процесса.

IV стадия

Из 7 пролеченных больных 4 стадии прослежено 6 больных Из 6 прослеженных больных 4 стадии лечение перенесли 5 больных Один больной погиб от послеоперационного кровотечения Один больной - 2 мес. после операции - в ремиссии.

Средняя продолжительность жизни оставшихся 4-х больных 15,25+7,12 мес. Наилучший показатель выживаемости - 36 мес. соответствует плоскоклеточному неороговевающему раку левого легкого T2NXM1 OSS с выраженным эффектом после 2-х курсов АЛХТ по схеме VAM.

Непосредственная причина смерти - поражение головного мозга. Наихудшие результаты - 5 мес.прожил больной плоскоклеточным раком легкого T4N1M1 OSS после пробной торакотомии в связи с врастанием в аорту и канцероматозом плевры.

Таким образом, несмотря на относительную малочисленность наблюдений, цифры 3-х летней выживаемости представляются весьма выразительными. Учитывая превалирование в структуре 3 стадии группы больных с распространенностью З-б - 3-летняя выживаемость - 56% -представляется показателем, отражающим перспективность направления, в целом.

Немногочисленность группы с 4 стадией не позволяет сделать убедительных выводов. Вместе с тем, на наш взгляд, представленные выше цифры средней продолжительности жизни 15,25±7,12 мес. - свидетельство правомочности представленной тактической позиции.

ЛИМФОХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

В группе больных, пролеченных способом АЛХТ, 7 больных страдали мелкоклеточным раком легкого.Все ранее нелеченые, за исключением одного, перенесшего накануне пробную торакотомию.

Исходное состояние больных накануне лечения в 5 наблюдениях было относительно удовлетворительным

Объективный эффект достигнут во всех наблюдениях (т абл.29).

Как видно из таблицы, 2 наблюдения полной регрессии при сопоставимой переносимости приходятся на АЛХТ-ЛАК-терапию Степень результирующей регрессии по данным рентгеновского и эндоскопического исследования: полная регрессия - 2, частичная - 5 (. В 6-и случаях скорре-гирован символ Т, в 3-х наблюдениях - символ Ы, в 3-х случаях - символ М.

Таблица 29

Показатели эффективности и переносимости (миелотоксичность) 2-х курсов АЛХТ мелкоклеточного рака легкого I! 1-11' ст. в зависимости от

схемы лечения

Схема т е р а и и и Степень регр. (%) Миелотоксичность

лейк.тыс. тромб.ты с.

FEP 5FU-500-750 мг/м2 - 1,2,3 д. >50 1,2 73

(!) VP-100-150 мг/м2 - 1,2,3 д.

CDDP-100-120 мг/м2 -4 д.

FEP FEP - 1 - 4 д. 100 2,0 69

LAC + 100 2,3 57

(2) ЛАК-клетки - 7,8,9 д.

VAM Vcr-1,5 мг/м2 - 1 Д. >50 2,1 150

0) Adr-25-35 мг/м2 - 2,3,4 д.

Mt-20-30 мг/м2 - 2,3,4 д.

СЕМ Сf-1500 мг/м2 -1 д. >50 1,3 70

(2) Vp- 150 мг/м2 -1,2,3 д. >50 0,6 76

Mt-15-20 мг/м2 - 1,2,3 д.

САМ Cf-1500 мг/м2 - 1 д. >50 2,1 130

(I) Adr-75 мг/м2 -1 д.

Mt-40-50 мг/м2 -1 Д.

В 3-х наблюдениях при распространенности процесса - T4N2M0, T2N3MX OSS, T2N3M0 - выполнены оперативные вмешательства в объеме расширенной пневмонэктомии -2, расширенной комбинированной пнев-монэктомии с резекцией перикарда - 1; Несмотря на выраженный эффект предоперационного лечения лекарственный пагоморфоз в ткани опухоли был слабо и умеренно выраженный. Во всех наблюдениях - лимфоплаз-моцитарную инфильтрацию.

Исследования иммунного статуса свидетельствуют о математической тенденции к увеличению Т-хелперов/индукгоров с 28,75+7,47 до 46,0+6,24% (р<0,2).

3 - больных после завершения 2-х курсов лимфохимиогераиии перенесли теле-гамма-терапию СОД-30-60 Гр на очаг, корень легкого, средостение, шейно-воротниковую зону. В последнюю группу вошли 2 больных с полным эффектом после лечения, а также больной с полным эффектом по первичному очагу с остаточным метастатическим очагом в головном мозге.Длитсльносчь ремиссии прослежена у всех 7 больных (табл.30).

Таблица 30

Длительность ремиссии и продолжительность жизни больных мелкоклеточным раком ¡¡¡-IV стадии, пролеченных с использованием _л1шфохпмиотерапии.(> - по настоящее время)._

Распр-сть Т N М Ремиссия (мес.) Прод-сть жизни (мес.)

Т.ММо >14 >14

ТгИМхОЗБ 14 16

Т4М2Мо >12 >12

Т2^М|ВЯЛ,ОТН 14 16

Тз^М^Б^К! >13 >13

Тг^Мо 10 13

ТзН1М,088,НЕР 3 3

ВЫВОДЫ

1. Адекватным способом получения центральной лимфы для целей адоптивной иммунохимиотерапии является наружное дукто-югулярное шунтирование, унифицированное в направлении долговременное™ его функционирования.

2.Хирургическое воспроизведение гидродинамического вакуум-эффекта на эндовазальном фрагменте шунта обеспечивает последнему функциональную пригодность свыше 4-х месяцев.

3. Наружное дукто-югулярное шунтирование при распространенном раке легкого обеспечивает возможность синхронной прескаленной лим-фодиссекции слева, что в 9% случаев позволяет уточнить распространенность процесса.

4.Воздействие суточными дозами химиопрепаратов на 500 мл центральной лимфы т \ilro сопровождается гиперпродукцией клетками лимфы цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО с усилением цитотоксических свойств без снижения функциональной активности. Исследованное явление может быть клинически реализовано в рамках адоптивной иммунохимиотерапии в виде аутолимфохимиотерапии на базе дукто-югулярного шунтирования.

5.Воздействие химиопрепарагов в суточных дозах на аллогенные донорские лимфоциты in vitro (400 млн. клеток на 500 мл физ. раствора) приводит одновременно с девитализацией клеток к повышению концентрации фактора некроза опухоли в супернатанте, что может быть использовано в клинической практике в виде лимфохимиотераиии без клеток. Способ рационален в качестве дополнения к аутолимфохимиотерапии.

6. Изменения иммунного статуса больных на этапах ауголимфохи-миотерапии отражают изначальную идею метода - выбивание суточными дозами цитостатиков супрессоров на больших объемах центральной лимфы с соответствующей коррекцией соотношения субпопуляций лимфоцитов в сторону хелперов и цитотокспческих клеток (СДЗ, СД4, СД5, СД7).

7.Оценка противоопухолевого эффекта при раке легкого III-IV стадии представляет весьма сложную задачу в связи с превалированием смешанных перибронхиальных форм. Помимо рентгено-эндоскопичес-кого контроля информативной может оказаться стинтиграфия легких цитратом галия, градиент накопления которого в опухоли прямо коррелирует с достигнутым эффектом.

8.Аутолимфохимиотерапия распространенных форм МРЛ при использовании стандартных схем химиотерапии (FEP) сопровождается увеличением органной и гематологической токсичности, однако позволяет существенно увеличить непосредственный противоопухолевый эффект с 20 до 86%.

9.При лечении диссеминированных форм рака легкого оправданность аутолимфохимиотерапии в самостоятельном варианте сомнительна в связи с необходимостью многокурсовой терапии и сложностями адекватного ухода за дукто-югулярным шунтом на амбулаторных этапах.

Ю.Лимфохимиотерапия НРЛ в сочетании с теле-гамма-терапией позволяет достичь средней продолжительности жизни при IV стадии -8,5 ±0,73 мес. и при III стадия - 19,83 ±3,0 мес. Такая комбинация представляется перспективной и заслуживающей дальнейшего исследования.

1 !.Лутолимфо.\имиотерапия, особенно в сочетании с лимфо-ЛАК/ПАК-терагшей, позволяет в ряде случаев успешно бороться за функциональную оиерабельность, коррекцию первоначального объема операции, а также резектабелыюсть ПРЛ.

12.Клиническая перспектива аутолимфохимиотерапии видится в комбинации с радикальным синдромным методом лечения, каковым яв-

пяется хирургическое в виде расширенно-комбинированных операции с полноценной медиастипально-прескаленной лимфодиссекцией. Такая комбинация позволяет при III стадии НРЛ обеспечить 1,2,3-летнюю выживаемость соответственно 87,5%; 70%; 56%, при IV стадии - 50%, 25%, 25% соответственно.

13. Реализация эффекта аутолимфохимиотерапии происходит с участием лимфокинактивированных клеток, в связи с чем в ряде случаев не сопровождается традиционным лекарственным патоморфозом.

14.Генерация с помощью РИЛ-2/пирогенал-активированных клеток центральной лимфы в промежутках между курсами аутолимфохимиотерапии (лимфо-ЛАК/ПАК-терапия) позволяет надежно предупредить абсолютную иммунодепрессию, свойственную аутолимфохимиотерапии, с возможным усилением противоопухолевого эффекта. Такая комбинация представляется перспективным направлением адоптивной иммунохимио-герапии.

15.Разработанный способ генерации пирогенал-активированных клеток из лимфоцитов лимфы в дополнение к методу аутолимфохимиотерапии даег выигрыш в технической простоте, стоимости курса, скорости воспроизведения, а также переносимости и является удачной клинической альтернативой лимфо-ЛАК-терапии.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Дренирование грудного лимфатического протока.Новые аспекты использования лимфосодержащих жидкостей в клинической онкологии.// В сб.: "Северо-Кавказский анест.-реаним.вестник". - Ростов-на-Дону. -1990г., с.2-4.(соавтор Зинькович С.А.).

2.Функциональные аспекты адаптации онкологического больного при аутолимфохимиотерапии.// В сб.: "Механизмы интеграции биологических систем". -Ростов-на-Дону, 1988,с.82-83.(соавтор Степаненко Е.М.).

3.Дренирование грудного протока.Новые аспекты его использования при лечении распространенных форм рака. // В сб.: "Новые методы интенсивной терапии в лечении онкологических больных". Л.,989, с.50-50.(соавтор Бордюшков Ю.Н.).

4.Пути повышения эффективности химиотерапии рака легкого.// В сб.: "Труды 8 съезда онкологов УССР". -Киев, 1990 г., с.388-389.(соавтор Бордюшков Ю Н ).

5.Пути повышения эффективности противоопухолевой химиотерапии.// В сб.: "Новое в решении проблем онкологии". -М., 1990 г., с.49-65. (соавтор Сидоренко Ю.С.).

6 Лечение рака легкого с использованием лимфы грудного прого ка.// В сб.: "Нетрадиционные методы лечения онкологических больных". М., 1990 г, с. 12-18.(соавторы Бордюшков Ю.Н., Карташов С.З.).

7.Аутолимфо-и лейкохимиотерания рака молочной железы и ряд; других локализаций.// В сб.. "Новое в решении проблем онкологии". М.

1990, с.65-75.(соавторы Верховцева А.И., Кирсанова Л.Д.).

8.Способ селективной обтурационной бронхоскопической спироме трпи в онкопульмонологии.// В сб.: "Нетрадиционные методы диагности ки и лечения онкологических больных". - М., с.23-28.(соавтор Дмитриев; Л.Н.).

9. Возможности использования центральной лимфы при адоптивно! иммунохимиогерапии распространенных форм рака.// Вестник ВОН1. АМН СССР, 1991. N4, с.12-14. (соавторы Лактионов К.П., Кадагпдз< 3 1)

Ю.Новые аспекты комплексной диагностики рака легкого.// Совре менные проблемы экспериментальной и клинической онкологии.М.

1991, 89-91.(соавторы Дмитриева С.Д., Гурова C.B.).

П.Новые возможности лазерной детоксикации.// В сб.: "Метабо лические нарушения и их коррекция в онкологии". - М., 199! г., с.66-67 (соавторы Лактионов К.П., Рылов В В.).

12. Ретроград нос контрастирование грудного протока в оценке распространенности рака легкого.//В сб.: "Первичная и уточняющая диагностика злокачественных новообразований". -М., 1989, с.49-52.

13.Новые аспекты адоптивной иммунохимиотерапии распространенных форм рака.// Вопросы онкологии-1992, 6, с.682-688.(соавторы Лактионов K.I1, Кадагидзе З.Г.).

14.Новые аспекты комбинированного лечения немелкоклеточногс рака легкого: механизм, реализация, эффект.// Вестник ОНЦ РАМН, 1994, 2, с.45-53.(соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.).

!5.Лимфохимиотерапия в лечении немелкоклеточного рака легких.//4 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.М., 15-19 марта, 1994 - е..902.(соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.).

16.Бронхо- и анигопластические операции в онкопульмонологии.//4 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.M., 1994 -с.897.(соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.).

17.Изменение иммунного статуса при ауголимфохимиотерапии не-мелкоклеточного рака легкого.// 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.М„ 1995 - с.323.(соавторы Кадагидзе З.Г., Давыдов М.И.).

18.Возможности использования центральной лимфы в адоптивной шмунохимиотерапии немелкоклеточного рака легкого.// 5 Националь-1ый конгресс по болезням органов дыхания.М., 1995 - с.764. (соавторы Давыдов М.И., Кадагидзе З.Г.).

19.Расширенные операции в хирургическом лечении рака легкого.// 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.М., 1995 - с.766. соавторы Полоцкий БЕ., Малаев С.Г.).

20.Немелкоклеточный рак легкого.Возможности борьбы за резекта-эельность.// 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.М., 1995 - с. 1714.(соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.)

21.К механизму реализации эффекта аутолимфохимиотерапии не-иелкоклеточного рака легкого.// 5 Национальный конгресс по болезням эрганов дыхания.М., 1995 - с. 1379.(соавторы Давыдов М.И., Кадагидзе З.Г.).

22.Кинические аспекты адоптивной лимфохимиотерапии. // В кн. 'Рак легкого". - Москва, Изд-ство"Радикс"1994, 163-173с.)соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.).

23.Бронхоангиопластические операции в онкопульмонологии. // Вестник ОНЦ АМН РОССИИ, 1995, 1, с.32-39.(соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.)

24.Возможности аутолимфохимиотерапии немелкоклеточного рака пегкого.// Опухоли висцеральных локализаций,- Всероссийская конференция - Томск, 1995, с. 167-169.(соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е ).

25.Аутолимфохимиотерапия немелкоклеточного рака легкого. Пути унификации. //II Всероссийский национальный конгресс "ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО".М., 1995. с.202.(соавторы Давыдов М.И., Киселевский М.В.).

26.Продукция цигокинов при лимфохимиотерапии немелкоклеточного рака легкого.// II Всероссийский национальный конгресс "ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО".М., 1995, с.202.(соавторы Давыдов М.И., Калашникова Е.А., Пухальский А.Л ).

27.Бронхоангиопластические операции в онкопульмонологии. // Вестник ОНЦ АМН РОССИИ. 1995, 1, с.32-39.(соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е ).

28.Некоторые аспекты бронхоангиопластической хирургии в онкопульмонологии.// Вестник Российской Академии Медицинских наук, 1995, 4, с.26-30. (соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е ).

29.Аутолимфохимиотерапия при немелкоклеточном раке легкого.// Проблемы современной онкологии.Тез.докл. IV Всероссийского съезда

онкологов. Ростов-на-Дону, 1995, 366-367.(соавторы Давыдов М.И., Ки селевский М.В.).

ЗО.Возможности борьбы за резектабельность немелкоклеточногс рака легкого.// Проблемы современной онкологии.Тез.докл. IV Всерос сийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995, 314-315.(соавторы Да видов М.И., Полоцкий 1> Г...).

31 Цитотоксическая активность тромбоцитов и МНК нериферичес кой крови онкологических больных и здоровых доноров.// Бюлл.экспер биологии и медицины. 1996, 2, 192-195.(соавторы Тугуз А.Р., Киселеве кий MB., Бунцевич А.М.).

32. Возможности адоптивной иммунохимиотерапии в лечении не мелкоклеточного рака легкого.// Вестник АМН, 1996, N3, с.3-9. (соавторь Давыдов М.И., Б.Е.Полоцкий, Ившина A.B., А.В.Ившина, Д.М.Мхеидзе).

33.Новое в лечении экссудативных форм рака легкого. Первыг опыт.// 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск. 1-4 июля 1996 г.(1618), с.462. (соавторы Давыдов М.И., Киселевский М.В., Тугуз А.Р., Полоцкий Б.Е.).

34.Лимфохимио-ЛАК-терапия рака легкого. // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М.В.Киселевский Новосибирск. 1 -4 июля 1996 г.(1619), с.426.(соавторы Киселевский М.В., Давыдов М.И. Полоцкий Б.Е ).

35.Современные принципы хирургического лечения рака легкогоУ/1 съезд онкологов стран СНГ (1-6 декабря).Москва 1996, Мат.съезда.Часть 2, с.375.(соавторы Давыдов М.И., Пирогов А.И., Полоцкий Б.Е.).

36.Возможности комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого.// 1 съезд онкологов стран СНГ (1-6 декабря).Москва 1996, Мат. съезда. Часть 2, с.375.(соавторы Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.).

37.Лимфохимио-ЛАК-терапия немелкоклеточного рака легкого. Пути унификации.//! съезд онкологов стран СНГ (1-6 декабря).Москва 1996, Мат. съезда. Часть 2, с.384-385.(соавторы Киселевский М.В., Давыдов М.И., Кадагидзе З.Г.).

38.Прескаленная лимфодиссекция при распространенном немелко-клеточном раке легкого.//! съезд онкологов стран СНГ (1-6 декабря).Москва 1996, Маз. съезда. Часть 2, с.385-386.(соавторы Мецаева Н.Д.„ Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.).

39.Способ лечения экссудативных форм рака легкого.//1 съезд онкологов стран СНГ (1-6 декабря).Москва 1996, Мат. съезда. Часть 2. с.385.(соавторы Киселевский М.В., Давыдов М.И., Волков С.М.).

40.Комбинированная химиотерапия неоперабельного немелкоклеточного рака легкого.//! съезд онкологов стран СНГ (1-6 декабря).Москва

1996, Mai. съезда. Часть 2, с.577.(соавторы Марепич А.Ф., Гобунова В.А., Бесова 11С ).

41 Особенности экстракорпорального воздействия цнтостатиков на лимфу.Прикладные аспекты.//1 съезд онкологов стран СНГ (1-6 декабря ).Москва 1996, Мат съезда. Часть 2, с.570-579.(соавторы Пухальскип АЛ., Киселевский MB., Давыдов М.И.)

42. Новые возможности комбинированного лечения немелкоклето-чного рака легкого.//Торакальная хирургия и частные вопросы онкологии. (Сб.тез.конференции, посвященной 111-летию кафедры торакальной онкологии. Санкт-Петербург, 25-26.11,96г.с.31-32.(соавторы Давыдов М.И , Полоцкий Б.Е., Киселевский М.В.).

43.Лимфохимио-ЛЛК-терапия немелкоклеточного рака легкого.Вариант унификации//Торакальная хирургия и частные вопросы онкологии. (Сб.тез.конеренции, посвященной 111-легию кафедры торакальной онкологии. Санкт-Петербург, 25-26.1 1,96г.с.32-33.(соавторы Давыдов М.И , Киселевский MB., Кадагидзе З.Г.).

44.Nonadjuvant lymphochemotherapy of breast cancer advanced types.// 4th International Conference - ADJUVANT THERAPY OF BREAST CANCER - February 26-29, 1992. - s.63.(Laktionov К, P, Kadagidze S G).

45.LUNG CANCER.// Sov.Med Rev.Oncol.4, 1992, pp. l-40.(Polotskii B E., Davydov M.I., Masurin V S.).

46.Lympho-Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Carcinoma. //XVI International Cancer Congress.NEW DELI, 1994. Abstract, [ PS 1112-181 (Davydov M.I. et al.).

47.Angio-Broncliopla.sty in Onkologi.//XVI International Cancer Congress.NEW DELI, 1994. Abstract,[PSTH2-02],(Davydov M l. ct al ).

48.Successful surgical removals of bulky non-small cell lung cancer lesions after aggressive lymph-chemotlierapy.// XI International Cancer Congress-ANTALIA-l 995, 82.Abstract,[C-407], (Davydov M.I. et al ).

49.New possibilities of adoptive immune-cliemotherapy in patients with non-small cell lung cancer. //XI International Cancer Congress-ANTAI.IA-1995, 82.Abstract,[C-408J (Davydov M.I. et al.).

50.Auto-lymph chemotherapy for non-small cell lung cancer: the principals of the method //XI International Cancer Congress-AN TAI.IA-1995. Л a I 82.Abstract.|C-409| (Davydov M.I et al )

51.The use of the lymph, derived from the ductus thoracicus in the adoptKe immuno-chemothenipy of cancer patients.// 19th International Congress of chemotherapy, et ;•!. - MONTREAL - 1995. 402 Abstract,]30671 (Davydov M.I. et a!.).

52.Auto-lymphochemotherapy for non-small cell lung cancer: dramatic effects and its explanation. //19 th International Congress of chemotherapy, -MONTREAL - 1995, 421, Abstract,[3181]. (B.Polotsky, M.Davydov).

53. The new possibilities of the auto-lymph chemotherapy non-small cell lung cancer.//The European cancer conference. Paris, 29 Oct. - 2 Nov 1995. The European journal of cancer. Publication.1101 (M.Davydov, B.Polotsky).

54. Lung cancer immunotherapy with pyrogenal versus interIeukin-2 activated lymphocites. //Seventh international congress on anti-cancer treatment. February 3rd-6th, 1997.Paris-France Abstracts. -P414. (M.Kiselevsky, B.Polotsky, M.Davydov).

Изобретения

55.Способ лечения рака легкого. a.c.N 321858 от 02.01.1991 г. (соавтор Сидоренко Ю.С.).

56.Способ дезинтоксикации. Патент N 2032431, приоритет 22.02.1991 (-.(соавтор Лактионов К.П.).

57.Способ наружного лимфовенозного шунтирования, (соавт.: Лактионов K.ri.)a.c.N 1817333 от 11.10.1992 г

58.Способ закрыт ия грудного протока после его наружного дренирования. a.c.N 1501331 or 15.04.1989 г. (соавт. Карташов С.З.).

59.Устройство для ретроградного введения контрастного вещества в грудной проток, а с. N 1491523 от 08.03.1989 г. (соавт. Нормантович А.К).

60.Способ формирования культи бронха. Решение о выдаче патента на изобретение 94020663/14 (020462) от 02.06.94 г. (соавт.Давыдов М.И., Доляр Д.Г.).

Участок множительной техники ОНЦ РАМН

Подп. к: печати23.5", 97" Заказ 7 Ц

Тираж ^ 00 Эк