Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Механизмы регуляции реактивности бронхов и пути их коррекции

министерство здравоохранения ссср всесоюзный научно-исследовательский институт пульмонологии

На правах рукописи

УДК 616.233:612.215.1:612.017

Т а й в а п Иммануэл Леонович

МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ РЕАКТИВНОСТИ БРОНХОВ И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

(14.00.43 — пульмонология, 03.09.13 — физиология человека и животных)

Авторефер ат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛЕНИНГРАД- 1991

Работа выполнена в отделе пульмонологнл ЦНИЛ Латвийской медицинской академии

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор ЩЕЛКУНОВ В. С. доктор медицинских наук ТРОФИМОВ В. И. доктор медицинских паук МЕРТЕН А. А.

Ведущая организация >— II Московский медицинский институт им. Н. И. Ппрогова

л л

Защита диссертации состоится « ^^ _ 1991 г.

в _ часов на заседании Специализированного совета Д 074.15.01

при Всесоюзном научно-исследовательском институте пульмонологии Минздрава СССР (197089, Ленинград, ул. Рентгена, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного научно-исследовательского института пульмонологии

//? /у

Автореферат разослан «.- и » ' у_ 1991 г.

Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских науч профессор

БОГДАНОВ Н. А.

гЧи! ОЩА£ ХАРАКТСРИСТШ РШЭТ"

Актуальность тэдт. Из года в год бо boom .уиро учадаотол заболевания, цротекашие с симптоматикой обструкции бронхов (Т.А.Сорокика- 1987; Skarpan, 1935; ¡7е ':еге et al., 198-3).

В настоящее время общепризнано, чтс з основе обструктзв-шх заболеваний легких легат патологическая реактивность бронхов (Г.Б.Федосеев, 1984; А.ГЛучалин, 1985; Ке&пизаел et al., 1989).

За последние 10 лет появились предпосылки для пересмотра существующих представлений о гехашзках регуляции реактивности воздухоносных путей и разрабс^кп нових. путей коррекции opoiso-которной возбудимости. Б частности, была открыта неадренэргк-ческая тормозная нервная састега бронхов (Richordsяon et ai., 1976; Aizawa, 1982). В пресингдтичееких терминалах нервно-ш-шечных синапсов бронхоь балл открыты новые неиромедиаторы пептидной природа: вещество Р, пептид, родственник гену кальцито-пина (cghp), и вазоактивный интесткналыш2 пептид (vip) (Lund-berg et а]., 1983; Palmer et al., 1986; Dickinson et al., 1986; Bernes, 1987).

Доказано наличие тесного контакта нервных терюшалой с иммунокомпетентными тучным! клерками и получена физиологические доказательства их кеЦрогенной активации (Bienenstock et ai., 1987; Foreman et al., 1987). Наряду с имцунологиче-ски обусловленной бронхиальной астмой "егодня четко выделяют к иеиммунологические формы данного заболевания (А.Д.А^о, 1983; Г.Б.Федосеев, 1985; Lesaoff et ali, 1986).

Вместе с тем для глубокого анализа пробледа не достает сведений о взаимодействии иммунологических и некккунологиче-екзх механизмов реактивности бронхов. Особенно это касается механизмов неимзднологической регуляции реактивности, реализующихся на органазмеином уровне при участии центральной нервной система. Недостаточна информации о <$у. хциопальной организации центра управления бронхошоторшы тонусом в продолговато^ мозгу, о влиянии возбудишега центрально« нервной системы не реализацию брояхомоторшх рефлексов, об участии нервной регуляции в реализации ранней и, особенно, поздней *asu аллергического бронхоспззма. Знанио этих и ряда других неимаунологических ия-

хчш1з».ов регуляции реактивности бронхов долчшо лечь в оснозу разработки рациональной тера:ши больных обструктившда забо :е-легких при пс1.ющ5 препаратов нового поколения - управ-лгшях реакгкЕнссзьа бронхов.'

Гуькь к задета исследования. В настоящей работе мы псстэви-.га перед собой цель: изучать йеивдунологичоские механизм/ регу-.стрш реактивности бронхов н разработать основные пути их коррекции .

Задача:® работы была следующие:

1) яяучать кейрохю^лекторше ксханизш ^оркировьняя и роа~ ■шзсце!' ¿ронхокоястрак"ор:с!х к броиходалатеторннх ре.;шексов ъ нирг,:э & в эксперименте;

2) выявить основззе нсимкуколэгические ыозаниэш регу,.яц»;и реактивности бронхов путем блокада фарпакологичеоккх рецепторов и звеньев кеЕрсгенной регуляции У больных обструкгквныш забо-лованвятд: легких;

3) установить функциональную организацию бронхококстрик-тора.'^ и бро.чходилэтаторных зон продолговатого :.:озга а зоз:.;о?.-;-:ое учзси'е а ней нездренэргяческой тормозной нервной систем бронхов;

4) определять реактивность бронхов к некотох^и возбузда»-кгзм медиаторам (ацетилхолану, гпстаг^яу, серотонину, веществу Р) в целостно:.; органаз«е эасгершекталышх жвотинх, у здорозих дед и больных обструктаипли заболеваниями легких;

5) ври помоща иеходаяи кестыоЗ анестезии бронхов изучить у больных агонической формой бронхиальной аст..и и з эксперименте на сснсЕбялдзировашых кявомшх роль нервной системы бронхов в стаяозленаи ранней я поздней ф*з аллергического 6ронхоспаз;лэ я л (;;ор;лрова1шя несиеди^ической лшерреэитиыюсти бронхов;

6) определить зоз1.<.о;щости ионольвоаання антатшстов кальция ддя коррехцм просвета и реактивности бронхов в экспериментах аз изолированная препаратах гладксмлзечных органов и туздих метках;

7) разработать метода коррекции нарушений реактивности воздухоносных путей путем локального воздействия антагонистам», кальция (ниорендппино.«, нлкардкпинои, нифздапинои е форкдокок), с- такЕв серото:шком.

Иьучкая иовдзка ийьле^оаакйй. В работе ьпервне раскрыта

роль неатаунологических ьеханизиов в развитии патологичеоко активности бронхов как -л инмунологически сенсибилагироваано:.'., так и несенсибллизирозанном организма.

Путем применения прямей регистрации напрякенчя шит туа,:оп впервые стало возможным изучить топографии son продолговатого ыозга, имеющих отношение к управлении бронхомоторншл тонусом, показана обособленность центров управления бронхокогоркым тонусом, вентиляцией легких и сердечно-сосудистое системой. В области обоюдного ядра выявлены нервные структуры, управляйте не-адренэргической нервной системой бронхов. Вы^ленн различая в порогах чувствительности дыхьцельного и бропхоиоторногс центров к афферентному потоку сигналов, вдушх от легких.

На примере вакнейзих медиаторов бронхоконстрикции: ацетил-холша, гистагшна, вещества Р Епервие на целостном организме показано, что рост концентрации медиа ороь выше определенного критического уровня в здоровом организме включает механизм обратной связи, затормЕИвающяй развивающуюся контракции. Имеются основания считать, что ото реализуется посредством выделения вторичного торшзного медиатора.

В экспериментах на сенснб' лизьровашшх ¡.юрских свинках, а также у больных ^.топической формой бронхиальной acTi.a впервые продемонстрировано, что местная анестезия бронхов почти noj гостью подавляет бронхоспазг.", вызванный ингаляцией специфического антигена. При изучении последствий анестезии ао^духоносних путей у больных с измененной реактивностью бронхов разной степени показано, что афферентный поток сигналов участвует е <'юр-ьшрова'ши не только бронхоконстрикторнкх реакций, но и бронхо-дплатагорных, если имеют место нарушения газообмена. Устранение афферентной сигнализации при выраженном бронхоспазме ьедет к усугублению последнего.

Анализ компонентов с Зструкции бронхов, проведенный при помощи разработанного наш метода, и изучение чувствительности и реактивности бронхов позволили с"рзделцгь основные этагш ризьи-тйя оботруктивных заболеваний легких. Показано, что на начальных стадиях повышенная реактивность проявляется прст.уцоственнс нейрэгэшшш механизмами, а по мерз усугубления патологии )й<ш~ напт докиш:ровать местные, гуморальные фэктори. Соответствен! ведущему патогенетическому .лехачазну на кзвдег.; чтапо тедло*«1ш соответствующая схема коррекции реактивности. Созданы поыл.; ж-

- б -

карствегеые формы; на них подан^ заявки на изобретете.

Пластическая значимость работы и внедрение в практику. На о<1нозага«1 шшэлкешшх наш научных исследование для клинической праятька разработано следующее:

1) Две методики исследования функционального состояния бронхов. Первая представляет собой схему, которая позволяет при одномоментном обсле, .ова.ли больного получить сведения об основных компонентах обструкция бронхов: органического, отечного и ниогенкого. Яоследний дйффе^звдируется подробнее по патогенезу на нейрогениий холинэрмческий, нейрогеиный нехолинэргаческий и гуморальный ког/лоненти. Вторая методика предназначена для диагностик:! ранних стадий бронхиальной астмы и цредастмы и основана на бровхоаровокациошюм тесте с использованием карбохолина. Обе методам обеспечены программами для обработки на Э_Н, имеют вы- . сокую производительность.

2) Методики скрининга бронхоакишшх фармакологических препаратов, позволяющие изучать их брснхолитические и протективние свойстве.

