Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах

Скурихин, Евгений Германович

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Скурихин, Евгений Германович Томск 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах

На правах рукописи

о з ЯНВ 200/,

Скурихин Евгений Германович

МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ КРОВЕТВОРЕНИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ НЕВРОЗАХ

14.00.16. - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-2003

Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор

ДЫГАИ

Александр Михайлович СУСЛОВ

Николай Иннокентьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук,

доктор медицинских наук, профессор

АГАФОНОВ Владимир Иванович

НАУМОВ

Сергей Александрович

РЯЗАНЦЕВА Наталья Владимировна

Ведущая организация:

ГУ НИИ физиологии СО РАМН (г. Новосибирск)

Защита состоится

2004 г. в

часов на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3).

Автореферат разослан ".

2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат биологических наук Амосова Е.Ц./

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Психосоматические расстройства - одна из ведущих медицинских и научных проблем современности. К настоящему времени накоплен большой объем данных, свидетельствующий о том, что неврозы и неврозоподобные состояния обладают способностью к соматизации на уровне подавляющего большинства функциональных систем организма. Течение практически любого патологического процесса вне зависимости от его этиологии и патогенеза усугубляется (обостряется) невротическими расстройствами [Шхвацабая И.К., 1965; Василенко В.Х., 1979; Айрапетянц М.Г., Вейн A.M., 1982; Тополянский В.Д., Струковская М.В., 1986; Захаржевский В.Б., Суворов Н.Ф., 1989; Карвасарский Б.Д., 1990; Судаков К.В., Петров В .И., 1997; Карвасарский Б.Д., Простомолотов В.Ф., 1998].

У больных неврозами отмечаются нейрогуморальные нарушения [Бахур В.Т., 1977; Мгалоблишвили Б.И., Чиркова С.К., 1988; Чугунов B.C. и др. 1991; Корнев A.B., Арцимович Н.Г., Иванова Т.М., 1992]. Неврозы приводят к существенным сдвигам в иммунном статусе [Чугунов B.C. и др., 1991; Положий Б.С., Васильева O.A., Иванова С.А., 1993; Карась И.Ю., 1998; Александровский Ю.А., Чехонин В.П., 1999; Иванова С.А., 2000; Кожевников

B.Н., Кожевникова Т.А., 2001]. При чем обнаружено различие иммунобиологических характеристик у больных с различными стадиями невротических расстройств [Тоомаспоэг Л.Ю., Тоомла О.Х., 1987; Иванова

C.А., 2000].

К настоящему времени накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих о значительной роли нейромедиаторных систем в генезе невротических расстройств и особенно в процессах их соматизации [Айрапетянц М.Г., Вейн A.M., 1982; Вальдман A.B., Александропский Ю.А., 1987; Айрапетянц М.Г., 1988; Иванова С.А., 2000]. Большую роль играют не только изменения отдельно взятых систем нейромедиаторов, но и нарушения их взаимодействия (нарушения соотношения активностей) [Судаков К.В., Петров В.И., 1997]. На первый план в патогенезе невроза выходят адренергическая [Айрапетянц М.Г., Вейн A.M., 1982], дофаминергическая [Захаржевский В.Б., Суворов Н.Ф., 1989; Ebert D. et al., 1996; Воронина Т.А., 2003], серотонинергическая [Захаржевский В.Б., Суворов Н.Ф., 1989; Воронина Т.А., 2003], холинергическая системы [Айрапетянц М.Г., Вейн A.M., 1982]. Существенна значимость ГАМК-ергической системы [Айрапетянц М.Г., 1988; Захаржевский В.Б., Суворов Н.Ф., 1989]. В последнее десятилетие установлено участие глутаматергической системы [Воронина Т.А., 2003], свободных радикалов [Воронина Т.А., 2003], бензодиазепиновых рецепторов [Бочкарев В.К., Незнамов Г.Г., 1995; Незнамов Г.Г. и др., 1997; Морозов И.С., Барчуков В.Г., Незнамов Г.Г., 1998; Середенин С.Б. и др., 2001] и др. в формировании невротической патологии. В периферических механизмах соматизации главную роль играют адренергическая, дофаминергическая, серотонинергическая и холинергическая системы [Айрапетянц М.Г., Вейн A.M., 1982; Вальдман A.B., Александровский Ю.А., 1987; Захаржевский В.Б., Суворов Н.Ф., 1989; Иванова

С.А., 2000]. Они выступают в качестве основных механизмов соматических проявлений неврозов.

Вместе с тем внимание к изучению закономерностей формирования нарушений в системе крови при неврозах было ограничено. Исследования в данном контексте в подавляющем большинстве своем носят описательный характер [Гумилевский Б.Ю., 1993; Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Кублинская М.М., 2002], что, не дает возможности в полном объеме оценить роль нейромедиаторных систем в регуляции системы крови при невротических расстройствах.

Изучение дистантных (нейромедиаторных) механизмов контроля за кроветворением представляет существенный теоретический интерес. Согласно современным представлениям в организме существует единая сложноорганизованная система регуляции гемопоэза [Гольдберг Е.Д. и др., 1999; Гольдберг Е.Д. и др., 2001; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В., 2002]. При экстремальных воздействиях нейроэндокринная система начинает играть ведущую роль в развитии адекватных изменений со стороны системы крови. Не вызывает сомнений участие гипофиз-адреналовой и симпато-адреналовой систем в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников при экстремальных воздействиях [Горизонтов П.Д., 1975; Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И., 1983; Мороз Б.Б., Ромашко О.О., Адюшкин А.И., 1984; Гольдберг Е.Д. и др., 1999]. Изучены некоторые принципы взаимодействия периферической адренергической системы и системы крови при стрессе и цитостатическом воздействии [Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А., 1997]. Существуют сведения о возможной реализации стимулирующего влияния серотонина на стволовые кроветворные клетки костного мозга через рецепторы типа С2 [Нефедова В.В., Инжеваткин Е.В., Нефедов В.П., 2002], о способности дофаминергических и серотонинергических систем изменять содержание отдельных субпопуляций лимфоцитов в костном мозге [Девойно JI.B., Ильюченок Р.Ю., 1993]. В то же время представленные литературные данные фрагментарны и не могут воссоздать целостную картину регуляторного влияния центральных нейромедиаторных механизмов на гемопоэз в целом и отдельные его ростки.

В связи с вышеизложенным, представляет несомненный интерес изучение состояния системы крови при невротических воздействиях, роль различных нейромедиаторных систем в процессах регуляции гемопоэза и принципов их взаимодействий с гемопоэзиндуцирующим микроокружением. Полученные в результате проведенных экспериментов данные будут представлять не только теоретический, но и практический интерес, так как явятся основой для разработки методов коррекции нарушений гемопоэза при воздействиях различной природы, основанных на принципах моделирования активности центральных механизмов регуляции (нейромедвдторные системы) функций организма.

Цель исследования. Изучить роль нейромедиаторных систем и кроветворного микроокружения в регуляции гемопоэза при экспериментальных невротических воздействиях.

Задачи исследования.

1. Изучить закономерности формирования изменений в системе крови при экспериментальных неврозах (конфликтная ситуация и депривация парадоксального сна).

2. Вскрыть роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток при экспериментальных невротических воздействиях.

3. Оценить роль нейромедиаторных систем в регуляции костномозгового кроветворения в условиях конфликтной ситуации и при депривации парадоксального сна.

4. Выявить механизмы влияния нейромедиаторных систем на процессы пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток при экспериментальных невротических воздействиях.

Положения, выносимые на защиту.

1. При экспериментальных невротических воздействиях (конфликтная ситуация и депривация парадоксального сна) пролиферация и дифференцировка кроветворных клеток находятся под контролем сложной многоуровневой системы регуляции, состоящей из дистантных (нейромедиаторные системы) и локальных механизмов. При этом поступление инструктивной информации из ЦНС к кроветворным клеткам производится опосредованно - через альфа- и бета-адренергические рецепторы на клеточных элементах гемопоэзиндуцирующего микроокружения, и прямо - через адренергические структуры на гемопоэтических прекурсорах.

2. Регуляция эритро- и гранулоцитопоэза в условиях экспериментального невроза осуществляется специфическим спектром нейромедиаторных систем. Так, если изменения в эритроидном ростке кроветворения на ранних сроках исследования (1-4-и сутки) сопряжены, прежде всего, с серотонинергической регуляцией и, в меньшей степени, с адренергической и М-холинергической, то в дальнейшем (4-7-е сутки) отмечается преобладание регуляторного влияния М-холинергических и дофаминергических структур. В свою очередь регуляция гранулоцитопоэза осуществляется центральными адренергическими и М-холинергическими структурами (1-3-и сутки), в более поздний период превалируют регуляторные влияния дофаминергической и серотонинергической систем.

3. В условиях конфликтной ситуации "позитивное" действие адренергической, М-холинергической и серотонинергической систем определяют стимуляцию функциональной активности элементов кроветворного микроокружения, процессов пролиферации и дифференцировки гемопоэтических прекурсоров, что приводит к развитию выраженной гиперплазии гемопоэза.

4. Угнетение адренергических механизмов, ингибирующее действие М-холинергических структур при депривации парадоксального сна является основой нарушения формирования гемопоэтических островков и ингибиции секреции гемопоэтических ростовых факторов (в большей степени ЭПА) адгезирующими миелокариоцитами, разрушения позитивных причинно-следственных связей ГИМ с процессами пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток и развития "абортивной" гиперплазии гранулоцитопоэза и депрессии эритропоэза. При этом серотонинергическая система в большей степени ответственна за изменения со стороны эритропоэза, а дофаминергическая - гранулоцитопоэза.

Научная новизна.

В работе впервые вскрьггы закономерности формирования изменений в системе крови, изучена роль нейромедиаторных систем и кроветворного микроокружения в регуляции пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников при экспериментальных невротических воздействиях.

Показано, что после перенесенной конфликтной ситуации усиление продукции гуморальных регуляторов гемопоэза и формирования гемопоэтических островков вызывают синхронное увеличение темпов деления и ускорение дифференцировки клеток-предшественников гемопоэза, и, как следствие, приводят к развитию выраженной гиперплазии костномозгового гемопоэза. При этом возрастает взаимовлияние между компартментами кроветворения (организация корреляционных связей между параметрами локальных механизмов регуляции эритроидного и гранулоцитарного ростков) и внутри каждого компартмента.

Депривация парадоксального сна приводит к угнетению формирования гемопоэтических островков всех типов, к ингибиции продукции гемопоэтинов регуляторов эритропоэза адгезирующими клетками костного мозга, что приводит к десинхронизации процессов пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников гранулоцитопоэза и ингибиции дудения и созревания эритроидных прекурсоров. При этом практически отсутствуют корреляционные взаимодействия между отдельными параметрами, характеризующими взаимосвязь элементов ГИМ и процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток как внутри, так и между компартментами.

адренорецепторов (мезатон и орципреналина сульфат) активирует подавленный эритропоэз вплоть до развития его гиперплазии и увеличивает уровень гиперплазии гранулоцитопоэза при депривации парадоксального сна, а так же процессы кроветворения при конфликтой ситуации. Установлено, что адреноструктуры реализуют свои регуляторные эффекты на гемопоэз во многом опосредованно через факторы кроветворного микроокружения. В частности, с их участием изменяется секреторная активность адгезирующих и неадгезирующих фракций клеточных элементов ГИМ, что приводит к соответствующим изменениям со стороны пролиферации и дифференцировки коммитированных клеток-предшественников гемопоэза. Показано, что активация альфа- и бета-адренорецепторов (мезатоном и орципреналином сульфата) in vitro восстанавливает угнетенную колониеобразующую способность миелокариоцитов мышей после депривации парадоксального сна, а так же у животных, подвергнутых экспериментальным невротическим воздействиям в условиях истощения депо катехоламинов (резерпин), блокады вегетативных ганглиев (пентамин) и адреноструктур (дигидроэрготамин и пропранолол).

Фармакологическая блокада вегетативных ганглиев (пентамин) усугубляет депрессию эритропоэза при депривации парадоксального сна и вызывает его ингибицию в условиях конфликтной ситуации. При этом пентамин увеличивает уровень гиперплазии гранулоцитопоэза при депривации парадоксального сна и снижает его в условиях конфликта.

Показано, что фармакологическая блокада дофаминовых (галоперидол) и серотониновых (ципрогептадин) постсинаптических рецепторов, угнетение М-холинергических структур (скополамин) снижают уровень гиперплазии костномозгового эритро- и гранулоцитопоэза после перенесенного конфликта.

Выявлено, что фармакологическая блокада дофаминовых, серотониновых и М-холинергических структур отменяет депрессию костномозгового эритропоэза при депривации парадоксального сна. В то же время галоперидол и скополамин снижают, а ципрогептадин, напротив, увеличивает содержание нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге.

Продемонстрировано, что все изученные нейромедиаторные системы не влияют на костномозговое кроветворение и картину периферической крови интактных мышей.

Практическое значение работы. Показана важная роль нейромедиаторных систем в регуляции процессов кроветворения при невротических воздействиях, выявлены основы регуляторных взаимоотношений нейромедиаторных механизмов и гемопоэзиндуцирующего микроокружения. Полученные данные вносят существенный вклад в понимание специфических нейромедиаторных механизмов контроля эритропоэза и гранулоцитопоэза при экспериментальных невротических воздействиях. '*

Результаты работы дают возможность определить новые пути фармакологической коррекции процессов кроветворения при патологиях

различного генеза с помощью нейрофармакологических средств, действующих на центральную нервную систему.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференции "Экспериментальная и клиническая фармакология язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Создание новых гемостимуляторов" (Томск, 1996); на VII Всероссийском симпозиуме "Коррекция гомеостаза" (Красноярск, 1996); на Первом Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996); на 3-м съезде физиологов Сибири и Дальнего востока (Новосибирск, 1997); на Втором Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты) (Москва, 2000); на VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2000); на Международной научной конференции. Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности (Томск, 2000); на 1-м Международном симпозиуме по изучению и технологии производства продуктов пантового мараловодства (Канада, 2000); на 8-м минисимпозиуме по передовым научно-техническим технологиям (Япония, 2000); на итоговой научной конференции НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Томск, 2001); на конференции "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии" (Томск, 2002); на 4 съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 научных работ. Из них 19 - в центральных журналах. Материалы работы обобщены в монографии "Роль нервной системы в рефляции кроветворения" (Изд-во ТГУ, Томск, 2004) в соавторстве с ЕД.Гольдбергом, А.М.Дыгаем, Н.В.Проваловой, Н.И.Сусловым.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 400 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 41 рисунком и 120 таблицами. Библиографический указатель включает 426 источника, из них 233 отечественных и 193 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 2560 мышах-самцах линии CBA/CaLac в возрасте 2 - 2,5 месяцев, массой 18 - 20 г. Животные 1 категории (конвенциональные линейные мыши) получены из коллекционного фонда лаборатории экспериментального биологического моделирования НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется).

Изучение роли адренергической, дофаминергической,

серотонинергической и М-холинергической систем в регуляции процессов кроветворения, а также взаимосвязи центральных (нейромедцэторные системы) и локальных (гемопоэзиндуцирующее микроокружение) механизмов регуляции гемопоэза проводили с использованием метода фармакологической блокады.

Схема введения препаратов была следующая: альфа-адреномиметик мезатон (Опытный завод ГНЦЛС, г. Харьков, Украина) вводили подкожно в дозе 5 мг/кг, бета-адреномиметик орципреналина сульфат (Boehringer ingelheim, Германия) подкожно в дозе 2 мг/кг, альфа-адренолитик дигидроэрготамин ("Galena", Чехия) подкожно в дозе 3,9 мг/кг, бета-адренолитик пропранолол ("Arzneimittelwerk", Германия) подкожно в дозе 5 мг/кг, ганглиоблокатор пентамин ("Дальхимфарм", г. Хабаровск) внутривенно в дозе 6 мг/кг. Все препараты вводили за 3-5 мин до невротического воздействия и через 5-6 часов после его начала. За 5-7 мин до невротического воздействия однократно вводили симпатолитик резерпин ("Polfa", Польша) внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг, нейролептик гапоперидол ("Gedeon Richter А.О.", Венгрия) внутрибрюшинно в дозе 3 мг/кг, антисеротониновый препарат ципрогептадин ("Serwa", Германия) внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг, М-холинолитик скополамин ("Чимкентбиофарм", Казахстан) подкожно в дозе 2 мг/кг. Непосредственно перед использованием препараты растворяли в стерильном физиологическом растворе. Контрольным животным во всех сериях экспериментов в аналогичных условиях вводили эквивалентный объем физиологического раствора. В качестве фона использовали интактных животных.

Моделями невротических состояний являлись конфликтная ситуация [Клыгуль Т.А., Кривопалов В.А., 1966] и депривация парадоксального сна [ Jouvet D. et al., 1964; Демин H.H., Коган А.Б., Моисеева Н.И., 1978].

Показатели периферической крови и костномозгового кроветворения, а так же изменения во внутренних органах (тимус, селезенка, надпочечники, желудок) определяли общепринятыми методами [Добряков Ю.И., 1978; Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Шахов В.П., 1992]. Содержание коммитированных клеток-предшественников эритропоэза (КОЕ-Э, КлОЕ-Э) и грануломоноцитопоэза (КОЕ-ГМ, КлОЕ-ГМ) в костном мозге изучали in vitro методом клонирования миелокариоцитов в полувязкой культуральной среде [Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П., 1992]. Интенсивность созревания эритроидных и гранулоцито-макрофагальных прекурсоров определяли по величине индекса созревания (отношение числа кластеров к количеству колоний, выросших в той же лунке). Исследование пролиферативной активности предшественников эритро- и грануломоноцитопоэза производили с помощью метода «клеточного самоубийства» путем поглощения гидроксимочевины в культуре ткани [Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П., 1992]. Структурно-функциональную организацию костного мозга исследовали путем ферментативного выделения гемопоэтических островков (ГО) и последующей оценки их количественного и качественного состава [Crocker P.R., Gordon S., 1985; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П., 1992]. Эритропоэтическую (ЭПА) и колониестимулирующую (КСА) активности тестировали микрометодом в 96-луночных планшетах ("Corning", США). ЭПА и КСА выражали количеством выросших эритроидных и гранулоцито-макрофагальных колоний (на 105 миелокариоцитов) [Гольдберг Е.Д., Дыгай

A.M., Шахов В.П., 1992]. Изучение прямого действия фармакологических нейротропных агентов (мезатона и орципреналина сульфата) на эффективность клонирования in vitro КОЕ-Э и КОЕ-ГМ из костного мозга интактных мышей и перенесших невротические воздействия осуществляли в метилцеллюлозной культуре ткани [ПроваловаН.В., 1999].

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ «Statistica».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В наших экспериментах было установлено, что невротические воздействия (НВ) (конфликтная ситуация (КС) и депривация парадоксального сна (ДПС)) вызывали выраженные изменения со стороны системы крови и кроветворного микроокружения.

Так, у животных, перенесших КС, наблюдалось значительное увеличение числа клеточных элементов эритроидного (1-6-е сутки), лимфоидного (5,6-е сутки), моноцит-макрофагального (1-3-и сутки) ряда, а также незрелых (1-7-е сутки) и зрелых (5,6-е сут) форм нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге. Активация костномозгового кроветворения в условиях КС сопровождалась развитием двухфазного нейтрофильного лейкоцитоза (1-3-и и 6,7-е сутки) и ретикулоцитоза (1-7-е сутки), лимфопения (1,5-е сутки) сменялась лимфоцитозом (6,7-е сутки).

У мышей, перенесших ДПС, наряду с периодами накопления содержания незрелых (2-4-е сутки) и зрелых (4,5-е сутки) форм нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге имело место и снижение их представительства (на 7-е сутки и 1,6-е сутки соответственно). Увеличение числа моноцитов было двухфазным (на 1,2-е и 4,7-е сутки) в отличие от однофазного в условиях КС. В целом количество клеток грануломоноцитарного ростка кроветворения после ДПС уступало таковому после КС. Наряду с активацией костномозгового грануломоноцитопоэза ДПС сопровождалась развитием депрессии эритроидного (3-6-е сутки) и лимфоидного (1,6-е сутки) ростков. Отражением состояния костномозгового кроветворения при нарушении структуры сна являлась картина периферической крови. В частности, у животных, с одной стороны, развивался нейтрофильный лейкоцитоз (1,2,4,6-е сутки), с другой стороны, напротив, лимфопения (3,5,7-е сутки). Продолжительной ретикулоцитопении (3-6-е сутки) предшествовал кратковременный ретикулоцитоз (1,2-е сутки).

Изучение колонне- и кластерообразующей способности костного мозга при НВ позволило выявить ряд закономерностей. В условиях КС отмечалось резкое увеличение выхода эритровдных и гранулоцито-макрофагальных клеток-предшественников (1-5-е сутки). При моделировании ДПС выраженное возрастание числа гранулоцито-макрофагальных прекурсоров (1-6-е сутки) наблюдалось на фоне значительного угнетения выхода КОЕ-Э (1-3,5,6-е сутки) и КлОЕ-Э (1-3-и сутки).

Итак, в качестве обязательного компонента комплекса сдвигов в организме мышей, перенесших HB, выступают выраженные изменения со стороны системы крови. Перенесенная КС приводит к развитию гиперплазии костномозгового эритро- и грануломоноцитопоэза с одновременным развитием нейтрофилеза и ретикулоцитоза в периферической крови. При ДПС активация грануломоноцитарного ростка кроветворения (уступающая по уровню таковой в КС) сопровождается развитием продолжительной депрессии эритропоэза.

Следует отметить, что в условиях моделирования невроза первичные изменения (1-3-и сутки) со стороны системы крови во многом неспецифичны. Они включают в себя инволюцию тимуса и селезенки, нейтрофильный лейкоцитоз, ретикулоцитоз в периферической крови, активацию грануломоноцитопоэза и угнетение лимфоидного ростка. Наблюдаемые сдвиги во многом сопоставимы с развитием «срочной защиты» в начальный период стресс - реакции на 1-3-и сутки опыта [Горизонтов П.Д., 1981; Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И., 1983; Дыгай A.M., Клименко H.A., 1992]. Для второго периода (4-7-е сутки) характерны специфические изменения, в частности разнонаправленная реакция эритрона. В связи с этим целесообразно выделить две фазы реакции системы крови при экспериментальных неврозах: первая соответствует 1-3-м суткам опыта, вторая - 4-7-м суткам.

При изучении пролиферативной активности и интенсивности дифференцировки кроветворных клеток-предшественников мышей при HB было установлено, что после КС имело место значительное увеличение скорости деления эритроидных и гранулоцито-макрофагальных прекурсоров в костном мозге (1-5-е сутки). Одновременно с этим отмечалось существенное увеличение индекса созревания эритроидных клеток (1,2,4,5-е сутки) и гранулоцито-макрофагальных предшественников (1-3-и сутки).

У животных, после ДПС, обнаруживалось значительное увеличение темпов деления КОЕ-ГМ (1,4-6-е сутки) и КлОЕ-ГМ (1,3-6-е сутки). Интенсивность созревания клеток-предшественников грануломоноцитопоэза возрастала лишь к концу эксперимента (5,6-е сутки). В условиях данной модели существенно ингибировались процессы пролиферации КОЕ-Э (1,2,5-е сутки) и КлОЕ-Э (1-е сутки). В свою очередь темпы деления эритроидных кластеров на 2-5-е сутки опыта значительно превосходили фоновые значения. Волнообразно изменялась и активность процессов дифференцировки коммитированных предшественников эритропоэза. Так, индекс созревания эритроидных клеток увеличивался на 3-5-е сутки, на 1,6-е сутки - существенно снижался.

Полученные данные позволяют констатировать, что одновременное увеличение пролиферативной активности и скорости дифференцировки прекурсоров (синхронизация процессов) является одним из механизмов активации гемопоэза в КС. Вместе с тем, десинхронизация и угнетение процессов пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников (в большей степени эритроидных) при ДПС закономерно приводит к развитию гиперплазии грануломоноцитопоэза по уровню уступающей наблюдающейся

после КС, и выступает в качестве одной из причин угнетения эритроидного колонне- и кластерообразования и развития депрессии эритропоэза.

Для оценки состояния локальных механизмов при экспериментальных невротических воздействиях нами изучалась структурно-функциональная организация костного мозга,' а так же продукция костномозговыми нуклеарами различных цитокинов, суммарный результат действия которых регистрировался в качестве колониестимулирующей (КСА) и эритропоэтической (ЭПА) активностей.

Характерной чертой структурно-функциональной организации костного мозга у животных, перенесших КС, было усиление формирования на 1-4,6-е сутки опыта в основном ассоциаций смешанного типа (эритро-гранулоцитарных гемопоэтических островков - ЭГГО). Представительство эршроидных (ЭГО) и гранулоцитарных (ГТО) гемопоэтических островков превосходило фоновые значения лишь на 1-е сутки опыта. В дальнейшем стимуляции образования ГО не обнаруживалось, напротив, имело место снижение их числа: эритроидных и смешанных на 5-е сутки, гранулоцитарных на 3,5,7-е сутки. Вместе с тем, у животных после ДПС отмечалось угнетение формирования ассоциаций смешанного типа (4-6-е сутки), гранулоцитарных (46-е сутки) и эритроидных (1,2,5,6-е сутки) ГО.

Таким образом, развитие гиперплазии костномозговой ткани после КС сопряжено с активным формированием дополнительных очагов кроветворения (в основном клеточных ассоциаций смешанного типа). Изменения в системе крови при ДПС во многом обусловлены угнетением способности костного мозга образовывать гемопоэтические островки всех типов.

При изучении роли гуморальных регуляторов в локальном контроле процессов пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток установлено, что после КС имело место выраженное двухфазное увеличение секреции факторов, контролирующих как эритропоэз (ЭПА), так и грануломоноцитопоэз (КСА), адгезирующими и неадгезирующими миелокариоцитами. У животных, перенесших ДПС, так же как и после КС, отмечалось двухфазное возрастание продукции КСА в супернатантах адгезирующих (1,2-е и 4-7-е сутки) и неадгезирующих (2,3-и и 5-7-е сутки) клеток. Возрастал уровень ЭПА в супернатантах от неадгезирующих нуклеаров (2-7-е сутки). Сравнение интенсивности продукции факторов в обоих случаях показало, что секреторная активность в условиях нарушения структуры сна уступала таковой после конфликта. Одновременно следует указать на продолжительное падение секреции эритропоэтической активности прилипающими миелокариоцитами (1-3,5-7-е сутки) у животных, перенесших ДПС.

Итак, полученные данные однозначно свидетельствовали о том, что в основе гиперплазии костномозгового эритро- и грануломоноцитопоза в условиях КС лежит увеличение пролиферативной активности и скорости созревания кроветворных клеток-предшественников, которое, в свою очередь,

обусловлено усилением формирования ГО и секреторной активности элементов ГИМ.

Вместе с тем, после ДПС десинхронизация процессов пролиферации и дифференцировки гранулоцито-макрофагальных прекурсоров сопровождается двумя взаимно противоположными процессами: усиленной выработкой короткодистантных гуморальных регуляторов грануломоноцитопоэза и угнетением формирования гранулоцитарных ГО. В свою очередь ингибиция пролиферативной активности эритроидных клеток и их дифференцировки находится в прямой зависимости от нарушения формирования клеточных ассоциаций с центрально расположенным макрофагальным элементом (эритроидных и смешанных ГО), а также от угнетения продукции гуморальных стимуляторов эритропоэза адгезирующей фракцией клеточных элементов ГИМ.

Совокупность выявленных феноменов указывает на важную роль локальных механизмов в развитии выраженных изменений в системе крови мышей, перенесших НВ.

