Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:МЕХАНИЗМЫ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ И НЕИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ

005007302

Кечеджиева Наталья Павловна.

МЕХАНИЗМЫ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ И НЕИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ.

14.01.05-кардиология

14.01.13-лучевая диагностика и терапия

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

1 2 ЯНВ 2012

МОСКВА-2011

005007302

Работа выполнена в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности и в лаборатории ультразвуковых методов исследования сосудов Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Мареев Вячеслав Юрьевич Доктор медицинских наук, профессор Балахонова Татьяна Валентиновна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Глезер Мария Генриховна

Доктор медицинских наук, профессор

Сергиенко Владимир Борисович

Ведущая организация:

ФГБУ Государственный научно-

исследовательский центр профилактической медицины МЗ и СР РФ.

Защита диссертации состоится "26" января 2012 года в 13:30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ "Российский кардиологический научно- производственный комплекс" МЗ и СР РФ. (121552, Москва. 3-я Черепковская ул., д. 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ РКНГОС МЗ и СР РФ.

Автореферат разослан " ... "декабря2011.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Полевая Татьяна Юльевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Несмотря на очевидные успехи последних десятилетий в области изучения патогенеза и поисков эффективных путей лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [Беленков Ю.Н. и соавт., 1997]. Результаты Фремингемского исследования показывают, что риск развития ХСН в течение всей жизни в популяции в целом составляет 20% [Lloyd-Jones D.M. et al., 2002].

Результаты эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН свидетельствуют, что количество больных с ХСН в Российской Федерации составляет 7 % и превышает 7,2 млн. человек, а с учетом пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ эта цифра может возрасти до 12 млн. [Беленков Ю.Н. и соавт., 2003, Фомин И.В. и соавт., 2010].

Среди основных причин развития ХСН по данным Euro Heart Survey Study, также как и Российского госпитального регистра ЭПОХА-О-ХСН, на долю ИБС приходится 60% случаев развития ХСН. Оставшиеся 40% принадлежат некоронарогенным заболеваниям сердца. Данные популяционных исследований последних лет (ADHERE), в том числе проводившихся в России (ЭПОХА-ХСН), демонстрируют нарастании вклада сахарного диабета и артериальной гипертонии. ДКМП также остается одной из основных причин декомпенсации сердечной деятельности (11% больных с ХСН). Несмотря на новые, более совершенные метода терапии, специфического лечения больных ДКМП нет, и прогноз у этих больных остается крайне неблагоприятным.

За последние три десятилетие произошло кардинальное изменение характера терапии ХСН: от комбинации сердечных гликозидов и периферических вазодилататоров к комплексной нейрогормональной блокаде комбинацией ИАПФ, ББ и малых доз антагонистов альдостерона. Но, как свидетельствует статистика, число госпитализаций с диагнозом ХСН продолжает расти, причем в геометрической прогрессии. Поскольку потенциал классической нейрогормональной разгрузки исчерпан, поиск новых методов лечения ХСН является одним из основных направлений современных научных исследований в кардиологии.

На сегодняшний день эффективность и безопасность терапии статинами у больных ИБС не вызывает сомнений. Более того, многочисленные ретроспективные анализы продемонстрировали улучшение прогноза больных с ишемической этиологией ХСН, связанное с применением статинов [Rammasubbu К., 2007]. С целью подтвердить или опровергнуть гипотезу положительного влияние статинов на прогноз больных с ХСН ишемической этиологии, было выполнено исследование CORONA, результаты которого не

продемонстрировали улучшения прогноза этих больных. Но, более взвешенный анализ результатов показал, что никакого ухудшения у клинического состояния больных выявлено не было. При этом применение розувастатина сопровождалось достоверным снижением риска атеротромботических осложнений (сумма фатальных и не фатальных ОИМ и инсультов) на 16% , и, что особенно важно, уменьшением общего числа госпитализаций, в том числе связанных с обострениями ХСН [Paula К. Lorgelly, 2010]. Таким образом, с применением статинов можно связать если не улучшение прогноза, то уменьшение заболеваемости и разнообразных госпитализаций у больных с ХСН ишемической этиологии.

Возможность применения статинов в лечении ДКМП основана на их способности воздействовать на иммунные механизмы заболевания, улучшать клиническое течение и прогноз больных, что показано в ряде ретроспективных анализов крупномасштабных исследований и одноцентровых проспективных наблюдениях. Такие данные послужили предпосылкой для проведения исследования GISSI-HF с применением розувастатина больным ишемической и не ишемической этиологии. Никаких достоверных преимуществ терапии сгатинами при сравнении со стандартным лечением по влиянию на прогноз больных ХСН ишемического и неишемического генеза выявлено не было. Тем не менее, равно как и в исследовании CORONA, никакого ухудшения у больных не отмечено.

В попытках изучить эффективность и безопасность статинов и, главное, разобраться в возможных механизмах их влияния на течение ХСН ишемической и неишемической этиологии, требуется проведение хорошо спланированных исследований. Именно такие задачи и были поставлены в настоящей работе.

Цель исследования:

Оценить эффективность и безопасность терапии сгатинами у больных с клинически выраженной ХСН II-IV ФК ишемической и неишемической этиологии на фоне оптимально подобранной терапии ХСН и исследовать возможные механизмы их действия.

Задачи исследования:

1. Провести наблюдение за группой больных ХСН II-IV ФК различной этиологии (ИБС, ДКМП) для определения влияния статинов на клиническое течение, симптоматику и количество госпитализаций.

2. Сравнить влияние статинов в сочетании со стандартной терапией на параметры ремоделирования левого желудочка.

3. Оценить влияние терапии сгатинами на уровень нейрогормонов (норадреналин, NT-proBNP) и маркеров неспецифичного воспаления (вч-СРБ, ИЛ-8, ИЛ-18 и растворимый рецептор ИЛ-2) у пациентов ХСН различной этиологии.

4. Оценить влияние статинов на эндотелиальиую функцию и уровень эндотелина, оксида азота и его метаболитов.

5. Оценить воздействие терапии аторвастатином на состояние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы путем оценки вариабельности ритма сердца и артериального давления.

6. Оценить гиполииидемический эффект статинов у пациентов ХСН различной этиологии.

7. Провести оценку частоты возникновения побочных эффектов на фоне проводимой терапии.

Научная новизна работы.

Впервые проведено прямое сопоставление эффектов длительной терапии статинами и стандартной терапии ХСН у больных с клинически выраженной ХСН ишемической и неишемической этиологии. Показано, что терапия статинами в дополнение к стандартной терапии ХСН эффективна и безопасна в отношении влияния на клинический статус и параметры ремоделирования левого желудочка у больных умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической этиологии.

Показано, что в основе эффектов симвастатина и аторвастатина при ХСН ишемической и неишемической этиологии лежат не липид-скижающие, «плейотропные эффекты. Получены свидетельства способности статинов улучшать показатели эндотелиальной функции сосудов за счет сдвига равновесия в сторону преобладания вазодилатирующих параметров эндотелия над вазоконстрикторными, а так же проявлений противовоспалительного и антицитокинового эффектов, выражающееся в снижении уровней вч-СРБ, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-18 у пациентов с различной этиологией ХСН

Подтвержден эффект применения аторвастатина в отношении блокады нейрогормонов САС. Показано, что длительная терапия аторвастатином у больных ДКМП сопровождается выраженным снижением уровня норадреналина и уменьшением количества желудочковой эктопической активности, но не влияет на параметры вариабельности ритма сердца у больных ДКМП.

Практическая значимость.

Показано, что больным с умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической этиологии терапия статинами в дополнение к стандартной терапии дает дополнительные преимущества в отношении функционального класса ХСН, толерантности к физической нагрузке и ремоделирования левого желудочка с увеличением его ФВ.

Результаты настоящего исследования демонстрируют достоверное снижение уровня ОХ и Хс-ЛПНП на терапии статинами у больных ХСН ишемической и неишемической этиолгии, при этом чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л)

и связанных с этим потенциальных нежелательных явлений не наблюдалось. Более того, терапия сгатинами у больных ХСН приводит к улучшению клинического течения заболевания.

Продемонстрировано влияние аторвастатина на активности симпато-адреналовой системы, выражающееся в достоверном снижении уровня норадреналина и уменьшении желудочковой эктопической активности.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и CP РФ.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации состоялась 22 июня 2011 года на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и CP РФ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 156 источников. Работа содержит 19 таблиц и 15 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Работа проводилась на базе отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РК НПК МЗ и CP РФ.

В исследование было включено 70 пациентов с ХСН ишемической и неишемической этиологии II-IV ФК ХСН, из них 30 больных ИБС и 40 пациентов с ДКМП.

Отбор пациентов для участия в исследовании осуществлялся на основании приведенных ниже критериев включения / исключения.

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет.

2. Пациенты с клинически выраженной ХСН II-IV ФК и ФВ ЛЖ <40% двухмерной ЭхоКГ.

3. Исходный уровень ОХ более 3,5 ммоль/л.

4. Подписанное добровольное информированное согласие на участие в исследовании

Критериями, исключающими участие пациентов в исследовании, служили:

1. Врожденный порок сердца.

2. Выраженные клапанные стенозы.

3. Хроническое легочное сердце.

4. Некоррегируемые электролитные нарушения.

5. Артериальная гипотония САД < 90 мм рт.ст.

6. Перенесенное АКШ, ТБКА менее чем за 6 месяцев до исследования.

7. Наличие клинического состояния, способного повышать уровень цитокинов.

8. Эпизоды рецидивирующей устойчивой ЖТ в анамнезе.

9. Серьезные нарушения функции почек и печени.

10. Сахарный диабет.

11. Злокачественные и доброкачественные новообразования.

12. Беременность.

Ниже приведены основные клинико-демографические характеристики исследуемой популяции и групп наблюдения (Таблица 1, 2). Согласно критериям включения все участники на момент скрининга находились на оптимально подобранной многокомпонентной медикаментозной терапии ХСН. Таблица 1. Характеристика больных с ИЕС

Терапия ХСН + симвастатин п=20 Терапия ХСН п=10

Возраст, годы 55,7±8,4 60,7± 11,1

Пол, М/Ж 17 (85%)/3 (15%) 7 (70%)/3(30%)

ДлительностьХСН, годы 2(1;3) 3 (1;5)

ФК ХСН II/III 11 (55%)/9 (45%) 7 (70%)/3(30%)

Терапия ББ/ИАПФ 20(100%) 10(100%)

Терапия мочегонными / альдактоном 7 (35%)/5 (25%) 3(30%)/2 (20%)

Пиковое потребление кислорода, мл/мин/м* 13,47±1,66 15,04±2,5

ФВ ЛЖ, % 31,1% 30,9%

ЫТ-рго-ВЫР, пмоль/л 890 [608; 1536] 809 [652; 971]

ОХ ммоль/л 5,05А0,95 5,63±0,9

Хс-ЛПНП, ммоль/л 3,24±0,76 3,02±0,86

вч-СРБ, мг/л 2,9 [2,05; 3,71] 2,9 [2,3; 3,67]

Таблица 2. Характеристика больных с ДКМП.

Терапия ХСН + аторвастатин п=20 Терапия ХСН п=20

Возраст, годы 4б±10,76 44± 11,04

Длительность ХСН, годы 3(2;7) 4,5 (2;7,5)

ФКХСН II/III/IV 14 (70%У5 (25%)/1(5%) 12 (60%)/6 (30%)/2(10%)

Терапия ББ 19(95%) 19(95%)

Терапия ИАПФ/АРАII 20(100%) 20 (100%)

Терапия мочегонными / альдактоном 14 (70%)/14 (70%) 16(80%)/16(80%)

Пиковое потребление кислорода, мл/мин/м2 15,57±2,54 14,74±2,35

КГ-ргоВМР, пмоль/л 1135,5 [651,5; 2897,5] 1027,5(642; 3389]

ОХ ммоль/л 5,440,2 5,2±0,2

Хс-ЛПНП, ммоль/л 3,3±0,2 3,04±0,18

вч-СРЕ, мг/л 1,9 [0,7; 2,9] 1,5 [0,8; 4,3]

Протокол исследования.

Согласно критериям включения, больные были клинически стабильны за 2 недели до включения их в исследование. Исследование состояло из периода скрининга и контроля стабилизации состояния больного; периода рандомизации; периода длительного наблюдения. В зависимости от этиологии ХСН внутри каждой из групп больные были рандомизированы в подгруппы активной терапии или контроля.

• I группа - 30 пациентов с ХСН ишемической этиологии были рандомизированы в две подгруппы:

- В первую вошли 20 пациентов, которым в дополнение к стандартной терапии ХСН был добавлен симвастатин (Симгал, TEVA, Израиль) в дозе 20 мг в сутки;

- 2-я подгруппа состояла из 10 пациентов, находились на стандартной терапии ХСН;

• II группа сформирована 40 пациентами ДКМП, которые были рандимизированы в две подгруппы:

- Первую составили 20 пациентов, которым в дополнение к стандартной терапии ХСН был добавлен аторвастатин (Аторис, KRKA, Словения) в дозе 10 мг в сутки;

- 2-я подгруппа контроля - 20 пациентов, находились на стандартной терапии ХСН.

Достоверных отличий по исходным параметрам не было, и подгруппы были сопоставимы по исследуемым характеристикам. Все больные полностью завершили исследование и были включены в финальный анализ.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Всем больным проводилось тщательное контрольное обследование перед рандомизацией и через 6 месяцев наблюдения. Методы контроля включали в себя:

Оценка клинического статуса пациента проводилась с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) больного с ХСН (модиф. В.Ю. Марсева).

Для объективной оценки функционального класса ХСН использовался 6-ти минутный тест ходьбы (6-МТ) и результаты пикового потребления кислорода по данным спировелоэргометрии. Для проведения последней использовали велоэргометр Ergomctrics 900 фирмы Elema (Германия). Нагрузка на велоэргометре выполнялась в соответствии с протоколом Naughton, модифицированным для пациентов с ХСН.

Динамику качества жизни оценивали с помощью «Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).

Для оценки размеров полостей сердца и сократимости миокарда ЛЯС проводилось эхокардиографическое исследование. При помощи двухмерной ЭхоКГ, выполненной по стандартной методике, основшшой на математическом правиле Симпсона, определяли объемы ЛЖ и ФВ ЛЖ (HDI5000 SonoCT, Нидерланды).

24- часовое мониторирование ЭКГ проводилось с двухканальной записью ЭКГ в отведениях VI и V5 с использованием системы «Rozinn», США, и программным обеспечением АО «Медитек» 1996 Astrocard.

«Офисное» измерение АД выполнено по общепринятой методике.

Изучение эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии.

Метод оценки функции эндотелия включал в себя исследование эндотелий-зависимой (ЭЗВД) плечевой артерии по методу, описанному Celermajer D.S. с соавторами. Работа была проведена на ультразвуковой системе ACUSON 128 ХР/10 (США), оснащенной линейным датчиком с частотой 7.0 МГц и встроенным блоком мониторирования ЭКГ. Диаметр плечевой артерии оценивали исходно, через 60 сек и 90 сек после декомпрессии манжеты, расположенной проксимапьнее датчика.

Поток-зависимая вазодилатация ПА (ПЗВД) вычислялась по формуле:

ПЗВД={(Дрсак ■ГИП- -ДнсО/Д исх где Дреакг.гип- ~ максимальный диаметр плечевой

артерии через 60 или 90 сек. после декомпрессии манжеты, Д,сх - исходный диаметр плечевой артерии.

Для оценки механизмов изменения эндотелиальной функции проводилось определение содержания эндотелина и оксида азота.

Определение содержание эндотелина в сыворотке крови выполнено методом иммуноферментного анализа («Biomedica», Австрия).

Определение нитритов (NO2) и нитратов (NO3), как продуктов метаболизма оксида азота (N0) - методом высокоэффективной жидкостной хроматографии («Shimadzu», Япония).

Исследование активности ненрогормональных систем включало измерение уровня норадрсналина и определение концентрации N-терминалыюго мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в периферической крови.

Определение норадреналина выполнено с использованием метода жидкостной хроматографии в системе Perkin-Elmer 200 (США).

Уровень NT-proBNP определяли хемилюминесцентным иммуноферментным методом на приборе IMMULITE 1000, «Euro/DPC» (США).

Для оценки гиполипидемического эффекта статинов определяли уровень ОХ, Хл-ЛПНП, Хс-ЛПВП.

Для оценки противовоспалительного действия аторвастатина определяли уровень вч-СРБ плазмы крови и цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-18).

В основе метода измерения концентрации вч-СРБ - нефелометрический способ детекции («Беринг Нефелометр», модели BN Pro Spec, Dade - Behring Marburg GmbH, Германия).

В основу тестов для определения цитокинов положен хемилюминесцентный иммуноферментный анализ с набором IMMULITE Cytokine Control Module, (США) для определения уровней ИЛ-2 и ИЛ-8, и «Biosource» Europe S.A.,«Bender MedSystems» (Австрия) для оценки уровня ИЛ-18.

Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft). Параметры представлены в таблицах в виде M±s или Me (lq;uq), где М-среднее; s-стандартное отклонение; Me - медиана; lq;uq - межквартильный размах. Критическое значение уровня значимости принимали равным 5%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ИИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Влияния статинов на частоту декомпенсаций.

За время наблюдения максимальное количество декомпенсаций ХСН было зарегистрировано в группе стандартной терапии ХСН, причем 3 декомпенсации ХСН пришлись на подгруппу ДКМП, а остальные 5 произошли в подгруппе ИБС. В группе

лечения статинами за время наблюдения было зарегистрировано 5 случаев декомпенсации ХС.Н: 2 в подгруппе ДКМП и 3 в подгруппе ИБС. Возможное положительное влияние стахинов на клиническое течение XCII уже продемонстрировано как в ретроспективных анализах, так и в проспективных исследованиях. Так, в исследовании CORONA, отмечалось достоверное улучшение течения ХСН, что отражалось в снижении как общего числа госпитализации, так и госпитализаций вследствие прогрессирования ХСН [Kjekshus J., 2007].

Динамика клинического состояния и качества жизни больных.

При оценке клинического статуса и качества жизни у пациентов ИБС на терапии симвастатином отмечалось хоть и недостоверное, но снижение баллов по ШОКС и МОКЖ. Баллы но ШОКС в подгруппе лечения снизились с 5,8 до 5,2 (р=0,3), а в подгруппе контроля не менялись: 5,3 исходно и 5,4 к концу наблюдения (р=0,8). Баллы по МОКЖ в подгруппе, получающей симвастатин, с 56,1 снизились до 50,5 (р=0,09), а в подгруппе контроля не менялись - 63,3 исходно и 65,4 через 6 месяцев наблюдения (р=0,2).

У больных ДКМП статистически значимое снижение баллов по МОКЖ наблюдалось у пациентов на терапии аторвастатином с 38 до 29 (р=0,045), тогда как в подгруппе контроля этот показатель не менялся - 32,3 исходно и 31,7 через 6 месяцев наблюдения (р=0,8). Динамика баллов по ШОКС у больных на терапии аторвастатином не менялась: 2,25 исходно и к концу наблюдения (р=0,7), в то время как в подгруппе контроля достоверно ухудшалась с 2,25 до 3,3 (р=0,03).

Динамика показателей ФК ХСН.

Улучшение ФК ХСН происходило в обеих подгруппах ИБС и ДКМП на терапии статинами.

2,50 ,45

0,00

2,00

1,00

0,00

Симвастатин Контроль

Аторвастатин Контроль

■ исходно □ 6 месяцев

■ исходно □ 6 месяцев

Рисунок 1. Динамика среднего ФК на фоне 6 месяцев терапии симвастатином у больных с ИБС (А) и аторвастатином у больных ДКМП (Б). *р<0,05

Через 6 месяцев наблюдения у больных ИБС на терапии симвастатином средний ФК достоверно снижался, а в подгруппе контроля - рос (Рис. 1 А). У больных ДКМП тоже отмечалось достоверное улучшение среднего ФК на терапии аторвасгатином, при отсутствии динамики показателя в контрольной подгруппе (Рис. 1 Б).

Динамика показателей толерантности к физическим нагрузкам.

У пациентов ИБС через 6 месяцев терапии симвастатином отмечался достоверный прирост величины пройденной дистанции на +48 м и пикового потребления кислорода на 3,96 мл/мш/м2, тогда как в подгруппе контроля показатель потребления кислорода на пике нагрузке статистически значимо снижался, а дистанция 6 минутной ходьбы не изменялась (Рис. 2).

В подгруппе лечения аторвастатином у больных ДКМП к концу исследования так же отмечалась достоверная положительная динамика - прирост величины пройденной дистанции на +39 м и пикового потребления кислорода на 2 мл/мин/м2, при отсутствии динамики исследуемых показателей в подгруппе контроля (Рис. 3).

Симвастатин Контроль Симвастатин Контроль

|а исходно Р6 месяцев | | В исходно Пв месяцев |

Рисунок 2. Динамика пикового потребления кислорода (А) и 6-МТ (Б) на фоне 6 месяцев терапии симвастатином у больных с ИБС. *р<0,05

Аторвастатин Контроль Аторвастатин Контроль

[■исходно D6 месяцев | [■ исходно Об месяцев |

Рисунок 3. Динамика пикового потребления кислорода (А) и 6-МТ (Б) на фоне 6 месяцев терапии аторастатином у больных ДКМП. *р<0,05

Таким образом, в группе неишемической этиологии ХСН применение аторвастатина давало достоверное преимущество по объективным и субъективным критериям клинического улучшения в сравнении с традиционным лечением ХСН.

При лечении симвастатином пациентов с ИБС и ХСН, несмотря на положительную динамику показателей переносимости физических нагрузок больных ХСН и, как следствие, улучшение ФК, показатели ШОКС и качества жизни больных достоверно не изменились. Однако, факт отсутствия параллелизма в изменении ФК и КЖ больных с ХСН известен, также как и отсутствие корреляционных связей между КЖ и различными на1рузочными тестами [Houghton A.R. etal., 1999].

Влияние сгатинов на параметры ремоделирования левого желудочка.

При анализе влияния терапии статинами на параметры ремоделирования ЛЖ было выявлено, что через 6 месяцев наблюдения у больных ИБС на терапии симвастатином отмечалось достоверное уменьшение объемов ЛЖ и достоверный прирост ФВ ЛЖ в абсолютных цифрах на 3,7%, при увеличении степени дилатации ЛЖ и отсутствии значимой динамики ФВ ЛЖ.

Таблица 3. Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у больных ИБС в исследовании. М (sd).

Симвастатин Р Контроль P

исходно 6 месяцев Исходно 6 месяцев

КДО, мл 275±58 254±48 0,04 251± 53 288±44 0,001

КСО, мл 192 ±64 179±49 0,02 190± 48 198±40 0,04

ФВ ЛЖ, % 31,1±4,6 34,8±7,8 0,02 30,9±8,1 28,6±2,6 н.д.

В подгруппе лечения аторвастатином больных ДКМП так же отмечалось сокращение

размеров полостей сердца и достоверный прирост ФВ ЛЖ в абсолютных цифрах на 7% при отсутствии динамики показателей в подгруппе контроля.

Таблица 4. Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у больных ДКМП в исследовании. М (?(Г).

Аторвастатин Р Контроль Р

исходно 6 месяцев Исходно 6 месяцев

КДО, мл 278±71 244±48 0,00006 268± 60 280±73 н.д.

КСО, мл 211 ±63 1&3±38 0,0003 198± 58 201± 67 Н.Д.

ФВ ЛЖ, % 27,12±6,9 34,28±8,2 0,0042 28,04±6,3 28,14±6,8 Н.Д.

Подобное положительное влияние статинов на показатели гемодинамики и ремоделирования сердца отмечалось в целом ряде исследований. Так, в исследовании, выполненном у пациентов с неишемической этиологией ХСН, 14-недельная терапия низкими дозами симвастатина достоверно уменьшала степень ремоделирования ЛЖ (уменьшение КСО), что сопровождалось значимым повышением ФВ ЛЖ на 7% (р<0,05), что абсолютно соответствует результатам нашей работы [Node К. et al., 2003]. В другом исследовании, применение аггорвастатина в дополнение к стандартной терапии ХСН приводило к статистически значимому увеличению ФВ ЛЖ с 33% до 37% (р=0,01), тогда как в контрольной группе отмечена отрицательная динамика - к концу наблюдения ФВ ЛЖ снижалась с 33% до 31% (р = 0,04). При этом различия в группах составили 6% [Solar S. et al., 2006].

