Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы нарушения суточных ритмов нейрогуморальной регуляции и их коррекция на ранних этапах кадмиевой интоксикации (клинико-экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы нарушения суточных ритмов нейрогуморальной регуляции и их коррекция на ранних этапах кадмиевой интоксикации (клинико-экспериментальное исследование)
На правах рукописи
БУДКЕВИЧ Елена Владимировна
МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ СУТОЧНЫХ РИТМОВ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ НА РАННИХ ЭТАПАХ КАДМИЕВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
14.00.16. - патологическая физиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
□□3462439
Ростов-на-Дону, 2009
003462439
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научные руководители: доктор медицинских наук
Солдатов Александр Алексеевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, доцент
Николаев Владимир Евгеньевич
доктор медицинских наук, профессор Каде Азамат Халидович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Северо-Осетинская
государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению», г. Владикавказ
Защита диссертации состоится "¡^^¿¿/уПбеЯ^- 2009 г. в /'Р часов ¿2<Э минут на заседании диссертационного совета Д 208.082.03 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер.,29).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете
Автореферат разослан " 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
к.м.н. Л.А.Хаишева
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
К настоящему моменту развития общества состояние окружающей среды во многом определяет здоровье населения, поскольку её загрязнение усиливает нарушение естественных связей человека со средой его обитания и влечет рост экологогенных заболеваний (Фролов В.А., 2005). Изучение экологического аспекта лежит в русле Приоритетных направлений развития науки, технологий и техники Российской Федерации (Приказ Президента РФ №ПР-577 от 30.03.2002). Среди экологически неблагоприятных факторов, которые вызывают развитие патологии, выделяют воздействие тяжелых металлов. Развитие интоксикации химическими ксенобиотиками осложнено тем, что в течение длительного времени они кумулируются в организме и вызывают накопление критических концентраций (Скальный A.B., Рудаков И.А., 2004).
Одним из загрязнителей окружающей среды является кадмий, ставший повсеместным с развитием транспорта, промышленности и энергетики (Ревич Б.А., Авалиани C.J1., Тихонова Г.И., 2004), загрязнение которым снижает функциональные возможности организма и нарушает различные звенья гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовой и нервной систем, что показано в Ставропольском крае на примере г. Невинномысска (Губарева Л.И., 2001; Ермоленко Г.В., 2007). Сложившаяся ситуация требует поиска способов доклинического обнаружения патологических изменений, возникших в условиях загрязнения окружающей среды, и снижения негативного воздействия кадмия.
В основе динамики различных показателей функционирования организма во времени лежат ритмические колебания параметров на основе принципов синергизма и реципрокности. Наиболее чувствительным индикатором в организме являются биологические ритмы и, в частности, циркадианные ритмы (Федорова О.И. 1997; Березкин М.Б. 2000; Арушанян Э.Б., 2005). Ритмические колебания физиологических функций в организме составляют единую систему со строго упорядоченной последовательностью процессов, согласованных во времени, между собой и с периодическими изменениями внешней среды (Питтендрих К., 1984; Романов Ю.А., 1990, 1994, 2000; Агад-жанян H.A. 1994, Агаджанян H.A., Баевский P.M., Береснева А.П., 2006; Хильдебрант Г., Мозер М., Лехофер М., 2006).
Действие повреждающих факторов приводит к нарушениям ре-
гуляции функционирования систем организма, что в первую очередь проявляется в изменении ритмической структуры и принципах синхронизации физиологических показателей. Нарушение связей между отдельными звеньями этой сложной системы приводит к формированию различных видов патологии (Алякринский Б.С., 1979, 1986; Ши-ринян Л.Г., 1997; Агаджанян Н.А и др., 1998; Такоева З.А. 1999; Ару-шанян Э.Б., 2000; Хетагурова Л.Г., Салбиев К.Д., 2000; Джандарова Т.И., 2003; Хетагурова Л.Г., 2008), поэтому на доклиническом этапе именно хронобиологические нарушения (дизритмии, десинхронозы) являются первыми проявлениями патологии.
Учитывая изложенные факты можно предположить, что воздействие кадмия влияет на хроноструктуру, модифицируя её, вызывает нарушение функционирования регуляторных систем (нервной, эндокринной), которое выражается в нарушении естественной хронострук-туры данных систем и вызывает рассогласование ритмов. Представлялось целесообразным изучить циркадианную организацию ряда физиологических процессов как в клинических исследованиях жителей химически загрязненного региона, так и при моделировании на животных с проведением экспериментальной терапии пептидом AKTTY ю(семакс), обладающим нейропротекторным действием.
Цель и основные задачи исследования
Целью работы было: изучить доклинические изменения и механизмы действия кадмия на некоторые суточные показатели эндокринной и нервной систем среди лиц, проживающих в экологически неблагоприятных условиях с повышенным уровнем кадмия, и в экспериментальной модели на животных, а также предложить подход к патогенетической терапии ранней кадмиевой интоксикации.
В соответствии с этим были определены следующие задачи:
1. Изучить доклинические изменения в организации высшей нервной деятельности по показателям зрительно-моторной реакции и самооценке цикла сон-бодрствование у лиц, проживающих в химически загрязненном районе (в том числе кадмием);
2. Оценить функциональные изменения вегетативной нервной и эндокринной систем организма по особенностям суточной динамики индекса напряжения регуляторных систем и уровней пролактина, кор-тизола, тестостерона в слюне у лиц, проживающих в химически загрязненном районе (в том числе кадмием);
3. В условиях экспериментальной модели выявить влияние кадмия на механизмы суточной организации показателей вариабель-
ности сердечного ритма, а так же пролакгина, кортизола, тестостерона и эстрадиола в плазме крови взрослых крыс - самцов;
4. Исследовать возможность коррекции выявленных нарушений при применении фрагмента АКТГ4.ю(семакс) в условиях модели ранней кадмиевой интоксикации.
Научная новизна
Полученные результаты вносят вклад в методологическую и теоретическую разработку проблемы изучения доклинических проявлений действия токсических веществ с хрономедицинских позиций.
Впервые показано, что проживание в химически загрязненном районе (в том числе хадмием) вызывает доклинические изменения здоровья в виде нарушений цикла сон-бодрствование и суточных ритмов уровней пролакгина, кортизола, тестостерона в слюне, а также индекса напряжения регуляторных систем.
Впервые в эксперименте у крыс, получавших хлорид кадмия в дозе 50 ррш с питьевой водой, показано рассогласование циркадиан-ных ритмов тестостерона, эстрадиола, кортизола, пролакгина. Выявлено разрушение суточных ритмов показателей вариационной пуль-сометрии и неспособность их к синхронизации при смещении светового режима.
Впервые при моделировании кадмиевой интоксикации показано, что воздействие АКТГ4.ю(семакс) одновременно с хлоридом кадмия нивелирует действие металла на суточную ритмичность изученных показателей и стабилизирует амплитудно-фазовые показатели пролакгина, кортизола и тестостерона.
Научно-практическая значимость
Полученные данные дополняют и углубляют представления о циркадианной системе при воздействии тяжелых металлов, в частности кадмия. Они наглядно демонстрируют механизмы формирования рассогласованности ритмической структуры (дизритмия, десинхро-ноз).
Полученные данные представляют интерес с позиции современной экологической патофизиологии, поскольку позволяют говорить о доклинических нарушениях здоровья при проживании в химически загрязненном регионе. Впервые показана возможность использования хрономедицинского подхода для выявления данных нарушений.
Результаты экспериментального исследования указывают на стойкие поломки в механизмах ритмической организации у крыс, подвергнутых воздействию кадмия. Параллельное введение семакса
на фоне хлорида кадмия не допускает возникновение выявленных повреждений, обусловленных действием металла.
Результаты исследования нашли применение в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии и общей гигиены Ставропольской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на защиту
1. Проживание в химически загрязненном районе (в том числе и кадмием) вызывает доклинические нарушения ВНД, нарушение суточной ритмичности показателей вегетативной нервной и эндокринной систем.
2. В экспериментальной модели употребление хлорида кадмия с питьевой водой в дозе 50 ррт в пубертатный период приводит к нарушениям механизмов ритмической организации (десинхроноз, диз-ритмия) у взрослых крыс, что проявляется в гиперсинхронизации или/и разрушении суточного ритма.
3. АКТГ4.ю(семакс) сохраняет суточную ритмичность или/и стабилизирует амплитудно-фазовые характеристики изученных физиологических показателей.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на Международной научной конференции «Физиология развития человека» (Москва, 2004), VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), Третьей международной конференции по когнитивной науке (Москва, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008), V Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2007), 4-й Российской школы конференции с международным участием «Сон - окно в мир бодрствования» (Москва, 2007), VI Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы сомнологии» (Санкт-Петербург, 2008), VI Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации» (Санкт-Петербург, 2007), Первом Российском съезде по хронобиологии и хрономедицине с международным участием (Владикавказ, 2008), П1 Всероссийском форуме «Здоровье нации -основа процветания России» (Москва, 2007), Всероссийской конференции «Научное наследование академика JI.A. Орбели. Структурные
и функциональные основы эволюции функций, физиология экстремальных состояний» (Санкт-Петербург, 2008), Межинститутской конференции молодых ученых «Механизмы регуляции и взаимодействия физиологических систем организма человека и животных в процессах приспособления к условиям среды», XV итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2007).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ. Из них 3 опубликованы в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных положений диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Структура диссертации
Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и библиографического указателя. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 2 приложения, иллюстрирована 21 рисунком. Список литературы содержит 300 источников, из которых 158 наименований на русском языке и 142 на иностранных. В работе использованы материалы, полученные при выполнении грантов РГНФ № 05-06-18009e; № 06-06-18006e; № 07-06-18014e; № 08-06-18001e.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клинические исследования проводили в условиях естественного воздействия химического загрязнения окружающей среды на организацию суточных ритмов у подростков 12-13 лет и взрослых. На основании официальных документов (Экологический паспорт г. Ставрополя; Экологический паспорт г. Невинномысска; Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Ставропольском крае в 2005, 2006 годах») и данных исследований Губаревой Л.И. (2001) и Ермоленко Г.В. (2007) выявлен химически наиболее загрязненный район. Уровень загрязнения вредными химическими веществами в г. Невинномысске повышен, в том числе и по уровню кадмия. Относительно чистым считался г. Ставрополь. Концентрация кадмия в волосах у школьников 13 лет в г. Невинномысске превышает в 1,9 раз по сравнению со школьниками г. Ставрополя с более высокой степенью кумуляции кадмия в мужском организме (Ермоленко Г.В., 2007).
В исследованиях участвовали 300 практически здоровых лиц
мужского пола, группы формировались с учетом социальных условий жизни. В контрольную группу вошли 114 человек - курсанты и студенты ставропольских вузов, и 67 школьников, учащихся средних общеобразовательных школ (СОШ) (г. Ставрополь). Опытная группа состояла из 57 студентов и 62 школьников, учащихся СОШ, проживающих в г. Невинномысске. Самооценка состояния цикла «сон-бодрствование» производилась по опросникам «Качество сна», «Качество гигиены сна» и «Сонливость» (ЕршогШ) (в соответствии с материалами Сомнологического Центра Минздравсоцразвития РФ http://www.sleepmed.ru). Регистрация физиологических показателей осуществлялась в два временных периода с 7 до 11 часов и с 16 до 20 часов. Исследовали физиологические показатели: простую зрительно-моторную реакцию (ПЗМР), сложную зрительно-моторную реакцию (СЗМР) и индекс напряжения регуляторных систем или индекс Баев-ского (ИН). Оценивали суточную динамику содержания гормонов в слюне: кортизола, пролактина, тестостерона с использованием имму-ноферментного метода.
В эксперименте использовано 237 крыс линии Вистар. В соответствии с целями и задачами исследования было сформировано четыре группы: Контрольная группа (КГ) - крысы, получавшие питьевую воду; 1-я опытная группа - животные, получавшие 1 месяц питьевую воду с хлоридом кадмия в дозе 50 ррш с 9 недельного возраста (КАД); 2-я опытная группа - получали чистую питьевую воду и ин-траназально АКТГ4_ю(семакс) 14 дней в дозе 0,1 мг/кг (СЕМ); 3-я опытная группа - животные, получавшие 1 месяц питьевую воду с хлоридом кадмия в дозе 50 ррш с 9 недельного возраста и АКТГ4. ю(семакс) интраназально 14 дней в дозе 0,1 мг/кг с первого дня получения хлорида кадмия (КАД+СЕМ). Животные содержались в условиях стандартного светового режима: свет и темнота по 12 часов -12С:12Т. Иммуноферментным методом определялся уровень пролактина, кортизола, тестостерона и эстрадиола в плазме крови; оценивались показатели вариационной пульсометрии (ВСР): мода (Мо), вариационный размах (ВР), амплитуда моды (АМо), частота сердечных сокращений (ЧСС), индекс вегетативной регуляции (ИВР) и ИН. Для определения функциональных возможностей вегетативной регуляции сердечного ритма оценивали суточные особенности показателей ВСР через 1 и 2 недели после смещения освещенности на 10 ч (10Т:14С). Все исследуемые показатели определяли через каждые четыре часа: в 10, 14, 18, 22, 2 и 6 часов с использованием поперечного исследования
(Карп В.П., Катинас Г.С., 1989, 1997).