На фоне неспецифических изменений со стороны системы крови (инволюция тимуса, гиперплазия костномозгового грануломоноцитопоэза и нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови, активация гранулоцито-макрофагального колоние- и кластерообразования) и локальных механизмов регуляции (повышенная секреция КСА миелокариоцитами и ЭПА неприлипающей фракцией нуклеаров) реакции лимфоидного и эритроидного ростков кроветворения, структурно-функциональная организация костного мозга, уровень ЭПА, вырабатываемый прилипающей фракцией миелокариоцитов, для каждой из моделей невроза специфичны (что, по всей видимости, определялось характером воздействия). С позиции стандартных методов вариационной статистики невозможно в полной мере оценить основы существующих различий. В качестве дополнительных методов обработки результатов в нашей работе использовались корреляционный и факторный анализ, что позволило выявленную количественную оценку процессов дополнить новыми качественными характеристиками.

Анализ значимых коэффициентов корреляции рангов (г) показывает, что в условиях НВ наблюдается существенное увеличение количества сигнальных (корреляционных) связей между показателями системы крови по сравнению с интактными животными. Однако структура корреляционных взаимоотношений между показателями в каждом случае носит специфический характер. Так, для КС характерно возникновение значительного числа корреляционных взаимосвязей между показателями эритроидного и гранулоцитарного компартментов кроветворения (ГО, пролиферация и дифференцировка прекурсоров, содержание эритроидных и гранулоцито-макрофагальных предшественников), что, по нашему мнению, указывает на высокую степень координации в динамике процессов эритропоэза и грануломоноцитопоэза после КС. При этом существующие корреляты внутри каждого из компартментов выступают в пользу важности синхронизации всех процессов, что возможно лишь при возникновении причинно-следственных связей между локальной

системой регуляции эритро- и гранулоцитопоэза и пролиферацией и диффереицировкой кроветворных клеток-предшественников. В дополнение была проведена редукция переменных ГИМ (факторный анализ). Высокие факторные нагрузки присущи для клеточных ассоциаций смешанного и гранулоцитарного типа, пролиферации и дифференцировки, а так же для содержания предшественников в кроветворной ткани. Количество достоверных коррелятов, связанных с продукцией короткодистантных факторов регуляции гемопоэза (п=3), значительно уступает числу корреляционных связей, связанных с гемопоэтическими островками (п=9). По всей видимости, из всего спектра локальных механизмов наиболее значимым для развития гиперплазии костномозгового кроветворения после КС является организация дополнительных очагов кроветворения.

"Жесткость" картины корреляционных связей при ДПС существенно превосходит таковую после конфликта, что указывает на большее "напряжение" системы (развитие в кроветворной ткани двух взаимно противоположных процессов - гиперплазии грануломоноцитопоэза и депрессии эритропозза), чем в КС. Однако - взаимодействие между -компартментами эритроидного и гранулоцитарного кроветворения, обнаруженное после КС, практически отсутствует, что, с нашей точки зрения, свидетельствует о десинхронизации локальных механизмов контроля за эритро-и гранулоцитопоэзом. При этом разрушаются причинно-следственные связи между факторами микроокружения и пролиферативно-дифференцировочными потенциями клеток и внутри каждого из компартментов. При анализе корреляционной матрицы нагрузок (факторов) обнаружено, что высокие значения факторных нагрузок характерны для продукции гемопоэтинов и смешанных ГО, что с учетом выявленных феноменов позволяет связать неоднозначность сдвигов в системе крови при ДПС прежде всего с угнетением формирования эритро-гранулоцитарных ГО и уже затем с нарушением продукции гемопоэтинов.

Итак, для развития оптимального адаптивного ответа со стороны системы крови при неврозах требуются не только определенные сдвиги со стороны функциональной активности отдельных звеньев системы локальной регуляции, но и координация (синхронизация) между компартментами эритроидного и гранулоцитарного кроветворения, а также организация причинно-следственных связей между кроветворным микроокружением и процессами пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников.

Повышение функциональной активности резидентных макрофагов и стромальных механоцитов, кооперативных взаимоотношений клеток кроветворного микроокружения, продукции гуморальных регуляторов кроветворения, межклеточных взаимодействий при действии на организм различных по своей природе экстремальных факторов не возможно без активного участия в данных процессах Т-лимфоцитов - регуляторов [Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Карпова Г.В., 1983; Ястребов А.П., Юшков Б.Г., Большаков В.Н., 1988; Дыгай A.M., Клименко H.A., 1992; Гольдберг Е.Д. и др., 1993; Натан

Д.Г., Зифф К.А., 1994; Гольдберг Е.Д. и др., 1999; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шерстобоев Е.Ю., 2000; Hardy C.L., Minguell J J., 1993; Bussolino F. et al., 1994; Nguyen Y.K., 1994; Hill A.D. et al., 1995; Ceccbini M.G. et al, 1997; Taipale J, Keski-Oja J, 1997; Wilson J.G, 1997]. По всей видимости, и при HB лимфоидиые механизмы вовлекаются в изменение функциональной активности ГИМ. Для косвенного подтверждения выдвинутого предположения использовался комплексный подход оценки фактического материала, который включал в себя интегральную оценку динамики изучаемых процессов с определением корреляционных взаимосвязей параметров и анализ корреляционной матрицы нагрузок (факторов).

Интегральный показатель (ИП), характеризующий изменение показателей системы крови в определенный интервал времени (1-3-и сутки, 4-7-е сутки и 1-7-е сутки), вычисляли по формуле [Новицкий В.В, Фокин В.А, Гольдберг В.Е, 1990; Гольдберг Е.Д, Дыгай A.M., Хлусов И.А, 1997]: п

£ Mij i—1

ИП=- Х100%,

п х Mj(0)

где п - количество сроков измерения; Mij - значение j-ro показателя в i-й срок измерения; Mj(0) - исходное значение. Численно величина ИП равна нормированному усредненному значению показателя для выбранного периода наблюдения. Исходная величина показателя принимается за 100 %. Общее ингибирующее действие экспериментальных невротических воздействий характеризуется величинами показателя менее 100 %; стимулирующее влияние определяется при величинах более 100 %.

Гемопоэзстимулирующий эффект после КС сопровождается уменьшением клеточности вилочковой железы (ИПЛ,7/ 3=64 %) и селезенки (ИПйс'''=69 %), а так же увеличением содержания лимфоцитов в костном мозге (ИПл^"7=128 %). Одновременно возрастает продукция гемопоэтинов неадгезирующими миелокариоцитами: ИПкслие«/ 7=590 % и ИПЭЯ/)„е(И/~7=327 %. По литературным данным Th у-1,2+-клетки среди неадгезирующих миелокариоцитов способны вьщелять наибольшее количество цитокинов [Гольдберг Е.Д. и др., 1993; Девойно Л.В, Ильюченок Р.Ю, 1993]. По-видимому, одной из причин выявленных сдвигов после КС является миграция Т-лимфоцитов - регуляторов из лимфоидных органов (тимус, селезенка) в ткань костного мозга с одновременным усилением их секреторной активности. Значимость лимфоцитов в регуляции гемопоэза косвенно подтверждают и результаты факторного анализа: для лимфоцитов костного мозга коэффициент корреляции составил k=0,831.

Как известно, мигрирующие в костный мозг Т-клетки повышают функциональную активность резидентных макрофагов, стромальных механоцитов, эндотелиальных и жировых клеток формирующих ГИМ [Гольдберг Е.Д, Дыгай A.M., Карпова Г.В, 1983; Дыгай A.M., Клименко H.A.,

1992; Bussolino F. et al., 1994; Wilson J.G., 1997]. Клеточные элементы ГИМ в кооперации с Т-лимфоцитами определяют пролиферативный и дифференцировочный статус кроветворных клеток-предшественников посредством усиления продукции гуморальных регуляторов [Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Карпова Г.В., 1983; Ястребов А.П., Юшков Б.Г., Большаков В.Н., 1988; Дыгай A.M., Клименко H.A., 1992; Натан Д.Г., Зифф К.А., 1994; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В., 1999; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шерстобоев Е.Ю., 2000; Nguyen Y.K., 1994; Hill A.D. et al., 1995; Ceccbini M.G. et al., 1997] и межклеточных взаимодействий, приводящих к увеличению формирования ГО [Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шерстобоев Е.Ю., 2000; Hardy C.L., Minguell J.J., 1993; Taipale J., Keski-Oja J., 1997; Wilson J.G., 1997]. Состояние после перенесенной КС характеризуется увеличением Ш1эпАад '7 (608 %), Ш1КсАад'7 (531 %) и ИПэгго1'3 (182 %). При этом отмечены корреляты между секрецией ЭПА адгезирующими клетками и содержанием КлОЕ-Э (г=0,814; р=0,026), секрецией КСА адгезирующими клетками и незрелыми нейтрофильными гранулоцитами (г=0,879; р=0,009), лимфоцитами и зрелыми нейтрофильными гранулоцитами (г=0,953; р=0,001). Способность клеточных элементов ГИМ к связыванию гемопоэтических прекурсоров во многом определяет формирование клеточных ассоциаций [Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В., 1999; Crocker P.R., Gordon S., 1985]. После КС наблюдается возрастание сопряжения фибробластов с КОЕ-ГМ и макрофагов с КОЕ-Э [Дыгай A.M. и др., 2002]. По всей видимости, активация пролиферации (ИПда№Э'"=283 %, ИП»-№Э''=182 Го, Ш^ое-Ш^П %, ИП^ШМ=152 %) и диффереицировки (ИПадэ'5=482%, ИПид-ш'5=ПЗ%) прекурсоров у мышей, перенесших КС, является следствием кооперативных взаимоотношений Т-лимфоцитов с клетками кроветворного микроокружения.

В КС увеличение ИПэгго '3 (182%), а так же корреляционные связи менаду эритро-гранулоцитарными ГО и моноцитами (г=0,817; р=0,027), эритро-гранулоцитарными ГО и зрелыми нейтрофильными гранулоцитами (г=-0,810; р=0,027) подтверждают значимость для активации кроветворения на 1-3-и сутки опыта усиленного формирования дополнительных очагов смешанного кроветворения. Определенный вклад в увеличение клеточности костного мозга в этот период вносили эритроидные и гранулоцитарные ГО (ИПэгоМ=ЮЗ % и ИП/то'^=107 %). На это указывают корреляционные связи между эритроидными ГО и интенсивностью диффереицировки эритроидных прекурсоров (г=0,815, р=0,025), гранулоцитарными ГО и интенсивностью диффереицировки гранулоцито-макрофагальных прекурсоров (г=0,846, р=0,017), смешанными ассоциациями и гранулоцитарными ГО (г=0,762, р=0,047). Факторный анализ подтверждает значимость гранулоцитарных ГО в развитии гиперплазии грануломоноцитопоэза (1 фактор; к=-0,711). Во вторую фазу реакции системы крови значения интегральных показателей пролиферации и диффереицировки уступают таковым на 1-3,-и сутки: üTIsjoiOe-э < ИПsKnOE-э1'3-, ИПид.э4-5 < ИПад-э"; Ш1ид-т'5 < ШИд.гм'3- При этом ИПэ/г/7=77 % и Ш\ГГо'7=Ъ1 %, а интегральные показатели уровней

гуморальных факторов составили

ИП^с-4^"7=705 % и ИПа-с/ым/"7=635 %. Вероятно, наблюдаемое на 4-7-е сутки опыта снижение интенсивности пролиферации и дифференцировки эритроидных клеток и созревания гранулоцитов связано с угнетением способности костного мозга формировать клеточные ассоциации эритроидного и гранулоцитарного типа. Данное предположение подтверждается снижением способности фибробластов и макрофагов связывать эритроидные и гранулоцито-макрофагальные прекурсоры соответственно при невротических воздействиях [Дыгай A.M. и др., 2002]. Сохранение высокого уровня пролиферативно-дифференцировочной активности (выше, чем в интактном контроле) сопряжено с повышенной секрецией гуморальных факторов.

Наряду с вышеизложенным у мышей в конфликте ИПкдое-гм'3 превосходит ИП кое-гм'3, а Шю,ое-э'3 выше ИПкое-ш1'3- Этот факт рассматривается нами как большее вовлечение кластерообразующих клеток (более зрелых и "мобильных" предшественников), чем колониеобразующих, в процессы пролиферации и дифференцировки в первую фазу реакции системы крови. В подтверждение этого выступает и тот факт, что КлОЕ-ГМ характеризуются организацией большего числа корреляционных связей, чем КОЕ-ГМ. В дальнейшем (4-7-е сутки) ИПкое-э'7 увеличивается, а Ш\клое-э '?, напротив, уменьшается. С учетом возникновения обратных корреляционных связей между КОЕ-Э и эритроидными ГО (г=-0,848, р=0,01б), КОЕ-Э и моноцитами (г=-0,772, р=0,042), КОЕ-Э и SK,ot-.3 (г=-0,909, р=0,005) данный факт выступает в пользу возрастания на 4-7-е сутки опыта доли процессов, связанных с КОЕ-Э, над таковыми сопряженными с КлОЕ-Э. Активность процессов пролиферации и дифференцировки КлОЕ-ГМ преобладает на протяжении всего периода исследования.

Как было продемонстрировано выше, отличительной чертой гемопоэза при ДПС от таковой после КС является не только угнетение ряда функций ГИМ, но и нарушение координации и взаимовлияния как между компартментами эритроидного и гранулоцитарного кроветворения, так и внутри каждого из них, а так же разрушение причинно-следственных связей между кроветворным микроокружением и процессами пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников. Вероятнее всего, в основе дизрегуляции кроветворения при ДПС лежат нарушения со стороны функциональной активности кроветворного микроокружения.

Так, после ДПС уменьшение содержания лимфоцитов в костном мозге (ИПщ/"7=80 %) при значительной инволюции тимуса (ИПйг7=45 %) и селезёнки %) косвенно может свидетельствовать в пользу

дефицита Т - лимфоцитов - регуляторов в кроветворной ткани. Однако способность продуцировать гемопоэтины неадгезирующими миелокариоцитами, подавляющая часть из которых лимфоидного происхождения, достаточно высока: ИПэ//л„«,/"7=182 %, ИПдс^„т()'"7=539 %. При этом существует корреляция между содержанием лимфоцитов в костном мозге и секрецией ЭПА неадгезирующими миелокариоцитами (г=0,811;

р=0,027). Вероятнее всего причину дизрегуляции кроветворения следует искать не в снижении содержания Т-клеток (хотя не исключается и такой механизм), а в нарушении кооперативных взаимоотношений лимфоцитов с клетками системы мононуклеарных фагоцитов и фибробластами. По-видимому, именно последнее опосредует ингибицию продукции гуморальных регуляторов адгезирующими миелокариоцитами (ИПэя4ж>'~7=53 %) и угнетение формирования клеточных ассоциаций (ИПэд / 7=67 %, ИП/-Г0;'7=79 %, Ш\эгго =82 %). В подтверждение этого выступают неоднородность распределения переменных эритрона по содержанию общей дисперсии (ЭГО и ЭП A,(iyj() характеризуют высокие факторные нагрузки, ЭПА*,а - малые факторные нагрузки) и результаты проведенных нами экспериментов, которые свидетельствуют о снижении сродства макрофагов к эритроидным прекурсорам, а фибробластов - к гранулоцито-макрофагальным при невротических воздействиях [Дыгай A.M. и др., 2002].

Итак, после ДПС нарушение кооперативных взаимоотношений между отдельными элементами ГИМ является основной причиной последовательного -угнетения комплекса взаимосвязанных процессов в эритроидном ростке кроветворения - ИПЭЛАи)'"7=53 % ->■ ИПЭ/о' 7=67 % -> ИПда^э'"-80 % ИПАта,э'-7=б2 % -> ИПк»0£о"7=76 % ИПЭрА-а/7=б9 % ИП/7=57 %, и развития гиперплазии костномозгового грануломоноцитопоэза уступающей по уровню таковой после КС.

Начало пластических изменений в кроветворной ткани (1-3-и сутки) при ДПС сопровождается не только усилением пролиферации гранулоцито-макрофагальных предшественников {ш^вклое-т "5=168 %, ш1$кое-гм 3=ъ 20 %) и КлОЕ-Э (ИПй!0£-э/"'=249 %), но и увеличением интенсивности дифференцировки эритроидных прекурсоров (Щ\ид-э "'=251 %). Одновременно ускоряется выход зрелых клеток белой крови и эритрона из костного мозга в периферическую кровь {Ш1ЗИг'3=1Ь % при ИПСЯ =149 %, ИПЭ/)А-и//"3=78 % при ИП/>'"'=152 %). Это значит, что на 1-3-и сутки опыта в костном мозге наблюдается не только развитие гиперплазии грануломоноцитарного ростка гемопоэза, но и активация процессов эритропоэза (преимущественно за счет вовлечения КлОЕ-Э). Обращает на себя внимание следующее неравенство -ИПюое-гм'3 > 1№\.кое-гм~3, которое трактуется как преимущественное вовлечение в пролиферацию и дифференцировку КлОЕ-ГМ. Выявленные феномены свидетельствуют об активации гемопоэза в первую фазу реакции после ДПС. Однако в отличие от КС увеличение клеточности костного мозга при ДПС развивается на фоне нарушения формирования ГО (ИПЭлэ' 3=54 %) и угнетения секреции ЭПА адгезирующими миелокариоцитами (ИПЭлла/"3=54 %).

Итак, после КС кроветворное микроокружение функционировало "по стрессорному типу". Механизмы ингибирующего эффекта ДПС на гемопоэз связаны с нарушением межклеточных взаимодействий между отдельными элементами ГИМ и клетками-предшественниками.

На первом этапе изучения роли нервной системы (нейромедиаторных механизмов) в регуляции гемопоэза при НВ были исследованы адренергические механизмы обеспечения кроветворения.

Прежде всего нами оценена роль моноаминов в регуляции гемопоэза интактных животных. Уменьшение их содержания введением симпатолитика резерпина (2 мг/кг) интактным мышам не приводило к существенным сдвигам в продукции регуляторных факторов (ЭПА, КСА) элементами ГИМ, колониеобразующей способности (КОЕ-Э, КОЕ-ГМ) кроветворной ткани, а так же клеточности костного мозга и периферической крови.

Далее изучалась роль основных звеньев вегетативной регуляции жизнедеятельности организма (вегетативных ганглиев, периферических адренергических рецепторов) в управлении функциональной активности кроветворной ткани в условиях сбалансированного кроветворения. Так, двухкратное введение (за 5 мин до начала эксперимента и через 5 ч после него) ганглиоблокатора пентамина (6 мг/кг) мышам не отражалось на содержании форменных элементов костного мозга на протяжении всех сроков исследования.

Альфа-адреноблокатор дигидроэрготамин (3,9 мг/кг) и бета-адренолитик пропранолол (5 мг/кг) не влияли на колониеобразование в костном мозге, на секрецию ЭПА, КСА и на содержание клеток эритроидного и гранулоцитарного ростков в костном мозге и периферической крови.

Адреномиметические средства во многом модулируют повышенное содержание катехоламинов в крови [Гольдберг Е.Д, Дыгай A.M., Хлусов И.А, 1997]. Введение дважды альфа-адреномиметика мезатона (5 мг/кг) и бета-адреномиметика орципреналина сульфата (2 мг/кг), не вызывали, как и в случае с адреноблокаторами, никаких сдвигов в системе крови. Далее была проведена серия экспериментов по изучению прямого действия мезатона и орципреналина сульфата на клетки крови (in vitro). В данном случае системное влияние адреномиметиков исключается. Препараты в концентрации 10"8 М не изменяли эффективность клонирования КОЕ-Э и КОЕ-ГМ из костного мозга интактных мышей. При этом не выявлено стимуляции процессов колониеобразования у животных и в случае предварительного введения им резерпина, пентамина, дигидроэрготамина и пропранолола.

Итак, уменьшение содержания моноаминов, фармакологическая блокада вегетативных ганглиев и периферических адренергических рецепторов, а так же моделирование содержания катехоламинов в системе in vitro и in vivo практически не влияют на эритро- и гранулоцитопоэз интактных мышей. Приведенные факты указывают на то, что изучаемые звенья адренершческой системы не играют существенной роли в регуляции гемопоэза в условиях оптимальной жизнедеятельности организма, что подтверждало тезис о локальном контроле за процессами кроветворения в норме [Гольдберг Е.Д. и др, 1992; Гольдберг Е.Д. и др, 1996; Гольдберг Е.Д, Дыгай A.M., Жданов В.В, 1999; Гольдберг Е.Д, Дыгай A.M., Жданов В.В, 2002].

Изучение зависимости интенсивности процессов кроветворения от активности моноаминергических систем (и в первую очередь адренергической) при НВ позволило выявить ряд закономерностей. Так, введение симпатолитика резерпина сопровождалось выраженным угнетением колониеобразующей способности клеток костного мозга мышей после КС. При этом число КОЕ-Э и КОЕ-ГМ в костном мозге значительно уступало не только таковому в условиях КС (без препарата), но и у интактных животных. Одновременно резерпин предотвращал развитие гиперплазии костномозгового эритропоэза (1,2,6,7-е сутки), отменял накопление лимфоцитов (1,2-е сутки) и моноцитов (1-е сутки) в костном мозге, ретикулоцитов в периферической крови (1-3-и сутки). В то же время действие резерпина на развитие гиперплазии гранулоцитопоэза в динамике конфликта оказалось не столь однозначным. В частности, отменялся высокий уровень содержания нейтрофильных гранулоцитов (1,3-и сутки) в костном мозге, уровень нейтрофильного лейкоцитоза (1,4-е сутки) в крови снижался. В дальнейшем в кроветворной ткани имела место ингибиция гранулоцито-макрофагального колониеобразования (5,6-е сутки), число же нейтрофильных гранулоцитов, напротив, увеличивалось (4-6-е сутки). Вероятнее всего резерпин в первую фазу реакции ингибирует процессы активации гранулоцитарного ростка кроветворения, для второй фазы характерно развитие дискоординации процессов пролиферации и дифференцировки гранулоцитарных элементов.

В условиях ДПС резерпин еще более усугублял подавление выхода КОЕ-Э из костного мозга. При этом увеличивалась продолжительность и степень выраженности депрессии костномозгового эритропоэза, ретикулоцитопении в периферической крови. Симпатолитик отменял повышение содержания КОЕ-ГМ в кроветворной ткани, что естественно приводило к уменьшению количества незрелых (1,2,4-6-е сутки) и зрелых (1-4,6-е сутки) форм нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге. В периферической крови резерпин предотвращал развитие нейтрофильного лейкоцитоза (6-е сутки). Одновременно имело место формирование продолжительной депрессии костномозгового лимфопоэза и лимфопении в крови.

Итак, моноамины ЦНС участвуют в формировании адаптивного ответа системы крови при НВ. При истощении запасов катехоламинов (и в первую очередь норадреналина) сдвиги со стороны системы крови, вызываемые КС, во многом аналогичны таковым при ДПС: отмечается дефицит лимфоцитов в системе крови, угнетается выход эритроидных прекурсоров, ингибируется костномозговой эритропоэз и развивается ретикулоцитопения в крови. Введение же симпатолитика при ДПС еще более усугубляет депрессию эритрона. Это позволяет связать интенсивность и направление изменений в кроветворной ткани с запасами катехоламинов. С указанных позиций активация процессов кроветворения в условиях КС является отображением высокого уровня активности катехоламинергических систем.

Полученные данные в целом согласуются со сформированным на сегодняшний день представлением о конфликтной ситуации как обязательном

условии формирования психоэмоционального стресса и связанных с этим соматических нарушений [Судаков К.В., 1997; Судакова К.В., Петрова В.И., 1997]. С точки зрения концепции К.В.Судакова (1997), в основе центральных механизмов формирования эмоциональных стрессов, возникающих при конфликтах различного генеза, лежит специфическая реорганизация нейрохимических свойств и пластическая перестройка катехоламинового метаболизма нейронов эмоциогенных зон мозга [Судакова К.В., Петрова В.И., 1997]. В результате чего возникают новые межнейрональные отношения и, таким образом, складывается новая нейромедиаторная интеграция широко охватывающая различные структуры мозга, которая определяет развитие церебровегетативных нарушений при эмоциональном стрессе [Судаков К.В., 1997; Судакова К.В., Петрова В.И., 1997].

"Абортивную" гиперплазию гранулоцитопоэза и депрессию эритрона при ДПС, в свою очередь, следует связать с истощением катехоламинергических механизмов.

Для выяснения принципов передачи инструктивной информации из ЦНС в кроветворную ткань при НВ была изучена роль различных отделов ВНС в регуляции гемопоэза.

Ганглиоблокатор пентамин изменял реакцию системы крови в условиях КС. В частности, препарат уменьшал содержание КОЕ-ГМ и нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге и периферической крови, существенно угнетал лимфоидный росток кроветворения. Влияние ганглиолитика на эритропоэз оказалось не столь однозначно. Если на 1-3-и сутки опыта препарат предотвращал развитие гиперплазии костномозгового эритропоэза, то в последующем (5,6-е сутки) угнетение выхода КОЕ-Э из костного мозга сопровождалось увеличением содержания эритрокариоцитов. Ретикулоцитоз в периферической крови превосходил по выраженности описанный в эксперименте без применения препарата

Ганглиоблокатор в условиях ДПС препятствовал возрастанию КОЕ-Э (5,6-е сутки), уменьшал число эритрокариоцитов (1-3,5,6-е сутки) и лимфоцитов (1,2,6,7-е сутки) в костном мозге. В периферической крови развивалась более продолжительная ретикулоцитопения (1-3,5,6-е сутки) и выраженная лимфопения (1,2,6,7-е сутки). На фоне углубления ингибиции процессов костномозгового лимфопоэза и эритропоэза пентамин способствовал увеличению количества незрелых (1-е сутки) и зрелых (5-е сутки) форм нейтрофильных гранулоцитов (до нормы). Однако под воздействием препарата имело место развитие дефицита незрелых форм нейтрофильных гранулоцитов (4-е сутки), наблюдалась ингибиция образования КОЕ-ГМ (5,6-е сутки) и отмена нейтрофильного лейкоцитоза (1,2,6,7-е сутки) в периферической крови. По всей видимости, приведенные факты свидетельствовали о том, что блокада вегетативных ганглиев вызывает углубление дизрегуляции процессов гранулоцитопоэза при нарушении структуры сна.

Полученные данные в целом свидетельствуют о том, что блокада вегетативных ганглиев во многом препятствует стимуляции гемопоэза при НВ.

Альфа- и бета-адреноблокаторы (дигидроэрготамин и пропранолол) ингибировали процессы грануломоноцитопоэза при неврозах. В частности, препараты отменяли накопление нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов в костном мозге, а также нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови в условиях КС и при ДПС. Вместе с тем действие адреноблокаторов на эритрон оказалось не столь однозначным. Так, после КС препараты препятствовали увеличению числа эритрокариоцитов в костном мозге и ретикулоцитов в периферической крови. В условиях ДПС под воздействием адреноблокаторов происходило увеличение количества эритрокариоцитов в костном мозге (3-7-е сутки).

Изучение механизмов действия адреноблокаторов на систему крови позволило выявить выраженное ограничение выхода из костного мозга КОЕ-Э и КОЕ-ГМ в условиях КС. При ДПС препараты так же снижали высокий уровень содержания КОЕ-ГМ и ингибировали усиленный выход КОЕ-Э в фазу стимуляции эритрона (1-3-е сутки). Однако в условиях низкого содержания эритроидных прекурсоров (5-7-е сутки) дигидроэрготамин и пропранолол, напротив, способствовали накоплению КОЕ-Э в кроветворной ткани. Вместе с тем в КС ингибирующее действие апьфа-адреноблокатора на выход КОЕ-Э преобладало над эффектом бета-адреноблокатора, а гранулоцито-макрофагальное колониеобразование в большей степени угнеталось при применении пропранолола. При ДПС дигидроэрготамин оказывал более выраженное влияние на КОЕ-ГМ, а пропранолол - на КОЕ-Э. Таким образом, полученные результаты поднимают вопрос о существовании отличных механизмов участия альфа- и бета-адренергических структур в регуляции эритроидного и грануломоноцитарного ростков кроветворения.