Одним из объяснений такого положительного действия статинов у больных ХСН ишемической этиологии может быть непосредствешюе влияние на уровень липопротеидов, а именно снижение уровня Хс-ЛПНП и замедление прогрессирования атеросклероза, благодаря чему спгатины улучшают перфузию миокарда и выживаемость кардиомиоцитов, что отражается в улучшении сократительной способности миокарда ЛЖ у больных на терапии статинами. Так, например, в нашем исследовании подгруппа, находящаяся на приеме симвастатина продемонстрировала не только снижение уровня ОХ и Хс-ЛПНП, но и достоверное повышение уровня антиатсрогенных липопротеидов. Известно, что уровень Хс-ЛПВП в плазме имеет обратную зависимость с развитием атеросклероза: чем ниже содержание последних, тем выше вероятность развития атеросклероза. Но лишь замедлением атеросклероза нельзя объяснить действие статином, тем более у больных ДКМП.

Поэтому правомочно утверждение о плейотропных влияниях статинов на улучшение центральных механизмов при ХСН. В литературе уже описаны возможные механизмы ремоделирования сердца на терапии статинами в условиях сердечной недостаточности.

Ряд авторов отмечает, что статинам присущи свойства модуляции нейрогормоналыюй активности, в частности РААС [Nickcnig G. et al., 2005]. Описана способность аторвастатина ингибировать продукцию АПФ эндотелиатьными клетками [Saijonmaa О., 2004] и возможности фтовастатина увеличивать ингибиторный эффект валсартана на рецепторы 1 типа ангиотензина II [Horiuchi M. et al., 2003].

Воздействуя на Rael-зависимый механизм, статины ингибируют Р-адренсргические рецепторы кардиомиоцитов у мышей и в совокупности с уменьшением экспрессии эндотелиновых рецепторов, угнетают апоптоз flto M. et al., 2004].

Другим возможным механизмом действия статинов на ремоделирование сердца является их влияние на матриксные металлопротеииазы (ММП), которые в основном действуют на коллаген III типа и ответственны за поддержание цитоскелета сердца. При активации ММП происходит разрушение коллагенового каркаса и дилатация камер сердца. В экспериментальных работах на модели сердечной недостаточности у мышей показана способность статинов снижать продукцию ММП [Dimmeler S. et al., 1999].

В нашем исследовании дополнительным компонентом, который возможно повлиял на улучшение сократительной функции миокарда JDK, явилась способность статинов улучшать эндотелиальную функцию сосудов и блокировать активность симпатической нервной системы (результаты представлены ниже). Именно при декомпенсации сердечной деятельности, улучшение функции эндотелия и снижения послецагрузки может способствовать уменьшению степени ремоделирования сердца, а именно объемов левого желудочка, и росту ФВ. А блокада нейрогормональной активности уменьшать риск преждевременной гибели кардиомиоцитов.

Оценка влияния аторвастатина на нейрогормональный статус.

В настоящее время концентрация МНУП (NT-proBNP) считается наиболее точным критерием тяжести ХСН и степени ремоделирования сердца. В подгруппе ИБС достоверных изменений выявлено не было, но на терапии симвастатином NT-proBNP несколько снижался с 890 до 832 пг/мл, а в подгруппе контроля слабо рос с 809 до 828 пг/мл. Концентрация NT-proBNP статистически значимо снижалась в обеих подгруппах больных ДКМП. Но в подгруппе лечения аторвасгатином она была более значимой. Абсолютная разница в подгруппе приема аторвастатина составила '515 пг/мл (1135,5 пг/мл исходно и 629,5 пг/мл через бмесяцев), а в подгруппе контроля - 156,5 пг/мл (1027 пг/мл исходно и 881 пг/мл к концу исследования).

Параллельно e уменьшением, объемов полостей ЛЖ в нашем исследовании достоверно снижался уровень мозгового натрийуретического пептида, что уже было продемонстрировано рядом авторов [Stypmann J. et al., 2008].

Патогенетическая роль мозгового натрийуретического пептида заключается в расслаблении гладких мышц сосудов и снижении давления крови и преднагрузки желудочков сердца. Стимулом для высвобождения мозгового натрийуретического пептида из накопительных гранул миоцитов служит дилатация и растяжение камер сердца. По мнению ряда авторов стимуляторами секреции натрийуретических пептидов могут быть и цитокины [Волкова С.Ю.,2009].

Полученные нами данные соотносятся с данными литературы. Так, в исследовании, выполненном в Германии, лечение аторвастатином приводило к достоверному снижение уровня NT-proBNP на 60% (р<0,001) при параллельном уменьшении размеров полостей сердца как при ишемичсской так и не ишемической этнологии ХСН [Stypmann J. et al., 2008].

В другом исследовании, выполненном у больных ДКМП, на терапии симвастатином 10 мг в сутки отмечено статистически значимое снижение уровня BNP с 76,5 до 67,3 пг/мл (р<0,001), при причем объемные показатели ЛЖ так же уменьшались, что приводило к росту ФВ ЛЖ[№с1еК.е1а1.,2003].

Влияние терапии на концентрация норадреналина.

Одной из задач нашего исследования являлось изучение влияния проводимой терапии на активность нейрогормональных систем. Динамику норадреналина оценивали у больных группы ДКМП. Снижение концентраций норадреналина в периферической плазме было статистически значимым через 6 месяцев терапии статинами: с 430 пг/мл до 202 пг/мл (р=0,002), что достоверно (р=0,013) отличало данную подгруппу от пациентов, принимавших стандартную терапию ХСН, где уровень определяемого норадреналина не менялся (исходно 382пг/мл, к концу наблюдения - 391 пг/мл), (р=0,7).

В недавно выполненном исследовании уже продемонстрирована способность аторвастатина модулировать симпаговагальный баланс в сторону снижения активности симпатического звена. Исследователями было показано достоверное снижение уровня плазменного норадреналина у больных ХСН ишемической этиологии на терапии 80 мг аторвастатина [Szramka M. et al., 2007].

Как известно при ХСН метабо- и механорецепторы скелетной мускулатуры являются мощным стимулом активации афферентного звена симато-адреналовой системы [Notarius С. F. et al., 2004]. Можно предположить, что улучшение периферического кровотока и как

следствие улучшение функционального состояния поперечно-полосатой мускулатуры снижает активность метабо- и мсханорецепторов, что реализуется в снижении общего тонуса симпатоадреналовой системы.

Еще одним возможным объяснением сниясения симпатоадреналовой активности на терапии аторвастатином у больных ДКМП может быть улучшение систолической функции ЛЖ и как следствие улучшение центральной гемодинамики, что опосредовано должно приводить к снижению активности кардио- и пульмоиальных барорецепторных рефлексов, которые также являются одним из центральных компонентов активации САС.

Влияние аторвастатина на ВРС и желудочковую эктопическую активность у больных ДКМП.

По данным суточного мониторирования ЭКГ изменений основных параметров ВРС после б-ти месяцев наблюдения в обеих подгруппах ДКМП выявлено не было. Однако, в подгруппе, получающей аторвастатин, к концу наблюдения отмечалась тенденция к росту 50Ш на 10,5 мс (р=0,06).

В ряде работ уже показана способность аторвастатина в дозе 10 мг улучшать показатели ВРС у больных с ХСН Ш-1У ФК ХСН [УПо\сс В. Л а1., 2005]. А отсутствие достоверности при отчетливом приросте ЭВМЫ в нашей работе можно связать с недостаточным количеством больных.

Но при анализе данных суточного ЭКГ-мониторировакия, выявлены антиаритмические свойства аторвастатина у больных с ХСН неишемической этиологии.

Таблица 5. Динамика показателей желудочковых нарушений ритма н вариабельности ритма сердца у пациентов ДКМП. Med (25%;75%).

Показатель Аторвастатин Р Контроль Р

п= 14 п- =12

Исходно 6 месяцев Исходно 6 месяцев

ЖЭС 1350,0 334,0 0,003 852,0 1764,0 0,03

[302,5^2701] [50,5,436,0] [66,5Д602,0] [110,5;4031,0]

Пробежки 1,0 0,0 0,015 1,0 2,0 0,02

ЖТ [0,5; 5,0] [0,0; 2,5] [0,0; 1,5] [0,5; 5,0]

SDNN, мс 112,5 123,0 0,06 106,5 114,0 н.д.

[87,0;145,0] [94,0; 176,0] [78,5; 136,5] [101,0; 148,5]

Как видно по результатам нашего исследования терапия аторвастатином приводила к достоверному снижению таких нарушений ритма сердца, как желудочковая экстрасистолия -количество желудочковых экстрасистол в группе лечения снижалось с 1350 до 334

экстрасистол в сутки (pDO.OOl), уменьшалось количество пробежек желудочковой тахикардии с 1 до 0 (pdO,01).

Впервые антиаритмическое свойство статинов было показано в исследовании J, De Sutter и соавт., где назначение статинов достоверно снижало частоту срабатывания ИКД в связи с ЖТ и фибрилляцией желудочков (22% по сравнению с 45% в группе контроля (р=0,004), и риск смерти + госпитализаций— 15% по сравнению с 45% (р=0,015) [J. De Sutter etal.,2000],

В рандомизированном проспективном исследовании DEFINITE у больных с сердечной недостаточностью не ишемической этиологии, риск смерти, в снижался на 78% (р=0,001), в том числе доказанной внезапной аритмической смерти с 5,2% до 0,9% (р=0,04) [Goldberger J. et al., 2006].

Такое антиаритмическое действие аторвастатина возможно объяснить несколькими причинами. Во первых, на терапии аторвастатином достоверно снижалось действие симпатических влияний на сердце. Повышенный уровень циркулирующего в крови норадреналина - основного индуктора электрической нестабильности миокарда, создает условия для возникновения желудочковых аритмий, тогда как его снижение нивелирует симпатическое влияние на сердце, что отразилось в снижении количества желудочковой эктопии. Большинство авторов антиаритмический эффект статинов, наблюдаемый в исследованиях, ассоциируют со снижением маркеров воспаления. Поэтому возможным вторым механизмом антиаригмического действия аторвасггатина является его противовоспалительное и антицитокиновое действие, что также продемонстрировано в нашем исследовании.

Влияния статинов на липидный профиль.

Как можно было ожидать, при лечении симвастатином у больных ИБС достоверно снижались уровни ОХ с 5,05±0,94 до 3,58±0,67 (р=0,000089), Хс-ЛПНП с достижение целевых значений с 3,24±0,76 до 2,20±0,48 (р=0,000089) и ТГ с 2,08±0,91 до 1,09±0,39 (р=0,04). В то время как Хс-ЛПВП достоверно увеличивался с 1,03±0,15 до 1,13±0,13 (рН),002). В контрольной подгруппе изменений липидного спектра не выявлено (данные не приведены).

Аналогично группе ИБС, у больных ДКМП на терапии аторвастанином зафиксировано достоверное снижение уровня ОХ с 5,4±0,2 до 4,5±0,2 (р=0,00008), ХС-ЛПНП с 3,3±0,2 до 2,5±0,4 (р=0,00006) и ТГ с 1,9±0,2 до 1,6±0,2 (р=0,03) при отсутствии динамики исследуемых показателей в контрольной подгруппе (дшшые не приведены).

Таким образом, несмотря на тяжесть состояния больных, принявших участие в исследовании, па терапии статинами чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л) не зафиксировано ни у одного пациента.

Противовоспалительные свойства статииов.

Для оценки противовоспалительных свойств статинов у больных ХСН оценивали динамику вч-СРБ. Достоверное снижение уровня вч-СРБ происходило в подгруппе лечения ИБС. В подгруппе контроля, равно как и в обеих подгруппа ДКМП, достоверного снижения показателя выявлено не было.

Симвастатин Контроль

■ исходно Об месяцев

Аторвастатин Контроль ■ исходно D6 месяцев I

Рисунок 4. Динамика уровня вч-СРБ на фоне 6 месяцев терапии симвастатином у больных с ИБС (А) и аторвастатином у больных ДКМП (Б). *р<0,05

Известно, что сердечная недостаточность сопровождается повышением уровня маркеров воспаления, что ассоциируется с прогрессированием заболевания и высокой смертностью [Feldman et al., 2000; Blum A. et al., 2001J. Причем, как было продемонстрировано в ряде исследований, статины при сердечной недостаточности способны снижать уровень СРБ, ИЛ-6 и ФНО-а, что сопровождается улучшением сократительной способности миокарда ЛЖ [Node К. et al., 2003].

Хочется отметить, что в исследовании «ФАРВАТЕР», равно как и в нашем исследовании у больных ДКМП, было получено недостоверное снижение уровня СРБ у больных, принимавших аторвастатин в дозах 10 и 20 мг/сут. Вполне вероятно, что эффект аторвастатина на СРБ зависел от клинического состояния пациента, а также от используемой дозировки этого статина [Сусеков A.B., 2007].

Для дополнительной оценки противовоспалительных эффектов аторвастатина

наряду с показателями уровня вч-СРБ у больных ДКМП определяли показатели динамики провоспалительных интерлейкинов ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-18, повышенный уровень которых, как было показано в целом ряде исследований, имеет тесную ассоциативную связь с прогрессированием и смертностью при ХСН [Abou-Shousha S.A. et al., 2006, Panichi V. et al., 2006, Sun Y. et al., 2005, Eslick G.D. et al., 2008].

Анализ уровня цитокинов показал, что через 6 месяцев лечения статинами в подгруппе ДКМП, находящейся на стандартной терапии ХСН, отмечался достоверный прирост уровня ИЛ-8 и ИЛ-18: с 5,0 пг/мл до 8,3 пг/мл (р=0,04) и с 201,6 пг/мл до 278,9 пг/мл (р=0,014), соответственно.

В подгруппе ДКМП, получающей в дополнение к стандартной терапии ХСН аторвастатин, наоборот, отмечалось статистически значимое снижение уровня ИЛ-8 с 8,6 пг/мл до 7,3 пг/мл (р=0,04), и тенденция к снижению уровня ИЛ-18, который с 212,0 пг/мл исходно снизился до 116,0 пг/мл к концу наблюдения (р=0,09).

Уровень растворимого рецептора ИЛ-2 достоверно снижался в обеих подгруппах: в подгруппе контроля с 484,5 Е/мл до 414,0 Е/мл (р=0,014), где Д-53,0, а в подгруппе лечения аторвастатином с 405 Е/мл до 330 Е/мл (р=0,0004), где Д-74,5. Причем различия между подгруппами к концу наблюдения были статистически значимы (р=0,003).

Исходя из теоретических предпосылок, статины должны снижать иммунно-воспалительную активность за счет ингибирования белков Rho и Rac, и таким образом предотвращать провоспалительные реакции.

Полученные результаты согласуются с данными других авторов, которые продемонстрировали способность статинов снижать концентрацию провоспалительных цитокинов в сыворотке больных с ХСН, и продемонстрировали, таким образом, иммуномодулирующие свойствами этого класса препаратов при ХСН [Татенкулова С.Н., 2009].

Влияние статинов на функцию эндотелия сосудов.

Достоверных изменений концентрации уровня метаболитов оксида азота в обеих труппах ХСН выявлено не было. Однако в подгруппе ИБС и ДКМП на фоне приема статинов отмечалось достоверное снижение уровня эндотелина.

Для более наглядной оценки вазодилатирующих и вазоконстрикторных параметров эндотелия, рассчитывали соотношение NO/эндотелин. В подгруппе лечения симвастатином у больных ИБС к концу наблюдения отмечалось достоверное преобладание вазодилатирующих компонентов над вазоконстрикторными. Причем различия между подгруппами сохранялись к кощу исследования. Параллельно отмечалось улучшение показателей ПЗВД по результату пробы с реактивной гиперемией.

На терапии аторвастатином у больных подгруппы ДКМП, подобно больным ИБС, происходило достоверное увеличение соотношения ЫО/эндотслнн и одновременное улучшение ПЗВД.

Таблица 6. Динамика уровня метаболитов оксида азота, эндогелина, их соотношения и ИЗВД у больных ХСН в исслсдовашш. Med (25%; 75%).

Статины Р Контроль Р

Исходно 6 месяцев Исходно 6 месяцев

ИБС

N0, мкМ/л 41,14 [29,68;55,72] 38,54 [31,63;48,87] 11.Д. 31,85 [27,2; 38,54] 38,21 [29,77; 58,01] н.д.

Эндотелии, фмоль/мл 0,80 [0,63; 1,21] 0,58 [0,46; 0,74] 0,02 1,11 [0,78; 1,23] 0,65 [0,33; 0,99] н.д.

NO/эндотел ин 49,66 [34,13; 98,22] 65,96 [43,07; 94,70] 0,049 51,97 [27,08; 64,88] 58,98 [35,71;93,6] н.д.

ПЗВД % 3,83±2,03 5,48±2,18 0,0007 5,10±2,05 4,46±1,90 н.д.

ДКМП

N0, мкМ/л 44,7 [33,34; 60,9] 42,2 [34,75; 54,84] н.д. 48,1 [34,8; 60,9] 43,22 [31,83; 63,43] Н.Д.

Эндотелии, фмоль/мл 1,09 [0,80; 1,30] 0,70 [0,41; 0,82] 0,004 0,94 [0,67; 1,24] 1,02 . [0,75; 1,28] Н.Д.

NO/эндотел ин 47,91 [31,64; 69,14] 62,96 [43,86,123,5] 0,001 49,78 [31,83; 85,83] 45,98 [33,09; 69,14] н.д.

ПЗВД, % 4,67±2,16 5,60±2,97 0,005 5,79±3,68 5,23±2,15 н.д.

При оценке динамики показателей АД в подгруппе ИБС, находящейся на терапии симвастатином, отмечено достоверное снижение САД на 6 мм рт. ст (р=0,036) при отсутствии этих изменений в контрольной подгруппе и обеих подгруппах ДКМП.

Считается, что сгатины, обладают вазопротективными эффектами, не только благодаря липидснижающему эффекту, но и благодаря плейотропным механизмам -увеличению синтеза N0. Влияние сгатинов на синтез N0 эндотелиоцитами происходит предположительно несколькими путями. Первый из них представлен фосфатидилииозитол-З кинаэ-Акмпосрсдованным механизмом (РВК/Ак!:), сопровождающимся быстрой активировацией протеинкиназы в эндотелиальных клетках, что в свою очередь приводит к фосфорилированию еЫО-синтазы, в результате чего повышается ее активность и стимулируется синтез N0 [Отте1ег Б. е1 а!., 1999]. Второй путь опосредован АТФ-

активированной протеинкиназой. В результате его активации происходит стабилизация РНК eNO-синтазы и увеличение продукции NO [Rikitake Y. et al., 2005]. Третьим, недавно открытым механизмом, благодаря которому статины могут увеличивать продукцию N0, является их способность подавлять экспрессию кавеолина-1, который связываясь с эндотелиальной NO-синтазой и снижает ее активность [Laufe U. et al., 1998].

Имеются и клинические работы демонстрирующие улучшение эндотелиальной функции у пациентов с как с ишемической так и с не ишемической этиологией сердечной недостаточности на фоне терапии статинами. У пациентов с ХСН ишемической этиологии терапия 10 мг в сутки аторвастатина достоверно улучшала поток-зависимую вазодилатацию плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией и снижение концентрации ИЛ-6, ФНО-а, молекул межклеточной адгезии-1 [Tousoulis D. et al., 2005]. Подобные результаты по улучшению эндотелиальной функции сосудов при параллельном снижении концентрации маркеров воспаления на терапии симвастатином получены и у больных ДКМП [Node К. et al., 2003].

Улучшение эндотелиальной функции ожжегг быть важным механизмом положительного эффекта статинов при ХСН, включая влияние и на центральное (сердце) и периферические (сосуды и мышцы) звенья патогенеза болезни.

Известно, что снижение толерантности к физическим нагрузкам у больных ХСН происходит не только по причине дисфункции левого желудочка, но и нарушения структуры и метаболизма скелетных мышц [Buller N.P. et al., 1991, Minotti J.R. et al., 1991]. Так, было установлено, что у больных ХСН наблюдается не только уменьшение массы скелетных мышц и изменение соотношения различных типов мышечных волокон, но и уменьшение объема мышечных волокон. Причем последнее обусловлено процессами атрофии и апоптоза [Duscha B.D. et al., 1998, Wilson J.R. et al., 1996]. Большинство исследователей связывает гипоперфузию скелетной мускулатуры преимущественно с уменьшением капилляризации мышц и вазоконстрикцией [McAllister R M. et al., 1993]. В основе последней лежит нейро-эндокринная активация с избыточным образованием нейрогормонов, обладающих вазоконстрикгорным эффектом [Беленков Ю.Н. и соавт., 2000]. Кроме поперечно-полосатой мускулатуры изменения претерпевают и периферические сосуды: происходит гипертрофия мышечного слоя сосуда с уменьшением его просвета на фоне выраженной дисфункции эндотелия. Как было показано в нашем исследовании симвастатин и аторвастатин достоверно улучшали эндотелиальную функцию у больных ХСН как ишемической, так и не ишемической этиологии.

Кроме того улучшение функциональных возможностей пациентов с ХСН на терапии симвастатином происходит и в результате положительного влияния препарата на

центральную гемодинамику - достоверно, увеличивалась ФВ ЛЖ при параллельном улучшении показателей поток-зависимой вазодилатации [Node К. et al., 2003]. Очень важно, что при положительном воздействии симвастатина на эндотелий, отмечено достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД, что косвенно свидетельствует о снижении посленагрузки на сердце. Возможность умеренного снижения АД при терапии статинами отмечалось и у пациентов с ИБС без ХСН [Beatrice A. Golomb et al., 2008]. Исследователи предполагают, что возможными механизмами снижения АД на фоне проводимой терапии статинами, являются не только повышение продукции NO и снижение уровня эндотелина-1, как продемонстрировано в нашем исследовании, но и продукции реактивных форм кислорода и снижение экспресии рецепторов 1 типа ангиотензин-П, что приводит снижению системного сосудистого сопротивления и к вазодилатации [Strazzullo Р. et al., 2007]. В данном случае снижение сосудистого сопротивления сердечному выбросу, также как и уменьшение индекса аугментации в аорте (снижение влияния отраженной волны), может определять прирост ФВ ЛЖ [Осмоловская Ю.Ф. и соавт., 2011].

Таким образом, улучшение эндотелиальной функции периферических сосудов, наряду с центральными механизмами, и снижением степени адренергической стимуляции способно повысить кислородное обеспечение физических нагрузок у больных с ХСН, различной этиологии как и было продемонстрировано в нашем исследовании

Оценка безопасности проводимой терапии статинами в исследовании.

Безопасность терапии статинами оценивалась в исследовании на основании возникновения нежелательных эффектов, влияния на функцию печени и почек. На фоне проводимой терапии статинами у больных ХСН ишемической и неишемической этиологии осложнений со стороны сердечно-сосудистой, гастроинтестиналыюй, дыхательной, нервной и др. систем не наблюдалось. Трехкратного повышения уровня трансаминаз или удвоения уровня креатинина не было. Ни один из больных не предъявлял жалоб на мышечные боли и не наблюдалось повышения уровня креатинкиназы (данные не приведены).

Выводы:

1. Применение симвастатина у больных ИБС и аторвастатина у пациентов с ДКМП II-IV ФК ХСН в сочетании со стандартной терапией сопровождается дополнительным улучшением клинического состояния, функционального статуса и аэробного обеспечения физических нагрузок при умеренной положительной динамике NT-proBNP, более выраженной при ДКМП.

2. Длительное лечение симвастатином больных ИБС и аторвастатином больных ДКМП на фоне стандартной терапии ХСН приводит к снижению объемов полостей ЛЖ, что сопровождается достоверным улучшением сократимости миокарда и ФВ ЛЖ.

3. Комбинированная терапия с применением аторвастатина у больных ДКМП снижает уровень норадреналина, не оказывает влияния на параметры суточной ВРС в сравнении со стандартной терапией, но снижает количественно и качественно желудочковую эктопическую активность.

4. При лечении сгатинами отмечено достоверное снижение уровня ОХ, Хс-ЛПНП. Однако чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л) и связанных с этим нежелательных явлений не зафиксировано ни у одного пациента.

5. Применение сгахинов приводит к улучшению эндотелиальной функции сосудов, преимущественно за счет снижения концентрации вазоконстрикторных компонентов как у больных ИБС, так и у пациентов ДКМП, что является важным механизмом улучшения центральных (достоверный рост ФВ ЛЖ) и периферических (достоверное увеличение пикового потребления кислорода) механизмов, определяющих тяжесть ХСН.

6. Терапия симвастатином приводит к снижению исходно повышенного уровня вч-СРБ у больных ИБС, а применение аторвастатина сопровождается снижением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-8, и ИЛ-18 и растворимых рецепторов ИЛ-2типа, у пациентов с ДКМП.

7. Переносимость лечения симвастатина у больных ИБС и аторвастатина у больных ДКМП была высокой и не приводила к развитию серьезных побочных реакций ни в одной из подгрупп больных.

Практические рекомендации.

1. Оптимальным способом лечения больных ХСН остается применение стандартных средств. В дополнение к стандартной терапии больным ХСН ишемической этиологии рекомендовано назначение симвастатина для улучшения течения ХСН: снижения ФК ХСН, улучшения систолической функции ЛЖ.

2. Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6-месячная терапия аторвастатином не только для улучшения клинического течения заболевания, а именно снижения ФК ХСН, улучшения систолической функции сердца, ной для уменьшения желудочковой эктопической активности.

3. В дополнение к стандартной терапии ХСН рекомендована терапия сгатинами для уменьшения числа госпитализаций, в том числе, связанных с обострением ХСН.

Публикации по теме диссертации.

1. Кечеджиева Н.П.,Тагенкулова С.Н., Осмоловская Ю.Ф„Сычев А.В., Мареев В.10., Нарусов О.Ю. Оценка влияния терапии симвастатином на фракцию выброса левого желудочка и уровень мозгового натрийуретического пептида больных с умеренной ХСН ишемической этиологии. Тезисы тезисы III конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», -Москва, 2008. - С. 64.

2. Кечеджиева Н.П., Татенкулова С.Н., Филатов Д.Н., Сатлыкова Д.Ф., Мареев В.Ю., Нарусов О.Ю. Оценка влияния терапии симвастатином на клинико-функциональный статус, качество жизни и фракцию выброса левого желудочка больных с умеренной ХСН ишемической этиологии. Тезисы III конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», -Москва, 2008.-С. 64.

3. Kechedjieva N., S. Tatenkulova, A. Sichev, Y. Osmolovskaya, V. Mareev, О. Narusov. Short term simvastatin therapy results in improvement of exercise tolerance, quality of life, ejection fraction and brain natriuretic peptide level in ischemic heart failure patients. Heart Failure Congress 2009, Number 175.

4. Osmolovskaya Y., Kechedjieva N., Glechan A., Skvortsov A, Mareev V. Differences in arterial stiffness between patients with heart failure of ischemic and non-ischemic aethiology. Heart Failure Congress 2009, Number 60613.

5. Кечеджиева Н.П., Белснков Ю.Н., Татенкулова C.H., Мареев В.Ю., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Босых Е.Г., Кузнецова Т.В., Зыков К.А. Иммунокорригирующие свойства сгатинов в лечении дилатационной кардиомиопатии. Журнал «Сердечная недостаточность» 2008. №6. С.111-115.

6. Кечеджиева Н.П., Трипотень М.И., Сычев А.В., Филатов Д.Н., Нарусов О.Ю., Скворцов А.А., Герасимова В.В., Балахонова Т.В., Масенко В.П., Мареев В.Ю. Возможные механизмы положительного действия симвастаттша в комплексном лечении больных с ХСН ишемической этиологии. Журнал «Сердечная недостаточность» 2011, том 12, номер 5 (67), стр. 286-293.

7. Кечеджиева Н.П., Мареев В.Ю., Сычев А.В., Филатов Д.Н., Нарусов О.Ю. Плейотропные эффекты аторвастатина у больных дилатационной кардиомиопатией. Журнал «Медицинский вестник Северного Кавказа» 2011, номер 4(24), стр.

Список сокращений.

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент АТ-Н- ангиотензин II

АРА - антагонисты рецепторов аигиотензина II

АД - артериальное давление

ББ - р-адреноблокаторы

ВРС - вариабельность ритма сердца

Вч-СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДКМП - дилатащюнная кардиомиопатия

ИАПФ - ингибиторы АПФ

ИЛ - интерлейкин

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КЖ - качество жизни

ЛЖ - левый желудочек

МНУП - мозговой натрийуретический пептид

МОКЖ - Миннесотский опросник качества жизни

НА - норадреналин

О ИМ - острый инфаркт миокарда

ОХ - общий холестерин

ПЗВД - поток зависимая вазодилатация

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновой

САС - симпаго-адреналовая система

САД - систолическое артериальное давление

СРБ - С-реактивный белок

Хс-ЛПВП - холестерин липопротеридов высокой плотности

Хс-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ФК - функциональный класс

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

ЭХОКГ - эхокардиография

N0-оксид азота

Подписано в печать:

19.12.2011

Заказ № 6417 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность проблемы

Несмотря на очевидные успехи последних десятилетий в области изучения патогенеза и поисков эффективных путей лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [1]. Результаты Фремингемского исследования показывают, что риск развития ХСН в течение всей жизни в популяции в целом составляет 20% [2]. Результаты многочисленных исследований подтверждают, что ХСН ассоциируется с крайне неблагоприятным прогнозом и с высокой распространенностью [3, 4]. Так по результатам того же Фремингемского исследования частота ХСН в пересчете на взрослое население США для когорты лиц в возрасте от 45 до 54 лет равна в среднем 1,5%, что составляет около 3 млн человек. Имеются данные о более широком распространении ХСН в США - около 4,9 млн. человек, а количество новых случаев ХСН в пересчете на взрослое население превышает 550 ООО американцев в год. Рост распространенности ХСН отмечен во всех развитых странах мира. Этот показатель в европейских странах близок к американскому и составляет в среднем от 0,4 до 2%. При этом эксперты к 2010 году ожидают увеличения распространенности ХСН на 20%. Сохранение такой тенденции грозит обернуться пандемией сердечной недостаточности.

В связи с отсутствием точных данных об эпидемиологии сердечной недостаточности в России Обществом специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) было проведено большое проспективное исследование Эпидемиологическое Обследование больныХ в реальной прАктике (ЭПОХА-ХСН). По его результатам оказалось, что количество больных с ХСН в Российской Федерации составляет 7 % и может достигать 7,2 млн. человек, а с учетом пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ эта цифра может возрасти до 12 млн. [5].

Среди основных причин развития ХСН по данным Euro Heart Survey Study, также как и Российского госпитального регистра ЭПОХА-О-ХСН, на долю ИБС приходится 60% случаев развития ХСН. Оставшиеся 40% принадлежат некоронарогенным заболеваниям сердца. Данные популяционных исследований последних лет (ADHERE), в том числе проводившихся в России (ЭПОХА-ХСН), демонстрируют нарастании вклада сахарного диабета и артериальной гипертонии. ДКМП также остается одной из основных причин декомпенсации сердечной деятельности (11% больных с ХСН). Несмотря на новые, более совершенные методы терапии, специфического лечения больных ДКМП нет, и прогноз у этих больных остается крайне неблагоприятным.

Результаты исследований взаимосвязи этиологии и выживаемости больных с ХСН показывают, что даже при равной тяжести декомпенсации больные с пороками сердца имеют лучший прогноз, чем пациенты с ИБС или ДКМП [6,7]. Такая тенденция была характерна для 70-80-х годов и сохраняется по настоящее время. Важно отметить, что если 30 лет назад наихудший прогноз имели пациенты с ДКМП, у которых 3-х летняя смертность достигала 81%, а с ИБС - 63%, то в 90-е годы - смертность больных ДКМП снизилась на 29%, тогда как у больных ИБС практически не изменилась, снизившись всего на 4%. Изменение прогноза при этих двух заболеваниях связывали с большей эффективностью медикаментозного лечения сердечной недостаточности при ДКМП, чем при ИБС. Вероятной причиной неэффективности терапии сердечной недостаточности при ИБС рассматривали наличие неадекватного коронарного кровотока. Однако за последние двадцать лет внедрение в широкую клиническую практику эффективных медикаментозных и хирургических методов лечения значительно снизило смертность от ИБС, но не повлияло на смертность от ХСН.

В последние годы наметилась тенденция к снижению смертности больных ХСН, что показано в ряде европейских популяционных исследований.

Специалисты считают, что именно ингибиторы АПФ и БАБ - препараты, влияющие на основные звенья патогенеза ХСН, - РААС и САС, внесли принципиальный вклад в снижение смертности. Появление каждого нового вида терапии достоверно увеличило среднюю продолжительность жизни больных. Так применение ИАПФ достоверно повышает выживаемость больных ХСН на 58%, а БАБ - на 63%.

Но не смотря на появление основных средств лечения, способных улучшить прогноз, последний для больных ХСН остается крайне неблагоприятным и сопоставим с уровнем смертности от злокачественных новообразований. По данным Фремингемского исследования за период с 1990 по 1999 гг. средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных с ХСН оставалась высокой и составляла 59% для мужчин и 45% для женщин [8]. Прогноз больных особенно неблагоприятен среди лиц с симптоматической ХСН - 5-летняя смертность этих людей составляет 75% для мужчин и 60% для женщин. Кроме того, среди больных с тяжелой сердечной недостаточностью, показатель годичной смертности достигает 35-50%), а 3-х летней почти 70% [9].

В РФ среди всех больных, госпитализированных в стационары с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ХСН явилась основной причиной госпитализации у 16,8%о пациентов [10].

Длительное пребывание декомпенсированных больных в стационаре, частые повторные госпитализации и использование дорогостоящих инструментальных и медикаментозных методов лечения существенно повышают затраты государства на оказание лечебной помощи, медицинскую и социальную реабилитацию этих больных.

Широкое распространение, интенсивный рост и крайне неблагоприятный прогноз данной патологии определяет актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН.

На сегодняшний день эффективность и безопасность терапии статинами у больных ИБС не вызывает сомнений. Более того, многочисленные ретроспективные анализы продемонстрировали улучшение прогноза больных с ишемической этиологией ХСН, связанное с применением статинов [27]. С целью подтвердить или опровергнуть гипотезу положительного влияние статинов на прогноз больных с ХСН ишемической этиологии, было выполнено исследование CORONA, результаты которого не продемонстрировали улучшения прогноза этих больных. Но, более взвешенный анализ результатов показал, что никакого ухудшения у клинического состояния больных выявлено не было. При этом применение розувастатина сопровождалось достоверным снижением риска атеротромботических осложнений (сумма фатальных и не фатальных ОИМ и инсультов) на 16% , и, что особенно важно, уменьшением общего числа госпитализаций, в том числе связанных с обострениями ХСН [129]. Таким образом, с применением статинов можно связать если не улучшение прогноза, то уменьшение заболеваемости и разнообразных госпитализаций у больных с ХСН ишемической этиологии.

Возможность применения статинов в лечении ДКМП основана на их способности воздействовать на иммунные механизмы заболевания, улучшать клиническое течение и прогноз больных, что показано в ряде ретроспективных анализов крупномасштабных исследований и одноцентровых проспективных наблюдениях. Такие данные послужили предпосылкой для проведения исследования GISSI-HF с применением розувастатина больным ишемической и не ишемической этиологии. Никаких достоверных преимуществ терапии статинами при сравнении со стандартным лечением по влиянию на прогноз больных ХСН ишемического и неишемического генеза выявлено не было. Тем не менее, равно как и в исследовании CORONA, никакого ухудшения у больных не отмечено.

В попытках изучить эффективность и безопасность статинов и, главное, разобраться в возможных механизмах их влияния на течение ХСН ишемической и неишемической этиологии, требуется проведение хорошо спланированных исследований. Именно такие задачи и были поставлены в настоящей работе.

Цель исследования:

Оценить эффективность и безопасность терапии статинами у больных с клинически выраженной ХСН И-1У функционального класса ишемической и неишемической этиологии на фоне оптимально подобранной терапии ХСН.

Задачи исследования:

1. Провести наблюдение за группой больных ХСН П-1У ФК различной этиологии (ИБС, ДКМП) для определения влияния статинов на клиническое течение, симптоматику и количество госпитализаций.

2. Сравнить влияние статинов в сочетании со стандартной терапией на параметры ремоделирования левого желудочка.

3. Оценить влияние терапии статинами на уровень нейрогормонов (норадреналин, КПГ-ргоВЫР) и маркеров неспецифичного воспаления (вч-СРБ, ИЛ-8, ИЛ-18 и растворимый рецептор ИЛ-2) у пациентов ХСН различной этиологии.

4. Оценить влияние статинов на эндотелиальную функцию и уровень эндотелина, оксида азота и его метаболитов.

5. Оценить воздействие терапии аторвастатином на состояние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы путем оценки вариабельности ритма сердца и артериального давления.

6. Оценить гиполипидемический эффект статинов у пациентов ХСН различной этиологии.

7. Провести оценку частоты возникновения побочных эффектов на фоне проводимой терапии.

Научная новизна.

Впервые проведено прямое сопоставление эффектов длительной терапии статинами и стандартной терапии ХСН у больных с клинически выраженной ХСН ишемической и неишемической этиологии. Показано, что терапия статинами в дополнение к стандартной терапии ХСН эффективна и безопасна в отношении влияния на клинический статус и параметры ремоделирования левого желудочка у больных умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической этиологии.

Показано, что в основе эффектов симвастатина и аторвастатина при ХСН ишемической и неишемической этиологии лежат не липид-снижающие, «плейотропные эффекты. Получены свидетельства способности статинов улучшать показатели эндотелиальной функции сосудов за счет сдвига равновесия в сторону преобладания вазодилатирующих параметров эндотелия над вазоконстрикторными, а так же проявлений противовоспалительного и антицитокинового эффектов, выражающееся в снижении уровней вч-СРБ, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-18 у пациентов с различной этиологией ХСН

Подтвержден эффект применения аторвастатина в отношении блокады нейрогормонов САС. Показано, что длительная терапия аторвастатином у больных ДКМП сопровождается выраженным снижением уровня норадреналина и уменьшением количества желудочковой эктопической активности, но не влияет на параметры вариабельности ритма сердца у больных ДКМП.

Практическая значимость.

Показано, что больным с умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической этиологии терапия статинами в дополнение к стандартной терапии дает дополнительные преимущества в отношении функционального класса ХСН, толерантности к физической нагрузке и ремоделирования левого желудочка с увеличением его ФВ.

Результаты настоящего исследования демонстрируют достоверное снижение уровня ОХ и Хс-ЛПНП на терапии статинами у больных ХСН ишемической и неишемической этиолгии, при этом чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л) и связанных с этим потенциальных нежелательных явлений не наблюдалось. Более того, терапия статинами у больных ХСН приводит к улучшению клинического течения заболевания.

Продемонстрировано влияние аторвастатина на активности симпато-адреналовой системы, выражающееся в достоверном снижении уровня норадреналина и уменьшении желудочковой эктопической активности.

Выводы.

1. Применение симвастатина у больных ИБС и аторвастатина у пациентов с ДКМП П-1У ФК ХСН в сочетании со стандартной терапией сопровождается дополнительным улучшением клинического состояния, функционального статуса и аэробного обеспечения физических нагрузок при умеренной положительной динамике ТЧТ-ргоВМР, более выраженной при ДКМП.

2. Длительное лечение симвастатином больных ИБС и аторвастатином больных ДКМП на фоне стандартной терапии ХСН приводит к снижению объемов полостей ЛЖ, что сопровождается достоверным улучшением сократимости миокарда и ФВ ЛЖ.

3. Комбинированная терапия с применением аторвастатина у больных ДКМП снижает уровень норадреналина, не оказывает влияния на параметры суточной ВРС в сравнении со стандартной терапией, но снижает количественно и качественно желудочковую эктопическую активность.

4. При лечении статинами отмечено достоверное снижение уровня ОХ, Хс-ЛПНП. Однако чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л) и связанных с этим нежелательных явлений не зафиксировано ни у одного пациента.

5. Применение статинов приводит к улучшению эндотелиальной функции сосудов, преимущественно за счет снижения концентрации вазоконстрикторных компонентов как у больных ИБС, так и у пациентов ДКМП, что является важным механизмом улучшения центральных (достоверный рост ФВ ЛЖ) и периферических (достоверное увеличение пикового потребления кислорода) механизмов, определяющих тяжесть ХСН.

6. Терапия симвастатином приводит к снижению исходно повышенного уровня вч-СРБ у больных ИБС, а применение аторвастатина сопровождается снижением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-8, и ИЛ-18 и растворимых рецепторов ИЛ-2 типа, у пациентов с ДКМП.

7. Переносимость лечения симвастатина у больных ИБС и аторвастатина у больных ДКМП была высокой и не приводила к развитию серьезных побочных реакций ни в одной из подгрупп больных.

Практические рекомендации.

1. Оптимальным способом лечения больных ХСН остается применение стандартных средств. В дополнение к стандартной терапии больным ХСН ишемической этиологии рекомендовано назначение симвастатина для улучшения течения ХСН: снижения ФК ХСН, улучшения систолической функции ЛЖ.

2. Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6-месячная терапия аторвастатином не только для улучшения клинического течения заболевания, а именно снижения ФК ХСН, улучшения систолической функции сердца, но и для уменьшения желудочковой эктопической активности.

3. В дополнение к стандартной терапии ХСН рекомендована терапия статинами для уменьшения числа госпитализаций, в том числе, связанных с обострением ХСН.