Механизмы задержки внутриутробного развития ребенка при хронической плацентарной недостаточности

Додхоев, Джамшед Саидбобоевич

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Механизмы задержки внутриутробного развития ребенка при хронической плацентарной недостаточности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Додхоев, Джамшед Саидбобоевич Душанбе 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы задержки внутриутробного развития ребенка при хронической плацентарной недостаточности

На правах рукописи

ДОДХОЕВ Джамшед Саидбобоевич

МЕХАНИЗМЫ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ РЕБЕНКА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Душанбе-2009

003480391

Работа выполнена в учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41)

Защита диссертации состоится «.££_» 01с7</с/^сЛ 2009 г. в /о? часов на заседании диссертационного совета Д 737.005.02 при Таджикском государственном медицинском университете им. Абуали ибни Сино (734003, Душанбе, проспект Рудаки, д. 139).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ТГМУ им. Абуали ибни Сино: 734003, Душанбе, пр. Рудаки, 139.

Автореферат разослан 2009 года.

ЕВСЮКОВА Инна Ивановна АРУТЮНЯН Александр Вартанович

ВОХИДОВ Абдусалом СМИРНОВА Наталья Николаевна ОЛИМОВА Клавдия Сергеевна

Ученый секретарь диссертационного совета к.м.н., доцент

Л. А. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из стратегических направлений социальной политики государства является реализация национальной программы медико-социальных мер, направленных на улучшение здоровья женщин и детей (Вельтищев Ю.Е., 2000; Шарапова О.В., 2003; Таболин В.А. и др., 2003; Баранов A.A., 2005; Володин H.H., 2007).

В последнее десятилетие наблюдается рост у детей соматических и нервно-психических заболеваний, истоки которых в 70% случаев кроются в патологии антенатального развития и раннего неонатального периода жизни (Евсюкова И.И., 1997; Рыжавский Б.Я., 1999; Барашнев Ю.И., 2000; Пальчик А.Б., 2000). Наиболее высока частота неблагоприятных последствий у детей, имеющих задержку внутриутробного развития (Дементьева Г.М., 1984; Вельтищев Ю.Е., 2000). Известно, что у них значительно затруднен процесс пост-натальной адаптации, нарушено становление функций нервной, сердечнососудистой и других функциональных систем организма (Евсюкова И.И., 2004). В связи с этим актуальной проблемой является изучение патогенеза задержки внутриутробного развития (ЗВУР) ребенка с целью разработки адекватных подходов к профилактике, ранней коррекции выявленных нарушений и оптимальной реабилитации.

Известно, что одним из наиболее значимых факторов, ведущих к формированию синдрома задержки внутриутробного развития плода является осложнение беременности гестозом к развитие хронической плацентарной недостаточности (Бунин А.Т., 1993; Макаренко М.О., 2000; Popovici R.M. et al., 2001). Возникающие при этом иммунные, трофические, эндокринные и метаболические нарушения функций плаценты наряду с активацией свобод-норадикального окисления оказывают на плод повреждающее воздействие, характер и степень которого во многом зависит от его продолжительности и срока гестации (Прокопенко В.М., 2000; Пагава К.И. и др., 2003).

Кветной И.М., 2008). Последние в значительной мере определяют морфо-функциональное развитие органов плода и становление синаптических связей, эффективность адаптивных реакций после рождения в новых условиях окружающей среды (Богокт Б.Р. е1 а1., 1997; Евсюкова И.И., 2006). Однако имеющиеся в литературе сведения, касающиеся продукции при хронической плацентарной недостаточности пептидных гормонов и биогенных аминов, в частности, мощного антиоксиданта мелатонина, немногочисленны, а онтогенетические аспекты подобного влияния практически не изучены.

Многочисленные исследования посвящены изучению влияния на плод возникающей при хронической плацентарной недостаточности гипоксии (Аскарова Н.К. и др., 1997; Чернышев В.Н. и др., 1998; Шабалов Н.П. и др., 1999; Пальчик А.Б., 2000). Установлено, что при хронической гипоксии нарушено формирование циклической организации сна, что определяет особенности становления механизмов регуляции сердечной деятельности, дыхания и других функций организма ребенка в период ранней постнатальной адаптации и в значительной степени влияет на последующее развитие ребенка (Евсюкова И.И., 1985,2004; Шевченко О.Т., 1986; Косов М.Н., 1999).

Поскольку в основе этих нарушений лежат возникающие в условиях гипоксии изменения метаболических процессов в тканях, изучение состояния системы свободнорадикального окисления (СРО) и антиоксидантной защиты (АОЗ), а также продукции антиоксиданта мелатонина представляется чрезвычайно важным для определения новых подходов к профилактике и патогенетической терапии.

Цель настоящей работы - выяснить роль возникающих в условиях хронической плацентарной недостаточности изменений состояния системы свободнорадикального окисления/антиоксидантной защиты и продукции мелатонина в генезе задержки внутриутробного развития ребенка, определить принципы патогенетической терапии для профилактики неблагоприятных последствий.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние здоровья, течение беременности и родов, а также гистологические особенности последов у матерей, беременность у которых осложнилась развитием хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода.

2. Изучить экспрессию мелатонина в плаценте в норме, а также при хронической плацентарной недостаточности и ЗВУР плода.

3. Изучить клиническое состояние и циклическую организацию сна у доношенных новорожденных детей, имеющих симметричную и асимметричную формы ЗВУР различной степени тяжести.

4. Изучить состояние свободнорадикального окисления (СРО), антирадикальной активности (АРА) и общей антиокислительной активности (ОАА) у новорожденных детей, внутриутробное развитие которых протекало в нормальных условиях и при хронической плацентарной недостаточности.

5. Изучить экскрецию 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) с мочой у новорожденных детей здоровых и имеющих ЗВУР различной степени тяжести.

6. Изучить активность мозгового и сердечного изоферментов креатинкина-зы у здоровых новорожденных и имеющих ЗВУР различной степени тяжести.

7. Сопоставить результаты функциональных и биохимических исследований с клиническим состоянием новорожденных детей и их неврологическим статусом и определить роль возникающих при развитии в условиях хронической плацентарной недостаточности расстройств в генезе задержки формирования функций ЦНС.

Научная новизна:

1. Впервые на основании анамнеза и результатов комплексного клинического обследования матери и новорожденного в сопоставлении с данными гистологического исследования последа и экспрессии в нем мелатонина определена группа высокого риска нарушений развития функций ЦНС среди новорожденных детей с ЗВУР.

2. Впервые установлено, что дисбаланс системы СРО/АОЗ имеет место у новорожденных с тяжелой формой ЗВУР и отставанием функционального развития ЦНС.

3. Показано, что степень снижения антирадикальной активности у новорожденных детей с ЗВУР коррелирует с содержанием в организме мелатони-на.

4. Наличие ЗВУР в сочетании с нарушением циклической организации сна и отставанием формирования позотонических и рефлекторных реакций наблюдается у доношенных детей, имеющих низкую продукцию мелатони-на.

5. Установлено, что повышение активности мозгового и сердечного изо-ферментов креатинкиназы (СК-ВВ, СК-МВ) при наличии ЗВУР и отставания формирования функций ЦНС указывает на повреждение клеточных мембран в условиях хронической гипоксии. Чем выше активность сердечного изофермента креатинкиназы, тем ниже сократительная способность миокарда, что сопровождается появлением гемодинамических расстройств и замедлением постнатальной адаптации.

6. Результаты биохимических исследований в сопоставлении с данными электрофизиологических исследований и клинического состояния свидетельствуют о том, что развитие в условиях субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности приводит к нарушению целостности клеточных мембран органов и систем, что требует применения в раннем неонатапьном периоде специфической терапии.

Теоретическая значимость:

Результаты исследований показали, что в генезе тяжелых поражений центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и других функциональных систем у новорожденных с ЗВУР существенную роль играют дисбаланс системы СРО/АОЗ и снижение продукции мелатонина, возникающие в результате хронической внутриутробной гипоксии.

Полученные данные открывают новое направление исследований для выяснения роли биогенных аминов в формировании нарушений психомотор-

ного развития в последующие месяцы и годы жизни у детей, родившихся с ЗВУР.

Практическая значимость:

Установлены критерии прогнозирования у новорожденных детей задержки внутриутробного развития (ЗВУР) с отставанием формирования функций ЦНС.

Показана необходимость проведения электрополиграфических исследований циклической организации сна и определены критерии оценки тяжести поражения ЦНС, способности к восстановлению и развитию нарушенных функций.

Определение активности нейроспецифического и сердечного изофер-ментов креатинкиназы дает возможность судить о тяжести поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей с ЗВУР на клеточном уровне.

Показана необходимость определения уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче в первые сутки жизни у детей, имеющих ЗВУР в сочетании с задержкой развития функций ЦНС, для коррекции выявленных нарушений.

Исследование перекисного окисления липидов, антирадикальной активности и общей антиокислительной активности крови у новорожденных с тяжелой степенью ЗВУР позволяет определить необходимость и способ коррекции нарушений в системе СРО/АОЗ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди доношенных новорожденных с ЗВУР отобраны дети, у которых наряду с отставанием массо-ростовых показателей от должных величин имеется задержка формирования позотонических, рефлекторных реакций и нарушено становление циклической организации сна. Эти изменения имеют место у детей при наличии патологической незрелости плаценты и субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности с избыточной экспрессией мелатонина.

2. При наличии ЗВУР в сочетании с отставанием формирования функций ЦНС у ребенка наблюдается дисбаланс системы СРО/АОЗ и низкая продукция мелатонина на протяжении всего раннего неонатального периода жизни, что играет существенную роль в генезе задержки функционального развития ЦНС и неврологических расстройств.

3. Показатели активности мозгового и сердечного изоферментов креатинки-назы являются объективными критериями степени тяжести нарушений функций ЦНС и сократительной способности миокарда у детей с ЗВУР.

4. Наличие нарушений функционального развития ЦНС и дисбаланс системы СРО/АОЗ в сочетании с низкой продукцией мелатонина у новорожденных детей с ЗВУР являются объективными критериями тяжести перенесенной гипоксии и определяют необходимость включения в терапию антиоксидантов и пептидных биорегуляторов.

Апробация работы и личный вклад автора:

Основные положения диссертации опубликованы в печати (21 печатных работ, из которых 12 в журналах, включенных в перечень ВАК и 1 методическая разработка). Результаты доложены на научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» (Петрозаводск, 2002), на Международном Экологическом Форуме "Environment and human health" (Санкт-Петербург, 2003), на III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), на I Евро-Азиатском Конгрессе «The Events of the year in Gynecology and Obstetrics" (Санкт-Петербург, 2004), на IV Всероссийском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004), на научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии» (Санкт-Петербург, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008).

стии д.м.н. Зубжицкой Л.Б. в лаборатории патоморфологии ПИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга СЗО РАМН (руководитель - д.м.н., профессор Кветной И.М.). Исследования перекисного окисления липидов, антирадикальной активности, общей антиокислительной активности и креатинкиназы, ее мозгового и сердечного изоферментов проведены совместно с к.б.н. Прокопенко В.М., к.б.н. Опариной Т.И., Тумасовой Ж.Н. в лаборатории перинатальной биохимии (руководитель - д.б.н., профессор Арутюнян A.B.).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 10 рисунками. Список литературы включает 417 источников, из них 174 отечественных и 243 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С целью изучения частоты рождения детей с ЗВУР проведен анализ материала отчетов о работе в 2000-2004 гг. отделения физиологии и патологии новорожденных НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, являющегося перинатальным центром.

Для выяснения гестационного возраста детей с различной степенью ЗВУР проведен анализ 293 историй родов и развития новорожденных, имевших ЗВУР.

С целью изучения влияния материнской соматической патологии и осложнений беременности на формирование функций ЦНС проведена оценка ранней неонатальной адаптации, состояния позотонических и рефлекторных реакций у 115 новорожденных детей, у которых причиной ЗВУР явилось осложнение беременности гестозом. Дети родились при сроке > 36 недель. Известно, что к этому сроку завершаются процессы формирования циклической

организации поведенческих состояний, постурального, активного и пассивного тонуса, а также рефлекторных реакций, что создает возможность объективной оценки соответствия функциональной зрелости ЦНС гестационному возрасту ребенка. Были сформированы следующие группы:

I группа - 39 пар мать-ребенок (дети с симметричной формой ЗВУР); новорожденные дети с диспластическим вариантом симметричной формы ЗВУР в исследование не включали;

П группа - 52 пары (дети с асимметричной формой ЗВУР, гипотрофия III степени);

III группа - 24 пары (дети с асимметричной формой ЗВУР, гипотрофия I-II степени);

Контрольную группу составили 30 матерей и их здоровые доношенные новорожденные дети.

Критерии исключения:

1. дети с пороками развития и стигмами дизэмбриогенеза;

2. дети от матерей с сахарным диабетом;

3. дети с клиническим проявлением внутриутробной инфекции;

4. дети от матерей с никотиновой интоксикацией.

Характер и степень ЗВУР определяли согласно классификации, приведенной в национальном руководстве, и с помощью центильных таблиц (Дементьева Г.М., 1981; Ильин Б.Н., 1975).

Соответствие развития постурального, пассивного, активного тонуса и рефлекторных реакций должным для данного гестационного возраста определяли в 1-3 сутки и в динамике на 10-14 сутки с помощью таблиц С. Amiel-Tisson (1974) и S.A. Dargassies (1974). Выявляли равномерное и диссоциированное отставание развития функций ЦНС, когда формирование безусловных рудиментарных рефлексов отстает в большей степени, чем развитие позото-нических реакций (Фоменко Б.А., 1995).

Наряду с этим, на 5-6 день жизни проводили оценку формирования циклической организации сна на основании электрополиграфических исследований, регистрируя электроэнцефалограмму, электрокардиограмму, элек-троокулограмму в сопоставлении с поведенческими критериями сна с помощью электроэнцефалографа фирмы «Мицар» (Россия). Характеристику час-

тотно-амплитудного спектра ЭЭГ и мощность колебаний оценивали с помощью программного обеспечения «ЭЭГ-2000» («Мицар», Россия).

Клиническое состояние детей оценивали при рождении и в течение раннего неонатального периода в сопоставлении с результатами инструментальных (ЭКГ, ЭхоКГ, нейросонография, рентгенография) и лабораторных исследований (клинический анализ крови, показатели кислотно-основного равновесия, уровень сахара и билирубина, крови), а также микробиологических и вирусологических исследований, включавших выявление грамотрица-тельной и грамположительной флоры, микоплазм, хламидий, вирусов простого герпеса и цитомегалии.

Продолжительность и тяжесть внутриутробного страдания плода оценивали на основании изучения соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матери, особенностей течения настоящей беременности и родового акта. Материалы для анализа были получены из обменных карт и историй родов матерей, которые находились под наблюдением специалистов НИИ АГ им. Д.О. Отга СЗО РАМН.

Проводили гистологическое исследование последов и определение экспрессии мелатонина в плаценте методом непрямой иммунофлюоресцен-ции с применением специфической антисыворотки к мелатонину и кроличьей люминесцентной сыворотки (CID tech. res. Inc., Канада).

Изучали состояние свободнорадикального окисления и антиоксидант-ной защиты у 73 детей основной и у 50 новорожденных контрольной группы на основании определения интенсивности ПОЛ и общей антиокислительной активности методом хемилюминесценции. Антирадикальную активность крови определяли, используя стабильные радикалы 1,2-дифенилпикрилгидразила. Забор крови для исследований проводили в первые 6 часов жизни ребенка.

С целью выяснения степени нарушений целостности биомембран нейронов и кардиомиоцитов вследствие хронической гипоксии определяли активность мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы на основании выявления В-субъединиц с помощью поликлональных антител к М-СК мономеру фермента («Konelab», Финляндия). Забор крови проводили в первые 6 часов жизни ребенка.

Продукцию мелатонина у детей оценивали на основании определения уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина (основного метаболита мелатонина) в моче в дневное (9—-21®) и ночное (21— - 9®) время в 1 и на 10 сутки жизни иммуноферментным методом («DRG Instruments GmbH», Германия).

Общее количество обработанного различными методами материала

приведено в таблице 1.

Таблица 1

Общее количество исследований, проведенных различными методами

----—____ Группы Методики -—------ Основная Контрольная Всего

Анализ соматического здоровья, течения настоящей беременности и родов у матери 115 30 145

Клиническая оценка состояния новорожденного ребенка 115 30 145

Оценка позотоническнх и рефлекторных реакций 115 30 145

Гистологическое исследование плаценты 115 30 145

Гистохимическое исследование плаценты (определение экспрессии мелатонина) 13 10 23

Нейросонографнческое исследование 109 30 139

Электрополиграфическое исследование сна 10 10 20

ЭКГ 51 30 81

ЭхоКГ исследование 18 30 48

Определение ПОЛ АРА ОДА 73 73 73 50 50 50 123 123 123

Определение креатинкнназы обшей сердечного изофермента мозговой изофермента 28 28 28 10 10 10 38 38 38

Определение 6 СОМТ в дневной и ночной порниях мочи 15 15 10 9 25 24

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали в себя среднюю арифметическую величину

(М), среднее квадратичное отклонение (ст) и среднюю ошибку средней величины (ш).

Достоверность различий между средними величинами параметров определяли с помощью t-критерия Стьюдента, а для независимых и малых выборок использовали критерий U (непараметрический критерий Манна-Уитни), для сравнения относительных величин - критерий F (точный критерий Фишера). Корреляционный анализ проводили с использованием параметрического критерия Пирсона, а для малых выборок - непараметрического критерия Спирмана. Составление специальных электронных таблиц и оформление, а также статистическую обработку материала проводили с использованием персонального компьютера Intel Celeron 2,5 GHz с помощью программных пакетов «Microsoft Office 2003», «SPSS 13.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ материала отчетов о работе отделения физиологии и патологии новорожденных детей НИИ АГ им. Д.О. Отга СЗО РАМН за 2000-2004 гг. показал высокую частоту рождения детей, имеющих морфофункциональные признаки задержки внутриутробного развития (по Международной классификации болезней X пересмотра: Р 05.0 «Маловесный» для гестационного возраста плод, Р 05.1 Малый размер плода для гестационного возраста).