Фармакологическая блокада адренергических рецепторов существенно снижала продукцию КСА миелокариоцитами в условиях экспериментальных неврозов. При этом угнетающий эффект пропранолола превосходил таковой у дигидроэрготамина. Одновременно адреноблокаторы в КС значительно уменьшали уровень ЭПА в кондиционных средах миелокариоцитов. Ингибиция секреции ЭПА при введении бета-адреноблокатора оказалась более выраженной, чем под влиянием альфа-адреноблокатора. Использование адреноблокаторов при ДПС вызывало развитие модулирующих эффектов. Так, снижение уровня ЭПА от неадгезирующей фракции отмечалось при ее повышенной продукции, а увеличение, напротив, при угнетении секреторной активности адгезирующих миелокариоцитов. При этом более глубокие сдвиги в продукции гемопоэтинов отмечались при введении пропранолола.

Итак, эффекты, вызываемые дигидроэрготамином и пропранололом в системе крови при HB, обусловлены изменениями функциональной активности клеток-предшественников и элементов ГИМ.

Полученные данные по изучению модулирующего действия фармакологических антагонистов ВНС на состояние систему крови при HB в целом согласуются с точкой зрения С.В.Аничкова [Аничков C.B., 1982], А.В.Вальдмана и Ю.А.Александровского [Вальдман A.B., Александровский

Ю.А., 1987], Е.Д.Гольдберга с соавт. [Гольдберг Е.Д, Дыгай A.M., Хлусов И.А, 1997], согласно которой ганглиоблокаторы, периферические альфа- и бета-адренолитики являются эффективными средствами защиты тканей исполнительных органов от повреждающего влияния чрезвычайных импульсов. Данное обстоятельство оправдывает применение метода фармакологической блокады отдельных звеньев ВНС в качестве одного из способов коррекции сдвигов в системе крови при неврозах.

Активация адренергической системы (мезатоном и орципреналином сульфата) во многом приводит к восстановлению процессов кроветворения при ДПС. В частности, адреномиметики отменяют депрессию костномозгового эритропоэза, содержание эритрокариоцитов в костном мозге значительно превосходит таковое в интактном контроле. Развивающаяся при этом гиперплазия эритропоэза соответствует по уровню, описанной в КС. В периферической крови развивается ретикулоцитоз. В дополнение следует отметить, что влияние апьфа-адреномиметика на костномозговое кроветворение и периферическую кровь было более выраженным, чем бета-адреномимегтика. При введении адреномиметиков наблюдалось так же увеличение клеточности гранулоцитарного ростка гемопоэза.

После ДПС увеличение клеточности костного мозга на фоне применения адреномиметиков сопровождается стимуляцией роста КОЕ-Э и КОЕ-ГМ. Препараты активируют и выработку ЭПА миелокариоцитами (активность орципреналина сульфата превосходит таковую у мезатона). Вместе с тем резкое увеличение секреции КСА адгезирующими миелокариоцитами (значительно превосходящее таковое в контрольной группе) отмечается на 1-4-е сутки опыта. В противоположность этому продукция КСА неадгезирующими нуклеарами в ранние сроки исследования угнетается. В заключении следует отметить, что секреторная активность адгезирующих клеток в большей степени подвержена влиянию мезатона, неадгезирующих - орципреналина сульфата, что указывает на зависимость продукции факторов от разных адренергических механизмов.

Итак, под влиянием мезатона и орципреналина сульфата депрессия эритропоэза при ДПС сменяется его умеренной активацией, стимуляция гранулоцитарного ростка кроветворения возрастает. В основе стимулирующего действия адреномиметиков лежит активация процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников, а так же усиление секреторной активности адгезирующих элементов ГИМ. Полученные результаты подтверждают нашу точку зрения о том, что причиной дизрегуляции кроветворения при нарушении структуры сна является истощение адренергической системы.

Для получения более полной и достоверной картины участия адренергических механизмов в регуляции системы крови при неврозах исследовалась возможность потенцирующего действия альфа- и бета-адренергических агонистов на систему крови в КС. Было установлено, что возбуждение адренореактивных структур способствует увеличению клеточности костного мозга в этих условиях. При этом имело место

возрастание числа нейтрофильных гранулоцитов и эритрокариоцитов в костном мозге. Вместе с тем в периферической крови препараты задерживали развитие нейтрофильного лейкоцитоза, а динамика содержания ретикулоцитов не претерпевала существенных изменений. Действие орципренапина сульфата на гранулоцитарный росток превосходило таковое у мезатона.

В условиях КС адреномиметики существенно усиливали выход КОЕ-Э и КОЕ-ГМ (бета-адреномиметик в большей степени, чем апьфа-адреномиметик). При этом адреномиметики усиливали секрецию КСА миелокариоцитами в ранние сроки исследования и уменьшали ее в дальнейшем. Мезатон оказывал стимулирующее действие на продукцию ЭПА клетками костного мозга в КС (в отличие от орципренапина сульфата).

В целом полученные данные свидетельствуют о том, что при моделировании конфликта дополнительная активация адренергических структур приводит к более выраженной стимуляции процессов костномозгового эритро- и гранулоцитопоэза. Как видно из представленных данных, увеличение адренергического влияния, с одной стороны, усиливает _ пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток, с другой, оказывает неоднозначное действие на функциональную активность ГИМ. С нашей точки зрения в основе этого может лежать разная чувствительность локальных механизмов и непосредственно кроветворных прекурсоров к дополнительной адренергической стимуляции. Вероятнее всего, активация процессов кроветворения в КС в большей мере связана с прямым действием адреномиметиков на гемопоэтические прекурсоры и менее зависима от функциональной активности кроветворного микроокружения.

Для решения вопроса о роли адренергических рецепторов на коммитированных клетках-предшественниках гемопоэза в механизмах регуляции кроветворения была проведена серия экспериментов по изучению прямого действия фармакологических нейротропных агентов (мезатона и орципренапина сульфата) на эффективность клонирования in vitro КОЕ-Э и КОЕ-ГМ, взятых из костного мозга мышей, перенесших НВ.

Обработка мезатоном и орципренапина сульфатом (10"8 М) in vitro клеток костного мозга взятых у мышей, перенесших КС, активирует выход КОЕ-Э и КОЕ-ГМ. Действие адреномиметиков in vitro на колониеобразование в условиях ДПС так же носит стимулирующий характер.

Таким образом, не зависимо от первоначального содержания КОЕ-Э и КОЕ-ГМ в костном мозге мышей при НВ стимуляция in vitro адренергических рецепторов активирует процессы эритроидного и гранулоцито-макрофагального колониеобразования.

В связи с тем, что в экспериментах in vitro использовался цельный костный мозг в увеличение содержания КОЕ-Э и КОЕ-ГМ определенный вклад могла внести стимуляция функциональной активности кроветворного микроокружения. В то же время при введении in vivo симпатолитика, ганглиоблокатора и адреноблокаторов у невротизированных животных отмечаются признаки угнетения локальных механизмов регуляции гемопоэза, в

частности ингибиция продукции КСА и ЭПА. Использовав данный подход (введение блокаторов in vivo, и миметиков in vitro) мы во многом исключали участие клеток ГИМ в процессах колониеобразования. Резерпин, пентамин, дигидроэрготамин и пропранолол угнетали колониеобразование у невротизированных мышей. Обработка альфа- и бета-адреномиметиками in vitro миелокариоцитов мышей, перенесших HB на фоне введения блокаторов, отменяла ингибирующее действие адренонегативных препаратов, вызывала усиленный рост КОЕ-Э и КОЕ-ГМ. При этом наблюдалась преимущественная стимуляция мезатоном гранулоцито-макрофагального колониеобразования, а орципреналина сульфатом - эритроидного. То есть в данной постановке эксперимента существует большая чувствительность эритроидного колониеобразования (не зависимо от модели невроза) к бета-адренергическим стимулам, а гранулоцито-макрофагального - к альфа-адренергическим механизмам.

В целом полученные данные позволяют прийти к выводу, что существует вегетативный контроль за пластической перестройкой кроветворной ткани при HB. Регуляторное влияние симпатического отдела ВНС на гемопоэз осуществляется через адренергические рецепторы на клеточных элементах кроветворного микроокружения и клетках-предшественниках эритро- и грануломоноцитопоэза.

Известна определенная тропность /?-адренергических стимулов к эритроидным, а- адренергических - к гранулоцито-макрофагальным механизмам кроветворения в условиях иммобилизационного стресса [Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А., 1997; Хлусов И.А., Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д., 1997; Гольдберг Е.Д. и др., 1999]. В наших экспериментах in vivo обращают на себя внимание во многом неоднозначные сдвиги показателей гемопоэза в зависимости от использования альфа- или бета-адренотропного препарата, что указывает на возможность дифференцированного вклада альфа-и бета-адренергических механизмов в процессы адаптации эритроидного и гранулоцитарного ростков кроветворения при неврозе. Анализ интегральных показателей позволяет в некоторой степени прояснить возникшую ситуацию. Так, при ДПС ш1кое-э в большей степени менялся при применении пропранолола и орципреналина сульфата, чем при введении дигидроэрготамина и мезатона (табл. 1). Изменения ИПэпл во многом подчиняются выявленной закономерности. В отличие от этого Ш\К0Е.ш в большей степени изменяетя при введении альфа-адренотропных препаратов, чем при использовании бета-адренотропных. В тоже время сдвиги Ш1КСа при применении альфа-фармакологических агентов существенно не отличаются от таковых в случае использования препаратов, влияющих на активность бета-адренорецепторов (табл. 1).

Таблица 1

Адренергические агонисгы и антагонисты, обладающие наибольшим действием на содержание гемопоэгических прекурсоров в костном мозге и уровень гуморальных факторов в супернатантах миелокариоцитов у мышей, перенесших невротические воздействия

Показатель Сроки исследования, сутки Конфликтная ситуация Депривация парадоксального сна

КОЕ-ГМ 1-3 Пропранолол Дигидроэрготамин

4-7 Дигидроэрготамин Дигидроэрготамин

1-3 Орципреналина сульфат Мезатон

4-7 Мезатон Мезатон

КОЕ-Э 1-3 Дигидроэрготамин Пропранолол

4-7 Дигидроэрготамин Пропранолол

1-3 Орципреналина сульфат Орципреналина сульфат

4-7 Орципреналина сульфат Орципреналина сульфат

КСА„аг 1-3

4-7 Пропранолол

1-3 Орципреналина сульфат Орципреналина сульфат

4-7 Мезатон

КСАнеадг 1-3 Дигидроэрготамин

4-7 Пропранолол

1-3 Мезатон Мезатон

4-7

ЭПА^ 1-3 Пропранолол Пропранолол

4-7 Пропранолол Дигидроэрготамин

1-3 Орципреналина сульфат Орципреналина сульфат

4-7 Мезатон Орципреналина сульфат

ЭПА„ев(к 1-3 Пропранолол Пропранолол

4-7 Пропранолол Пропранолол

1-3 & Орципреналина сульфат

4-7 ¿V

Примечание. Первую группу составили дигидроэрготамин и пропранолол, во вторую группу вошли мезатон и орципреналина сульфат. Символом = обозначено равенство эффектов препаратов в группе.

После КС изменения разности Ш\кое-гм'3 (РНП=ИП„рет1рат-ИПфиз.р.р) под действием пропранолола и орципреналина сульфата во многом превосходят таковые в случае введения дигидроэрготамина и мезатона (РИПбета > РШ1а,кфа) (табл. 1). На 4-7-е сутки опыта развивается противоположная картина: РИП^тд < РИЦиьфд, что полностью совпадает с результатами экспериментов in vitro. Со стороны продукции КСА получены наиболее однозначные результаты. Так, ИП/гсляа не зависимо от периода наблюдений сильнее подвергается влиянию бета-адренергических агонистов и антагонистов, чем альфа-адренотропных препаратов. Одновременно с этим, для ИПкслнеад характерны более значимые

сдвиги при инъекции дигидроэрготамина и мезатона, чем пропранолола и орципреналина сульфата. Продукция ЭПА после КС, как и при нарушении структуры сна, в большей степени изменяется при введении препаратов, действующих на бета-адренергические структуры (на 1-7-е сутки ?Ш1эпладПР0П > ?ШЭПАа0ДГЭТ, на 1-3-и сутки ?Ш\ЭПАадот > Тт:тАаЛм(з, на 1-3-и сутки ~РШ1эпАтад1Р0П > РШэпАнеадДГЭТ) (табл. 1). Значения ?ШКОЕ-э при введении препаратов in vivo достаточно не однозначны. Однако in vitro выход КОЕ-Э в костном мозге в большей степени стимулируется при обработке орципреналина сульфатом. В силу этого, предположительно, эритроидное колониеобразование после КС в большей степени связано с бета-адренергическими механизмами.

Таким образом, при HB существует тропность альфа- и бета-адренергических механизмов к секреции КСА, ЭПА и процессам колониеобразования. Проявление тропности зависит от типа HB. При ДПС развитие сдвигов в эритроне (колониеобразование, продукция ЭПА) во многом определяется бета-адренергическими структурами, изменения активности гранулоцитопоэза сопряжены с альфа-адрекергическими механизмами. В подтверждение этому выступают результаты экспериментов in vitro. На это указывает и увеличение под влиянием орципреналина сульфата количества корреляций между показателями эритропоэза при ДПС по сравнению с контрольными животными, а также усиление взаимодействия показателей грануломоноцитопоэза при введении мезатона [Провалова Н.В, 1999].

После КС секреция ЭПА и эритроидное колониеобразование в большей степени связано с /?-адренергическими стимулами. В то же время в динамике изменений в системе крови после КС чувствительность гранулоцито-макрофагального колониеобразования к бета-адренергическим стимулам (1-3-и сутки) меняется на альфа-адренергические (4-7-е сутки). При этом увеличение секреции КСА адгезирующими миелокариоцитами в большей степени зависит от бета-адренергическсй регуляции, неадгезирующих нуклеаров - от апьфа-адренергических структур.

Известно, что под влиянием резерпина уменьшается содержание как норадреналина, так и дофамина и серотонина [Машковский М.Д, 1993]. Однако по результатам экспериментов с симпатолитиком не возможно четко оценить вклад адренергической, дофаминергической и серотонинергической систем в становление адаптивной перестройки кроветворной ткани при неврозах. В ряд наиболее значимых нейромедиаторных систем, участвующих в регуляции системы крови, следует поставить и холинергическую систему уже хотя бы с тех позиций, что холинергической системе принадлежит важная роль в запуске различных реакций организма [Илыоченок Р.Ф, Елисеева А.Г., 1967; Ильюченок Р.Ю, 1973; Газа Н.К. и др, 1977; Вальдман A.B., Александровский Ю.А., 1987; Mallick B.N, Joseph М.М, 1998; Kodama Т, Honda Y, 1999; Maloney K.J, Mainville L, Jones B.E, 1999]. В связи с этим, в дальнейших наших экспериментах исследовалась специфическая роль адренергической, дофаминергической, серотонинергической и холинергической систем в регуляции системы крови при HB.

Прежде всего, нами была оценена роль дофаминергической, серотонинергической и М-холинергической систем в регуляции гемопоэза нормальных животных. Фармакологическая блокада постсинаптических серотониновых С2 рецепторов ципрогептадином (внутрибрюшинно, в дозе 30 мг/кг), постсинаптических дофаминовых Д2 рецепторов галоперидолом (внутрибрюшинно, в дозе 3 мг/кг), М-холинергических рецепторов скополамином (подкожно, в дозе 2 мг/кг) вносит некоторые изменения в состояние костномозгового кроветворения и картины периферической крови у интактных мышей. Однако обнаруженные сдвиги в подавляющем большинстве своем статистически достоверно не отличаются от соответствующих значений в интактном контроле. Исходя из этого следовало, что дофаминергическая, серотонинергическая и М-холинергическая системы не играют существенной роли в регуляции гемопоэза в условиях оптимальной жизнедеятельности организма.

Галоперидол и ципрогептадин снижали уровень гиперплазии костномозгового грануломоноцитопоэза у мышей, перенесших КС, за счет уменьшения количества нейтрофильных гранулоцитов и ..моноцитов. В действии препаратов на эритропоэз и лимфопоэз выявлены различия. Так, снижение представительства эритрокариоцитов и лимфоцитов в костном мозге наблюдается лишь при блокаде серотонинергических рецепторов. Введение галоперидола практически не влияет на эритроидный и лимфоидный ростки кроветворения.

Угнетение центральных дофаминергических структур в условиях ДПС приводит к значительному снижению количества нейтрофильных гранулоцитов (4-е сутки) в костном мозге. Содержание гранулоцитов у животных в опытной группе статистически достоверно уступает таковому в контроле (без препарата). В противоположность этому, блокада постсинаптических серотониновых С2 рецепторов еще в большей степени стимулирует процессы костномозгового гранулоцитопоэза, о чем свидетельствует увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов (2,3,5-е сутки) в костном мозге. Одновременно препараты уменьшают и содержание лимфоидных элементов: галоперидол на 2,4-е сутки опыта, ципрогептадин на 2,5-е сутки. В группе с ципрогептадином число лимфоцитов на 3-й сутки превосходит ДПС-контрольные значения. Следует отметить факт отмены препаратами депрессии эритропоэза (2,3,4-е сутки) и развития его гиперплазии (выраженность сдвигов при использовании ципрогептадина превосходит таковые при введении галоперидола).

При введении М-холинолитика скополамина до НВ наиболее существенные сдвиги отмечаются со стороны эритроидного ростка кроветворения. Так, препарат предотвращает развитие выраженной гиперплазии костномозгового эритропоэза в КС. В противоположность этому, угнетение М-холинергической системы при ДПС приводит к увеличению числа эритрокариоцитов (1,5-7-е сутки) в костном мозге. Ингибцуия эритрона при. этом не регистрируется. Влияние скополамина на гранулоцитарный росток не зависимо от ситуации ограничивается незначительным, но статистически

достоверным, снижением содержания нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге. Гиперплазия гранулоцитопоэза, при этом, сохраняется. М-холинолитик стимулирует лимфопоэз при моделировании как КС, так и ДПС.

Таким образом, выявленные модулирующие эффекты галоперидола, ципрогептадина и скополамина позволяют связать адаптивную перестройку кроветворной ткани в условиях HB с метаболизмом дофаминергической, серотонинергической и М-холинергической систем в головном мозге.

Известно, что основным механизмом действия ципрогептадина является блокада серотониновых С2-рецепторов [Peroutka S.J., Lebovitz R.M., Snyder S.H., 1981]. Однако препарат имеет также сродство к рецепторам других биологически активных соединений - гистамина, ацетилхолина и др. [Машковский М.Д., 1993]. В.В.Нефедова с соавт. (2002) продемонстрировали отмену серотонином феномена угнетения пролиферативной активности стволовых клеток костного мозга вызванного введением ципрогептадина [Нефедова В.В., Инжеваткин Е.В., Нефедов В.П., 2002]. Эти данные косвенно свидетельствуют в пользу того, что и в наших экспериментах в реализации эффектов ципрогептадина принимали участие рецепторы типа С2.

При анализе результатов проведенных экспериментов обращает на себя внимание тот факт, что направление вектора действия нейромодуляторов (резерпина, галоперидола, ципрогептадина и скополамина) на содержание форменных элементов гемопоэза даже в рамках одной модели неоднозначно. Это позволяет поднять вопрос о существовании дифференцированного вклада нейротрансмиттеров в регуляцию отдельных ростков кроветворения.

Оценка изменений интегральных показателей эритропоэза при введении резерпина, скополамина, галоперидола и ципрогептадина позволила обнаружить, что выпадение феномена стимуляции зритроидного ростка кроветворения в условиях КС отмечается не только при введении симпатолитика (ИПэрла/*7=47 %), но и при блокаде серотониновых постсинаптических рецепторов С2 типа (Ш\ЭрКар'~7=%1 %). При чем ингибирующее действие резерпина превалирует над таковым при использовании ципрогептадина. Аналогичные закономерности отмечаются и при снижении активности М-холинергической системы с той лишь разницей, что отмена гиперплазии и угнетение эритропоэза наблюдается на 1-3-и сутки опыта (ИПэ^йу'"3=58 %), а 4-7-е сутки характеризуются лишь снижением уровня гиперплазии (ИПэрЙ1г;4"7=203 %). Значения РИПэрКар в случае применения М-холинолитика значительно превосходят таковые при введении ципрогептадина и резерпина. В противоположность резерпину, ципрогептадину и скополамину, фармакологическая блокада дофаминергических структур стимулирует ИПэРка/ 3 в сроки развития гиперплазии эритропоэза (до 132 %). Снижение ИПЭр^ор отмечается только на 4-7-е сутки опыта (ИПзрй,/ 7=81 %).

Итак, при КС вклад отдельных нейромедиаторных систем в развитие гиперплазии эритропоэза неоднозначен. В начальную фазу изменений (1-3-и сутки) увеличению количества эритроидных элементов в системе крови способствует М-холинергическая система, серотонин, а так же совокупное

влияние всех катехоламинов - "позитивное" влияние (табл. 2). При этом дофаминергическая система препятствует развитию гиперплазии эритропоэза -"негативное" влияние. Во вторую фазу (4-7-е сутки) вклад М-холинергической и серотонинергической систем в увеличение клеточности эритрона еще более возрастает, адренергические и дофаминергические структуры также способствуют развитию гиперплазии эритропоэза.

Таблица 2

Вклад нейромедиаторных систем в изменение содержания эритрокариоцитов, нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов в костном мозге у мышей, перенесших невротические воздействия__

Модели невроза Эритрокариоциты Нейромедиаторные системы

1-3-и сутки 4-7-е сутки

Конфликтная ситуация ++ +++ М-холинергическая

++ ++ Адренергическая

- + Дофаминергическая

+ + Серотонинергическая

Депривация парадоксального сна М-холинергическая

++ + Адренергическая

+ Дофаминергическая

-- 0 Серотонинергическая

Нейтрофильные гранулоциты

1-3-и сутки 4-7-е сутки

Конфликтная ситуация + ++ М-холинергическая

+++ Адренергическая

+++ + Дофаминергическая

+++ 0 Серотонинергическая

Депривация парадоксального сна + - М-холинергическая

++ ++ Адренергическая

4+ Дофаминергическая

— + Серотонинергическая

Лимфоциты

1-3-и сутки 4-7-е сутки

Конфликтная ситуация + ++ М-холинергическая

+ о Норадренергическая

о + Аминергическая

+ О Серотонинергическая

Депривация парадоксального сна - О М-холинергическая

+ + Адренергическая

о + Дофаминергическая

о + Серотонинергическая

Примечание. Символом + отмечен "позитивный" вклад нейромедиаторной системы в изменение клеточности костного мозга по конфликтному типу, - "негативный" вклад, О отсутствие влияния.

Изменения в эритроне при депривации парадоксального сна сопряжены с более сложными нейромедиаторными механизмами. Так, снижение активности М-холинергических, дофаминергических и серотонинергических структур приводит к увеличению ИП^кар- В первом случае (блокада холинергических структур) во все сроки исследования (ИПэрк,р'"7=156 %), во втором и в третьем -в начальную фазу изменений (соответственно Ш1ЭрКар:г'3=\Лй % и ИПэрй,/"3=149 %). Из представленного видно, что "выпадение" из регуляции дофаминергической, серотонинергической или М-холинергической системы приводит к развитию реакции эритрона на 1-3-и сутки исследования тю тому же типу, что и в случае КС. Это обстоятельство позволяет сделать вывод, что при депривации парадоксального сна дофамин-, серотонин- и М-холинергические системы выступают в качестве одной из составляющих механизма угнетения эритропоэза (по крайней мере в ранние сроки). В этом ряду наибольшим влиянием обладает серотонинергическая система (РИПэрй,/"*=77 %), наименьшим - М-холинергическая %) (табл. 2).

Дофаминергическая система занимает промежуточную позицию (РИП^рКар' 3=68 %).. Дефицит норадреналина во многом способствует развитию депрессии эритропоэза (при введении резерпина РИПЭрКар''3=-26 %).

В дальнейшем отмечается снижение ИП переменных эритропоэза при использовании галоперидола, что свидетельствует о стимулирующем влиянии дофаминергических механизмов на эритропоэз (табл. 2). При этом их вклад (РИПэркар "'=-27 %) в увеличение клеточности эритроидного ростка превосходит таковой адренергических систем (РИПЭ/,й,/ 5=-16 %). В то же время при введении ципрогептадина изменения Ш1эрКр~5 и Ш\р '5 были не значительны. Серотонинергическая система не участвует в регуляторном процессе. Угнетающее действие М-холинергической системы на эритрон не только сохраняется, но и значительно усиливается. Если на 1-3-и сутки опыта РИПЭ/,А'а/3=35 %, то уже на 4-7-е сутки - РИПэ,аго/'7=107 %.

При сопоставлении ИПэ^р, полученных в экспериментах с блокадой нейромедиаторных систем, выявляется зависимость сдвигов в эритроидном ростке кроветворения в ранние сроки наблюдения прежде всего от серотонин-, адрен- и М-холинергической систем (табл. 3). При чем в КС активность перечисленных нейромедиаторных систем приводит к развитию гиперплазии эритропоэза. При ДПС дефицит адренергической активности и "негативное" влияние прежде всего серотонинергических, а затем дофаминергических и М-холинергических систем определяет дискоординацию локальных механизмов регуляции эритропоэза. Далее (4-7-е сутки) события в большей степени сопряжены с М-холинергическими, дофаминергическими и адренергическими механизмами. При этом различия, наблюдаемые в условиях моделирования КС и ДПС, в основном определяют М-холинергические структуры.

Таблица 3

Вклад нейромедиаторных систем в регуляцию гемопозза при неврозах_

Эритропоэз

1-3-и сутки 4-7-е сутки

Конфликтная ситуация Х>С>А Д Х>С>А>Д

Депривация парадоксального сна ОД>А>Х Д>А X

Гранулоцитопоэз

1-3-и сутки 4-7-е сутки

Конфликтная ситуация С>А>Д>Х Х>Д>С А

Депривация парадоксального сна А>Д>С>Х А>Д>С X

Лимфопоэз

1-3-и сутки 4-7-е сутки

Конфликтная ситуация Х>А>С X

Депривация парадоксального сна А>Х А>Д>С

Примечание. X - М-холинергическая система, А - адренергическая система, Д -дофаминергическая система, С - серотонинергическая система. С левого поля таблицы расположены нейромедиаторные системы, способствующие развитию •адаптации по конфликтному типу, справа - препятствующие. Символом > обозначено превосходство одной системы над другой.