Для использования на докдаааческом этапе предлог чн метод прямой, непрерывной регистрации напряжения лиши трах и .в целостном организме, предназяэчешшй для крупных и средних кивотннх (собаки, кожи). Дчя мелких животных (морские свинка) создан метод бескровной регистрации специфической проворности воздухо-шгнпх «утей, позволяющий изучать влинние медикаментов-на течение кок-ранней, так я поздней фаз аллергического броихсспазма.

клинического етппа исследования предложена методика бронхопровокации аллергеном, позволяющая регистрировать влияние изучаемого медикамента на течение ранней и поздней ^аз аллергического бронхосяазма.

3) Разработана ингал.лконная спорта нового антагониста кальция - форидона, он рекомендуется для десенсибилизации возбуди-шх тканей бронхов при лечении бронхи? чыгсй астш.

Виерзае выявлено броцхолитическое свойство серотонина и изучена возможность использования его при лечении бронхиальной астш.

Опубликованы ыетодаческае рекомендации (Гиг-а: МЗ, 1986) и информационное письмо Ш Латвийской ССР- (1985 г.).

Ямаются авторские свидетельства на изобретения (.'& 685295 от 1973 г» и II 929055 т *982 г.) и подучена 2 положительных

решения нп изобретения (й 4399120/14(045331) от 1989 г. и Я 4176938/14(003695) от 1990 г.).

Разработанные наш методы и методгти г :едрены и клиническую практику в 13 и 14 пульмонологических отделениях Республиканской клинической больницы им. П.Страдыня (1983-90 гг.).

Апробация работы. Основные положения диссертации дслоаены на: I) научно-практической конференции: Теоретические и клинические аспекты патофтолотаи дыхания (Куйбышев, 1983); 2) симпозиуме: Диагностика и лечение бронхиальной обструкции (Таллин, 1983); 3) У научной конференции патофизиологов: Нейрогумораль-ные основы адаптации организма (Юрмала, 1983); 4) заседании Проблемной комзссии Пульмонология : Нсйрогуморальные механия-ш патогенеза бронхиальной обструкции у больных НЗЛ (Рига, 1985); 5) IX Республиканской конференции до фтизиатрии и пульмонологии (Таллинн, 1988); 6) и Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989); 7) I Всемирном съезде латышских врачей (Рига, 1939); 8) I Берлинском симпозиуме по астме (Берлин, 1990); 9)I Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990); 10) конференции физиологов скандинавских и балтийских стран (^га, 1ЬЭ1); II) УП конгрессе 1ЕА.М (Международное общество аэрозолей в медицина) (Дазсс, Швейцария, 1991).

Публикации. По теш диссертации опубликованы 26 научных работ, список которых приведен в конце автореферата.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и практических рекомендаций. Список литература включает 3~7 названий (из них 27 на русском язнке и 300 - на иностранных). Работа изложена на 267 страницах шшинопиои, содержит 20 таблиц и 61 рисунок.

Основные положения диссертации, выносюдю на защиту:

1) Функциональная система, обеспечивающая реактивность бронхов, построена по иерархическому принципу, согласно которому местные процессы саморегуляции подчинены организменнсму уровно рех^ляции. Последний предст влен нейрогуыоралышма механизмами и обеспечивает согласование функций защиты бронхов и Х'азообмена организма.

2) Нервныо структуры, обеспечивагацие оргакизмешыЛ уровень регуляцим реактивности бронхов, локализованы в продолговатом мозгу. Холинэргической регулг^ей управляет структуры, располо-

¿ешшс з обозднои и дорсальном моторном ядрах ¡Злуздавдего нер-вг., здлениргаческой - структура, расположенные в ядрах ретикулярной йолг.ацки, а нсадренэргической тормозной - структур*, рирлолокенныз в сбоэдном ядре.

3) Характер ответно;! реакции брскхоа определяется таким дяк.торри.п;, как местная ксщелтрация медиаторов воспаления, оте-ге.'гь вэктпляторпой и респираторной недостаточности, вогбуд::-:.;ость ЩЮ и установившиеся стереотип ее реагирования.

4) До «ере прогресоирозакил обструл.тивкых заболеваний легких догиширует следующее проявления: изолированная гизерреак-уилкость бронхов, басгроремерслвная (мпогеюгая) обструкция кей-роггаиого геиеза, бастрорев&росБнея обструкция гуморального геле за, ¡.тедогеннорезерсигная обструкция отечного гепеза и керзвер-сгзная обструкция органического генеза.

о) Пр:; лодасп обструкгпвных заболеваний легких оссбое вне-'Же должно уделяться стадам изолированно!? гзяерреакгкзноста. 3 данной саадак показано ингашвдкоааае введете антагонистов кальцляг в частности йори^она, сккагадос возбудимость тхеаней бронхов врелятствухп-дх консолидации в ЦНС броахоспастичесхсого кпа реагирования на раздражение воздухеноских путей.

¡Ш'ЕРКАЛ Я ;:КГОД! ИССЛЩ0БА1Ш1

Елингческае дсоледовшшя Сели крозедэны у 231 больного, ез ко-герых 203 страдала разам формзж бролззйлшоЯ аожы в различной стезею; тат-еата, 1? - хронически.". обструктивним бронхи-то;,;, 5 - хронически:.-, броютто:.: и 3 больных - другими заболеза-ячяапз легких. Всего было выполнено 14 серий клинических исследований. Базой стих исследований были дулымнологачеекяе отде-ле:ая Р-СЗ им. II.Страдает.

Эксперименты на собаках выполнялась в отделе хирургии лег-¿£Ш .Латвийской медицинской академии. Всего осуществлено С ссрпк экспериментов на 78 собаках.

Нейрофизиологические ссследованая проводилась на базе Латвийского Жй кардиологии ш 42 кошках. Элспераыента на 12 сен-сибчлкзировашшх морских свинках л 14 препаратах гладко^ие'-дох органов выполнены на базе Института оргакпчесх'.ого синтеза АН Латвии. Здесь г:е для клинического исследования Сила подучены прс-иарати группы антагонистов кальция.

Проходимость воздухокосгах путей з няцнмчюокйх исслодозь ■ гаях оценивали по спгрохршлзм поток — объем на аппарате "Пнезготахограи". Кроиа классических петель поток — обьги регистрировали тлкае частячипо петли леток — объем посла вдохи до уровня дыхательного объеш. }1з полной пвтли поток — объем вычисляли ФлШ, ПОС.-г, и а из частичной петли - кзкеи-

«J >J IО

мяльную объемную скорость при 30 % от <ЬЛ5Л, измеренной на полкой иетло (с конца адеха, ¡3OC3Q?). Спецадичесгг/ы проводимость воздухоносных путей (за у морских свинок определяли по плз-гязмограше всего тела, вычисляя по ^орууле

SG н . tse * aLiaZfi'ÂisaiSLl « —L--

ат \ _ уо ' ш1/(аТзао) ^ - „ *

где ^ - тангенс угла наклона колена вдоха относительно горизонтали ;

<31у - цена деления ахали по осям ординат и абсцисс; Рв - атмосферное давление в ш вод. со.;

^Нг-0 ~ парциальное давление водяных парез при 37°0 г ( =47 си вод.ст.).

Проводимость мелких воздухоносных путай у собак оценивали по уменьшении давления вдувания воздуха в легкие при искусственной вектиля-до постоянный объемом при киорелаксацин тавотных. Изменения тонуса центральных воздухоносных путей У собак я кошек оценивали по изменениям давления в шндете, об-легащей интубационнув трубку.

Рецепторы растяжения легких стимулировали рзстякзниям легких до уровня ¿ЗЛ после предварительного дыхания на уровне дыхательного объем. У экспериментальных животных это достигалось аппаратом искусственного днхания, а у человека - цоследовэтгль-пой регистрацией частичной и полней петель поток — объем. Ир-ританткае рецепторы бронхов возбуждались иля леханичееки тонким катот-эро:.:, вводежм в бронхиальное дерево, или здаханзаом аэрозоля настойки стручкового перца, либо наложением одностороннего управляемого пневмотракса. У больных стимуляцию мррлтантннх рецепторов проводили ингаляцией раствора лимонной клелотк.

Каротидаые хеызрецепгорн с-пв&лмровахясь путем введения о сонлуа артерио N -холиномшлетика яобелина, медуллярные хеморе-

цептора - введением в позвоночцуа артеркэ раствором лимонной кислота.

Анестезии воздухоносных путей осуществляв 5-ы)ну?кой ингаляцией аэрозоли 10$ раствора ладокакна.

Электростимуледию продолговатого мозга проводили шнопо-лярло прямоугольными импульсами длительностью 0,1 ко, амплитудой 2 в (1,8-2,0 мА.) при помощи изолированного мсталлическо-го цолумикроэдектрода диаметром 0,4 г,м о обнаженным кончиком 0,3 мм. Последний погружался в толиу продолговатого мозга в рсстрозерталъко:.; направлении под углом 45° к вертикальной оси системы координат Хорсли — Кларка с помощью млкроманинулято-ра с шагом I мм. Рулевой точкой ориентации являлся дорсальный угол ромбовидно*} ямки.

Морских сзияок сенсибилизировали внутрибротишшм введением яичного альбумина в дозе 10 кг/кг триаду, через день. Исследования начинали на 21-й день после последней СеКСИбИЛИЗа-ЦИИ,.