Полученные данные обрабатывались с использованием пакета «STATISTICA 6.0». Для оценки вариационных рядов использовали критерий Шапиро-Вилкса. Сравнение групп проводили с использованием непараметрических методов Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни (ANOVA / MANOVA). Показатели суточного ритма и оценка их достоверности различий между группами (критерий Стьюдента) рассчитывались с использованием программы «Косинор-анализ».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Нарушения организации ритмов в экологически неблагоприятных условиях (результаты клинических исследований).
При оценке состояния цикла «сон-бодрствование» у подростков проживающих в химически загрязненном районе вызывало снижение показателей качества сна. При изучении дневной сонливости обнаружено увеличение значений 25 и 75 процентилей (р<0,02). В обеих группах лиц, проживающих в данном районе, выявлено некоторое снижение самооценки качества сна, что сопровождалось статистически значимыми повышением сонливости днем и снижением соблюдения основных правил сна, проявляющееся в росте баллов. По данным комплексной оценки сна наблюдается снижение его качества по сравнению с контролем (р<0,001). Следовательно, действие экологически неблагоприятных факторов внешней среды, по данным самооценки состояния сна, приводит к нарушению цикла «сон-бодрствование», что проявляется в виде увеличении числа респондентов жалующихся на нарушения сна и в первую очередь - увеличение сонливости.
В группе подростков и взрослых, проживающих в относительно благоприятных экологических условиях, наблюдается закономерное повышение времени ПЗМР и СЗМР в вечерние часы, что свидетельствует о снижении скоростных качеств и соответствует суточным закономерностям измений состояния ЦНС. У жителей загрязненного района среднесуточные показатели ПЗМР и СЗМР повышены как у подростков (р<0,001), так и у взрослых (р<0,01), что соответствует данным о снижении функциональной лабильности нервной системы в загрязненном регионе (Губарева Л.И., 2001; Лысенко Л.В., 2003; Ми-лашечкина Е.А, 2005). При анализе суточных показателей в группах, не зависимо от возраста, выявлено исчезновение утренне-вечерних колебаний ПЗМР, а у подростков и СЗМР (таблица. 1). .
Таблица 1
Наличие суточной динамики исследуемых показателей с повышением значений в утренние (У) или вечерние (В) часы
Группы ПЗМР СЗМР ИН пролак-тин кортизол Тестостерон
ПО ВЗ по ВЗ по ВЗ по ВЗ по ВЗ ПО ВЗ
Контрольная В В в в У У В В У У У У
Опытная - - - в в в - - В - - -
р утром 1 < 0,001 * < 0,001 * 0,003 * < 0,001 * 0,015 * 0,887 < 0,001 * < 0,001 * 0,014 * < 0,001 * < 0,001 * < 0,001 *
р вечером 1 0,006 * 0,013 * < 0,001 * < 0,001 * < 0,001 * < 0,001 * < 0,001 * < 0,001 * < 0,001 * < 0,001 * < 0,001 * < 0,001 *
Примечание: в таблице указаны отличия между вечерними утренними показателями у подростков (ПО) и взрослых (ВЗ). Приведены статистически значимые различия при р<0,05, «-» - отсутствие суточных изменений между утренними и вечерними показателями.
Р - достоверность различий между контролем и опытом.
Действие экологически неблагоприятных факторов приводит не только к снижению функциональных возможностей ЦНС при реализации простых стереотипных действий, но и к нарушению суточной регуляции в деятельности ЦНС. Так если у подростков и взрослых лиц мужского пола, проживающих в экологически благоприятном районе, ИН выше в утренние часы, то в загрязненном районе изменен паттерн дневной динамики управления сердечным ритмом. Это проявляется в резком увеличении ИН в вечерние часы, соответствующей инверсии суточного ритма. Отмечалось увеличение средних значений ИН за сутки.
Изучение гормональных колебаний в слюне на протяжении дневного бодрствования в контрольной группе (подростки и взрослые) характеризовались повышением уровня пролактина в вечернее время, а кортизола и тестостерона утром, согласуясь с известными суточными закономерностями (Дедов И.И., Дедов В.И., 1992; Шустов С.Б., Яковлев В.А, Халимов Ю.Ш., 2000). Проживание в экологически неблагоприятном районе приводит к росту среднесуточных показателей всех исследуемых гормонов (р<0,001). Это сопровождается исчезновением суточных различий уровня пролактина и тестостерона в
слюне по изучаемым возрастным периодам. Нами установлены различия суточной динамики кортизола у подростков и взрослых в химически загрязненном районе. У подростков повышение концентрации гормона приходился на вечерние часы, в то время как у контрольной группы оно выявлялось утром, что подтверждает инверсию суточного ритма. У взрослых суточные колебания кортизола не выявлены, что свидетельствует о разрушении ритмики.
Анализ полученных данных показал, что проживание в химически загрязненном регионе, в том числе кадмием, нарушает цикл «сон-бодрствование» с ростом сонливости. Разрушается суточная динамика в регуляции ЦНС (по данным ПЗМР, СЗМР, ИН) и эндокринной системы по уровню пролактина, кортизола и тестостерона в слюне. Следовательно, суточные ритмы наиболее чувствительны к воздействию факторов внешней среды, а их оценка позволяет выявить токсическое действие кадмия, что важно для выявления ранней кадмиевой интоксикации. Для этого проведены экспериментальные исследования на животных, при моделировании воздействия кадмия поступающего с питьевой водой в течение одного месяца. Исследовали превентивное действие АКТГ4.ю(семакс) как нейропротектора при моделировании кадмиевой интоксикации.
Организация ииркадианных ритмов у крыс при воздействии кадмия (результаты экспериментального исследования).
Оценка суточной динамики концентрации гормонов в плазме крови крыс группы КАД, показал наличие изменений на хронограммах в форме зеркальных кривых в сравнении с КГ. ЦР кортизола, тестостерона и эстрадиола характеризовались смещением акрофаз на более раннее время. Так кортизол опережал показатели контроля на 7 ч, тестостерона на 5,5 ч, эстрадиол на 2,5 ч. Амплитуды кортизола, тестостерона и эстрадиола были снижены. Следует отметить в данной группе совпадение акрофаз тестостерона и эстрадиола и смещение максимального уровня всех гормонов на светлое время суток. Все изменения указывают на нарушения ЦР и формирование нарушенной временной структуры изученных гормонов (рис. 1 ).
Регистрация ЦР вариабельности сердечного ритма у крыс, получавших КАД, выявила изменения суточной ритмики гуморального канала регуляции синусового узла в форме двухвершинной кривой на хронограмме Мо и акрофазой зарегистрированной раньше на 4,5 ч. Суточная ритмика ЧСС отличалась от КГ снижением показателей в конце темного периода суток и утром с опережением акрофазы также
на 4,5 ч. Цнркаднанные ритмы ВР, АМо, ИВР и ИН характеризовалась дополнительными флуктуациями на хронограммах и разрушением структуры суточной ритмики по данным косинор-анализа. Это указывает на дезорганизацию суточного ритма парасимпатического и симпатического каналов центральной регуляции ритма сердца.
кортизол фОЛЭКТИН
тестостерон эстрадиол ЧСС ИН Мо
ВР •*
АМо- •*
ИВР' •*
• I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I -г—I
8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8
Рис. 1. Акрофазы суточных ритмов показателей физиологических функций у крыс группы КАД (темные кружки) в сравнении с контрольной группой (светлые кружки); горизонтальные линии - границы акрофаз;
———• темное время суток; * - отсутствует 24-х часовой ритм (суточный ритм не достоверен).
Временная организация ЦР характеризуется определенным порядком акрофаз и уровнем амплитуд различных показателей, что формирует физиологически обусловленный «ритмический портрет». В КГ следует отметить наличие синхронизации акрофаз исследуемых показателей. В ночное время регистрируются акрофазы кортизола, АМо, ЧСС, ИН и ИВР, причем последние три показателя совпадают приходятся на предутренние часы. В светлое время суток в ранние дневные часы повышен пролпктин. Затем следуют эстрадиол, синхронизированные Мо и ВР, и тестостерон с совпадением границ акрофаз,
что свидетельствует о формировании нейроэндокринных механизмов регуляции суточных ритмов.
В группе КАД, в ночное время фиксируется только акрофаза ЧСС. Все остальные исследуемые показатели повышаются в светлое время суток. Отмечается некоторая тенденция опережения кортизолом акрофаз синхронизированных между собой показателей пролактина, тестостерона, эстрадиола и Мо. Выявляется разрушение ЦР АМо, ИН, ВР и ИВР. Результаты указывают на нарушение последовательности акрофаз с гиперсинхронизацией ЦР эндокринных показателей и разрушение ЦР ВР, АМо, ИВР, ИН. Отмечается смещение акрофаз на ранние часы, нарушается синхронизация физиологических показателей между собой и с чередованием день - ночь, что свидетельствует о рассогласовании различных уровней ритмической регуляции и формировании межсистемного и внешнего десинхронозов.
При смещении светового режима у животных КГ выявлена перестройка показателей сердечно-сосудистой системы со смещением акрофаз и синхронизацией по данным ВСР. В группе КАД, при смещении светового режима ЦР сохранялся только у ЧСС (рис. 2.), а перестройка ритма в соответствии с новыми условиями не происходила. Это указывает не только на формирование внутрисистемного десин-хроноза, но и на нарушение функции адаптационных систем, регулирующих суточные изменения в сердечном ритме.
Полученные данные и анализ литературы позволяют предполагать нарушение ритмической организации функций в отдельных органах, подвергнутых действию кадмия на ранних этапах интоксикации. Формируются замкнутые круги, состоящие из отдельных звеньев (органов), каждое из которых способно являться дестабилизирующим генератором ритмов и вовлекать другие звенья, вызывая нарушения суточных ритмов и/или синхронизацию функций, как на центральном, так и на периферическом уровнях эндокринной и вегетативной нервной систем (рис. 4 ). Это позволяет говорить в пользу неиерархической мультиосциляторной модели внутренней организации регуляции биологических ритмов.
ЧСС ИИ
Рис. 2. Косинор-анализ суточных ритмов ЧСС и ИН крыс при инверсии светового режима: А - контрольная группа; Б - группа КАД.
1 - фиксированный световой режим (12С:12Т); После смещения освещения на 10 ч (10Т:14С): 2 - через 1 неделю, 3 - через 2 недели
Влияние фрагмента АКТГ4-10(семакс) на ииркадианные ритмы нейроэндокринных показателей у крыс при действии кадмия На сегодняшний день «Семакс», уже более 10 лет используемый в клинической практике, разработан на основе фрагментов АКТГ. Этот пептид оказывает нейропротекторное, антитоксическое, антидепрес-сантное, анальгетическое, ноотропное и антиопиоидное действие, влияет на развитие центральной нервной системы животных (Левицкая Н.Г., 2007). Изучение влияния семакса на организацию циркади-анных ритмов в группе СЕМ не выявило достоверных отличий между суточными колебаниями изученных показателей в сравнении с КГ.
В группе КАД+СЕМ наблюдается формирование противофазного положения точек на хронограммах в сравнении с КАД а так же тен-
14
денция к миграции акрофазы пролактина в направлении начала светлого периода, что противоположно «поведению» акрофазы при действии кадмия (рис. 3).
-ж-
-о-
1111 I 'ТТ'
18 20
тттттттгрррт
2 4 6 8
111111
8 10
Рис. 3. Акрофазы суточных ритмов показателей физиологических функций у крыс группы СЕМ (светлые кружки), группы КАД (темные кружки) и группы КАД+СЕМ (знак ж); горизонтальные линии - границы акрофаз.
- темное время суток; * - отсутствует 24-х часовой ритм (суточный ритм не достоверен).
Действие семакса на ЦР эстрадиола при сочетании с кадмием обнаруживается только в росте амплитуды. Совместное действие семакса и кадмия вызывает значительные изменения в ЦР кортизола и тестостерона: акрофазы достоверно смещены на более поздние часы в сравнении с группами СЕМ и КАД (с противоположным направлением в миграции акрофазы). Следует отметить рост амплитуды ЦР К и понижение амплитуды ЦР тестостерона.
У крыс группы КАД+СЕМ по данным анализа ВСР изменены показатели на хронограммах лишь в 6 ч, по сравнению с группой СЕМ. Исходя из результатов косинор-анализа суточная ритмичность ВР, ИВР, ИН характеризовалась повышением амплитуды и противо-
фазным положением акрофаз, однако, АМо отличалось снижением амплитуды и смещением акрофазы на 10,5 ч. Акрофаза ЧСС изменила положение на 3,5 ч с предутренних на поздние ночные часы. В тоже время, при сравнении с животными, получавшими только кадмий с питьевой водой, выявлены хронограммы с отклонениями в утренние и предутренние часы. Показано восстановление суточных ритмов АМо, ВР, ИВР и ИН в группе КАД+СЕМ.
Следовательно, АКТГ4.ю (семакс) предупреждает нарушения суточного ритма пролактина, кортизола, тестостерона, вызываемого кадмием; эстрадиол характеризуется стабилизацией ЦР за счет амплитудных изменений. Восстанавливаются циркадианные ритмы ВСР, разрушаемые действием кадмия, но не предупреждается развитие рассогласования физиологических показателей (рис. 4.).
Нарушения суточного ритма в
вегетативной регуляции работы сердца
Действие кадмия.
п ♦
ГИПОФИЗ
нарушение суточного ритма пролактина -
-1—
Г
♦
надпочечники
нарушение суточного ритма кортгаола
Г
[
Т
Восстановление
1У1.>Ч1,»1\, [ ,1,м . ♦
функций При Ы.1. [»лччич-семакса
половые железы
нарушение суточного ритма тестостерона
Нарушение синхронизации при
смещении светового режима
г
I
_
нарушение суточного рит ма эсградиола
Нарушение синхронизации суточных ритмов (десинхроноз, дшритмия)
Рис. 4. Возможные пути влияния ранней кадмиевой интоксикации на суточные ритмы некоторых физиологических показателей и эффекта семакса.
выводы
1. У лиц, проживающих в экологически неблагоприятном регионе, с наличием кадмиевого загрязнения, выявлены расстройства цикла сон-бодрствование проявляющиеся ростом дневной сонливости и исчезновением суточных колебаний времени простой зрительно-моторной реакции, что свидетельствует о функциональных нарушениях высшей нервной деятельности.
2. Выявлена дизрегуляция функций эндокринной и вегетативной нервной систем среди подростков и взрослого населения мужского пола, проживающих в регионе с наличием кадмиевого загрязнения. Она характеризуется нарушением суточной динамики уровней про-лактина, кортизола, тестостерона и вечерним ростом индекса напряжения регуляторных систем по данным вариабельности сердечного ритма.
3. В условиях экспериментальной модели на крысах кадмиевой интоксикации выявлено нарушение амплитудно-фазовых характеристик циркадианных ритмов пролактина, кортизола, тестостерона и эс-традиола в плазме крови и показателей вариабельности сердечного ритма.
4. Введение хлорида кадмия в эксперименте вызывает нарушение последовательности акрофаз с гиперсинхронизацией изученных эндокринных показателей и разрушением суточного ритма показателей вариабельности сердечного ритма.
5. У крыс употребление хлорида кадмия с питьевой водой в течение месяца приводит к функциональным нарушениям в форме де-синхронозов (дизритмий), которые проявляются нарушением синхронизации изучаемых физиологических показателей с чередованием день-ночь при стандартном и смещенном световых режимах.
6. Параллельное введение семакс с кадмием сохраняет суточную ритмичность вариабельности сердечного ритма, разрушающуюся в ответ на введение хлорида кадмия, но не компенсирует рассогласование фаз с другими физиологическими показателями и временем суток.
7. В условиях параллельного введения хлорида кадмия совместно с семакс предупреждается развитие нарушений суточного ритма пролактина, кортизола и тестостерона.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Будкевич P.O., Будкевич Е.В. Использование косинор-анализа для оценки циркадианных ритмов психофизиологических жк . казателей у студентов // Молодежь и наука III тысячелетия: Материалы Краевой научной Internet- конференции студентов, молодых ученых и специалистов. - Ставрополь, 2003. - С.280.
2. Будкевич P.O., Ларечкина А.Д., Будкевич Е.В. Суточные ритмы в оценке функционального состояния подростков // Альманах «Новые исследования». - 2004. - №1-2. - С. 92-93.
3. Губарева Л.И., Будкевич P.O., Ахвердова O.A., Лысенко Л.В., Ермоленко Г.В., Попова С.П., Будкевич Е.В., Посохина С.П. Психотипологические особенности и синхронизация некоторых психофизиологических ритмов у детей 12-13 лет в условиях химического загрязнения окружающей среды // Вестник Ставропольского государственного университета. - 2006. - № 46. - С. 215-223.
4. Будкевич P.O., Будкевич Е.В. Хронопсихофизиологический подход в оценке состояния здоровья детей // Материалы научно-практических конгрессов III Всероссийского форума «Здоровье нации - основа процветания России», Том 3, Часть 1, разделы: «Здоровье нации и образование», «Здоровье нации и культура», «Здоровье нации и здравоохранение» (часть 2). - М., 2007. - С. 25-26.
5. Будкевич P.O., Будкевич Е.В. Влияние семакса на перестройку циркадианного ритма концентрации общего кальция крови у крыс при смещении светового режима // XX съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова. Тезисы докладов. - М., 2007. - С. 161.
6. Будкевич P.O., Будкевич Е.В. Циркадианные ритмы гормонов в слюне у детей с различной степенью гиперсомнии // 4-Российская школа-конференция (с международным участием) «Сон - окно в мир бодрствования». - М., 2007. - С. 21-22.
7. Будкевич Е.В. Суточная динамика кортизола в слюне у подростков, проживающих в экологически неблагоприятных районах // Материалы XV итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых. - Ставрополь, 2007. - С. 78-79.
8. Будкевич Е.В. Возрастные особенности суточной динамики кортизола в слюне у лиц мужского пола, проживающих в химически загрязненном районе // Всероссийский симпозиум с международным участием «Гормональные механизмы адаптации». - Санкт-Петербург, 2007. - С. 30.
9. Будкевич Е.В. Возрастные особенности суточной вариабель-
ности сердечного ритма и тревожности при нарушении качества сна // Межинститутская конференция молодых ученых, посвященная 100-летию академика В.Н. Черниговского. Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 20.
Ю.Будкевич Е.В. Нарушения сна детей и подростков и суточная ритмика индекса напряжения // «Механизмы функционирования висцеральных систем»: тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 51-52.
11 .Будкевич P.O., Будкевич Е.В. Суточная динамика гормонов в слюне у детей с различной степенью дневной сонливости // Неврологический вестник (журнал им. В.М. Бехтерева). - 2007. - Т. 39, №1. С.67.
12.Будкевич Е.В. Циркадианные особенности теппинг-теста у подростков в химически загрязненных районах // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепция болезней цивилизации». - М., 2007. - С. 161.
13.Будкевич Е.В., Будкевич P.O., Солдатов A.A. Влияние кадмия на циркадианные показатели вариабельности сердечного ритма крыс // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - №1(9). - С. 58-60.
14.Будкевич Е.В., Будкевич P.O. Взаимосвязь эндокринных и иммунных показателей в слюне в зависимости от степени дневной сонливости И Аллергология и иммунология. - 2008. - Т 9. - № 3. -С.344.
15.Будкевич Е.В. Суточная изменчивость показателей зрительно-моторной реакции у подростков, проживающих в экологически неблагоприятных условиях // Третья международная конференция по международной науке: Тезисы докладов: В 2 т. - М., 2008. - Т.1. -С.212.
16.Будкевич P.O., Будкевич Е.В. Сонливость у мужчин сопровождается снижением уровня эстрадиола при психологическом стрессе // Сборник материалов Всероссийской конференции, посвященной 125-летию со дня рождения академика JI.A. Орбели. - Санкт-Петербург, 2008. - с. 19-20
17.Будкевич Е.В., Будкевич P.O., Солдатов A.A. Перестройка циркадианных ритмов показателей вариационной пульсометрии у крыс при воздействии хлорида кадмия // Материалы Первого Российского съезда по хронобиологии и хрономедицине с международным участием. - Владикавказ, 2008. - С. 15-16
18. Будкевич P.O., Будкевич E.B. Циркадианная изменчивость вариабельности сердечного ритма, кортизола и тестостерона в зависимости от индивидуальных особенностей реакции на эмоциональную нагрузку // Механизмы функционирования висцеральных систем. VI Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 50-летию открытия A.M. Уголевым мембранного пищеварения. Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 22-23.
19. Будкевич Е.В., Солдатов A.A. Циркадианная организация ритмов тестостерона и эстрадиола у крыс при воздействии кадмия // Адаптационная физиология и качество жизни: проблемы традиционной и инновационной медицины: Материалы Международного симпозиума. -М., 2008. - С. 318-320
20. Будкевич Е.В. Самооценка сна у лиц, проживающих в химически загрязненных районах // Тезисы докладов VI Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы со-мнологии». - Санкт-Петербург, 2008. - С. 20.
Принятые сокращения
АКТГ - адренокортикотропный гормон
АМо - амплитуда моды
ВНД - высшая нервная деятельность
ВР - вариационный размах
ВСР - вариационная пульсометрия
ИВР - индекс вегетативной регуляции
ИН - индекс напряжения регуляторных систем или индекс Баевского Мо - мода
ПЗМР - простая зрительно-моторная реакция
СЗМР - сложная зрительно-моторная реакция
ЦНС - центральная нервная система
ЦР - циркадианные ритмы
ЧСС - частота сердечных сокращений
БУДКЕВИЧ Елена Владимировна
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
JIP № 020326 от 20 января 1997 г.
Сдано в набор 10.02.09. Подписано в печать 10.02.09. Формат 60x84 '/]6 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,0. Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 1985. Тираж 100 экз.
Ставропольская государственная медицинская академия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.
Оглавление диссертации Будкевич, Елена Владимировна :: 2009 :: Ростов-на-Дону
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.
ВВЕДЕНИЕ.
1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ РИТМОВ ПРИ ДЕЙСТВИИ КАДМИЯ (обзор литературы).
1.1. Механизмы действия кадмия как фактора среды на организм.
1.2. Суточные ритмы как индикаторы доклинического нарушения здоровья
1.3. Формирование суточных ритмов в онтогенезе.
1.4 Меланокортины как естественные регуляторы функционирования организма в норме и при патологии.
2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Выбор территории для организации клинического исследования.33 2.1.1.Общая характеристика организация клинического исследования
2.2. Изучение психофизиологических показателей.
2.2.1. Методы самооценки состояния сна.
2.2.2. Методика определения времени зрительно-моторной реакции.
2.3. Общая характеристика организации экспериментов на крысах.
2.3.1. Моделирование инверсии светового режима.
2.4. Изучение уровня гормонов в биологических жидкостях.
2.5. Регистрация и оценка вариабельности сердечного ритма.
2.6. Методы статистической обработки результатов исследований.
2.7. Методы хронобиологического анализа результатов исследований.
3. НАРУШЕНИЯ ОРГАНИЗАЦИИ РИТМОВ В ЭКОЛОГИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ УСЛОВИЯХ (результаты клинических исследований).
3.1. Изменения психофизиологических показателей на протяжении дневного бодрствования.
3.1.1. Самооценка состояния сна.
3.1.2. Изменение времени реакции на зрительный раздражитель на протяжении дневного бодрствования.
3.1.3. Изменение индекса напряжения на протяжении дневного бодрствования.
3.2. Колебания уровня гормонов на протяжении дневного бодрствования
3.2.1. Колебания уровня кортизола в слюне на протяжении дневного бодрствования.
3.2.2. Колебания уровня тестостерона в слюне на протяжении дневного бодрствования.
3.2.3. Колебания уровня пролактина в слюне на протяжении дневного бодрствования.
4. ОРГАНИЗАЦИЯ ЦИРКАДИАННЫХ РИТМОВ У КРЫС ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ КАДМИЯ (результаты экспериментального исследования).
4.1. Циркадианный ритм нейроэндокринных показателей у крыс при действии кадмия.
4.2. Особенности синхронизации циркадианных ритмов нейроэндокринных показателей у крыс при действии кадмия.
4.3. Влияние АКТГ 4-10 (семакс) на циркадианные ритмы нейроэндокринных показателей у крыс при действии кадмия.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Будкевич, Елена Владимировна, автореферат
Актуальность исследования
К настоящему моменту развития общества состояние окружающей среды во многом определяет здоровье населения, поскольку её загрязнение усиливает нарушение естественных связей человека со средой его обитания и влечет рост экологогенных заболеваний (Фролов В.А., 2005). Изучение экологического аспекта лежит в русле Приоритетных направлений развития науки, технологий и техники Российской Федерации (Приказ Президента РФ №ПР-577 от 30.03.2002). Среди экологически неблагоприятных факторов, которые вызывают развитие патологии, выделяют воздействие тяжелых металлов. Развитие интоксикации химическими ксенобиотиками осложнено тем, что в течение длительного времени они кумулируются в организме и вызывают накопление критических концентраций (Скальный А.В., Рудаков И.А., 2004).
Одним из загрязнителей окружающей среды является кадмий, ставший повсеместным с развитием транспорта, промышленности и энергетики (Ревич Б.А., Авалиани С.Л., Тихонова Г.И., 2004), загрязнение которым снижает функциональные возможности организма и нарушает различные звенья гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и нервной систем, что показано в Ставропольском крае на примере г. Невинномысска (Губарева Л.И., 2001; Ермоленко Г.В., 2007). Сложившаяся ситуация требует поиска способов доклинического обнаружения патологических изменений, возникших в условиях загрязнения окружающей среды, и снижения негативного воздействия кадмия.
В основе динамики различных показателей функционирования организма во времени лежат ритмические колебания параметров на основе принципов синергизма и реципрокности. Наиболее чувствительным индикатором в организме являются биологические ритмы и, в частности, циркадианные ритмы (Федорова О.И. 1997; Березкин М.Б. 2000; Арушанян Э.Б., 2005). Ритмические колебания физиологических функций в организме составляют единую систему со строго упорядоченной последовательностью процессов, согласованных во времени, между собой и с периодическими изменениями внешней среды (Питтендрих К., 1984; Романов Ю.А., 1990, 1994, 2000; Агаджанян Н.А. 1994, Агаджанян Н.А., Баевский P.M., Береснева А.П., 2006; Хильдебрант Г., Мозер М., Лехофер М., 2006).
Действие повреждающих факторов приводит к нарушениям регуляции функционирования систем организма, что в первую очередь проявляется в изменении ритмической структуры и принципах синхронизации физиологических показателей. Нарушение связей между отдельными звеньями этой сложной системы приводит к формированию различных видов патологии (Алякринский Б.С., 1979, 1986; Ширинян Л.Г., 1997; Агаджанян Н.А и др., 1998; Такоева З.А. 1999; Арушанян Э.Б., 2000; Хетагурова Л.Г., Салбиев К.Д., 2000; Джандарова Т.И., 2003; Хетагурова Л.Г., 2008), поэтому на доклиническом этапе именно хронобиологические нарушения (дизритмии, десинхронозы) являются первыми проявлениями патологии.
Учитывая изложенные факты можно предположить, что воздействие кадмия влияет на хроноструктуру, модифицируя её, вызывает нарушение функционирования регуляторных систем (нервной, эндокринной), которое выражается в нарушении естественной хроноструктуры данных систем и вызывает рассогласование ритмов. Представлялось целесообразным изучить циркадианную организацию ряда физиологических процессов как в клинических исследованиях жителей химически загрязненного региона, так и при моделировании на животных с проведением экспериментальной терапии пептидом АКТГ4.ю(семакс), обладающим нейропротекторным действием.
Цель и основные задачи исследования
Целью работы было: изучить доклинические изменения и механизмы действия кадмия на некоторые суточные показатели эндокринной и нервной систем среди лиц, проживающих в экологически неблагоприятных условиях с повышенным уровнем кадмия, и в экспериментальной модели на животных, а также предложить подход к патогенетической терапии ранней кадмиевой интоксикации.
В соответствии с этим были определены следующие задачи:
1. Изучить доклинические изменения в организации высшей нервной деятельности по показателям зрительно-моторной реакции и самооценке цикла сон-бодрствование у лиц, проживающих в химически загрязненном районе (в том числе кадмием);
2. Оценить функциональные изменения вегетативной нервной и эндокринной систем организма по особенностям суточной динамики индекса напряжения регуляторных систем и уровней пролактина, кортизола, тестостерона в слюне у лиц, проживающих в химически загрязненном районе (в том числе кадмием);
3. В условиях экспериментальной модели выявить влияние кадмия на механизмы суточной организации показателей вариабельности сердечного ритма, а так же пролактина, кортизола, тестостерона и эстрадиола в плазме крови взрослых крыс — самцов;
4. Исследовать возможность коррекции выявленных нарушений при применении фрагмента АКТГ^оСсемакс) в условиях модели ранней кадмиевой интоксикации.
Научная новизна
Полученные результаты вносят вклад в методологическую и теоретическую разработку проблемы изучения доклинических проявлений действия токсических веществ с хрономедицинских позиций.
Впервые показано, что проживание в химически загрязненном районе (в том числе кадмием) вызывает доклинические изменения здоровья в виде нарушений цикла сон-бодрствование и суточных ритмов уровней пролактина, кортизола, тестостерона в слюне, а также индекса напряжения регуляторных систем.
Впервые в эксперименте у крыс, получавших хлорид кадмия в дозе 50 ррт с питьевой водой, показано рассогласование циркадианных ритмов тестостерона, эстрадиола, кортизола, пролактина. Выявлено разрушение суточных ритмов показателей вариационной пульсометрии и неспособность их к синхронизации при смещении светового режима.
Впервые при моделировании кадмиевой интоксикации показано, что воздействие АКТГ4.ю(семакс) одновременно с хлоридом кадмия нивелирует действие металла на суточную ритмичность изученных показателей и стабилизирует амплитудно-фазовые показатели пролактина, кортизола и тестостерона.
Научно-практическая значимость
Полученные данные дополняют и углубляют представления о циркадианной системе при воздействии тяжелых металлов, в частности кадмия. Они наглядно демонстрируют механизмы формирования рассогласованности ритмической структуры (дизритмия, десинхроноз).
Полученные данные представляют интерес с позиции современной экологической патофизиологии, поскольку позволяют говорить о доклинических нарушениях здоровья при проживании в химически загрязненном регионе. Впервые показана возможность использования хрономедицинского подхода для выявления данных нарушений.
Результаты экспериментального исследования указывают на стойкие поломки в механизмах ритмической организации у крыс, подвергнутых воздействию кадмия. Параллельное введение семакса на фоне хлорида кадмия не допускает возникновение выявленных повреждений, обусловленных действием металла.
Результаты исследования нашли применение в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии и общей гигиены Ставропольской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на защиту 1. Проживание в химически загрязненном районе (в том числе и кадмием) вызывает доклинические нарушения ВНД, нарушение суточной ритмичности показателей вегетативной нервной и эндокринной систем.
2. В экспериментальной модели употребление хлорида кадмия с питьевой водой в дозе 50 ррш в пубертатный период приводит к нарушениям механизмов ритмической организации (десинхроноз, дизритмия) у взрослых крыс, что проявляется в гиперсинхронизации или/и разрушении суточного ритма.
3. АКТГ4ю(семакс) сохраняет суточную ритмичность или/и стабилизирует амплитудно-фазовые характеристики изученных физиологических показателей.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на Международной научной конференции «Физиология развития человека» (Москва, 2004), VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), Третьей международной конференции по когнитивной науке (Москва, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008), V Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2007), 4-й Российской школы конференции с международным участием «Сон - окно в мир бодрствования» (Москва, 2007), VI Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы сомнологии» (Санкт-Петербург, 2008), VI Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации» (Санкт-Петербург, 2007), Первом Российском съезде по хронобиологии и хрономедицине с международным участием (Владикавказ, 2008), III Всероссийском форуме «Здоровье нации -основа процветания России» (Москва, 2007), Всероссийской конференции «Научное наследование академика JI.A. Орбели. Структурные и функциональные основы эволюции функций, физиология экстремальных состояний» (Санкт-Петербург, 2008), Межинститутской конференции молодых ученых «Механизмы регуляции и взаимодействия физиологических систем организма человека и животных в процессах приспособления к условиям среды», XV итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2007).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ. Из них 3 опубликованы в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных положений диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Структура диссертации
Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и библиографического указателя. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 2 приложения, иллюстрирована 21 рисунком. Список литературы содержит 300 источников, из которых 158 наименований на русском языке и 142 на иностранных. В работе использованы материалы, полученные при выполнении грантов РГНФ № 05-06-18009е; № 06-06-18006е; № 07-06-18014е; № 08-06-18001е.
Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы нарушения суточных ритмов нейрогуморальной регуляции и их коррекция на ранних этапах кадмиевой интоксикации (клинико-экспериментальное исследование)"
ВЫВОДЫ
1. У лиц, проживающих в экологически неблагоприятном регионе, с наличием кадмиевого загрязнения, выявлены расстройства цикла сон-бодрствование проявляющиеся ростом дневной сонливости и исчезновением суточных колебаний времени простой зрительно-моторной реакции, что свидетельствует о функциональных нарушениях высшей нервной деятельности.
2. Выявлена дизрегуляция функций эндокринной и вегетативной нервной систем среди подростков и взрослого населения мужского пола, проживающих в регионе с наличием кадмиевого загрязнения. Она характеризуется нарушением суточной динамики уровней пролактина, кортизола, тестостерона и вечерним ростом индекса напряжения регуляторных систем по данным вариабельности сердечного ритма.
3. В условиях экспериментальной модели на крысах кадмиевой интоксикации выявлено нарушение амплитудно-фазовых характеристик циркадианных ритмов пролактина, кортизола, тестостерона и эстрадиола в плазме крови и показателей вариабельности сердечного ритма.
4. Введение хлорида кадмия в эксперименте вызывает нарушение последовательности акрофаз с гиперсинхронизацией изученных эндокринных показателей и разрушением суточного ритма показателей вариабельности сердечного ритма.
5. У крыс употребление хлорида кадмия с питьевой водой в течение месяца приводит к функциональным нарушениям в форме десинхронозов (дизритмий), которые проявляются нарушением синхронизации изучаемых физиологических показателей с чередованием день-ночь при стандартном и смещенном световых режимах.
6. Параллельное введение семакс с кадмием сохраняет суточную ритмичность вариабельности сердечного ритма, разрушающуюся в ответ на введение хлорида кадмия, но не компенсирует рассогласование фаз с другими физиологическими показателями и временем суток.
7. В условиях параллельного введения хлорида кадмия совместно с семакс предупреждается развитие нарушений суточного ритма пролактина, кортизола и тестостерона.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Будкевич, Елена Владимировна
1. Агаджанян Н.А. Экология человека : Избран, лекции / Под ред. Н. А.
2. Агаджаняна. М.: ММП Экоцентр, 1994. - 255 с.
3. Агаджанян Н.А., Баевский P.M., Береснева А.П.Проблемы адаптации иучение о здоровье: Учеб. пособие. Изд-во РУДН, 2006. - 284 с.
4. Агаджанян Н.А., Башкиров А.А., Власова И.Г. О физиологическихмеханизмах биологических ритмов // Успехи физиологических наук. — 1987. Т. 18, № 4. - С. 80 - 104.
5. Агаджанян Н.А., Башкиров А.А., Власова И.Г. О физиологическихмеханизмах биологических ритмов // Успехи физиологических наук. — 1987. Т. 18, № 4. - С. 80 - 104.
6. Агаджанян Н.А., Губин, Г. Д., Губин Д.Г., Радыш И.В.
7. Хроноархитектоника биоритмов и среда обитания. — Тюмень: Изд-во Тюменского государственного университета, 1998.- 168с.
8. Айламазян Э.К., Ниаури Д.А. Структура биологических ритмов плодачеловека//Акуш. и гинекол. 1988. - № 7. - С. 3-5.
9. Алпатов А.М. Толковый словарь терминов хронобиологии
10. Хронобиология и хрономедицина / Под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. М., 2000.-С. 482-488.
11. Алякринский Б. С. Биологические ритмы и организация жизни человека вкосмосе. М.: Наука, 1983. - 248 с.
12. Алякринский Б.С. Адаптация в аспекте биоритмологии // Проблемывременной организации живых систем. — М., 1979. С. 8 - 36.
13. Алякринский Б.С. Основы научной организации труда и отдыхакосмонавтов. — М.: Медицина, 1975. 208 с.
14. Алякринский Б.С. Современное состояние космической биоритмологии //
15. Косм. биол. и авиакосмич. мед. 1977. - № 2. - С. 3 — 12.
16. Антонова Л.В., Каменский А.А., Незавибатько В.Н. Сравнениеповеденческих эффектов кортикотропина и его фрагментов, лишенных гормональной активности // тезисы докладов симпозиума "Физиология пептидов". 1988. - Ленинград. - С. 7 - 8.
17. Арушанян Э.Б. Комплексное взаимодействие супрахиазматических ядергипоталамуса с эпифизом и полосатым телом функционально единая система регуляции суточных колебаний поведения // Журн. высш. нерв, деят. - 1996. - Т. 46, № 1. - С. 15 - 22.
18. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь: Изд-во СГМА., 2000.- 422 с.
19. Арушанян Э.Б. Хронофармакология // На рубеже веков Ставрополь:
20. Изд-во СГМА, 2005.- 576 с.
21. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Попов А.В. Супрахиазматическое ядрогипоталамуса как регулятор циркадианной системы млекопитающих // Успехи физиологических наук. 1988.- Т. 19, №6.- С. 67-87.
22. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Влияние разрушения гиппокампа и удаленияэпифиза на суточную динамику подвижности стрессированных крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1998. - Т. 48, № 6. - С. 1065- 1071.
23. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Супрахиазматические ядра гипоталамуса иорганизация суточного периодизма // Хронобиология и хрономедицина / Под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. М., 2000. - С. 50 - 64.
24. Арушанян Э.Б., Попов А.В. Хронотропная активность семакса //
25. Эспериментальная и клиническая фармакология. 2008. - №2. - С. 14-16.
26. Асланян H.JL, Багдасарян Р.А., Шухян В.М., Ерицян Г.Ж. Методикаисследования биологических ритмов в клинике. — Ереван, 1978. — 20 с.
27. Асташкин Е.И., Беспалова Ю.Б., Смирнов О.Н., Гривенников И.А.,
28. Глезер М.Г., Мясоедов Н.Ф., Грачев С.В. Сравнительное изучение действия семакса на Са2+ ответы нейтрофилов человека и клеток HL-60 // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии.- 2000. № 4. - С. 50-54.
29. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф., Каменский А.А.,
30. Гривенников И.А., Пономарева-Степная М.А., Андреева JI.A., Каплан А.Я., Кошелев В.Б., Рясина Т.В. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10-Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) //Журнал ВИД. 1997. - т. 47 (3). - С. 420 - 430.
31. Ашофф Ю. Обзор биологических ритмов // Биологические ритмы. М.,1984.- Т. 1.- С. 12-21.
32. Ашофф Ю. Свободнотекущие и захваченные циркадианные ритмы //
33. Биологические ритмы. — М., 1984.— Т. 1. — С. 54-69.
34. Ашофф Ю. Экзогенные и эндогенные компоненты циркадных ритмов //
35. Биологические часы. М., 1964. - С. 27 - 59.
36. Ашофф Ю., Вивер Р. Циркадианная система человека // Биологическиеритмы. М., 1984.- Т. 1.- С. 362-388.
37. Баевский P.M. Временная организация функций и адаптационноприспособительная деятельность организма // Теоретические и прикладные аспекты анализа временной организации биосистем. — М., 1976. С. 88-111.
38. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии.- М.: Медицина, 1979. 298 с.
39. Балан П.В., Маклакова А.С., Крушинская Я.В., Соколова Н.А., Кудашов
40. Н.И. Отставленные эффекты острой гипобарической гипоксии в эксперименте: влияние гептапептида семакс (AKTTYv-PGP) // Акушерство и генекология. 1999. - № 1. - С. 46 - 49.
41. Березкин М.Б. Суточные хронограммы нормальныхпоказателей здорового человека // Хронобиология и хрономедицина / Под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. М., 2000.- С. 102-114.
42. Беркоу Р., Флетчер Э. Руководство по медицине. Диагностика и терапия.
43. В 2-х томах. М.: Мир, 1997. Том 2.- 872 стр.
44. Берлякова Е.М., Бекчанов А.Н. Морфологические и хронобиологическиекритерии зрелости в постнатальном онтогенезе // Труды Астраханской государственной медицинской академии. — 1996. Т. IV. — С. 7 — 9.
45. Бондаренко JI.A. Некоторые биохимические аспекты функционированияпинеальной железы в онтогенезе // Онтогенез. 1991. - Т. 22. - № 1, С. 57 - 62.
46. Бретшнайдер Б., Курфюст И. Охрана воздушного бассейна отзагрязнений: Пер. с англ. JL: Химия, 1989. - 287 с.
47. Будкевич P.O. Изменения ритмостаза у крыс, внутриутробное развитиекоторых проходило в условиях гиперпаратиреоза матери // Авто-реф. дис. канд. биол. наук. Ставрополь, 2001. 23 с.
48. Будкевич P.O., Батурин В.А., Джандарова Т.И., Арешидзе Д.А.
49. Особенности циркадианных ритмов ректальной температуры у потомков крыс с моделированным гиперпаратиреозом // Вестник Ставропольского государственного университета. 1999. - № 19.- С. 81-87.
50. Вейн A.M., Ковров Г.В., Левин ЯМ., Стрыгин К.Н. Сон и стресс //
51. Руководство по реабилитации лиц, подвергшихся стрессорным нагрузкам / Под ред. акад. Покровского В.И. М. Медицина, 2004. С. 217-232.
52. Вельтищев Ю.Е. Национальные программы охраны здоровья детей //
53. Педиатрия, Специальный выпуск. М., 1994. - С. 21 - 26.
54. Виноградов В.М., Медведев В.И., Гречко А.Т., Бахарев В.Д.,
55. Пономарева-Степная М.А. Влияние на поведенческую активность крыс нейропептидов фрагментов АКТГ и вазопрессина // Физиол. Журн. СССР. - 1980. - Т. 66. - С. 419 - 415.
56. Воробьева Р.С., Бубнова Н.И. Действие на организм элементарного ителлуристого кадмия // Гигиена труда и профзаболевания. 1981. - № 2. -С. 42-43.
57. Воронко Е.А. Острые отравления соединениями тяжелых металлов //
58. Медицина. 2005, №4. - С. 14-18
59. Гехт К. Хронобиологические аспекты здорового и нарушенного сна //
60. Мозг: теоретические и клинические аспекты. -М. Медицина, 2003. -С.504-520
61. Гецова В.М., Орлова Н.В., Фоломкина А.А., Незавибатько
62. В.Н. Влияние аналога АКТГ на процессы обучения и памяти у крыс // Ж. ВНД. 1988. - Т. 38 (6). - С. 1041 - 1047.
63. Гильденскиольд Р.С., Новиков Ю.В., Хамидулин Р.С., Анискина Р.И.,
64. Винокур И.Л. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм // Гигиена и санитария. 1992. - № 5 - 6. - С. 6 - 9.
65. Губарева Л.И. Экологический стресс. Монография. СПб.: Лань
66. Ставрополь: Сервисшкола, 2001. 448 с.
67. Губарева Л.И., Будкевич P.O., Ахвердова О.А., Лысенко Л.В., Ермоленко
68. Губин Г. Д., Дуров А. М., Дурова М. В. О динамике суточных ритмовклеток паренхиматозных органов в онтогенезе // Тез. докл. Всесоюз. симпоз. «Механизмы временной организации клеток и их регуляция на различных уровнях». Пущино, 1983.- С. 32-39.
69. Губин Г.Д., Вайнерт Д. Биоритмы и возраст // Успехи физиологическихнаук.- 1991.- Т. 22, № 1.- С. 77-96.
70. Губин Г.Д., Герловин Е.Ш. Суточные ритмы биологических процессов иих адаптивное значение в онто- и филогенезе позвоночных. -Новосибирск.: Наука, 1980. — 278 с.
71. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мясоедов Н.Ф., Незавибатько В.Н.,
72. Журавлева Е.Ю., Ваничкин А.В. Эффективность семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта (клиническое и электрофизиологическое исследование) // Журнал неврологии и психиатрии. 1997. - Т. 97 (6). - С. 26 - 34.
73. Данилова Н.Н., Крылова А.Л. Физиология высшей нервной деятельности.- М.: Феникс, 2005. 480 с.
74. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. М.: Медицина, 1992. - 256с.
75. Джандарова Т.И. Роль околощитовидных желез в организациициркадианных ритмов физиологических функций и поведенческих реакций. // Автореф. дис. доктора биол. наук. Москва, 2003. 42 с.
76. Джандарова, Т.И. Роль ионов кальция в организации и перестройкециркадианных ритмов эндокринных функций / Т.И. Джандарова. -Ставрополь, 2002. 131с.
77. Дзидзигури Д.В., Тавдишвили Е.Ю., Туманишвили Г.Д. Изучениесинхронизации биологических процессов в постнатальном периодеразвития белых крыс //Материалы VI Международнойконференции «Циклы природы и общества». Ставрополь, 1998 — С. 252 — 254.
78. Доброхотов В. Н., Кудрявцева А. С. Возрастные изменения суточногоритма митозов в клетках паренхимы печени крыс в норме и после введения тироксина // Бюл. экспер. биол. и мед. — 1973. — Т.75. — С. 88— 91.
79. Долотов О.В., Середенина Т.С., Левицкая Н.Г., Каменский А.А.,
80. Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Нагаев И.Ю., Золотарев Ю.А., Гривенников И.А., Энгеле Ю., Мясоедов Н.Ф. Гептапептид семакс стимулирует экспрессию BDNF в различных отделах мозга крысы in vivo//ДАН. 2003.- т. 391(1).- С. 131-134.
81. Донченко Л.В., Надыкта В.Д. Безопасность пищевой продукции. М.:
82. Пищепромиздат, 2001. — 528 С.
83. Донченко Л.В., Надыкта В.Д. Безопасность пищевой продукции. М.:
84. Пищепромиздат, 2001. — 528 с.
85. Доскин В.А., Куинджи Н.Н. Биологические ритмы растущего организма.- М., Медицина., 1989. 223 с.
86. Држевецкая И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокриннойсистемы. М., Высшая школа., 1994. - 256 с.
87. Дэвис Ф. Онтогенез циркадианных ритмов // Биологические ритмы. —
88. М.: Мир, 1984. Т.1. - С. 292-314.
89. Еремин К.О., Кудрин B.C., Гривенников И.А., Мясоедов Н.Ф., Раевский
90. К.С. Влияние семакса на дофамин- и серотонинергические системы мозга // ДАН. 2004. - т. 394 (1). - С. 1 - 3.
91. Ермоленко Г.В. Особенности функционирования ведущих адаптационныхсистем и психофизиологический статус подростков, проживающих в условиях химического загрязнения окружающей среды // Автореф. дис. канд. биол. наук. Москва, 2007. 19 с.
92. Ермоленко Г.В., Губарева Л.И., Лысенко Л.В. Изменениефункционального состояния центральной нервной системы подростков, обусловленное дисбалансом железа и кадмия // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2004. — Т. 90. - №8. - С. 278.
93. Ершова С. А.Дисфункция митохондрий при нефропатиях у детей //
94. Нефрология и диализ. 2003. - Т 5. - №4.
95. Загускин С.Л. Биоритмологическое биоуправление // Хронобиология ихрономедицина /Под ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. М., 2000 -С.317-328.
96. Замощина Т.А. Хронобиологические основы нейротропных эффектовсолей лития // Автореф. дис. доктора биол. наук. Томск, 1997. 49 с.
97. Заславская P.M., Варшицкий Б.Г., Тефблюм М.М. Суточный ритмколебаний показателей электромеханической деятельности сердца, артериального давления у здоровых беременных и частотысердцебиения плода // Вопр. охраны мат. и дет. 1985. - №2. С. 57-58.
98. Зубкова-Михайлова Е.И., Полякова Н.Д. Суточный ритм секреции всистеме гипоталамус-надпочечник при разном световом режиме // Материалы V Международной конференции «Циклы природы и общества». Ставрополь, 1997 — С. 225 -228.
99. Карп В.П., Катинас Г.С. Вычислительные методы анализа вхронобиологии и хрономедицине. СПб. - 1997. - 116с.
100. Карп В.П., Катинас Г.С. Математические методы исследованиябиоритмов // Хронобиология и хрономедицина /Под ред. Комарова Ф.И -М., 1989.- С. 29-44.
101. Касмамбетова Ш.К. Формирование моноаминергической иннервациисупрахиазматических ядер гипоталамуса в онтогенезе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1991. — 20с.
102. Кинтрая П.Я., Зарнадзе М.Г., Девдариани М.Г. О наличии суточныхритмов у плода человека // Акуш. и гинекол. 1984. - № 1. - С. 21 - 23.
103. Кицышин В.П., Шустов В.Б., Яковлев В.А. Нарушение ритма сердца поданным суточного мониторирования: теоретические и практические аспекты // Хронобиология и хрономедицина / Под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. М., 2000 - С. 459 - 481
104. Кокрашвили З.Н., Шавлакадзе Т.М., Русишвили Л.Ф., Ментешашвили
105. М.А., Туманишвили Г.Д. Циркадианный ритм структурно-функциональных перестроек генома гепатоцитов белых крыс // Материалы VI Международной конференции «Циклы природы и общества» Ставрополь, 1998. — С. 254 — 256.
106. Крыжановский Г.Н. Патологические интеграции в центральной нервнойсистеме // Мозг: теоретические и клинические аспекты. М. Медицина, 2003.-С. 52-67.
107. Ларионова Т.К., Масягутова Л.М., Ларионова А.Н., Гарифуллина Г.Ф.,
108. Галикеева А.Ш., Пушкарева Ю.Б. Иммунный статус организма и микроэлементы // Успехи современного естествознания. — 2006. № 2. -С. 41.
109. Левицкая Н.Г. Физиологические эффекты синтетическиханалогов меланокортинов: структурно-функциональное исследование // Автореф. дис. доктора биол. наук. Москва, 2007. 44 с.
110. Логвиненко А. В. Сигизбаева И. К. Изменение двигательной активностиплода в III триместре при физиологическом течение беременности // Акуш. и гинекол. 1984. - № 6. - С. 46 - 48.
111. Ляпкало А.А., Дементьев А.А. Состояние здоровья детей, проживающихв районах с различными уровнями загрязнения атмосферного воздуха // Успехи современного естествознания. 2006. — № 2. — С. 46 - 47.
112. Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Основные представления о ролимелатонина в организме человека / Мелатонин в норме и патологии . Под ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И., Малиновской Н.К., Анисимова В.Н. // М.: ИД Медпрактика М, 2004. С. 72-84.
113. Маслова М.В., Крушинская Я.В., Маклакова А.С., Балан П.В., Кузнецов
114. Ю.Б., Соколова Н.А., Ашмарин И.П. Влияние гептапептида семакс на деятельность сердца крыс пр острой гипобарической гипоксии в раннем постнатальном периоде // Общая патология и патологическая физиология. 1999. - т. 128 (8). - С. 161 - 164.
115. Матасова Н.Ю. Постнатальное развитие супрахиазматического ядрабелых крыс в норме при воздействии природного АГКМ // Здоровье и болезнь как состояния человека. — Ставрополь, 2000. С. 519 — 561.
116. Мещеряков Ф.А. Ауторегуляция биоритмическими процессами на разныхуровнях организации живых систем. // Материалы VII Международной конференции «Циклы природы и общества» (11 14 октября 1999 г., г. Ставрополь). - Ставрополь, 1999.-С. 280-282.
117. Милашечкина Е.А. Комплексный подход к оценке психосоматическогоздоровья и личностно-ориентированные методы его коррекции у подростков, проживающих в экологически неблагоприятных районах: Дис. канд. биол. наук. Ставрополь, 2005. - 145 с.
118. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практическогоприменения метода. Иваново: Ивановская государственная медицинская академия, 2002. — 290 с.
119. Мур-Ид М., Салзмен Ф. Внутренняя временная упорядоченность //
120. Биологические ритмы. М., 1984.- Т. 1.— С. 226 —274.
121. Нежданова М.В. Влияние свинцового загрязнения окружающей среды насостояние почек у детей // Проблемы окружающей среды и природных ресурсов: Обзор, информ. / ВИНИТИ. 1998. - № 11. - С. 157- 167.
122. Нефедова Л.В., Шашель В.А., Нефедов П.В. Загрязнение окружающейприродной среды в Краснодарском крае и заболеваемость детей // Успехи современного естествознания. — 2006. — № 2. С. 66 - 67.
123. Ноздрачев А. Д. , Чернышева М.П. Гормональный фактор пространства ивремени внутренней среды организма. -М.: Наука. 2006. 245с.
124. О санитарно- эпидемиологической обстановкев Российской Федерации в 2006 году: Государственный доклад.—М.: Федеральный центр гигиены и эпи демиологии Роспотребнадзора, 2007.—360 с.
125. Окружающая среда. Энциклопедический словарь-справочник. — М., 1993.
126. Острополец С.С., Золотова Л.И. Особенности биологических ритмов вдетском возрасте // Педиатрия. — 1982. № 5. - С. 69-71.
127. Питтендрих К. Циркадиальные системы: Общая перспектива // Биологические ритмы. М., 1984. С. 22 - 53.
128. Питтендрих К. Циркадные ритмы и циркадная организация живых систем//Биологические часы. — М., 1964. С. 263-306.
129. Полунин Г.С., Нуриева С.М., Баяндин Д.Л., Шеремет Н.Л., Андреева Л.А. Определение терапевтической эффективности нового отечественного препарата «Семакс» при заболеваниях зрительного нерва // Вестник офтальмологии. 2000. - т. 116 (1). - С. 15-18.
130. Пономарева-Степная М.А., Порункевич Е.А., Скуиныш А.А., Незавибатько В.Н., Ашмарин И.П. Гормональная активность аналога АКТГ4.10 стимулятора обучения пролонгированного действия // БЭБиМ. — 1985.- №3.- С. 267-268.
131. Прасолова О.В. Влияние иноввационных форм обучения на психосоматическое здоровье и состояние адаптационных систем школьников // Автореф. дис. канд. биол. наук. Ставрополь, 2005. 21 с.
132. Путилов А.А. Системообразующая функция синхронизации в живой природе. — Новосибирск.: Наука, 1987. — 243с.
133. Р. Р. Шиляев, О. А. Громова, М. В. Федосеенко, А. Ю. Щербаков, И. А. Малашенко, А. Ю. Волков, О. А. Петрова. Микроэлементы: основы знаний // Учебно-методическое пособие. М. - 2004. — 65с.
134. Радцев Ю.А. Изменение функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов под воздействием ионов кадмия Актуальные проблемы медицины (сборник тезисов). Ставрополь, 1985. - С. 118-119
135. Райцес B.C. Нейрофизиологические основы действия микроэлементов. — Л.: Медицина, 1981. 152 с.
136. Рапопорт С.И., Доскин В. А., Еремина Л. В. Биоритмологические концепции предболезни и саногенеза // Тезисы XVIII Всесоюзного съезда терапевтов. «Предболезнь — болезнь — выздоровление» (24 марта 1981 г., Ленинград).-М., 1981. -4.1.-С. 101 102.
137. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М. МедиаСфера, 2006. 312 с.
138. Ревич Б.А., Авалиани С.Л., Тихонова Г.И. Экологическая эпидемиология: учебник для высш. учеб. заведений / Под ред. Б.А. Ревича. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. 384 с.
139. Розен В.Б. Основы эндокринологии // М.: Изд-во МГУ, 1994.
140. Романов Ю.А. Биологический ритм как механизм образования и реализации сигналов биологической информации // Эколого-физиологические проблемы адаптации: матер. VII Всерос. симпозиума. М., 1994. - С. 232-233.
141. Романов Ю.А. Хронобиология и хроноэкология: новый взгляд на информационные взаимодействия в живой системе //Актуальные проблемы экологической хронобиологии и хрономедицины: тез. докл. Междунар. научной конф. Екатеринбург, 1994. - С. 156.
142. Романов Ю.А. Хронобиология как одно из важнейших направлений современной теоретической биологии. // Хронобиология и хрономедицина /Под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. — М., 2000 -С. 9-24.
143. Романов Ю.А. Хронобиология как одно из важнейших напрпвлений современной теоретической биологии. // Хронобиология и хрономедицина /Под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. — М., 2000 -С. 9-24.
144. Рыбаков В.П., Орлова Н.И., Чернышева Ю.Н., Пронина Т.С., Момот И.А. Биологические ритмы детского организма // Пятый Конгресс педиатров России «Здоровый ребенок». М., 1999. - С. 394-395.
145. Рымашевский Н.В. Дыхательные движения плода обзор литературы. // Вопр. охраны мат. и дет. 1982. — № 3. — С. 59 - 62.
146. Рымашевский Н.В., Алексеева Н.А. Суточная ритмика сердечной деятельности плода // Акуш. и гинекол. 1985. - № 4. - С. 25 - 27.
147. Салей А.П., Демеш К.В., Хаустова Е.П. Особенности температурного ритма у детей младшего возраста // Материалы VI Международной конференции «Циклы природы и общества»(12 18 октября 1998 г., г. Ставрополь). - Ставрополь, 1998. —С. 232-233.
148. Сапин М.Р., Брыксина З.Г. Анатомия физиология детей и подростков. -М: Академия, 2002. 456 с.
149. Сельков Е. Е. Временная организация энергетического метаболизма и клеточные часы // Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. М., 1987. - С. 15 — 32.
150. Сердюковская Г.Н. Социальные условия и состояние здоровья школьников. М., 1979. - 184 с.
151. Сигида Р.С. Особенности организации ритмостаза у подростков с различной адаптацией к учебным нагрузкам // Автореф. дис. канд. биол. наук. Ставрополь, 2004. 19 с.
152. Скальный А.В. Микроэлементозы человека (диагностика и лечение). -Иваново: изд-во ИМГУ, 1997. 96 с.
153. Скальный А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. М.: ОНИКС 21 ВЕК, 2004. 215 с.
154. Скальный А.В., Рудаков И.А. Биоэлементы в медицине. — М. Изд.д. «Оникс 21 век»: Мир, 2004. - 272 с.
155. Степанова С. И. Биоритмологические аспекты проблемы адаптации. -М.: Наука, 1986. 244 с.
156. Степанова С.И., Галичий В.А. Космическая биоритмология //Хронобиология и хрономедицина / Под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И.-М., 2000-С. 266-298.
157. Степовая Е.А. Влияние эпифизэктомии на циркадианный ритм концентрации общего кальция в плазме крови и ритмостаз у крыс. Дис. канд. биол. наук. Ставрополь, 2001. — 20 с
158. Студеникин М.Я., Ефимова А.А. Экология и здоровье детей. М., 1998. - 563 с.
159. Султанов Г.В., Никитина В.В. Генетические аспекты гомеостаза // Материалы V Международной конференции «Циклы природы и общества»(12 19 октября 1997 г., г. Ставрополь). — Ставрополь, 1997. — С. 250-254.
160. Сюткина Е.В., Григорьев А.Э. Биологические ритмы в периоде новорожденности // Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. М., 2000. - С. 388 - 401.
161. Такоева З.А. Десинхронозы. Новые технологии их коррекции // Автореф. дис. канд. биол. наук. Владикавказ, 1999. 23 с.
162. Фань Юань Чен, Лю Юу Цун, Цан Хунь Хуэй. Содержание свинца и кадмия в крови взрослых людей г. Чанша, КНР // Гигиена и санитария. — 1996. №2.-С. 39-40.
163. Федорова О.И. Циркадианные ритмы человека в субэкстремальных условиях среды (пустыня и высокогорье): Автореф. дис. . д-ра. биол. наук. Новосибирск, 1997. - 38 с.
164. Филаретов А.А. Закономерности функционирования гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы // Успехи физиологических наук. 1993. - Т.24, № 2. - С. 70 - 83.
165. Фролов В.А., Билибин Д.П. Общая патофизиология: Электронный курс по патофизиологии и вступительные статьи к нему. — М.: 000»Медицинское информационное агенство», 2006. — 176 с.
166. Халберг Ф. Временная координация физиологических функций // Биологические часы. М., 1964. - С. 475 - 509.
167. Хетагурова Л.Г. Хронопатофизиология системы гемостаза // Хронобиология и хрономедицина / Под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. М., 2000 — С. 140-167.
168. Хетагурова Л.Г. Хронопатофизиология новое направление классической патофизиологии /Материалы Первого Российского съезда по хронобиологии и хрономедицине с международным участием // Владикавказ: НПО СОИГСИ, 2008. С. 47 - 55.
169. Хетагурова Л.Г., Салбиев К.Д. Хронопатофизиология доклинических нарушений здоровья. Владикавказ: Проект-Пресс, 2000. - 175 с.
170. Хильдебрант Г., Мозер М., Лехофер М. Хронобиология и хрономедицина. М.: Арнебия, 2006. 144 с.
171. Цыганкова М.П. Клинико-биохимические показатели у новорожденных из экологически неблагоприятных районов // 50 лет кафедре детских инфекций. Томск, 1998. - С. 79 - 80.
172. Чиркова Э.Н., Егоров В.А., Никитин Ю.М. Анализ некоторых методов выявления биоритмов для хронодиагностики и хронотерапии сердечнососудистых заболеваний // Кардиология. 1990. - № 10. — С. 72 - 77.
173. Чистяков Г.В. Характер дыхательной активности плода как показатель нарушения его функционального состояния: обзор // Вопр. охраны матер, и дет. 1984. - Т. 29, № 6. - С. 45 - 50.
174. Шилов В. Н. Молекулярные механизмы структурного гомеостаза. М.: «Интерсигнал", 2006. 286с.
175. Ширинян Л.Г. Временная организация основных систем жизнеобеспечения у лиц физического труда. Десинхронозы. Возможности активной хронофитоадаптации // Автореф. дис. канд. биол. наук. Москва, 1997. 47 с.
176. Ширинян Л.Г. Временная организация основных систем жизнеобеспечения у лиц физическоптруда. Десинхронозы. Возможности активной хронофитоадаптации: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1997.-47с.
177. Шустов С.Б., Яковлев В.А., Халимов Ю.Ш., 2000 данные гормоны непосредственно обеспечивают суточную ритмику эстрадиола
178. Экологический паспорт г. Ставрополя. Ставрополь, 1995. - 102 с.
179. Яковлев В.А., Бобров В.М., Ващенков В.М. Биоритмы и адаптация человека в Антарктиде //Хронобиология и хрономедицина / Под. ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. М., 2000 - С. 429 - 459.
180. Ярославцев B.JI. Трансмеридиональный десинхроноз, его прогнозирование и профилактика у разных контингентов людей в норме и при некоторых заболеваниях. Иркутск, 1993. - 104 с.
181. Ярушкин В.Ю. Тяжелые металлы в биологической системе мать-новорожденный в условиях техногенной биохимической провинции // Гигиена и санитария. 1992. -№5-6. - С. 13-15.
182. Abu-Hayyeh S., Minder S., Jones Keith G., Ari M., Powell Janet T. Arteriosclerosis, thrombosis and vase // Biol. 2001. - 21, № 5. - P. 863 -867.
183. Adan R.A.H., Gispen W.H. Brain melanocortin receptors: from cloning to function // Peptides. 1997. - v. 18. - P. 1279 - 1287.
184. Albrecht U., Sun Z.S., Eichele G., Lee C.C. A differential response of two putative mammalian circadian regulators, mperl and mper2, to light // Cell. -1997.-Vol. 7.-p. 1055-1064
185. Altman J., Bayar S.A. The development of the rat hypothalamus //Adv. Anat., Embryol. and Cell Biol. 1986. - Vol. 100. - P. 1 - 173.
186. Anderson V. N., Smith G. K. Effects of feeding and light cycles on activity rhythms of maternally isolated rat pups // Physiol. Behav. 1987. - Vol. 39. - P. 169-181.
187. Arvidson B. Autoradiographic localization of cadmium in the rat brain. Neurotoxicology. 1986; 7(3): 89-96.
188. Bar P.R., Hoi E.M., Gispen W.H. Trophic effects of melanocortins on neuronal cells in culture // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - v. 692. - P. 284 -286.
189. Bargiello T. A., Jackson F. R., Young M. W. Restoration of circadian behavioral rhythms by gene transfer in Drosophila // Nature. 1984. - Vol. 312.-P. 752-754.
190. Benedetti J., Turcotte F., Lefebvre M., Therrien F., Weber J. Blood and urinary cadmium levels in Jnuit living in Kuujjuang, Canada // Science of the Total Environment. 1992. - V. 127. - № 2. - P. 167 - 172.
191. Boddy K., Dawes G. Fetal breathing // Br. Med. Bull. 1975. - Vol. 31, N 1. P. 3-7.
192. Bohus В., De Wied D. Actions of ACTH- and MSH-like peptides on learning, performance, and retention // In: Endogenous peptides and learning and memory processes, Academic press. N. Y., London. - 1981. - P. 60 -74.
193. Born J., Unseld U., Pietrowsky R., Bickel U,. Voigt K., Fehm H.L. Time course of ACTH 4 10 effects on human attention // Neuroendocrinology. - 1990. - v. 52 (2). - P. 169 - 174.
194. Botchkina G.I., Morin L.P. Specialized neuronal and glial contributions to development of the hamster lateral geniculate complex and circadian visual system//J. Neurosci.-1995.-Vol. 15 .-P. 190 201.
195. Bridges C.C., Zalups R.K. Molecular and ionic mimicry and the transport of toxic metals // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005. - Vol. 3. - p. 274-308.
196. Cajochen C., Jud C., Munch M., Kobialka S., Wirz-Justice A., Albrecht U. Evening exposure to blue light stimulates the expression of the clock gene PER2 in humans. // Eur. J. Neurosci. 2006. - Vol. 4. - p. 1082-1086.
197. Campbell C.B.G., Ramaley J.A. Retinohypothalamic projections: correlations with onset of the adrenal rhythm in infant rats // Endocrinology. 1974. -Vol.94. - P. 1201 - 1204.
198. Cano P., Poliandri A.H., Jimenez V., Cardinali D.P., Esquifino A.I. Cadmium-induced changes in Per 1 and Per 2 gene expression in rat hypothalamus and anterior pituitary: effect of melatonin // Toxicol. Lett. -2007.-Vol.3.-p. 131-136.
199. Catania A., Gatti S., Colombo G., Lipton J.M. Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation // Pharmacol. Rev. — 2004.- v. 56(1).-P. 1-29.
200. Chetty CS, Stewart TC, Cooper A, Raj anna B, Raj anna S. In vitro interaction of heavy metals with ouabain receptors in rat brain microsomes // Drug Chem Toxicol.-1993.-V. 16(1).- P. 101-110.
201. Cornelissen G., Halberg F. Impeachment of Causal Blood Pressure Measurements and the fixed limits for Their Interpretation and Chronobiologic Recomendations. Annals of the N.Y.Acad, of Sci. -1996. -Vol.783.-P. 24-26.
202. Csengeri A., Vermes I., Toth G. Maturation of the circadian rhythm of adrenocortical function in human newborns and infants // Acta physiol. Acad. Sci. hung. 1980. - Vol.56. - P. 21-23.
203. Davidson T.L., Fewell J.E. Ontogeny of a circadian rhythm in body temperature in newborn lambs reared independently of maternal time cues // J. Dev. Physiol. 1993 - Vol. 19, N2. - P. 51 - 56.
204. De Wied D. Melanotropins as neuropeptides // An. N.Y. Acad. Sci. 1993. -v. 680.-P. 20-28.
205. Dierker L. I., Hertz R. H., Timor-Tritch I., Rosen M.G. Fetal respiration: a review of two techniques for observation // Clin. Obstet. Gynecol. — 1979. -Vol. 22, N3. P. 593 - 604.
206. Dunbar J.C., Lu H. Proopiomelanocortin (POMK) products in the central regulation of sympathetic and cardiovascular dynamics: studies on melanocortin and opioid interaction // Peptides. 2000. - v. 21.-P. 211 — 217.
207. Ehrstrom C. Circadian rhythm of fetal movements // Acta.Obstet. Gynecol. Scand. 1987-Vol. 63.- P. 539-541.
208. Ehrstrom C. Circadian rhythm of fetal movements // Acta.Obstet. Gynecol. Scand. 1987-Vol. 63.-P. 539-541.
209. Eipper B. A., Mains R. E. Structure and biosynthesis of pro-opiomelanocortin/endorpin and related peptides. // Endocrine Reviews. — 1980.- v. 1 (l).-P. 1-27.
210. Elinder C.G. Cadmium and health: a survey // J. Environm. Stud. — 1982. V. 19. - №3-4.- P. 187-193.
211. Esquifmo A.I., Arce A., Villanua M.A., Cardinali D.P. Development of 24hour rhythms in serum prolactin and luteinizing hormone levels in rats neonatally administered melatonin. // Chronobiol. Int. 1998. - Vol. 1. - p. 21-28.
212. Esquifmo Al, Marquez N, Alvarez-Demanuel E, Lafuente A. Effects of chronic alternating cadmium exposure on the episodic secretion of prolactin in male rats. J Trace Elem Med Biol. 1999; 12(4). P. 205-210.
213. Esquifmo Al, Marquez N, Alvarez-Demanuel E, Lafuente A. Effects of chronic alternating cadmium exposure on the episodic secretion of prolactin in male rats. J Trace Elem Med Biol. 1999; 12(4). P. 205 210.
214. Ferrari F, Giuliani D Involvement of dopamine D2 receptors in the effect of cocaine on sexual behaviour and stretching-yawning of male rats // Neuropharmacology. 1997. - v. 36(6). - P. 769 - 777.
215. Florijn W.J., De Boer Т., Tonnaer J.A.D. M., Van Nispen J.W., Versteeg D.H.G. ACTH/MSH-like peptides inhibit the binding of dopaminergic ligands to the dopamine D2 receptor in vitro // Eur. J. Pharmacol. 1991. - v. 207. -P. 43 - 50.
216. Gantz I., Fong T.M. The melanocortin system // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - v. 284. - P. E468 - E474.
217. Gispen W.H., Hamers F.P., Vecht C.J., Jennekens F.G., Neyt J.P. ACTHZMSH like peptides in the treatment of cisplatin neuropathy // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1992. - v. 43 (1 - 3). - P. 179 - 183.
218. Gold P.E., van Buskirk R. Effects of posttrial injections on memory processes // Hormones and behavior. 1976. - v. 7. - P. 509 - 517.
219. Greven H.M., De Wied D. The influence of peptides derived from corticotrophin (ACTH) on performance. Structure activity studies // Progress in Brain Res. 1973. - v. 39. - P. 429 - 442.
220. Gruber K.A., Callahan M.F. ACTH (4-10) through y-MSH: evidence for a new class of central autonomic nervous system-regulating peptides // Am. J. Physiol. 1989. - v. 257. - P. R681 - 694.
221. Guilleminault C., McCann C.C., Quera-Salva M., Cetel M. Light therapy as treatment of dyschronosis in brain impaired children. // Eur. J. Pediatr. 1993- Vol. 9. p. 754-759.
222. Han X.Y., Huang Q.C., Liu B.J., Xu Z.R., Wang Y.Z. Changes of porcine growth hormone and pituitary nitrogen monoxide production as a response to cadmium toxicity.: Biol Trace Elem Res. 2007. Vol. 2. - P. 128-136
223. Hamers F.P., Pette C., Bravenboer В., Vecht C.J., Neijt J.P., Gispen W.H. Cisplatin-induced neuropathy in mature rats: effects of the melanocortin-derived peptide ORG2766 // Cancer Chemother. Pharmacol. 1993. - v. 32(2).-P. 162-166.
224. Heckmann С .Chronobiologische Bausteine zur poatologischen und terapeutischen Physiologe // Habil.-Schritt Univ. Witten-Herdecke, 1994
225. Helfrich-Fwrster Ch. Drosophila rhythms: from brain to behavior // Seminars in Cell&Developmental Biology. 1996. - V.7. - P. 791 - 802.
226. Honma К. I., Hiroshige T. Restricted daily feeding during nursing period resets circadian locomotor rhythm of infant rats // Amer. J. Physiol. 1987. -Vol. 252. P. 262 - 268.
227. Jarmak A., Zawilska J.B., Nowak J.Z. The effect of various wave lengths of light and various duration of impulse times on suppression of n-acetyltransferase activity in the rat pineal gland // Klin. Oczna. 1998. - Vol. 100, N2.- P. 77.
228. Kaplan A.Ya., Kochetova A.G., Nezavibatko V.N., Rjasina T.V., Ashmarin I.P. Synthetic ACTH analogue semax displays nootropic-like activity in human // Neuroscience res. Comm. 1996. - v. 19(2). - P. 115 - 123.
229. Kastin A.I., Plotnikoff N.P., Sandman C.A. et al. The effects of MSH and MIF on the brain // In: Anatomical Neuroendocrinology, Basel. 1975. - P. 290 - 297.
230. Kawashima N., Chaki S., Okuyama S. Electrophysiological effects of melanocortin receptor ligands on neuronal activities of monoaminergic neurons in rars // Neurosci. Lett. 2003. - v. 353 (2). - P. 119 - 122.
231. Kolata G. Finding biological clooks in fetuses // Science. 1985. - Vol. 230.- P. 929-930.
232. Koppel С., Fahron G. Toxicological and neuropsychological findings in patients presenting to an environmental toxicology service // J. of Toxicology-Clinical Toxicol. 1995. - V.33. - № 6. - P. 625.
233. Koyuturk M., Yanardag R., Bolkent S., Tunali S. The potential role of combined anti-oxidants against cadmium toxicity on liver of rats. // Toxicol.Ind. Health. 2007. - Vol. 7. - p. 393-401.
234. Kubota Т., Uchiyama M., Hirokawa G., Ozaki S., Hayasi M., Okawa M. Effects of evening light on body temperature // Psychiatry Clin Neurosci. -1998. Vol. 52, N2. - P. 248 - 249.
235. Laakso M.L., Alila A., Hatonen Т., Mustanoja S.M. Ontogeny of pineal melatonin rhythm in rats under 12:12-hr and 14:14-hr light: dark conditions // J. Pineal Res.-1996.-Vol. 21, N3.-P. 155 164.
236. Lafuente A, Alvarez-Demanuel E, Marquez N, Esquifmo Al. Pubertal dependent effects of cadmium on episodic prolactin secretion in male rats. Arch Toxicol. 1999. 73(1): 60 63.
237. Lafuente A, Blanco A, Marquez N, Alvarez-Demanuel E, Esquifmo Al. Effects of acute and subchronic cadmium administration on pituitary hormone secretion in rat. Rev Esp Fisiol. 1997; 53(3): 265 269.
238. Lafuente A, Esquifino AI. Cadmium does not inhibit pulsatile prolactin secretion through TRH. Biometals. 1998; 11(3): 235 241.
239. Lafuente A, Esquifino AI. Cadmium effects on hypothalamic activity and pituitary hormone secretion in the male. Toxicol Lett. 1999. 110(3): 209 -218.
240. Lafuente A, Esquifino AI. Effects of oral cadmium exposure through puberty on plasma prolactin and gonadotropin levels and amino acid contents in various brain areas in pubertal male rats. Neurotoxicology. 2002; 23(2). P. 207-213.
241. Lafuente A, Gonzalez-Carracedo A, Romero A, Cabaleiro T, Esquifino AI. Toxic effects of cadmium on the regulatory mechanism of dopamine and serotonin on prolactin secretion in adult male rats.Toxicol Lett. 2005. 15; 155(1).-P. 87-96.
242. Lafuente A, Gonzalez-Carracedo A, Romero A, Cano P, Esquifmo AI. Cadmium exposure differentially modifies the circadian patterns of norepinephrine at the median eminence and plasma LH, FSH and testosterone levels. Toxicol Lett. 2004; 146(2): 175 182.
243. Lafuente A, Marquez N, Pazo D, Esquifmo AI. Cadmium effects on dopamine turnover and plasma levels of prolactin, GH and ACTH. J Physiol Biochem. 2001. 57(3). p 231 236.
244. Lafuente, A. Gonzalez-Carracedo, A. Romero, A.I. Esquifino Effect of cadmium on lymphocyte subsets distribution in thymus and spleen.: J Physiol Biochem. 2003. 59 (1). - P. 43 - 48.
245. Lehofer M., Moser M., Hoehn- Saric R., Hildebrandt G., Drnovsec В., Niederl Т., Zapotoczky H.G. Diminished pulse-respiration-coupling in depressed patient// Biological Psychiatry.- 1996. Vol. 39. - p. 526
246. LeSauter J., Silver R. Output signals of the SCN // Chronobiol Int. 1998. -Vol. 15, N5.-P. 535-550.
247. Li S-J., Varga K., ArvhWikberger P., Hruby V.J., Sharma S.D., Kesterson R.A. Melanocortin antagonists define two distinct pathways of cardiovascular control by a- and y-MSHs // J. Neurosci. 1996. - v. 16 (16). - P. 5182 -5188.
248. Mann N.P., Haddow R., Stokes L. Et al. Effect of night and day on preterm infants in a newborn nursery: randomized trial // Brit. Med. J. 1986. - Vol. 293. - P.1265-1267.
249. Martin S.K., Eastman C.I. Medium-intensity light produces circadian rhythm adaptation to simulated night-shift work // Sleep. 1998. - Vol. 21, N 2. - P. 154-165.
250. Meier-Ewen K. Tagesschlafrigkeit. Edition medizin. Weinheim: VCH Verlagsgessellschaft. 1989
251. Menzel W. Clinical Roots of Biological Rhythm Research // Chronobiology and Chronomedicine. Basic Research and Applications. 1987. - p. 356-360.