Анализ ИПяяг и Ш\щг позволяет выявить иные нейромедиаторные механизмы регуляции гранулоцитарного ростка. Так, в КС фармакологическая блокада постсииаптических дофаминовых Д2 и серотониновых С2 рецепторов уменьшает\ШННГ''3 и Ж\ЗНг~3 (соответственно РИПяяг"3=-90 %, РИПда/-м=-40 % и РИПяя/12 %, РИПдаг 3=-44 %). Интегральные показатели при депривации парадоксального сна, напротив, возрастают: при введении ципрогептадина РИПяяг "5=43 %, РИП3//Г"=77 %, при использовании галоперидола РИПяя/"3=77 %, РИПзяг 3"58 %. Резерпин значительно снижает РИП/даг и РИПзяг во всех случаях (и в КС и ДПС). Сопоставление направлений сдвигов РИПяяг'"3 и РИПзн/"л в условиях введения резерпина, галоперидола и ципрогептадина с вектором изменения РИПэРкаР1'3 в аналогичных условиях позволяет обнаружить полное их совпадение, что, на первый взгляд, воспринимается как общность принципов нейромедиаторной регуляции эритроидного и гранулоцитарного ростков кроветворения при НВ. Вместе с тем, в конфликте при снижении активности адренергической системы, блокаде постсинаптических серотониновых С2 и дофаминовых Д2 рецепторов сдвиги ИП'"3 показателей гранулоцитопоэза существенно превосходят РИПЭ/,алР' 3- При введении М-холинолитика наблюдается обратное: РИП^й,/"3 > РИПццг'~3 > РИПзяг \ Представленные факты выступают за больший вклад моноаминов в увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге, чем эритрокариоцитов. В регуляции гранулоцитопоэза в условиях конфликта по значимости на первом месте находится серотонинергическая система (РИПЯяг" ''=-112 %, РИПзяг'л=-44 %) и только потом адренергические (РИПяяг"5=-78 %, РИПзяг' Л=-64 %) и дофаминергические (РИПшг ==-99 %, РИПзЯ/"3=-40 %)

структуры. М-холинергическая система замыкала этот ряд (РИПтг'3=-50 %, РИПзнг =-Ю%).

Развитие "абортивной" гиперплазии гранулоцитопоэза при ДПС тесно сопряжено с падением активности адренергической системы мозга (при введении резерпина РИПщ?/"3=-32 %, РИПзяг'"3=-64 %) и в меньшей степени с М-холинергическими структурами (РИПда/"5=-10 %, РИПзя/3=-9 %). Как и в случае эритропоэза дофамин (РИПш/-2Л=43 %, РИПзнг'3~23 %) и серотонин (РИПшг°=23 %, РИПзя/""'=58 %) препятствуют развитию адаптивной перестройки гранулоцитарного ростка кроветворения по конфликтному типу (табл. 2).

Следующий момент, на который следовало обратить внимание, это изменение "чувствительности" показателей гранулоцитопоэза к нейромодуляторам на протяжении всего периода наблюдений. В частности, после КС на 4-7-е сутки эксперимента (в противоположность 1-3-им суткам), вклад дофаминергических и серотонинергических структур в регуляцию гранулоцитопоэза существенно снижается (табл. 2). Адренергическая система, при этом, препятствует накоплению нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге (РИПш/ 7=34 %, РИПзН/'7=73 %). При введении скополамина ИП*'7 переменных гранулоцитарного ростка кроветворения более ингибируются, чем ИПМ: РИПяя/" —78 %при РИП№//"5=-50 % и РИПзяг"7=-15 %при РШЗНГ'^-10 %. Этот факт, по нашему мнению, возможно интерпритировать как возрастание зависимости гиперплазии гранулоцитопоэза на 4-7-е сутки опыта от М-холинергических структур.

Введение резерпина, галоперидола и ципрогептадина животным в условиях лишения их парадоксального сна уменьшает Ш\ИНг'7 и ИПда/"7 Скополамин в данной ситуации увеличивает значения интегрального показателя. По всей видимости, при нарушении структуры сна моноамины способствуют накоплению числа гранулоцитов в костном мозге в поздние сроки, влияние М-холинергической системы является "негативным".

Итак, адренергическая система и М-холинергические структуры играют главную роль в изменениях в гранулоцитарном ростке кроветворения при неврозах на начальных этапах реакции - 1-3-и сутки опыта (табл. 3). В более поздние сроки (4-7-е сутки) на первый план выходят дофаминергическая и серотонинергическая системы. Следует отметить, что дофаминергические и серотонинергические влияния в конфликте способствуют развитию гиперплазии гранулоцитопоэза на 1-3-и сутки опыта. При ДПС дофаминергическая и серотонинергическая системы, напротив, препятствуют активации гранулоцитарного ростка. Различия в КС и ДПС на 4-7-е сутки связаны с противоположным вкладом М-холинергической и адренергической систем в изменение содержания нейтрофильных гранулоцитов в системе крови. Так, если в конфликте М-холинергические структуры на 4-7-е сутки играют "позитивную" роль, а адренергическая в этот период оказывает угнетающее действие, то при ДПС развивается совершенно противоположная картина:

адренергическая способствует увеличению числа нейтрофильных гранулоцитов, а М-холинергическая играет отрицательную роль.

Как было продемонстрировано лимфоидные механизмы - это существенный компонент локальных механизмов контроля за процессами кроветворения при экспериментальных неврозах. В наших экспериментах фармакологические агенты вызывали глубокие сдвиги в содержании лимфоцитов в костном мозге у мышей, перенесших невроз. В связи с этим представлялось важным рассмотреть состояние лимфоидных элементов при НВ с точки зрения влияния на них ВНС и нейромедиаторных систем.

Фармакологическая блокада вегетативных ганглиев и адренергических рецепторов уменьшает число лимфоцитов в костном мозге после конфликта. При чем ИПлф в условиях введения пентамина угнетается только на 4-7-е сутки опыта (РИП.яф''"7—30 %), при введении дигидроэрготамина и пропранолола - на протяжении всего периода исследования (в первом случае РИП//(/"7=-64 %, во-втором - РИПл,/";=-53 %). Следует отметить, что возникшая картина при КС и блокаде альфа- и бета-адренорецепторов во многом соответствует таковой при ДПС. В то же время препараты усугубляют состояние лимфопоэза при ДПС. Значения РИПд/"7 в условиях введения пентамина составили -21 %, дигидроэрготамина -46 % и пропранолола -32 %. В противоположность этому адреномиметики способствуют восстановлению клеточпоста лимфоидного ростка при ДПС (мезатон РИПл/'7=22 %, орципреналина сульфат РИПЛ^М=13 %). Мезатон в конфликте также увеличивает содержание лимфоцитов в костном мозге на 1-7-е сутки опыта (РИЦя0Л7=21 %). При введении орципреналина сульфата РИПдф

С нашей точки зрения, ВНС во многом определяет состояние лимфопоэза при НВ. Истощение ВНС при ДПС является одной из причин ингибиции лимфоидного ростка кроветворения, стимуляция периферических адренергических механизмов в конфликте приводит к активации лимфопоэза.

Изучение центральных механизмов регуляции лимфопоэза позволило установить, что ципрогептадин, резерпин и скополамин отменяют "лимфоидный" пик в костном мозге, имеющий место в КС на 1-3-и сутки эксперимента (соответственно РИПл/"3=-49 %, РИП.,7,/~3=-73 %, РШ1Лф'3=-99 %). Изменение ИП галоперидолом незначительно (РИП^'"3=-5 %). Вектор действия скополамина на 4-7-е сутки сохраняется, при этом отмечается возрастание зависимости лимфоцитов отМ-холинергических структур (РИП^' 7=-167 %). В то же время блокада постсинаптических 02 и С2 рецепторов, истощение депо моноаминов существенно не влияют на содержание лимфоцитов (соответственно РИП 7/'7=-12 %, РИПл/"7=-0,5 % и РИП7,/"7=-7 %).

В качестве основных систем, вызывающих сдвиги в содержании лимфоцитов на 1-3-и сут опыта при ДПС, являются адренергическая и М-холинергическая системы. При введении резерпина РИПл^7"3=-40 %, скополамина - РИПЛ^,5=25 %. В более поздние сроки клеточность лимфоидного ростка изменяется только при введении резерпина (РИП^"7=-51

%), галоперидола (РИПл/"7=-34 %) и ципрогептадина (РИП^/"7=-22 %). Влияние скополамина на ИП было не существенным (РИП^^7=1 %).

Проведенный анализ интегральных показателей позволяет связать состояние костномозгового лимфопоэза в ранние сроки при неврозах с М-холинергическими структурами и моноаминами (в первую очередь с норадреналином) (табл. 3). При чем в КС нейромедиаторы способствуют увеличению содержания лимфоцитов ("позитивное" влияние), при ДПС их действие приводит к развитию дефицита лимфоцитов ("негативное" влияние). Во вторую фазу изменений после конфликта сдвиги в лимфоидном ростке были сопряжены только с "позитивным" влиянием М-холинергической системы. Угнетение лимфопоэза при ДПС - производная дефицита норадреналина и "негативного" действия дофамина и серотонина.

Итак, представленный фактический материал, а также комплексная оценка результатов, включающая в себя интегральный статистический анализ динамики изучаемых процессов с определением корреляционных взаимосвязей параметров и изучение корреляционной матрицы переменных, полученной при факторном анализе, позволяют заключить, что контроль за пластической перестройкой системы крови при экспериментальных неврозах осуществляется сложной, многокомпонентной и многоуровневой системой регуляции. Нейромедиаторы (норадреналин, серотонин, дофамин и ацетилхолин), симпатический отдел ВНС, а- и /^-адренергические рецепторы на кроветворных клетках-предшественниках и клетках ГИМ - это элементы единой сложноорганизованной системы. Принципиальным моментом для понимания закономерностей взаимоотношений дистантных и локальных механизмов выступает то, что рассматриваемые процессы на верхних и нижних этажах возникающей функциональной системы являются функцией от времени.

Контроль за компартментами эритроидного и гранулоцитарного кроветворения осуществляется специфическим спектром нейромедиаторных систем - нейромедиаторный "контур" регуляции. В частности, пластическая перестройка в эритроидном ростке кроветворения на ранних сроках сопряжена прежде всего с серотонинергической регуляцией, а затем только с адренергической и М-холинергической (табл. 3). Позднее отмечается сдвиг приоритета регуляторного влияния в сторону М-холинергических и дофаминергических механизмов. Замыкает ряд адренергическая система. Вместе с тем изменения процессов гранулоцитопоэза первоначально зависят от центральных адренергических и М-холинергических структур, далее на первый план выходят дофаминергическая и серотонинергическая системы.

Контроль нейромедиаторных "контуров" регуляции над локальными механизмами осуществляется через симпатический отдел ВНС. Поступление инструктивной информации из ЦНС к кроветворным клеткам происходит двумя путями: опосредовано - через адренергические рецепторы на клеточных элементах ГИМ, и прямо - через адренергические структуры на эритроидных и грануломоноцитарных прекурсорах. Дополнительной характеристикой кроветворения при неврозах выступает то, что в ранние сроки в процессы

пролиферации и диффереицировки в большей степени задействованы наиболее зрелые коммутированные прекурсоры гемопоэза - КлОЕ, во вторую фазу -КОЕ. Следует отметить возникновение тропности компартментов кроветворения к альфа- или бета-адренергическим механизмам. Проявление тропности во многом сопряжено с типом HB.

Согласно теории регуляции кроветворения одним из ведущих факторов, определяющих направление и интенсивность изменений в системе крови, является лимфоидная составляющая кроветворного микроокружения [Гольдберг Е.Д. и др., 1999; Гольдберг Е.Д. и др., 2001; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В., 2002]. Проведенный анализ интегральных показателей, определение корреляционных взаимосвязей параметров и анализ корреляционной матрицы нагрузок (факторов) косвенно свидетельствуют в пользу существенной роли лимфоидных механизмов в регуляции системы крови при неврозах. При чем активность лимфопоэза связана с М-холинергическими структурами и моноаминами, в первую очередь с адренергическим звеном. Для развития реакции системы крови при неврозах важны продуцируемые клеточными элементами ГИМ гуморальные регуляторы (КСА и ЭПА), а так же способность клеток микроокружения к кооперативным взаимоотношениям. Немаловажным фактором выступают межклеточные контакты макрофагов с эритроидными прекурсорами, фибробластов с гранулоцито-макрофагальными клетками-предшественниками, что определяет формирование дополнительного плацдарма кроветворения (ГО).

Существование двух совершенно разных направлений пластической перестройки кроветворной ткани при неврозах - активации системы крови по стрессорному типу (конфликт) и дизрегуляции кроветворения (депривация парадоксального сна), объясняется специфической активностью механизмов регуляции, которые в свою очередь выступают в качестве производной различных нейрохимических и нейромедиаторных механизмов, участвующих в патогенезе конфликта и ДПС [Monti J.M. A. et al., 1996; Python A., de Saint Hilaire Z„ Gaillard J.M., 1996; Судаков K.B., Петров В.И., 1997; Wang Z., Lin Y.L., 1997; Azoui R. et al., Mallick B.N., Joseph M.M., 1998; Maloney K.J., Main ville L., Jones B.E., 1999].

Нами на основании собственных и литературных данных предложены схемы участия нейромедиаторных механизмов в регуляции кроветворения в КС и при ДПС в ранние и поздние сроки.

Возникающая новая нейромедиаторная интеграция структур мозга под воздействием конфликтной ситуации приводит к развитию специфических сдвигов в нейромедиаторных "контурах". Пусковым звеном, определяющим на 1-3-и сутки опыта становление активно функционирующего кроветворного микроокружения (по стрессорному типу), является высокий уровень норадреналина и "позитивное" действие М-холинергической и серотонинергической систем в "контурах" регуляции эритроидного и гранулоцитарного ростка, а так же лимфоидной компоненты ГИМ (рис. 1). Катехоламины через адренергические рецепторы способствуют накоплению Т-

Рис. 1. Схема регуляции кроветворения после конфликтной ситуации на 1-3-и сутки опыта. Здесь и на рисунках 2, 3, 4 А - Адренергическая, Д - дофаминергаческая, С -серотонинергическзя, X - М-холинергическая системы; Г - вегетативные ганглии; а -альфа- и |3 - бета-адренергические рецепторы; КОЕ и КлОЕ - клетки-предшественники Э -эритропоэза, ГМ - грануломоноцитопоэза. ЭГО, ГГО, ЭГГО - эритроидаый, гранулоцитарный и эритро-гранулоцитарный гемопоэтические островки. Сплошные толстые линии соответствуют активации (нейромедиаторные системы способствуют-развитию изменений по стрессорному типу), пунктирные - ингибиции (нейромедиаторные системы препятствуют развитию изменений по стрессорному типу). Тонкие линии - изменения отсутствуют.

лимфоцитов - регуляторов в костном мозге. Т-клетки повышают функциональную активность клеток, формирующих кроветворное микроокружение. Следующие за этим кооперативные взаимоотношения лимфоцитов и клеток ГИМ вызывают синхронное увеличение темпов деления и ускоренную дифференцировку клеток-предшественников эритро- и гранулоцитопоэза посредством усиления продукции гуморальных регуляторов (ЭПА, КСА) и межклеточных контактов макрофагов с КОЕ-Э и фибробластов с КОЕ-ГМ, что в свою очередь увеличивает количество клеточных ассоциаций (в большей степени эритро-гранулоцитарных ГО и в меньшей - эритроидных и гранулоцитарных ГО). Кроме этого имеет место опосредованный (через клетки ГИМ) и прямой рецепторный стимулирующие эффекты катехоламинов на кроветворные клетки-предшественники.

Одновременно возрастает координация и взаимовлияние между компартментами кроветворения (организация корреляционных связей между параметрами локальных механизмов регуляции эритроидного и гранулоцитарного ростка), благодаря синхронизации нейромедиаторных механизмов. Отмечается организация "жестких" причинно-следственных связей кроветворного микроокружения с процессами пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток (корреляты внутри компартментов).

Активация ГИМ приводит к стимуляции процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных прекурсоров и, как следствие, к развитию выраженной гиперплазии костномозгового гемопоэза и усилению выхода зрелых клеточных элементов в периферическую кровь. Следует подчеркнуть тропность секреции гуморальных регуляторов гранулоцитопоэза неадгезирующими клетками костного мозга к альфа-адренергическим механизмам, а бета-адренергических стимулов - к продукции КСА адгезирующими миелокариоцитами. В ранние сроки развития изменений в системе крови наблюдается зависимость гранулоцито-макрофагального колониеобразования от /?-адренорецепторов. В то же время эритропоэз в большей степени сопряжен с а-адренергическими механизмами.

На 4-7-е сутки опыта события в системе крови при КС в первую очередь определяются М-холинергической системой (рис. 2). При этом моноамины способствуют развитию гиперплазии эритропоэза, активность процессов в гранулоцитарном ростке кроветворения угнетается адренергической системой. Изменение лимфоидного ростка кроветворения связано только с М-холинергическим звеном (влияние моноаминов сведено к минимуму). В этих условиях просматривается ограничение интенсивности кроветворения при КС. В частности, тормозится взаимодействие макрофагов и фибробластов с гемопоэтическими прекурсорами, что приводит к резкому сокращению плацдарма эритроидного и гранулоцитарного кроветворения. Сохранение высокого уровня пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эритропоэза и пролиферации грануломоноцитарных прекурсоров сопряжено с СНС и с высокой секрецией гуморальных факторов. Во вторую фазу реакции в конфликте гранулоцито-макрофагальное колониеобразование более

Рис. 2. Схема регуляции кроветворения после конфликтной ситуации на 4-7-е сутки опыта.

чувствительно к альфа-адренергическим стимулам, увеличение секреции КСА миелокариоцитами - к бета-адренергическим механизмам. Сохранение гиперплазии эритропоэза связано с бета-адренергическими структурами.

Угнетение адренергических механизмов (дефицит медиатора и снижение активности симпатического отдела ВНС) и ингибирующее действие М-холинергических структур является основой дизрегуляции кроветворения при ДПС на 1-3-и сутки исследования (табл. 3, рис. 3). Дофаминергические и серотонинергические системы способствуют уменьшению клеточности только эритроидного и гранулоцитарного ростков. При чем в отношении эритропоэза супрессирующее действие серотонинергической системы преобладает над таковым со стороны дофаминергических структур. Для гранулоцитопоэза характерна противоположная картина: дофамин > серотонин.

При ДПС отмечается дефицит лимфоцитов. Однако уровень секреции гуморальных факторов (ЭПА, КСА) неприлипающими миелокариоцитами при этом сопоставим с наблюдаемым при конфликте. Вместе с тем в кроветворной ткани нарушается взаимодействие макрофагов и фибробластов с КОЕ-Э и КОЕ-ГМ соответственно (угнетается формирование эритроидных и эритро-гранулоцитарных ГО), наблюдается ингибиция продукции гемопоэтинов (в подавляющем своем большинстве ЭПА). По-видимому, разрушение структурно-функциональной целостности костного мозга наступает в следствие ограничения кооперативных взаимоотношений Т-клеток - регуляторов с клетками кроветворного микроокружения. Состояние усугубляется и распадом причинно-следственных связей функциональной активности клеток ГИМ с пролиферативно-дифференцировочными потенциями кроветворных клеток (нет корреляционных взаимоотношений между параметрами). Немаловажной характеристикой состояния системы крови при ДПС выступает дискоординация процессов эритропоэза и гранулоцитопоэза (отсутствуют корреляты между компартментами).

В результате всего перечисленного при ДПС имеет место лишь активация процессов пролиферации гранулоцито-макрофагальных прекурсоров (КОЕ-ГМ, КлОЕ-ГМ), что и поддерживает высокий уровень предшественников в кроветворной ткани, а так же усиление выхода зрелых гранулоцитов в периферическую кровь. Вместе с тем активное деление КлОЕ-Э и усиление их созревания до зрелых клеточных форм (с развитием ретикулоцитоза в крови) не восполняет дефицит содержания эритроидных прекурсоров (КОЕ-Э, КлОЕ-Э) и эритрокариоцитов в костном мозге.

Во вторую фазу ограничение функциональной активности ГИМ при ДПС сохраняется (рис. 4). Особенно выражено угнетение взаимодействий макрофагов и фибробластов с гемопоэтическими прекурсорами и формирования клеточных ассоциаций (гранулоцитарных, эритроидных и эритро-гранулоцитарных ГО). В этой ситуации пролиферативная активность гранулоцито-макрофагальных клеток-предшественников (прежде всего КлОЕ-ГМ) возрастает, отмечается усиленная их дифференцировка в зрелые гранулоциты (развитие нейтрофилеза в периферической крови ограничивается).

Рис, 3. Схема регуляции кроветворения после депривации парадоксального сна на 1-3-и сутки опыта.

Рис. 4. Схема регуляции кроветворения после депривации парадоксального сна на 4-7-е сутки опыта.

Возникающая тенденция к оптимизации пролиферативно-дифференцировочной активности, по всей видимости, объясняется "прямым" действием адренергических механизмов на клетки-предшественники. При этом если моноамины способствуют пластической перестройке гранулоцитариого ростка по стрессорному типу, то М-холинергические структуры, напротив, оказывают супрессирующее влияние.

В эритроидном компартменте кроветворения на 4-7-е сутки опыта восстановлению подлежит только пролиферативная способность КОЕ-Э, количество КлОЕ-Э, находящихся в S-фазе митотического цикла, напротив, уменьшается. Интенсивность дифференцировки эритроидных клеток не отличается от таковой в ранние сроки наблюдения. Усиление разобщения процессов деления и созревания приводит к развитию продолжительной костномозговой депрессии эритропоэза и выраженной ретикулоцитопении в крови. Основой обнаруженных сдвигов выступает отсутствие "негативного" действия серотонина в эритроидном "контуре". Ингибиция эритропоэза прежде всего связана с М-холинергическими структурами.

Угнетение лимфоидного ростка на 4-7-е сутки опыта при ДПС является следствием истощения адренергических структур.

Дополнительной характеристикой кроветворения при ДПС выступает тропность эритропоэза с бета-адренергическими структурами, а гранулоцитопоэза - с альфа-адренергическими механизмами.

Не менее принципиален вопрос о роли нейромедиаторных механизмов в поддержании достаточного плацдарма кроветворения в условиях оптимальной жизнедеятельности организма. Адренергическая, дофаминергическая, серотонинергическая и М-холинергическая системы не оказывают существенного влияния на эритроидный и гранулоцитарный ростки кроветворения интактных мышей, так как использование фармакологических агентов in vivo и in vitro не вызывает статистически достоверных сдвигов показателей системы крови. В данном случае процессы пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток зависят от состояния функциональной активности элементов кроветворного микроокружения.

ВЫВОДЫ

1. При экспериментальных невротических воздействиях (конфликтная ситуация и депривация парадоксального сна) пролиферация и дифференцировка кроветворных клеток находится под контролем сложной многоуровневой системы регуляции, состоящей из дистантных (нейромедиаторные системы) и локальных механизмов. При этом поступление инструктивной информации из ЦНС к кроветворным клеткам происходит опосредованно - через альфа- и бета-адренергические рецепторы на клеточных элементах гемопоэзиндуцирующего микроокружения и прямо - через адренергические структуры на гемопоэтических прекурсорах.

2. В условиях конфликтной ситуации в основе развития гиперплазии костномозгового гемопоэза, нейтрофильного лейкоцитоза и ретикулоцитоза в

периферической крови лежит активация пролиферации кроветворных прекурсоров с одновременным ускорением их дифференцировки в зрелые клетки, что в свою очередь обусловлено усилением продукции гуморальных регуляторов гемопоэза (ЭПА, КСА) элементами ГИМ и формированием дополнительных очагов кроветворения (в основном эритро-гранулоцитарных гемопоэтических островков).

3. При депривации парадоксального сна наблюдается угнетение формирования клеточных ассоциаций всех типов (эритроидных, гранулоцитарных, эритро-гранулоцитарных гемопоэтических островков) и ингибиция продукции гемопоэтических ростовых факторов (в большей степени ЭПА, чем КСА) адгезирующими миелокариоцитами. Это приводит к угнетению пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников (в большей степени эритропоэза, чем гранулоцитопоэза), а так же к развитию депрессии эритропоэза и уступающей таковой в конфликте гиперплазии гранулоцитарного ростка кроветворения.

4. Если в условиях конфликтной ситуации адаптивный ответ системы крови формируется "по стрессорному типу." (имеет место активация функциональной активности всех регуляторных систем), то после депривации парадоксального сна развивается дизрегуляция, выражающаяся в отсутствии взаимодействий между компартментами эритроидного и гранулоцитарного кроветворения и разрушении связей между факторами микроокружения и процессами пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток внутри каждого из компартментов.

5. Истощение депо катехоламинов (симпатолитик резерпин), фармакологическая блокада альфа- и бета-адренергических структур (дигидроэрготамии и пропранолол), вегетативных ганглиев (пентамин), дофаминовых (галоперидол) и серотониновых (ципрогептадин) постсинаптических рецепторов, М-холинергических структур (М-холинолитик скополамин), а так же стимуляция альфа- и бета-адренергических рецепторов (мезатон и орципреналина сульфат) не влияют на костномозговое кроветворение и картину периферической крови интактных мышей. Стимуляция альфа- и бета-адреноструктур in vitro не изменяет колониеобразующую способность клеток костного мозга интактных животных.

6. Истощение депо катехоламинов симпатолитиком резерпином оказывает угнетающее действие на гемопоэз как в условиях его активации (конфликтная ситуация), так и при дизрегуляции (депривация парадоксального сна). При чем в обоих случаях невротического воздействия эритропоэз более подвержен ингибирующему действию резерпина, чем лимфоидный и гранулоцитарный ростки кроветворения.

7. Фармакологическая блокада дофаминовых постсинаптических рецепторов (галоперидол) уменьшает выраженность процессов активации костномозгового кроветворения после конфликтной ситуации. В условиях депривации парадоксального сна препарат снижает уровень гиперплазии гранулоцитопоэза и отменяет депрессию эритропоэза. В то же время после

депривации парадоксального сна галоперидол вызывает угнетение лимфоидного ростка кроветворения.

8. Фармакологическая блокада серотониновых постсинаптических рецепторов (ципрогептадин) вызывает снижение уровня гиперплазии костномозгового гранулоцитопоэза и лимфопоэза, отменяет развитое феномена гиперплазии эритропоэза после конфликтной ситуации. В свою очередь при депривации парадоксального сна ципрогептадин стимулирует костномозговое кроветворение, что сопровождается возрастанием уровня гиперплазии гранулоцитопоэза, сменой депрессии эритропоэза на его активацию.

9. Угнетение М-холинергических структур (М-холинолитик скополамин) оказывает нормализующее действие на эритроидный росток кроветворения при экспериментальных невротических воздействиях: предотвращает активацию эритропоэза после конфликта и отменяет его депрессию после депривации парадоксального сна. При этом не зависимо от модели экспериментального невротического воздействия скополамин снижает уровень гиперплазии костномозгового гранулоцитопоэза и увеличивает число лимфоцитов в костном мозге.

10. Фармакологическая блокада вегетативных ганглиев (ганглиоблокатор пентамин) оказывает угнетающее влияние на эритроидный и лимфоидный ростки кроветворения при экспериментальных невротических воздействиях: усугубляет депрессию после депривации парадоксального сна и вызывает ингибицию эритропоэза и снижение уровня гиперплазии лимфопоэза после конфликтной ситуации. При этом пентамин увеличивает уровень гиперплазии гранулоцитопоэза после депривации парадоксального сна и снижает его в условиях конфликта

11. Фармакологическая блокада альфа- и бета-адренергических структур (дигидроэрготамин и пропранолол) нормализует процессы костномозгового кроветворения при экспериментальных невротических воздействиях. В частности, под действием дигидроэрготамина и пропранолола отменяется гиперплазия гемопоэза после конфликтной ситуации, активация гранулоцитопоэза и депрессия эритропоэза после депривации парадоксального сна, что сопровождается соответствующими изменениями в содержании клеток периферической крови.

12. Стимуляция альфа- и бета-адренорецепторов (мезатон и орципреналина сульфат) восстанавливает угнетенный эритро- и лимфопоэз и увеличивает уровень гиперплазии гранулоцитарного ростка кроветворения у мышей, перенесших депривацию парадоксального сна. Под влиянием мезатона и орципреналина сульфата активация костномозгового гемопоэза после конфликтной ситуации возрастает.