Чувствительность и реактивность бронхоз определяли в бронхоировокационнкх тестах с применением растворов карбохо-лкна. Чувствительность бронхов выражала в кумулятивных единл-цах вдоха (КЕЗ) до снижения ¡¿0С50 на 2Ъ% от исходного. Одной КЕВ являлось одна ингаляция 0,1% раствора нарбохолина. Реак- ' тиваость бронхов выражали тангенсом угла наклона кривой доза — э^ект. При этом строили график, на оси абсцисс которого откладывали логарифм от КЕВ, а на ординат - МОСзд, выраженный в процентах от исходного. Обрабатывали участок кривой, располагавшийся меаду двумя точками, лежащими наиболее близко о обеих сторон от линии, соответствующей уровню 75% М0С50. Для облегчения расчетов была разработана программа для ЭК.!.

Чувствительность бронхов к аигпгоцу у сенс:. .Зилизировап-ных больных определяли в ходе аналогичных бронхипровокацион-ных тестов, отличзюадахся тем, что вдыхает.; агентом являлись стандартизированные раствори антигена. Одной КЬ23 являлась одна ингаляция аэрозоля раствора, содержащего .ТОО Р:ш антигена в I мл. го показателю МОСсд обычно достигалась поело ии-галяцзз от 1000 до 5000 КйЗ антигена.

А с:/.'а физического усилия Еровоцнровалаоь .управлением на дслозпгометра. Проводил,! одоомоизм-ку*; нагрузку, которая со-

- п~

ставила 65/t от юкаи-яльпоИ (оырзделеяной по частот'? ;:y;acaj. Пробу проводили ь течс'.ие S ыз;цут, обследованный это время дышал через рот. Показатели проходимости бронхов оцепляли до кагрузха, сразу после нее и через 5, 10, 15 и 30 ::о зо завершении. Результата вкражали в процентах оигооитольно доходного уровня.

Е псслодоьянад был пришло;: такие оригинальный, разработанный нами метод радалвшш бронхиальной обструкции пз патогенетические компоненты. .ü-тя этой цели показатели проходимости бронхов оценивали до и лео.':е прпз;.-д бронхе ж таков различного механизма деиствкя: «.'-холкжшгекоз , <5вха-адрено1»!'1€>хйксв или блокатороз фсфодазстеразы, а такие до и после анестезии воздухоносных путая. В результате зылеяены rptj основы« компонента бронхиальной обструкции: быстрорезерсизккй (миогошый), медлеаксреверспзный (отзчкый) и нерозерспвный (оргапячоо.чий). Первый - ииогенный - компонент бил далее разделен tга пайрмчэк-вдй холииоргкческий, нрйрогатий не^слаиоргичеокий и гуморальный. Компонента обструкция выраь;ал»сь з проценте-,: от долмого показателя l.iCCг<0. Для облегчения расчетов была разработана программ OEM.

Вое аоя?чашше дашиг стзтисхлчесхк обработаны.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПССЛЗДОЗАЗШ!

Реактивность бронхоз в корме

Разработанный нами метод непрерывной регистрации йаирясе-кия мышц трахал оказался удобным для научения быстротекущих изменений то;:усз г.шяц воздухоносных путей к соотнсиенмс '.тонуса о изменениями дыхательной ритмкхи. Это позволило углубить представления о механизмах рефлекторной регуляции бронхомоторного тонуса.

Исследование механизмов •рефлекторной

регуляцги просвета бронхов

У собак, наркотизированных тиопеаталом натрия, наблюдался умеренно выраненкий тонус мпесц воздухоносных путей, на ионе которого хороко прослеивались как бронхоконстрпкторнке, так и брояходялататорше реазджг. Тодуо трахеи кизо реагировал на са-

шв различные воздействия на организм- Внезапны* дуц в ломеке-нкк, прикосновение к шерсти животного вызывали поникание тонуса трахеи, которое восстанавливалось з течение 80-120 с. Реакцию ослабления тонуса вызывали также механическое или хзмаче-ское раздражение слизистой носа, болевое раздражение и растяжение легких. Выключение рецепторов растякения легких перекрытием в конце выдоха трахеи приводило к росту тонуса стенки трахеи, которое сменялось резким расслаблением после восстановления про-ходншсти зоздухонооных путей и начала вентиляции возросшим дыхательным объемом. При возвращении дыхательного объема к исходному уровня начиналось восстановление тонуса трахеи. Стимуляция периферических и центральных хеморецепторов вызывала полысение тоьуса трахеи. К констрикции трахеи приводило такке механическое раздражение слизистой бронхов, что часто сочеталось с фор- . дарованием акта кашля.

В тьбл.1 дана сравнительная характеристика реакций мышц воздухоносных путей и вентиляции легких на стимуляцию рецептивных полей.

Таблица I Изменения напряжения мышц трахеи и легочной вентиляции при раздразегия различных рецептивных нолей (тпоиснтал-на тр:" еды С наркоз, Цип )

Активируемый рецептор

Изменения напряжения мышц трахеи (±к11а)

Изменения вентиляции ( Л л/мин)

л-

оптические коцацоптора

Рецепторы слизистой чооа X механическое раздражение)

Растяжение легких

йрштантные рецептора бронхов

Периферические хе;до-рецепторы (сгам. лобел^ном)

Центральные хемора-центоры

-0,9±0,6

-1,4±0,7 -1,8*0,6

+1,410,5

+1,5±0,4 +0,В±0,3

+0,3^0,3 ■»•0Д±0,2

+6,2±1,3 1-7, 4

12

14 22

22

В 8

Из табл.1 видно, что кеиболсв сильным скзд'дяторамл, вызывающими как рефлекторной спазм м'ец воздухоносных путей, так и реакция гипервзя'лзляцш], являются возбувдсиие к-хелкиоре-цептороз коротидцого синуса и ирритантн:;х рецепторов в слизистой бронхов. Более виракекнуа рефлекторную бронходилатацпы воздухоноешх путей запускает пгаулъсация с рецепторов ргстл-кения легких. За ней следует дилатацая, зкзнаае:.ия раздрясе-щ«; слизистой носа, и наконец, дплатацпя, наступающая rtpa стимуляции рецептивных полей, расположенных вке воздухоносных путей к легких.

Как показа.® получений ::а:гя результаты, афйэрентный поток пшульсоз с сенсорттах рецепторов определяет как загусный тонус мипц воздухоносних путай, так вентиляцию легких.

Изучение роЛешптгах путей речлззадии

бтюнхо:.-отот)нг.'х пегТуккссз

У 22 собак проводилась блокада бзтй-адрепорецелтерот лку-тривеннам введением обзвдаиа (0,4 мг/кг ила 1,35 ил.У кг). После регистрации рейлекторшх изменений тонуса гышц трахеи г. вентиляции легких блокировали ¡-/-холзкорецептори виутрпвешшм введением атрог.нна (0,1 мг/хг или 0,34 гдй{/кг). Поскольку после этого полностью устранялся гснус мшц трахги, то для под;-дераигил последнего проводилась внутривенная капельная енгёузкя сирстонкпз ' 120 г/х/кг/.'ин}.

Результаты псследозашя представлены в табл.2. Поелэ блокады бзта-адрзиорецецторо? наблздалп гандакца» к усилению кон-стрзжгсряой реакция на раадрахеупе ирратэнтщх рецепторов п ослабление расолзблтельлой реакции на раздраазнле рецепторов Р5стяг:еш;я лс.тазх и слизистой носа, но эти тенденции бшга статистически недостоверны. Блокада ¡Л-холинсрецепторов полностью устраняла реакции позшеция тонуса как при раздражении хеморе-цеиторов, так и при раздрэг.ении ирратапткцх рецепторов бронхов. Введешь атропина устраняло такхо бровходилататорнуе реакции з ответ на раздражение слизистой коса и растяжение леках. Блокада бета-адрекороцепгоров прспранояолом не меняла абсолютного значения далзта торной реакция, однако замедляла ее наступление. После введения атропина при поддержании тонуса трахеи ссротонином дилатато]шая реакция на увеличение давления вдоха не наступает.

1аблица Изменения рсфлек-орнкх реакций киэд бронхов после блокады бега-адрено- и Ы-холинорецеиторов

Стигданруекые Блокада Блокада

рецепторы До блокада Й-адре- ¡и-холико-

ксрецеп- рецзпто-

тсрол ров

Иррстантонз рецептора

Рецептор:) слизистой коса

Периферические .

ле.^орецептсра +1,543,4

Центральные хеморецептор!/ +0, 4

+1,4±0,5 +1,5Д),5

-1,4^0,7

-1,1±С,7 +1,5^0,5 +0,7*0,4

20 10

8

Подученные данные свидетельствует, чго, по крайней г.:ере, у здоровгк собак не только копстрмкторнъш реакции, но и далата-торние реакции воздухоносных путей обусловлены мскличательно пзлйценпвм вкусного тонуса. Б норме симпатическая нервная система, видимо, но вносит существенного вклада в реализацию брокаж.сторшх рефлексов, в том числе далататоринх. Поскольку атропин бронхокоустрмкторнае реакции устраняет полностью, то сдедусг- полагать, что прз сивд'лнцик зтах рецептивных нолей не вовлекается у собаки неходипэргическач везбуадаадя иннервация.