Так, среди доношенных новорожденных дети с ЗВУР составляют 2,7 ± 0,4% - 4,9 ± 0,5%, тогда как среди недоношенных их частота колеблется от 30,6 ± 4,4% до 49,2 ± 0,5%. Мы попытались выяснить каков гестационный возраст детей с различной степенью ЗВУР.

Для этого 293 ребенка с ЗВУР, родившиеся в 2003-2004 гг. были разделены на три группы в зависимости от формы и степени задержки развития. Первую группу составили 99 новорожденных детей с симметричной формой ЗВУР. Во вторую группу вошли 108 детей с П1 степенью тяжести асимметричной формы ЗВУР. В третью группу были объединены 86 детей с асимметричной формой ЗВУР, у которых была гипотрофия I-II степени (табл. 2).

Гестационный возраст новорожденных с различной степенью ЗВУР

—-Возраст (нед.) Группы -—__ <32 33-34 35-36 ¿37

I 8,1 ±2,7% 18,2 ±3,9% 19,2 ±4,0% 54,5 ± 5,0%

п=99 (8) 08) (19) (54)

11 5,6 ±2,2% 4,6 ±2,0% 13,0 ± 3,2% 76,9 ±4,1%

п=108 (б) (5) 04) (83)

III 2,3 ± 1,6% 9,3 ±3,1% 27,9 ±4,8% 60,5 ±5,3%

п=8б (2) (8) (24) (52)

Из таблицы видно, что среди новорожденных с симметричной формой ЗВУР высок процент недоношенных детей. Наряду с этим более половины из числа родившихся с ЗВУР составляют доношенные дети, у которых кроме задержки массы тела и роста относительно должных для гестационного возраста величин наблюдалось отставание функционального развития. Известно, что при нормальных условиях внутриутробного развития уже к 36-37 неделе беременности у плода завершаются процессы формирования постураль-ного, активного, пассивного тонуса и рефлекторных реакций, циклической организации поведенческих состояний. Поэтому обследование неврологического статуса доношенных детей при рождении дает возможность объективной оценки степени нарушения функционального развития ЦНС в результате неблагоприятных воздействий вследствие наличия у матери хронической плацентарной недостаточности (Фоменко Б.А., 1995; Павлова Н.Г., 2000). Учитывая эти факты, мы изучили влияние материнской соматической патологии и осложнений беременности на формирование функций ЦНС у 115 новорожденных детей, причиной ЗВУР у которых явилось осложнение беременности гестозом и многократная угроза ее прерывания. Дети родились при сроке беременности >37 недель. Контрольную группу составили 30 здоровых доношенных новорожденных и их матери без признаков хронической плацентарной недостаточности.

Анализ соматического здоровья у матерей новорожденных детей с ЗВУР показал высокую частоту патологии различных функциональных систем. Преобладали хронические заболевания мочеполовой, эндокринной, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта (табл. 3).

Таблица 3

Частота патологии различных функциональных систем у матерей

новорояеденных детей с ЗВУР

-___^ Группы Заболевания —^ I (п = 39) II (п = 52) III (п = 24) Контроль (п = 30)

Эндокринной системы 53,9 ±8,0% (21) *** 17,3 ±5,2%— (9) 25,0 ±8,8%-(6) 13,3 ±6,2% (4)

Сердечно сосудистой системы 43,6 ±7,9% (17) 30,8 ±6,4% (16) 41,7 ± 10,1% (Ю) (0)

Желудочно-кишечного тракта 20,5 ±6,5% (8) 5,8 ±3,2% (3) 4,2 ±4,1% (1) (0)

Мочеполовой системы 82,1 ±6,2% (32) *** 59,6 ± 6,8%' (31)** 37.5 ± 9,9%— (9) 26,7 ±8,1% (8)

Анемии 25,6 ± 7,0% (10) 13,5 ±4,7% (7) 20,8 ±8,3% (5) 10,0 ±5,5% (3)

Аллергические заболевания 20,5 ± 6,5% (8) 15,4 ±5,0% (8) 16,7 ±7,6% (4) (0)

Примечание: * -р <0,05; ** - р < 0,01; ***-р < 0,001 - достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой. • - р < 0,05, •• - р < 0,01; ••• - р < 0,001 - достоверность различий показателей по сравнению с I группой.

Индивидуальный анализ показал, что сочетание патологии нескольких функциональных систем организма имеет место у 61,5% матерей детей с симметричной формой ЗВУР, а также у 11,6% матерей II и 16,7% - III группы.

При изучении акушерского анамнеза у женщин с патологией нескольких функциональных систем отмечена высокая частота преждевременных родов (20,5 ± 6,5%) и самопроизвольных выкидышей (15,4 ± 5,8%). Угроза прерывания настоящей беременности наблюдалась у каждой третьей женщины на ранних сроках и у каждой второй во второй ее половине (табл. 4).

Из таблицы видно, что у женщин, родивших детей с ЗВУР высока частота гестоза, причем только у беременных I и П групп наблюдалось наиболее тяжелое его течение.

В родах у каждой второй беременной, имевшей патологию трех и более функциональных систем, произошло преждевременное излитие околоплодных вод, а у каждой третьей наблюдалась аномалия родовой деятельности, что определило высокую частоту оперативного родоразрешения. В первой группе оно составило 51,3% (в норме 16,7%, р < 0,01), а во второй - 42,3% (р <0,05).

Частота осложнений беременности у женщин, родивших детей с ЗВУР

"—-_____________ Группы I II III Контроль

Осложнения (п = 39) (а = 52) (ч = 24) (п = 30)

Угроза прерывания в I 33,3 ± 7,6% 30,8 ± 6,4% 20,8 ±8,3%

половине беременности 03) 06) (5) (0)

Угроза прерывания в II 53,9 ±8,0%* 55,8 ±6,9%** 50,0 ± 10,2% 26,7 ±8,1%

половине беременности (21) (29) (12) (8)

Гестоз 69,2 ± 7,4% 57,7 ±6,8% 45,8 ± 10,2%

(27) (30) (И) (0)

- преэклампсия 12,8 ±5,3 3,9 ±2,7

(5) (2) (0) (0)

Примечание: * - р < 0,05; »• - р < 0,01; *** - р < 0,001 - достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой.

Анализ результатов гистологического исследования плацент выявил наиболее высокую частоту субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности в сочетании с патологической незрелостью ворсин хориона у матерей, дети которых имели симметричную форму ЗВУР (табл. 5).

Таблица 5

Показатели гистологического исследования плацент матерей, дети

которых имели ЗВУР

-——Группы Признак -—-—__ I (п = 39) II (п = 52) III (п = 24) Контроль (п = 30)

Высокая степень инволютивно-дистроф. изменений 56,4 ± 7,9%' (22) 48,1 ± 6,9%' (25) 41,7 ± 10,1% (Ю) 26,7 ±8,1% (8)

Высокая степень фиброза 61,6 ±7,8% (24) ••• 55,8 ±6,9%" (29) 37,5 ±9,9% (9) 20,0 ±7,3% (б)

Низкая степень компеи- саторно-приспособит. реакций 18,0 ±6,2% (V 13,5 ±4,7% (7) 8,3 ± 5,6% (2) (0)

Значительные циркуля-торные нарушения 48,7 ± 8,0%» (19) 48,1 ± 6,9% • (25) 50,0 ±10,2%-(12) 23,:3 ±7,7% (7)

Воспалительные изменения в плаценте 74,4 ±7,0% (29)" 59,6 ±6,8% (31) 50,0 ± 10,2% (12) 43,3 ± 9,0% (13)

Патологическая незрелость плаценты 92,3 ±4,3% (36) 42,3 ± 6,9%*** (22) 45,8 ±10,2%*** 01) (0)

Субкомпенсированная ХПН 100% (39) 42,3 ± 6,9%*** (22) 41,7 ± 10,1%*** (Ю) (0)

Примечание: * - р<0,05; ** -р <0,01; *** - р < 0,001 - достоверность различий показателей по сравнению с 1 группой. • - р < 0,05; *• - р < 0,01; р < 0,001 - достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой.

При этом наблюдалась высокая степень инволютивно-дистрофических изменений и низкий уровень компенсаторно-приспособительных реакций.

Известно, что в патогенезе хронической плацентарной недостаточности большую роль играет эндотелиальная дисфункция, в основе которой лежит активация свободнорадикального окисления и нарушение молекулярных механизмов клеточной регуляции (Аржанова О.Н. и др., 2000; Мозговая Е.В. и др., 2003; Walsh S.W., Wang Y., 1993; Ertan A.K. et al., 2004). Изменения в системе циклических нуклеотидов и других биохимических регуляторов уже в первом триместре беременности сказываются на многих биохимических процессах, происходящих в органе, и их особенностях в условиях осложненной беременности (Погорелова Т.Н. и др., 1997).

Результаты наших исследований показали, что нарушение развития плаценты (патологическая незрелость) и формирование хронической плацентарной недостаточности имеет место всегда при наличии у беременной совокупности хронической патологии нервной, эндокринной и иммунной систем. Это дает основание полагать, что у данного контингента женщин имеется неполноценность диффузной нейроиммуноэндокринной системы (ДНИЭС), состояние которой определяет не только наступление беременности, но и морфофункциональное развитие плаценты и плода (Квеггной И.М. и др., 2005; Пальчик А.Б., 2000; Bartsch С., 1997). Классические пептидные гормоны (хориональный гонадотропин, пролактин, кортикотропный рилизинг-гормон, лептин, соматостатин, эндотелины), белки-мессенджеры (синцитин, эндоглин, цигокин), биогенные амины (серотонин, мелатонин, гистамин, ка-техоламины), внутри- и межклеточные сигнальные молекулы (цитокины, нейропилины, интегрины, хемокины, хапероны и многие другие) регулируют функцию плаценты и тем самым влияют на процесс морфофункционального развития плода. Одним из наиболее изученных биогенных аминов ДНИЭС является мелатонин. В плаценте при нормальном ее развитии он продуцируется и депонируется в структурных элементах ворсинчатого хориона: синци-тиотрофобласте, синцитиокапиллярных мембранах, синцитиальных узлах, единичных клетках стромы и эндотелии сосудов (Li R.H. et al., 1991; Malas-sine A„ Cronier L., 2002; Лапина E.A., 2004).

Результаты наших исследований показали, что в плацентах матерей, родивших здоровых доношенных детей, площади экспрессии мелатонина в центральной и периферической областях плаценты равны и составляют соответственно 9,38 ± 1,32% и 8,7 ± 1,52% (р > 0,05). Площади интенсивного свечения (> 2,2 опт. Ед.) также одинаковы в центральной части плаценты и на периферии (1,34 ± 0,13% и 1,13 ± 0,16%, р > 0,05).

Экспрессия мелатонина в плаценте возрастает при хронической плацентарной недостаточности, причем достоверное увеличение площади экспрессии наблюдается при субкомпенсированной плацентарной недостаточности и наличии у ребенка ЗВУР (табл. 6).

Таблица 6

Распределение площади экспрессии мелатонина в зависимости от тяжести плацентарной недостаточности_

Группы Площадь экспрессии (%)

Центр Периферия

Субкомпенсировянная ХПН 14,43 ±0,79* 7.73 ±3,47

Компенсированная ХПН 12,21 ±0,64 8,61 ±2,44

Контрольная 9,38 ± 1,32 8,70 ± 1,52

Примечание: * - р = 0,006 - достоверность различий показателя становым в контрольной группе.

Наряду с этим возрастает оптическая плотность свечения: 2,6 у.е, против 1,66 у.е. при компенсированной форме хронической плацентарной недостаточности (р = 0,04) и 1,34 у.е. в контроле (р = 0,03). Это свидетельствует о значительном накоплении мелатонина на единице площади.

Увеличение представленности мелатонина, коррелирующее с тяжестыо плацентарной недостаточности, является компенсаторной реакцией в условиях возникающего при плацентарной недостаточности дисбаланса системы СРО/АОЗ. Известно, что мелатокин является мощным поглотителем свободных радикалов, активирует глутатионпероксидазу в хорионе и регулирует активность ЫО-синтаз (ОкаГаш У. е1 а1., 2001; Те^га А. а1., 2003). Выявленное нами увеличение экспрессии мелатонина в плаценте при хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности, сочетающееся с наличием ЗВУР плода, может быть обусловлено повышением его синтеза мелато-нин продуцирующими клетками, а также, возможно, переносом этого гормона в плаценту из организма матери и плода. Известно, что при наличии хро-

нической плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода в крови беременных содержание мелатонина снижено (Ока1аш У. а а1., 1998; К. \Vatanabe ег а1., 2004; Хи Б.Х. Й а!., 2007). У новорожденных детей с тяжелой степенью ЗВУР значительно снижено содержание мелатонина в тромбоцитах, которые в норме вырабатывают до 40% вне-эпифизарного мелатонина и переносят его в нужное место в нужное время (КуеШоу 1.М., 1999, 2002; Третьякова М.Б., 2006). Благодаря повышенному содержанию мелатонина в плаценте создаются условия для поддержания ее функции и сохранения жизнеспособности внутриутробного плода. Однако при этом у ребенка нарушается генетическая программа морфофункциональ-ного развития, что проявляется не только в остановке роста и массы, но и в отставании формирования функций ЦНС.

Анализ состояния при рождении и в первые дни жизни ребенка посту-рального, пассивного и активного тонуса, а также рефлекторных реакций показал высокую частоту отставания развития функций, особенно среди родившихся с симметричной формой ЗВУР (табл. 7).

Таблица 7

Частота задержки формирования постурального, пассивного и акгивно-го тонуса и физиологических рефлексов у новорожденных с ЗВУР_

_______ Группы Тип задержки ■— I п = 32 II п = 41 III п = 24

Равномерная на 2 пел. 37,5 ± 8,6% (12) 14,6 ±5,5%* (6) 8,3 ± 5,6%* (2)

Равномерная на 4 нед. 25,0 ±7,6% (8) 9,8 ±4,6% (4) 4,2 ±4,1% О)

Диссоциированная 12,5 ±5,9% (4) 7,3 ±4,1% (3)

Всего 75,0 ± 7,7% (24) 31,7 ±7,3%*** 03) 12,5 ±6,7%*** (3)

Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; - р < 0,001 - достоверность различий показателей по сравнению с I группой.

При этом диссоциированная задержка формирования тонических и рефлекторных реакций нами выявлена только у детей с тяжелой симметричной и асимметричной формами ЗВУР.

Известно, что становление тонических и рефлекторных реакций в раннем онтогенезе идет параллельно с формированием циклической организации сна (Фоменко Б. А., 1995).

Результаты наших электрополиграфических исследований показали, что задержка развития позотонических и рефлекторных реакций сочетается с нарушением формирования циклической организации сна.

В тех случаях, когда у детей с ЗВУР позотонические и рефлекторные реакции соответствуют гестационному возрасту, наблюдается укорочение длительности ортодоксальной и парадоксальной фаз сна, но соотношение между ними сохраняется с преимущественной представленностью парадоксальной фазы (табл. 8).

Таблица 8

Продолжительность фаз и цикла сна у детей с ЗВУР, функциональное

развитие ЦНС которых соответствовало их гестационному возрасту

^^---^Продолжнтелыюсть (мин) Группы Цикл Ортодоксальная Парадоксальная

сна фаза Фаза

Основная (п = 3) 37,7 ±1,5 14,0 ±1,9 23,6 ±0,5

Контрольная (п= 10) 63,4 ±3,9 27,3 ± 1,7 36,1 ±2,3

Р 0,0003 0,04 0,0004

Примечание: достоверность различий показателей определяли по 11-критерию Манна-Уитни.

Однако наблюдаются существенные качественные изменения сна. Так, во время ортодоксальной фазы на ЭЭГ наблюдается снижение амплитуды дельта волн (22,4 ± 0,4 мкВ против 34,0 ± 2,1мкВ в норме, р < 0,001) и тета волн (10,9 ±0,04 мкВ против 16,1 ± 0,9 мкВ, р < 0,001), приливы альфа-активности, частые пробуждения ребенка. В период парадоксального сна, напротив, слабо выражена десинхронизация ЭЭГ. Так, амплитуда дельта, тета и альфа волн в теменно-затылочных отведениях значительно превышает характерную для здоровых доношенных новорожденных детей (дельта волны - 55,7 ± 4,6 мкВ против 27,5 ±1,6 мкВ в норме, р < 0,001; тета волны - 24,0 ± 2,1 против 15,9 ± 0,7 в норме, р < 0,01). Высока частота глазодвигательных реакций и обусловленных ими активаций. В то же время общая двигательная

активность выражена в меньшей степени и составляет всего 6,4 % от общей длительности фазы, тогда как в норме 12%.

При наличии у ребенка ЗВУР и диссоциированного отставания позото-нических и рефлекторных реакций циклическая организация сна отсутствует. Регистрируются фрагменты сна, близкие по характеру вегетативных и двигательных реакций ортодоксальному или парадоксальному сну, однако при этом нет корреляции с биоэлектрической активностью мозга. Недифференцированный сон часто прерывается криком и пробуждениями ребенка (рис 1).

Рис. 1. Циклическая организация сна у детей с ЗВУР

Примечание: Н - ортодоксальная фаза I - ребенок с ЗВУР, имеющие задержку разви-

- пробуждение тия позотонических и рефлекторных реакций

, ЦНС;

- парадоксальная фаза „ . ,

II- дети с ЗВУР, без задержки развития функции

- активированный НС ЦНС'

- малоактивированный НС III - здоровые дети (контрольная группа).

Отсутствие циклической организации сна у доношенных новорожденных детей рассматривается как свидетельство функциональной незрелости ЦНС или следствие повреждающего воздействия гипоксии на развивающийся мозг (Евсюкова И.И., 1973; Кожатов А.Д., 1990; Фоменко Б. А., 1995; СеЛпег 5. е1 а!., 2002). Можно полагать, что отмеченные нами изменения продолжительности цикла сна обусловлены особенностями обмена биоген-

ных аминов - серотонина и норадреналина (Евсюкова И.И., 1973). В то же время наличие диссоциации позотонических и рефлекторных реакций в сочетании с отсутствием циклической организации сна указывает на поражение мозговых структур на клеточном и субклеточном уровнях.