соответствующим изменениям со стороны процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников гемопоэза.

14. Активация альфа- и бета-адренорецепторов (мезатон и орципреналина сульфат) in vitro стимулирует процессы колониеобразования в культуре ткани костного мозга взятого у мышей после конфликтной ситуации и депривации парадоксального сна, а так же у животных, подвергнутых экспериментальным невротическим воздействиям в условиях истощения запасов катехоламинов, фармакологической блокады вегетативных ганглиев и адренергических рецепторов.

15. При экспериментальных невротических воздействиях прослеживается тропность бета-адренергических структур к эритропоэзу, при депривации парадоксального сна развитие изменений в гранулоцитарном ростке кроветаорения во многом определяется альфа-адренергическими структурами. В конфликтной ситуации чувствительность гранулоцито-макрофагального колониеобразования к бета-адренергическим стимулам (1-3-и сутки опыта) меняется на альфа-адренергические (4-7-е сутки опыта), секреция КСА адгезирующими миелокариоцитами в большей степени зависит от бета-адренергической регуляции, неадгезирующих нуклеаров - от альфа-адренергических структур.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Монографии

Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Провапова Н.В., Скурихин Е.Г., Суслов Н.И. Роль нервной системы в регуляции кроветворения. - Томск: Изд-во ТГУ, 2004.

Статьи

1. Реакции эритрона на невротические воздействия // Материалы VII Всероссийского симпозиума "Коррекция гомеостаза". - Красноярск, 1996. - С. 99-100 (в соавт. с Сусловым Н.И., Чуриным А.А., Проваловой Н.В.).

2. Механизмы регуляции эритропоэза при экспериментальных неврозах // Первый Российский конгресс по патофизиологии. - Москва, 1996. - С. 97 (в соавт. с Сусловым Н.И., Дыгаем A.M., Гольдбергом Е.Д.).

3. Реакции системы крови на конфликтную ситуацию и депривацию быстрой фазы сна у мышей // Труды молодых ученых института фармакологии ТНЦ РАМН. - Томск, 1995. - С. 3-4.

4. Влияние депривации быстрой фазы сна на состояние системы крови у мышей // Труды молодых ученых института фармакологии ТНЦ РАМН. -Томск, 1995. - С. 4-6.

5. Реакции грануломоноцитарного ростка кроветворения при различных типах невротических воздействий // Проблемы экспериментальной и клинической медицины. - Томск, 1996.-Вып. 1.-С. 32-35.

6. Влияние экспериментального невротического воздействия на зоосоциальное поведение мышей // Проблемы экспериментальной и клинической медицины. - Томск, 1996. - Вып.1. - С. 39-41.

7. Коррекция препаратами природного происхождения изменений в системе крови после иммобилизационного стресса и невротических воздействий // Экспериментальная и клиническая фармакология язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Создание новых гемостимуляторов. - Томск, 1996. - С. 35 (в соавт. с Сусловым Н.И., Чуриным A.A.).

8. К вопросу о механизмах соматизации неврозов // 3-й съезд физиологов Сибири и Дальнего востока. - Новосибирск, 1997. - С.68 (в соавт. с Дыгаем A.M., Сусловым Н.И., Чуриным A.A., Проваловой Н.В., Гольдбергом Е.Д.).

9. Роль симпатической нервной системы в развитии изменений в поведенческой сфере, вызванных экспериментальными невротическими воздействиями // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. - Томск, 1997. - Т.9. - С. 98 (в соавт. с Проваловой Н.В., Сусловым Н.И.).

10. Роль адренергических структур в регуляции эритропоэза при невротических воздействиях // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. - Томск, 1997. - Т.9. - С. 105 (в соавт. с Проваловой Н.В.).

11. Влияние экстракта шлемника байкальского на выработку условного рефлекса в условиях экспериментального невроза // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. - Томск, 1997. - Т.9. - С. 127 (в соавт. с Чуриным A.A., Проваловой Н.В.).

12. Реакция эритроидного ростка кроветворения при различных типах невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 1997. - Т. 123. № 2. - С. 158-161 (в соавт. с Дыгаем A.M., Сусловым Н.И., Чуриным A.A.).

13. Влияние экспериментального невротического воздействия на поведение и обучаемость мышей // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 1997. -Т. 124. № 11. - С. 506-508 (в соавт. с Сусловым Н.И., Дыгаем A.M., Чуриным A.A., Гольдбергом Е.Д.).

14. Механизмы регуляции эритропоэза в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюл. СО РАМН. - 1998. - № 1. - С. 129-134 (в соавт, с Гольдбергом Е.Д., Дыгаем A.M., Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Чуриным A.A.).

15. Модулирующие эффекты препаратов шлемника байкальского на реакции эритрона в условиях невротических воздействий И Эксперим. и клин, фармакология. - 1998. - Т. 61. № 1. - С. 37-39 (в соавт. с Дыгаем A.M., Сусловым Н.И., Чуриным A.A., Проваловой Н.В.).

16. Реакции гранулоцитарного ростка кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 1998. - Т. 126. № 12. - С. 628-631 (в соавт. с Дыгаем A.M., Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Боровик Ю.А., Зюзьковым Г.Н., Гольдбергом Е.Д.).

17. Некоторые аспекты механизма действия адаптогенных препаратов // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных

препаратов / Под ред. Е.Д.Гольдберга. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1999. Т.10. -С. 94-104 (в соавт. с Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Першиной О.В., Шиловой И.В.).

18. Коррекция препаратами шлемника байкальского изменений в системе крови при экспериментальных невротических воздействиях // Актуальность проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов / Под ред. Е.Д.Гольдберга. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1999. Т.10. - С. 166-168 (в соавт. с Чуриным A.A., Проваловой Н.В.).

19. Роль адренергических структур в регуляции кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействиях // Актуальность проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов / Под ред. Е.Д.Гольдберга. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1999. Т.10. - С. 168-170 (в соавт. с Проваловой Н.В., Зюзьковым Г.Н.).

20. О роли центральных адренергических структур в регуляции кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 1999. - Т.127. Приложение № 1. - С. 7-11 (в соавт. с Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Минаковой М.Ю., Зюзьковым Г.Н., Дыгаем A.M.).

21. Механизмы регуляции гемопоэза в условиях невротических реакций // Второй Российский конгресс по патофизиологии с международным участием. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты). - Москва, 2000. - С. 91 (в соав. с Дыгаем A.M., Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Зюзьковым Г.Н.).

22. Адренергические механизмы влияния препаратов природного происхождения на систему крови в условиях иммобилизационного стресса // Материалы международной научной конференции. Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности. - Томск, 2000. - С. 186-187 (в соавт. с Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Пахомовой A.B., Ратнер Г.М., Масная Н.В., Чуриным A.A., Минаковой М.Ю., Зюзьковым Г.Н.).

23. Коррекция адаптогенами изменений в системе крови при экспериментальных невротических воздействиях // Проблемы экспериментальной и клинической фармакологии (сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2000. - С. 34-36 (в соавт. с Проваловой Н.В., Минаковой М.Ю., Зюзьковым Г.Н., Пахомовой A.B.).

24. Роль вегетативных ганглиев в регуляции кроветворения при экспериментальных невротических воздействиях II Проблемы экспериментальной и клинической фармакологии (сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2000. - С. 37-38 (в соавт. с Проваловой Н.В.)

25. Роль дофамин- и серотонинергических систем в регуляции кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий П Проблемы экспериментальной и клинической фармакологии (сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2000. - С. 39-40 (в соавт. с Проваловой Н.В., Зюзьковым Г.Н., Минаковой М.Ю., Пахомовой A.B.).

26. Коррекция резерпином, дигидроэрготамином и пропранололом изменений в поведении мышей при экспериментальных невротических воздействиях // Проблемы экспериментальной и клинической фармакологии (сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2000. - С. 41-42 (в соавт. с Проваловой Н.В., Першиной О.В., Фединым Е.И., Зюзьковым Г.Н.).

27. Влияние байкалина на поведение мышей после экспериментального невротического воздействия // Проблемы экспериментальной и клинической фармакологии (сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2000. - С. 54-55 (в соавт. с Чуриным A.A., Проваловой Н.В.).

28. Адренергические механизмы влияния адаптогенов на периферическую кровь в условиях иммобилизационного стресса // Бюлл. СО РАМН. - 2000. - № 2. - С. 86-92 (в соавт. с Проваловой Н.В., Минаковой М.Ю.).

29. Адренергические и холинергические механизмы регуляции кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2000. - Т. 129. № 4. - С. 381-385 (в соавт. с Гольдбергом Е.Д., Дыгаем A.M., Проваловой Н.В., Сусловым Н.И.).

30. Значение индивидуальных особенностей когнитивной деятельности для проявления ноотропных свойств адаптогенных препаратов // 3-я Международная Конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (тезисы). — Суздаль, 2001. -С. 142 (в соавт. с Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Зюзьковым Г.Н., Першиной О.В., Федоровым A.A., Дыгаем A.M., Гольдбергом Е.Д.).

31. Коррекция изменений в системе крови при депривации парадоксальной фазы сна различными адаптогенами // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2001. - С. 126-129 (в соавт. с Проваловой Н.В., Першиной О.В.).

32. Механизмы регуляции кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2001. - С. 138-141 (в соавт. с Проваловой Н.В., Першиной О.В., Минаковой М.Ю.).

33. Особенности ноотропной активности адаптогенных препаратов // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. -Томск, 2001. - С. 149-152 (в соавт. с Сусловым Н.И., Першиной О.В., Проваловой Н.В., Федоровым A.A.).

34. Роль центральной нервной системы в регуляции кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2001. - Т. 131. № 1. - С. 43-47 (в соавт. с Дыгаем A.M., Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Зюзьковым Г.Н., Пахомовой A.B., Гольдбергом Е.Д.).

35. Некоторые аспекты механизма действия адаптогенных препаратов // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2001. - Приложение № 1. - С. 6-9 (в соавт. с Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Першиной О.В., Фединым Е.И., Литвиненко В.И., Дыгаем A.M., Гольдбергом Е.Д.).

36. Реакции системы крови в ответ на депривацию парадоксальной фазы сна при введении адаптогенов // Международная конференция «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии», Выпуск 2 (тезисы). -Томск, 2002. - С. 112-113 (в соавт. с Гольдбергом Е.Д, Дыгаем A.M., Сусловым Н.И, Проваловой Н.В., Першиной О.В, Минаковой М.Ю.).

37. Механизмы действия адаптогенов на гранулоцитопоэз в условиях экспериментальных невротических воздействий // 4 съезд физиологов Сибири (тезисы). - Новосибирск, 2002. - С. 58-59 (в соавт. с Гольдбергом Е.Д, Дыгаем A.M., Сусловым Н.И, Проваловой Н.В, Першиной О.В, Минаковой М.Ю.).

38. Влияние препаратов природного происхождения на систему крови и когнитивные функции при гипоксическом воздействии // 4 съезд физиологов Сибири (тезисы). - Новосибирск, 2002. - С. 218-219 (в соавт. Першиной О.В, Сусловым Н.И, Проваловой Н.В.).

39. Механизмы действия адаптогенов на эритропоэз в условиях депривации парадоксальной фазы сна // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2002. - С. 146-151 (в соавт. с Проваловой Н.В, Першиной О.В, Минаковой М.Ю.).

40. Локальные механизмы контроля процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников при экспериментальных невротических воздействиях // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2002. - Т. 133. № 1. - С. 17-21 (в соавт. с Дыгаем A.M., Проваловой Н.В, Сусловым Н.И.).

41. Влияние природных препаратов с ноотропными и адаптогенными свойствами на биоэлектрическую активность коры мозга крыс // Эксперим. и клин, фармакология. - 2002. - Т. 65. № 1. С. 7-10 (в соавт. с Сусловым Н.И, Чуриным A.A., Проваловой Н.В, Стальбовским А.О, Литвиненко В.И, Дыгаем A.M.).

42. Влияние адаптогенов на гранулоцитопоэз в условиях депривации парадоксальной фазы сна // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2002. - Т. 133. № 3. - С. 304-308 (в соавт. с Проваловой Н.В, Сусловым Н.И, Дыгаем A.M., Гольдбергом Е.Д.).

43. Механизмы действия адаптогенов на эритропоэз в условиях депривации парадоксальной фазы сна // Бюл. эксперим. биол. и медицины. -2002. - Т. 133. № 5. - С. 496-500 (в соавт. с Проваловой Н.В, Першиной О.В, Сусловым Н.И, Минаковой М.Ю, Дыгаем А.М, Гольдбергом Е.Д.).

44. Влияние препаратов природного происхождения на систему крови и когнитивные функции при гипоксическом воздействии // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2002. - Приложение № 1. - С. 27-30 (в соавт. с Першиной О.В, Сусловым Н.И, Проваловой Н.В, Зюзьковым Г.Н, Минаковой М.Ю.).

45. Механизмы действия адаптогенов на гранулоцитопоэз в условиях конфликтной ситуации // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2002. -Приложение № 1. - С. 6-14 (в соавт. с Проваловой Н.В, Першиной О.В, Сусловым Н.И.).

46. Значение индивидуальных особенностей животных для проявления ноотропных и адаптогенных свойств препаратов природного происхождения // Фундаментальные проблемы фармакологии. Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. об-ва фармакологии. М. 2003 г. апр., 1 ч., с. 134 (в соавт. с Гольдбергом Е.Д., Сусловым Н.И., Дыгаем A.M., Проваловой Н.В., Першиной О.В., Минаковой М.Ю.).

47. Влияние препаратов природного происхождения на эритропоэз в условиях конфликтной ситуации и возможные механизмы их действия // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2003. - Т. 136, № 8. - С. 190-194 (с соавт. с Проваловой Н.В., Першиной О.В., Минаковой М.Ю., Сусловым Н.И., Дыгаем A.M.).

48. Влияние индивидуальных особенностей когнитивной деятельности животных на проявление невротической реакции и их коррекция препаратами природного происхождения // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2003. -Приложение № 2. - С. 45-49 (в соавт. с Сусловым Н.И., Першиной О.В., Проваловой Н.В.).

49. Механизмы регуляции кроветворения при невротических воздействиях // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2003. - Приложение № 2. -С. 76-84 (в соавт. с Гольдбергом Е.Д., Дыгаем A.M., Сусловым Н.И., Проваловой Н.В., Минаковой М.Ю.).

Список сокращений

ад (неад)

вне

OK (Г, Э, ЭГ) го

гим дгэт

ДНК

дпе знг

ИД - Э (ГМ)

ИП

показатель

сутки (препарат)

КлТ КлС

КОЕ(КлОЕ)-ГМ

КОЕ(КлОЕ)-Э

КС

КСА (КСФ)

■ адгезирующие (неадгезирующие) миелокариоциты

- вегетативная нервная система

- общее количество (гранулоцитарный, эритроидный, эритро-гранулоцитарный) гемопоэтических островков

- гемопоэзиндуцирующее микроокружение

- дигидроэрготамин

- дезоксирибонуклеиновая кислота

- депривация парадоксального сна

- зрелые нейтрофильные гранулоциты костного мозга

- интенсивность дифференцировки эритроидных (гранулоцито-макрофагальных) прекурсоров

- интегральный показатель, верхний индекс обозначает сроки исследования (препарат), нижний индекс - показатель

- клеточность тимуса

- клеточность селезенки

- колониеобразующая (кластерообразующая) единица гранулоцито-макрофагальная

- колониеобразующая (кластерообразующая) единица эритроидная

- конфликтная ситуация

- колониестимулирующая(ий) активность (фактор)

Лф - лимфоидные клетки костного мозга

Мон - моноциты костного мозга

МЕЗ - мезатон

НВ - невротические воздействия

ННГ — незрелые нейтрофильные гранулоциты костного

мозга

лд50 — доза препарата, вызывающая гибель половины

животных

окк - общее количество кариоцитов

окл - общее количество лейкоцитов

ОРЦ - орципреналина сульфат

ПН - палочкоядерные нейтрофилы периферической крови

ПРОП - пропранолол

р - ретикулоциты периферической крови

РИП - разность интегральных показателей

С2 - посгсинаптический С2 серотонининовый рецептор

САС - симпатоадреналовая система

СМФ - система мононуклеарных фагоцитов

СН - сегментоядерные нейтрофилы периферической

снс крови

- симпатическая нервная система

цнс - центральная нервная система

Э(ГМ)-КОЕ(КлОЕ)к - эритроидная (гранулоцито-макрофагальная)

колониеобразующая (кластеробразующая) единица,

ЭПА выявляемая в системе культивирования in vitro

- эритропоэтическая активность

ЭрКар - эритрокариоциты костного мозга

ЭТС - эмбриональная телячья сыворотка

S КлОЕ (КОЕ)-Э (ГМ) - доля КОЕ-Э, КОЕ-ГМ, КлОЕ-Э, КОЕ-Э,

находящихся в S-фазе митотического цикла

Оглавление диссертации Скурихин, Евгений Германович :: 2004 :: Томск

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ НЕВРОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

1.1.1. Невротические расстройства - одна из форм психической дезадаптации

1.1.2. Невротические расстройства и феномен соматизации

1.1.3. Нейромедиаторные механизмы соматических нарушений

1.2. МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ КРОВИ

1.2.1. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения

1.2.2. Роль гипофиз-адреналовой системы в регуляция гемопоэза

1.2.3. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза

1.2.4. Роль центральной нервной системы и нейромедиаторов в регуляции функций клеток системы крови

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Скурихин, Евгений Германович, автореферат

Актуальность

Психосоматические расстройства - одна из ведущих медицинских и научных проблем современности. К настоящему времени накоплен большой объем данных, свидетельствующий о том, что неврозы и неврозоподобные состояния обладают способностью к соматизации на уровне подавляющего большинства функциональных систем организма. Течение практически любого патологического процесса вне зависимости от его этиологии и патогенеза усугубляется (обостряется) невротическими расстройствами [4, 34, 123, 124, 158, 198,229, 231].

У больных неврозами отмечаются нейрогуморальные нарушения [16, 20, 21, 133, 144, 222]. Неврозы приводят к существенным сдвигам в иммунном статусе [7, 113, 114, 122, 131, 140, 172, 222]. При чем обнаружено различие иммунобиологических характеристик у больных с различными стадиями невротических расстройств [113, 114, 197].

К настоящему времени накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих о значительной роли нейромедиаторных систем в генезе невротических расстройств и особенно в процессах их соматизации [4, 33, 114, 230]. Большую роль играют не только изменения отдельно взятых систем нейромедиаторов, но и нарушения их взаимодействия (нарушения соотношения активностей) [231]. На первый план в патогенезе невроза выходят адренергическая [4], дофаминергическая [37, 158, 280], серотонинергическая [37, 158], холинергическая системы [4]. Существенна значимость ГАМК-ергической системы [158, 230]. В последнее десятилетие установлено участие глутаматергической системы [37], свободных радикалов [37], бензодиазепиновых рецепторов [27, 151, 159, 187] и др. в формировании невротической патологии. В периферических механизмах соматизации главную роль играют адренергическая, дофаминергическая, серотонинергическая и холинергическая системы [4, 33, 114, 158]. Они выступают в качестве основных механизмов соматических проявлений неврозов.

Вместе с тем внимание к изучению закономерностей формирования нарушений в системе крови при неврозах было ограничено. Исследования в данном контексте в подавляющем большинстве своем носят описательный характер [76, 153, 170, 180, 188], что, не дает возможности в полном объеме оценить роль нейромедиаторных систем в регуляции системы крови при невротических расстройствах.

Изучение дистантных (нейромедиаторных) механизмов контроля за кроветворением представляет существенный теоретический интерес. Согласно современным представлениям в организме существует единая сложноорганизованная система регуляции гемопоэза [48, 49, 50]. При экстремальных воздействиях нейроэндокринная система начинает играть ведущую роль в развитии адекватных изменений со стороны системы крови. Не вызывает сомнений участие гипофиз-адреналовой и симпато-адреналовой систем в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников при экстремальных воздействиях [50, 68, 71, 150]. Изучены некоторые принципы взаимодействия периферической адренергической системы и системы крови при стрессе и цитостатическом воздействии [60]. Существуют сведения о возможной реализации стимулирующего влияния серотонина на стволовые кроветворные клетки костного мозга через рецепторы типа С2 [161], о способности дофаминергических и серотонинергических систем изменять содержание отдельных субпопуляций лимфоцитов в костном мозге [79]. В то же время представленные литературные данные фрагментарны и не могут воссоздать целостную картину регуляторного влияния центральных нейромедиаторных механизмов на гемопоэз в целом и отдельные его ростки.

В связи с вышеизложенным, представляет несомненный интерес изучение состояния системы крови при невротических воздействиях, роль различных нейромедиаторных систем в процессах регуляции гемопоэза и принципов их взаимодействий с гемопоэзиндуцирующим микроокружением. Полученные в результате проведенных экспериментов данные будут представлять не только теоретический, но и практический интерес, так как явятся основой для разработки методов коррекции нарушений гемопоэза при воздействиях различной природы, основанных на принципах моделирования активности центральных механизмов регуляции (нейромедиаторные системы) функций организма.

Цель исследования

Изучить роль нейромедиаторных систем и кроветворного микроокружения в регуляции гемопоэза при экспериментальных невротических воздействиях.

Задачи исследования

Положения, выносимые на защиту

1. При экспериментальных невротических воздействиях (конфликтная ситуация и депривация парадоксального сна) пролиферация и дифференцировка кроветворных клеток находятся под контролем сложной многоуровневой системы регуляции, состоящей из дистантных (нейромедиаторные системы) и локальных механизмов. При этом поступление инструктивной информации из ЦНС к кроветворным клеткам производится опосредованно - через альфа- и бета-адренергические рецепторы на клеточных элементах гемопоэзиндуцирующего микроокружения, и прямо — через адренергические структуры на гемопоэтических прекурсорах.

2. Регуляция эритро- и гранулоцитопоэза в условиях экспериментального невроза осуществляется специфическим спектром нейромедиаторных систем. Так, если изменения в эритроидном ростке кроветворения на ранних сроках исследования (1-3-и сутки) сопряжены, прежде всего, с серотонинергической регуляцией и, в меньшей степени, с адренергической и М-холинергической, то в дальнейшем (4-7-е сутки) отмечается преобладание регуляторного влияния М-холинергических и дофаминергических структур. В свою очередь, регуляция гранулоцитопоэза осуществляется центральными адренергическими и М-холинергическими структурами (1-3-и сутки), в более поздний период превалируют регуляторные влияния дофаминергической и серотонинергической систем.

4. Угнетение адренергических механизмов, ингибирующее действие М-холинергических структур при депривации парадоксального сна является основой нарушения формирования гемопоэтических островков и ингибиции секреции гемопоэтических ростовых факторов (в большей степени ЭГТА) адгезирующими миелокариоцитами, разрушения позитивных причинно-следственных связей ГИМ с процессами пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток и развития "абортивной" гиперплазии гранулоцитопоэза и депрессии эритропоэза. При этом серотонинергическая система в большей степени ответственна за изменения со стороны эритропоэза, а дофаминергическая - гранулоцитопоэза.

Научная новизна

В работе впервые вскрыты закономерности формирования изменений в системе крови, изучена роль нейромедиаторных систем и кроветворного микроокружения в регуляции пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников при экспериментальных невротических воздействиях.

Депривация парадоксального сна приводит к угнетению формирования гемопоэтических островков всех типов, к ингибиции продукции гемопоэтинов регуляторов эритропоэза адгезирующими клетками костного мозга, что приводит к десинхронизации процессов пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников гранулоцитопоэза и ингибиции деления и созревания эритроидных прекурсоров. При этом практически отсутствуют корреляционные взаимодействия между отдельными параметрами, характеризующими взаимосвязь элементов ГИМ и процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток как внутри, так и между компартментами.

Выявлено, что истощение депо катехоламинов (резерпином), фармакологическая блокада альфа- и бета-адренергических структур (дигидроэрготамин и пропранолол) отменяет развитие гиперплазии костномозгового кроветворения в условиях конфликтной ситуации, а так же активацию гранулоцитарного ростка кроветворения после депривации парадоксального сна, что, в свою очередь, сопровождается соответствующими изменениями содержания клеток в периферической крови. При этом депрессия костномозгового эритропоэза (депривация парадоксального сна) под влиянием резерпина усугубляется, дигидроэрготамин и пропранолол восстанавливают активность эритроидного ростка кроветворения. Стимуляция альфа- и бета-адренорецепторов (мезатон и орципреналина сульфат) активирует подавленный эритропоэз вплоть до развития его гиперплазии и увеличивает уровень гиперплазии гранулоцитопоэза при депривации парадоксального сна, а так же процессы кроветворения при конфликтой ситуации. Установлено, что адреноструктуры реализуют свои регуляторные эффекты на гемопоэз во многом опосредованно через факторы кроветворного микроокружения. В частности, с их участием изменяется секреторная активность адгезирующих и неадгезирующих фракций клеточных элементов ГИМ, что приводит к соответствующим изменениям со стороны пролиферации и дифференцировки коммутированных клеток-предшественников гемопоэза. Показано, что активация альфа- и бета-адренорецепторов (мезатоном и орципреналином сульфата) in vitro восстанавливает угнетенную колониеобразующую способность миелокариоцитов мышей после депривации парадоксального сна, а так же у животных, подвергнутых экспериментальным невротическим воздействиям в условиях истощения депо катехоламинов (резерпин), блокады вегетативных ганглиев (пентамин) и адреноструктур (дигидроэрготамин и пропранолол).

Практическое значение работы

Показана важная роль нейромедиаторных систем в регуляции процессов кроветворения при невротических воздействиях, выявлены основы регуляторных взаимоотношений нейромедиаторных механизмов и гемопоэзиндуцирующего микроокружения. Полученные данные вносят существенный вклад в понимание специфических нейромедиаторных механизмов контроля эритропоэза и гранулоцитопоэза при экспериментальных невротических воздействиях.

Результаты работы дают возможность определить новые пути фармакологической коррекции процессов кроветворения при патологиях различного генеза с помощью нейрофармакологических средств, действующих на центральную нервную систему.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференции "Экспериментальная и клиническая фармакология язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Создание новых гемостимуляторов" (Томск, 1996); на VII Всероссийском симпозиуме "Коррекция гомеостаза" (Красноярск, 1996); на Первом Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996); на 3-м съезде физиологов Сибири и Дальнего востока (Новосибирск, 1997); на Втором Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты) (Москва, 2000); на VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2000); на Международной научной конференции. Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности (Томск, 2000); на 1-м Международном симпозиуме по изучению и технологии производства продуктов пантового мараловодства (Канада, 2000); на 8-м минисимпозиуме по передовым научно-техническим технологиям (Япония, 2000); на итоговой научной конференции НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Томск, 2001); на конференции "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии" (Томск, 2002); на 4 съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 50 научных работ. Из них 19 - в центральных журналах. Материалы работы обобщены в монографии "Роль нервной системы в регуляции кроветворения" (Изд-во ТГУ, Томск, 2004) в соавторстве с Е.Д.Гольдбергом, А.М.Дыгаем, Н.В.Проваловой, Н.И.Сусловым.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 400 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 41 рисунком и 120 таблицами. Библиографический указатель включает 426 источника, из них 233 отечественных и 193 иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах"

ВЫВОДЫ

1. При экспериментальных невротических воздействиях (конфликтная ситуация и депривация парадоксального сна) пролиферация и дифференцировка кроветворных клеток находится под контролем сложной многоуровневой системы регуляции, состоящей из дистантных (нейромедиаторные системы) и локальных механизмов. При этом поступление инструктивной информации из ЦНС к кроветворным клеткам происходит опосредованно - через альфа- и бета-адренергические рецепторы на клеточных элементах гемопоэзиндуцирующего микроокружения, и прямо - через адренергические структуры на гемопоэтических прекурсорах.