С цбльй изучения влияния возбудимости центрально,'? нервной сисгекы на течение йроюсоштсрвих ро^лексов .у 13 бодрств.увалх, Паралт.зозоишх '.шорелаксантаг-к (сукциш-итхолпнброкзд, 10 жг/кг) собак и щ>а иск$сстзенкой вентиляции внутривенно вводам различнее (¡;эр;.".укологйческ1;е препараты, г:енетцяе возбудипость кордиг:от: (100 мг/нг), диоззпэь'. (0,2 ).т/ег) а гсксенал (50 от/кг). До введения з спустя .10 млн после него изучал-' реакции воздухоносных путей на стимуляции каротндких хемэрецоп-то>ов внутривенни:.: вэедеяве.ч добелила :: на мехаычзское раз-д?и:шз.е слизистой бронхов. Но.цуч?ша:с результат обобцепи в дзегра^'ях на рхо.1, Ёэрвтзш достоверно усиливал ре-Хчекхор-

•■.14) полетел::д;» трахеи .так огонов, '..'лп и п-з

з ответ но ш&шпескоо паздхяииэе въедешь лобалпиа. Ро^яскторв-зя

О

M,

s-;: !i

т 1 rUT г

i m ! iiï!

m ¡ni ! •

Éfc

% m

l4 '!:' faiUrrJM

Рис.1. Влияние различных чар:;ако логических препаратов центрального действия из рефюкторлул кокотрпк-

rpaxwi (а, б) и пер^зрпчестслх бронхов (в, г) в ответ па стицудгада харотцдннх хеморецоп-тороз лоо'елином (а, в) и моханорецеяторов слизистой бронхов (б, г). Внрэшга в процентах от ответной реакция без премедикацив. Столбики предогамгшт средние значения i ошбкэ сродней. Зьоздочками обозначена статистически достоверная разница по сравнении с исходный уровнем

констркхцпя периферических бронхов имела те:цгенцн:о к усилении, но данная тенденция не била статистически достоверной. Введение дпазепаьа достоверно снижало рефлектор^/а кепстр'.псцкю как трахеи, так и периферических бронхов. Наиболее сильно рефлекторную конструкцию воздухоносных путей подавляло внутривенное введение гексекала.

Тагам образом, из полученных результатов явствует, что ш-шиенгю возбудамоот.. ЦНС ведет к усилению бронхоконстрлкторных рефлексов, а сшгаеызе - к их ослаблению.

Изучение локализации структур ДНО, рэгудгоупьтих б^о.чхомоторкнй тонус

Исследования проводились на -30 дойках. Изучали реакции на электростимудлда) 270 точек продолговатого мозга шагом в I км, на уровне от 2 мм кзудальнее до 6 ьм ростральное "садагаа", Эле1;тростп!0ля.1щя различные точек продолговатого мозсз приводила к иеоднотгппим изменениям тонуса гладких ещ зозду-а0Н0сш!х путей. Народу с одау£азнн:.м реакциями усиления к ос-лабленгя тонуса, наблюдались такяе многофазные реакции, когда реакция сокрацешя прерывалась фазой расслабления т.ибц, ют ослабление тспуср переход то в фазу сокращения, млн из соотаце-сменялось *азоЗ расслабления. Величала и 'Тюрма исследованных реакций при одпгаковой позиции кончика электрода и одинаковых параметрах раздрамлдего тока зависели от исходного тонуса гладких мшц воздухоносных путей: при низком тонусе зпачптоль-пы:.и б'л-а реакции усиления тонуса - давление пр.ч этом достигало 1,0 - 1,5 кПа. Реажции*ослабло1шя тонуса, напротив, оыли бо^ее внрш:ешш:.Е при вис оком исходном тонусе.

Несмотря на шрокое перекрытие областей, связанных с реакциям позызенш а ослабления тонуса, выделялись да- зоны, электростимуляция которых вызывала наиболее вираиониил подъем тонуса цду воздухоносных путей. Первая включала каудольцую часть парамедиальной ретикулярной формации, располагаясь на I ; от срединной лиши на глубине от I до 4 мм от поверхности продолговатого мозга и на 5 мм ростральнее я 2 ;.<:.: каудальнэе "згдокя-131". Вторая зона включала область обоцаного ядра и лгпжмс.^уе структура вентральной п гнгэктоклеуочной ретикулярной фор>"аи?:и, локализовании на уровне от 0 до 4 г.к роотральнее мзадв::п\и" на

расстоянии от 2 ш с дна ромбовидной ямка до вентральной пох. поста продолговатого мозга. Реакции ослабления тснуса кобл.о;:-'-лиоь при стимуляции ретикулярной йорм-ации продолговатого шм : на уровне от I ым каудальнее "задвинка" до о мм ростральное сч-.

Полученные в этом эксперименте данные показал:!, что в области продолговатого мезга локализованы нервные структуры, активация которых приводит не только к повы'лечктэ тонуса ушиц воздухоносных путей, но и к реакциям ослабления его. Для более глубокого анализа механизмов реализации регулятершх вли:ткй били выполнены дополнительные эксперименты на 12.кошках. У них регистрировали изменения напряжения стенки трахеи в ответ на элеятростицуляцив тех областей обоюдного ядра и ретикулярной формации, при раздражении которых наблвдали максимальные отлетаны е реакции. Электростимуляцшэ проводили до и после блокады бе— га-адренорецептороз пропранололом (0,5 мг/кг или 0,68 г.*к"/кг) я М-холинорецепторов атропином (0,2 да/кг или 0,68 щ-и.'/кг). Яо-сксльку после введения атропина полностью падал тонус трахеи, то его поддераизали вкутргченней ин^узией 0,05^ раствора серо-тоггина.

Подученные в :>том эксперименте данные обобщены в табл.3, из которой видно, что блокада бета-адренорецепторов не приводя-ла к значшым изменениям амплитуды повышения тонуса ни при стимуляция области обоюдного ядра, ни области ретикулярной формации, однако вызывала значимое уменьшение снижения тонуса при стимуляция области ретикулярной формации.

Дополнительная блокада ?.1-холинорецептороз полностью устраняла изменения тонуса в ответ на электростимуляцию ретикулярной формации п реакции повшеит тоцусэ в ответ яа стицуляцию обо-вдного ядра; ослабление тонуса при стимуляции обоюдного ядра сохранялось, хотя уменьшалось в амплитуде.

Устранение реакции повышения тонуса после звздония атроля-ка свидетельствует о холинэргическоА еэ природе. Уменьпенле реакции ослабления тонуса после введения нропранслола свидетельствует об активации сямпэтотоничоскпз: нейронов продолговатого мозга.

Особого знимапия заслуживает фшт с охранения рогкцли ос-лзйления тонуса .три стагфляции области обовдного н^ло ззедения пронранолола и атропина. С учетом с^годдьяшего УуО^'п

Таблица 3

Реакция мышц трахеи в ответ на злектросткмуляциа продолговатого мозга де и после блокады бета-ад-ренорецепторов и М-холинорецептороь

Обоюдное ядро

Ретикулярная формация

Вид реакции

пропра- ирогсра-нолол полол + атропин

пропра- прополол пра-

фон

фон полол

нолол + атропин

Повышение

тонуса !.+кПа, М+ )

7,64,4 3,1—1,3 0 1,6±0,7 1,7*0,6 О

Ослабление

-2,1*0,7 -1,8*0,2 -1,0*0,4 -4,5*1,0 -2,5*1,1 О

знании мотне сделать вывод о тем, что, по крайней мере, у койки в области обоюдного ядра расположены эфферзктные нейроны блуждающего нерпа, регулируюд/з активность кеадренэргического тормозного отдела иннервации бронхов.

Взаимодействие ЕАВ с перифери чес кидн!

структурами рефлекторной дуги

У 12 анестезированных гексеналсм, обездвиженных сукцинил-холинбромидом собак при искусственной вентиляции их на шее обнажали оба блутздаювих нерве и осуществляли обратимую блокаду нервного проведения путем охлаждения кусочкеми льда, приготовленного из изотонического раствора хлористого натрия. Оценивали изменения дарлешя ъ обтурируицзй трахеальной манжете и динамическую растяжимость респираторной системы при внутривенном одномоментном введении серотонина (0,01 кг/кг), гнетшим (0,01 иг/кг), вещества Р (I мкг/кг) до и поело холодовоР блокады блуждаю'цих нервов. Определено, что блокада блуждающих нерзов сникала сократительную реакцию трахеи на серотонин на 2Э"й, периферических бронхов - на реакцию на гистамин -соответственно на 47 и 20%, а реакцию на введение вещества Р -.¡а 39 и 61/Ь. Все изменения, кроме реакции трахеи на гистамин,

были статистически'значимыми.

Таким образом, подтвержден факт потенцчирования данными медиаторами вагускнх влияний, но нэ верифицировано место этого взаимодействия. Поэтому на тех ад собаках бнла выполнена вторая часть эксперимента. На шее собак обнажали левый блузда-ющн% нерв, пересекали его и провс.дчли электрическую стимуляцию его периферического конца. Изменения тонуса мышц воздухеноеннх путей, наступавшие в отЕет нп электростимуляцию блуждающего нерЕа, регистрировали до и на,фоне внутригенного капельного введения растворов соротокика (50 мкг/кг/мин), вещестсп Р (0,5 чкг/кг/мин) и гистамина (70 мкг/хг/нкн).

Полученные в этой серил эксперимента результаты нр<угт<41-лекы в табл.4, из которой вилно, что статистически значимо" потенцирование вагусного влияния на трахею и периферически': воздухоносные пути оказывали серотония и вещество Р, внутривенная инфулия гистамика была неэффективной.

