Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Особенности формирования бронхообструктивного синдрома у больных бронхиальной астмой при нарушении гормонального гомеостаза

шшстзрстйо зд?;лзозх?л:е1с'л ссср всзсоюз:-ш;1 11лучноч1сс1здсшлт1ш.с1{1111 ДОСИЖГГ ШЬШНОЕОГШ

На правах рукописи

ТР0ФИГ.10В ШойАгХ ИвёЙ6в1гё

Ш 616.248:616.233-009;1:616;45:612.018

ОСОЕШШООТИ оойеозлши кйожооБСТРэтст;шой С;ЩРО:,1Л. У БОЛЬШ ЕРОНХШВНЙ АсгаШ

при го?1,101шеь1юг0 г&щостдйй.

14.00,421 - ПулъмагЙдагйя

А в т о р ё Ф а з а т

диссертации На ойибкшшё ученой стёпЗяи доктора мёдацянсйсс 'йаук

ЛопппГрад - 19£'0

, Работа выполнена на кафедре внутренних болезней JS 2 . 1-го Ленинградскою ордена Трудового Красного Знамени медицинского института имени' академика И.П.Павлова.

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор

A.H.KQK000B,

Ведущая организация - Военно-медицинская ордена Ленина Краснознаменная академия имена С.М.Кирова.

Д 074.15.01 rip:; Всесоюзном научно-исследовательском институте пульмонологии Минздрава СССР (197089, Ленинград, ул.Рентгена, д ЛЯ).

С диссертацией kozho ознакомиться в библиотеке Всесоюзного научно-псследойательского института пульмонологии.

доктор ыедяданских наук, профессор

B.П.С11ЛЬВ2СТР0В,

доктор медицинских наук, профессор

C.A.CffiJEl-IPiiSB.

г.

Учоякй секретарь специализированного совета доктор мчдицинсюк наук, профессор

Н.А.Богданов

г: - 3 -

Актуальность проблемы. В настоящее время бронхиальная астма является одной из важнейших проблем пульмонологии, что обусловлено ее значительной распространенностью, большим процентом . инв'атЫдизащш и высокой смертностью больных этим заболеванием. Эпидемиологические исследования, проведенные в разных частях овета, показали, что около 3$ человечества страдает бронхиальной астмой (Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П., 1988), хотя распространенность заболевания в различных регионах планеты колеблется в широких пределах. В нашей стране распространенность бронхиальной астмы составляет около 1% (Адо А.Д. , 1978).

В последние годы основным патогенетическим звеном бронхиальной астмы принято считать повышенную реактивность бронхов, в основе которой лежит неспецифическое воспаление в дыхательных путях (На<1е1 >1.А., иквпа Б. еЪ а1., 1988 и др.). Несмотря на расширение представлений о патогенезе бронхиальной астмы, тактика лечения за последние 5 лет не изменилась, только шире стали использовать кортикостероидные гормоны (ЭЬеНег .1.1?., 1987). Тем не менее, до настоящего времени'не изучена роль глю-кокортйкоидных гормонов в развитии гиперреактивности бронхов ж бронхиальной астмы. Исследование участия гормонов надпочечнико-вых зелез в- патогенезе повышенной реактивности бронхов а брон-хоспастических реакций,у больных бронхиальной астмой, а также на ранних этапах развития заболевания - у больных с предаст,юй и лиц с угрозой развития бронхиальной астмы - представляет важную теоретическую и практическую задачу, изучение которой может помочь в решении вопросов индивидуализации гормональной терапии.

Цель исследования - изучить связь дисгормональных нарушений, в частности,- недостаточной функциональной активности гормонов надаочечниковых желез с развитием повышенной чувствительности и реактивности бронхов у больных бронхиальной астмой, с предастмой и практически, здоровых людей, предрасположенных к заболеванию бронхиальной астмой; изучить основные патогенетические механизмы развития глюкокортикоадной недостаточности и ее роль.в формировании гиперреактивности бронхов и бронхоспас-тических .реакций. •.

Основные задачи исследования:

I. Изучить надпочзчниковий и транскортиновнй механизмы развития глококортикоэдной недостаточности и проанализировать

их взаимосвязи с другими патогенетическими механизмами бронхиальной астш. ,

2. Изучить клеточный (тканевой) механизм' глюкокортикоидной недостаточности/ его роль в.патогенезе бронхиальной аотш и предастмы, возможные пути коррекции этого механизма.

3. Исследовать изменения чувствительности и реактивности бронхов у здоровых лиц с угрозой развития бронхиальной астмы, больных с п ре дао то й и бронхиальной астмой в ответ на различные бронхопровоцирующие агенты (вдыхание холодного воздуха, физическую нагрузку, ингаляции ацетилхолина) и попытаться выяснить -роль глюкокортикоидной недостаточности в формировании этих изменений. .

4. Изучить нарушения в системе гипоталамус - гипофиз - . надпочечники у больных с предастмой и бронхиальной астмой, оценить патогенетическое значение выявленных нарушений. •

5. В условиях эксперимента изучить роль снижения функциональной активности надпочечников в патогенезе бронхоспастиче-ских реакций в ответ на ингаляции аллергена у сенсибилизированных собак,

- 6. Определить основные показания к назначению гормональной терапии у больных бронхиальной астмой,, выявить некоторые прогностические -критерии эффективности глюкокортикоидной терапии.

7. Проанализировать эффективность глюкокортикоидной терапии (ингаляционными или вводимыми внутривенно препаратами), в зависимости от времени ее начала, в фазе обострения бронхиальной астш.

Научная новизна исследования. В работе впервые проведено комплексное исследование системы гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников у-больных с предастмой, бронхиальной астмой и лиц с угрозой развития бронхиальной астш. Показано участие надпо-чечникового, транскортинового и клеточного механизмов в развитии глюкокортикоидной недостаточности у больных с предастмой и бронхиальной астмой. Впервые проанализирована связь глюкокортикоидной недостеточности с другими механизма:® патогенеза бронхиальной астш. Изучено влияние глюкокортикоидной недостаточности на формирование повышенной чувствительности и реактивности бронхов у больных с предастмой и бронхиальной астмой. Установлена ватная, роль клеточного (тканевого) механизма глюкокортико-

здной недостаточности, возможность влияния на него причинно-значимого аллергена и некоторых фармакологических средств (папаверина) . Показана возможность прогнозирования эффективности гормональной•терапий при исследовании кортизолпоглощения лимфоцитов у больных бронхиальной астмой. Впервые в Советском Союзе создана модель бронхиальной астмы на сенсибилизированных собаках, с помощью которой исследованы некоторые механизмы развития надпочечниковой недостаточности, ее взаимоотношения с медиаторами воспаления и бронхоконстриквди." Также впервые у больных с предастмой и бронхиальной астмой изучена роль регуляторных нарушений в системе гипоталамус - гипофиз - надпочечники в развития дасгормонакьных нарушений.'

Практическая ценность работы. В работе показана роль глюкокортикоидной недостаточности в формировании гиперреактивности бронхов у больных бронхиальной астмой. На основании полученных результатов моано рекомендовать раннее использование, глакокор-тикоидных препаратов (внутривенно или в ввде ингаляций) с целью быстрого купирования обострения бронхиальной астхш а предупреждения прогрессирования глюкокортикоидной недостаточности, Кратковременный (3-10 дней) курс глюкокортикоидов внутривенно в период обострения бронхиальной астмы является безопасным в отношении развития осложнений и эффективным средством лечения обострения заболевания. Обнаружение кортизолвыделения upa исследовании поглощения корткзола, лимфоцитами у больных бронхиальной астмой является прогностическим признаком низкой эффективности глюкокортикоидной.терапии.