2. В условиях конфликтной ситуации в основе развития гиперплазии костномозгового гемопоэза, нейтрофильного лейкоцитоза и ретикулоцитоза в периферической крови лежит активация пролиферации кроветворных прекурсоров с одновременным ускорением их дифференцировки в зрелые клетки, что в свою очередь обусловлено усилением продукции гуморальных регуляторов гемопоэза (ЭПА, КСА) элементами ГИМ и формированием дополнительных очагов кроветворения (в основном эритро-гранулоцитарных гемопоэтических островков).

4. Если в условиях конфликтной ситуации адаптивный ответ системы крови формируется "по стрессорному типу" (имеет место активация функциональной активности всех регуляторных систем), то после депривации парадоксального сна развивается дизрегуляция, выражающаяся в отсутствии взаимодействий между компартментами эритроидного и гранулоцитарного кроветворения и разрушении связей между факторами микроокружения и процессами пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток внутри каждого из компартментов.

5. Истощение депо катехоламинов (симпатолитик резерпин), фармакологическая блокада альфа- и бета-адренергических структур (дигидроэрготамин и пропранолол), вегетативных ганглиев (пентамин), дофаминовых (галоперидол) и серотониновых (ципрогептадин) постсинаптических рецепторов, М-холинергических структур (М-холинолитик скополамин), а так же стимуляция альфа- и бета-адренергических рецепторов (мезатон и орципреналина сульфат) не влияют на костномозговое кроветворение и картину периферической крови интактных мышей. Стимуляция альфа- и бета-адреноструктур in vitro не изменяет колониеобразующую способность клеток костного мозга интактных животных.

8. Фармакологическая блокада серотониновых постсинаптических рецепторов (ципрогептадин) вызывает снижение уровня гиперплазии костномозгового гранулоцитопоэза и лимфопоэза, отменяет развитие феномена гиперплазии эритропоэза после конфликтной ситуации. В свою очередь при депривации парадоксального сна ципрогептадин стимулирует костномозговое кроветворение, что сопровождается возрастанием уровня гиперплазии гранулоцитопоэза, сменой депрессии эритропоэза на его активацию.

13. Адреноструктуры реализуют свои регуляторные эффекты на гемопоэз во многом опосредованно через факторы кроветворного микроокружения. В частности, под их действием изменяется секреторная активность адгезирующих и неадгезирующих фракций клеточных элементов ГИМ, что приводит к соответствующим изменениям со стороны процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников гемопоэза.

15. При экспериментальных невротических воздействиях прослеживается тропность бета-адренергических структур к эритропоэзу, при депривации парадоксального сна развитие изменений в гранулоцитарном ростке кроветворения во многом определяется альфа-адренергическими структурами. В конфликтной ситуации чувствительность гранулоцито-макрофагального колониеобразования к бета-адренергическим стимулам (1-3-и сутки опыта) меняется на альфа-адренергические (4-7-е сутки опыта), секреция КСА адгезирующими миелокариоцитами в большей степени зависит от бетаадренергической регуляции, неадгезирующих нуклеаров - от альфа-адренергических структур.

1.3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день активно развивается концепция о неспецифичности проявлений различных патологических процессов, характеризующих становление нозологии через изменение структурной организации систем жизнеобеспечения целостного организма. Основные ключевые моменты концепции были продемонстрированы при изучении гемопоэза. Так, не вызывает сомнений существование единой системы регуляции жизнедеятельности кроветворной ткани, включающей в себя локальные (гемопоэзиндуцирующее микроокружение) и дистантные (нейро-эндокринная система) контролирующие механизмы в их взаимодействии. В оптимальных для существования организма условиях управление гемопоэзом ограничивается короткодистантными факторами регуляции. В этой ситуации роль нейроэндокринных структур заключается в поддержании определенного физиологического ритма обновления системы крови. Значение центральных механизмов возрастает при экстремальных воздействиях.

В настоящее время не вызывает сомнений важнейшая роль в регуляции кроветворения симпатикоадреналовой и гипофизнадпочечниковой систем. В то же время в литературе все больше накапливается данных экспериментального и клинического характера, указывающих на способность нейромедиаторных систем влиять на содержание отдельных клеточных элементов системы крови и их функции. Тем не менее, эти данные во многом фрагментарны, на их основе не возможно воссоздать целостную картину регуляторного влияния нейромедиаторов на гемопоэз в целом и отдельные его ростки.

Неврозы и неврозоподобные состояния обладают способностью к соматизации на уровне подавляющего большинства систем организма. Одними из отчетливо проявляющихся реакций организма в условиях невроза являются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы и нарушения дыхания, язвенные поражения пищеварительного тракта и др. У больных неврозами отмечаются нейрогуморальные нарушения и существенные сдвиги в иммунном статусе. К настоящему времени накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих о значительной роли нейромедиаторных систем в генезе невротических расстройств и особенно в соматических проявлениях неврозов. Вместе с тем внимание к изучению роли системы крови в процессах соматизации неврозов было ограничено. Исследования в данном контексте в подавляющем большинстве своем носят описательный характер, что, с одной стороны, не дает возможности в полном объеме оценить роль системы крови в патогенезе невротических расстройств, с другой, препятствует выбору оптимальной стратегии фармакологической коррекции нарушений в соматической сфере при неврозах.

В связи с вышеизложенным, представляет несомненный интерес изучение состояния системы крови при невротических воздействиях, роль различных нейромедиаторных систем в процессах регуляции гемопоэза и принципов их взаимодействий с гемопоэзиндуцирующим микроокружением. Полученные в результате проведенных экспериментов данные будут представлять не только теоретический, но и практический интерес, так как явятся основой для разработки методов коррекции нарушений гемопоэза при воздействиях различной природы, основанных на принципах моделирования активности центральных механизмов регуляции (нейромедиаторные системы) функций организма.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

В экспериментах использованы 2560 мышей-самцов линии CBA/CaLac в возрасте 2 - 2,5 месяцев, массой 18 - 20 г. Животные 1 категории (конвенциональные линейные мыши) получены из коллекционного фонда лаборатории экспериментального биологического моделирования Института фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется).

Опыты проводили в осенне-зимний период, забор материала осуществляли в утренние часы.

Экспериментальных животных выдерживали на обычном пищевом режиме по 15-20 особей в пластиковых клетках. Забор материала для исследования осуществляли у интактных животных, а также после экспериментальных невротических воздействий. Мышей умерщвляли методом кранио-цервикальной дислокации под эфирным наркозом. Распределение животных по сериям экспериментов в соответствии с поставленными задачами, сроки забора материала для исследований в каждой серии отображено в

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Скурихин, Евгений Германович

1. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем. Новосибирск, 1988. 166 с.

2. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. -Новосибирск: Наука. Сиб. Отд-ние, 1991. 168 с.

3. Айрапетянц М.Г. К патогенезу экспериментальных неврозов // Тез. докл. III Всесоюз. съезда патофизиологов. Москва, 1982. - С. 45-46.

4. Айрапетянц М.Г., Вейн A.M. Неврозы в эксперименте и в клинике. -М.: Наука, 1982.-272 с.

5. Акмаев И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга // Журнал невропатологии и психиатрии. 1998. - Вып. 3. -С. 54-56.

6. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Сибиряк С.В. Иммунотропные свойства лекарственных средств. Уфа, 1993. 208 с.

7. Александровский Ю.А., Чехонин В.П. Клинико-иммунологические исследования при пограничных психических расстройствах: проблемы и решения // Вестник РАМН. 1999. - № 7. - С. 12-15.

8. Альперина Е.Л. Центральные механизмы допаминергической иммуномодуляции: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Новосибирск, 1999. — 37 с.

9. Аничков С.В. Нейрофармакология: (Руководство) /АМН СССР. Л.: Медицина, 1982. 384 с.

10. Анохин П.К. Эмоциональные напряжения как предпосылка к развитию неврогенных заболеваний сердечно-сосудистой системы // Вестник АМН СССР. 1965. - № 6. - С. 10-18.

11. Анохин П.К. Теория функциональной системы // Успехи физиол. наук. 1970.-№ 1.-С. 19-54.

12. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975.-447 с.

13. Арцимович Н.Г. Нарушения иммунных и гормональных показателей у больных неврозами и их специфическая коррекция // Современные проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммунологии. Томск, 1992.-С. 140-142.

14. Арцимович Н.Г., Галушина Т.С., Корнев А.В. и др. Новые подходы к лечению нейроиммунных расстройств // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 1997. - Вып. 3 (4). - С. 46-47.

15. Афонин А.Б., Карпова Г.В. Особенности процессов восстановления гемопоэза у облученных крыс на фоне экстирпации тимуса // Механизмы патологических реакций. Томск: Изд-во ТГУ, 1982. - Т. 2. - С. 13-20.

16. Баранов В.Г., Николаенко Н.Ф., Степанов Г.С. Функциональное состояние щитовидной железы у больных неврозом, протекающим с выраженными нейровегетативными нарушениями // Клин, медицина, 1965, т. 43, № 9, с. 45-49.

17. Баранов Н.М., Голубева Л.А., Мартиросов К.С. и др. Действие бактериальных липополисахаридных препаратов на гемопоэз при депрессии кроветворения, вызванной ионизирующими излучениями // Гематол. и трансфузиол. 1986. - Т. 32, № 10. - С. 30-33.

18. Бархатова В.П., Завалишин И. А., Хайдаров Б.Т. Нейротрансмиттеры в механизмах связи между нервной и иммунной системами при рассеяном склерозе // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. — Вып. 11. -С. 52-55.

19. Бахарев В. А. Клиническая нейрофизиология регуляторных пептидов. Свердловск, 1989. - 136 с.

20. Бахур В.Т. Реактивность гипофизарно-надпочечниковой системы у больных неврозами // Врачебное дело, 1965, № 6, с. 69-71.

21. Бахур В.Т. Неврозы и эндокринные функции организма. Обзор. // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1977, т. 77, вып. 3, с. 448456.

22. Белан Е.И., Головкина J1.J1. Роль перитонеальных Т-лимфоцитов и макрофагов в запуске стресс-эритропоэза in vitro после однократной массивной кровопотери у мышей // Бюл. эксперим. биол. и медицины. — 1994. № 9. — С. 287-290.

23. Белоусова О.И., Горизонтов П.Д., Федотова М.И. Радиация и система крови. -М.: Атомиздат, 1979. 128 с.

24. Бельский Ю.П., Данилец М.Г., Бельская Н.В. и др. Роль интерферона-у в регуляции антипролиферативной активности неприлипающих клеток костного мозга // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1999. Т. 128, № 12. -С. 677-680.

25. Березин Ф.Б. Психическая и психофизиологическая адаптация человека. — JT.: Наука, 1988. 270 с.

26. Болдышев Д.А. О механизмах стимулирующего влияния N-ацетилнейраминовой кислоты на процессы костномозгового кроветворения при цитостатических и лучевых миелодепрессиях: Дисс. . канд. мед. наук. -Томск. 1993. - 178 с.

27. Бочкарев В.К., Незнамов Г.Г. Соотношение электроэнцефалографических и клинических эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов у больных с психическими расстройствами невротического уровня // Экспер. и клин, фармакология. 1995. - Т. 58. № 4. - С. 18-22.

28. Бродский В.Я., Гусатинский В.Н., Коган А.Б. и др. Различия в интенсивности включения Н -лейцина в белки при медленноволновой и парадоксальной фазах естественного сна в ассоциативной коре мозга кошки. -ДАН СССР, 1974, т. 215, с. 748-750.

29. Бузник Д.В. О состоянии стромального микроокружения костного мозга после летального облучения // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. — Томск, 1992. Т. 5. - С. 74-76.

30. Бычков Е.Р. Изменение активности моноаминергических систем в гипоталамусе на ранных сроках после иммунизации // Тез. докл. 1 съезда иммунологов России, Новосибирск, 23-25 июня, 1992. С. 66.

31. Вайнштейн И.И., Симонов П.В. Эмоциогенные структуры мозга и сердце. М.: Наука, 1979. С. 91.

32. Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств (экспериментально-теоретический и ьслинико-фармакологический анализ) /АМН СССР. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

33. Василенко В.Х. Проблемы ишемической болезни сердца и нервизм // Клиническая медицина. 1979. - № 5. - С. 8-21.

34. Виш И.М., Липгарт Н.К., Агарков С.Т. и др. Взаимоотношение неврозов и сексуальных расстройств. В кн.: Неврозы и сексуальные расстройства. Воронеж, 1985, с. 17-30.

35. Вогралик В.Г. Работы русских ученых по нервной регуляции системы крови. Горький, 1953. 64 с.

36. Воронина Т. А. Фармакологическая регуляция синаптической передачи // Чтения имени академика В.В.Закусова. М.: РАМН, 2003. — 25 с.

37. Вядро М.М. Иммуномодулирующие свойства противоопухолевых антибиотиков // Антибиотики. 1987. - № 8. - С. 611-617.

38. Газа Н.К., Гуляева Л.Н. и др. Холинергические механизмы кортико-висцеральных нарушений: Превентивное действие центральных холинолитиков. В кн.: XXV совещание по проблемам ВНД. Л.: Наука, 1977, с. 185.

39. Гейл Р.П., Баттурини А. Стволовые клетки, клональность и лейкоз // Гематол. и трансфузиол. 1994. - Т. 39. - № 6. - С. 3-6.

40. Гольдберг Д.И. Очерки гематологии (Кроветворение и нервная система). Томск, 1952. 232 с.

41. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M. Об участии лимфоцитов в регенерации кроветворения в условиях локального облучения организма // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1982. - № 3. - С. 97-99.

42. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M. Роль Т-лимфоцитов в регуляции пролиферации и дифференцировки КОЕс, КОЕэ, БОЕэ // Стволовые клетки и опухолевый рост. Киев: Наукова думка, 1985. - С. 221-225.

43. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Богдашин И.В. и др. Характеристика субпопуляций Т-лимфоцитов, принимающих участие в регуляции миелопоэза при стресс-реакции // Патол. физиол. и экспер. терапия. — 1988. № 4. - С. 2932.

44. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Богдашин И.В. и др. Роль гемопоэзиндуцируещего микроокружения при миелодепрессиях различного генеза // Бюл. ТНЦ АМН СССР. Томск, 1992. - Вып. 4. - С. 3-13.

45. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях. Томск: Изд. "STT", 1999. - 128 с.

46. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Механизмы регуляции системы крови при миелосупрессируюгцих воздействиях // Бюл. Сибирской медицины. 2002, № 2, с. 7-15.

47. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Динамическая теория регуляции кроветворения // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1999. -Т. 127, № 5. - С. 484-494.

48. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Зарицкий А.Ю. и др. Роль стромального микроокружения в регуляции костномозгового кроветворения при стрессе // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1988. - Т. 105. - № 6. — С. 270-272.

49. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Зарицкий А.Ю. и др. Роль тимуса в регуляции клеток стромы, ответственных за перенос гемопоэзиндуцирующего окружение при стрессе // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1988. - Т. 108. - № 12.-С. 710-712.

50. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза. Томск, 1990. - 140 с.

51. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захаров.Ю.М. и др. К вопросу о специфичности механизмов регуляции кроветворения при различных экстремальных воздействиях // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1991. - № 3. -С. 7-10.

52. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Карпова Г.В. Роль лимфоцитов в регуляции гемопоэза. Томск: Изд-во ТГУ, 1983. - 160 с.

53. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Суслов Н.И. и др. Механизмы регуляции эритропоэза при экспериментальных неврозах // Первый Российский конгресс по патофизиологии. Москва, 1996. - С. 97.

54. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Суслов Н.И. и др. Механизмы регуляции эритропоэза в условиях экспериментальных невротических воздействий // Бюл. СО РАМН. 1998. - № 1. - С. 129-134.

55. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Удут В.В. и др. Закономерности структурной организации систем жизнеобеспечения в норме и при развитии патологического процесса. Томск: Изд-во ТГУ, 1996. - 284 с.

56. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. и др. Продукция костномозговыми клетками гуморальных факторов при экстремальных воздействиях различного генеза // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1993. -№9.-С. 244-246.

57. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. Томск: Изд-во ТГУ, 1997. - 220 с.

58. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. Томск, 1992. - 264 с.

59. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. и др. Механизмы формирования адаптивных реакций в системе крови при стрессе // Механизмы патологических реакций. Томск, 1986. - Т. 4. - С. 3-8.

60. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. и др. Структурно-функциональная организация и механизмы адаптации в системе гемопоэза // Биоэнергетические и структурные аспекты гомеостаза в изолированных системах и организме. Красноярск, 1987. - С. 75-89.

61. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. и др. Нейро-гуморальные механизмы регуляции костномозгового гемопоэза // Стволовая кроветворная клетка в норме и при патологии. Томск, 1988. - С. 35-38.

62. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шерстобоев Е.Ю. Механизмы локальной регуляции кроветворения. Томск: Изд. "STT", 2000. 147 с.

63. Горизонтов П.Д. Роль симпатической нервной системы в ранних неспецифических реакциях органов кроветворения // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1975. - № 3. - С. 34-38.

64. Горизонтов П.Д. Система крови как основа резистентности и адаптации организма // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1981. - № 2. - С. 55-63.

65. Горизонтов П. Д., Белоусова О. И., Федотова М.И. Лучевое поражение и восстановление кроветворения. Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях. Л., 1982. - 50 с.

66. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови /АМН СССР. М.: Медицина, 1983. 240 с.

67. Горизонтов П.Д., Федотова М.И., Белоусова О.И. и др. Роль Т- и В-лимфоцитов в реакции кроветворной системы на стрессорные воздействия // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1980. - № 4. - С. 416.

68. Губачев Ю.М., Жузжанов О.Т., Симаненков В.И., Психосоматические аспекты язвенной болезни. Алма-Ата: Казахстан, 1990. -216 с.

69. Губина Н.А., Морщакова Е.Ф. // Молекулярные аспекты регуляции эритропоэза / Под ред. А.Д.Павлова. Рязань, 1974. С. 119-125.

70. Гумилевский Б.Ю. Реакции системы крови при остром инфекционном воспалении и роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в механизмах их развития: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 1991.-19 с.

71. Гумилевский Б.Ю. Влияние конфликтной ситуации на состояние системы крови у мышей // Актуальные проблемы фармакологии и поискановых лекарственных препаратов. Под ред. Е.Д.Гольдберга. — Томск, 1993. — Т. 6.-С. 32-33.

72. Девойно JI.B., Альпернна E.JI. Влияние апоморфина и галоперидола на иммунную реакцию // Фармакол. и токсикол. 1980. - № 5. - С. 590-592.

73. Девойно J1.B., Ильючонок Р.Ю. Моноаминергические системы в регуляции иммунных реакций. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1983. - 234 с.

74. Девойно JI.B., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психоиммунномодуляции: допамин, серотонин, ГАМ К, нейропептиды. — Новосибирск, изд-во ЦЭРИС, 1993. 240 с.

75. Девойно JI.B., Идова Г.В., Альперина Е.А. и др. Формирование нейрохимической установки мозга — механизмы психонейроиммуномодуляции // Бюл. СО РАМН 1997. - № 2. - С. 60-65.

76. Демин Н.Н., Коган А.Б., Моисеева Н.И. Нейрофизиология и нейрохимия сна. Ленинград, Наука, 1978, 192 с.

77. Дмитриева И.В., Патласова Г.В, Родионова И.А. Пограничные состояния психического здоровья при бронхиальной астме и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Тезисы V Всерос. Съезда терапевтов. Часть II. 1982.-С. 140-142.

78. Добряков Ю.И. Скрининговый метод оценки антистрессорного действия препаратов // Стресс и адаптация: Тезисы Всесоюзн. Симпозиума. -Кишинев: Штиинца, 1978. С. 172.

79. Докшина Г.А. Эндокринные и метаболические аспекты лучевой болезни. Томск, 1984. 224 с.

80. Дризе Н.И., Тодрия Т.В., Чертков И.Л. Клональная сукцессия в кроветворной системе: число примитивных стволовых кроветворных клеток и длительность жизни клонов // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1999. - Т. 127, №4.- С. 419-423.

81. Друцкая М.С., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. и др. Кроветворение у мышей, дефицитных по фактору некроза опухоли: аномалии, выявляемые в длительной культуре костного мозга // Бюл. эксперим. биол. и медицины. -2001.-Т. 131, №2.-С. 184-187.

82. Дыгай A.M. О роли лимфоидной ткани в регуляции эритрона // Гематол. и трансфузиол. 1983. - № 6. - С.44-47.

83. Дыгай A.M. Роль лимфоцитов в регуляции гемопоэза в условиях лучевой патологии // Мед. радиология. 1984. - № 3. - С. 64-70.

84. Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. О роли лимфоцитов в регуляции эритропоэза // Пробл. гематол. и перелив, крови. 1982. - № 2. - С. 39-42.

85. Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. О способности лимфоидных клеток стимулировать эритропоэз в условиях локального облучения организма // Гематол. и трансфузиол. 1984. - № 12. - С. 25-26.

86. Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д., Агафонов В.И. К вопросу и механизмах регенерации гемопоэза в условиях локального облучения организма // Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях. J1., 1982. - С. 54-55.

87. Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д., Попов Г.К. и др. О способности Т-лимфоцитов in situ реализовывать свои регуляторные влияния на уровне гемопоэтических клеток предшественников типа БОЕ-Э-ДК и КОЕ-Э-ДК // Гематол. и трансфузиол. 1985. - № 11. - С. 33-36.

88. Дыгай A.M., Жданов В.В., Минакова М.Ю. и др. Участие гуморальных факторов в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1997. - Т. 124, № 8. - С. 161-165.

89. Дыгай A.M., Жданов В.В., Поженько Н.С. и др. Участие костномозговых фибробластов в восстановлении гранулоцитопоэза при цитостатических миелосупрессиях // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2000. -Т. 129, №5.-С. 528-531.

90. Дыгай A.M., Ивасенко И.Н., Дедовская С.М. и др. Роль тимуса и гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при стрессе // Механизмы патологических реакций. Томск, 1988. - С. 8-11.

91. Дыгай A.M., Кириенкова Е.В., Михленко А.В. и др. О роли тимуса в регуляции костномозгового кроветворения при стресс-реакции // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1986. - № 4. - С. 397-399.

92. Дыгай A.M., Клименко Н.А. Воспаление и гемопоэз. Томск: Изд-во ТГУ, 1992. - 276 с.

93. Дыгай A.M., Клименко Н.А., Абрамова Е.В. и др. Реакции системы крови при воспалении и механизмы их развития // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1991. - № 6. - С. 28-31.

94. Дыгай A.M., Клименко Н.А., Гумилевский Б.Ю. и др. Роль Т-лимфоцитов в механизмах активации гемопоэзиндуцирующего микроокружения при воспалении // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1992. -№5.-С. 514-516.

95. Дыгай A.M., Михленко А.В., Шахов В.П. Роль Т-лимфоцитов в регуляции процессов пролиферации клеточных элементов эритро- и гранулоцитопоэза при стрессе // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1988. -№ 2. -С. 48-51.

96. Дыгай A.M., Шахов В.П. Роль межклеточных взаимодействий в регуляции гемопоэза. Томск: Изд-во ТГУ, 1989. - 224 с.

97. Дыгай A.M., Шахов В.П., Кириенкова Е.В. и др. Роль глюкокортикоидов в развитии феномена стимуляции костномозгового кроветворения при стрессе // Биол. науки. 1990. - № 12. - С. 71-76.

98. Евтушенко О.М., Жданов В.В. Состояние секреторной и цитостатической активности клеток системы мононуклеарных фагоцитов под действием адриамицина // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1992. - С. 16-19.

99. Жданов В.В., Аксиненко С.Г., Дыгай A.M. и др. Роль Thy 1,2+-клеток в регуляции кроветворения при цитостатических гемодепрессиях // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1998, Т. 125, № 5. - С. 509-513.

100. Жданов В.В., Удут Е.В., Гурьянцева JI.A. и др. Роль межклеточных взаимодействий в регуляции кроветворения на модели цитостатической миелосупрессии // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2001. Т. 132, № 8. - С. 156-160.

101. Зайцев Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной ботанике. JL: Наука, 1984. - 425 с.

102. Захаров Ю.И., Мельников И.Ю. Эритроидный островок -функционально анатомическая единица эритропоэза // Гематол. и трансфузиол. 1984. -№ 10.-С. 51-56.

103. Захарова J1.A., Петров Р.В. Медиаторы нейроиммунного взаимодействия // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Серия «Иммунология». -1990.-№25.-С. 6-45.

104. Зимин Ю.И. Иммунитет и стресс // Иммунология: Патология иммунной системы. М., 1979. Т. 8. - С. 173-198.

105. Зимин Ю.И., Хаитов P.M. Миграция Т-лимфоцитов в костный мозг в начальный период стресс-реакции // Бюл. эксперим. биол. и медицины. -1975.-№2.-С. 68-70.

106. Зубахин А.А., Маянский Д.Н. Восстановление эритрона у мышей после кровопотери припредварительной стимуляции системы мононуклеарных фагоцитов // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1986. - № 5. - С. 62-65.

107. Иванова С.А. Психоэмоциональный стресс и иммунитет // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2000. - № 1. - С. 31-37.

108. Иванова С.А. Психонейроиммуномодуляция в клинике и терапии невротических и аффективных расстройств: Автореф. дис. докт. мед наук. — Томск, 2000.-43 с.

109. Идова Г.В., Чейдо М.А. Предотвращение иммуносупрессии у стрессированных мышей изменением активности нейромедиаторных систем // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1996. - Т. 122, № 7. - С. 22-24.

110. Идова Г.В., Альперина E.JL, Чейдо М.А. и др. Интраиммунные механизмы психонейроиммуномодуляции // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 1997. - № 3. - С. 64.

111. Идова Г.В., Чейдо М.А., Жукова Е.Н. и др. Влияние агониста серотониновых рецепторов 1-А-типа 8-ОН-ДПАТ на иммунный ответ // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2001. - Т. 132, № 10. - С. 432-433.

112. Ильюченок Р.Ф., Елисеева А.Г. Холинергический механизм эмоциональной реакции страха // Журнал высшей нервной деятельности. -1967, т. 17, вып. 2, с. 330.

113. Ильюченок Р.Ю. Анализ участия холинергических механизмов в формировании следа памяти // Журнал высшей нервной деятельности. 1973. — Т. 23.-№2.-С. 315-322.

114. Канищев П.А., Шутова Т.М. Лечение неврозов у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом. Врач. Дело, 1974. № 7. - С.61-65.

115. Каплан Г.И., Сэдок Б.Д. Клиническая психиатрия: в 2 т. М.: Медицина, 1994.-Т. 1.-С. 132-139.

116. Карась И.Ю. Клинико-иммунологические закономерности развития пограничных нервно-психических расстройств: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Томск, 1998. - 49 с.

117. Карвасарский Б.Д. Неврозы. 2 изд. М.: Медицина, 1990, 576 с.

118. Карвасарский Б.Д., Простомолотов В.Ф. Невротические расстройства внутренних органов. Кишенев: Штиница, 1998. - 165 с.

119. Карпова Г.В., Евтушенко О.М., Дунаева Н.Ю. Морфофункциональное состояние клеток СМФ после введения цитостатических противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия // Механизмы патологических реакций. Иркутск, 1991. - С. 46-47.

120. Кириенкова Е.В. Роль кортикостероидов и Т-лимфоцитов в регуляции костномозгового кроветворения при реакции стресс: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1987. 16 с.

121. Клыгуль Т.А., Кривопалов В.А. Установка с автоматической регистрацией поведения крыс для оценки малых транквилизаторов // Фармакол. и токсикол. 1966. - № 2. - С. 241-244.

