Особенности патогенетических механизмов развития нефротоксичности на фоне интоксикации солями кадмия

Битарова, Жанна Руслановна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Особенности патогенетических механизмов развития нефротоксичности на фоне интоксикации солями кадмия

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Битарова, Жанна Руслановна Владикавказ 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности патогенетических механизмов развития нефротоксичности на фоне интоксикации солями кадмия

БИТАРОВА ЖАННА РУСЛАНОВНА

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ НА ФОНЕ ИНТОКСИКАЦИИ СОЛЯМИ КАДМИЯ

14.03. 03. - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 ДЕК 2011

Владикавказ - 2011

005006160

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития Российской Федерации и Учреждении Российской академии наук Институте биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАН и Правительства Республики Северная Осетия-Алания

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

заслуженный деятель науки PCO-Алания ДЗУГКОЕВА Фира Соломоновна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

заслуженный деятель науки РСО-Алания КОЗЫРЕВ Константин Мурадиевич

доктор медицинских наук, профессор ПАВЛЮЧЕНКО Иван Иванович

Ведущая организация: Ростовский государственный медицинский университет

Защита состоится 27 декабря 2011 года в 1300 часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинской государственной медицинской академии» Минздравсоцразвития Российской Федерации по адресу: 362019, РСО-Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СОГМА Минсоцразвития России (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40)

Автореферат разослан «_2Н_» 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор <

И.Г. Джиоев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Современная патология человека тесно связана с проблемой загрязнения окружающей среды. Среди большого числа химических веществ, загрязняющих экологию и представляющих опасность для здоровья населения, особое место занимают ионы тяжелых металлов. Тяжелые металлы - это элементы, имеющие массу более 5 г/см 3. Основными источниками загрязнения являются предприятия цветной металлургии, функционирующие во многих городах (87% всех промышленных выбросов (Ливанов Г.А, 1999, Ревич Б.А, 1990.)), в том числе и во Владикавказе.

Владикавказ относится к ряду городов, средняя концентрация тяжелых металлов в воздухе которых, превышает ПДК (для человека массой 60 кг ПДК кадмия - 51-70мкг/сут или 1 мкг/кг/сут). Основной путь поступления кадмия в организм - ингаляционный, через желудочно-кишечный тракт с пищей и водой, но возможно и адсорбция ионов тяжелых металлов на коже, волосяном покрове и затем всасывание в кровь. Уже через определенное время кадмий обнаруживается в плазме крови и распределяется в различных органах, в том числе печени, где обезвреживаются ксенобиотики и в почках - основном экскреторном органе.

Аналогично с другими ионами тяжелых металлов кадмий оказывает мембранотоксическое, ферментотоксическое и генотоксическое действие. Более того, имеются данные, что нарушения функции почек могут служить индикатором вредных воздействий аномальных концентраций тяжелых металлов на организм. Эти нарушения функционального состояния почек могут быть обусловлены непосредственным влиянием кадмия на ферментные системы эпителия почечных канальцев, обеспечивающих активную реабсорбцию и секрецию. Основным из патогенетических процессов, индуцирующих нефротоксическое действие ионов тяжелых металлов, является перекисное окисление липидов (ПОЛ). В структурах канальцевого аппарата почек ПОЛ может вызывать дезинтеграцию липоггротеиновых комплексов клеточных мембран и приводить к нарушению их проницаемости и изменению

активности мембраносвязанных белков-ферментов, в частности №+,К+-АТФ-азы (Дзугкоева Ф.С., 2008, 2009, 2010, 2011; Вельтищев Ю.Е, 1994, Длин В.В., Османов И.М., Юрьева.Э.А, 1996). Это сопровождается метаболическими нарушениями: в результате угнетения ферментов дыхательной цепи (ЦТЭ) и цикла трикарбоновых кислот (ЦТК).

Однако, в доступной литературе отсутствуют комплексные исследования, посвященные изучению функциональной способности почек, микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических сосудах, свободно-радикального окисления и антиокислительной защиты клетки в динамике на фоне хронической кадмиевой интоксикации в эксперименте.

Цель работы: изучить роль процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток в патогенезе токсической нефропатии и гемодинамических изменений на фоне хронической кадмиевой интоксикации в эксперименте.

Для достижения цели исследования решали следующие задачи:

1. Воспроизвести кадмиевую интоксикацию парентеральным введением сульфата кадмия в различных дозах и продолжительности.

2. Изучить состояние основных процессов мочеобразования у крыс на фоне кадмиевой интоксикации.

3. Исследовать электролито-выделительную функцию почек и активность Иа+,К+-АТФ-азы коркового и мозгового вещества почечной ткани на фоне экспозиции сульфатом кадмия.

4. Изучить показатели интенсивности перекисного окисления липидов по вторичному продукту - малоновому диальдегиду (МДА) в мембранах эритроцитов, клетках коркового и мозгового вещества почечной ткани.

5. Исследовать состояние активности антиоксидантной системы (АОС) клетки по данным активности катал азы и супероксидцисмутазы (СОД).

6. Изучить характер гемодинамических изменений, вызванных интоксикацией С<1804.

Научная новизна работы заключается в новом комплексном подходе к экспериментальному исследованию функциональной способности почек и гемодинамических изменений, вызванных солями кадмия, с исследованием ПОЛ, активности АОС и мембраносвязанного фермента - Ыа+,К+-АТФ-азы. Впервые показано, что в генезе нарушения канальцевого транспорта натрия при хронической кадмиевой интоксикации, важную роль играет снижение активности На+,К+-АТФ-азы почечных канальцев, вследствие изменения липидного микроокружения. Выявлена взаимосвязь между интенсивностью ПОЛ и активностью №+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани. Показано, что на фоне кадмиевой интоксикации изменяется активность ферментов АОЗ клеток. Установлен характер гемодинамических изменений, сопровождающихся нарушением перфузии (жидкостного обмена). Новизна исследований подтверждается полученными приоритетными справками на изобретение из Федерального института промышленной собственности: «Способ моделирования кадмиевой ангиопатии у экспериментальных животных при хроническом отравлении» №2011101273(001577) от 12.01.2011 и «Способ диагностики кадмиевой ангиопатии у экспериментальных животных при хроническом отравлении» № 2011100943(001196) от 12.01.2011 соответственно.

Научно-практическая значимость. Результаты настоящего исследования имеют научно-практическое значение, так как по активности перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов, можно косвенно судить о состоянии этого процесса в почечной ткани, что может быть использовано с целью ранней диагностики кадмиевой нефропатии у лиц, подвергающихся хроническому воздействию кадмия. Полученные фундаментальные данные могут послужить основанием для разработки методов профилактики кадмиевой интоксикации.

Личное участие автора в получении результатов исследования. Автором лично проведено моделирование токсической кадмиевой ангио- и нефропатии, изучение функциональной способности почек, характера

изменения макро- микрогемодинамики, активности ПОЛ и АОС. Автором освоены и выполнены все методы исследования, включая корреляционный анализ и статистическую обработку. Обобщение экспериментальных данных и их анализ проведены автором лично.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На фоне хронической кадмиевой интоксикации увеличивается спонтанный диурез, вследствии снижения канальцевой реабсорбции воды, тогда как скорость клубочковой фильтрации обнаруживает тенденцию к снижению.

2. Хроническая интоксикация сульфатом кадмия вызывает повышение экскреции Ыа и К с мочой, при этом выявляется снижение уровня канальцевой реабсорбции натрия, тогда как фильтрационный заряд натрия и калия снижается.

3. Кадмиевая нафропатия характеризуется нарушением способности почек экскретировать водную нагрузку, что проявляется снижением % ее выведения за 3 часа и падением суммарного трех часового диуреза на фоне 5% водной нагрузки. Снижение уровня канальцевой реабсорбции натрия обусловлено падением активности Ыа+,К+-АТФ-азы почечной ткани — основного компонента Ыа-насоса, функционирующего в толстом восходящем колене петли Генле.

4. Хроническая кадмиевая интоксикация сопровождается окислительным стрессом, сопровождающийся повышением концентрации МДА в эритроцитах и гомогенатах коркового и мозгового вещества почечной ткани и угнетением активности АОС - СОД, хотя активность каталазы компенсаторно повышается.