• Основные положения диссертации, вкаосиика на защиту:

I. У большинства больных бронхиальной астмой и почтл у половины больных, с предастмой развивается глшокортикоидная недостаточность, механизмы формирования которой различны: недпочеч-никовнЙ, транскортиновый, клеточный. На ранних этапах развития ■болезни большое значение имеют клеточный и транскортнновн:; механизмы, при среднетяжелом и особенно.тяжелом течении, бронхиальной астмы ведущим становится надпочечнхдаовнй механизм глюкокортикоидной недостаточности. Довольно рано и часто i зшвляатся регуляторние нарушения в системе гипоталамус — глпофкзнадпочечники у больных с предастмой и бронхиальной астмой.

- . 2. Глюкокортикоидная недостаточность, по-видимому, p.s игра-

ет существенной роли в с$ормировании повышенной, чувствительности бронхов.к холодному воздуху и физической нагрузке, но отчетливо коррелирует с гиперреактивностыэ бронхов к вцетилхолину у больных бронхиальной астмой, с яредастмой и здоровых лиц о угрозой развития бронхиальной астмы.

3. Глюкокорижоидная недостаточность способствует повшен--кому ввделемш клеткаш. слизистой бронхов (в первую очередь

тучными) медиаторов воспаления и бронхоконстрикцик (гистамина, простагландина У2с(/ ., ЦГМ5, прекалликреина), активных участников формирования пшерреактивности, бронхов и бронхоспазма и повышению чувствительности рецепторного аппарата бронхов к выделяющимся вещоствам. .

4. Веделение лимфоцитами кортизола вместо кортизолпоглоще-ния после инкубации л1шфоцитов некоторых больных бронхиальной, астмой с физиологическими концентрациями гидрокортизона свидетельствует о резком снижении чувствительности клеток к глюко-кортикоидам и может служить прогностическим признаком низкой элективноети гормональной терапии. . . •

5. Раннее назначение глюкокортикоидных препаратов (внутривенно или з виде ингаляций) в фазе обострения'бронхиальной астмы в качестве заместительной терапии,.вследствие развития у •. большинства больных в этот период глококортикоидной недостаточности, является безопасным в отношении развития осложнений, может способствовать быстрому купированию обострения и предупреждает прогрессирование.глюкокортикоидной недостаточности при условии кратковременности (3-10 дней) использования глгокохортико-вдных гор-монов. ;

Апробация работы. Материалы диссертации долояены участникам всесоюзных школ "Современное представление о диагностике и лечении бронхиальной астмы" (1935) и "Клиника, диагностика,профилактика и лечение хронического бронхита" (1987), на 1У Всесоюзном симпозиуме "Регуляция иммунного гомеостаза" (Суздаль, .1936), пленумах проблемной комиссии союзного значения "Пульмонология" (Ленинград, 1988,. 1989; Клайпеда, 1989), I Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990), заседании Ленинградского научного общества терапевтов им.С.П.Боткина (21.02.1989).. ; ' , •

.Публикации. По'теме диссертации опубликованы 32 иеучнне работы. .

Внедрение результатов исследования. По материалам работ юдготовлены и изданы методические рекомендации "Бронхиальная ютма, диагностика клинико-патогенеткческих вариантов . >чсння" 1986), утверяденние МЗ СССР. Основные результаты исследования шедрены в работу пульмонологических и терапевтических отделена клиник I ЛШ им.акад.И.П.Павлова, ВНИИ пульмонологии МЗ ICCP, ленинградских больниц Я 4, й 32.

В процессе выполнения диссертации осуществлено 5 рацпред-гояений. '

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 534стр. илшнописного текста, состоит из введения, шести глав, заюточе-шя, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, [иссертация иллюстрирована 22 рисунками и содеряит 50 таблиц. Зиблиография включает 465 наименований, из них 106 - отечест-)енных и 359 работ зарубежных авторов.

Материалы а методы исследования. Для решения поставленных ¡адач всего было обследовано 329 больных бронхиальной астмой [БД.)., 167 больных с состоянием предастмы (ПА), то есть общее солачество обследованных больных составило 496 человек. Кроме того были обследованы 22 здоровых кровных.родственника больных ЗА и в качестве контрольных групп 34 здоровых лица. Былй проана-изированы тагсхе 205 историй болезни лиц, страдавших бронхаагсь-юй астмой а получавших в период стационарного лечения в клини-се внутренних болезней й 2 I ЖИ им.акад.И.П.Павлова глюкокор-.. гакоидные препараты. Экспериментальная часть работы проводилась ¡а 10 сенсибилизированных овальбумином собаках, а в качеотзе {онтроля.использовались яесенсибилизярованчые (интантные) соба-ш (16 животных)'.

Всем больным проводилось общепринятое клиническое, лабораторное и рентгенологическое обследование, позволявшее оценить эбщее состояние больного и наличие воспалительного процесса в 5ронхах и легких. Кроме того больным проводились аллергологи-ieCKJie, иммунологические и бронхоскопические исследования, цитологический анализ мокроты или смывов из бронхиального дерева. Точти все больные были осмотрены ЛОР-специалистом и зрачом-пси-котерапевтом. Всем больным и здоровым проводилось исследование функции внешнего дыхания:, определяли бронхиальное сопротивление (Haw ). удельную проводимость, бронхов (soaw ). объемную ско-

рость выдоха на различных уровнях форсированной жизненной емкости-легких, диффузионную способность легких, содержание газов в крови к кислотно-основное состояние (КОС) крови.

Все обследованные больные ЕА били разделены на несколько групп по ведущему клинико-патогенетическоыу варианту заболевания в соответствии^ классификацией А.Д.Адо и П.К.Булатова (1969), усовершенствованной Г.Б.Федосеевым (Федосеев Г.Б., Хло-потова Г.П., 1988). Учитывались такие тяжесть течения и фаза болезни. Диагностика состояния предастш производилась по общепринятым критериям (Федосеев Г.Б., Дегтярева З.Я., 1984).

С Целью выявления измененных чувствительности и реактивности бронхов 8S больным с ПА, 5S больным ЕА, 22 здоровым кровным родственникам больных ЕА и 20 здоровым лицам проводились провокационные тесты с вдыханием холодного воздуха, дозированной физической нагрузкой и ингаляцией ацетилхолпна (АДХ) по ранее описанным методикам (Мартин jI. , 1987; Цемелишша Т.И., 1988). Для оценки чувствительности и реактивности бронхов наиболее достоверными являются .два параметра: ПД^д (мкг)-, характеризующая чувствительность бронхов к AUX, и удельный угол об (град), характеризующий реактивность бронхов (Щемелннина Т.И.).

У 177 больных БА и 42 больных с ПА определяли содержание суммарных, связанных с белком (транскортином) и свободных II-оксикортикостероидов (II-0KC) в плазме крови методом колоночной хроматографии на сефадексе с последующей сТжюроыетрией по методике p. ds îbor et al. (1962) в модификации Л.В.Павлахиной и соавт. (1967). .