122. Ковригина A.M., Груздев Г.П. Анализ клеточного состава резервной популяции истемы колониеобразующих единиц фибробластов костного мозга при действии ионизирующей радиации // Пат. физиол. и экспер. терапия. -1989.-№6.-С. 18-20.

123. Коган Б.М., Чехонин В.П. // Человек и лекарство: Тезисы докладов международного конгресса. М., 1996. - С. 270.

124. Кожевников В.Н., Кожевникова Т.А. Влияние гетеросуггестивной психомышечной релаксации на параметры иммунной системы у больных неврозами // Сибирский вестник психиатрии и наркологии: Научно-практическое издание. Томск, 2001. - № 4 (22). - С. 72-74.

125. Козлов В.А., Громыхина Н.Ю. Интерлейкин-1: роль в иммунитете // Иммунология. 1987. - № 4. - С. 34-37.

126. Корнев А.В., Арцимович Н.Г., Иванова Т.М. Новые подходы в лечении соматоневрозов и синдрома хронической усталости // Современныепроблемы клинической и экспериментальной психонейроиммунологии. — Томск, 1992.-Т. 1.-С. 145-147.

127. Корнева Е. А., Шекоян В.А. Регуляция защитных функций организма. JI.: Наука, 1982. 139 с.

128. Корнева Е.А. Современные аспекты изучения проблемы нейроиммуномодуляции // Russian Journal of Immunology. 1999. - Vol. 4. -Supplement 1. - P. 305-308.

129. Корнилов H.B., Захаров Ю.М., Рассохин А.Г. О возможной роли кислых ГАГ в поддержании эритропоэза в эритробластических островках костного мозга // Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1994. - Т. 80. - № 3. - С. 83-86.

130. Лакин Г.Ф. Биометрия. М., 1990. - 352 с.

131. Лечение функциональных психогенных нарушений деятельности сердца: Научный обзор / Под ред. И.К.Шхвацабая. М.: ВНИИМИ, 1980. - 74 с.

132. Ляшенко В.А., Дроженникова В.А., Молотковская И.М. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток. М.: Медицина, 1988. 239 с.

133. Макеев Г.А. О клиническом значении иммунологических показателей реактивности при неврозах и реактивных психозах. Вопросы психиатрии, психотерапии, сексологии. Караганда, 1967, с. 37-38.

134. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993. -Ч. 1.-736 с.

135. Маянский Д.Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов. Новосибирск: Наука, 1982. - 169 с.

136. Маянский Д.Н. Роль стромы печени в патогенезе гепатоцитов // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 5. с. 81-87.

137. Мгалоблишвили Б.И., Чиркова С.К. Характер нейро-гормональных перестроек у больных неврозами // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1988. - Т. 88, вып. 11. - С. 87-92.

138. Мелик-Гайказян Е.В. О роли лимфоидной реакции костного мозга в востановлении гемопоэза при подавлении его цитостатическими препаратами // Пробл. гематол. и перелив, крови. 1980. - № 8. — С. 48-50.

139. Михайлова С.Н., Новиков Н.М., Копылова Н.Н. Об участии макрофагов в эритропоэзстимулирующем действии продуктов распада эритроцитов // Механизмы патологических реакций. Томск, 1981. - Т. 1. — С. 63-66.

140. Мороз Б.Б., Безин Г.И., Ромашко О.О. и др. Роль Т-клеток в механизме действия глюкокортикоидов на кроветворные стволовые клетки // Пат. физиол. и экспер. терапия, 1984, № 4, с. 24-28.

141. Мороз Б.Б., Дешевой Ю.Б., Цыбанев О.А. и др. Влияние карбоната на пострадиационного восстановление системы крови в эксперименте // Гематол. и трансфузиол. 1986, №10. С. 25-29.

142. Мороз Б.Б., Лебедев В.Г., Дозморов И.М. и др. Влияние фракционированных по размеру тимоцитов на количество стволовых кроветворных клеток в костном мозге мышей после сублетального облучения // Бюл. эксперим. биол. и медицины, 1983, № 12, с. 79-81.

143. Мороз Б.Б., Ромашко О.О., Адюшкин А.И. Влияние дексаметазона на характер распределения колоний, продуцируемых КОЕс костного мозга и селезенки, у тимэктомированных мышей // Гематол. и трансфузиол., 1984, № 4, с. 32-35.

144. Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубанова Н.А. и др. Кинетика элементов крови. М.: Медицина, 1976. 272 с.

145. Мытник П.Я. Роль нервного компонента в развитии заболеваний системы крови // Архив биологических наук. — 1937. — Т. 45. Вып. 1. — С. 133.

146. Найденова Н.Н. Система интерферона и уровень цитогенетических нарушений у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, страдающих пограничными нервно-психическими расстройствами // Актуальные вопросы психиатрии. Томск, 1997. - Вып. 8. - С. 39.

147. Науменко О.И. Роль гемопоэтического микроокружения костного мозга в норме и при лейкозе // Экспериментальная онкология. 1992. Т. 14. - № 1.-С. 11-20.

148. Натан Д.Г., Зифф К.А. Регуляция кроветворения // Гематол. и трансфузиол. 1994. Т. 39. № 2. С. 3-10.

149. Невидимова Т. И. Психонейроиммунные взаимоотношения в терапии эндогенных психозов и реактивных депрессивных состояний (ютинико-экспериментальной исследование): Автореф. дисс. . д.м.н. Томск, 1997. 40 с.

150. Неврозы: Экспериментальные и клинические исследования / Под редакцией В.Б. Захаржевского, Н.Ф. Суворова. JL: Наука, 1989. - 223 с.

151. Нефедов В.П., Нефедова В.В., Кононыхина B.C. и др. Влияние серотонина на стволовые клетки костного мозга // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1991. Т. 112, № 11. С. 488-489.

152. Нефедова В.В., Инжеваткин Е.В., Нефедов В.П. Роль С2-рецепторов в реализации стимулирующего влияния серотонина на стволовые кроветворные клетки костного мозга // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2002. Т. 133, № 5. С. 484-486.

153. Новиков Н.М. Об изменении эритропоэзстимулирующего действия эритроцитарных факторов при блокаде клеток системы мононуклеарных фагоцитов // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1982. - № 6. - С. 56-58.

154. Новиков Н.М. Механизмы влияния продуктов деструкции эритроцитов на образование почечного эритропоэтического фактора -эритрогенина // Патологическая физиология экстремальных состояний. Пермь, 1986.-С. 87-88.

155. Новиков Н.М. Механизмы участия продуктов деструкции эритроцитов в регуляции эритропоэза при воздействии на организм экстремальных факторов: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Томск, 1986. —46 с.

156. Новицкий В.В., Фокин В.А., Гольдберг В.Е. Способ интегральной оценки токсического действия противоопухолевых препаратов на систему крови (Метод, рекомендации) / Под ред. Е.Д.Гольдберга. М., 1990. 24 с.

157. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропоэза: Физиологические и клинические аспекты. М.: Медицина, 1987. 272 с.

158. Переверзев А.Е. Кроветворные колониеобразующие клетки и физические стресс-факторы. Л.: Наука, 1986. 172 с.

159. Петров Р.В., Манько В.М., Хаитов P.M. и др. Контроль и регуляция иммунного ответа. М.: Медицина, 1981. - 312 с.

160. Пирадашвили А.З. Функциональные особенности кроветворения при срывах высшей нервной деятельности. Тбилиси: Сабрата сакартвело. -1960. - 82 с.

161. Палеев Н.Р., Краснов В.Н., Подрезова Л.А. и др. Проблемы психосоматики и соматопсихиатрии в клинике внутренних болезней // Вестн. РАМН. 1998. - № 5. - С. 3-7.

162. Положий Б.С., Васильева О.А., Иванова С.А. Клинико-иммунологические аспекты неврозов у женщин (на материалах организованной популяции) // Изд-во Томского ун-та, 1993. 112 с.

163. Потапова В.А., Монахова Е.К., Слобода Ю.М. Клинико-иммунологические особенности больных неврозами // Актуальные проблемы пограничной психиатрии. М., Витебск, 1989. - Часть 1. - С. 80-82.

164. Потапова В.А. Оценка роли клинико-иммунологических соотношений в развитии невротических расстройств динамики в процессе терапии бензодиазепинами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1993.

165. Практикум по психиатрии: учебно-методическое пособие / Под ред. И.Р.Семина. Т.: ТГУ, 2000. - 428 с.

166. Провалова Н.В. Роль адренергических структур нервной системы в регуляции кроветворения при экспериментальных невротических воздействиях. Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1999.

167. Решетова Т.В. Неврозы и пограничные расстройства в общей врачебной практике // Российский семейный врач. 1998. - № 1. - С. 8-16.

168. Ромашко О.О., Мороз Б.Б., Лебедев В.Г. О роли кроветворного микроокружения в механизме противолучевого действия продигиозана // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1989. - № 4. - С. 30-34.

169. Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Кублинская М.М. Изменения мембраны эритроцитов при неврозах // Паллиативная медицина и реабилитация: Научно-практический журнал. М.: Б. и., 2002. - № 2-3. - С. 1415.

170. Сальников Г.М. Роль нервно-психического фактора в этиологии язвенной болезни (обзор). В сб.: Актуальные вопросы гастроэнтерологии. № 7. Центр. НИИ гастроэнтерологии. М., 1974. - С. 175-188.

171. Саркисов Д.С., Гельфанд В.Б., Туманов В.П. Проблемы ранней диагностики болезней человека. Клин, мед., 1983, № 7, С. 6-14.

172. Свядощ A.M. Неврозы: руководство для врачей. С-П.: Питер Паблишинг, 1997. - 448 с.

173. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз, 1960. 254с.

174. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград: Изд. "Семь ветров", 1999. -640 с.

175. Симонов П.В. Об извращении безусловных лейкоцитарных реакций при экспериментальном неврозе у интактных и бесполушарных кроликов // Физиологический журнал СССР. 1959. - Т. 45. - № 12. - С. 1438-1445.

176. Скурихин Е.Г. Реакции системы крови, нарушения поведения и механизмы их развития в условиях экспериментального невроза: Дисс. . канд. мед. наук. Томск, 1997, - 212 с.

177. Скурихин Е.Г., Провалова Н.В., Першина О.В. и др. Механизмы регуляции кроветворения в условиях экспериментальных невротических воздействий // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Томск, 2001. - С. 138-141.

178. Слобода Ю.М. Клинико-иммунологические особенности больных неврозами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М, 1992.

179. Стукалова JI.A., Виш И.М., Липгарт Н.К. и др. Неврозы и сексуальные расстройства. Научн. ред. Л.А.Стукалова. Воронеж: Изд-во Воронеж, ун-та, 1985. - 158 с.

180. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1997. - Т. 123, № 2. - С. 124-130.

181. Суркина И.Д., Коптелов О.В., Гуревич К.Г. и др. Особенности продукции интерферона гамма лимфоцитами крови у больных стрессиндуцированными психическими расстройствами невротического уровня // Российский психиатрический журнал. 1998. - № 6. - С. 20-22.

182. Суслов Н.И., Дыгай A.M., Скурихин Е.Г. и др. Влияние экспериментального невротического воздействия на поведение и обучаемость мышей // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1997. - Т. 124, № 11. - С. 506508.

183. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. 264 с.

184. Тоомаспоэг Л.Ю., Тоомла О.Х. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных неврозами // Ученые записки Тартуского ун-та. 1987. - № 794. - С. 73-81.

185. Тополянский В.Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. М.: Медицина, 1986. - 384 с.

186. Удут Е.В. Влияние этопозида на гемопоэзиндуцирующее микроокружение: Дис. . канд. мед. наук. Томск, 2001. - 133 с.

187. Ульянов М.И. // Нормальное кроветворение и его регуляция / Под ред. Н.А.Федорова. М.: Медицина, 1976, С. 511-538.

188. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. -М.: Изд-во АН СССР, 1963. 323 с.

189. Урбах В.Ю. Статистический анализ биологических медицинских исследований. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

190. Учитель И.Я. Макрофаги в иммунитете. М.: Медицина, 1978.199 с.

191. Федоров Н.А. // Роль стволовых клеток в лейкозо- и канцерогенезе: Тез. Международного симпозиума. Киев, 1977, с. 36-37.

192. Федоров Н.А. Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов. М.: Медицина, 1979. 184 с.

193. Фриденштейн А .Я., Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. М.: Медицина, 1980. - 213 с.

194. Харкевич Д.Д. Влияние стимуляции адренорецепторов на спонтанную адгезию лимфоцитов in vitro // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1989.-№1.-С. 55.

195. Хлусов И.А., Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. Адренергическая зависимость пролиферации гемопоэтических прекурсоров при цитостатических воздействиях // Бюл. эксперим. биол. и медицины. — 1997. Т. 123, № 6. — С. 638-641.

196. Хлусов И.А., Расковалова Т.Ю., Дыгай A.M. и др. Влияние экзогенных глюкокортикоидов на колониеобразующую активность костногомозга при цитостатическом воздействии // Бюл. эксперим. биол. и медицины. -1999.-Т. 127, №4. с. 412-414.

197. Хлусов И.А., Расковалова Т.Ю., Кириенкова Е.В. и др. Влияние надпочечников на кроветворное микроокружение костного мозга // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1999. - Т. 128, № 11. - С. 586-590.

198. Хрущов Н.Т., Старостина В.И., Домарацкая Е.И. и др. Стволовые клетки крови // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. М., 1988, - Т. 13. - 202 с.

199. Цырлова И.Г., Колесников С.М, Козлов В.А. Отсутствие стимулирующего эффекта Т-лимфоцитов на колониеобразующую активность стволовых кроветворных клеток селезенки // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1982.-№12.-С. 85-87.

200. Чейдо М.А. Включение дофаминергического механизма в реализацию иммуностимулирующего влияния вещества Р и его аналога // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1997. - Т. 123, № 2. - С. 135-137.

201. Чейдо М.А., Идова Г.В. Дофаминергические механизмы в иммуностимулирующем эффекте р-опиоидных рецепторов // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1996. - Т. 121, № 4. - С. 373-375.

202. Черниговский В.Н., Шехтер С.Ю., Ярошевский А.Я. Регуляция эритропоэза. JI.: Наука, 1967. 101 с.

203. Черниговский В.Н., Ярошевский А.Я. Вопросы нервной регуляции системы крови. М.: Медгиз, 1953. 222 с.

204. Чертков И.Л., Гуревич О.А. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение. М.: Медицина, 1984. - 238 с.

205. Чертков И.Л., Дризе Н.И. Как обеспечивается поддержание кроветворной системы // Гематол. и трансфузиол. 1998. - Т. 43, № 4. - С. 3-8.

206. Четвертаков В.В., Каструбин Э.М., Соколов А.К. и др. Роль эмоционального напряжения в возникновении осложнений в акушерской практике // Акушерство и гинекология. 1988. - № 4. - С. 17-20.

207. Чугунов B.C., Арцимович Н.Г., Иванова Т.М. и др. Особенности иммунного и нейрогуморального статуса больных неврозами // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1991. - Т. 91, вып. 5. - С. 80-82.

208. Шахов В.П. К механизму регуляции функции гемопоэтических островков в процессах адаптивной перестройки костного мозга при стрессе // Стволовая кроветворная клетка в норме и при патологии. Томск, 1988. - С. 26-28.

209. Шахов В.П. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников миелопоэза при стрессе: Автореф. дис. докт. мед. наук. Томск, 1990. 27 с.

210. Шахов В.П., Дыгай A.M., Михленко А.В. и др. Роль тимуса в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки различных типов клеток-предшественников миелопоэза при стрессе // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1986. - № 5. - С. 24-27.

211. Шерстобоев Е.Ю. Роль гуморальных факторов в регуляции грануломоноцитопоэза при экстремальных воздействиях: Дис. . канд. мед. наук. Томск, 1992. - 180 с.

212. Шилов Ю.И., Орлова Е.Г. Адренергические механизмы регуляции фагоцитарной активности нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов периферической крови крыс при остром стрессе // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2000. - Т. 129, № 5. - С. 563-566.

213. Шилов Ю.И., Ланин Д.В. Влияние гидрокортизона на функции фагоцитирующих клеток брюшной полости крыс в условиях блокады }-адренорецепторов // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2001. - Т. 132, № Ю. - С. 439-442.

214. Шхвацабая И.К. Значение нервного фактора в происхождении инфаркта миокарда у человека и экспериментальных некрозов сердечноймышцы. Автореферат дисе. на соискание ученой степени доктора мед. наук. М., 1965. 22 с.

215. Экспериментальные неврозы и их фармакологическая терапия / Под ред. М.Г.Айрапетянца. М.: Наука, 1988. - 119 с.

216. Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты. / Под общ. ред. К.В.Судакова, В.И.Петрова Волгоград: Комитет по печати и информации, 1997. - 168 с.

217. Юматов Е.А. Гехт К., Скоцеляс Ю.Г. Субстанция Р как фактор устойчивости к эмоциональному стрессу // Журнал высшей нервной деятельности. 1984. Т. 34, Вып. 4, С. 771-777.

218. Ястребов А.П., Юшков Б.Г., Большаков В.Н. Регуляция гемопоэза при воздействии на организм экстремальных факторов. Свердловск, 1988, 152 с.

219. Abdul Н.Т.А., Turk J.L. Enhancement of interleukin-1 release in rats by treatment with bleomycin and adriamycin in vivo // Cancer Immunol. Immunother. -1987.-V. 25.-P. 245-249.

220. Adamson J.W., Popovic W.J., Brown J.E. Hormonal influences on erythroid colony growth in culture // In vitro aspects of erythropoieis /Ed. by M.J.Murphy. N.Y., 1978. P. 95-99.

221. Altenburg S.P., Martins M.A., Silva A.R. et al. LPS-induced blood neutrophilia is inhibited by alpha 1-adrenoceptor antagonists: a role for catecholamines //J. Leukoc Biol. 1997. - 61(6). - p. 689-694.

222. Altenburg S.P., Bozza P.T., Martins M.A. et al. Adrenergic modulation of the blood neutrophilia induced by platelet activating factor in rats // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 256(11). - P. 45-49.

223. Alvarez J., Gluck N., Fallet A. et al. Plasma serotonin level after 1 day of fluoxetine treatment: a biological predictor for antidepressant response? // Supplement to Biological Psychiatry. J. Psychiatry Research. 1997. - Vol. 42. - № IS.-P. 212.

224. Angulo I., Rodriguez R., Garcia B. et al. Involvement of nitric oxide in bone marrow-derived natural suppressor activity. Its dependence on IFN-gamma // J. Immunol. 1995. - Vol. 155. - P. 15-26.

225. Azoui R., Cuche J.L., Renaud J.F. et al. A dopamine transporter in human eiythrocytes: modulation by insulin // Exp. Physiol. 1996. - 81(3). - p. 42134.

226. Bacigalupo A., Podesta'M., Van Lint M.T. et al. Severe aplastic anaemia: correlation of in vitro test with clinical response to immunosuppression in 20 patients // Br. J. Hematol., 1981, v. 47, p. 423-432.

227. Bagby G.S., Gabourel J.D. Neutropenia in three patients with rheumatic disorders. Suppression of granulopoiesis by control-sensitive thymus-dependent lymphocytes //J. Clin. Invest, 1979, v. 64, p. 72-82.

228. Bagby G.C., Gabourel J.D., Linman J.W. et al. Glucocorticoid therapy in the preleukemic syndrome (hemopoietic dysplasia): identification of responsive patients using in-vitro techniques // Ann. Inter. Med., 1980, v. 92, № 1, p. 55-58.

229. Balaji N., Nayah K. Effect of 5-fluorouracil on interleukin-2 expression // Biochem. And Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 187. - № 1. - P. 305-309.

230. Barneoud P., Neveu P.J., Vitiello S. et al. Functional heterogeneity of the right and left cerebral neocortex in the modulation of the immune system // Physiol, and Behav. 1987. - Vol. 42. № 6. - P. 525-530.

231. Bessis M. L'ilot eiythroblastigue unite functonele de la malla assence // Rew. Hematol. 1958. - V. 13. - P. 8-12.

232. Bethel C.A., Steinkircher Т., Zahjani E.D. et al. Stromal microenvironment of human fetal hematopoiesis: in vitro morphologic studies // Pathobiology. 1994. - Vol. 62.- № 2.- P. 99-103.

233. Bhanumathi P., Saleesh E.B., Vasudevan D.M. Modification of adriamycin/cyclophosphamide induced immune supression by an aminothiol // Biochem. Arch. 1994. - Vol. 10. - № 2. - P. 111-116.

234. Bishop C.R., Athens J.W., Boogs D.R. et al. Leukokinetic studies. 13. A non-steady-state kinetic evaluation of the mechanism of cortisone-induced granulocytosis //J. Clin. Ivest., 1968, v. 47, p. 249-260.

235. Bosing-Schneider R., Haug M. Role of cyclic AMP on differentiation of T- and B-lymphocytes during the immune induction // Cell. Immunology. 1976. -Vol.27.-P. 121-125.

236. Bowers M., Hartmann E., Freedman D. Sleep deprivation and brain acetylcholine. Science, 1966, vol. 153. №3742, p. 1416-1417.

237. Bravo-Cuellar A., Mathe G., Arbouys O.S. E injection intraperitoneale de 4 O-tetrahydropyranyl adriamycine (THP-ADM) provoque 1 activation des macrophages peritoneaus cher la souris // Bull. Cancer. 1989. - V. 76. - № 5. - P. 501.

238. Brock J.W., Hamdi A., Ross K. et al. REM sleep deprivation alters dopamine D2 receptor binding in the rat frontal cortex // Pharmacol Biochem Behav (United States), 1995, 52(1) p. 43-48.

239. Broudy V.C., Zuckerman K.S., Jetmaiani S. et al. Monocytes stimulates fibroblastoid bone marrow stromal cells to produce multilineage hematopoietic dgowth factors // Blood. 1986. - V. 68. - № 2. - P. 530-534.

240. Brown J.E., Adamson J.W. Modulation of in vitro erythropoiesis: enhancement of erythroid colony growth by cyclic nucleotides // Cell Tiss. Kinet. -1977.-Vol.10.-P. 289-298.

241. Brown J.E., Adamson J.W. Modulation of in vitro erythropoiesis. The influence of beta-adrenergic agonists on erythroid colony formation // J. Clin. Invest. 1977. - Vol. 60. - P. 70-71.

242. Bussolino F., Bocchietto E., Silvagno F. et al. Actions of molecules which regulate hemopoiesis on endothelial cells: memoirs of common ancestors // Pathol. Res. Pract. 1994. - Vol.190. № 9.10. - P. 834-839.

243. Byron J.W. Cell mechanism influencing the transition of hemopoietic stem cells from Go into S // Cell cycle controls / Ed. By G.M. Padilles, I.L. Cameron, A.Zimmerman. N.Y. - 1974. - P. 97-99.

244. Capel В., Hawley R.G., Mintz B. Long- and short-lived murine hematopoietic stem cell clones individually identified with retroviral integration markers // Blood. 1990. - Vol. 75. - P. 2267-2270.

245. Car D.J.J., Blalock J.E. A molecular basis for bi-directional communication between the Immune and Neuroendocrine systems // Progress in Immunology. 1986. - Vol. 6. - P. 619-628.

246. Carley D.W., Radulovacki M. Role of peripheral serotonin in the regulation of central sleep apneas in rats // Chest (United States), 1999, 115(5), p. 1397-1401.

247. Ceccbini M.G., Hofstetter W., Halasy J. et al. Role of CSF-1 in bone and bone marrow development // Mol. Reprod. Dev. 1997. - V. 46. № 1. - P. 75-83.

248. Chang H.T. Substance P-dopamine relationship in the rat substantia nigra: a light and electron microscopy study of double immunocytochemically labeled materials // Brain Res. 1988. - Vol. 488. - № 2. - P. 391-396.

249. Cohen J. Thymus derived lymphocytes seguestered in the bone marrow of hydrocortisone treated mice //J. Immunology. 1972. - Vol. 108. - P. 841-844.

250. Colin A.S. Hematopoietic growth factors // J. Clin. Invest. 1987. — V. 79.-№6.-P. 1549-1557.

251. Covas M.J., Pinto L.A., Victorino R.M. Disturbed immunoregulatory properties of the neuropeptide substance P on lymphocyte proliferation in HIV infection // Clin. Exp. Immunol. 1994. vol. 96. - № 3. - P. 384-388.

252. Covelli V., Maffione А.В., Nacci C. et al. Stress, neuropsychiatric disorders and immunological effects exerted by benzodiazepines // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1998. - Vol. 20. - № 2. - P. 199-209.

253. Crochet S., Sakai K. Alpha-2 adrenoreceptor mediated paradoxical (REM) sleep inhibition in the cat // Neuroreport (England), 1999, 10(10). p. 21992204.

254. Crocker P.R., Gordon S. Isolation and characterisation of resident macrophages and hematopoietic cell cluster from mouse bone marrow // J. Exp. Med. 1985. - V. 162. №3.- P. 993-1014.

255. Dahlstrom A., Fuxe K. Existence of monoaminocontaining neurons in the central nervous system. I. Demonstretion of monoamines in the cellbodies of brain stem neurons. Acta physiol. Scand., 1964, vol. 62, suppl. 232, p. 1-55.

256. Depelchin A., Letesson J.J. Adrenaline influence on the immune response. II. Its effects through action on the suppressor T cells // Immunol. Lett. -1981.-Vol. 3.-P. 207-213.

257. Deutch A.Y., Tam S.Y., Roth R.H. Foot shock and conditioned stress increase 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) in the ventral tegmental erea but not substantia nigra // Brain Res. 1985. - Vol. 333. - P. 143.

258. Devoino L., Alperina E., Idova G. Dopaminergic stimulation of the immune reaction: Interaction of serotoninergic and dopaminergic systems in neuroimmunomodulation // Int. J. Neurosci. 1988. - Vol. 40, № 3-4. - P. 271-288.

259. Devoino L., Alperina E., Kudryavtseva N. et al. Immune Responses in Male Mice with Aggressive and Submissive Behavior Patterns Strain Differences // Brain, Behavior and Immunity. - 1993. - Vol. 7. - lss. 1. - P. 91-96.

260. Dexter T.M. Haemopoietic growth factor // Brit. J. Bull. 1989. - V. 45. - № 2. - P. 337-349.

261. Drize N.J., Keller J.R., Chertkov J.L. Local clonal analysis of the hematopoietic system shows that multiple small short-living clones maintain life-long hematopoiesis in reconstituted mice // Blood. 1996. - Vol. 88. - P. 2927-2938.

262. Dygai A.M., Khlusov I.A., Udut V.V. et al. Regulating effect of sympathetic-system on hemopoiesis suppressed by cytostatic drugs // Pathophysiology. 1997. - V. 4. - P. 175-181.

263. Ebert D, Albert R, Hammon G. et al. Eye-blink rates and depression. Is the antidepressant effect of sleep deprivation mediated by the dopamine system? // Neuropsychopharmacology (United States), 1996, 15(4), p. 332-339.

264. Elenkov I.J., Papanicolaou D.A., Wilder R.L. et al. Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications //Proc. Assoc. Am Physicians. 1996. Sep. 108(5), p. 374-81.

265. Feldman S., Rachmilewitz E.A., Izak G. The effect of central nervous system stimulation on erythropoiesis in rats with chronically implanted electrodes // J. Lab. a. Clin. Med. 1966. -V. 67. - P. 713-725.

266. Fauci A.S., Dale D.C. The effect of in vivo hydrocortisone on subpopulations of human lymphocytes // Clin. Invest., 1974, v. 53, p. 240-246.