Таблица Л

Усйяение спастической рзаяции трахеи и периферических бронхов в ответ на электростим.уляцшо блулдзецчх нервов при внутривенной инфузии различных ЕАВ

БАБ

Без инфузии Серотонин ' Гистамин Вещество Р

х - р <0,05

юнус трахеи (кПа)

Дииаыичсс кая растя 1 мое г ъ р'еслираторчой система (мл/кПа)

1,4±0,6 2,3±0,5К 1,б±0,6 1,8±0,5

-б 2±2'1 -95^18х -69^19 _92±19х

Следовательно, гкетамин потенциирует вагускнй бронхомо-торний тонус, псвыиея возбудимость афферентного колена рефлекторной дуги, серотонин и вещество Р - повышают также возбудимость эфферентного колена.

Ответная реакция мшц воздухоносных путей на ВДВ в целостном организме отличается от реакции, наблюдаемой на изолированном препарате. Это объясняется наличием специализированных рецепторов не только на гладкомышечных клетках, но и

на ряцо других клеток, регулируютцих бронхомоторную возбудимость (нагдгсау.'е а! п!., 1985). Поэтому мы исследовал.. дозозависимые реакции ммвц центральных и периферических воздухоносных путрй, а тшгэте возможные пути реализации этих реакций при увеличении в крсЕП концонтррции Ацх, Ги, серото ина и пептидов тахикинш ^вс-гс ряда.

Исследование проведено на 26 беспородных собаках, наркотизированных гексеналом и обездвиженных сукцинилхолинбромидом. Изучали изменения напряжения мьплц трахеи и общоп растяжимости легких и грудной плетки в огзет на одномоментное внутривенное введение растворов вааесгва Р, ацетилхолина хлорида, гистампна дигидрохлоряда и серотонина крйатинфосфата при двух ипходньк состояниях чыпц воздухоносных путей: в спокойном состоянии и сокращенном при погаси внутривенной капельной кнфузии раствора серотонина. Через час после регистрации этих изменений проводилась фармакологическая блокада рецепторных структур. М-холи~ норацспгооы блокировались етрэпином (0,1 мг/кг или 0,34 мкМ/кг -у 18 собак), р -адрокорецьпторы - пропранололом (0,4 мг/кг или Т,35 мкМ/кг - у 18 собак;, Н|~гистаминовые рецепторы - димедролом (I мг/кг или 3,43 мкМ/кг - у 6 собак), а ¡^-гистаминовые рецепторы - циметидином {5 мг/кг или 21,0 маМ/кг - у 6 собак). После введения каждого с'локатора вновь изучали реакцию мыац воздухоносных путей на Б.1В.

ВкутриЕе.чное введение Ацх,' Ги, серотонина и вещества Р у наркотизированных собак приводило к сокращению мышц трахеи и периферических броггсов, что выражалось в повышении давления в надувной трахеэльноЯ манжете и уменьшении динамической растяжимости дыхательно!" системы: больэую амплитуду имели сокращения, вызванные сгротопином, а меньшую - вызванные веществом Р.

Если Ацх, Ги и вещество Р вводили собаке с сокращенными в результате инфузии серотонина мьпяцачи воздухоносных путеК, то наблвд лось расслабление мышц.

Параметры реакций воздухоносных путей на одномоментное введение Е\Б представлены в табл.5. "Из табл.5 видно, что при внутривенном пути введения скача;.. наступала реакция со стороны периферических броьхов, а сокращение трахеи начиналось в среднем на 4 с позднее начала изменений растяжимости дыхательной системы, что соответствует времени, необходимому для пере-

Таблица 5

Латвнткцй период, длительность и амплитуда изыенонпй тонуса трахеи и динамической растя'-шлостя респираторной сзстсш при одномоментном внутривенном введении некоторых БАЗ ( п= 15). Средние ± доверительние грант ца при р-0,05.

Ооъект иссязцс - Сократитеп ьккс реакции Рапс ¡азбитеклни е сеа:ш;-ш

вания. Вводимое вещество. Тонус трахай латентный длн-период тепъ-(с) пость 121 Амптатуда (кПа) Латентный . неоиод (с) Ддитоль- ность (с) Амплитуда (к11а)-

ВР 12(10-18) 21-6 0,14-0,07 32(18-40) 2-30-45 -1,04*0,14

Ацх 13(10-18) 33±Э 0,25±0,16 24(20-23) 84-22 -1,38±0,24

Ги 30(20—45) 65±13 0,15±0,П 56(43-75) 70-21 -о.аб^-о.гз (

5-НТ 14(12-16) 230-32 2,4 ¿0,3.? - - 0 1

Растяжимость реснир.системы ВР 8(5-18) 32-7 -30±Т4 16(8-27) 154--26 46-11

Ацх 7(5-12) 71—14 -92-17 17(8-21) 88±?0 ос+г, О

Га 20(5-35) 83±13 -5443 22(7-32) Э5±1Э 31-Ъ

5-НТ 15(5-20) 220*38 -■42-12 - - 0

носа веществ током крови из малого круга кровообращения в большей. Различна латентных периодов расслабления трахеи и периферических бронхов было значительно больше и составляло в сред. • нем 16 с. Перлоды сокращений к расслаблений трахеи были более продолжятрльными, чем реакции периферических бронхов.

Полученные в это:.; эксперименте результаты свидетельствуют, что вещества, сокргщпшне мшцы воздухоносных путей, могут вызывать и противоположной з^зкт - их расслабление, если в момент воздействия мышцы' находились в сокращенном состоянии. Наибольшей способностью к расслаблению гладких мнш воздухоносных путей обладает вещество Р.

С целью выяснения механизма расслабляющего действия ЕАВ зо второй пасти данного эксперимента собакам внутривенно вводили различные блогаторы фармакологических рецепторов, а тьл-г:о проводилась холодонзя блокада блукдеяцих нерьов. Изучались реакции расслабления воздухоносных путей на введение вещества Р.

Холодосая блокада блуждающих нервов, блокада ^ и ^-рецепторов не меняли существенно выраженности реакции расслэбле нил ни трахеи, ни периферических бронхов. Введение атропина приводило к усилению расслабляющей реакции трахеи на 14—'9,4%, е увеличение растяжимости легких-грудной клетки - на 25^14^. Блокада бета-адренорецепторов вызывала значимое снижение, но не полное исчезновение реакции расслабления: расслабление трахеи уменьшалось на 36&/,5%, а реакция со стороны растяжимости легких-грудной клетки - на 40^11*.

Полученные результаты, а также отсутствие зависимости доза — аффект для расслабления б отпет на вещество Р, т.е. не,-отупление их по принципу все или ничего, наводит ня мысль о вовлечении какого-то иного механизма. Одним из таких механизмов моает быть прямая или опосредованная сенсорными рецепторами активация тормозшх клеток интрвмуральных ганглиев, принадлежащих неидрекэргичегкой норпной системе бронхов. Возможность активации последней путем воздействия на ирритпнгние рецепторы легких продемонстрирована на кошках ХсЫпорс а1. (1385), Таким же механизмом может быть освобождение веществом ? локально действующего расслабляющего фактора и? ткани легкого. Известно, что расслабление веществом Р крупных артерий опосредовано веществом, выделяющимся из эндотелия (Не^сИ еI с. 1.,

- со -

1984). Полосни также данные о выделении эпитолиег воздухоносных г.утей фактора, расслабляющего мускулатуру бронхов ("oídle *t ex., 1986).

Реактивность бронхов при патологии

Анализ компонентов обструкции бро:гсса

у больк!,Г{ бронхиальной астмой

100 больных, имевщих жалобы на приступи удушья, были обследован» с целью появления компонентов обструкции бронхов по разработанной нами методике. Из всех сбследоиенкых нормальная функция внешнего дыхания била сохранена у 42 пациентов, у УЗ из них выявлялась повъгаенная чувствительность бронхов по "пр бохолиновому тесту. Нарушение вентиляции но резгриктлшюму типу было обнаружено у 3 больных. Остальные 55 имели нарушение вентиляции по обструктивному типу. Из них 17 страдапл ' -тоническим обструктив.чыч 0'рэнхитом, -38 - бронхиальной астмой . 'Зги обследованные Скли разделены на три группы по тяг.ести тгчечип заболевания: II болымх имели легкое, 18 - средней тяжести, а Э - тяжелое течение бронхиальной астмы.-Больные, имеющий обструкции воздухоносных путей, обследовались далее по разработанной нами схеме с цзльга выявления основных патогенетич vikhx компонентов обструкции.

Полученное при этом исследовании результаты предстт>лп>м но рис.2. Как видно из рис.2, тяжесть течения бронхиальной астми находится в прямой зависимости от выраженности нереверсивного компонента обструкции. При легком течении последни" отсутствует. При хроническом обструктивном бронхите нереверсивный компонент резко доминирует. Компонент медленной реверсивности примерно одинаково выражен при разных степенях тя-яеети течения астмы. Бьтстроревереиршй миогеиньЯ компонент имев? тенденции к снижению по мере усугубления течения астмы, что происходит в основной за счет уменьшения нейоогениого компонента. Пептидзргический компонент не превышает 4% от всей обструкции и прослеживается при легком и среднетяжелом течении бронхиальной астми. Медленно- и быстрореверсивные компонента при хроническом обструктившм бронхите выражены слабо.

-аЯЩ)

-т

-вянИЙ)

<33

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА.

легкое течение

СРЕДНЕТЯЖЁЛОЕ течение

тяжелое ТЕЧЕНИЕ

ХРОНИЧЕСКИЙ ОВСТРУК-

тигный вюнхит

\

НЕККРСНМЫЙ МЕДЛЕННОРейСРСИВКИЙ холянэргический пептидэргичЕСкий

ГУМОРАЛЬНЫЙ

компоненты

Рис.2. Патогенетические компоненты обструкции бронхов при бронхиальной астме и хрони> ческом обструктивнсм бронхите

' Роль сенсорно!* иннервации бознхов

р становления аллергической реактивности бронхов

С этой и лью проводились исследования .,а 12 иммугизиро-ных морских свинках, гиперчувствителькых к окальб.^т.г/'г/. С:сг-рлменгы проводились один раз в неделю з течение тра>с недель. . • 2-ую и 3-ью недели исследовали реакцию Еоодухочоских nymeii н-> сиггиген. Во 2-ую неделю непосредственно перед ингаляцией антигена проводилась анестезия воздухоносных путей б-минутчой ингаляцией IGZ раствора лидокаина. '/вменения спепифическо''- проводимости воздухоносных путей определялись по плетнз.чограмме всего тела.

У сенсибилизированных овэльбумином морских свинок специфическая проводимость воздухоносных путей не отличалась от таковой у контрольных мивотных, составляя 1,34-+-0,1?. 1/с. Лнгэлч-цпя раствора овальбумина приводила к уменьшению проводимости воздухоносных путей, что выявлялось уже через 1,5 мин, достигав максимума vepeo 2-2.5 мин и заканчиваясь иеро.з 3-1 мин после начала ингаляции антигена. Снпяен/е специфической проводимости достигало 0,14 1/с. Через б часов с момента ингаляции антигена проводимость воздухоносных путей оказывалась сниженной - 0,87^0,13 1/с.

Анестезия воздухоносных путей лидокаинсм вызывала статистически незначимое увеличение их проходимости, их специфическая проводимость после анестезии составляла 1,47-^6,19 1/с. Реакция на последую'луя ингаляцию антигена была резко ослабленной - Ы% от бронхоконстрнкции без анестэзли. Достоверно отличалась также проводимость воздухоносных путей через 6 часов после провокации. Предварительная анестезия воздухоносных, путей полностьо предотвращала развит« поздно!? фазы аллергического бронхоспазма.

В дальнейшем были проведены наблюдении за болыптми, гк-порчузствиплышми к домашней пыли. В исследовании принимали участие 8 добровольцев, страдающих атспичсской формой Сро»хи~ альчой астмы с, легким течением, находящихся в момент исследования п стадии неполной ремиссии. Показатели •Jynr.'.iw втк-ч»' тс-Д'леагош у обследовагных были п пределах нормы ни а легкой степени по обструктигоюяу типу. Hi' один из

довпнных не принимал стероидных препаратов и не страдал аспи-рпногсй астмой. Кожная «тарификационная проба выявляла у них гилерчувствчтельность к аллергену домашней пыли не менее -н-г. Бронхопрозоксцлю антигеном домаиней пыли проводили 2 раза с интервалом в I неделю. В один из дней исследования перед брон-хопрсЕокадией осуществляли анестезию воздухоносных путем лидо-каином. Оценивали изменения проходимости воздухоносных путей как v. ранне?*, так и поздней фазз аллергического бронхоспазме. полученные результаты исследования представлены в табл.б, из которой видно, что ингаляция антигена вызывала снижение MOC^q на 403 в блидзйьме 2 часа после бронхепровокеции и существенное снижение S/EJl и МОСг,^. Аналогичное по выраженности снижение показателе?! наблюдалось и через 7 часов после бронхопро-еокацик.

Анестезия воздухоносных путей лидокаином вызывала легкое снижение проходимости воздухоносных путей. MOC^q в среднем сн:н;алея на 0,7 л/с, МОСг,^ - на 0.5 ,т/с, СЕЕД - на 0,1 л. Йн-гб.'.яцил антигена нэ зто;/ фоне не Еела к ухудшению показателей проходимости воздухоносных путей. По сравнении с исходил: состоянием показателя проходимости воздухоносных путей уменьшались несущественно. Предупреждающий аллергическую реакцию аф-фвкт анестезии был статистически достоверен по показателю {«ССгф. Анестезия воздухоносных путай также существенно подавляла бронхоконстрпкцию, регистрируемую через 7 часов после провокации. Разница по сразненпю с брокхопроэокацией без анестезии была статистически значимой по двум показателям -

г.юсй0 я мос75.

Таким образом, предварительная г.нестесия воздухоносных вутаЯ предотврацаот розьитие как ранне?', так л поздней фаз аллергического бро га о сп азма.

В результате анализа полученных результатов наиболее приемлемым объяснением было выдвиьуто следующее. Г.!сс?ны1 анестетик блокирует проведение по тенким, номиеличизировапяым нервным волокита группы С. Последние, как известно, образуют контакты с тучными клетками и передают возбуждение с терминал« нервного волокна на кммунокомпетентную клетг.у (Church et. у.I., 1089; rauwols et <a.. 1939). Аотиган, попав в воздухоносные пути, имеет контакт с. ограниченным числом сенсибилизиоорангах

Таблица с

Зяияние онестезип воздухоносных путей на раннюю и позднюю '.Таги аллергического брокхоспазьа у больных бронхиальной астг.сой (среднее * ошибка средней, р-0,05)

Показатели Исходное После Минимум Изменения Через 7 часов Изменения данные анестезии после после прово- показато-_______________________антигена___________________

Без анестезм

5Ж1 (л) 5,1*0,42 - 4,1*0,36 -1,0*0,2 4,1*0.38 -1,0*0,13

;.'йС50 'л/с) 3,8*0,22 - 2,0*0,30 --1,3*0,32 2,0*0,28 -1,5*0,4

!.Ю0Г/5 (Л/С) 1,7*0,31 - 1,2*0,33 -0,5*0,21 1,0*0,28 -0,7*0,18

После анестезии

(Л) 5,1*0,41 5,0*0.-42 4,7*0,33 -0,4*0,19 5,1*0,36 0±0,16

;..СС5С(л/с) 3,3*0,33 2,6*0,23 3,2*0,3 -С, 1*0,32 2,9*0,31 -0,4*0,35

;.:сс?:- (л/с) 11б±0,30 1,1*0,25 ' 1,3*0,28 -0,5*0,29 1,4*0.32 -й,2+0,24

тучных клеток, расположенных в поверхностных слоях эпителии. Антиген вызывает их дегрануляцию, но общий объем медиаторов оказывается яедостаттгнш для того, *.тобы вызвать ощтиму. бронхоконстрлкцпю. Медиаторы тучных клеток: гиствмин, лейкс-трнзны, простаглачдины - возбуждают хсмочувстЕительчые терми-нали С-волокон, зепусчоя аксон-рефлекс. Местная сеть брочхи-ельной иннереации. тем самым усиливает ответную реакцию на антиген благодаря воьлечениы в аллергически'-* ответ тучных клс-тох, лехасих более глубоко в подслизистом слое. Анестезия, блокируя проведение сигналов по данной нервно" сети, предотвращает вовлечение в аллергическую реакцию дополнительного •п'сла и/муноксмпетентных тучных, клеток. Поэтому и местная концентрация БАВ. опосредующих раннюю реакцию, и гемстаксических совесть, опосредующих позднюю аллергическую реакпмю, оказывается сниженной до уровня, который недостаточен для существенного нарушения проходимости бронхов.

Коррекция реактивности бронхов

Исследов'-днпо гсияния антагонистов кальнич

Невысока« брс-нхслитическая активность препаратов группы антагонистов кальция г]ри пероральном приеме побудила нас изучить их оффектигность при ингаляционном пути л-екония. Обследованы 20 больных бронхиальной естаок, имевших на момент ис-следов&1)кя реверсивное нарушение чентилчции легких по обструк-тиЕнону типу легкой и средней степени тяжести; больше не дифференцировались по отиопетоген&тмчззкей форме болезни.

Показатели фч'нкпии внешнего дыхания последовали до и через 30 мин после перорельного или ингаляционного введения кн-федипйкг, нигренсияина, форидоке ч плацебо (молочный сахар). Дозировка препаратов и при ингаляционном, и пероральном приеме составляла £С мг. Лекарства назначали случайно слепкм методом.

Выявлено, что при ингаляционном введении бронходил«та-циокний эффект значимо превышал токовой при плюральном пшене. Всдоиеркстворимые препараты (нифедкпин и форквоя) имели од/нвковую брснхолитическую эффективность, которая несколько отставала от таковой нитрендипина. Следует отметить, что ин-

галяция э виде микронизкрованного поролке че вызывала у больных неприятных ощущений.

Способность антагонистов кальция предотвращать астму ¿и-зического усилия была изучена у 15 больных (в возрасте от 21 до 51 года) бронхиальной астмой с длмтельнс.;тыз болезни от 2 до 37 лет. 6 из обследоэаннух постоянно принимали кортикоете-роиды. Больных обследовали в течение 5 (подряд) дней. В первый день велоэр1'ометрпческ::й тест проводился без предварительной лремедикацил, в остальные дни за 20 мин до начала теста инфляционно в виде микронизировашого пороика вводили форидсн, интал и плацебо (по 20 мг).

Функцию внешнего дыхания определяли до введения препарате, непосредственно перед его началом к через I, 5, 10 и 15 мин по окончании нагрузки. Все лекарства назначали п случайной последовательности простым слепым методом.

Непосредственно после окончания нагрузки отмечалось улучшение проходимости бронхов, что было более выражено в случаях с премедикацией, в том числе ппацебо. Через 5 мин по окончании нагрузки выявилось снижение проходимости брочхов, которое достигло наиболее низкого показателя у больных без премедикации и в случае применения плацебо. Проходимость бронхов продолжала снижаться до 10-й минуты, а к 15-й минуте регистрировали начало восстановления проходимости. Интел м форидсн практически полностью предотвращали падение показателей проходимости воздухоносных путей ниже исходного уровня. Предварительное введение форидона, более того, обеспечивало повышенную прох димость бронхов к течение всего периода обследования. Прстективный эффект форидона и питала по сравнению с плацг.бо был статистически достоверным (р<0,05) (рис.3).

Поскольку развитие гиперреактивности бронхов тесно связано с процессами течения поздней фазы аллергического броняо-спазма, мы изучили влияние ингаляции некоторых антагонистов кальция на протекание ранней и поздней фаз аллергической брон-хокснстрихции з сопоставлении с воздействием известных препаратов - интплп и сальбутлмоле.

С этой целью обследовали болыт, стрпцзвднх атопячоскс формой брокуипльной астмы о стадии рсмисши, гниорчуьетвитель-т,гх к аллергену до ^П'Я.чей ли ли, рвагкруа^их ма штллпцяи е.'гги-

Рис.3. Влияние фсридона, ичтяла и плацебо на изменения ЫОСеф ¡юса фчзкчэской нагрузки: I - интал, 2 -плацебо, 3 - без црсмядииоции, 4 - форидон. Средние — ошибке средней. Крестиком обозначеке статистически достоверная разница (р 0,05) по сравнении с плацебо.

гена как ранней, так и поздней фаз брокхоконстрккции. Обследования проводились I раз в неделю в течение 8 недель. В первый и последний дни обследования проводилась ингаляция антигена без предварительного введения лекарственных препаратов. В остальные дни обследования перед ингаляцией антигена проста/. слепим методом в случайной последовательности ингвляцион-по в виде микронизированного порошка вводили форидон, нитрен-дипин, ккфедипин, инт&л, сальбутамол и плацебо.

В результате выявлено, что ингаляция возрастающих доз антигена приводила к постепенному падению проходимости воздухоносных путей, что выражалось снижением показателя в среднем но 1,82±0,47 л/с (41$). Через 7 часов данный показатель был ниже исходного на 2,6^0,6 л/с (-59?). Назначение такой кз кумулятивно?, дозы антигена после предварительной инва-

ляции изучаеклх препаратов вело к ослаблению бронхосппстиче. . реакции разной степени в зависимости от введенного до пропо- 5 ции препарата. Полученные данные представлены р табл.? и рис.-; из которых явствует, что ранняя фаза аллерг. ческого бронхоспа... ма достоверно подавляется предварительной ингаляцией всех мучаемых соединений, кроме плацебо.

фжел

|рисдтин

Еинтал ЕЗнифедипин □плацебо

шсальбутамоп ш нитрекдипин

Рис.4. Влияние различных фармакологических препаратоь на проявления поздней фазы аллергического броп-хоспазма.

Значимое подавление раззития поздней фазы аллергического бротаоспазма наблюдалось только после предчпрчтельней днголя-ции интала, форидона и нифедипина (по показателю "СС-д), или только интало и форидона, если проходимость оценивалась по

Сальб.угамсл э11фектисяо" подавлял рпното фазу Сронхоскяэ-ма, соьерх'инно но влияя на поздний.

Т а б я и ц е 7

Изменения ранней г поздпоп фаз аллергического бронхоспазт.п под влиянием рузлгчпах антагонистов кальция, интала, сальбутзнола и плацебо (среднее * ояшбка средней)

Применявшийся Исходная Изшяяния Неходкий ИЗЛЮКйКЯС Ксхоцнкй Кзгсепсиия

препарат Ф.*1ЕЛ »',л,п 50 моо?5 юс75

Ранняя фаза

Без лрекеди- 4,44*0,33 -1,82*0,47 2.05*0,22

к8ции 4,77*0,4 -0,63=0,33 -0,77*0,2Я

Форидон 4,93*0,42 -0,16*0,21х 5,т:з±о,2г -0,30*0,52х 2,14*0,17 -0,20*0,14х

Иятал 5,18*0,38 -С,16*0,21х 4,38*0,22 -0,30*0,52х 2,21*0,20 -0,12*0,36х

Сальбуташл 5,22*0,31 0,23*0,13х 4,42*0,31 0,52*0,33х 2,23*0,53 0,26*0,18х

Нифеди.'шн 5,60*0,34 -0,21*0,20х 4,53*0,67 -0,43*0,24х 2,ЯЗ^О|26 -С,23*0,21х

Штрендшшн 5,07*0,39 -0,10*0,22х 4,35*0,32 -0,42*0,26х 1,92±0,26 -0.23*0,21х

Плацебо 5,20-0,02 -0,18*0,18х 4,22*0,30 -1,20*0,48 2,06*0,29 -0,62*0,25

Поздняя фаза

Без преивдв- кяцие 4,77-0,4 -1,35*0,44 4,44*0,33 -2,60*0,60 2,05*0,22 -I,20*0,01

Форидся 4,66 ±0,37 -0,64*0,20 4,23*0,33 -0,78*0,32х Г,98*0,23 -0,46*0,28х

Лита л 5,04*0,38 -0,50*0,34 4,04*0,22 -0,60*0,30х 2,04*0,17 -0,32*0,33х

Сальбутлюл 4,91*0,35 -1,10*0,52 4,12*0,25 2,30*0,72 1,35*0,21 -1,11*0,40

Нпфедяпгн 5,03*0,37 -0,50*0,37 3,73*0,51 -0,83*0,41х 1,03*0,41 -0,38*0,36х

Нитрендапин 4,65*0,42 -0,80*0,42 3,40*0,58 -1,35*0,43 1,50*0,33 -0,34*0,29х

Пладебо 5,06*0,35 -1,45*0,28 3,92*0,29 -2,10*0,35 1,86*0,29 -0,34 ЗлХ

х - статистически достоверно (р <0,05) по сравнению с реакцией после плацебо

г

Тормозное алиям!«» серотонина на геяктнвчость 6poFixoa

Изучая реактивность бронхов к различным эгснистг.м сокращения гледтих мкщ у больных броьтсиалыюГ; астмой, мы нескидсн-нс обнаружили, что ккггляцн* сгротспина восстанавливает нарушенную проходимость '".оздухонсс.-их п>гэГ». Поэтому было предпринято углубленное исследование отогс феномена.

В исследоэгши учьсувовялй 9-1 болым; было проледзгю 8 серий исследования.

Сравнение бромхолиткчэссо^ активности проводилось у 15 больных бронхиальной астмо"' сродно": степэ'ли тлкести, находящихся в момент обследования в стадии обострения. 5 больных страдали атонической, а 10 - инфекциэиио-згшнс/моЧ ¡формой заболевания. Исследовании проводились в течение тоех (подряд) дней. Препараты в виде аэрозолей вводились в слуие'/нои последовательности просты;,; слепым методом. Проведено 10 иннальипП Yo раствора атропина, С> ингаляций 1% раствора нг.ьодрина и 5-млнутн^я ингаляция раствора серотонякь.

В табя.О отатаеш изменения '>'0СдГ, в ТЖ г. отэгт ингаляцию серотонина, атропина и нсводрпнэ. Определено, что бро;-т-холитическая активность серогонина превосходит таковую у атропина и досстп'аот 701' от эффективности иоюдрнна по показателю !íÜC5q и сА% по показате.чм Ш'Л.

Еронхолитический аффект ссротонина, атропина л новодрика

С*рогочич 1,3*0,2 2,0*0,3 0,7 +53 2,7*0,3 3,5*0,4 0,6 Атропин I,3±0,2 I,7±0,2 0,4 +30 3,2*0,4 3,7*0,4 0,5 +15 Новодрин X4*0,3 2,4*0,4 1,0 +71 3/1*0,4 4,3*0,4 0,3 ь23

В Других сериях исследований было установлено, что copo-тончи статистически достоверно «тает чувствительность (lg КЕЗ=1,38^0,21 до л 1,90*0,23 после предварительной ингаляции серотонина) и реактивность бронхов ítga =1,5*0,34 до и 0,25*

Tai,; и ц а 6

±0 ,09 после серогонина). Исследования бронхорасшпряющего действия серотонина выявили, что ни предварительная анестезия воздухоносных путей, ни блокада синтеза игюстагландинов индо-метацином, ни блокада 5-НГ| рецепторов не ослабляют значимо бронхолитическое действие. Мы предполагаем, что серотонин активирует выделение расслабляющего бронх: фактора из эпителия воздухоносных путей. Э'.о выявленное свойство серотонина может послужить основой для разработки броИхслитических препаратов принципиально" нового класса.

ВЫВОДЫ

I, В норле нейрогенный компонент тонуса мускулатуры воздухоносных путей обеспечивается исключительно всуеной холин-аргической активностью без вовлечения нехолинэргической возбуждающей и адренэргической тормозной нервной системы.

й. Активность бульварных бронхотонических холинэргических нейронов опреде -лется соотношением возбуздакяцих сигналов, поступающих с ирритантгалс. С-рецепторов легких, каротидных и медуллярных хеморецепторов, с одной стороны, и тормозных сигналов, поступающих с рецепторов растяжения легких, рецепторов слизистой носа и экстрапульмонарных ноцицепторов - с другой стороны.

3, Увеличение возбудимости центральной нервной системы ведь.' к усилению бронхоконстр1 «торных рефлексов, уменьшение же возбудймости - к их ослаблению.

4. Возбудимость холинэргической рефлекторной дуги определяется местной концентрацией биологически активных веществ: гистамич усиливает бронхоконстрикторкый рефлекс, воздействуя преимущественно на афферентное ксено, серотонин л вещество Р -также на эфферентное колено рефлекторной дуги.

5. В норле влияние ряда нейромедиаторов (ацетилхолин, гис-тамин, вещество Р) на бронхиальные мь. цн зависит от их исходного состояния. При высоком исходном тонусе данными медиаторами запускается механизм бронходилятации.

6, Тормозящие адренэргические влияния на гладкую мускулатуру воздухоносных путей реализуются при активации нейрогенных структур ретикулярной формации продолговатого мозга, а неэдрен-аргические влияния - при активации обоюдного ядра.

' 7. Возбуждающие влияния на гладкую мускулатуру воздухоносных путей реализуются при активации нейронных структур дьух областей прод ягопагого мозга: первая ъ.оточ^ет каудзльную часть дорсального моторного ядра блуждающего нерва и часть пь-рамедиальной ретикулярной формации. Вторая зона включает область обоюдного ядра и прилежащие структуры вентральной и ги-гантоклеточной ретикулярной формации.

8. Во время бронхоспазма у больных бронхиальной астмой дополнительно к холинэргической регуляции подключаются нехо-ликэргическая возбуждающая и •,еадренэргическая тормозные части бронхиальной иннервации; доля последних растет по мере увеличения неспецифической реактивности бронхов.

9. Сенсорная денервация подавляет раннюю и позднюю аллергическую реакции бронхов на аллерген как в эксперименте на сенсибилизированных морских свинках, так и у больных атопиче-ской формой бронхиальной, астмы.

10. Антагонисты кальция при их ингаляционном введении подавляют как раннюю, так и позднюю реакцию бронхов на аллерген. Высокой эффективностью и отсутствием побочных явлений обладают водонерастворимые соединения, в частности форидон.

11. Серотонин, введенный ингаляционным путем, у больного бронхиальной астмой вызывает расширение бронхов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенного нами исследования позволяют рекомендовать для клинической практики следующее.

1) В качестве ранней диагностики заболеваний, протекающих с бронхоспастическим синдромом, и обеспечения объективной диагностики бронхиальной астмы в стадии ремиссии рекомендуется определять чувствительность и реактивность бронхов.

При этом чувствительным и проста., методом определения чувствительности и реактивности бронхов является брснхог.рово-кационнъгй тест с применением дозированных ингаляций расхвороь карбохолина.

2) Важно .учитывать при местной анестезии воздухоносных путей реактивность бронхов. Проведение янлетезии у лиц с выраженной реактивностью бронхов чрэвгп'о развитием бронхоспа- . стическоео синдрома.

3) Для подбора адекватной патогенетической терапии брон-хоспастическоно синдрома рекомендуется выявление основных компонентов бронхиешьной обструкции: нереверсивного (органического), мэдленнореьерсивного (от|^ного) к быстрорезереивного

(спастического}. ^

4) Сопоставлением брокхолитичееко,' эффективности М-ходи-нслитиков, бета-2- щреломиметиков и местной анестезии воздухоносных путей можно определить ведущий патогенетический механизм спазма 'бронхиальных м^пц.

5) В силу антиаллергичэских и десенситкзирующих свойств ингаляционной формы антагонистов кальция последние показаны для лечения ранних стадий гиперреактивносги бронхов и атопи-ческой формьг бронхиальной астмы.

5) Ингаляция раствора серотонина показана у о'ольных брон- . хиальной астмой при наличии быстрореверсивной обструкции бронхов и при затрудненном отхаркивании мокроты.

СПИСОК РАБОТ, ОГШдМКОВАШШХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Симпатическая иннервация гладкой мускулатуры трахеи у собаки//физиол.Ж.СССР. - 1982. - Т.66, № 3. - С.344-349. -(соавт, М.О.Йи^елсон, В.И.Румма).

2. Исследования механики дыхания долей легких при помощи измерителя скорости потека воздуха в бронхах//11атология органон дыхания. - Новокузнецк, 1982. - С.83-84. - (соавт. Т.В.Сорокина).

3. Влияние АТФ ка тонус гладкой мускулатуры трахеи у со-беки/Респ.конф, молодых учаных-медиков, посвященная 60-летта образования СССР/Тезисы докладов. - Рига, 1982. - С.102-104.

4. Изменения кровоснабжения задней коне .нос^и и бронхо-моторного тонуса при электрическом раздражении продолговатого мозга у коаки//Кровообращение в скелетных мышцах. - Рига, 1982. - С.32-34. - (соевт. Ю.Б.Гайланс).

Ь. Определение локальной обструкции г эздухоносных путей ао время Сронхологического обследованин//Диагностика и лечение бронхиальной обструкции. - Таллинн, 1983. - С.II. - (соавт. В.В.Уткин, Т.В.Сорокине, Л.Я.Гкчтррс, А.З.Рейнберга),

б. Механизм брокхоконстрикторного доьствия при бербиту-

»

ратном наркозе/УКауччая конференция патофизиологов. ~ Рига, 1983. - 0.197-198.

7. Измеритель скорости потока дыхательного газо//Бюл.изобретений, 1982. - С.19. - (соавт. В.В.Уткин, М.О.Иихелсоно, Ю.В.Лаузнис).

0. Экспериментальные исследования рефлекторных глиянпй ьь гладкую мускулатуру воздухоносных пугей//Теоретические и клинические аспекты патофизиологии дыхания. - Куйбыпев, 19(33, -С.34-35.

5. Трахеокенстрикторнай рефлекс- с рецепторов легких I"» введение АТФ у собаки/Дтаиол.Н.СССР. - 1334. - Т.70. - С, !'):;-199.

10. Отбор больных бронхиальной астмой для лечения мотор/;" гемоссрбцииУ/З-м съезд анестезиологов к реаниматологов /лгорской ССР. - Вильнюс, 198о. - С.57-58. -- (соавт. М.Н.Кривулие, А.Н.Грояев, С.Б.Васипа и др.).

11. Нервная регуляции гладкой мускулатуры воздухоносных п,утей//Успехй физиол .!№>«. - 1586. - Т.17, # I. - С.ПС-Г»>,

12. ^специфическая реактивность брокхог - объект'лшш'н критерий активности бронхиальной астмы в межфиступном П'рип-де//1х конференция терапевтов Латвийской ССР. - Риге, ■■ С. 37-38.

13. Сниженная реактивность бронхов на чарбохолин у бол]. -ных тиреотоксикозом//1Х конференция по аллергологии. - Каунас, 1936. - С.166-167.

14. Применение витамина Н в комплексной терапии бронхиальной асг!.1ы//1Х научная конференция терапевтов Латвийской ССР. - Рига, 1986. - С.28-29. - (соавт. К.Д.Плецимй, В.Г.Ш-линыл, С.Б.Васипа).

15. Сокращение и расслабляющее действие вещества Р на мускулатуру воздухоносных путей собаки//Фйзйол.!К.СССР. - 1937. -Т.73, 9. - С. 1227-1233.

16. Изучение иммуностимулирующих свойств витамина Е у больных бронхиальной астмо$//ПХ съезд терапевтов. - Москва-Ташкент, 1987. -'С.38-г39. - (соавт. С.В.Вссипа, В.Г.Йилиньи).

17. Реакция мышц воздухоносных путей на электростимуляцкю продолговатого мозга//Мзвестия АН Латвийской ССР. - 1988. -

Т.4. - С.82-84.

13. Роль чувствительной иннервации бронхов в патогенезе бронхиальной асгмы//Х1 Респ. конференция Эстонской ССР по фтизиатрии и пульмонолога. - Таллинн, 1988. - С.228-229.

19. Влияние электрической стимуляции продолговатого мозга на тонус гладких мькщ воздухоносных путей//Нейрофиэиология. -IS89. - Т.Й1, № 3. - С.320-327, - (соавт. Ю.Б.Гайланс).

20. Механизмы нарушения реентивнэст" бронхов//1У Всесоюзный съзэд патофизио-ого: . - М., Т989.'- T.I. - С.359.

21. Влияние нового антагониста кальция - форидона на ран-нюа и поздний фазы аялергиче;ксго бронхосиазма//1 Всесоюзный съезд по болезням органов дыхания. - Киев, IS90. - С.715. -(соэвт. й.Спилнерс).

22. Влияние анестезии воздухоносных путей на проходимость и реактивность бронхов у больных бронхиальной астмой//Там зке. -(соав1. С.Б.Васина).

23. The effect of now calcium antagonist, foridone on early and late phase asthmatic reaponsea//Ist Berlin asthma nymposiura, Berlin, 1990. - P.7. - (with J.Spilners).

Experimental modele for et.udy of asthmatic aotion of chemical egeata od guinea pigs//Ibid.'- P.22. - (with E.Po-runkfivioh, H.llishliakova, M.Ratkevica, G.Strazda),

25. Effects of bulbar stimulation on smooth muscle tone in feline aiweyo//C'onferenoe of physiologists from Scandinavia and the Baltic atatae. - Riga, 1991. - P.57 - (with Y.Pillane).

Inhaled serotonin as a bronchodilator in asthmatic pati«nW/J.Aerosol Med. - 1991. - V.4, Suppl.I. - P.59. -(with M.Baltinsh),