У части обследованных лиц определение II-0KC проводилось в капиллярной крови микрометодом, предложенным Vi.Hubl et al. (1973) и модифицированным Haï,m (рацпредложение i% 408/86). Для выявления нарушений гормонального гомеостаза были использованы такие "малый дексаметазоновык тест (Д,1Т) (Дильман В.Ы., 1983), определение кортизолрезистентности лимфоцитов и кортизолпогло-щения лимфоцитов по методике В.И.Шцкого (1976) в нашей модификации (рацпредложение И 846/89), исследование содержания .адре-начина (А) и аорадреналина (НА) фдгаоримегрическш методом (По-здеев В.К., 1980) в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха; гистамина (Г) в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха ешкориметрическим методом (Проаана Л.Я., 1981); I7-0KG б суточной моче -по Портер-Сильберу. Е плазме крови эксперимен-

тальных животных определяли такяе уровень исходной протамин-расщеплягацей активности плазмы (ШРА) и прекалликреина (ШО по методу К.Н.Веремеенко и соавт. (1975) в модификации В.А.Гончаровой (1979).

. Радиоиммунологический анализ (РИА) содержания АКТГ, ТТГ, СТГ гипофиза, а таете кортизола, тироксина и трийодтиронина в плазме крови производился у 32 больных БА и 18 больных с ПА.

У экспериментальных собак радиоиммунологическим методом определяли содержание циклических нуклаотидов (цА®, цГМФ) и простагландинов (ПГ2, ПТ^ос ) в плазме крови. РИА проводился с использованием стандартных наборов фирмы "АлетзЪот".

Полученные результаты, в основном, были обработаны на ЭВМ с использованием специально разработанных программ в Ленинградском электротехническом институте им.В.И.Ульянова(Ленина) и в меяклннической лаборатории физиологии дыхания I ЛШ имени академика И.П.Павлова. Достоверность' результатов оценивалась по критериям Стьюдента-Фишера, критическому значению коэффициента корреляции.

Результаты исследований и'их обсуждение. При исследовании уровня суммарных, связанных с транскортином и свободных П-ОКС в плазме крови у 43,5% больных БА выявлено'достоверное <р<0,05) снижение содержания суммарных П-СКО, свидетельствующее об угнетении функциональной активности коры надпочечников. Нормальная функция коры надпочечников обнаружена.у 38,Э%, а повышенная (р<.0,05) у 17,6/2 больных БА. Обращал на себя внимание тот факт, что 63,6^ больных с низким.уровнем суммарных П-ОКС в плазме крови поучали в период обследования гормональную терапию. Содержание глюкокортикоидов в плазме крови у них (490,3+14,6 нмоль/л) было достоверно, (р<0,01) нияе, чем у больных, не по-, лучавшпх глюкокортиноидные.препараты (553,8+4,7 нмоль/л). Угнетение функциональной активности коры надпочечников чаще всего имелось у большие с тяжелым течением заболевания (70,8!? случаев), в 1,6 раза реже, встречалось у пациентов с течением болезни средней тяяеети и в 2,4 раза реже у больных с легким.течением БА. '

Как видно из полученных результатов, основное значение в угнетении функции коры надпочечников имеют тянесть течения заболевания, и' проводимая терапия глэкокортикоидаш.

Снижение уровня свободных (биологически активных) 11-ОКС в плазме крови отмечено у 23,7% больных ЕА, причем у больных с легким течением заболевания оно встречалось в 2,5-1,9 раза реже, чем у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ЕЛ. Можно предполагать, что у часта больных БА повышенное связывание глк>-кокортиковдов транскортином является ведущим в развитии глюко-кортикойдной недостаточности, что подтверадается повышением у , них отношения связанной фракции 11-ОКС к свободной (8:1) по сравнению со здоровыми лицами (7,2:1).

У больных с ПА низкий уровень суммарных П-СКС в плазме крови обнаруживался значительно роке (с частотой 0,29), так же как и уменьшение содержания свободной фракции П-СКС (0,1) по сравнений с больными БА. В то ке время у 1/5 больных ПА было отмечено повышение содержания суммарных, а у 1/3 больных - свободных П-ОКС в плазме крови, что может быть объяснено стимуляцией надпочечникового и вненадпочечникового механизмов активации глпкокортиковдной активности в условиях стресса, формирующегося болезнью. •

Таким образом, глюкокортикоиднач недостаточность ("надпо-. чечниковая" и "транскортиновая") монет развиваться у части больных на этапе ПА. У больных БА нарастает выраженность глюко-кортпкоидной недостаточности по мере усугубления тяжести течения заболевания, что связано, по-видимому, с истощением резервов функции кора надпочечников.

Были проанализированы нелинейные, но достоверные связи показателей глюкокортпкоидного гомеостаза с показателями других систем организма, изменяющимися при бронхиальной астме. На основании анализа полученных связей мокю констатировать, что абсолютная или относительная недостаточность глюкокортикоидных гормонов сочетается и, видимо, способствует развити в дыхательных путях воспалительного процесса, которому в последние года отводится основная роль в патогенезе бронхиальной астмы ( Баг~ поо Ю., 1988). При этом активизируются клетки, участвующие в воспалительном процессе (нейтрофилы, моноциты,- макрофаги,- эози-нофилы), а также медиаторы воспаления (гистамин, простагланди-ни, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и другие) (КаИ-пег Г.Г., 1985; Вагпав Р. .Т., 1988; РисисЬ 1'. ег а!., ' 1988).

Кроме того, дефицит' глюкокортикоидов, -по-видимому, способствует 'функционированию "сосудистого механизма" бронхиальной

обструкции (¡Косарев С.С. и соавт., I9S9), так как при этом наблюдаются изменения метаболизма серотонина и активация компонентов кишш-брздшшниновок системы (повышение уровня калликре-ина), участвующих в регуляции микроциркуляторного русла в легких (Гончарова В.А., 1979). В последнее время начали понимать функциональную значимость нарушения состояния легочных сосудов в патогенезе бронхиальной астмы (Laitinen L.A. et al., 1987), поскольку повышение сосудистой проницаемости под действием медиаторов воспаления, в основном, тромбоцитарного активирующего фактора ведет к развитию отека слизистой бронхов и к экстрава-зации плазмы в просвет дыхательных путей.( Вагпаэ ?.J., 1988).

Взаимосвязи между содержанием суммарных и свободных II-CKC и показателями иммунной системы продемонстрировали участие глю-кокортикоидной недостаточности в реализации иммунных нарушений при БА, в частности, стимуляции синтеза антител,

Радаоиммунологический анализ содержит з плазме крови гормонов гипофиза (АКТГ, СТГ, ТТГ), коры надпочечников (кортизо-ла) и щитовидной железы (тироксина, трийодтиронина) у больных ЕА и ПА позволил предположить наличие нарушений "отрицательной обратной связи" меяду гипофизом и периферическими железами. Уровни кортизола и АКТГ в плазме крови у больных с предастмой . оказались в среднем в 1,7 раза выше, чем у больных бронхиальной астмой, хотя можно бнло ошщать,. что более низкому уровнэ кортизола у больных бронхиальной астмой будет соответствовать повышенный уровень АКТГ (Комиссаренко И.В., 1984).

Кроме.того, обращало на себя внимание повышение содержания трийодтиронина в плазме крови у больных, бронхиальной/астмой, свидетельствующее о повышении функциональной активности гормонов щитовидной яелезн в периферических тканях (Шрайбер В., 1937). Подобные результаты были получены.С,Б.Соловъевым и соавт. (1989) при-обследовании больных бронхиальной астмой детей. Известно, что из эндокринных факторов, оказывающих влияние па гиперчувствительность и развитие .аллергических, реакций,• помимо системы гипофиз - кора надпочечников, наиболее ваяшглм являются., гормоны щитовидной келезы. Показано, что тироксин и -?ри-йодтирошш стимулируют рост лжфатической ткани и по.тжгт синтез антител вследствие своего пщерметабодаческого эффекта (т.ьвоп:'! £,,: . 1976). Таким образом, '.зозмояно, периферическая ,

активность триаодтиронина может активизировать некоторые патогенетические механизмы бронхиальной астмы, в частности, иммунный. .

Для подтверждения предположения о нарушении регуляторных взаимоотношений в системе гипоталамус - гипофиз - кора надпо-. чечников был проведен."малый дексаметазоновый тест" у 56 больных бронхиальной астмой и 70 больных с предастмой. Контрольные группы составили кровные.родственники больных бронхиальной астмой (15 человек), и здоровые лица (12 человек).

Положительный дексаметазоновый тест, обнаруженный у всех здоровых лиц и у большинства (0,93) кровных родственников больных БА,. почти в 5 раз реже встречался у больных с ПА и БА. У последних, преобладали отрицательная (соответственно с частотой 0,67 и 0,59) или парадоксальная (0,11 и 0,21) реакции на введение дексаметазона.. Полученные результаты свидетельствуют о наличии серьезных регуляторных нарушений в системе гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников.

Механизмы развития нарушений в системе гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников представляются весьма сложными, но .основным, по-видимому, является десенситизация клеток гипоталамуса и гипофиза вследствие длительного отресса (болезни), сопровождающегося увеличением уровня глюкокортикоидов, и повышение порога чувствительности этих клеток к ннгибирующему действию глюкокортикоидов (Дильман В.М., 1983).

Патофизиологическое значение нарушения регуляторных взаимоотношений в системе гипоталамус - 'гипофиз - кора надпочечни-"ков у. больных с предастмой и бронхиальной астмой заключается, по-видимому, в том, что повышенный, в связи с нарушенной регуляцией, стероидогенез' в.течение длительного времени приводит к истощению резервных возможностей коры надпочечников и необходимости применения гормональной терапии з качестве заместительной.

Кроме наддочечникового И транскортинового механизмов, у . больных о ЦА и БА кояао'былс предполагать появление тканевого ; ила клеточного механизма глюкокортякоидаой недостаточности.

.. Пэдгзэрйение ктото предположения . было получено при ис-! следовании кортазодрезистентной популяции лимфоцитов у 63 большое БА а 5 больных. с ПА. Достоверное увеличение числа лимфоцитов, устойчивых к действию физиологических и фармакологических концентраций кортизола отмечено более чем у половины (0,57) об-

еле до ванных больных. Патофизиологическое значение увеличения кортпкостероидрезистентной популяции лимфоцитов не совсем ясно, хотя известно, что стимуляция лимфоцитов антигеном повышает их резистентность к кортикостероидам (Пыцкий В.И. и соавт., 1988).

Однако имеются данные противополодного характера, свиде-.-тельствующие о сохранении чувствительности лимфоцитов к кортк-золу после активации меток антигеном in vivo и in vitro (. Crabtree G.R. et el., 1980).

Очевидно, что для изучения сущности этих противоречий не- . обходимо было исследовать активность потребления кортизола лимфоцитами. При обследовании 64 больных ЕА и 21 больного с ПА было обнаружено достоверное (р<0,01) снижение корткзолпоглоще-ния лимфоцитов у больных ВА по сравнению со здоровым и больными с ПА, у которых поглощение кортизола лимфоцитами также было ниже, чем у здоровых лиц, но разнща недостоверна (р>0,05). Наиболее значительно хортпзолпоглощзние лимфоцитов' было нарушено у больных инфекционно-зависимым и особенно дисгормональным вариантом БА,большинство из которых получало гормональные препараты 'в период обследования. При этом у 2/3 больных дисгормональным вариантом и у некоторых больных инфекционно-зависимым вариантом ЕА при инкубации лимфоцитов с физиологическими кон- . центрациями кортизола in vitro, отмечалось не поглощение кортизола лимфоцитами, а наоборот, выделение его клетками в окружающую среду. Этот феномен может быть объяснен тем, что содержание кортизола в клетке значительно превышаю его количество в окружающей среде, что могло способствовать выходу гормона из клетки.

По-видимому, уменьшение кортизолпоглощения лимфоцитов и развитие кортизолрззистентности связаны со еншеением числа мембранных рецепторов глюкокортикоидов, которым принадлежим некая дополнительная роль в опосредовании биологической активности гормонов (Сергеев П.В., Шимановскии Н.Л., 1987).

В настоящей работе сделана попытка выявить факторы, влияющие на поглощение кортизола лимфоцитами. С этой целью проводилась инкубация in vitro лимфоцитов обследуемых лиц с аллерге-наш (домашней пыли, пыльцы растений), после чего исследовали . поглощение клетками кортизола., Оказалось, что у больных БА и с ПА, для. которых аллергены являлись причинно-значимыми, что подтверждалось данными анамнеза и/или аллергологическимл пробка:,

кортизолпоглощение лимфоцитов после предварительной инкубации с аллергеном возрастало соответственно в 2,8 и 1,7 раза. В лимфоцитах здоровых лиц, гак же как больных ЕА и с.ПА, у которых не было обнаружено аллергической сенсибилизации, после инкубации клеток с аллергена.«! пыли и пыльцы достоверного изменения поглощения кортизола не наблюдалось. Полученные результаты полностью согласуются с данными G.H.CraVtroe et al., (1980) о двух- или трехкратном увеличении числа цитоплазматических рецепторов к глюкокортикоидам после стимуляции лимфоцитов аллергеном in vi-tro.

Таким образом, исследование взаимодействия глюкокортикои-дов с лимфопдтами у больных с ПА и ЕА выявило сшшенае поглощения кортизола клетками, по-видимому, вследствие насыщения (блокады) мембранных рецепторов, которое можно считать проявлением клеточной (тканевой) глюкокортикоздной недостаточности. Однако под влиянием причинно-значимого аллергена возрастает потребность клеток в глюкокортикоидах. Она реализуется через другой механизм проникновения стероидов в клетку - диффузию в-лшхидной фазе мембраны. Внутри клетки глюкокортикоиды связываются, в основном, .рецепторами Ш типа и кумулируются, вследствие чего не происходит повышенного разрушения лимфоцитов (Голиков П.П., IS88). .

Клеточная глюкокортикоидная недостаточность имеет, по-видимому, довольно стойкий характер. Обследование в динамике 15 больных БА выявило повышение кортизолпоглощения лимфоцитов в фазе ремиссии в 2,2 раза (р<С0,05) по сравнению с фазой обострения заболевания, но оно оставалось' достоверно (р<0,01) более ■ низким, чем у здоровых лиц.

Отдельно было проанализировано поглощение кортизола лимфоцитами у 20 больных с дисгормональным клинико-патогенетическим вариантом.ЕА, получавших гормональную терапии. У 7 чз них (I груша) .кортизолпоглощение оказалось на очень низком уровне. /(0,1чР,07)мкг/ЮОО клеток/, но у остальных 13 человек (П группа) было отмечено не кортизолпоглощение, а кортнзолвыде-ление /(-0,084+0,05) «Ю-4 мкг/1000 клеток/, что свидетельствовало о еще более глубоких Нарушениях мембрано-рецепторного комплекса и стероид-рецепторных взаимоотношений. Попытка сникения поддерживающей дозы гормональных препаратов оказалась успешной у больных I группы и не тлела успеха у больных П группы. По-

видимому, парадоксальная реакция лшТоиитов на инкубации с гидрокортизоном у больных БА монет служить неблагопрнятшы прогностическим фактором в отношении снижения или отмены гормональной терапии.

Клеточная глюкокортикоидная недостаточность имеет значение в развитии нарушений бронхиальной проходимости у больных БА, что подтверждается достоверной корреляционной связью (г =G,37, p<Q,0I) между удельной проводимостью бронхов и кортизолпогло-щением лимфоцитов. У больных с ПА и здоровых лщ достоверной связи между этими показателяш обнарунено не било.

Одной из основных задач настоящей работы было изучение роли глюкокортикокдннх гормонов в развитии повышенной чувствительности и реактивности бронхов.

Проба с вдыханием холодного воздуха оказалась положительной у 1/4 больных с ПА и почти у половины (0,48) сбследоаанных больных У остальных обследованных лиц достоверных изменений показателей бронхиальной проходимости обнарукено не было, Динамика содержания суммарных II-0KC в плазма крови у обследованных больных, независимо от реакции бронхов на вдыхание холодного воздуха, имела однонапрпзлгнний характер: наблюдалось снижение уровня глюкокортлкоидоз на 10-15$ после бронхоп ревокации. Отмечены слабые корреляционные связи мезду содержанием II-0IÍG в плазме крови и изменением показателей проходимости бронхов после ингаляция холодного воздуха, что свидетельствует о незначительной роли глюкокортккоидов в регуляции реакции бронхов на холодны;! воздух.

По реакции бронхов на физическую нагрузку (ФН) обследованные больные разделились на 3 группы. В первую группу вошли около 1/5 больных ПА (0,17) и почти 1/3 больных БА (0,3), у которых проба с SI! оказалась'положительной. Вторута группу составили более половины пациентов с ПА (0,61) и половина больных БА (0,49), у которых показатели бронхиальной проходимости после ФН существенно не изменялись. К третьей группе были отнесены более 1/5 больных с ПА (0,22) и БА (0,21), имевших улучшение показателей проходимости бронхов после ФН.

Уровень II-0KC в плазме крови имел тенденцию к возрастанию в среднем на 10-19!» после ФН у обследоьэннмх пациентов всех трех груш, то есть рзакгдя надпочечников на ФН была одинаковой при различно.! реакции иа нее бронхиального дерева. Могло пред-

полагать, что такая реакция коры надпочечников-вызвана непосредственно ФН, но она не оказывает существенного влияния на чувствительность бронхов к такому песпеодфическому раздражителю, как СИ.

Улучшение бронхиальной проходимости у части обследованных пациентов после ФИ может быть объяснено либо повышением уровня катехоламинов в ответ на нагрузку (Dosani G.R. et al., 1987), либо снижением тонуса парасимпатической иннерзации ( Vfar-ren J.в. et al.,1984), что проявляется бронхолитическим эффектом. *

Ацетилхолиновый тест оказался положительным у 2/3 здоровых кровных родственников больных ЕЛ (0,68), 3/4 больных с ПА (0,73) и у всех обследованных больных БА. У 1/4 больных с ПА (0,27) и 1/3 здоровых кровных родственников больных БА (0,32) тест был сомнительным или отрицательным.

Наибольшей чувствительностью бронхов к ацетилхолнну, измеренной по HEgg. обладали больные ЕА, у которых средняя (506,8+106,1 мкг) была достоверно (рс0,01) ниже, чем у больных с ПА (2137,8+286,7 мкг), или кровных родственников больных БА .. (2901,5+729,3). Достоверной разницы мезду ПД55 У больных с атопической и неатопической ПА, так же как атопической и неатопи-ческон БА, не было.

Реактивность бронхов, измеренная по углу oL . оказалась .. различной у обследованных групп лиц. Самый высокий угол <?<- обнаружен у больных БА (9,6^0,9 град), у больных с ПА он был в среднем в 2,2 раза (4,3+0,"8 град), а у здоровых кровных родственников больных ЕА в 5,6 раза (1,7^0,8 град) ниже. У здоровых лиц контрольной группы гиперреактивность бронхов к ацетилхолину нэ выявлялась.

Уровень суммарных глюкокортикоидов в плазме крови после . • ацетилхолинового теста имел тенденцию к повышению у здоровых лиц контрольной группы, здоровых кровных родственников больныхБА. и больных с ПА (на 13,3; 7 и % соответственно), а у больных БА он достоверно (p=0,QI.) снижался... При этом достоверные изменения содержания глюкокортикоидов в плазме крови., наблюдались, у больных с атопической ПА (повышение, р<0,05) и.инфекционно-зависи-мой БА (снижение,. р<0,001), что объясняется, по-видимому, со- ' хранением адаптационных возможностей коры'надпочечников - у

первых и значительным истощением ее резервов - у вторых.

Исходя из полученных результатов, можно предположить, что у здоровых лиц контрольной группы имела место адекватная реакция коры надпочечников на стрессовую ситуацию (ацетилходиновий тест) в виде повышения содержания глщокортакдода»3 в плазме крови. У многих здоровых кровных родственников больных ЕА и у больных с ПА эта реакция была недостаточно выраг.енной, а у большинства больных БА реакция надпочечниковых желез на ацетвд-холиновый тест. оказалась парадоксальной (ешкенпе уровня П-ОКС в плазме крови). Эти данные свидетельствуют о наличии скрытого напряжения, с которым функционирует кора надпочечников у больных с ПА и, возможно, родстве!.ников больных 'ЕЛ. и значительном угнетении ее функционалы»« возможностей у больных БА, особенно с инфекционно-зависимым клинико-патогонетнчоским зариачтом. Корреляционный анализ выявил-наличие довольно слабой достоверной связи ме::оду исходны!.? уровнем 11-ОКО в плазме крови и 1Щ,5 только у больных ЕА (г =0,34, р<0,05). По-видимому, глю-кокортыкоиды не играют существенной роли в развитии гиперчувствительности бронхов к ацетилхолину, при которой более важное значение тлеет, по-видимому, непосредственное действие ацетил-холина на М-холиноредепторы преимущественно крупных бронхов'.

Средней силн отрицательная корреляционная связь била об-нарушена, ие.-эду исходнш уровнем П-ОКС в плазме крови и углом ос у здоровых кровных родственников больных БА' (г =-0,68, ■ • р<0,01), больных с ПА (г =-0,69, р<0,01) И БА (г=-0,44, р<0,01). Выявленные связи сохранялись, на прением уровне при сопоставлении содержания глюкокортикоидов в плазме крови после ацетилхоланового теста с углом сЬ как у кровных родственников больных ЕА (г =-0,66, р^0,01), так и у, больных с ПА (г =-0,69, р«;0,01), а у больных БА сила связи доне возрастала (г =-0,62, р<0,01).

Из полученных результатов следует, что недостаточность глюкокортикопдннх гормонов играет существенную роль з развитии гиперрэактивности бронхов, выявляемой с помощью ацетилхолинового теста. По-видимому, это связано с ослаблением противовоспалительного действия глюкокортмсоядов при их недостаточности.

Изучение гормональных механизмов гиперрэактивнооти бронхов было продолжено пои исследовании в динамике. содержания чекою» рых биогенных ш.пшов и глококортпкоэдов в конденсате^ вдгзто-. да-

дыхаемого-воздуха у 16 больных о ПА при проведении у них аце-тилхолинового теста. Повышенная чувствительность и реактивность бронхов на ацетилхолин были обнаружены/у большинства (0,93) больных с ПА, у одной больной (0,07) не было выявлено реакции бронхов даже на максимальную дозу ацегилхолциа. Средний порог чувствительности (1Щ,д-)составил 1731,0+357,2 мкг, а реактивность, измеренная по"углу , была равна 1,79+0,46 град.

В конденсате влаги выдыхаемого воздуха содержание адреналина и норадренадина ¡тело тенденцию к повышению, а гистамина и 11-ОКС, наоборот, снижалось после ацетилхолинового теста. В плазме крови динамика исследуемых показателей носила противоположный характер, уровень адреналина и норадренадина снижался, гистшмйа - практически не менялся, а: глюкокортикоидов - повышался.

Полученные результаты показали, что пооле бронхопровокации шело место повышение выделения катехоламинов (адреналина, нор-адренаяина); связанное, по-видимому, с нарушением их твтботз-ма в бронхологочногл аппарате.

Выделение о влагой вццыхаемого воздуха глшокортшсоидов и гистамина, наоборот, уменьшалось, что позволило предположить их повышенное потребление и метаболизм в легких при бронхопровокации' ацетилхолином. Оказалось, что разница в содержании глюко-кортлкоидов в конденсате вццыхаемого воздуха до и после ацетилхолинового теста отрицательно коррелировала со степенью гипер-рзактцвности бронхов (углом об) (г =-0,77, р<0,01), то есть снижение потребления;глюкокортикоидов бронхолегочным аппаратом способствовало, повышению реактивности бронхов.

Увеличение потребления 'гистамина бронхолегочным аппаратом свидетельствует, о его патогенетической роли в развитии бронхо-спастичёской реакции в ответ на ингаляции .адетилхолина, что подтверждается положительной корреляционно!! связью мовду уровнем гистамина в конденсате выдыхаемого воздуха и углом ос как до (г =0,54, р<0,05), так и после бронхопровокации (г =0,56, р<0,05). ■

. . Кроме того, повышенное выделение адреналина позволяет предполагать нарушение, его'; захвата й метаболизма 'клетками;- бронхов и легких, возможно,1 связанное с блокадой, рецепторного аппарата клеток. Учитывая "функциональный антагонизм" гистамина. и

адреналина, можно считать весьма ванной отрицательную корреляционную связь мезду уровнями адреналина и гистампнав конденсате после ингаляции ацетилхолпна (г п-0,?5, р<0,01). Не исключено, что недостаточная активность адреналина в бронхах является существенным фактором в проявлении эффектов гпстамина, ведущих к развитию гяпэрреактивностц бронхов.

Самостоятельная роль легких в метаболизма глпкокортлкоидов и биогенных аминов подтвер-хдается тем, что изменения содержания этих соединений в плазме крови не коррелировали с ттпнамикой их уровня в конденсате выдыхаемого воздуха.

Таким образом, результаты обследования больных с ПЛ и ЕЛ позволяют высказать заключение, о ватшой ролл глюкокоотпкопдных гормонов и биогенных аминов патогенезо заболевания, в частности, в развитии основного патогенетического механизма - глперреак-тазности бронхов. С целью изучения некоторых дасгсрмопалыпц: механизмов патогенеза бронхиальной астмы была проведена экспериментальная часть работы, которая проводилась, на сенсибилизированных овальбушном собаках.

Серия опытов с ингаллцие;; бронхолровоцирувсос агентов (овальбумина, карбсхолпна) собакам, подвергшимся дательной сенсибп.с:зедин овельбугявом, поззолзла выявить у бзлылшстза из них бронхоспастические реакции, проявлявшиеся клиническими признака»,ш бронхоспазма (удлинение выдоха, сухие сзпст.-:у.:е хрипы при аускульташш легких) и подтвержденные даяними яоезлзтехо-графии -(снижением объемной скорости потока видоха, V-) ввд> в % к исходно;';).

Наиболее интересные результаты были получены при исследовании содержания некоторых биологически активных веществ г. Н-ОКС з крови, притекающей к легкому (венозноЮ и оттекотей от легкого (артериальной),до и после бронхопровокашга овальбу-мином у собак.

Потребление глюкокортакоидов легкими сенсибилизированных собак, определяемое по зенозно-артериальной разнице 'з содерза-нии 11-окс, отрицательно коррелировало с уменьшением объемной скорости потока видоха после ингаляции овальбумина (г =-0,68, р<0,05). Отмеченная такг.а после бронхопровокации положительная корреляционная связь потребления леггаши глюкокортакоидов с уровнем цАШ (г =0,94), ПГЗ (г =0,89), веществ, обладаадигс про«

тивовоспалительншл и бронходллатпрующим действием, и отрицательная корреляционная связь с уровнем гистамина (г =-0,96), иЕ<:Ф (г =-0,?), ПГР2<7с(г =-0,75) - веществ, обладающих бронхо-копстрикторнкм и провоспалительннм действием, свидетельствует о роли глкжокортякоидпшс гормонов в регуляции синтеза и выделения этих соединений.

Проведенные наш клинические наблюдения свидетельствуют, что раннее назначение гормональных препаратов внутривенно и/или в виде ингаляций больным БА в фазе обострения позволяет быстрее купировать обострение заболевания (срок лечения гормонами сокращается в 2 раза по.сравнению с терапией, назначаемой через несколько дней от начала обострения) и достоверно чаще дает возможность отменить глюкокортикоидную терапию, особенно у больных, не получавших ранее гормональных препаратов. Как показали наши исследования, гормональная терапия является малопер-спекгизной в лечояии больных, у которых при исследовании корти-золпоглощения лимфоцитов наблюдается выделение,-а не поглощение кортизила клеткаэд, то есть резко снижается чувствительность клеток к глюкокортикоидам.

ВЫВОДЫ

1. Почтиу половины обследованных больных бронхиальной астмой (43,5$) и 1/3 больных.-с предастмой (29$) обнаружен иад-почечииковый механизм глюкокортикоидной недостаточности (снижение уровня суммарных П-ОКС). Транскортиновый механизм кортико-сторопдной недостаточности выявляется у 1/4 больных бронхиальной астмой (23,7$) й 1/10 больных предастмой.

2. Низкое содержание суммарных и свободных глюкокортикоидов в крови способствует активизации воспалительного процесса в дыхательных путях, нарушению мшероциркуляции в легких, стимуляции гуморального иммунитета, уменьшению пермиссивяого эффекта кортикостеровдов в отношении катехоламинов и,в конечном счете,-ухудшению бронхиальной проходимоети.

3. Нарушения регуляторных взаимоотношений в сиотеме гшо-талаыус - гипофиз - кора надпочечников, определяемые с помощью ; малого дексаметазонового теста, обнаружены с одинаковой часто-; той у больных с предастмой (0,7.9) и бронхиальной астмой (0,8), причем у последних в 2 раза чаще встречается парадоксальная ре-

акция на дексаметазон. Вдавленные нарушения способствуют истощению функции коры надпочечников и развитию глшокоргдкоидной недостаточности,

4. Клеточный механизм глюкокортпкоидной недостаточности (уменьшение поглощения кортизола лимфоцитами) установлен у большинства болышх бронхиальной астмой (0,9) и с поэдастмой (0,75), Поглощение кортизола лимфоцкташ в наибольшей степени нарушается у больных бронхиальной астмой, получавших гормональную терапию в точение длительного времени. Достоверная корреляционная связь (г =0,37) мезщу кортазолггоглощзняем ,мфиххоа и удельной проводимостью бронхов у больных бролхп&чьной астмой подтверждает значение клеточного механизма глюкокортикоидной недостаточности в развитии нарушений бронхиальной проходимости.

5. Инкубация лимфоцитов больных бронхиальной астмой и с продастмой с пркчиннэ-зяачишм аллергеном приводят к увеличению поглощения ими кортизола, что свидетельствует о повышении потребности клеток в глюкокортпкоидах при контакте с провоцирую-идами агентами. Накопление глпкокортаковдов отаиулпров?шнш.т клеяюии происходит за счет актгшепга виуариклёточннх рецепторов 31 ттща (транскортшюподобных).

6. Глюкокортихопдная недостаточность не'имеет суиественно-го значения в развитии повышенной чувствительноета бронхов у бодьпкх с предастмой и бронхиальной астмой к холодному воздуху и физичс-ской нагрузке.

7. Повышенные чувствительность и реактивность бронхов к ацетилхолзшу выявляются у 2/3 здоровых кропннх .родственников дольних бронхиальной астмой, 3/4 больных с продастмой и у всех обследозениых больных бронхиальной астмой. Недостаточность гло-кокоотикокдиих гормонов не имеет существенного значения в развитии поылиэнно:: чувствительности бронхов к ацетплхолину, но играет зяшу» роль в формировании ггагерреактивностк бронхов.

8. Увеличение содержания катехолашнов и снижение уровня глпЕопортикоэдов у. гясташна в конденсате выдыхаемого воздуха указывает на изменение метаболизма этих соединений в легких. Снижение потребления легки;.?; глакокортккопдоз и адреналина способствует повышенно::;/ внделшю гастахшна тупзши клетками и разнята» повышенной реактивности бронхов к шдоялхолину у больных предастггоЗ и бронхиально:; астмой.

9. Снижение потребления легкими глгакокортикоидов у сенсибилизированных овальбушном собак в период бронхопровокации

о .¿¡альбумином способствовало развитию у них бронхоконстрикторной рза;аи:и за счет активации провоспалительних и бронхоконстряктор-пых медиаторов (гисташна, ЦП®, ПГ-р вС, прекаллнкреана) и угнетения активности противовоспалительных к бронходялатирущпх медиаторов («ЛЫЬ, ИГЕ, ИПРА) в бровхолегочаом'аппарате.

10. Дисгормональные нарушения у больных с прздастшй и бронхиальной астмой обнаруживаются значительно чаще при использовании комплекса методов определения кортдкостероцдной недостаточности, что требует .соответствующей коррекции в лечебной тактике большее бронхиальной, астмой.

11. Полученные данные позволяют рекомендовать рано начинать лечение обострений бронхиальной астмой глюкокортикоидными. препаратами'внутривенно и/или ингаляционным способом.

12. У больных бронхиальной астмой с парадоксальной реакцией па пробу с кортизолпоглощением лимфоцитов эффективность гор-ыоналъ' эй'терапии представляется сниженной.

Практические рекомендации:

I. Для уточнения механизмов нарушения глюкокортикойдного гомеостаза у больных бронхиальной астмой и с предастмой рекомендуется проводить комплекс исследований, включающий определение суммарных П-ОКС (кортизола) в плазме крови, малый декса-метазоновый тест,определение поглощения кортизола'лимфоцитами.

. 2. Поскольку у большинства больных бронхиальной астмой в фазе обострения заболевания имеется глюкокортикоидная недостаточность, рекомендуется рано начинать лечение больных короткими курсами (3-10 дней) глюкокортикоидных.препаратов внутривенно и/шга в виде ингаляций. Такой курс является безопасным в отно-. шении развития осложнений гормональной терапии и позволяет сократить сроки лечения больных глюкокортикоидами в фазе обострения болезни.

3. Выявление кортизолвыделения вместо кортизолпоглощеник лимфоцитами больных бронхиальной астмой при проведении пробы яа поглощение кортизола лимфоцитами может служить неблагоприятным прогностическим критерием эффективности гормональной терапия у этих большое.

Список работ, опубликованию: по теме диссертации:

1.0 значении раздельного определения сзободных и связанных II-0XC в плазме крови у больных бронхиальной астмой// Тез. докл. научно-практической конференции молодых специалистов учреждений здравоохранения Ленинграда. - 1979. - С.100.

2. Роль глюкокортикоидов и овариальной недостаточности в формировании бронхиальной астмы// Тез.докл. аллергологцческих и иммунологических обществ социалистических стран. - Сухуми,1979. - С.НО (соавт. Н.Н.Зубцовская, Л.П.Беляева).

3. Особенности функционального состояния гипофизадренало-вой системы и половых желез у больных бронхиальной астмой// Патология органов пищеварения и бронхолегочной системы. - Ташкент, 1980. - С.234-23S (соавт, Н.Н.Зубцовская, А.П.Бэляева,

И. А.Абрамова).

4. Влияние гормонов эндокринных желез на проходимость бронхов// Физиологические и патофизиологические механизмы проходимости бронхов. - Л., 1984. - С.Пв-132 (соавт. Н.Н.Зубцовская, А.П.Беляева).

5. Роль глшокортикоидной недостаточности з патогенезе бронхиальной acT:.7i!// Новое в этиологии, патогенезе, клинике, лечонгп: и проуялажтг.ке предаете и бронхиальной асклы.' -.Л.,' . 1985. - С.50-52 (соазт. Н.Н.Зубцовская, А.П.Беляева, 1.1.3.Герасимова) .

6. Выявление измененной чувствительности и реактивности' бронхов па этапе стационарного обследования лиц с угрозой развитая бронхиальной астмы// Современные метода лечения,и профилактики бронхналыюй астмы. - Л., 1985. - С.44-46 (соавт.

0.В.Лаврова, Т.Н.Снницина, А.Ю.Лотоцки:;, Е.Е.Боброва, Н.Т.Ковалева) .

■7. ДзднффзронцироБка да^оцатов у.больюэс бронгдаатааой астмой, патогенетическое значение, мзхзиязш развитая л-пути, коррек ш// Острые и :;роавчесгз10 заболевания органов дыхания: Топ.докл. учредит,конф. Бссроссяйск.общ-зй пульмонологов. -Рязань, 1968. - 4.1. - С.ГГ9-120 (соавт, С.С.Еюатев, В.И.Уо-ловцев, В.Н.Мянеез, М.В.Елпсеева). .

8. Диагностика гсперрзактивности бронхов у болг-ннх пред-астмой и бронхиальной астмой при динамическом наблюдении// Д"?»£зревщ1адьнся дпагпостг.ка заболез&нтп: легнж. - Л., 1933. -С.37-41 (соавт. Л..Мартин, Т.лСвюящва). • ■

9. Нарушения гормонального гомеостаза у 'больных бронхиальной астмой// Диагностика, особенности течения и профилактики болезней органов дыхания в Дальневосточном регионе- - Благовещенск, : 1986. .- Т.I. - С.234-235 (соавт. Н.Н.Зубцовская, В.А.Ка-гарлицкая, К.А.Кирсанова, А.П.Беляева),

10. Поглощение лимфоцитами гидрокортизона у больных бронхиальной астмой// Нейро-гуморальная регуляция иммунного гомеостаза. - Суздаль, 1986. - С.73-74 (соавт. М.Б.Герасимова).

11. Измененная чувствительность и реактивность бронхов в процессе хронизации неспецифических заболеваний легких//.Тез. XIX Всесоюзм.съезда, терапевтов. - Ташкент, 1987. - ГЛ. -

С.234-235 (соавт. Г.Б.Оедосеев, Т.М.Синицина, Л.Г.Мартин, Т.М.Щемелинина, О.В.Лаврова).

12. Роль гормональных,нарушений в прогрессировании хронических неспецифических заболеваний легких// Тез.ХП Всесоюзн. съезда терапевтов. - Таикент, 1987. - Т.1. - С.228-229 (соавт. Н.Н.Зубцовская, В.А.Кагарлицкая, А.П.Беляева, М.В.Елисеева, Н.Л.Вишневская).

13. Чувствительность и.реактивность бронхов у больных с различной патологией дыхательно!! системы по результатам провокационных тестов с иеспецифическими'раздражителями// Ранняя диагностика и профилактика неспецифических заболеваний легких. -Л., 1987. - С.56-58 (соавт. Т.М.Синицина, Д.Т.Шмедов,,Л.Мартин, О.В.Лаврова). -..'■'..'

14. Диагностика риска развития бронхиальной астмы// Тез. докл. XI республ. конф. Эстонской ССР по фтизиатрии и пульмонологии. - Таллинн,. 1988. - С.233 (соаэт. Т.М.Синицина, Т.И.Ще-мелинина).

15. Модели для исследования бронхиальной астмы// Теория ; сложных систем и методы их моделирования. - Л. ,1988. - Вып.1. -..С.19-30 (соавт. С.С.Жихарев, Т.Л.Качанова, Н.Н.Ляшеако,

Г.Я.Плеханова, Т.С.Разумовская, Т.М.Синицина, Г.Б.ФедоСйев, .

. 16. Кортязолгюглогзенае лимфоцитов у больных брояетальяой сстмо;// Аллергия я ид.1уйо«&тологйя в клинике и 'эксперименте.-М., 1988. - С,48-51 (соавт, 'М.В.Елисеева, Н.Л.Вишневская).

17. Наруленг.е гормоягльного гомеостаза у больных бронхиальной астадой// Эпидемиология и диагностика неспецифических ' ,, . заболеваний легких. - Саратов, 1988. - С.185-186 (соавт.Н.Л.Ша-,

порова, А.П.Беляева, В.А.Кагарлицкая, С.Г.Коломиец, Д.П.Лебе-цева).

18. О некоторых нарушениях механизмов гормональной регуляции у (Зольных бронхиальной астмой// Тер.архив. - 1989. - И 5. - С.89-91 (соавт. Н.Л.Вишневская).

19. Современные представления о роли нарушений гормональной регуляции в развитии измеиеннцх чувствительности и реактивности бронхов// Вестн. Акад.мед.наук СССР. - 1989. - И 2. -С.29-33 (соавт. Г.Б.Федосеев, Т.М.Синицина, Н.Л.Шапорова, Д.П.Лебедева, Д.Т.Мамедов, Т.И.Щемелинина).

20. Формирование измененных чувствительности и реактивности бронхов на разных этапах Г'-звития .бронхиальной астмы// Этиология, патогенез, клиника, лечение и профилактика бронхиальной астмы. - Л., 1989. - С.9-13 (соавт. Т.Ы.Скницша, Т.И.Щемелинина).

■21. Современные представления о ролл гормональных нарушений в патогенезе бронхиальной астмы// Бронхиальная астма. -• Л., 1989. - С.32-34.

22. Реакция надпочечников На стресс (бронхопровокацш овальбумином) у сенсибилизированных собак// Стресс и иммунитет. -Л., 1989. - С.93. (соавт. Л.Н.Данилов, В.Л.Бондаренко).

23. Изменения иммунологических показателей при бронхиальной астме в эксперименте и клинике// Стресс и иммунитет. - Л., 1989. - С.205 (соавт. А.А.Тотолян, Л.А.Алешина, К.В.Шамкова, Н.А.Буровцова).

24. Гиперреактивность бронхиального дерева на разных этапах формирования бронхиальной ваълг//' Актуальные вопросы патологии. - Куйбышев, 1989. - С.35-37 (ссаат. Г.Б.Федосеев, Т.М.Спницина, Л.Мартин, Т.И.Щемелишша).

25. Геронтологпческие аспекты бронхиальной астмы// Сов. медицина. - 1989. - Га 10. - С.71-73 (соавт, Г.Б.Федосеев, А.П.Беляева, З.Ф.Хданов, В.Н.Катгахин, С.Г.Колог.яец, Л.В.Лейчен-ко, С.Н.Мельницкая, М.А.Петрова, Л.Н.Романова, Н.М.Сосеш-.ова).

26. Регуляция бронхиальной проходимости в норме и патологии// Болезни органов дыхания. - М.: Медицина, 1989. - С. 157177 (соавт. Г.Б.Федосеев).

27. Особенности поглощения корткзола клеткаг.и поргГердче-

ской крови у больных бронхиальной астыои// Тер.архив. - 1989.-■Ч 3. - С.40-42 (ооавт. В.Н.Минеев, С.С.Кихарев, О.И.Карпов).

28. Chanseb of bronchial oennitivity and reactivity аз

a biological defect preceding the development of bronchial as-tlirna // The European Heopiratory Journal.- 1989.- V.2.-Suppl. 5.- P.3045 (co-v/ork. G.B.Fodoseev, T.M.Sinicina, T.J.Tncheme-linina).

29. Age dir."полtics of bronchial asthma and individual therapy 11 Bronchial asthaa in children and adultas a comparative clinical study. Annual meeting Interasna-89. Abstracts.-Prague, 193Э,- P.15. (co-work. G.B.Pedoseev, S.S.Zhikharev,

F. ft. Uijlontsev, T, ?i.Sinicina, У.A.Petrova).

SO. Изменения функционального состояния надпочечников при •экспериментальном бронхоспазме у собак// Бюяя.эксперим.биол. и медицины. - 1990. - ]'< 6. - С.541-543 (соавт. Л.Н.Данилов, Н.В.Путов, В.Л.Бондаренко). '

Л. Изменения метаболизма биологически активных веществ (ВДВ) в легких при экспериментальном бронхоспазме// I Всесоюзн конгресс по болезням органов дыхания: Резюме. - Киев, 1990. -С.50 (соавт. Л.Н.Данилов. В.Ф.Жданов, В.Л.Бондаренко). ■

32. Механизмы глпкокортикоидной недостаточности у больных бронхиальной астмой// I Всесоюзн.конгресс по болезням органов дыхания: Резюме. - Киев, 1990. - С.1076 (соавт. Н.Л.Шапорова).

Р-нт 1ЛШ,з.320,т.100 I5.II.90r. Бесплатно.