267. Fauci A. S. Mechanisms of corticosteroid action on lymphocyte subpopulation. I. Redistribution of circulating T- and B-lymphocytes to the bone marrow. Immunology, 1975. v. 28, p. 669-680.

268. Fauci A. Mechanism of corticosteroid action of lymphocyte subpopulation // Clin. Exp. Immunol. 1976. - V. 24. - P. 54-62.

269. Fink G.D., Fisher J.W. Erythropoietin production after renal denervation or beta-adrenergic blockade // Amer. J. Physiol. 1976. - Vol. 230. - P. 508-513.

270. Finkel H.E., Kimber R.J., Damesher W. Corticosteroid-responsive acquired pure red cell aplasia in adults // Am. J. Med., 1967, v. 43, p. 771-776.

271. Gale R.E., Fielding A.K., Harrison C.N. et al. Acquired skewing of X-chromosome inactivation patterns in myeloid cells of the elderly suggests stochastic clonal loss with age// Br. J. Haematol. 1997. - Vol. 98. - P. 512-519.

272. Gemsa D., Woo C.H., Fundenberg H.H. et al. Stimulation of heme oxygenase in macrophages and liver by endotoxin // J. Clin Invest., 1974, v. 53, p. 647-651.

273. Gidari A.S. Mechanism of glucocorticoid-mediated inhibition of murine erythroid colony formation in vitro // J. Cell. Physiol. 1981, v. 109, p. 419-427.

274. Gidari A.S., Levere R.D. Glucocorticoid-mediated inhibition of erythroid colony formation by mouse bone marrow cells // J. Lab. Clin. Med., 1979, v. 93, p. 872-878.

275. Glader B.E., Rambach W.A., Alt H.L. Observations on the effect of testosterone and hydrocortisone on erythropoiesis // Ann. New York Acad., Sci., 1968, v. 149, № l,p. 383-388.

276. Godin Y., Mandel P. Distribution des acides amines libres dans lee systeme nerveux central du rat uu cours du sommeil et de l'etat de veille prolongee. -J. Neurochem., 1965, vol. 12, № 6, p. 455-460.

277. Golde D.W., Bersch N., Quan S.G. et al. Inhibition of murine granulopoiesis in vitro by dexamethasone // Amer. J. Hematol., 1976, № 1, p. 369373.

278. Golde D. W., Bersch N., Cline M. J. Polycythemia vera: hormonal modulation of erythropoiesis in vitro // Blood, 1977, v. 49, p. 399-405.

279. Golde D.W., Cline M.J. Hormonal interactions with hematopoietic cells in vitro // Transplant. Proc. 1978. - V. 10. - P. 95-97.

280. Goldberg E.D., Dygai A.M. Hemopoiesis regulation mechanisms under stress // Hematology Reviews, 1992, Vol. 4, pp. 11-67.

281. Goldberg E.D., Dygai A.M., Klimenko N.A. Inflammation and the Blood System //Hematology Reviews, 1998, Vol. 7, pp. 1-75.

282. Goldberg E.D., Dygai A.M., Schachov V.P. et al. Lymphocytic mechanisms of myelopoiesis regulation under stress // Biomed. Sci. 1990. - Vol. 1. -P. 366-372.

283. Gordon A.S., Mirand E.A., Zanjani E.D. Mechanisms of prednisolone action in erythropoiesis // Endocrinology, 1967, v. 81, № 2, p. 363-368.

284. Gordon M.Y. Extracellular matrix of the marrow microenvironment // Brit. J. Haematol. 1988. - Vol. 70. - P. 1-4.

285. Hall N.R. Neurotransmitters and the immune system // Psychoneuroimmunology. N. Y., 1981. - 524 p.

286. Halvorsen S. Plasma erythropoietin levels following hypothalamic stimulation in the rabbit//Scand. J. Clin. a. Lab. Invest. 1961. Vol. 13. P. 564-575.

287. Halvorsen S. The central nervous system in regulatin of erythropoiesis // Acta Haemat. 1966. - V. 35. - P. 65-79.

288. Hardy C.L., Minguell J.J. Cellular interactions in hemopoietic progenitor cell homing: a review // Scanning Microsc. 1993. - Vol. 7. № 1. - p. 333-341.

289. Hill A.D., Naama H.A., Calvano S.E. et al. The effect of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on myeloid cells and its clinical applications // J. Leukoc. Biol. 1995. - V.58. № 6. - P. 634-642.

290. Honda K., Riehl J., Mignot E. et al. Dopamine D3 agonists into the substantia nigra aggravate cataplexy but do not modify sleep // Neuroreport (England), 1999, 10(17), p. 3717-3724.

291. Ikeda M., Hirata Y., Fujita K. et al. Effects of stress on release of dopamine and serotonin in the striatum of spontaneously hypertensive rats: In vivo voltammetric study // Neurochem. Int. - 1984. - Vol. 6, № 4. - P. 509-512.

292. Imeri L., Gemma C., De Simoni M.G. et al. Hypothalamic serotonergic activity correlates better with brain temperature than with sleep-wake cycle and muscle tone in rats // Neuroscience (United States), 1999, 89(4), p. 1241-1246.

293. Jackson J.K., Cross R.J., Wolker R.F. et al. Influence of serotonin on the immune respons // Immunology. 1985. - Vol. 54. - P. 505-512.

294. John T.J. Leukocytosis during steroid therapy // Amer. J. Diseas. Childr., 1966, v. Ill, p. 68-70.

295. Jouvet D., Vimont P., Delorme F. et al. Etude de la privation selective de la phase paradoxale de sommeil chez le chat. Compt. Rend. Soc. biol., 1964, t. 158, p. 756-759.

296. Jouvet M. Biogenic amines and the states of sleep. Pharmacological and neurophysiological studies suggest a relationship between brain serotonin and sleep. -Science, 1969, vol. 163, № 3862, p. 32-41.

297. Jouvet M., Bobiller P., Pujol F. et al. Effets des lesions du systeme du raphe sur le sommeil et la serotonine cerebrale. C. r. Soc. biol., 1966, vol. 160, p. 2343-2346.

298. Kobayashi M., Imamura M., Uede T. et al. Expression of adhesion molecules on human hematopoietic progenitor cells at different maturational stages // Stem cells (Dayt). 1994. - Vol. 12. - № 3. - P. 316-321.

299. Kodama Т., Honda Y. Acetylcholine releases of mesopontine PGO-on cells in the lateral geniculate nucleus in sleep-waking cycle and serotonergic regulation // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry (England). 1996, 20(7), p. 1213-1227.

300. Kodama Т., Honda Y. Acetylcholine and glutamate release during sleep-wakefulness in the pedunculopontine tegmental nucleus and norepinephrine changesregulated by nitric oxide // Psychiatry Clin. Neurosci (Australia), 1999, 53(2), p. 109111.

301. Koff W.C., Fann A.V., Dunegan M.A. et al. Catecholamine-induced suppression of interleukin-1 production // Lymphokine Res. 1986. - Vol. 5. - P. 239247.

302. Konar D.B. Manchanda S.K. Role of hypothalamus in the phagocytic activity of the reticulo-endothelial system // Ind. J. Physiol. Pharmacol. 1970. V. 14. - p. 23-24.

303. Krantz S.B., Jacobson L.O. Erythropoietin and the regulation of erythropoieisis. Chicago, 1970, 330 p.

304. Lagos P., Scorza C., Monti J.M. et al. Effects of the D3 preferring dopamine agonist pramipexole on sleep and waking, locomotor activity and striatal dopamine release in rats // Eur Neuropsychopharmacol (Netherlands), 1998, 8(2), p. 113-120.

305. Landolt H.P., Meier V., Burgess H.J. et al. Serotonin-2 receptors and human sleep: effect of a selective antagonist on EEG power spectra // Neuropsychopharmacology (United States), 1999, 21(3), p. 455-466.

306. Landman R.M, Burgisser E., Wesp M. et al. Beta-adrenergic receptors are different in subpopulations of human circulating lymphocytes // J. Recept. Res. -1984. Vol. 4. - P. 37-50.

307. Lechin F., Vanderdijs В., Vitelliflores G. Perpheral Blood Immunological Parameters in Long-Term Bensodiasepine Users // Clinical Neuropharmacology. 1994. - Vol. 17. - Iss. 17. - P. 63-72.

308. Leung P., Gidari A.S. Glucocorticoids inhibit erythroid colony formation by murine fetal liver erythroid progenitor cells in vitro // Endocrinology, 1981, v. 108, p. 1787-1794.

309. Li C.L., Johnson G.R. Murine hematopoietic stem and progenitor cells: I. Enrichment and biologic characterization // Blood. 1995. - Vol. 85. - P. 14721479.

310. Lindefors N., Brodin E., Ungerstedt U. Subchronic haloperidol treatment decreases the in vivo release of tachykinins in rat substantia nigra // Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 161. - P. 95-98.

311. Lipton J.M., Nathan D.G. Cell-cell interactions in the regulation of eiythropoiesis // Brit. J. Haematol. 1983. - V. 53. - P. 361-367.

312. Maca R.D. The effects of cyclic nucleotides on the proliferation of cultured human T-lymphocytes // Immunopharmacol. 1984. - Vol. 8. - P. 53-60.

313. Malec P., Nowak Z. Propranolol enchances in vitro interleukin 2 receptor expression on human lymphocytes // Immunol. Lett. 1988. - Vol. 17. - P. 319-321.

314. Mallick B.N., Joseph M.M. Adrenergic and cholinergic inputs in preoptic area of rats interact for sleep-wake thermoregulation // Pharmacol. Biochem. Behav. (United States), 1998, 61(2), p. 193-199.

315. Manunta Y., Edeline J.M. Effects of noradrenaline on freguency tuning of auditory cortex neurons during wakefulness and slow-wave sleep // Eur. J. Neurosci. (France), 1999, 11(6), p. 2134-2150.

316. Matsumoto I., Jouvet M. Effets de reserpine, DOFA et S-HTR sur les deux etats de sommeil. C. r. Soc. biol., Paris, 1964, vol. 158, p. 2137-2140.

317. Mendoza I.L., Tasset M., Alves-Sanches A. et al. Influence de Г inhibition de la GAB A transaminase sur le sommeil chez le rat. C. r. Soc. biol., 1970, vol. 164, № 11, p. 2324-2328.

318. Metcalf D. Cortisone action on serum colony-stimulating factor and bone marrow in vitro colony-forming cells // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1969, v. 132, № i,p. 391-394.

319. Metcalf D. Haemopoietic colonies. Berlin, 1977. 227 p.

320. Metcalf D. Hemopoietic growth factors. 1. // The Lancet. 1989. - Vol. 15.-P. 825-827.

321. Metcalf D. Hemopoietic growth factors 2 // The Lancet. 1989. - № 8643.-P. 885-887.

322. MiCic D., Karadzic V., Rakic L. Changes of gamma-aminobutyri acid, glutamic acid and aspartic acid in various brain structures of cats deprived of paradoxical sleep. Nature, Engl., 1967, vol. 215, № 5097, p. 169-170.

323. Micklem H.S., Anderson N., Ross E. Limited potential of circulating haemopoietic stem cells // Nature. 1975. - Vol.256. - P.41-43.

324. Miles K., Atwen S., Otten G. et al. Beta-adrenergic receptors on splenic lymphocytes from axotomized mice // Int. J. Immunopharm. 1984. - Vol. 6. - P. 171-177.

325. Miller M.L., Kasahara M. Observation on the innervation of human long bones // Anat. Rec. 1963. - Vol. 145. - P. 13-23.

326. Miller M.L., McCuskey R.S. Innervation of bone marrow in the rabbit // Scand. J. Haematol. 1973. - V. 10. - P. 17-23.

327. Minich E., Ehrke M.J., Ishizuka M. Immunomodulation by antibiotics // Biol. Responses Cancer. 1985. - V. 3. - P. 71-93.

328. Miyauchi A., Hiramine C., Tanaka S. et al. Differential effects of a single dose of cyclophosphamide on T cell subsets of the thymus and apleen in mice: flow cytofluorometry analysis // Tohoku. J. Exp. Med. 1990. - Vol. 162. - № 2. -P. 147-167.

329. Mizruchin A., Gold I., Krasnov I. et al. Comparison of the effects of dopaminergic and serotonergic activity in the CNS on the activity of the immune system //J. Neuroimmunol. 1999. - Vol. 101. - № 2. - P.201-204.

330. Mladenovic J., Adamson J.W. Adrenergic modulation of erythropoiesis: in vitro studies of clony-forming cells in normal and polycythemic man // Brit. J. Haemat. 1984. - Vol. 56. - P. 323-332.

331. Moore M.A.S. Humoral regulation of granulopoiesis // Clin. Haematol. -1979.-Vol. 8.-P. 287-309.

332. Moore M.A.S., Warren D.J. Synergy of IL-1 and G-CSF: Гп vivo stimulation of stem-cell recovery and hematopoietic regeneration following 5-fluouracil treatment of mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - V. 84. - P. 7134.

333. Monti J.M., Jantos H., Ponzoni A. et al. Sleep and waking during acute histamine H3 agonist BP 2.94 or H3 antagonist carboperamide (MR 16155) administration in rats // Neuropsychopharmacology (United States), 1996, 15(1), p. 31-35.

334. Morra L., Ponassi A., Parodi G.B. et al. Mobilization of colony-forming cells (CFU-C) into the peripheral blood of man by hydrocortisone // Biomedicine, 1981, v. 35, p. 87-90.

335. Morley A., Quesenberry P., Carrity M. et al. Beta-adrenergic receptors on splenic lymphocytes from axotomized mice // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1971. -Vol. 138.-P. 57-59.

336. Morrissay P., Charrier K., Bressler L. et al. The influence of EL-1 treatment on the reconstitution of the hemopoietic and immune systems after sublethal irradiation // J. Immunol. 1988. - V. 140. - P. 4204-4210.

337. Motomura S., Katsuno M., Kaneko S. et al. The effect of hydrocortisone on the production and differentiation of granulocyte/macrophage progenitor cells in long-term bone marrow cultures // Exp. Hematol., 1983, v. 11, p. 56-62.

338. Moynihan J., Cohen N. The kinetics of recovery of leukocyte number and lymphocyte function following an injection of a single high dose of cyclophosphamide in C3H/HeJ mice // Int. J. Immunopharmacol. 1989. - Vol. 11. -№5.-P. 517-527.

339. Nakano К., Hayashi H., Okugawa К. et al. Accelerated recovery of antigenpresenting cell activity by the administration of interleukin-1 alpha in 5-fluorouracil-treated mice // Cell. Immunol. 1991. - Vol. 136. - № 1. - P. 234-241.

340. Neta R., Sztein M.B., Oppenheim J.J. et al. The in vivo effects of IL-1 // J. Immunol.- 1987.-№ 139.-P. 1861.

341. Neveu P.J. Cerebral neocortex modulation of immune function // Life Sci. 1988. Vol.42. P.1917-1923.

342. Nguyen Y.K. Granulocyte colony stimulating factor // J. Fla. Med. Assoc. 1994. - V. 81. № 7. - P. 467-469.

343. Nissen C., Moser Y., Speck B. et al. Dexamethasone enhances 'CSA' release and depresses 'BPA' release // Br. J. Haematol., 1983, v. 53, p. 301-310.

344. Nunes Junior G.P., Tufik S., Nobrega J.N. Autoradiographic analysis of D1 and D2 dopaminergic rezeptors in rat brain after paradoxical sleep deprivation. -Brain Res Bull (United States), 1994, 34(5), p. 453-456.

345. Olive M.F., Seidel W.F., Edgar D.M. Compensatory sleep responses to wakefulness induced by the autoreceptor antagonist (-) DS121 //J. Pharmacol. Exp. Ther. (United States), 1998, 285(3), p. 1073-1083.

346. Oshita A.K., Rothstein G., Lonngi G. cGMP stimulation of stem cell proliferation // Blood. 1977. - Vol. 49. - P. 585-591.

347. Oswald I., Priest R.G. Five weeks to escape the sleeping-pill habit. -Brit. Med. J., 1965, vol. 2, p. 1093-1095.

348. Park S.P., Lopez-Rodriguez F., Wilson C.L. et al. In vivo microdialysis measures of extracellular serotonin in the rat hippocampus during sleep-wakefiilness // Brain. Res. (Netherlands), 1999, 833(2), p. 291-296.

349. Patchen M.L., Mac Vittie T.J. Stimulated hemopoiesis and enchanced survival following glucan treatment in sublethaly and lethaly irradiated mice // Int. J. Immunopharm. 1985. - V. 7. - P. 923-932.

350. Patchen M.L., Mac Vittie T.J., Brook J. Glucan-induced hemopoietic and immune stimulation: therapeutical effects in sublethaly irradiated mice // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1986. - V. 8.-P. 151-155.

351. Paukovits W.R., Moser M. H., Paukovits J.B. Self renewal is not a property of repopulating hemopoietic stem cells (pre-CFU-S) // J. Cell. Biochem. -1992. -Suppl. 16.-P. 67.

352. Pellegrino T.C., Bayer B.M. Modulation of immune cell function following fluoxetine administration in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. -Vol. 59(1).-P. 51-57.

353. Peroutka S.J., Lebovitz R.M., Snyder S.H. Two distinct central serotonin receptors with different physiological functions // Science. 1981. — Vol. 212, № 4496.-P. 827-829.

354. Piersma A.H., Brocklank K.G., Ploemacher R.E. et al. Characterization of fibroblast stromal cells from murine bone marrow // Exp. Hematol. 1985. -Vol.13. №4.-P. 237-243.

355. Platzer E. Human hemopoietic growth factors // Eur. J. Haematol. -1989.-V. 42.-P. 1-15.

356. Porter P.N., Ogawa M. Characterization of human erythroid burst-promoting activity derived from bone marrow conditioned medium // Blood. 1982. -V. 59.-№6.-P. 1207-1212.

357. Pospisil M., Zakopalova I., Netikova J. The effect of hydrocortisone pretreatment upon erythropoietic recovery after a single sublethal x-ray exposure of mice // Folia Biol., 1972, v. 18, № 4, p. 284-291.

358. Python A., de Saint Hilaire Z., Gaillard J.M. Effects of a D2 receptor agonist RO 41-9067 alone and with clonidine on sleep parameters in the rat // Pharmacol. Biochem. Behav. (United States), 1996, 53(2), p. 291-296.

359. Renoux G., Renoux M., Biziere K. Brain neucortex and imuthiol regulate expression of MHC antigens on mouse T-lymphocytes // Immunopharmacol. and immunotoxicol. 1988. - Vol. 10. - P. 219-229.

360. Rich I.N., Heit W., Kubaner B. Extrarenal erythropoietin production by macrophages//Blood.- 1982.-V. 60.-P. 1007-1018.

361. Rodgers G.M., Fisher J.W., George W.J. Increase of hematocrit, hemoglobin and red cell mass in normal mice after treatment with cyclic AMP // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1975. - Vol. 148. - P. 380-382.

362. Rodrigues M.A., Hutchinson I.V., Morris P.J. Alloreactive T suppressor cells in the rat. I. Evidence of three distinct subsets of splenic suppressor T cells resistant to cyclosporin // Transplantation. 1989. - Vol. 47. - № 5. - P. 847-852.

363. Rogers J.A., Berman J.W. TNF-alpha inhibits the further development of committed progenitors while stimulating multipotential progenitors in mouse long-term bone marrow cultures //J. Immunol. 1994. - Vol. 153. - P. 4694-4703.

364. Rubenstein M., Muchnik S., Chet M. et al. Efficacy of immunopriming prior to isolation of tumor infiltrating lymphocytes for use in adoptive immunotherapy // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1990. - Vol. 12. - № 4. - P. 583-594.

365. Scicchitano R., Biennenstock J., Stanisz A.M. In vivo immunomodulation by the neuropeptide substance P // Immunology. 1988. - Vol. 63. - № 4. - P. 733-735.

366. Setchenska M.S., Bonanou-Tzedaki S.A., Arnstein H.R.V. Classification of beta-adrenergic subtypes in immature rabbit bone marrow erythroblasts // Biochem. Pharmacol. 1986. - V. 35. - P. 3679-3684.

367. Sharkis S.J., Spivak J.L., Ahmed A. et al. Regulation of hematopoiesis: Helper and suppressor influences of the thymus // Blood. 1980. - Vol. 55. - P. 524527.

368. Simar L.J., Haot J., Betz E.H. Stude ultrastructurale de la moelle hematopoietique an cours de la regeneration apres irradiation // Europ. J. Cancer. -1968.-V. 4.-P. 529-535.

369. Simmons P.J., Zannettino A., Gronthos S. et al. Potential adhesion mechanisms for localization of haemopoietic progenitors to bone marrow stroma // Leuk. Lymphoma. 1994. - Vol. 12. - № 5-6. - P. 353-363.

370. Singh J.N., Dhalla N.S. Concomitant changes in adenylate cyclase and cytolytic activities of lymphoid cells during graft versus host reaction // J. Biol. Chem. 1975. - V. 250. - P. 793-795.

371. Siolin S., Wranne L. Treatment of congenital hypoplastic anemia with prednisone // Scand. J. Haematol., 1970, v. 7, p. 63-72.

372. Slovick F.T., Abboud C.N., Brennan J.K. et al. Modulation of in vitro eosinophil progenitors by hydrocortisone: role of accessory cells and interleukins // Blood, 1985, v. 66, p. 1072-1079.

373. Snodgrass R., Keller G. Clonal fluctuation within the haematopoietic system of mice reconstituted with retrovirus-infected stem cells // EMBO J. 1987. -Vol. 6.-P. 3955-3960.

374. Sodhi A., Gupta P., Singh S.M. In vivo activation of murine peritoneal macrophages by intraperitoneal administrarion of cisplatin // Arch. Immunol, et Ther. Exp. 1988. - V. 36. - P. 303-314.

375. Solomon G., Temoshik L., O'Leary A. et al. An intensive psychoimmunologic study of long-surviving persons with AIDS. Pilot work, background studies, hypotheses, and methods // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1987. - Vol. 496.-P. 647.

376. Steinberg M.H., Coleman M.B., Garver F.A. et al. Effects of dexamethasone on fetal hemoglobin synthesis in peripheral blood erythroid burst-forming units //Amer. J. Hematol., 1981, v. 10, p. 37-45.

377. Stoessl A.J. Localization of striatal and nigral tachykinin receptors in the rat//Brain Res. 1994. - Vol. 646. -№ 1. -P. 13-18.

378. Stork L.C., Peterson V.M., Rundus C.N. 1L-1 enhances murine granulopoiesis in vivo // Exp. Hematol. 1988. - V. 16. - P. 163-167.

379. Strom T.B., Sytkowski A.J., Carpen ter C.B. et al. Cholinergic augmentation of lymphocyte-mediated cytotoxicity. A study of the cholinergic receptor of cytotoxic T lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. 1974. - Vol. 71. - P. 1330-1333.

380. Suda Т., Miura J., fjima H. et al. The effect of hydrocortisone on human granulopoiesis in vitro with cytochemical analysis of colonies // Exp. Hematol., 1983, v. 11, №2, p. 114-121.

381. Sugiura K., Ikehara S., Inaba M. et al. Enrichment of murine bone marrow natural suppressor activity in the fraction of hematopoietic progenitors with interleukin 3 receptor-associated antigen // Exp. Hematol. 1992. - Vol. 20. — P. 256-263.

382. Taipale J., Keski-Oja J. Growth factors in the extracellular matrix // FASB J. 1997. - Vol.11. № 1. - P.51-59.

383. Tavassoli M. Studies on hemoppoietic microenvironments // Exp. Hematol. 1975. - Vol. 3. - P. 213-226.

384. Trentin J.J. Hemopoietic inductive microenvironment // Stem cells of renewing cell populations. N.Y., 1976. - P. 155-164.

385. Tsushiya К., Тога M., Kobayashi T. Sleep deprivation: changes of monoamines and Acetylcholine in rat brain. Life Sci., 1969, vol. 8, № 1, p. 867873.

386. Urabe A., Hamilton J., Sassa S. Dexamethasone and erythroid colony formation: contrasting effects in mouse and human bone marrow cells in culture // Br. J. Haematol., 1979, v. 43, p. 479-480.

387. Urabe A., Sassa S., Kappas A. The influence of steroid hormone metabolites on the in vitro development of erythroid colonies derived from human bone marrow//J. Exp. Med., 1979, v. 149, p. 1314-1325.

388. Van Furth R. Phagocytic cells in the defense against infection: introduction // Rev. Infect. Dis. 1980. - V. 2. - P. 104-105.

389. Verma D.S., Spitzer G., Beran M. DR antigen positive monocyte-macrophage colony-stimulating activity and burst promoting activity elaboration in man // Am. J. Hematol. 1982. - V. 12. - P. 403.

390. Vogel S.N., Douches S.D., Kaufman E.N. et al. Induction of colony stimulating factor in vivo by rIL-1 and rTNF // J. Immunol. 1987. V. 138. - P. 2143-2148.

391. Wang Z., Lin Y.L. Regulation of dopamine neurons in ventral tegmental area on sleep-wakefulness // Sheng Li Hsueh Pao (China), 1997, 49(2), p. 135-140.

392. Weiner H.L., Friedman A., Miller A. et al. Oral tolerance: immunologic mechanisms and treatment of animal and human organ-specific autoimmune diseases by oral administration of autoantigens // Annu. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. — P. 809-837.

393. Weinstein Y., Chambers D.A., Bourne H.R. et al. Cyclic GMP stimulates lymphocyte nucleic acid synthesis // Nature. 1974. - Vol. 251. - P. 352353.

394. Weiss L. An electron microscopic study of the vascular sinuses of the bone marrow of the rabbit //Bull. J. H. Hosp. 1961. - Vol. 108. - P. 171-199.

395. Weiss L. The haemopoietic microenvironment of bone marrow: Ultrastructural study of the interaction of blood cells stroma and blood vessels // Blood cells and vessel wall: functional interaction. Amsterdam, 1986. - P. 3-19.

396. Wickramasinghe S.N. Human bone marrow. Oxford: Blackwell scientific publications, 1975. - 456 p.

397. Wilson J.G. Adhesive interactions in hemopoiesis // Acta Haematol. -1997.-V. 97. №1-2.-P. 6-12.

398. Young M.R., Wright M.A., Matthews J.P. et al. Suppression of T cell proliferation by tumor-induced granulocyte- macrophage progenitor cells producing transforming growth factor-beta and nitric oxide // J. Immunol. 1996. - Vol. 156. -P. 1916-1922.

399. Zahniser N.R., Bier-Laning C.M., Gerber J.G. et al. Timolol-induced up-regulation of polymorphonuclear leukocyte /72-adrenergic receptors in the elderly // Clin. Pharmacol. Ther. 1989. - Vol. 45. - P. 469-475.

400. Zipori D. Stromal cells from the bone marrow: Evidence for a restrictive role in regulation of hemopoiesis // Eur. J. Hematol. 1989. - Vol. 42. - P. 225-322.

401. Zsebo K.M., Yushenkoff V.N., Schiffer S. et al. Vascular endothelial cells and granulopoiesis: IL-1 stimulates release of G-CSF and GM-CSF // Blood. -1988.-V. 71.-P. 99-101.

402. Zuckermann K.S. Human erythroid burst-forming units: growth in vitro is dependent on monocytes, but not on T-lymphocytes // J. Clin. Invest. 1981. - V. 67.-P. 702-709.

403. Zuckermann K.S., Patel V.R., Goodrum D.D. Production of human erythroid burst promoting activity by monocytes stimulated with bacterial LPS // Exp. Hematol. 1983. - V. 11. - P. 475-480.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах

Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах

Оглавление диссертации Скурихин, Евгений Германович :: 2004 :: Томск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Скурихин, Евгений Германович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Скурихин, Евгений Германович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций