Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Менопауза и сердечно-сосудистая система: влияние различных типов заместительной гормональной терапии

На правах рукописи

РГБ ОЛ

^ ^ СЕН тоос

ОГАНЕСЯН Карниз Оганесовна

МЕНОПАУЗА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА: ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

(14.00.01 - Акушерство и гинекология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1999

Работа выполнена в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор СМЕТНИК В.П. доктор медицинских наук, профессор КИРИЧЕНКО A.A.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор БОГДАНОВА Е.А. доктор медицинских наук, профессор ОЛЬХИН В.А.

Ведущее учреждение - Российский университет дружбы народов.

Защита диссертации состоится «_»_ 1999 г. в_

часов на заседании специализированного Совета К 074.06.01 при Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук (117513, Москва, ул. Академика Опарина, д.4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан «_»_1999 г.

Ученый секретарь специализированного Совета,

доктор медицинских наук Т.А.НАЗАРЕНКО

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Результатом увеличения продолжительности жизни в наши дни стал рост числа женщин, находящихся в периоде постменопаузы около 30 лет. Этот период жизни является одним из наиболее активных для многих женщин как в социальной сфере, так и в профессиональной деятельности.

Однако возрастное снижение функции яичников, приводящее к выраженному уменьшению уровня половых гормонов, ведет к изменениям во многих органах и системах, способствуя возникновению или ухудшению течения ряда заболеваний [Graaf Y., 1997; Rosano G., 1997].

На фоне дефицита эстрогенов резко возрастает частота сердечнососудистых заболеваний, что в первую очередь касается атеросклероза и связанных с ним осложнений [Hewman K.M., 1996]. До достижения возраста менопаузы женщины имеют намного меньший риск по развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы, чем мужчины того же возраста, но после наступления менопаузы частота этих заболеваний, так же как и смертность от них, резко возрастают [Kannel W., 1995].

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются в настоящее время основной причиной смертности во многих странах Европы, в том числе и в России. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними осложнений у женщин составляет около 60%.

Установлено, что эстрогены могут оказывать защитное действие на сердце и сосуды, что способствует более низкому уровню сердечнососудистых заболеваний у женщин до наступления менопаузы [Eaker Е., 1993; Zegalo М., 1996]. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что терапия эстрогенами приводит к существенному снижению как заболеваемости, так и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [Collins Р., 1996; Grady D., 1992; Henderson В., 1995].

Нежелательное активирующее влияние эстрогенов на эндометрий предотвращается добавлением гестагенного компонента. Данные о действии гестагенов на сердечно-сосудистую систему и их способности нивелировать благоприятный эффект эстрогенов противоречивы. Влияние синтетических стероидных препаратов, используемых для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на сердце и сосуды, изучено мало. Данные о влиянии ЗГТ на электрическую, сократительную и насосную функции сердца, а также на переносимость физической нагрузки малочисленны.

В связи с этим представляется важным выявление влияния различных составных компонентов и разных типов препаратов для ЗГТ на сердечно-сосудистую систему и липидный спектр крови у женщин в постменопаузе.

Цель исследования

Изучить влияние различных типов препаратов для ЗГТ на состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе.

Задачи исследования

1. Представить характеристику климактерических расстройств, исходного состояния сердечно-сосудистой системы и липидного спектра крови у женщин в постменопаузе.

2. Оценить в динамике симптомы климактерического синдрома и реакцию эндометрия на различные типы препаратов для ЗГТ.

3. Изучить кардиологические симптомы у женщин в постменопаузе до лечения и на фоне применения трех препаратов для ЗГТ.

4. Изучить электрическую, сократительную и насосную функции сердца в процессе ЗГТ по данным электрокардиографического и эхокардиографического исследований.

5. Оценить в динамике влияние ЗГТ на центральную гемодинамику и сосудистый тонус по данным тетраполярной грудной реоплетизмографии .

6. Изучить влияние ЗГТ на объемный и тканевой кровоток по данным фотоплетизмографии и пневмоплетизмографии .

7. Оценить изменения толерантности к физической нагрузке и типа сосудистой реакции на нагрузку по велоэргометрической пробе (ВЭМ) при использовании ЗГТ.

8. Оценить реакцию липидного спектра крови при назначении гормональных препаратов различных типов.

Научная новизна

Современными методами исследования изучены работа сердца и метаболизм липопротеидов и апопротеинов на фоне возрастного снижения и "выключения" гормональной функции яичников.

Представлены изменения сердечной деятельности и липидного спектра крови, сопровождающие климактерические и кардиологические симптомы (снижение сократительной способности миокарда, показателей центральной гемодинамики, увеличение периферического сосудистого сопротивления, уменьшение толерантности к физической нагрузке, изменение периода реполяризации, снижение объемного и тканевого кровотока и увеличение атерогенного потенциала крови у большинства женщин).

Получены новые данные о влиянии трех видов ЗГТ: монотерапии эстрогенами (эстрофем), терапии эстроген-гестагенным препаратом (трисеквенс), синтетическим стероидным препаратом (ливиал) на показатели функции сердечно-сосудистой системы и липидный спектр крови, определены признаки благоприятного действия гормонотерапии на сердце и метаболизм липидов крови.

На основании комплексных методов обследования доказана эффективность различных видов ЗГТ для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Практическая значимость работы

Показано, что у женщин в постменопаузе наряду с климактерическими симптомами имеются многочисленные функциональные изменения сердечно-сосудистой системы и повышение атерогенного потенциала крови, возникающие на фоне дефицита эстрогенов.

Рекомендовано комплексное обследование женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе, предъявляющих жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы.

Установлено, что ЗГТ оказывает положительное влияние на субъективное состояние больных, уменьшая климактерические и кардиологические симптомы, и улучшает состояние сердца и сосудов по данным инструментального обследования: улучшает сократительную способность миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, нормализует реакцию артериального давления на физическую нагрузку, уменьшает частоту неспецифических изменений ЭКГ, улучшает тканевой кровоток, снижает атерогенный потенциал крови.

Выявлено более раннее (к 6-му мес лечения) положительное влияние монотерапии эстрогенами (эстрофем) в сравнении с другими типами препаратов.

Показана различная направленность действия препаратов, содержащих натуральные эстрогены, и синтетического препарата для ЗГТ на липидный спектр крови.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты исследования внедрены в практику Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН и Центральной больницы МПС РФ. Результаты работы использованы в занятиях с врачами России и СНГ в образовательном центре "Здоровье женщин за 40" на базе отделения гинекологической эндокринологии и в лекциях на кафедре терапии Российской государственной медицинской академии постдипломного образования.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 172 машинописного страницах и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 33 таблицы и 31 рисунок. Список литературы включает 31 источник на русском и 165 - на иностранных языках.

Положения, выносимые на защиту

1. На фоне дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе наряду с климактерическими расстройствами выявляются множественные кардиологические нарушения: снижение основных гемодинамических показателей (ударный и минутный объем, фракция выброса, работа левого желудочка), неспецифические изменения ЭКГ, плохая переносимость физической нагрузки, гипертонический тип реакции артериального давления на нагрузку, повышение периферического сопротивления сосудов, изменение липидного спектра крови в сторону повышения атерогенности.

2. ЗГТ благоприятно влияет на клиническое состояние больных, уменьшая выраженность климактерических и кардиологических расстройств, и оказывает положительное действие на объективные показатели работы сердечно-сосудистой системы: улучшает показатели центральной гемодинамики, снижает периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает частоту и выраженность неспецифических изменений ЭКГ, значительно повышает толерантность к физической нагрузке, нормализует реакцию артериального давления на нагрузку, снижает атерогенный потенциал крови.

3. Монотерапия эстрогенами (эстрофем) оказывает более раннее и выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему, чем терапия эстроген-гестагенным (трисеквенс) и синтетическим стероидным препаратом для ЗГТ (ливиал), однако к 12 мес лечения эффект от препаратов всех типов сравнивается.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проведено обследование 69 женщин 45-59 лет (средний возраст 53,2±2,1 года) с длительностью постменопаузы от 1 до 10 лет (средняя продолжительность 4,46+0,37 года).

Пациентки были распределены на группы в зависимости от вида проводимой терапии. 1-я группа (21 женщина) получала трехфазный препарат трисеквенс, содержащий натуральный эстроген 17р-

эстрадиол и гестаген - норэтистерон ацетат. 2-ю группу составили 18 женщин, перенесших гистерэктомию. Они получали монотерапию эстрогенами - эстрофем, содержащий 17Р-эстрадиол (2 мг). В 3-ю группу вошло 16 женщин, принимавших тиболон (ливиал) по 2,5 мг/сут непрерывно. Препарат является синтетическим стероидом и обладает слабыми эстрогенными, гестагенными и андрогенными свойствами. 4-ю, контрольную, группу составили 14 женщин, не получавшие терапии. Изучаемые группы были сопоставимы по основным антропометрическим показателям.

Критериями включения в исследование были: возраст 45-59 лет, длительность постменопаузы от 1 до 10 лет, наличие климактерического синдрома и жалоб со стороны сердечнососудистой системы, отсутствие органических заболеваний сердечнососудистой системы, отсутствие абсолютных противопоказаний к ЗГТ.

Период наблюдения составил 12 мес.

Общеклиническое обследование проводилось по стандартной схеме, используемой в НЦ АГиП РАМН, предусматривающей выяснение жалоб, сбор анамнеза и объективное гинекологическое обследование.

Наличие и выраженность симптомов патологического климактерия оценивали согласно классификации Е.М. Вихляевой и по менопаузальному индексу Купермана в модификации Е.В.Уваровой, в основу которого положена оценка нейро-вегетативного, обменно-эндокринного и психо-эмоционального симптомокомплексов.

Особое внимание уделялось жалобам со стороны сердечнососудистой системы. Уровень артериального давления оценивали по классификации артериальных гипертензий, принятой ВОЗ.

Перед назначением ЗГТ всем женщинам производили маммографию и ультразвуковое исследование органов малого таза. По показаниям назначали кольпоцитологическое исследование, определение гемостазиограммы. У пациенток, перенесших

гистерэктомию, определяли уровни ФСГ и эстрадиола крови. Оценивали характер менструалыгоподобной реакции на фоне приема трисеквенса и ливиала.

Электрокардиографию применяли для оценки электрической функции сердца. Проводили стандартное ЭКГ-исследование на аппарате «Bioset-8000» (Германия). Регистрировали 12 отведений: 3 стандартных (I, II, III), 3 усиленных однополюсных от конечности (aVR, aVL, aVF) и грудные однополюсные отведения (Vi - V6).

С целью выявления признаков коронарной недостаточности, определения толерантности к физической нагрузке и типа сосудистой реакции на нагрузку проводили ВЭМ. Для исследования использовался велоэргометр «Seca» и электрокардиограф «Bioset-6000» (Германия).

Тетраполярная грудная реоплетизмография (ТГ РПГ) применялась для исследования центральной гемодинамики и оценки сосудистого тонуса. Обследование проводили на аппаратно-программируемом комплексе (импекард «Беларусь») и реоплетизмографе «Реодин» РПЦ-01 («Медакса», Россия). Оценивались следующие показатели: минутный объем крови, ударный объем крови, сердечный индекс, ударный индекс, общее периферическое сосудистое сопротивление, давление наполнения левого желудочка, работа левого желудочка, а также тип кровообращения.

В целях детального изучения сократительной и насосной функции сердца, а также его анатомических структур проводилось эхокардиографическое исследование на аппаратах «Aloka-725» и КТ-6800 («General Electric», США). Ультразвуковые аппараты были оснащены датчиками 2,5 и 5,0 мГц «Convex». Определяли основные характеристики работы сердца: конечно-систолический объем полости левого желудочка, конечно-диастолический объем полости левого желудочка, ударный объем крови, фракцию выброса, фракцию укорочения передне-заднего размера левого желудочка, минутный объем крови. В работе использовали нормативные показатели по данным Weyman А. с учетом возраста.

Для оценки объемного кровотока и сосудистого тонуса верхних и нижних конечностей проводилась артериальная

пневмоплетизмография. Артериальную фотоплетизмографию использовали для определения тканевого (капиллярного) кровотока пальцев кисти и стопы.

Состояние липидного спектра крови оценивали по основным показателям, характеризующим объем и транспорт липидов: общему холестерину (ХС), холестерину липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерину липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), холестерину липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридам (ТГ), апопротеинам апо AI и апо В и коэффициенту апоВ/А1. Концентрацию в сыворотке крови общего ХС, ХС ЛПВП и ТГ определяли на автоанализаторе «Centrifichem-600» фирмы «Baker» (Великобритания). Определение концентрации ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП производили расчетным путем по формуле Friedwald. Концентрацию апо AI и апо В определяли методом иммунонефелометрии на автоанализаторе «Behring Nephelometr Analyzer» фирмы «Behring» (Германия). Для анализа данных применялась классификация гиперлипидемий, принятая ВОЗ. В работе использованы нормативные показатели, принятые для оценки гиперлипидемий в рекомендации Европейского общества кардиологов и общества по изучению атеросклероза.

Статистический анализ данных произведен на компьютере с использованием пакета программ Microsoft Excel 7.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Климактерический синдром различной степени тяжести выявлялся у всех обследуемых женщин. Нейро-вегетативные и психоэмоциональные нарушения были более выражены у женщин с меньшей продолжительностью постменопаузального периода (до 5 лет). С увеличением длительности постменопаузы возрастала частота обменно-эндокринных расстройств.

Обследуемые женщины предъявляли различные жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы. Жалобы были многообразными и эмоционально окрашенными. Появление жалоб часто совпадало с развитием симптомов климактерического синдрома. Ведущей и наиболее частой жалобой были кардиалгии (у 84,1% больных). Они не имели связи с физической нагрузкой, их возникновение часто совпадало с «приливами» жара. Пациентки также жаловались на учащение сердцебиения в покое, «перебои» в работе сердца, чувство нехватки воздуха.

У 46,4% женщин отмечалось повышение артериального давления, при этом у большинства из них оно стало повышаться в пременопаузалыюм или раннем постменопаузальном периоде, что совпадало с развитием климактерического синдрома.

При инструментальном исследовании сердечно-сосудистой системы выявлены многообразные функциональное нарушения.

Электрическая активность сердца первоначально была изменена у 85,5% пациенток. На ЭКГ наиболее часто встречалось изменение периода реполяризации (у 81,1% больных). Нарушение функции автоматизма отмечено у 40,6% женщин, оно выражалось синусовой брадикардией и тахикардией. Кроме того, при исходном электрокардиографическом исследовании выявлялись нарушения возбудимости по типу суправентрикулярных и желудочковых экстрасистолий и нарушения проводимости.

При ВЭМ исходно у 92,8% человек толерантность к физической нагрузке была низкой, реакция артериального давления на нагрузку по гипертоническому типу выявлялась у 46,4% больных. Отмечалось нарушение процесса реполяризации при физической нагрузке (у 88,4% больных) и удлинение периода восстановления ЧСС и зубца Т.

Тетраполярная грудная реоплетизмография позволила оценить состояние центральной гемодинамики и сосудистого тонуса. У большинства женщин выявлена тенденция к снижению основных гемодинамических показателей: ударного и минутного объема, работы левого желудочка. В основе указанных изменений может

лежать повышение периферического сосудистого сопротивления и снижение сократительной способности миокарда на фоне дефицита эстрогенов.

По данным эхокардиографиии отмечалось снижение показателей насосной и сократительной функции сердца: понижение ударного и минутного объемов крови, фракции выброса и фракции укорочения.

У 89,8% женщин выявлялась склонность к спазму периферических сосудов и ухудшение микроциркуляции, что выражалось в снижении волн пневмо- и фотоплетизмограмм.

При анализе липидного спектра крови гиперлипидемия обнаружена у 96,4% больных. Наиболее часто встречались IIa и IIb типы гиперлипидемий по классификации ВОЗ, что характерно для женщин в постменопаузе [Thompson G.,1996],

Таблица 1.

Различные типы гиперлипидемий у женщин в постменопаузе.

Тип п = 55

гиперлипидемии абс. %

На тип (ВОЗ) 43 78,2

Пб тип (ВОЗ) 8 14,5

Повышение ХС +- снижение ХС ЛПВП 2 3,6

Нормолипидемия 2 3,6

Уровень общего ХС и ХС ЛПНП был повышен практически у всех обследованных женщин (общий ХС у 96,4%, ХС ЛПНП у 94,5%), превышая верхнюю границу нормы на 14,7 и 18,6% соответственно. Отмечалось значительное (в среднем на 30,2%) повышение уровня апо В, являющегося интегральным белковым компонентом атерогенных классов липопротеидов. Указанные изменения липидного спектра крови говорят о повышении риска по развитию атеросклероза у женщин в постменопаузальном периоде.

Все препараты, используемые для ЗГТ, переносились больными хорошо. На фоне приема трисеквенса у всех больных отмечалась закономерная менструальноподобная реакция эндометрия. При увеличении длительности приема препарата кровянистые выделения

становились более скудными. При терапии ливиалом менструальноподобной реакции эндометрия не было ни у одной больной.

Побочные эффекты при приеме ЗГТ возникали редко и не требовали отмены лечения. Чаще всего наблюдались болезненность и нагрубание молочных желез в первые 3 мес терапии, небольшая прибавка массы тела.

Все 3 типа препаратов для ЗГТ оказались эффективными в отношении симптомов климактерического синдрома. Значительно снижалась выраженность всех симптомокомплексов. На симптомы климактерического синдрома наиболее рано влияла монотерапия эстрогенами (уже ко 2-й неделе), а эффект трисеквенса и ливиала был более отсроченным (к концу 1-го и 2-го месяца лечения соответственно). Однако к б мес терапии достоверной разницы в симптомах климактерического синдрома у больных, получавших разные виды ЗГТ не отмечено.

Наряду с уменьшением и исчезновением симптомов климактерического синдрома наблюдалось выраженное положительное влияние ЗГТ на жалобы со стороны сердечнососудистой системы: снижались частота и интенсивность кардиалгии, реже отмечалось учащение сердцебиения в покое. На фоне приема эстрофема эти изменения наступали к концу 1-го месяца, при терапии трисеквенсома и ливиалом - через 2-3 мес.

На фоне ЗГТ происходило снижение как систолического, так и диастолического артериального давления. Нормализация артериального давления начиналась к 3-4 месяцу лечения у женщин с легкой степенью артериальной гипертензии и к 6-му месяцу терапии у женщин с умеренной гипертензией. Наиболее быстрая и выраженная динамика артериального давления наблюдалась при монотерапии эстрогенами, однако разница к 12 мес лечения в сравнении с другими видами ЗГТ была статистически недостоверной. Механизмы гипотензивного действия ЗГТ могут быть различными. Возможно центральное действие гормонов, нормализующее уровни медиаторов [Lip G., 1994; Sands R., 1997]. Периферические эффекты включают влияние на сосудистую стенку, выработку эндотелиального

13

релаксирующего фактора, снижение синтеза эндотелина 1 и уменьшение периферической сосудистой резистентности [МепсЫБоп М., 1994; Po]dermarl К., 1993].

Инструментальные исследования позволили углубленно изучить влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему. ЗГТ благоприятно влияла на изменения ЭКГ, преимущественно на неспецифические изменения периода реполяризации: уменьшалась и исчезала депрессия сегмента БТ, уменьшалась амплитуда отрицательного значения зубца Т. Отмечено также положительное действие ЗГТ на возбудимость миокарда, что проявлялось в уменьшении количества экстрасистолий. При монотерапии эстрогенами эффект наблюдался раньше, чем при применении комбинированной терапии, но к 12 мес лечения влияние всех препаратов сравнивалось.

Результаты ВЭМ показали повышение толерантности к физической нагрузке, при этом наиболее сильный эффект отмечался при использовании ливиала, что регистрировалось уже к 3 мес терапии (рис. 1.)

■Трисеквеис "Эстрофсм "Лпвиал "Контроль

190

0 мес.

3 мес.

6 мсс.

12 мес.

Рис. 1. Динамика общего объема выполненной работы на фоне 3-х типов заместительной гормональной терапии.

Это, вероятно, обусловлено незначительным андрогенным влиянием препарата. К 12 мес лечения прирост объема выполненной

работы составил при применении ливиала 61,1%, трисеквенса - 51,2%, эстрофема - 44,4%.

Положительная динамика при лечении наблюдалась со стороны реакции артериального давления на физическую нагрузку, что выражалось в уменьшении прироста систолического и циастолического артериального давления при выполнении физической нагрузки. Уменьшался период восстановления ЧСС и зубца Т. Полученные данные указывают на повышение адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы к переносимости физической нагрузки на фоне ЗГТ всех типов, в основе которого может лежать увеличение сократительной способности миокарда, улучшение переносимости им гипоксии и нормализация липидного метаболизма.

ЗГТ достоверно положительно влияла на показатели центральной гемодинамики и сосудистого тонуса: увеличивался ударный и минутный объем сердца, уменьшалось общее периферическое сопротивление сосудов (рис. 2).

2400 2300 2200 2100 2000 1900 -1800 -1700 -1600 1500 1400 1300 -1200 -1100

Трисеквенс Эстрофем Ливиал Контроль

Исход

3 мес.

6 мес.

12 мес.

Рис. 2. Изменение периферического сосудистого сопротивления на фоне заместительной гормональной терапии

Наиболее выраженные изменения указанных параметров отмечались при применении эстрофема. Увеличение ударного объема составило 30,8%, минутного объема - 31,2%. Общее периферическое сопротивления сосудов снизилось на 45,2%. Это может быть связано с отсутствием в составе препарата гестагенного и андрогенного компонентов, действие которых может отсрочить эффект эстрогенов.

Работа левого желудочка максимально увеличивалась при использовании ливиала - препарата с незначительным андрогенным действием. Увеличение мощности левого желудочка подтверждает улучшение сократительной способности миокарда под влиянием ЗГТ.

Проводимая в динамике электрокардиография показала улучшение показателей сократительной способности миокарда и насосной функции сердца, что проявлялось в увеличении ударного и минутного объема, фракции выброса и фракции укорочения.

Таблица 2.

Изменение ударного и минутного объемов сердца на фоне заместительной гормональной терапии по данным ЭХО-КГ.

Длитет трисеквенс эстрофем ливиал контроль

ность п = 21 п = 18 п = 16 п = 14

ЗГТ МО УО МО УО МО УО МО УО

л/мин мл л/мин мл л/мин мл л/мин мл

Исход 4,27±0,43 72,94+6,04 5,39+0,38 74,70+6,10 5,55+0,48 77,20+6,91 5,49±0,50 72,70+6,8

% 100 100 100 100 100 100 100 100

3 мес. 5,57+0,49 77,60+6,58 5,98±0,45 83,36+7,21 5,90+0,58 82,52±7,31 5,63+0,59 71,97±7,0

% 105,8 106,4 110,9 111,6 106,4 106,9 102,6 99,0

6 мес. 5,93+0,53 83,00+7,12 6,45+0,60" 90,90+8,03* 5,89+0,56 82,06+7,45 5,40±0,48 71,31±7,1

% 112,6 113,8 119,8 12.1,7 106,1 106,3 98,3 98,1

12 мес. 6,36+0,57' 88,91+7,49* 6,67+0,63' 93,15+8,40* 6.62+0.58* 93,64+8,48* 5,33+0,51 70,66+7,3

% 120,6 121,9 123,8 124,7 119,2 121,3 97,1 97,2

*- достоверная разница исходного и конечного показателей при р<0.05

У всех женщин, получавших терапию, отмечался значительный прирост волн фото- и пневмоплетизмограмм уже к 3 мес лечения, что указывает на снижение периферического сосудистого сопротивления и улучшение микроциркуляции на фоне ЗГТ (рис. 3).

Рис. 3. Динамика прироста амплитуды волн фотоплетизмогралшы тююшх конечностей на фоне ЗГТ

Максимальный эффект был получен при терапии эстрофемом - к 12 мес лечения прирост амплитуды волн пневмоплетизмограмм достиг 89,8%, волн фотоплетизмограмм - 340,6%.

У больных контрольной группы статистически значимой динамики изученных показателей за время наблюдения не выявлено.

ЗГТ всех видов оказывала положительное влияние на липидный спектр крови (рис. 4).

Эстрофем и трисеквенс оказывали более выраженное антиатерогенное действие, что проявлялось в достоверном снижении к 12 мес общего ХС, ХС ЛПНП, коэффициента апоВ/А1 и повышении ХС ЛПВП. Это, вероятно, связано с наличием в составе данных препаратов натурального эстрогена 17Р-эстрадиола. При терапии эстрофемом и трисеквенсом выявлено незначительное и статистически недостоверное повышение уровня ТГ (на 6,4 и 1,1% соответственно), но показатели оставались в пределах нормативных значений.

ТРИСЕКВЕНС

20% 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% -20% -25%

хс лпвп

13,9%

тг 1,1%

—i—яш—г

ХС лпонп -1,2%

АпоА I 4,1%

-i— i

хс ХС лпнп

-14,1% -14,2%

АпоВ

-14>60/Ап^В/А I -21,4%

Рис. 4а. Изменение липидного спектра крови на фоне ЗГТ трисеквенсом

ЭСТРОФЕМ

20% -10% 0% -10% --20% --30% -

ТГ 6,4%

ХСлпонп

4,7%

ГЦ

ХС лпвп

17,3%

АпоА I 4,5%

ХС -13,7%

ХС лини

-13,6%

АпоВ -17,1% АпоВ/А I -23,7%

Рис.4б. Изменение липидного спектра крови на фоне ЗГТ эстрофемом

ЛИВИАЛ

20% -1 15% -10% -5% -0% -5% -10% --15% --20% --25% --30% --35% -

хс

-4,4%

АпоВ/А I 13,7%

ХС лпнп -0,1%

тг

-27,4%

ХС лпвп -4,3%

Апо А I -19,5%,

ХС лпонп -31,3%

Рис.4в. Изменение липидного спектра крови на фойе ЗГТливиалом - достоверные результаты

недостоверные результаты

Ливиал не влиял на значения общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, коэффициент апоВ/А1: их уровни изменялись незначительно и статистически недостоверно за весь период наблюдения. В то же время при использовании ливиала значительно понижались уровни ТГ - на 26,4% и ЛПОНП - на 31,3%. Таким образом, суммарное влияние препарата на липидный спектр крови было благоприятным.

Таким образом, гормональные препараты, содержащие натуральные эстрогены (эстрофем и трисеквенс), и синтетический стероид (ливиал) позволяют корригировать климактерические и кардиологические расстройства и снизить атерогенный потенциал крови у женщин в постменопаузе, что уменьшает риск развития заболеваний сердца и сосудов.

ЗГТ может быть рекомендована женщинам в постменопаузе в качестве кардиопротективной терапии. Это позволит снизить

сердечно-сосудистую заболеваемость, сохранить здоровье и улучшить качество жизни женщин в период климактерия.

ВЫВОДЫ

1. Климактерический синдром в постменопаузе у большинства женщин сочетается с понижением толерантности к физической нагрузке, снижением основных гемодинамических показателей (ударного и минутного объёма сердца, фракции выброса, работы левого желудочка), повышением периферического сопротивления сосудов, неспсцифическими изменениями ЭКГ.

2. У женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе наиболее частыми симптомами со стороны сердечно-сосудистой системы являются кардиалгии (84,1%), учащенное сердцебиение (79,7%), чувство нехватки воздуха (37,7%), повышение артериального давления (46,4 %).

3. Для большинства женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе характерно повышение атерогенного потенциала крови: повышение общего холестерина (96,4%), ХС ЛПНП (94,5%) и апопротеина В (92,7 %).

4. ЗГТ положительно влияет на клинические проявления кардиологических расстройств у женщин в постменопаузе: ослабляются и проходят кардиалгии, нормализуется артериальное давление, исчезает учащенное сердцебиение в покое.

5. ЗГТ уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов: к 12 мес терапии этот показатель понижается на 45,2; 39,6 и 35,3% на фоне приема эстрофема, трисеквенса и ливиала соответственно. Амплитуда волн пневмоплетизмограмм увеличивается при применении эстрофема на 89,8%, трисеквенса - на 81,5%, ливиала -на 64,7%, волн фотоплетизмограмм - на 340,6; 274,3 и 197,4% соответственно.

6. ЗГТ снижает частоту и выраженность неспецифических изменений ЭКГ, значительно повышает толерантность к физической нагрузке: при приеме ливиала общий объем выполненной работы увеличивается к 12 мес лечения на 61,1%, эстрофема - на 44,4%, трисеквенса - на 51,2%; нормализуется реакция артериального давления на нагрузку.

7. ЗГТ способствует улучшению показателей центральной гемодинамики: увеличивает ударный и минутный объем сердца, фракцию выброса, работу левого желудочка.

8. ЗГТ понижает атерогенный потенциал крови: при применении эстрофема и трисеквенса снижается уровень общего холестерина, ХС ЛПНП, увеличивается содержание ХС ЛПВП, снижается уровень апопротеина В и значение коэффицента апоВ/А1; при применении ливиала достоверно снижается уровень триглицеридов и ХС ЛПОНП (на 26,4 и 31,3% соответственно).

9. Максимальный эффект трех видов препаратов для ЗГТ достигается к 12 мес. Влияние монотерапии эстрогенами (эстрофем) более выражено и наступает раньше (к 3 мес), а при применении комбинированной терапии (трисеквенс и ливиал) - к 6-12 мес. К 12 мес лечения эффект препаратов всех типов сравнивается.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам с климактерическим синдромом в постменопаузе, предъявляющим жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, необходимо проведение гинекологического и кардиологического обследования, а также анализ липидного спектра крови с целью дифференциальной диагностики функциональных и органических нарушений работы сердца и сосудов.

2. Для устранения симптомов климактерического синдрома, функциональных изменений работы сердца и сосудов, понижения атерогенного потенциала крови и с целью профилактики сердечнососудистых заболеваний женщинам в постменопаузе рекомендуется назначение ЗГТ.

3. Пациенткам, имеющим склонность к сосудистым спазмам и артериальной гипертензии, предпочтительнее назначать терапию трисеквенсом и эстрофемом.

4. Женщинам с гиперхолестеринемией, а также больным с пониженным уровнем ХС ЛПВП при нормальном уровне триглицеридов целесообразнее рекомендовать препараты, содержащие натуральные эстрогены (эстрофем и трисеквенс).

5. Женщинам, перенесшим гистерэктомию, предпочтительнее назначать монотерапию эстрогенами, поскольку ее влияние на

сердечно-сосудистую систему и липидный спектр крови более раннее и выраженное.

6. При повышенном уровне триглицеридов препаратом выбора может служить ливиал - синтетический стероидный препарат для ЗГТ.

7. При выборе препарата для проведения ЗГТ женщинам с астенией, имеющим низкую толерантность к физической нагрузке, предпочтение желательно отдавать ливиалу - препарату со слабым андрогенным эффектом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние заместительной гормональной терапии на артериальное давление и гемодинамику у больных с климактерическим синдромом. // Акушерство и гинекология, 1998, № 6, с.57-60 (соавт. В.П.Сметник, А.А.Кириченко, Ж.С. Никулина).

2. Реакция артериального давления на заместительную гормонотерапию у женщин с климактерическим синдромом. - Тезисы конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1998 (соавт. Никулина Ж.С.).

3. Изменение центральной гемодинамики и сократительной способности миокарда на фоне заместительной гормонотерапии у больных с климактерическим синдромом. - Научные труды съезда «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин», Ростов-на-Дону, 1998, с. 105-106 (соавт. Ж.С.Никулина).

4. Влияние заместительной гормональной терапии на липидный спектр крови. - Тезисы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», Москва, 1999, с. 102-103.

Материалы диссертации доложены:

1. Саттелитный симпозиум компании «Органон: гормонозаместительная терапия: за и против» в рамках съезда Всероссийской ассоциации акушеров-гинекологов, Москва, 1997.

2. Научный форум «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», Москва, 1999.