252. Miller L.H., Kastin A.J. Sandman C.A., Fink M., Van Veen W.J. Polypeptide influence on attention, memory and anxiety in man // Pharmacol. Biochem. Behav. 1974. - v. 2. - P. 663 - 668.
253. Miyabo S., Janagisawa K.I., Ooya E., Hisada Т., Kishida Sh., Ontogeny of Circadian Corticosterone Rhythm in Female Rats: effects of periodic maternal. Deprivation and Food Restviction // Endocrinology. 1980. -Vol.106. N. 2. — P. 636-644.
254. Moore R.Y., Bernstein M.E. Synaptogenesis in the rat suprachiasmatic nucleus demonstrated by electron microscopy and synapsis I immunoreactivity // J. Neurosci. 1989. - Vol. 9, N 6. - P. 2151 - 2162.
255. Moser M., Lehofer M., Hoehn-Saric R., Egner S., Voica M., Messerschmidt D., Zeiringer H. Kenner T. Factor influencing cardiac vagal tone in depressed patients // Biological Psychiatry.- Vol. 39. p. 526
256. Muller C., Torrealba F. Postnatal development of neuron number and connections in the suprachiasmatic nucleus of the hamster // Brain Res. Dev. Brain Res. 1998. - Vol. 110, N 2. - P. 203 - 213.
257. Muller C., Torrealba F. Postnatal development of neuron number and connections in the suprachiasmatic nucleus of the hamster // Brain Res. Dev. Brain Res. 1998. - Vol. 110, N 2. - P. 203 - 213.
258. Nakanishi S., Inoue A., Kita Т., Nakamura M., Chang A., Cohen S.N., Numa S. Nucleotide sequence of cloned cDNA for bovine corticotropin-beta-lipotropin precursor // Nature. 1979. - v. 278. - P. 423 - 427.
259. Navas-Acien A., Selvin E., Sharrett A.R., Calderon-Aranda E., Silbergeld E., Guallar E. Lead, cadmium, smoking, and increased risk of peripheral arterial disease. // Circulation. 2004. - Vol. 25. - p. 3196-3201
260. Ng T.Y., Klinck J.S., Wood C.M. Does dietary Ca protect against toxicity of a low dietborne Cd exposure to the rainbow trout? // Aquat. Toxicol. — 2009. -Vol.1.-P. 75-86.
261. Noda H., Sugiyama S., Yamaguchi M. et al. Study on secular changes of cadmium concentration accumulated in main organs of Japanese // Nippon Hogaku Zasshi. Japanese Journal of Legan Medicine. - 1993. - V.47. -№2.- P. 153- 159.
262. Nunia V., Goyal P.K. Protective effect of diltiazem (a calcium channel blocker) against cadmium-induced toxicity in mice. // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2007. - Vol. 3. - p. 185-193.
263. Ohta M. Evaluation of fetal movements with ultrasonic Doppler fetal actograph. Jan//Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1985. - Vol.37. -N 1.- P. 73-82.
264. Pancheri P, Biondi M, Chiaie RD, Marchini AM, Fierro A, Giovannini C. ACTH 1-17 and short-term memory, anxiety, heart rate, blood pressure // Ric. Clin. Lab. 1984. - v. 14 (2), - P. 221 - 229.
265. Parraguez V.H., Vergara M., Riquelme R., Raimann R., Llanos A.J., Seron-Ferre M. Ontogeny of the circadian rhythm of Cortisol in sheep // Biol. Reprod. 1989. - Vol. 40, N 6. - P. 1137 - 1143.
266. Patrick J., Campbell K., Carmichal L. et al. Patterns of gross fetal body movements over 24-hour observation intervals during the last 10 weeks of pregnancy // Am.J.Obstet. Gynecol. 1982. - Vol. 142, N. 4. - P. 363 -371.
267. Patrick J., Campbell K., Carmichal L. et al. Patterns of gross fetal body movements over 24-hour observation intervals during the last 10 weeks of pregnancy // Am.J.Obstet. Gynecol. 1982. - Vol. 142, N. 4. - P. 363 -371.
268. Patrick J., Natale R., Richardson B. Patterns of human fetal breathing activity at 34 to 35 weeks' gestational age //Am. J. Obstet. Gynecol. 1978. -Vol.132, N5.- P. 507-513.
269. Pavlovic S.Z., Ognjanovic B.I., Stajn A.S., Zikic R.V., Saicic Z.S., Petrovic V.M. The effect of coenzyme Q10 on blood ascorbic acid, vitamin E, andlipid peroxide in chronic cadmium intoxication. // Environ. Pathol.
270. Toxicol. Oncol. 2001. - Vol. 2. - p. 133-140.
271. Pittendrigh C.S. Circadian rhythms a problem in general physiology // Abstracts of lectures and symposia XXV Interrn. congr. Of physiol. sci. — Munich, 1971.-Vol. 8. P. 83.
272. Plautz J.D., Straume M., Stanewsky R. et al. Quantitative analysis of Drosophila period gene transcription in living animals // J. Biol.Rhythms. -1997.-Vol.12, N3.- P. 204-217.
273. Pranzatelli M.R. Effect of antiepileptic and antimyoclonic drugs on serotonin receptors in vitro // Epilepsia, 1988, v. 29, P. 412-419.
274. Pranzatelli M.R. On the Molecular mechanism of adrenocorticotrophic hormone in the CNS: Neurotransmitters and Receptors // Exper. Neurology. — 1994.- v. 125.- P. 142-161.
275. Raffin-Sanson M.L., d Eipper B. A., Mains R. E. e Keyzer Y., Bertagna X. Proopiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathological conditiones // Eur. J. Endocrinology. 2003. - v. 149.-P. 79-90.
276. Ramaley J. A. The effect of an acute light cycle change on adrenal rhythmi-city in prepubertal rats // Neuroendocrinology. 1975. - Vol. 19. - P. 126 -136.
277. Reddy P., Zehring W. A., Wheeler D. A. et al. Molecular analysis of the period locus in Drosophila melanogaster and identification of a transcript involved in biological rhythms // Cell. 1984. - Vol.38, P. 701 - 710.
278. Reiter R.J. Pineal melatonin Cell biology of its synthesis and of its physiobiological interactions//Endocrinol. Rev. 1991. - Vol.12, N2. -P. 151 - 180.
279. Reuss S. Components and connections of the circadian timing system in mammals // Cell &Tissue Research. 1996. - V. 285. - P. 353 - 378.
280. Rico D., Martin-Gonzalez A., Diaz S., de Lucas P., Gutierrez J.C. Heavy metals generate reactive oxygen species in terrestrial and aquatic ciliated protozo // Comp Biochem Physiol. C. Toxicol. Pharmacol. 2009.- V. 1. p. 90-96.
281. Saffron L. Australia cunt cadmium in food // Environ Health Perspect. -2001.-109. №4.- P. 158.
282. Sands S.F., Wright A.A. Enhancement and disruption of retention performance by ACTH in a chois task // Behav. Neurol. Biol. 1979. - v. 27.-P. 413-422.
283. Santiago L. В., Jorge S. M., Moreira A.C. Longitudinal evaluation of the development of salivary Cortisol circadian rhythm in infancy // Clin Endocrinol (Oxf). 1996. - Vol. 44. - P. 157 - 161.
284. Shibata S., Lion S.Y., Ueki S., Oomura Y. Influence of environmental light-dark cycle and enucleation on activity of suprachiasmatic neurons in slice preparations // Brain Res. 1984. - Vol. 302, N 1. - P. 75 - 82.
285. Shin H. S., Bargiello T. A., Clark В. T. et al. An unusual coding sequence from a Drosophila clock gene is conserved in vfrtebrates // Nature. 1985. -Vol. 317.-P. 445-448.
286. Snell C.R., Snell P.H. A molecular basis for the interaction of corticotrophin with opiate receptors // FEBS Lett. 1982. - v. 137. - P. 209 - 212.
287. Spencer P.S., Schlaumburg N.N. Experimental and Clinical Neurotoxicoljgy / Baltimore: Williams and Wilhens, 1980. 278 p.
288. Stark R.I., Daniel S.S. Circadian rhythm of vasopressin levels in cerebrospinal fluid of the fetus: effect of continuous light // Endocrinology. -1989.-Vol.124. P. 3095-3101.
289. Starowicz K., Przewlocka B. The role of melanocortins and their receptors in inflammatory processes, nerve regeneration and nociception // Life Sci. -2003. v. 73 (7). - P. 823 - 847.
290. Strand F.L., Zuccarelli L.A., Williams K.A., Lee S J., Lee T.S., Antonawich F.J., Alves S.E. Melanotropins as growth factors // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1993.- V.680.-P. 29-50.
291. Sugita M., Tsuchiya K. Estimation of variation among individuals of biological half-time of cadmium calculated from accumulation date // Environment. Research. 1995. - V. 68. - № 1. - P. 31 - 37.
292. Sun X.Y., Feng Q.P., Gong Q.L., Edvinsson L., Hedner T. Cardiovascular and renal effects of gamma-MSH in spontaneously hypertensive andnormotensive Wistar Kyoto rats // Am. J. Physiol. 1992. - v. 262.- P. 77-84.
293. Szeto H.H. Behavioral states and their ontogeny: animal studies // Semin Perinatol.-1992.-Vol. 16, N. 4.- P. 211-216.
294. Takeda A, Takefuta S, Ijiro H, Okada S, Oku N. 109Cd transport in rat brain. Brain Res Bull. 1999; 49(6): 453 457.
295. Torrealba F., Parraguez V.H., Reyes Т., Valenzuela G., Seron-Ferre M. Prenatal development of the retinohypothalamic pathway and the uprachiasmatic nucleus in the sheep // J. Сотр. Neurol. 1993. - Vol. 338, N2.- P. 304-316.
296. Trifiletti R.R., Pranzatelli M.R. ACTH binds to 3HJMK-801-labelled rat hippocampal NMDA receptors // Eur. J. Pharmacol. 1992. - v. 226. - P. 377 -379.
297. Ugrumov M.V., Trembleau A., Roche D., Calas A. Monoamine influe2nce on neuropeptide gene expression during ontogenesis //Acta. Biol. Hung. 1994. -Vol. 45, N 2 - 4. - P. 441 - 450.
298. Van Bergen P., Van Der Vaart J.G., Kasbergen C.M., Versteeg D.H., De Wildt D.J. Structure-activity analysis for the effects of gamma-MSH/ACTH-like peptides on cerebral hemodynamics in rats. // Eur.J. Pharmacol. 1996. -Vol. 2-3.-p. 357-368.
299. Van Wimersma Greidanus Tj.B. et al., Sites of bahavioural and neurochemical action of ACTH-like peptides and neurohypophyseal hormones // Neurosci. And Вehav. Rev. 1983.- v. 7.-P. 453-463.
300. Vanecek J. The melatonin receptors in rat ontogenesis. // Neuroendocrinol. -1988. Vol. 48, N2. -P. 201 - 203.
301. Vanecek J., Illnerova H. Effect of short and long photoperiods on pineal N-acetyltransferase rhythm and on growth of testes and brown adipose tissue in developing rats // Neuroendocrinology. 1985. - Vol. 3. - p. 186-191.
302. Vataev SI, Mal'gina NA, Oganesian GA. The effect of cadmium on the structure of the circadian cycle of waking-sleep and on the EEG in Wistar rats // Zh. Evol. Biokhim. Fiziol. 1994. vol. 3. p. 408-419.
303. Versteeg D.H., Van Bergen P., Adan R.A., De Wildt D.J. Melanocortins and cardiovascular regulation // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 1. - p. 1-14
304. Weaver D.A., Reppert S.M. The Mel la melatonin receptor gene is expressed in human suprachiasmatic nuclei // Neuroreport. 1996. - N. 8. - P. 109 -112.
305. Welsh D.K.,Logothetis D.E., Meister M, Reppert S.M. Individual neurons dissociated from rat suprachiasmatic nucleus express independently phased circadian firing rhyhms // Neuron. 1995. - Vol. 14. - P. 697 - 706.
306. Wikberg J.E.S. Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery // Exp. Opin. Ther. Patents. 2001. - v. 11 (1). - P. 1 - 16.
307. Wikberg J.E.S. Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery // Exp. Opin. Ther. Patents. 2001. - v. 11 (1). - P. 1 - 16.
308. Wollnik F, Gartner K, Biittner D. Genetic analysis of circadian and ultradian locomotor activity rhythms in laboratory rats. Behav Genet. 1987; 17(2): 167 -178.
309. Zager E.L., Black P.M. Neuropeptides in human memory and learning processes // Neurosurgery. 1985. - v. 17 (2). - P. 355 - 369.
310. Zulley J., Berger M., Peter J.H., Clarenhach P. Chronobiologische Grundlagen der Schlafmedizin. WMW. 1995. - Vol. 3. - p. 383-532.
311. Zylber-Haran E.A., Gershman H., Rosenmann E., Spitz I.M. Gonadotrophin, testosterone and prolactin interrelationships in cadmium-treated rats // J. Endocrinol. 1982. - Vol. 1. - p. 123-130.