Известно, что одним из основных повреждающих воздействий в условиях длительной гипоксии является активация СРО (Дещекина М.Ф. и др., 1989; Ег^п Н. е1 а1„ 2001; М1вЬга О.Р. е1 а1., 2006).

Результаты наших исследований показали, что при субкомпенсирован-ной хронической плацентарной недостаточности и наличии у ребенка симметричной или тяжелой асимметричной формы ЗВУР (гипотрофия III степени) наблюдается снижение антирадикальной активности (АРА) и увеличение общей антиокислительной активности (ОАА) (табл. 9). Корреляционная связь этих показателей с интенсивностью ПОЛ отсутствуют.

Таблица 9

Показатели процессов ПОЛ, АРА и ОАА в первый день жизни у детей с различной степенью ЗВУР. _

~ ——_____Показатели Группы ~—-— ПОЛ (ХЛ мВ) АРА (м км оль/л) ОАА (мл1 сыворотки)

Симм. ЗВУР + Асимм ЗВУР (гипотрофия III) п = 29 10,0 ±0,1 845,9 ± 16,0*** 0,296 ± 0,03*

Асимм ЗВУР (гипотрофия 1-Й) п = 11 9,4 ± 1,3 938,6 ±33,3 0,221 ± 0,02

Здоровые дети п = 50 10,5 ±0,6 945,0 ± 19,1 0,223 ±0,01

Примечание: достоверность различий показателей у детей контрольной группы: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; ***-р< 0,001.

Поскольку мощным поглотителем свободных радикалов является мела-тонин, представлялось интересным выяснить уровень его продукции в организме ребенка. Кроме того известно, что мелатонин как нейротрансмиттер, играет большую роль в формировании синаптических связей, а, следовательно, и в развитии функций ЦНС, в том числе и становлении циклической организации сна (Jan J.E. et al., 1999; Drew J.E.et al., 2001; Husson I. et al., 2002).

Результаты исследований показали, что у новорожденных детей, внутриутробное развитие которых протекало в условиях субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности, уровень экскреции с мочой 6-

СОМТ как в первые сутки, так и на 10 день жизни низкий (рис. 2), что коррелирует с низкой антирадикальной активностью крови - г = 0,74, р < 0,05.

В отличие от здоровых новорожденных, у которых продукция мелато-нина в дневное время суток выше, чем ночью, у детей с ЗВУР суточный ритм отсутствует, продукция мелатонина одинаково низкая в дневные и ночные часы.

День 1 сутки Ночь 1 сутки День 10 сутки Ночь 10 сутки

Рис. 2. Экскреция 6-СОМТ с мочой в 1 и на 10 сутки у детей с ЗВУР

Ш - Основная группа - Контрольная группа

Индивидуальный анализ показал, что наиболее низкие показатели уровня экскреции 6-СОМТ с мочой отмечаются в тех случаях, когда задержка морфологического развития сочетается с отставанием формирования по-зотонических и рефлекторных реакций ЦНС - г = 0,67, р < 0,001.

Известно, что продукция биогенных аминов и других пептидов в раннем онтогенезе человека существенно превышает таковую в последующие периоды его жизни (Евсюкова И.И., 2006).

Вероятно, снижение продукции мелатонина в организме новорожденного при тяжелой форме ЗВУР связано прежде всего с возрастанием его потребления в условиях истощения других антиоксидантов (Reiter R.J. et al., 1995; Bartsch С. et al., 1997; Okatani Y. et al., 2001; Zwirska-Korczala K. et al.,

2005). Вместе с тем, большую роль играет обусловленное длительным воздействием гипоксии нарушение рецепторного аппарата клеток, что может вести к нарушению захвата серотонина и синтеза мелатонина в клетках ДНИЭС (Додхоев Д.С., 1999; Петрушина А.Д. и др., 2000). Не исключена возможность переноса мелатонина в плаценту тромбоцитами плода.

При недостатке мелатонина в крови повышается активность ииклоок-сигеназы тромбоцитов и продукция тромбоксана В2, что способствует повышению их функциональной активности (Третьякова М.Б., 2006). Кроме того, возрастает активность NO-синтазы и снижается уровень глутатионперок-сидазы, что приводит к избыточному образованию свободных радикалов, повышению пероксинитрита и ПОЛ (Guerrero J.M. et al. 1997; Reiter R.J., Maes-troni G.J.M., 1999; Wakatsuki A. et al., 2001; Xue-June Li et al„ 2002). Это способствует вазоконстрикции, тромбообразованию, повышению вязкости крови и ведет к нарушению микроциркуляции в тканях и органах, возникновению ишемических поражений. Все эти факторы лежат в основе нарушения пост-натальной адаптации данного контингента детей. Результаты наших исследований показали, что большинство новорожденных имели неврологические нарушения в виде синдрома повышенной возбудимости (нарушение сна и двигательной активности до 3-4 дня жизни, тремор конечностей и подбородка, оживленные физиологические рефлексы). Среди новорожденных детей 1 и II групп эти нарушения наблюдались чаще: (82,0 ± 6,1% и 61,5 ± 6,8% (р < 0,05) против 29,2 ± 9,3% в III группе (р < 0,001 и р < 0,01 соответственно)). Несмотря на проводимую терапию, неврологические нарушения сохранялись до 7-10 дня жизни. По данным ультразвукового исследования у ряда детей длительно до 8 дня жизни сохранялась гиперэхогенность перивентрикуляр-ных зон мозга.

Анализируя особенности ранней постнатальной адаптации, состояние ЦНС у детей с ЗВУР мы отметили существенные нарушения постнатальной перестройки гемодинамики. У них длительно отмечался периоральный и ак-роцианоз, «мраморный рисунок» кожных покровов, приглушенность сердечных тонов и систолический шум. На ЭКГ определяли признаки повышения электрической активности правых отделов сердца, нарушение проведения по типу неполной блокады правой ножки пучка Гиса, обменные нарушения в

миокарде. Эхокардиографичеекие исследования выявили у каждого третьего ребенка дилатацию правого желудочка и снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (табл. 10).

Таблица 10

Показатели у детей с ЗВУР гипокинетического типа гемодинамики

Показатели Группы"^-. Уд Ус УО МОК ФИ ФУ УПС

Основная (п = 9) 7,6 ±0,3 3,2 ± 0,4 4,0 ±0,2 489,1 ± 25,8 55,9 ± 2,3 26,7 ± 1,4 20,3 ± 1,0

Контрольная (п = 4) 10,2 ±0,3 5,4 ± 0,6 6,0 ±0,2 742,8 ± 21,7 60,4 ± 3,2 35,5 ± 2.5 15,5 ±1,0

Р <0,001 <0,01 <0,001 <0,001 >0,05 <0,01 <0,01

Примечание: Уд - конечно-диастолический объем левого желудочка (ЛЖ) (мл); Ус - конечно-систолический объем ЛЖ (мл); УО - ударный объем, МОК - минутный объем крови (мл); ФИ - фракция изгнания (%); ФУ - фракция укорочения (%); УПС - удельное периферическое сопротивление (усл. ед); Р -частота сердечный сокращений (уд./мин). Достоверность определялась по и-критерию Манна-Уитни.

В основе выявленных патологических состояний могут лежать изменения на клеточном уровне. В связи с этим мы изучили активность мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития.

Результаты наших исследований показали, что у всех детей с ЗВУР активность мозгового изофермента креатинкиназы имеет тенденцию к повышению (табл. 11).

Таблица 11

Показатели активности общей креатинкиназы (СК), ее мозгового (СК-ВВ) и сердечного изоферментов (СК-МВ) у новорояеденных детей с различными формами ЗВУР_

Показатели Группы детей Общая СК (Ед/л) СК-МВ (Ед/л) СК-ВВ (Ед/л)

Симметричная ЗВУР 709,6 ±196,4 142,3 ± 50,8 12,1 ±2,8

Асимметричная ЗВУР 669,9 ± 205,9 81,4 ±15,3 11,2 ±3,3

Контрольная группа 480,3 ± 77,7 77,5 ±15,2 8,2 ±0,7

Значительное (более чем в 2 раза) повышение активности мозгового изофермента креатинкиназы, превышающее показатели, характерные для

здоровых детей, наблюдается в случае наличия у ребенка сопутствующего внутриутробного инфицирования (20,9 ± 3,6 ЕдУл против 8,2 ± 0,7 Ед/л в норме, р=0,005).

Известно, что уровень активности мозгового изофермента креатинки-назы при тяжелых неврологических нарушениях значительно превышает нормальные величины (Арутюнян A.B. и др., 1996; Айламазян Э.К., 1998, 1999; Pavlova N.G. et al., 1999). Он является внутриклеточным энзимом, находящимся в нейронах и астроцитах, поэтому повышение его уровня в крови может свидетельствовать о нарушении целостности биологических мембран (Worley G. et al., 1985).

Подобные изменения характерны не только для клеток ЦНС, но и для других органов плода, развивающегося в условиях гипоксии. Активность сердечного изофермента креатинкиназы также имеет тенденцию к повышению (табл. 11). При этом, чем выше была активность сердечного изофермента креатинкиназы, тем в большей степени отмечалось снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (гФИ/ск-мв = -0,6 (р=0,02), гфу/СК-мв = -0,52 (р = 0,03)), что может свидетельствовать о нарушении функции кардиомиоцитов в результате повреждения их мембран.

Задержка функционального развития ЦНС, особенно ее интегративной функции, а также замедленная перестройка гемодинамики являются причиной неврологических и гемодинамических нарушений в процессе адаптации ребенка к новым условиям окружающей среды.

Таким образом, на основании результатов комплексных клинических • обследований матери и новорожденного ребенка в сопоставлении с данными гистологического исследования плаценты и экспрессии в ней мелатонина, а также исследований состояния ПОЛ, ОАА, АРА, нейроспецифического и сердечного изофермента креатинкиназы в сопоставлении с экскрецией 6-СОМТ в организме ребенка, механизм задержки формирования функций ЦНС при хронической плацентарной недостаточности можно представить следующим образом (схема 1):

Наличие у женщин патологии нескольких функциональных систем организма (в первую очередь нервной, эндокринной, иммунной и т.д.) свидетельствует о нарушении состояния ДНИЭС.

Схема 1

В условиях недостаточности ДНИЭС организма создаются предпосылки для нарушения нормального развития и функционирования плаценты, в частности, ее ДНИЭС. Неблагоприятные воздействия окружающей среды равно как осложнение беременности гестозом и/или активация хронических воспалительных заболеваний инициируют раннее формирование хронической плацентарной недостаточности.

В физиологических условиях по мере прогрессирования беременности происходит постепенное развитие компенсаторно-приспособительных реакций. При воздействии патологических факторов, прежде всего, возникают морфологические изменения, направленные на обеспечение гемодинамиче-ских приспособительных реакций в системе мать-плацента-плод. Однако при нарушении закономерного морфофункционального созревания плаценты затрудняется развитие адекватной компенсаторной реакции плацентарного барьера, что служит основанием для срыва адаптационных механизмов фе-топлацентарной системы. В результате нарушается транспортная, трофическая, эндокринная и метаболическая функции плаценты, т.е. формируется субкомпенсированная хроническая плацентарная недостаточность с характерным для нее синдромом задержки внутриутробного развития плода.

В условиях длительной хронической гипоксии в организме плода происходит активация процессов свободнорадикального окисления. Одновременно активируются компенсаторно-приспособительные процессы, направленные на использование в этих условиях филогенетически древних механизмов антиоксидантной защиты. В первую очередь активируются нитритре-дуктазные системы, связанные с гемсодержащими белками. Дефицит кислорода является сигналом для перехода на нитратно-нитритное дыхание, в условиях которого увеличивается продукция оксида азота, который выступает как регулятор и ограничитель окислительных реакций.

Однако в условиях продолжающейся гипоксии расход низкомолекулярных антиоксидантов, взаимодействующих с органическими радикалами и блокирующих цепные окислительные реакции, превышает их биосинтез, что приводит к истощению антирадикальной активности и активации перекисно-го окисления липидов. Следствием этого является окислительное повреждение ферментов, белков, нуклеиновых кислот, ионных каналов клетки. В ре-

зультате нарушается захват серотонина и снижается продукция мелатонина тромбоцитами и другими клетками ДНИЭС.

Избыточное потребление мелатонина в условиях снижения способности мелатонин продуцирующих клеток к его воспроизводству, а также возможный переход мелатонина в плаценту приводят к низкому его уровню в организме ребенка. Создаются условия, в которых дефицит такого важного для развития ЦНС нейротрансмиттера, регулятора клеточной пролиферации и межклеточных взаимодействий, модулятора нейроиммуноэндокринных взаимоотношений ведет к задержке экспрессии генов, и, как следствие, - задержке функционального развития ЦНС, интенсивность которого максимальна в перинатальный период онтогенеза. Задержка тонических и рефлекторных реакций и формирования такой важной для психомоторного развития ребенка функции как циклическая организация сна, в частности, парадоксальной фазы сна, влечет за собой нарушение осуществления при переходе в новые условия окружающей среды адекватных адаптивных реакций всех органов и систем, а также способствует возникновению расстройств гомеоста-за.

Полученные данные являются основанием для прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных и синдрома задержки внутриутробного развития. Установлены объективные клинические (оценка позотонических и рефлекторных реакций), нейрофизиологические (оценка формирования циклической организации сна) и биохимические критерии (6-СОМТ, СК-ВВ, СК-МВ), использование которых позволяет выделить среди новорожденных с ЗВУР нуждающихся в ранней терапии и последующей диспансеризации.

выводы

1. У женщин, имеющих патологию нескольких функциональных систем организма (нервной, иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой, ЖКТ, мочеполовой), во время беременности рано формируется суб-компенсированная плацентарная недостаточность, наблюдается несоответствие зрелости плаценты сроку гестации, возникают осложнения беременности (угроза прерывания беременности, тяжелые формы гес-тоза) и родового акта (аномалии родовой деятельности). Чем больше тяжесть патологических изменений плаценты, тем больше степень ЗВУР ребенка.

2. При наличии патологической незрелости плаценты и формирования субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности в плаценте увеличена экспрессия мелатонина, что является защитной компенсаторной реакцией, направленной на сохранение структуры и функции этого органа, необходимого для поддержания жизнеспособности плода.

3. При наличии патологической незрелости плаценты и субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности у новорожденных детей наблюдается не только задержка роста и массы, но и отставание развития позотонических и рефлекторных реакций. При этом наиболее тяжелая диссоциированная задержка формирования тонических и рефлекторных реакций имеется у детей с симметричной формой ЗВУР и с гипотрофией III степени.

4. У доношенных новорожденных детей с ЗВУР нарушена циклическая организация сна. У детей с ЗВУР без отставания развития функций ЦНС укорочен цикл сна за счет уменьшения длительности ортодоксальной и парадоксальной фаз. При наличии диссоциированной задержки развития функций ЦНС регистрируется недифференцированный активированный или малоактивированный сон, что указывает на

отставание формирования координирующей и интегративной функций ЦНС.

5. При внутриутробном развитии в условиях субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности и, следовательно, хронической гипоксии у доношенных детей при рождении наблюдается низкая антирадикальная активность крови, но при этом увеличена ее общая антиокислительная активность и отсутствует корреляция с интенсивностью ПОЛ, что свидетельствует о дисбалансе систем СРО/АОЗ. Имеется положительная корреляционная связь (г = 0,74, р < 0,05) между изменениями антирадикальной активности и экскрецией с мочой основного метаболита мелатоннна - 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ).

6. У детей, развивавшихся в условиях хронической плацентарной недостаточности и имеющих ЗВУР, снижена экскреция с мочой основного метаболита мелатонина - 6 сульфатоксимелатонина, что может являться свидетельством низкой продукции в организме ребенка внеэпифи-зарного мелатонина.

7. При сочетании у новорожденного ЗВУР с отставанием функционального развития ЦНС наблюдаются наиболее низкие показатели экскреции б-сульфатоксимелатонина с мочой и тенденция к повышению активности мозгового (СК-ВВ) и сердечного (СК-МВ) изоферментов креатин-киназы. Чем выше показатель активности СК-МВ, тем ниже сократительная способность миокарда и наблюдается замедленная постнаталь-ная перестройка гемодинамики.

8. У новорожденных детей с ЗВУР и отставанием формирования функций ЦНС в раннем неонатальном периоде жизни наблюдаются неврологические расстройства в виде синдрома гипервозбудимости ЦНС с последующим угнетением ЦНС, что сочетается с нарушением циклической организации сна. К концу раннего неонатапьного периода, характерного для здоровых доношенных детей, развитие функций ЦНС не происходит.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины репродуктивного возраста, имеющие хроническую патологию нескольких функциональных систем организма (нервной, иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой, мочеполовой и т.д.), на этапе планирования семьи и/или при постановке на учет в женской консультации должны быть отнесены в группу высокого риска развития плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода, что обеспечит своевременное проведение лечебных и профилактических мероприятий.

2. Всем доношенным детям, имеющим симметричную или асимметричную форму ЗВУР III степени, необходимо в первые дни жизни проводить неврологический осмотр с использованием шкал оценки постурального, пассивного, активного тонуса и безусловных рефлексов. При выявлении отставания на 4 и более недели от должного развития для данного гестаци-онного возраста или диссоциированного развития следует диагностировать перинатальное поражение ЦНС, требующее лечения и последующее диспансерное наблюдение неврологом в течение первого года жизни.

3. Детям, имеющим ЗВУР и отставание формирования позотонических и рефлекторных реакций, необходимо на 7-10 день жизни проводить электроэнцефалографическое исследование сна с целью определения тяжести поражения ЦНС и способности к восстановлению нарушенных функций. Отсутствие формирования циклической организации сна является показанием для назначения корригирующей терапии.

4. Целесообразно в первые 6 часов жизни проводить исследование состояния ПОЛ, АРА и ОАА всем новорожденным, имеющим тяжелую степень ЗВУР, с целью определения необходимости и способа коррекции имеющихся нарушений.

зированное материнское молоко, а при его отсутствии - адаптированные молочные смеси нового поколения, обогащенные длинноцепочными полиненасыщенными жирными кислотами и содержащие оптимальное количество триптофана, витаминов и микроэлементов, необходимых для нормализации и поддержания устойчивого равновесия СРО/АОЗ.

6. У детей, имеющих симметричную или асимметричную форму ЗВУР III степени, необходимо исследовать уровень экскреции 6-СОМТ с мочой при рождении или на 10 день жизни и использовать этот показатель в качестве прогностического признака.

7. Определение в крови ребенка при рождении активности мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы позволит оценить тяжесть гипок-сических повреждений на клеточном уровне. Уровни мозгового изофер-мента креатинкиназы выше 10 Ед/л и сердечного изофермента выше 110 Ед/л следует считать патологическими и использовать как критерии к назначению терапии, направленной на восстановление нарушенных функций.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Nitric oxide and hypoxia in pathogenesis of CNS development retardation in newborn infants / I.I. Evsiukova, A.A. Andreeva, A.V. Arutyunian J.S. Dodk-hoyev // Advances in Gerontology. - 2001. - Vol. 6. - P. 27.

2. Евсюкова И.И. Недоношенные дети со ЗВУР (проблемы развития, лечение) / И.И. Евсюкова, Д.С. Додхоев, О.В. Ковальчук-Ковалевская // Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». - Петрозаводск, 2002. - С. 45-46.

3. Evsyukova I.I. Retardation of CNS Development in Neonates / I.I. Evsyukova, A.A. Andreeva, J.S. Dodkhoyev // Book of Abstracts "Environment and human health". - St. Petersburg, 2003. - P. 345.

4. Dodkhoyev J.S. The activity of Creatine Kinase Brain Isoenzyme in Neonates with Intrauterine Growth Retardation / J.S. Dodkhoyev, Zh.N. Toumasova // Book of Abstracts "Environment and human health". - St. Petersburg, 2003. -P. 337.

5. Байбородов Б.Д. Влияние гипероксической оксигенации на проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов у новорожденных, перенесших гипоксию при рождении / Б.Д. Байбородов, Д.С. Додхоев // Анестезиология и реаниматология. - 2003.1 - №2,-С.55-57.

6. Особенности адаптации новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития / И.И. Евсюкова, БА. Фоменко, АА. Андреева, О.В. Ковальчук-Ковалевская, Д.С. Додхоев и [др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. 52, № 4. - С. 23-27.

7. Активность мозгового изофермента креатинкиназы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / Д.С. Додхоев, И.И. Евсюкова, Ж.Н. Тумасова, А.В. Арутюнян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. 52, № 4. - С. 28-32.

8. Disorders of the CNS development, diagnosis and treatment in newborns with intrauterine growth retardation (IUGR) / I.I. Evsyukova, B.A. Fomenko, J.S.

Dodkhoyev [et al.] // Book of Abstracts "The Events of the year in Gynecology and Obstetrics". - St. Petersburg, 2004. - P. 8.

9. Dodkhoyev J.S. The brain band of creatine kinase activity in neonates with intrauterine growth retardation / J.S. Dodkhoyev // Book of Abstracts "The Events of the year in Gynecology and Obstetrics". - St. Petersburg, 2004. - P. 25.

10. Внутриутробное развитие и ранний неонатальный период у детей с ЗВУР / О.В. Ковальчук-Ковалевская, А.Н. Кянгсеп, М.М. Третьякова, Д.С. Дод-хоев // III Российский конгресс "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". - Москва, 2004 - С. 178.

11. Андреева А.А. Состояние сердечно-сосудистой системы и активность сердечного изофермента креатинкиназы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / А.А. Андреева, Ж.Н. Тумасова, Д.С. Додхоев // Росс, вестн. перинатологии и педиатрии. - 2004. - Т. 49, № 5. - С.61 -62.

12. Андреева А.А. Особенности гемодинамики и активность сердечного изофермента креатинкиназы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / А.А. Андреева, Ж.Н. Тумасова, Д.С. Додхоев // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Т. 53, № 3. - С. 18-22.

13. Экспрессия мелатонина в плаценте при хронической плацентарной недостаточности / Д.С. Додхоев, Л.Б. Зубжицкая, О.А. Добротворцева [и др.] // Медицинский Академический журнал. - 2005. - Т. 5, № 4. - С. 8992.

14. Додхоев Д.С. Особенности внутриутробного развития плода при хронической плацентарной недостаточности / Д.С. Додхоев // Известия АН РТ. - 2007. - Т. 159, № 2. - С. 60-67.

15. Додхоев Д.С. Мелатонин и его роль во внутриутробном развитии плода / Д.С. Додхоев // Здравоохранение Таджикистана. - 2007. - № 3. - С. 73-80.

16. Интенсивность свободнорадикального окисления и состояние антиоксидантной системы у новорожденных детей, развивавшихся в условиях хронической плацентарной недостаточности / И.И. Евсюкова, А.В. Арутюнян, О.В. Ковалевская, В.М. Прокопенко, Т.И. Опарина, Д.С.

Додхоев // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. 56, № 3. -С.50-55.

17. Ковальчук-Ковалевская О.В. Влияние эпиталамина на развитие функций ЦНС в раннем неонатальном периоде и на первом году жизни у детей с задержкой внутриутробного развития / О.В. Ковальчук-Ковалевская, Д.С. Додхоев // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. 57, спецвып. - С. 24-25.

18. Роль мелатонина в раннем онтогенезе человека / И.И. Евсюкова, О.В. Ковальчук-Ковалевская, A.A. Андреева, Д.С. Додхоев [и др.] // Всероссийская научно-практическая конференция «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований». - Санкт-Петербург, 2008. - С. 15.

19.Додхоев Д.С. Особенности формирования циклической организации сна у доношенных новорожденных детей с ЗВУР / Д.С. Додхоев // Известия АН РТ. - 2008. -№3.- С. 81-89.

20.Додхоев Д.С. Активность свободнорадикального окисления и антиоксидантная защита у новорожденных детей с ЗВУР / Д.С. Додхоев // Паеми Сино (Вестник Авиценны). -2009. -№ 1. - С. 118-122.

21.Додхоев Д.С. Диагностика нарушений функций ЦНС у новорожденных детей с ЗВУР: методическая разработка / Д.С. Додхоев. - Душанбе, 2009 -30 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

6-СОМТ - 6-сульфатоксимелатонин

ск-вв - мозговой изофермент креатинкиназы

ск-мв - сердечный изофермент креатинкиназы

N0 - оксид азота

АОЗ - антиоксидантная защита

АРА - антирадикальная активность

АФК - активные формы кислорода

ДНИЭС — диффузная нсйроиммуноэндокринная система

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

мт - мелатонин

НСГ - нейросонография

ОАА - общая антиокислительная активность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СРО - свободнорадикальное окисление

хл - хемилюминесценция

цнс - центральная нервная система

ЭхоКГ - эхокардиография

ээг - электроэнцефалография, электроэнцефалограмма

Подписано к печати 24.09.2009. Заказ 23. Тираж 150 экз. Объем 2,5 п.л. Типография ТГМУ им. Абуали ибни Сино, 734003, Душанбе, пр. Рудаки, 139

Оглавление диссертации Додхоев, Джамшед Саидбобоевич :: 2009 :: Душанбе

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности внутриутробного развития плода при хронической плацентарной недостаточности

1.2. Формирование функций ЦНС в раннем онтогенезе человека в норме и при неблагоприятных условиях внутриутробного развития

1.3. Роль мелатонина в формировании функций ЦНС и реакциях адаптации новорожденного ребенка '

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика и порядок обследования групп

2.2. Методы исследований

2.2.1. Гистологическое и гистохимическое исследование последа

2.2.2. Определение общей антиокислительной и антирадикальной активности

2.2.3. Определение 6-сульфатоксимелатонина в моче

2.2.4. Определение активности креатинкиназы

2.2.5. Регистрация электрополиграммы сна

2.2.6. Методы статистической обработки материала

Глава III. ОСОБЕННОСТИ РАННЕЙ ПОСТНАТАЛЬНОЙ

АДАПТАЦИИ И ФОРМИРОВАНИЕ ФУНКЦИЙ ЦНС У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ, РАЗВИВАВШИХСЯ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

3.1. Состояние здоровья, течение беременности и родов у матерей, дети которых развивались в условиях хронической плацентарной недостаточности

3.2. Особенности морфологических изменений и экспрессия ме-латонина в плацентах при хронической плацентарной недостаточности

3.3. Особенности формирования функций ЦНС и ранней пост-натальной адаптации детей с ЗВУР

3.4. Особенности формирования циклической организации сна у доношенных новорожденных детей с ЗВУР

Глава IV. ОСОБЕННОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО

ОКИСЛЕНИЯ, АНТИРАДИКАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ, ОБЩЕЙ АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ И ПРОДУКЦИИ МЕЛАТОНИНА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЗВУР

4.1. Состояние свободнорадикального окисления, антирадикальной активности и общей антиокислительной активности у новорожденных детей с ЗВУР

4.2. Экскреция с мочой 6-сульфатоксимелатонина у новорожденных детей с ЗВУР

Глава V. АКТИВНОСТЬ МОЗГОВОГО И СЕРДЕЧНОГО ИЗОФЕРМЕНТОВ КРЕАТИНКИНАЗЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЗВУР И ОСОБЕННОСТИ ИХ ПОСТНАТАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ

5.1. Активность мозгового изофермента креатинкиназы у новорожденных детей с ЗВУР

5.2. Активность сердечного изофермента креатинкиназы и состояние сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей с ЗВУР

Глава VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Додхоев, Джамшед Саидбобоевич, автореферат

Одним из стратегических направлений социальной политики государства является реализация национальной программы медико-социальных мер, направленных на улучшение здоровья женщин и детей [22, 40, 41, 43, 168].

В последнее десятилетие наблюдается рост у детей соматических и нервно-психических заболеваний, истоки которых в 70% случаев кроются в патологии антенатального развития и раннего неонатального периода жизни [26, 67, 118, 138]. Наиболее высока частота неблагоприятных последствий у детей, имеющих задержку внутриутробного развития [40, 50]. Известно, что у них значительно затруднен процесс постнатальной адаптации, нарушено становление функций нервной, сердечно-сосудистой и других функциональных систем организма [63]. В связи с этим актуальной проблемой является изучение патогенеза задержки внутриутробного развития ребенка с целью разработки адекватных подходов к профилактике, ранней коррекции выявленных нарушений и оптимальной реабилитации.

Известно, что одним из наиболее значимых факторов, ведущих к формированию синдрома задержки внутриутробного развития плода является осложнение беременности гестозом и развитие хронической плацентарной недостаточности [35, 97, 256]. Возникающие при этом иммунные, трофические, эндокринные и метаболические нарушения функций плаценты наряду с активацией свободнорадикального окисления оказывают на плод повреждающее воздействие, характер и степень которого во многом зависит от его продолжительности и срока гестации [126, 148].

Результаты изучения плаценты как органа, играющего исключительно важную роль в регуляции взаимоотношений между матерью и плодом во время беременности, свидетельствуют о важной роли пептидных гормонов и биогенных аминов [4, 117]. Последние в значительной мере определяют морфофункциональное развитие органов плода и становление синаптических связей, эффективность адаптивных реакций после рождения в новых условиях окружающей среды [65, 385]. Однако имеющиеся в литературе сведения, касающиеся продукции при хронической плацентарной недостаточности пептидных гормонов и биогенных аминов, в частности, мощного антиокси-данта мелатонина, немногочисленны, а онтогенетические аспекты подобного влияния практически не изучены.

Многочисленные исследования посвящены изучению влияния на плод возникающей при хронической плацентарной недостаточности гипоксии [20, 118, 163, 165]. Установлено, что при хронической гипоксии нарушено формирование циклической организации сна, что определяет особенности становления механизмов регуляции сердечной деятельности, дыхания и других функций организма ребенка в период ранней постнатальной адаптации и в значительной степени влияет на последующее развитие ребенка [62, 63, 89, 170].

Цель настоящей работы — выяснить роль возникающих в условиях хронической плацентарной недостаточности изменений состояния системы свободнорадикального окисления/антиоксидантной защиты и продукции мелатонина в генезе задержки внутриутробного развития ребенка, определить принципы патогенетической терапии для профилактики неблагоприятных последствий.

Задачи исследования:

Научная новизна:

3. Показано, что степень снижения антирадикальной активности у новорожденных детей с ЗВУР коррелирует с содержанием в организме мелатонина.

6. Результаты биохимических исследований в сопоставлении с данными электрофизиологических исследований и клинического состояния свидетельствуют о том, что развитие в условиях субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности приводит к нарушению целостности клеточных мембран органов и систем, что требует применения в раннем неонатальном периоде специфической терапии.

Теоретическая значимость:

Полученные данные открывают новое направление исследований для выяснения роли биогенных аминов в формировании нарушений психомоторного развития в последующие месяцы и годы жизни у детей, родившихся с ЗВУР.

Практическая значимость:

Основные положения, выносимые на защиту:

Апробация работы и личный вклад автора:

Основные положения диссертации опубликованы в печати (21 печатных работ, из которых 12 в журналах, включенных в перечень ВАК и 1 методические разработки). Результаты доложены на научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» (Петрозаводск, 2002), на Международном Экологическом Форуме "Environment and human health" (Санкт-Петербург, 2003), на III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), на I Евро-Азиатском Конгрессе «The Events of the year in Gynecology and Obstetrics" (Санкт-Петербург, 2004), на IV Всероссийском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008).

Анализ соматического здоровья, течения беременности и родов у матерей, обследование новорожденных детей, определение уровня экскреции 6-СОМТ в моче, а также электрополиграфические исследования циклической организации сна проведены автором. Гистохимическое исследование последов и определение экспрессии мелатонина в плацентах выполнены при участии д.м.н. Зубжицкой Л.Б. в лаборатории патоморфологии НЕМ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (руководитель - д.м.н., профессор Кветной И.М.). Исследования перекисного окисления липидов, антирадикальной активности, общей антиокислительной активности и креатинкиназы, ее мозгового и сердечного изоферментов проведены совместно с к.б.н. Прокопенко В.М., к.б.н. Опариной Т.И., Тумасовой Ж.Н. в лаборатории перинатальной биохимии (руководитель — д.б.н., профессор Арутюнян A.B.).

Объем и структура диссертации:

Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы задержки внутриутробного развития ребенка при хронической плацентарной недостаточности"

выводы

1. У женщин, имеющих патологию нескольких функциональных систем организма (нервной, иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой, ЖКТ, мочеполовой), во время беременности рано формируется суб-компенсированная плацентарная недостаточность, наблюдается несоответствие зрелости плаценты сроку гестации, возникают осложнения беременности (угроза прерывания беременности, тяжелые формы гес-тоза) и родового акта (аномалии, родовой деятельности). Чем больше тяжесть патологических изменений плаценты, тем больше степень ЗВУР ребенка.

2. При наличии патологической незрелости плаценты и формирования субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности в плаценте увеличена* экспрессия мелатонина, что является защитной компенсаторной реакцией, направленной на сохранение структуры и функции этого органа, необходимого для поддержания жизнеспособности плода.

4. У доношенных новорожденных детей с ЗВУР нарушена циклическая организация сна. У детей с ЗВУР без отставания развития функций

ЦНС укорочен цикл сна за счет уменьшения длительности ортодоксальной и парадоксальной фаз. При наличии диссоциированной задержки развития функций ЦНС регистрируется недифференцированный активированный или малоактивированный сон, что указывает на отставание формирования координирующей и интегративной функций ЦНС.

5. При внутриутробном развитии в условиях субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности и, следовательно, хронической гипоксии у доношенных детей при рождении наблюдается низкая антирадикальная активность крови, но при этом увеличена ее общая антиокислительная активность и отсутствует корреляция с интенсивностью ПОЛ, что свидетельствует о дисбалансе систем СРО/АОЗ. Имеется положительная корреляционная связь (г = 0,74, р < 0,05) между изменениями антирадикальной активности и экскрецией с мочой основного метаболита мелатонина - 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ).

7. При сочетании у новорожденного ЗВУР с отставанием функционального развития ЦНС наблюдаются наиболее низкие показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина с мочой и тенденция к повышению активности мозгового (СК-ВВ) и сердечного (СК-МВ) изоферментов креатин-киназы. Чем выше показатель активности СК-МВ, тем ниже сократительная способность миокарда и наблюдается замедленная постнаталь-ная перестройка гемодинамики.

8. У новорожденных детей с ЗВУР и отставанием формирования функций ЦНС в раннем неонатальном периоде жизни наблюдаются неврологические расстройства в виде синдрома гипервозбудимости ЦНС с последующим угнетением ЦНС, что сочетается с нарушением циклической организации сна. К концу раннего неонатального периода, характерного для здоровых доношенных детей развития функций ЦНС не происходит.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. Целесообразно в первые б часов жизни проводить исследование состояния ПОЛ, АРА и ОАА всем новорожденным, имеющим тяжелую степень

ЗВУР, с целью определения необходимости и способа коррекции имеющихся нарушений.

5. При вскармливании новорожденных детей, имеющих симметричную и асимметричную формы ЗВУР III степени, не показан свободный режим (кормление «по требованию» ребенка). Они должны получать непастери-зированное материнское молоко, а при его отсутствии — адаптированные молочные смеси нового поколения, обогащенные длинноцепочными полиненасыщенными жирными кислотами и содержащие оптимальное количество триптофана, витаминов и микроэлементов, необходимых для нормализации и поддержания устойчивого равновесия СРО/АОЗ.

6. Определение в крови ребенка при рождении активности мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы позволит оценить тяжесть гипок-сических повреждений на клеточном уровне. Уровни мозгового изофер-мента креатинкиназы выше 10 Ед/л и сердечного изофермента выше 110 Ед/л следует считать патологическими и использовать как критерии к назначению терапии, направленной на восстановление нарушенных функций.

7. У детей, имеющих симметричную или асимметричную форму ЗВУР III степени, необходимо исследовать уровень экскреции 6-СОМТ с мочой при рождении или на 10 день жизни и использовать этот показатель в качестве прогностического признака.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Додхоев, Джамшед Саидбобоевич

1. Айламазян Э.К. Антенатальная диагностика и коррекция нарушений развития плода / Э.К. Айламазян //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - Т. 44, № 3. - С. 6-М.

2. Айламазян Э.К. Антенатальная диагностика и коррекция нарушений развития плода / Э.К. Айламазян // Российские медицинские вести. -1998. № 2, Т. III. - С. 75-77.

3. Айламазян Э.К. Антиоксиданты в комплексной терапии позднего токсикоза и связанной с ним хронической гипоксии плода / Э.К. Айламазян // Акуш. и гинекол. 1991. - №3. - С. 30-34.

4. Айламазян Э.К. Молекулярная нейроиммуноэндокринология: роль и значение в регуляции репродуктивной- функции / Э.К. Айламазян, И.М. Кветной // Ж. акуш. жен. болезн. 2003. - Т. LII, № 4. - С. 4-11.

5. Айламазян Э.К. Новые подходы к диагностике и лечению хронической гипоксии плода при позднем токсикозе беременных / Э.К. Айламазян: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Л., 1984 - 32 с.

6. Акимова И.К. К вопросу диагностики фетоплацентарной недостаточности у беременных с преэклампсией / И:К. Акимова, Г.Я. Артеменко, И.Т. Говоруха // Материалы II Российского форума «Мать и дитя». М., 2000.-С. 353.

7. Ананьева В.В. Роль биологически активных продуктов плацентарного происхождения в механизмах родовой .деятельности /В.В. Ананьева: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 2000. — 24 с.

8. Анисимов C.B. Влияние мелатонина и тетрапептида на экспрессию генов в головном мозге мышей / C.B. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов // Бюлл. экспер. биол. мед. 2004. - Т. 138. - С. 570-576.

9. Анисимов C.B. Изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в сердце мышей с помощью микрочиповой технологии / C.B. Анисимов, K.P. Богилер, В.Н. Анисимов // Доклады РАН. 2002. - № 383. - С. 276281.

10. Анохин П.К. Системогенез, как общая закономерность развития функции в эмбриогенезе / П.К. Анохин // Очерки по физиологии плода и новорожденного. М.: Медицина, 1966. - С. 9-31.

11. Антонов А. Г. Гемостаз новорожденного / А. Г Антонов, Е.Е. Бадюк, Ю.А. Тылькиджи. JL: Медицина, 1984. - С. 184.

12. Аржанова О.Н. Профилактика гипотрофии плода при гипертензивных формах гестоза / О.Н. Аржанова // Сборник тезисов Международного симпозиума «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза». М., 1998. - С. 141.

13. Аржанова О.Н. Экспрессия биогенных аминов при плацентарной недостаточности / О.Н. Аржанова, И.М. Кветной, A.B. Кузнецова, A.B. Колобов // Ж. акуш. жен. болезн. 2006. - T. LV, № 1. - С. 44-49.

14. Арутюнян A.B. Биохимические маркеры нарушения развития мозга / A.B. Арутюнян, Н.Г. Павлова, H.H. Константинова и др. // Нейрохи-мия. — 1996. Т. 13, №3.-С. 187-193.

15. Арушанян Э.Б. Эпифиз и организация поведения / Э.Б. Арушанян // Успехи физиол. наук. 1991. - Т. 22, № 4. - С. 122-141.

16. Аршавский И.А. Внутриутробное развитие и его значение в эволюции. Эволюция физиологических функций / И.А. Аршавский // Матер. 2-го научн. совещ., посвящ. памяти акад. JI.A. Орбели. M.-JL: Изд. АН СССР, 1960.-С. 197-206.

17. Аршавский И.А. Физиологические механизмы некоторых основных за-кономернойстей онтогенеза / И.А. Аршавский // Усп. физиол. наук. — 1971.-Т. 2, №4.-С. 100-141.

18. Аскарова Н.К. Изменение содержания некоторых биоэлементов крови маловесных новорожденных в периоде ранней адаптации / Н.К. Аскарова, A.M. Аслалова, Х.И. Маматнулов // Вестн. Bp. Общ. Практ. 1997. — №2.-С. 32-34.

19. Бадалян JI.O. Невропатология / Л.О. Бадалян. М.: Академия, 2007. -397 с.

20. Баранов A.A. Научные и практические проблемы Российской педиатрии на современном этапе /A.A. Баранов // Педиатрия. 2005. — № 3. — С. 47.

21. Баранов B.C. Экологические и генетические причины нарушения репродуктивного здоровья и их профилактика / B.C. Баранов, Э.К. Айламазян // Ж. акуш. и жен. болезн. 2007. - Т. 56, № 1. - С. 3-10.

22. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии / Ю.И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. -Т. 47, № 1.-С. 29-35.

23. Барашнев Ю.И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных, вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз / Ю.И. Барашнев // Рос. вест, перинатол. и педиатрии. — 1996. Т. 471, № 2. - С. 29-36.

24. Барашнев Ю.И1 Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксическрт-ишемических энцефалопати-ях / Ю.И. Барашнев // Акуш. и гинекол. 2000. - № 5. - G. 39-42.

25. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев М.: Медицина, 2001. - 638 с.

26. Безрукова F.A. Влияние молекулярного кислорода и ионов кальция на мембранную проницаемость эритроцитов / F.A. Безрукова, О.М. Аниси-мова, В;И1 Рубин // Лабораторное дело. 199Г. - № 9;-С. 38-41.

27. Болдырев A.A. Дискриминация? между, апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса / A.A. Болдырев // Биохимия. — 2000.-Т. 65.-С. 981-990. /

28. Болдырев A.A. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса / A.A. Болдырев. М., 1999. - 364 с.

29. Болдырев A.A. Парадоксы окислительного метаболизма мозга / A.A. Болдырев // Биохимия. — 1995. — Т. 60: — С. 1536-1542.

30. Болдырев A.A. Роль свободных радикалов^в функциональной активности нейронов / A.A. Болдырев // Успехи функциональной нейрохимии: сб. работ. СПб.: Издательство СПб Университет, 2003. - С. 301-317.

31. Бунин А.Т. Задержка внутриутробного развития- плода (патогенез; диагностика и акушерская тактика) / А.Т. Бунин: Автореф. дис. . док. мед. наук. Москва, 1993. - 30 стр.

32. Бурлев В^А. Свободнорадикальное окисление в системе мать-плацента-плод при акушерской патологии / В;А. Бурлев: автореф. дис. . д-ра мед. наук.-М., 1992. -50 с.

33. Бурмистров С.О. Показатели процесса, деградации белков, и антиокси-дантной системы при нормальной беременности / С.О. Бурмистров; Т.И. Опарина, В.М. Прокопенко, A.B. Арутюнян // Акуш. и гинекол. 2001.6.-С. 17-20. .

34. Вахрамеева И.А. Сон и двигательная активность (этапы онтогенетической эволюции: супраспинального моторного; контроля; в цикле сна у человека) / И.А. Вахрамеева. -М.: Наука, 1980. — 152 стр. ; г

35. Вельтищев ЮШ. Проблемы охраны здоровья детей .России / Ю.Е. Вель-тищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -.2000. -№1.-с.5-9. "• .".'.;

36. Взаимосвязь экономического положения современной России с уровнями смертности; продолжительности ;жизни< и показателями здоровья населения/ В.А. Таболин, В.И. Харченко, Г.А. Лисичкин и др. // Педиатрия. 200313. - С. 66-90.

37. Владимиров. Ю.В. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран, в развитии патологических процессов / Ю.В. Владимиров//Патологическая физиология. 1989. — № 4. - С. 7-19.

38. Генис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции / Р. Генис: пер. с англ. М.: Мир, 1997. - 624 с.

39. Голубева Е.Л. Развитие двигательной активности плода человека Очерки по физиологии плода и новорожденного / Е.Л. Голубева, К.В. Шулейки-на. -М.: Медицина, 1966. С. 54-77.

40. Голубева Е.Л. Формированние центральных механизмов регуляции дыхания в онтогенезе / Е.Л. Голубева. — М.: Наука, 1971. — 223 с.

41. Гуревич П.С. Перинатальная патология // Патологическая анатомия болезней плода и ребенка / под ред. Т.Е. Ивановской, Б.С. Гусмана / П.С. Гуревич, А.Ф. Сорокин. -М.: Медицина, 1981. С. 45.

42. Дедов И.И. Биоритмы гормонов / И.И. Дедов, В.И. Дедов. М.: Медицина, 1992.-256 с.

43. Дементьева Г.М. Клинико-патогнетическая характеристика и критерии диагностики задержки роста и развития у новорожденных детей / Г.М. Дементьева: автореф. дис. . д-ра мед.наук. — М., 1984. — 34 с.

44. Демидов Б.С. Особенности мозгового кровотока плода при компенсированных формах плацентарной недостаточности / Б.С. Демидов, М.А. Во-ронкова // Ультразв. диагн. в акуш., гин. пед. 1994. - № 3. - С. 48-54.

45. Дзугаева С.Б. Проводящие пути головного мозга человека (в онтогенезе) / С.Б. Дзугаева. М.: Медицина, 1975. - 255 с.

46. Додхоев Д.С. Проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов у родильниц и их новорожденных детей с перинатальной патологией / Д.С. Додхоев: автореф. дис. .канд. мед. наук -СПб., 1999.-22 с.

47. Додхоев Д.С. Проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов у новорожденных, перенесших гипоксию / Д.С. Додхоев, И.И. Евсюкова, Б.Д. Байбородов // Педиатрия. — 2000. — № 1.-С. 101-102.

48. Домарева Т.А. Состояние сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей перинатальным повреждением ЦНС / Т.А. Домарева: авто-реф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2002. - 20 с.

49. Дубинина Е.Е. Роль окислительного стресса при патологических состояниях нервной системы / Е.Е. Дубинина // Успехи функциональной ней-рохимии. СПб.: Издательство СПб Университет, 2003. - С. 285-301.

50. Душкин М.И. Биологическая роль окисленных производных холестерина в клетках млекопитающих / М.И. Душкин // Успехи современной биологии. 1991.-Т. 111, вып. 6.-С. 843.

51. Евсюкова И.И. Влияние условий нормально протекающей и осложненной поздним токсикозом беременности на эволюцию сна у новорожденных детей / И.И. Евсюкова: дис. . канд. мед. наук. — JL, 1973. 225 с.

52. Евсюкова И.И. Особенности кардиоинтервалограммы и состояние центральной гемодинамики у новорожденных детей, перенесших острую гипоксию / И.И. Евсюкова, М.В. Федорова // Ж. акуш. и жен. болезн. — 2003.-№4.-С. 44-48.

53. Евсюкова И.И. Особенности формирования сердечного ритма у плодов и новорожденных детей / И.И. Евсюкова // Акуш. и гинекол. 1985. - № 4. - С.17-19.

54. Евсюкова И.И. Патогенез перинатальной патологии у новорожденных детей, развивавшихся в условиях хронической гипоксии при плацентарной недостаточности / И.И. Евсюкова // Ж. акуш. и жен. болезн. 2004. -Т. 53, № 2. -С.26-29.

55. Евсюкова И.И. Сон новорожденных детей как показатель функционального состояния центральной нервной системы / И.И. Евсюкова, Г.П. Полякова // Акуш. и гинекол. 1979. - № 9. - С. 58-60.

56. Евсюкова И.И. Формирование диффузной нейроэндокринной системы в онтогенезе человека / И.И. Евсюкова // Журн. эволюционной-биохимии и физиологии. 2006. - Т. 42, № 1. - С. 3-10.

57. Евсюкова И.И. Формирование механизмов регуляции ритма сердечной деятельности и дыхания в цикле сна у новорожденных детей, при различных условиях внутриутробного развития / И.И. Евсюкова: Афтореф. дис. . д-ра мед. наук. Л., 1983. - 35 с.

58. Евсюкова И.И. Формирование функций ЦНС и патогенез нарушений при неблагоприятных условиях внутриутробного развития ребенка (диагностика, прогноз, лечение) / И.И. Евсюкова // Вест. Росс. Ассоциации акуш. и гинекол. — 1997. — № 3. С. 31-36.

59. Задорожная Т.Д. Морфологические изменения печени плодов и новорожденных при плацентарной недостаточности, обусловленной сердечнососудистой патологией матери / Т.Д. Задорожная, О.И. Ещенко // Архив патологии. 1990. - Т. 52, № 7. - С. 39-43.

60. Зарайская М.М. Особенности биоаминного обеспечения клеточных структур плаценты при хроничекой плацентарной недостаточности / М.М. Зарайская, Т.Н. Охотина, С.С. Жамлиханова // Проблемы беременности: 2001.-№4.-С. 61-62.

61. Зенков Н.К. Окислительный стресс / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. -М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 343 с.

62. Зозуля Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой. -М.: Знание-М, 2000. 344 с.

63. Зубжицкая Л.Б. Иммунные комплексы в плаценте и сыворотке крови, как биологические индикаторы экологических и других неблагоприятных воздействий на беременную женщину / Л.Б. Зубжицкая: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1996. — 35 с.

64. Зубжицкая Л.Б. Иммунологическое состояние плаценты при акушерской патологии / Л.Б. Зубжицкая, Н.Г. Кошелева, В.В. Семенов. — СПб.: Нор-дмедиздат, 2007. 304 с.

65. Зуева О.М. Состояние мембран эритроцитов и их функциональные свойства в постреанимационном периоде / О.М. Зуева, A.C. Лебедев, В.Г. Корначев // Патологическая физиология. — 1989. — № 4. — С. 22.

66. Инфантильные спазмы и синдром Веста / П.А. Темин, Е.Д. Белоусова, А.Ю. Ермаков, B.C. Перминов // Диагностика и лечение эпилепсии у детей / под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. — М.: Можайск-Терра, 1997. С.287-354.

67. Кагава Я. Биомембраны: пер. с японского / Я. Кагава. — М.: Знание, 1985. -304 с.

68. Карманова И.Г. Эволюция сна / И.Г. Карманова. — Д., 1977. 174 с.

69. Кветная Т.В. Мелатонин — молекулярный маркер старения и заболеваний, ассоциированных с возрастом / Т.В. Кветная // Российский медицинский форум. 2007. - № 3. - С. 26-29.

70. Кветная Т.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии / Т.В. Кветная, И.В. Князькин. СПб.: ВМедА, 2003. - 93 с.

71. Кветной И.М. // Арх. патологии. 1981. - № 1. - С. 34-40.

72. Кветной И.М. Сигнальные молекулы маркеры зрелости плаценты / И.М. Кветной, Э.К. Айламазян, Е.А. Лапина, A.B. Колобов. - М.: МЕД-пресс-информ, 2005. - 96 с.

73. Кельмансон И.А. Низковесный новорожденный и отсроченный риск кардиоваскулярной патологии / И.А. Кельмансон. СПб.: СпецЛит, 1999 -156 с.

74. Кобозева Н.В. Перинатальная эндокринология: руководство для врачей / Н.В. Кобозева, Ю.А. Гуркин. Л: Мед., 1986. - 311 с.

75. Ковальчук-Ковалевская О.В. Особенности формирования функций ЦНС у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития / О.В. Ковальчук-Ковалевская: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 2005. — 22 с.

76. Кожатов А.Д. Влияние рефлексотерапии и седуксена на функциональное состояние центральной нервной системы новорожденных детей, перенесших асфиксию / А.Д. Кожатов: дис. . канд. мед. наук. Л., 1990. -259 с.

77. Королева Л.И. Особенности постнатальной адаптации новорожденных и состояние последа у метерей с генитальным хламидиозом / Л.И. Королева» Л.Б. Зубжицкая // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. - № 4. - С. 50-53.

78. Косов М.Н. Особенности капнограммы у новорожденных детей при нормальных и неблагоприятных условиях внутриутробного развития / М.Н. Косов: автореф. дис. . канд. мед. наук. — СПб., 1999. 22 с.

79. Кривцова Е.И. Действие милдроната при хронической гипоксии плода / Е.И. Кривцова: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998. - 22 с.

80. Кузник Б.И. Цитомедины / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. -СПб.: Наука, 1998. 310 с.

81. Кузьменко Г.Н. Функциональное состояние эритроцитов у новорожденных, родившихся в асфиксии / Г.Н. Кузьменко, Т.В. Чаша // Вопросы охраны материнства и детсива. — 1985. Т. 30, № 7. - С. 21-25.

82. Кузьминых Т.У. Новые подходы к лечению женщин с угрозой- преждевременного прерывания беременности / Т.У. Кузьминых, A.B. Арутю-нян, В.М. Прокопенко // Вестник Росс, ассоц. акушеров-гинекологов. — 1997. -№3.- С. 49-51.

83. Кулакова Н.И. Эхокардиографические параметры у доношенных детей с задержкой внутриутробного развития в позднем неонатальном периоде / Н.И. Кулакова, О.Б. Федерякина, О.В. Иванова // Материалы конгресса Детская кардиология 2000 М., 2000. - С. 19.

84. Лапина Е.А. Сигнальные молекулы как маркеры зрелости и старения плаценты у женщин разного возраста / Е.А. Лапина: автореф. дис. канд. биол. наук. СПб., 2004 - 23 с.

85. Лурье Г.А. Становление ритма двигательной активности при различных условиях перехода к постнатальной жизни / Г.А. Лурье: дис. . канд. мед. наук. Л., 1971. - 209 с.

86. Макаренко М.О. Особенности адаптации сердечно-сосудистой системы у детей со ЗВУР по данным ЭКГ / М.О. Макаренко, М.П. Холодная, В.В. Долгих // Материалы II Российского форума «Мать и дитя». М., 2000. — С. 362-363.

87. Малиновская Н.К. Роль мелатонина в организме человека / Н.К. Малиновская // Клиническая медицина. 1998. - Т. 76, № 10. - С. 15-23.

88. Маслянюк Н.А. Состояние новорожденных детей и их дальнейшее развитие при многоплодной беременности после экстракорпорального оплодотворения / Н.А. Маслянюк: автореф дис. . канд. мед. наук. — СПб, 2005. 22 с.

89. Мелатонин в норме и патологии / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, Н.К. Малиновская и др.. -М.: Медпрактика, 2004. 308 стр.

90. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта / В.Н. Анисимов, И.М. Кветной, Ф.И. Комаров и др.. — М., 2000.

91. Мембранные механизмы клеточной адаптации при гипоксии у новорожденных / Г.В. Яцык, А.Т. Мусаев, В.В. Банкова и др. // Материнство и детство. 1992. - № 6-7. - С. 12-14.

92. Милованов А.П. Патология системы «мать плацента — плод» / А.П. Милованов - М.: Медицина, 1999. - 448 с.

93. Михеенко Г.А. Особенности кровообращения в системе мать-плацента-плод при артериальной гипотензии / Г.А. Михеенко // Акуш. и гинекол. 1999.-№ 5. -С. 28-31.

94. Мозговая Е.В. Диагностика и медикаментозная коррекция эндотелиаль-ной дисфункции при гестозе / Е.В. Мозговая: автореф. дис. .д-ра мед. наук. СПб., 2004. - 40 с.

95. Мозговая Е.В. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика* и профилактика / Е.В. Мозговая, О.В. Малышева, Т.В. Иващенко и др.; под. ред. Э.К. Айламазяна СПб.: ООО «Издательство H-JI», 2003. - 32 с.

96. Молекулярные аспекты плацентарной недостаточности / Т.Н. Погорело-ва, В.И. Орлов, H.A. Друккер, И.И. Крукиер. Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского Университета, 1997. — 175 с.

97. Новикова Е.И. Клинические аспекты процессов адаптации у новорожденных / Е.И. Новикова, Г.П. Полякова. М., 1974. - 235 с.

98. Орджоникидзе Н.В. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и/или вирусной инфекции / Н.В. Орджоникидзе, B.JI. Тютюнник // Акуш. и гинекол. 1999. - № 4. - С. 46-50.

99. Особенности адаптации, свободнорадикального окисления и антиокси-дантной системы новорожденных детей после реанимации атмосферным воздухом / М.Н. Косов, В.М. Прокопенко, Т.И. Опарина и др:. // Педиатрия. 2002. - № 1. - С. 19-23.

100. Особенности церебральной гемодинамики у доношенных новорожденных с фетоплацентарной недостаточностью в анамнезе / JI.K. Гавриков, A.B. Чебаткова, С.В. Грачева и.др. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя».- М., 2000. С. 353.

101. Оттелин В.А. Развивающийся мозг / В.А. Оттелин. М., 1987. - С. 4053.

102. Павлова Н.Г. Антенатальная диагностика, профилактика и лечение функциональных нарушений развития ЦНС плода / Н.Г. Павлова: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб, 2000. — 36 с.

103. Павлова Н.Г. Особенность антиоксидантного статуса в плаценте при невынашивании беременности / Н.Г. Павлова, В.М. Прокопенко, Г.К. Пар-цалис // Медицинский академический журнал. — 2003. Т. 3, № 3. — С. 165-166.

104. Пальцев М.А. Руководство -по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2008. — 512 с.

105. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. СПб.: Питер, 2000. - 224 с.

106. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение: методич. пособие / О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева, Т.Г. Ковалева и др. СПб.: Нор-дмед-Издат, 2000. - 32 стр.

107. Показатели'перикисного окисления липидов и содержание незаменимых микроэлементов у здоровых новорожденных и при внутриутробной гипотрофии / М.Ф. Дещекина, В.Д. Демин, С.О. Ключников и др. // Педиатрия. 1989. -№ 3. - С. 18-21.

108. Полякова Г.П. Патогенез и клиника так называемой внутричерепной травмы новорожденных детей / Г.П. Полякова: автореф. дис. . ,канд. мед. наук. Л., 1955. - 24 с.

109. Применение хемилюминометрии при угрозе прерывания беременности поздних сроков / В.М. Прокопенко, Н.Г. Кошелева, Т.П. Вошева и др. // Акуш. и гинекол. 1999. - № 4. - С. 44-45.

110. Прокопенко В.М. Процессы свободнорадикального окисления в плаценте при преждевременных родах / В.М. Прокопенко // Ж. акуш. и жен. болезн. 2000. - Т. 49, № 2. - С. 37-40.

111. Реутов В.П. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / В.П: Реутов; Е.Г. Сорокина; В.Е. Охотин, Н.С. Косицин. -М.: Наука^ 199?. 156 с. ;

112. Роль массовых морфологических исследований последов для. прогнози-' рования проявлений инфекционных процессов у новорожденных / В.А.

113. Рулева A.B. Роль биогенных аминов в формировании плацентарной недостаточности при гестозе / A.B. Рулева: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2007. - 24 с.

114. Русина Е.И. Функциональные и биохимические характеристики нарушения развития ЦНС плода при сахарном диабете I типа у матери и при Rh-сенсибилизации / Е.И. Русина: автореф. дис. . канд. мед. наук. — СПб, 1997.-20 с.

115. Рыжавский Б.Я. Развитие головного мозга в ранние периоды онтогенеза: последствия некоторых воздействий / Б.Я. Рыжавский // Соросовский образовательный журнал. — 2000. Т. 6, № 1. - С. 37-43.

116. Рыжавский Б.Я. Состояние важнейших систем в эмбриогенезе: отдаленные последствия / Б.Я. Рыжавский. — Хабаровск., 1999. 203 с.

117. Рябых В.И. Влияние патологии щитовидной железы матери на формирование взаимосвязей в системе мать-плацента-плод / В.И. Рябых: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2005. 23 с.

118. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава. М.: Медицина, 1991. - 272 с.

119. Самсыгина Г.А. Гипоксическое поражение центральной нервной системы у новорожденных детей: клиника, диагностика, лечение / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. 1996. - № 5. - С. 74-77.

120. Светлов П.Г. Теория критических периодов развития и ее значение для понимания принципов действия среды на онтогенез / П.Г. Светлов // Вопросы цитологии и общей физиологи. М.: Изд. АН СССР, 1960. - С. 263-285.

121. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная система у здоровых доношенных новорожденных детей / М.Н. Косов, В.М. Прокопенко, Т.И. Опарина и др. // Физиол. человека. 2001. - Т. 27, № 3. - С. 133-136.

122. Свободнорадикалыюе окисление у доношенных новорожденных детей с различной патологией / И.И. Евсгокова, Т.В. Савельева, A.B. Арутюнян и др. // Педиатрия. 1996. -№1. - С. 13-16.

123. Серебрякова Т.В. Состояние центральной гемодинамики в цикле сон-бодрствование у доношенных новорожденных / Т.В. Серебрякова // Педиатрия. 1986. - № 7. - С. 11-13.

124. Серов В.Н. Пути снижения акушерской патологии // Акуш. и гинекол. — 2007.-№5.-С. 8-12.

125. Симонова JI.B. Синдром* дезадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных, перенесших гипоксию / JI.B. Симонова: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. - 23 с.

126. Система энергетического обеспечения и антиоксидантной защиты у новорожденных при. острой! и, хронической гипоксии / К.И. Пагава, Э.Д, Оболадзе, Е.А. Чикобава, Г.В. Сукоян // Педиатрия. 2003. - № 1. - С. 34-38.

127. Скворцов И.А. Развитие нервной системы у детей (нейроонтогенез и его нарушения) / И.А. Скворцов. М., 2000. - 208 с.

128. Смирнова H.H.- Изменение содержания глицерофосфолипидов при диффузном гломерулонефрите у детей / H.H. Смирнова: автореф. дис. . канд.мед.наук. — JL, 1974. 23 с.

129. Сотникова К.А. Актуальные вопросы клинической неонатологии / Сот-никова К.А., Дементьева Г.М., Мишина Т.Г., и др. // Акуш. и гинекол. -1984.-№6.-С. 15-17.

130. Стрижаков А.Н. Системные нарушения гемодинамики при синдроме задержки роста плода как фактор риска гипоксически-ишемических поражений ЦНС и отклонений психомоторного развития детей / А.Н.

131. Стрижаков, З.М. Мусаев, Б.И. Тимохина и др. // Журнал акуш. и жен. болезней. 2003.-№ 1.-С. 11-15.

132. Титченко Л.И. Сравнительная оценка гормональной функции фетопла-центарного комплекса у беременных с заболеваниями щитовидной железы / Л.И. Титченко, O.A. Ефимушкина, С.А. Витушко // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. - Т. 7, № 5. - С 13-16.

133. Третьякова М.Б. Мелатонин и функциональная активность тромбоцитов у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития // авто-реф дис. . канд. мед. наук. СПб, 2006 - 23 с.

134. Федорова М.В. Плацента и ее роль при беременности / М.В. Федорова, Е.П. Калашникова. М.: Медицина, 1986. - 256 стр.

135. Фоменко Б. А. Влияние условий внутриутробного развития на формирование перинатальной патологии ЦНС у недоношенных детей / Б.А. Фоменко: автореф. дис. . .канд. мед. наук. СПб., 1995. - 19 с.

136. Хавинсон В.Х. Пептидэргическая регуляция гомеостаза / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной, В.В. Южаков и др.. СПб, 2003. - 194 стр.

137. Халецкая О.В. Минимальная дисфункция мозга в детском возрасте / О.В. Халецкая, В.М.Трошин//Жур. Невропат, и псих.-1998.-№9.-С. 7-14.

138. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции: практич. руквод. / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. СПб.: Элби СПб, 2002. - 352 с.

139. Цыбульская И.С. Клинико-физиологические основы адаптации новорожденных детей / И.С. Цыбульская: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1984.-49 с.

140. Чекнев С.Б. Активные метаболиты кислорода в,обеспечении и контроле естественных цитотоксически реакций / С.Б. Чекнев // Вестник Российской АМН. 1999: - № 2. - С. 10-15.

141. Чернышев В.Hl Оценка состояния новорожденных с задержкой внутриутробного развития в зависимости от акушерской патологии матери / В.Н. Чернышев, Т.Е. Козырева, A.A. Сависько и др. // Южно-Рос. Мед. Жур. 1998. - №4 - С. 36-39.

142. Чистяков F.B. Дыхательная активность плодов животных и человека при нормальных условиях внутриутробного развития / Г.В. Чистяков // Акуш. и гинекол. 1984. - № 3. - С. 7-12.

143. Шабалов Н.П. Асфиксия новорожденных / Н.П. Шабалов, В.А. Люби-менко, А.Б. Пальчик, В.К. Ярославский. М.: Медпресс, 1999. - 416 с.

144. Шабалов.Н.П. Неонатология. учебник для? педиатрических факультетов' мед. ВУЗов^ и врачей постградуальногоk обучения* / Н.П.1 Шабалов. -СПб.: Спецлит. 1995. - Т. 2. - 438 с.

145. Шаповаленко С.А. Комплексная! диагностика и лечение плацентарной недостаточности^ беременных на разных стадиях гестации / С.А. Шаповаленко // Вестник Российской1 ассоциации акушеров-гинекологов. — 2001». -№ 2. С. 43-46.

146. Шарапова О.В. Состояние и перспективы развития акушерской и неона-тологической помощи в стране / О.В. Шарапова // Педиатрия. 2003. — № 1.-С. 7-14.

147. Шатаева Л.К. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы) / Л1К. Шатаева, В.Х. Хавинсон, И.Ю. Ряднова. СПб., 2003. - 224 с.

148. Шевченко О.Т. Состояние мозгового кровообращения в цикле сна у здоровых и перенесших гипоксию новорожденных детей / О.Т. Шевченко: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Л., 1986. — 24 с.

149. Шевченко Ю.Г. Развитие коры мозга в свете онто-филогенетических соотношений / Ю.Г. Шевченко. М.: Медицина, 1972. — 260 с.

150. Ширяева Т.Ю. Современные представления о задержке внутриутробного развития / Т.Ю. Ширяева, М.Ф. Логачев, Г.Н. Розанова // Лекции по актуальным проблемам педиатрии / Под ред. В.Ф. Демина, С.О. Ключникова: Москва: РГМУ, 2000 - С. 167-174.

151. Шутова Н.Т. Патологическая физиология развивающегося организма / Н.Т. Шутова, Е.Д. Черникова. Л.: Медицина, 1974. - 151 с.

152. A review of the evidence supporting melatonin's role as an antioxidant / R.J. Reiter, D. Melchiorri, E. Sewerynek et al. // J. Pineal Res. 1995: - Vol. 18. -P. 1-11.

153. Aarseth J. Melatonin is rhythmic in newborn seals exposed to continuous light / J. Aarseth, J. Vant Hof, K.A. Stokkan // J. Сотр. Physiol. 2003. -Vol. 173, № l.-P. 37-42.

154. Active sleep and its role in the prevention of apoptosis in the developing brain / M.J. Morrissey, S.P. Duntley, A.M. Anch et al. // Med. Hypotheses. -2004. Vol. 62. - P. 876-879.

155. Akerstedt T. Sleep/Wake Regulation / T. Akerstedt, S. Folkard // Light and biological rhythms in man / ed. by L.Wetterberg. Stockholm: Pergamon Press, 1993.-P. 237-246.

156. Akira M. Placental circulation, fetal growth, and stiffness of the abdominal aorta in newborn infants / M. Akira, S. Yoshiyuki // J. Pediatr. 2006. - Vol. 148, № l.-p. 49-53.

157. Allosteric regulation and temperature dependence of oxigen binding in human neuroglobin and cytoglobin / A. Fago, C. Hundahl, S. Dewilde et al. // Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, № 43. - P. 44417-44426.

158. Amato M. Serum creatine-kinase-BB^ concentration in very low birth weight babies with posthemorrhagic ventricular dilatation / M: Amato, P. Huppi, R. Gambon // Brain Dev. 1992. - Vol. 14, № 4. - P. 226-229.

159. Anisimov S.V. Genetic aspects of melatonin biology / S.V. Anisimov, N. Po-povic // Rev. Neurosci. 2004. - Vol. 15. - P. 209-230.

160. Anisimov V.N. The solar clock of aging / V.N. Anisimov // Acta Gerontol. -1995.-Vol. 45.-P. 10-18. .

161. Arendt J. Melatonin and human rhythms / J. Arendt // Chronobiol. Int. — 2006.-Vol. 23.-P. 21-37.

162. Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects / J. Arendt // J. Biol. Rhythms. 2005. - № 20. - P. 291-303.

163. Arendt J. Treatment of circadian rhythm disorders — melatonin / J. Arendt, S. Peacon // Chronobiol. 1997. - № 14. - P. 185-204.

164. Axelrod J. Enzymatic O-methylation of N-acetyl-serotonin to melatonin / J. Axelrod, H. Weissbach// Science. -1960. -Vol. 131.-P. 1312-1318.

165. Balsalobre A. Clock genes in mammalian peripheral tissues / A. Balsalobre // Cell Tissue Res. 2002. - Vol. 309. - P. 193-199.

166. Belet N. Thyroid function tests in preterm infants bora to preeclamptic mothers with placental insufficiency / N. Belet, H. Imdat, F. Yanik, S. Kucukoduk // J. Pediatr. Endocrinol. Metab:-2003. Vol. 16; № 8.-P. 1131-1135:

167. Benitez-King G. Melatonin as a cytoskeletal modulator: implications for cell physiology and disease / G. Benitez-King // J. Pineal Res. — 2006. Vol: 40. -P. 1-9. ■'

168. Ben-Nathan D. Protective effect of melatonin in mice, infected with encephalitis viruses / D. Ben-Nathan, G.J.M. Maestroni, S. Lustig, A. Gonti // Arch. Virol: 1995: - Vol. 140. - P. 223-230.

169. Bergstrom R.M. Development of EEG and unit electrical -activity of the brain; during ontogeny / R.M. Bergstrom // Ontogenesis of the Brain / ed. Jilek L., Trojan S. Univ. Carolina. Praha, 1968. - P.61-71.

170. Blechschimidt E., Gasser R:F. Biokinetics and; Biodynamics of Human; Differentiation / E. Blechschimidt, R.F. Gasser Springfield: Charles & Thomas Pub. Ltd., 1978. -285 p. ■

171. Bracci R. Red;blood cell involvement in fetal/neonatal hypoxia / R. Bracci, S. Perrone, G. Buonocore // Biol. Neonate. 2001. - Vol. 79, jY23-4. - P. 210. 2121

172. Breen S. The development of diurnal rhythmicity in fetal suprachiasmatic neurons as demonstrated by fos immunohistochemistry / S. Breen, S. Rees, D. Walker // Neuroscience. 1996. - Vol. 74. - P. 917-926:

173. Brzezinski A. Mechanisms of Disease: . Melatonin in Humans / A. Brzezinski //Ann. N-Y Acad. Sci. 1997. - Vol. 336, № 3. -P. 186 - 195.

174. Bubenik G.A. Localization, physiological significance and possible clinical implication of gastrointestinal melatonin / G.A. Bubenik // Biol. Signals Re-cept.-2001.-Vol. 10.-P. 350-366.

175. Bubenik G.A. The role of serotonin and melatonin in gastrointestinal physiology: ontogeny, regulation of food intake, and mutual serotonin-melatonin feedback / G.A. Bubenik, S.F. Pang // J: Pineal Res. 1994. - Vol; 16. - P. 91-99.

176. Campbell S. The antenatal measurement of fetal urine production*/ S. Campbell, J.W. Wladimiroff, C.J. Dewhurst // J. Obstet. Gynaecol. Br. Commonw.- 1973. Vol. 80, № 8. - P. 680-686.

177. Castillo J.A. Prevalence of Aspirin Intolerance in Asthmatics Treated in a Hospital / J.A. Castillo, C. Picado // Respiration. 1986. - Vol. 50, № 3. - P. 153-157.

178. Castro-Gago M. Biochemical parameters predictive of neuronal damage in childhood / M. Castro-Gago, A. Rodriguez-Nunez, M.I. Novo-Rodriguez, J. Eiris-Punal// Rev. Neurol. -2001. -Vol. 32, № 12.-P. 1141-1*150.

179. Cellular levels of TrkB and МАРК in the neuroprotective role of BDNF for embryonic rat* cortical neurons against hypoxia in vitro / M. Meng, W. Zhil-ing, Z. Hui et al. // Int. J. Dev. Neurosci. 2005. - Vol. 23, № 6, - P. 515521.

180. Changes of serum melatonin level and its relationship to feto-placental unit during pregnancy / Y. Nakamura, H. Tamura, S. Kashida et al. // Pineal Res.- 2001. Vol. 30, №1. - P.29-33.

181. Chen S.T. The antioxidant» melatonin reduces cortical neuronal death after in-trastriatal injection of kainite in the rat / S.T. Chen, J.I. Chuang // Exper. Brain Res. 1999. - Vol. 124.-P. 241-245.

182. Vol. 56, №2. -P. 181-193. /

183. Circadian expression of Mel(la) and-PL-IB^^genes in placenta::effects of mela-toninh on the PL-II gene expression in the rat placenta / C.K. Lee,: D.H. Moon; C.S; Shin et al. // Molr Cell; Endocrinok ,- 2003; Vol; 200; № 1-2. -p.57-66. : ■ • ^

184. Circadian variations of epithelial cell proliferation in human rectal crypts / G. Marra, M. Anti, A. Percesepe et al. // Gastroenterology. 1994. — Vol. 106. - P. 982-987.

185. Comparison between creatine kinase brain isoenzyme (CKBB) activity and Sarnat score for prediction of adverse outcome foUowing perinatal asphyxia / D.G Sweet, A.H. Bell, G. McClure et al. // J. Perinat. Med. -1999; Vol. 27, №■6. -P; 478-483. '

186. Correlation among cytokines, bronchopulmonary dysplasia and modality of ventilation in preterm newborns: improvement with melatonin treatment / E.

187. Gitto, R.J. Reiter, G. Sabatino et al. // J. Pineal Res. 2005. - Vol. 39, № 3. -P. 287-293.

188. Creatine kinase and isoenzymes in full-term newborn and premature infants /

189. A. Lavoinne, E. Jeannot, S. Claeyssens et al. //Ann. Biol. Clin. 1985. -Vol. 43, №6.-P. 875-877.

190. Cytokines of the placenta and extra-placental membranes: roles and regulation during human pregnancy and parturition / J.M. Bowen; L. Chamley, J.A. Keelan et al. // Placenta. 2002. - Vol. 23, № 4. - P. 257-273.

191. Decreasing melatonin and 6-hydroxymelatonin sulphate excretion with advancing gestational age in preterm and' term newborn male infants / J.C. Commentz, A. Henke, O. Dammann et al. // Eur. J. Endocrinol. 1996. -Vol. 135, №2.-P. 184-187.

192. Delivoria-Papadopoulos M. Mechanisms of perinatal cerebral injury in fetus and newborn / M. Delivoria-Papadopoulos, O.P. Mishra // Ann. NY Acad. Sci.-2000.-Vol. 900.-P. 159-168.

193. Dreyfus-Bricas C. Electroencephalogram's discontinues du nouveau — ne premature et a tenn. Correlations electroanatomo-cliniques / C. Dreyfus-Bricas, J. Larroche //Rev. EEGNeurophysiol. 1971. - Vol. 1, № 1. - P. 9599.

194. Dreyfus-Bricas C. Ontogenesis of sleep in human prelatures after 32 weeks of conceptional age / C. Dreyfus-Bricas // Develop. Psychobiol. 1970. - Vol. 3, № 21. -P. 91-121.

195. Early biochemical indicators of hypoxic-ischemic encephalopathy after birth Asphyxia / N. Nagdyman, W. Komen, H.K. Ko et al. // Pediatr. Res. 2001. - Vol. 49, № 4. - P. 502-506.

196. Early indicators of chronic lung disease in preterm infants with respiratory distress syndrome and their inhibition by melatonin / E. Gitto, R.J. Reiter, A. Amodio et al. // J. Pineal Res. 2004. - Vol. 36, № 4. - P. 250-255.

197. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial / L.C. Chappell, P.T. Seed, A.L. Briley et al. //Lancet.-1999.-Vol. 354, № 9181.-P. 810-816.

198. Emergence and evolution of the circadian rhythm of melatonin in children / J. Ardura, R. Gutierrez, J. Andres et al. // Horm. Res. 2003. - Vol. 59. - P. 66-72.

199. Friederichs E. Influence of calcium permeabilization and membrane-attached hemoglobin on erythrocyte deformability / E. Friederichs, R.A. Farley, H.J. Meiselman // Am. J. Hematol. 1992. - Vol. 41, № 3. - P 170-177.

200. Gene regulation of melatonin and dopamine receptors during eye development / H. Fujieda, J. Scher,Lukita-Atmadja W et al. // Neuroscience.- — 2003. -Vol. 120.-P. 301-307.

201. Gilad E. High-affinity binding of melatonin to hemoglobin / E. Gilad, N. Zi-sapel // Biochem. Mol: Med. 1995. - Vol. 56, № 2. - P. 115-120.

202. Gitto E. Effect of melatonin in treatment in septic newborns / E. Gitto, M. Karbownik, R.J. Reiter // Pediatr. Res. 2001. - Vol. 50. - P. 756-760.

203. Glutathione recycling and antioxidant enzyme activities in erythrocytes of term and preterm newborns at birth / S. Frosali, P. Di Simplicio, S. Perrone et al. // Biol. Neonate. 2004. - Vol. 85, № 3. - P. 188-194.

204. Goldman B.D. Pattern of melatonin secretion mediates transfer of photope-riod information from mother to fetus in mammals / B.D. Goldman // Sci. STKE. 2003. - Vol. 192. - P. 29.

205. Gordon N. The therapeutics of melatonin: a paediatric perspective / N. Gordon // Brain Dev. 2000. - Vol. 22, № 4. - P. 213-217.

206. Gregg N.McA. Further observations on congenital defects in infants following maternal rubella / N.McA. Gregg // Trans. Ophthalmol. Soc. Aust. 1944. -Vol. 4.-P. 119-131.

207. Gruendwald P. Infants of low birth weight among 5000 deliveries / P. Gru-endwald // Pediatrics 1964. - Vol. 34. - P. 157-162.

208. Haas G.H. Normal and abnormal EEG maturation in newborn infants / G.H. Haas, H.F. Prechtl // Early Hum. Dev. 1977. - Vol. 1. - P. 69-90.

209. Haus E. Biological clocks and shift work: circadian dysregulation and potential long-term effects / E. Haus, M. Smolensky // Cancer Causes Control. — 2006. Vol. 17. - P. 489-500.

210. Henriksen C. Fat-soluble vitamins in breast-fed preterm and term infants / C. Henriksen, I.B. Helland, A. Ronnestad, M. Gronn // Eur. J. Clin. Nutr. 2006. -Vol. 60, №6.-P. 756-762.

211. Hirayama J. Structural and functional features of transcription factors controlling the circadian clock / J. Hirayama, P. Sassone-Corsi // Curr. Opin. Genet. Dev. 2005. - Vol. 15. - P. 548-556.

212. Hishino T. Natutal kiler activity and its regulation / T. Hishino, H.S. Koren, A. Uchida. // Amsterdam: Excepta Medica, 1984. - 487 p.

213. Hofman M.A. Living by the clock: The circadian pacemaker in older people / M.A. Hofman, D.F. Swaab // Ageing Res. Rev. 2006. - Vol. 5. - P. 33-51.

214. Hooker D. The prenatal origin of behavior / D. Hooker // Poster Lectures. University of Kansas Press. 1952. - S. 18 - 143 p.

215. Hopker W. Placental! insufficiency. Histomorphologic diagnosis and'classification./ W. Hopker, B>. Ohlendorf// Curr. Top. Pathol. 1979. - Vol166. - P. 57-81.

216. Houghton D.C. Photoperiodic history and hypothalamic control* of prolactin secretion before birth,/ D:C. Houghton; I.R. Young, I-.C. McMillen // Endocrinology. 1997. -Voh 138, № 4. - P. 1506-1511.

217. Hubel C.A. Lipid peroxidation: and altered vascular function in. vitamin E-deficient rats / C.A. Hubel, K.C. Griggs, M.K. McLaughlin // Am. Ji Physiol. 1989.- - Voh 256; № 6; Pt. 2. - P. H1539-H1545.

218. Huether G. The contribution of extrapineal sites of melatonin synthesis to circulating melatonin levels in higher vertebrates / G. Huether // Experientia. — 1993. Voh 49, № 8. - P. 665-670.

219. Illnerova H. Melatonin rhythm in human milk / H. Illnerova, M. Buresova, J. PresL// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993: - Vol. 77. - P. 838-841.

220. Increased'levels of malbndialdehyde and1 nitrite/nitrate in the blood of asphyxiated newborns: reduction by melatonin / F. Fulia, E. Gitto, S. Cuzzocrea et al. // J. Pineal Res. 2001. - Vol. 4. - P. 343-349.

221. Increased vascular permeability of the airways induced by platelet-activating factor: possible mechanisms / T.W. Evans, K.F. Chung, D.F. Rogers et al. // J. Appl. Physiol. 1987. - Vol. 63, № 2. - P. 479-484.

222. Intrauterine growth retardation and fetal cardiac function / F.M. Severi, G. Rizzo, C. Bocchi et al. // Fetal-Diagn. Ther. 2000. - Vols 15, №'*1. - P. 819:

223. Karowicz-Bilinska A. Evaluation of oxidative stress indices during treatment in pregnant women with intrauterine growth retardation / A. Karowicz-Bilinska, J. Suzin, P. Sieroszewski // Med. Sci. Monit. 2002. - Vol. 8, № 3. -P. 211-216.

224. Karowicz-Bilinska A. Indices of oxidative stress in pregnancy with fetal' growth restriction / A. Karowicz-Bilinska, K. Kedziora-Kornatowska, G. Bar-tosz // Free Radic. Res. 2007. - Vol. 41, № 8. - P. 870-873.

225. Kennaway D.J. Development of. melatonin production in infants and the impact of prematurity / D.J. Kennaway, G.E. Stamp, F.C. Goble // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 75. - P. 367-369:

226. Kennaway D.JI Factors influencing the development of melatonin rhythmicity in humans / D.J. Kennaway, F.C. Goble, G.E. Stamp // J. Clin. Endocrin. Metab. 1996.-Vol. 81, №4.-P. 1525-1532.

227. Kennaway D.J. Programming of the fetal suprachiasmatic nucleus and subsequent adult rhythmicity / D.J. Kennaway // Trends Endocrinol. Metab. -2002. Vol. 13, № 9. - P. 398-402.

228. Koprowski P. The role of nitric oxide in physiology and pathophysiology / P. Koprowski, H. Maeda. Berlin, 1995. - 117pp.

229. Kvetnoy I.M. Exstrapineal melatonin, edvansed in microscopical identification hormones in endocrine and non-endocrin cells / I.M. Kvetnoy, V.V. Yu-zakov // Microscopy and analysis. 1993. — Vol. 21. - P. 27-29.

230. Kvetnoy I.Mï.Extrapineal melatonin in pathology::new perspectives; for diagnosis, prognosis and treatment of illness7 I.Mi Kvetnoy // Neuroendocrinol Lett.- 2002: Voh 23, № 1. - P: 92-96.

231. Kvetnoy I.Mi Extrapineal5 melatonin: locations and role within diffuse: neuroendocrine; system / I.M; Kvetnoy // liistochem. J. 1999. - VoL 31, № 1. -P. 1-12. ' ■ •

232. Kvetnoy ItMiHormonesiin non-endocrin;cells / ItMî Kvetnoy, V.V. Yu/.akov II Proc.Rby. Micr.Sos. 1995; - Vok30j №2. -P: 123-124;

233. Li R.H1 Study; of reproductive; endbcrinology of .human placenta culture of highly purified cytotrophoblast cell in serum-free hormone supplement: medium/ R:H; Li,L.Z.Zhuang// SciCHINABL-1991=.-Vol. 34, № 81 - P.938.946. . 7 7' ;7 ' ' ' •

234. Localization and distribution of vasoactive neuropeptides in the humanîpla-centa 7 A.H. Graf, W. Hutter, G.W. Hacker et al. II Placenta. 1996.-Vol. 17, №7.-P. 413-421.

235. Localization of the melatonin-related receptor in* the roden brain and peripheral tissues / J.E. Drew, P. Barrett, G. Mercer et al. // J. Neuroendocrinol. -2001. Vol.13. - P. 453-458.

236. Louey S. Placental insufficiency and fetal growth restriction lead to postnatal hypotension and altered postnatal growth in sheep / S. Louey, M.L. Cock, K.M. Stevenson, R. Harding // Pediatr. Res. 2000. - Vol. 48, № 6. - P. 808814.

237. Macchi M.M. Human pineal physiology and functional significance of melatonin / M.M. Macchi, J.N. Bruce // Front Neuroendocrinol. 2004. - Vol. 25. -P. 177-195.

238. Maelstroms G. The melatonin immune system - opiod network / G. Maelstroms, A. Conti // Advances in Pineal Research. - London, 1990. - Vol. 4. -P.233-241.

239. Maestroni G.J. Therapeutic potential of melatonin in immunodeficiency states, viral diseases, and cancer / G.J. Maestroni // Adv. Exp. Med. Biol. -1999. Vol. 467. - P. 217-226.

240. Makikallio K. Ultrasonographic and biochemical markers of human fetal cardiac dysfunction in placental insufficiency / K. Makikallio, O. Vuolteenaho, P. Jouppila, J. Rasanen // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 17. - P. 20582063.

241. Malassine A. Hormones and human trophoblast differentiation: a review / A. Malassine, L. Cronier // Endocrine. 2002. - Vol. 19, № 1. - P. 3-11.

242. Maternal melatonin influences rates of somatic and reproductive organs postnatal development of male rat offspring / B. Diaz, E. Diaz, M.M. Colmenero et al. // Neuroendocrinol. Lett. 1999. - Vol. 20. - P. 69-76.

243. Maternal-fetal transfer of melatonin in pregnant women near term / Y. Okata-ni, K. Okamoto, K.I. I-Iayashi et al. // J. Pineal Res. 1998.- Vol; 25, № 3. -P. 129-134.

244. Maternally administered melatonin protects against ischemia and reperfusion-induced oxidative mitochondrial damage in premature fetal; rat brain / K. Wa-tanabe, A. Wakatsuki, K. Shinohara et al.;// J. Pineal Res. 2004. - Vol. 37, №4.-P. 276-280.

245. Melatonin and 6-hydroxymelatonin sulphate excretion is inversely correlated with gonadal, development in children / J.C. Commentz, H. Uhlig, A. Henke et al;. // Hormx Res. 1997. — Voh 47, № 3; - Pi97-10I.'

246. Melatoninf and viral infections / E. Bonilla, N. Valero, L. Ghacin-Bonilla et al. // J. Pineal Res. 2004. - Vol. 36. - P. 73-79.

247. Melatonin effect on arachidonic acid metabolism to cyclooxygenase derivatives in human, platelets / M. Martinuzzo, M.M. Del Zar, D P. Gardinali et al. //J. Pineal Res; 1991. - Vol. 11, №3-4.- P.111-115.

248. Melatonin effect on serotonin uptake and release in rat platelets: diurnal variation in responsiveness / F.J; Martin, G. Atienza, M. Aldegunde et al. // Life Sci.- 1993.-Vol. 53, № 13.-P. 1079-1087.

249. Melatonin in infants and mothers at delivery and in infants during the first week of life / A. Kivela, A. Kauppila, J. Leppaluoto et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1990. - Vol. 32, № 5. - P. 593-598.

250. Melatonin inhibits the vasorelaxant action of peroxynitrite in human umbilical artery / Y. Okatani, A. Wakatsuki, N. Morioka et al. // J. Pienal Res. 1999. -Vol. 27, №2.-P. 111-115.

251. Melatonin inhibits vasospastic action of hydrogen peroxide in human umbilical artery / Y. Okatani, K. Watanabe, K. Hayashi et al. // J. Pineal Res. — 1997. Vol. 22, № 3. - P. 163 - 168.

252. Melatonin is protective against MPTP-induced striatal and hippocampal lesions / D. Acuna-Castroviejo, A. Coto-Montes, M. Gaia Monti, G.G. Ortiz, R.J. Reiter // Life Sci. 1997. - Vol. 60, № 2. - P. 23-29.

253. Melatonin levels during the first week of life and their relation with the antioxidant response in! the perinatal period / A. Muñoz-Hoyos, A. Bonillo-Perales, R. Avila-Villegas et al. // Neonatology. 2007. - Vol. 92, № 3. -P. 209-216.i i.

254. Melatonin production in healthy infants: evidence for seasonal variations / Y. Sivan, M. Laudon, R. Tauman et al. // Pediatr. Res. 2001. - Vol. 49. - P. 63-68.

255. Melatonin provides neuroprotection in the làte-gestation fetal sheep brain in response to umbilical cord occlusion./' S:E. Miller,. E.B: Yan, M.' Castillo-Meléndez et-alï]•// Dev. Neuroscii 20051 - Vol: 27, № 2-4. P: 200-2101pr

256. M. Melatonimreceptorsimhumambrain:. 2- I.ï ibdômelàtonin;binding;andtMTîl gene expressions/ Ë. Thomas, C.C. Purvis, J.E. Drew [et al'.] 7/ J. Pineal Re-seach: 200fc— Voh 33:.- P: 218-224".

257. Melatonin stimulates proliferation and type I: collàgen synthesis in human bone cells m vitro / 0. Nakade, HvKoyama, I I. Ariji et al. // J. Pineal Res. -1999.-Vol. 27.-P. 106-110.

258. Melatonin, stress and the immune system / G.J. Maestroni et al. // Pineal Res. Rev. 1989. - Vol. 7. - P. 268.

259. Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications / H.S. Yu, R.J. Reiter et al.. FL: Broca Raton, 1993. - 572 p.

260. Menendez-Pelaes A. Subcellular localization of melatonin: evidence suggests a nuclear location / A. Menendez-Pelaes, R.J. Reiter // J. Pineal Res. 1993. -Vol. 15.-P. 59-69.

261. Milczarek R. Melatonin inhibits NADPH-dependent lipid peroxidation in human placental mitochondria / R. Milczarek, J. Klimek, L. Zelewski // Horm. Metab. Res. 2000. - Vol. 32, № 2. - P. 84-85.

262. Mills E. Melatonin* in the treatment of cancer: a systemic review of randomized controlled trials and meta-analysis / E. Mills, P. Wu, D. Seely, G. Guyatt // J. Pineal Res. 2005. - Vol. 39. - P. 360-366.

263. Mirmiran M. Development of fetal and neonatal sleep and circadian rhythms / M. Mirmiran, Y.G. Maas, R.L. Ariagno // Sleep Med. Rev. 2003. - Vol. 7, №4.-P. 321-334.

264. Modifications of circadian and circannual rhythms with aging / Y. Touitou, A. Bogdan, E. Haus, C. Touitou // Exper. Gerontology. 1997. - Vol. 32, № 4/5. -P. 603-614.

265. Morphology of pineal glands in human foetuses and infants with brain lesions / M. Laure-Kamionowska, D. Maslinska, K. Deregowski et al.// Folia Neu-ropathol. -2003. Vol. 41, № 4. - P. 209-215.

266. Nelson C.S. Melatonin receptors activate heteromeric G-protein coupled Kir3 channels / C.S. Nelson, J.L. Marino, C.N. Allen // Neuroreport. 1996. - Vol. 7, №3.-P. 717-720.

267. Neonatal pinealectomy induces Purkinje cell loss in the cerebellum of the chick: a stereological study / A.T. Tunc, M. Turgut, H. Asian et al. // Brain Res. 2006.-Vol. 1067.-P. 95-102.

268. Neural- stem cells express melatonin receptors and neurotrophic factors: colo-calization of the MT1 receptor with neuronal and glial markers / L.P. Niles, K.J. Armstrong, L.M. Rincon Castro et al. // BMC Neurosci. 2004. - Vol. 5.-P. 41.

269. Okatani Y. Melatonin1 protects against oxidative1 mitochondrial damage induced in rat placenta by ischemia and reperfusion / Y. Okatani, A. .Wakatsuki, K. Shinohara // J. Pineal. Res. 2001. - Vol. 31, № 2. - P. 173-178.

270. Optical single-channel analysis of the aerolysin pore in erythrocyte membranes / M. Tchodrich-Rotter, U. Kubitscheck, G. Ugochukwu et al. // Bio-phys. J. 1996. - Vol. 70, № 2. - P. 723-732.

271. Origins of fetal growth restriction / J.S. Robinson, U.M. Moore, J.A. Owens et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. - Vol. 92, № V. - P. 13-19.

272. Oxidative and inflammatory parameters in respiratory distress syndrome of preterm newborns: beneficial effects of melatonin / E. Gitto, R.J. Reiter, S.P. Cordaro et al. // Am. J. Perinatol. 2004. - Vol. 21, № 4. - P. 209-216.

273. Oxidative stress induced by phenylketonuria in the rat: prevention by melato-nin, vitamin E, andvitamin € / F. Martinez-Cruz, D. Pozo, C. Osuna et al.// J. Neurosci. Res. 2002. - Vol. 69. - P. 550-558.

274. Oxidative stress varies with the mode of delivery in intrauterine growth retardation: associatiom with Apgar score./ M:G. Sridhar, S. Setia, M. John et al. // Clin. Biochem. 2007. - Vol. 40, № 9-10. - P. 688-691.

275. Pang S.F. Neuroendocrinology. of melatonin in reproduction: recent developments / S;F. Pang, L. Li, E.A. Ayre /7 J. Chem. Neuroanat. 1998. - Vol. 14. -P. 157-166.

276. Parmelee A.H. Analysis of the electroencephalogram of sleeping infants / A.H. Parmelee, Y. Akiyama, MtA: Schulz ef al;.:// Activ. Nerv. Super. -1969.-Vol. 11, № 2.-P. 111-115.

277. Parmelee A.H. Electroencephalography and brain maturation / A.H. Parmelee, WlHi Winner, Y.iAJciyama^efal.^// RcgionaMevelopment of the:brain imlearly life: UNESCO Simp. Paris, 1967. - P. 459-476.

278. Parmelee A.H. Maturation of EEG activity during sleep inpremature infants / A.H. Parmelee,,i;JI Schulte, Y. Akiyama et al. // EEG Clin. Neurophysiol. -1968. Vol. 24, № 4. - P. 319-329.

279. Pathophysiology of Immune-Neuroendocrine Communication Circuit / ed. by D. Gupta, H.A. Wollmann, P.G. Fedor-Freybergh. Tubingen, 1993. - 2781. PP- ■ . .'.'.'. . '

280. Pearse A.E. The diffuse neuroendocrine system and the APUD concept: related "endocrine" peptides in brain, intestine, pituitary, placenta and anuran cutaneous glands / A.E. Pearse // Med. Biol. 1977. - Vol. 55. - P. 115-125.

281. Pearson J. Abnormal platelet hydrogen peroxide metabolism in aspirin hypersensitivity / J. Pearson, J. Suarez-Mendez // Clin. Exp. Allergy. 1990. - Vol. 20, № l.-P. 157-163.

282. Pepe G.J. Actions of placental and fetal adrenal steroid hormones in primate pregnancy / G.J. Pepe, E.D. Albrecht // Endocr. Rev. 1995. - Vol. 16, № 5. -P. 608-648.

283. Perinatal neuroendocrine regulation. Development of the circadian timekeeping system / M. Seron-Ferre, C. Torres, V.H. Parraguez et al. // Mol. Cell. Endocrinol. -2002. Vol. 186, № 2. - P. 169-173.

284. Persengiev S. Selective effect of melatonin on the proliferation of lymphoid cell / S. Persengiev, S. Kyrrkchiev // Int. J. Biochem. 1993. - Vol. 25. -P.441-444.

285. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo / R.J. Reiter, D.X. Tan, L.C. Manchester et al. // Biol. Signals Recept. 2000. - Vol. 9, № 3-4. - P. 160-171.

286. Physiological ischemia/reperfusion phenomena and their relation to endogenous melatonin production: a hypothesis / D.X. Tan, L.C. Manchester, R.M. Sainz et al. // Endocrine. 2005. - Vol. 27, № 2. - P. 149-158.

287. Pinealectomy induces malformation of the spine and reduces the mechanical strength of the vertebrae in Atlantic salmon, Salmo salar / P.G. Fjelldal, S. Grotmol, H. Kryvi et al. // J. Pineal Res. 2004. - Vol. 36. - P. 132-139.

288. Placental and fetal growth and development in late rat gestation is dependent on adrenomedullin / A.G. Witlin, S.J. Wimalawansa, J.J. Grady et al. // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 67, № 3. - P. 1025-1031.

289. Placental development in normal and compromised pregnancies / T.R. Reg-nault, H.L. Gal an, T.A. Parker et al. // Placenta. 2002. - Vol. 23, Suppl. A. -P. 119-129.

290. Plasma and urinary melatonin in male infants during the first 12 months of life / L. Hartmann, M. Roger, B.J. Lemaitre et al. // Clinical. Chemical. Acta. 1982. - Vol. 121.-P. 37-42.

291. Plasma nitric oxide levels in newborn infants with sepsis / Y. Shy, H.Q. Li, C.K. Shen et al. // J. Pediatr. 1993. - Vol. 123, № 3. - P. 435-438.

292. Polyamine synthesis from proline in the developing porcine placenta / G. Wu, F.W. Bazer, J. Hu et al. // Biol. Reprod. 2005. - Vol. 72. - P. 842-850.

293. Poranen A.K. Lipid peroxidation and antioxidants in normal and preeclamptic pregnancies / A.K. Poranen, U. Ekblad, P. Uotila, M. Ahotupa // Placenta. 1996. - Vol. 17, № 7. - P. 401-405.

294. Postasphyxial reoxygenation reduces the activity of Na+/K+-ATPase in the erythrocyte of newborn piglets / B. Vasarheliy, V. Dobos, P. Temesvari et al. // Biol. Neonate. 1998. - Vol'. 74, № 6. - P. 445-450.

295. Postnatal4 outcomes in term and preterm lambs following fetal growth restriction / M.L. Cock, EJ. Cammt, S. Louey et al. // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2001. - Vol. 28. - P. 931-937.

296. Predictive value'of brain-specific proteins in serum for neurodevelopmental outcome-after birth asphyxia / N. Nagdyman, I. Grimmer, T. Scholz et al. // Pediatr. Res. 2003. - Vol. 54, № 2. - P. 270-275.

297. Preeclampsia: an endothelial cell disorder / J.M. Roberts, R.N. Taylor, T.J. Musci et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 61, № 5. - P. 12001204.

298. Protective effect of melatonin against head trauma-induced hippocampal damage and spatial memory deficits in immature rats / D. Ozdemir, K. Tu-gyan, N. Uysal et al. // Neurosci. Lett. 2005. - Vol. 385. - P. 234-239.

299. Rada J.A. Melatonin receptors in chick ocular tissues: implications for a role of melatonin in ocular growth regulation / J.A. Rada, A.F. Wiechmann // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2006. Vol. 47. -P. 25-33.

300. Reactive Oxygen Intermediates, Molecular Damage, and Aging. Relation to Melatonin / R.J. Reiter, J.M. Guerrero, J:J. Garcia et al. // Ann. N.Y. Acad.Sci.- 1998. Vol. 854. -P. 410-424.

301. Reiter R.J. Melatonin in relation to the antioxidative defense and immune systems: possible implications for cell and organ transplantation / R.J. Reiter, GJ.M: Maestroni // J. Mbl: MedL- 1999: -Vol: 77, № 1.- P: 36-39.

302. Reiter R.J: Melatonin: clinical relevance / R.J. Reiter // Best Pract:.Res. Clin. Endocrinol; Metab: 2003Voll,17. - P; 273-285, , ■

303. Reiter R.J. Oxidative damage in the central'neurous system; protection by me; latoniri / R.J. Reiter // Progr. Neurobiol. 1998. - Vol. 56. - P: 359-384. ;

304. Reiter R.J. Suppression of oxygen toxicity by melatonin; / R.J. Reiter, D-X.

305. Reverse flow in fetal vessels and perinatal events / A.K. Ertan, J.P. He, H.J. Hendrik et al.; // Z. Geburtshilfe Neonatol. 2004. - Vol. 208; № 4. - P; 141-149.

306. Rhythms in human bone marrow and blood cells / R. Smaaland, R.B. Sothern, O.D. Laerum et ai. // Chronobiol. Int. 2002. -Vol. 19. - P. 101-127.

307. Roesner A. Hypoxia' induces a complex response of globin- expression in ze-brafish (Danio rerio) / A. Roesner, T. Hankeln, T. Burmester // J. Experim. Biology. 2006. - Vol.209. - P. 2129-2137.

308. Role of melatonin deficiency in the development of scoliosis in pinealecto-mised chickens / M. Machida, J. Dubousset, Y. Imamura et al. // J. Bone Joint Surg. Br. 1995. - Vol. 77. - P. 134-138.

309. Rossi M.T. Melatonin in thrombocytogenesis / M.T. Rossi, L.Di. Bella // The Pineal Gland and Cancer / ed. by D.Gupta, A.Attanasio, R.Reiter. -London, 1988.-P. 183-194.

310. Scheuermann D.W. Comparative histology of pulmonary neuroendocrine cell system in mammalian lungs / D.W. Scheuermann // Microscopy Res. Technique. 1997. - Vol. 37. - P. 31-61.

311. Serum lipid peroxidation levels in small-for-gestational-age babies / H. Ergin, I. Kili?, D.K. Giirses et al. // Turk. J. Pediatr. 2001. - Vol. 43, № 3. - P. 215-217.

312. Sirotkin A.V. Direct regulation of mammalian reproductive organs by serotonin and melatonin / A.V. Sirotkin, H-J. Schaeffer // Journal of Endocrinology. 1997.-Vol. 154.-P. 1-5.

313. Sleep deprivation suppresses neurogenesis in the adult hippocampus of rats / R. Guzman-Marin, N. Suntsova, M. Methippara et al. // Eur. J. Neurosci. -2005. Vol. 22. - P. 2111-2116.

314. Sleep-wake patterns in preterm infants and 6 month's home environment: implications for early cognitive development / S. Gertner, C.W. Greenbaum, A. Sadeh et al. // Early Hum. Dev. 2002. - Vol. 68. - P. 93-102.

315. Sorokin S.P. Ontogeny of Neuroepithelial Bodies: Correlations With Mitoge-nesis and Innervation / S.P. Sorokin, R.F. Hoyt, M. Shaffer // Microscopy Res. Technique. 1997. - Vol. 37. -P.43-61.

316. Stewart A.L. Early prediction of neurological outcome when the very preterm | ' infantisdischarged fromthe intensive careunit /'A.L. Stewart//Ann. Pediat; ! ' 1985. - Vol. 32, № 1. - P. 27-38.

317. Suboptimal neurodevelopment in.very preterm infants is related to fetal: cardiri ■ '•,'•■ ' ' - ' ■ ■' ■ ' -■ ■ | ovascular compromise in placental insufficiency / T. Kaukola, J. Rasanen, R.

318. The : chronobioticproperties ofmelatonin^/ Pi Pevet^B- Bothorel,,H; Slbtten^ l et al:. //, Cell-Tissue Res: — 2002 — Vol: 309; Pi! 183-191.

319. The human myometrium as a target for melatonin / N. Schlabritz-Loutsevitch, N. Hellner, R. Middendorf et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. -Vol. 88.-P. 908-913.

320. The impact of fetal size and length of gestation on 6-sulphatoxymelatonin excretion in adult life / D.J. Kennaway, D.E. Flanagan, V.M. Moore et al. // J. Pineal Res.-2001.-Vol. 30, № 3. P. 188-192.

321. The oxidant/antioxidant network: role of melatonin / R.J. Reiter, D.X. Tan, J. Cabrera et al. // Biol. Signals Recept. 1999. - Vol. 8, № 1-2. - P. 56-63.

322. The use of chronobiotics in the resynchronization of the sleep-wake cycle / D.P. Cardinali, A.M. Furio, M.P. Reyes et al. // Cancer Causes Control. -2006.-№ 17.-P. 601-609.

323. Thilaganathan B. Fetal immunodeficiency: a consequence of placental insufficiency / B. Thilaganathan, N. Plachouras, G. Makrydimas, K.H. Nicolaides // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1993. - Vol. 100, № 11. - P. 1000-1004.

324. Thomas L. The role of melatonin in the human fetus / L. Thomas, J.E. Drew, D.R. Abramovich, L.M. Williams // Int. J. Mol. Med. 1998. - Vol. 1, № 3. -P. 539-543.

325. Thordstein M. Cerebral lipid peroxidation in the growth retarded rat fetus under normoxia and hypoxia / M. Thordstein, U.A. Nilsson // J. Perinat. Med. -1992.-Vol. 20, № l.-P. 15-23.

326. Thyroid function in small for gestational age fetuses / J.G. Thorpe-Beeston, K.H. Nicolaides, R.J. Snijders et al. // Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 77, №5.-P. 701-706.

327. Tosini G. Melatonin;circadianrhythm in the retina of mammals / G. TosiniIII Chronobiol. Int. 2000. - Vol. 17. - P. 599-612.

328. Tozzi-Giancarelli M.G. Aging of human erythrocytes: the role of membrane perturbations: induced by ATP-depletion in vitro / M.G. Tozzi-Giancarelli, C. Di-Massimo, A. Mascioli// Cell; Mol. Biol. 1992. - Vol. 38, № 3; - P. 303-3io. ' . .' '.: ' ''

329. Trophoblast apoptosis from, pregnancies complicated by. fetal growth restriction is associated with, enhanced p53 expression / R. Levy, S.D. Smithy P.C. Huettner et al. II Am., Ji Obstet: Gynecol: 2002. - Vol: 186, № 5. - P: 1056-1061. , .

330. Uteroplacental insufficiency lowers the threshold towards hypoxia-induced cerebral; apoptosis in growth-retarded fetal rats / R.H. Lane, R.J. Ramirez, A.E. Tsirka et al. // Brain Res. 2001. - Vol. 23, № 895(1 -2). - P. 186-193.

331. Vasoactive intestinal» polypeptide (VIP) in the human female reproductive tract: distribution and motor effects / G. Helm, B. Ottesen, J. Fahrenkrug et al:. // Biol. Reprod: 1981.- Vol. 25^№ L - Pi 227-2341

332. Wakatsuki A. Melatonin; protects against ischemia/reperfussioii induced oxidative damage to mitochondria in fetal rat brain / A.,Wakatsukii- Yl: ©kata-ni, K. Shinohara //Ji Pineal Res. - 2001. -.Vol: 31, № 2. -P: 167-172.

333. Walsh S.W. Secretion of lipid peroxides by the human placenta / S.W. Walsh, Y. Wang II Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. -Vol. 169, № 6. - P. 1462-1466.

334. Wanke I.E. Reproduction andthe APUD system / I.E. Wanke // Semin. Surg.

335. Oncol. 1993. - Vol. 9, № 5. - P. 394-398.

336. Wetterberg L. Age, alcoholism and depression are associated with low levels of urinary melatonin / L. Wetterberg, B. Aperia, D.A. Gorelick // J. Psychiatry Neurosci. 1992. - Vol. 17. - P. 215-224.

337. Why life oscillates from a topographical towards a functional chronobiology / M. Moser, M. Fruhwirth, R. Penter et al. // Cancer Causes Control. - 2006. -Vol. 17.-P. 591-599.

338. Williams L.M. Melatonin receptors in red deer fetuses (Cervus elaphus) / L.M. Williams, L.T. Hannah, C.L. Adam, D.A. Bourke // J Reprod Fertil. -1997.-Vol. 110, № l.-P. 145-51.

339. Xue-June Li. Melatonin attenuates MPTP-induced dopaminergic neuronal injury associated with scavenging hydroxyl radical / Xue-June Li, Jing Gu, Shi-Duo Lu, Feng-Yan Sun // Journal of Pineal Research. 2002. - Vol. 32, № 1. — P.47-52.

340. Yuan H. Binding characteristics and regional distribution of 1251. iodomela-tonin binding sites in the brain of the human fetus / H. Yuan, Y. Lu, S.F. Pang //Neurosci. Lett. 1991. - Vol. 16, № 2. - P. 229-232.