5. Продукты ПОЛ на фоне хронической интоксикации сульфатом кадмия оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудов, что сопровождается нарушением макро- и микрогемодинамики и формированием токсических ангиопатий.

Апробация диссертации. Материалы диссертации докладывались на:

научных конференциях молодых ученых СОГМА (Владикавказ 2008, 2009гг); региональной междисциплинарной конференции молодых ученных посвященной 10-летнему юбилею ВНЦ (Владикавказ, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах, включая библиографию и приложение. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных данных, заключения, общих выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает 207 источников литературы, из них 116 отечественных и 91 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 17 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Исследования проводились на 188 крысах самцах линии Wistar одной возрастной группы (10-14 мес.), массой 170210 грамм интактных и с интоксикацией сульфатом кадмия. Во время экспериментов крысы находились на стандартном пищевом рационе со свободным доступом к воде, световой режим - естественный. В качестве объектов исследования использовали плазму крови, эритроциты, гомогенаты коркового и мозгового вещества почечной ткани, мочу. Эксперименты проводили в хронических опытах, в одно и то же время суток, сезоны года, всего провели 4283 исследований. Гемодинамику исследовали в магистральных сосудах - брюшной аорте (БА), нижней полой вене (НПВ), почечных артериях (ПА) и микроциркуляторном звене допплерографически с помощью ультразвукового портативного допплерографа ММ-Д-Ф фирмы «МИНИМАКС» СП(б) у наркотизированных животных; использовали 6 основных точек локации. Для изучения водо-выделительной функции почек, исследовали 6 часовой спонтанный диурез и определяли в моче содержание креатинина, натрия и калия. По истечении времени эксперимента животных забивали под внутрибрюшинным тиопенталовым наркозом в дозе 20 мг/100г

массы тела. Кровь забирали из левого желудочка, в плазме крови определяли концентрацию креатинина, натрия, калия, активность супероксиддисмутазы и каталазы. Расчетным путем, используя формулы Наточина Ю.В. (1974), вычисляли скорость клубочковой фильтрации, экскрецию воды и электролитов, их фильтрационные заряды и канальцевую реабсорбцию. Интенсивность перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов и в гомогенатах коркового и мозгового веществ почечной ткани исследовали по данным изменения концентрации малонового диальдегида, которую определяли по методу Asacawa Т., (1980). Состояние антиоксидантной системы оценивали по активности супероксиддисмутазы в сыворотке крови методом аутоокисления адреналина и каталазы в сыворотке крови методом М.А. Королюка и соав., (1988). Активность №,К,АТФ-азы определяли по методу Scow JC, (1957). Удельную активность фермента рассчитывали на мг белка в час (мкмоль/Рн/мг белка/час). Белок в пробах определяли по методу Lowry ОН., (1951). Статистическую обработку результатов производили методом вариационной статистики, принимая во внимание коэффициент вариации динамических рядов, и оценивали корреляцию с использованием компьютерной программы статанализа Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На фоне 5% водной нагрузки данные показали, что суммарный трехчасовой диурез достоверно понижается у животных как при введение сульфата кадмия в течение 2-х недель, так и в течение 1 месяца. При анализе

суммарного 3-х часового водного диуреза выявлено, что почасовые изменения диуреза характеризуются его повышением на 1 часе в результате рефлекторного увеличения скорости клубочковой фильтрации. На 2 и 3 часах водной нагрузки диурез ниже контроля вследствие угнетения скорости клубочковой фильтрации и возрастания канальцевой реабсорбции воды. Процент выведения водной нагрузки падает по сравнению с данными контрольной группы, что подтверждает недостаточную функциональную способность почек.

Диурез

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль ■ 2 недели □ 1 месяц

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,6 мг/кг 0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг

□ контроль 82 недели □ 1 месяц □контроль 12недели П1 месяц

Рис.1. Показатели водовыделительной функции почек у крыс с введением сульфата кадмия подкожно в дозах 0,8; 1,0 и 1,5 мг/кг веса в условиях спонтанного диуреза.

Скорость клубочковой фильтрации

Канальцееая реабсорбция воды

реографический индекс (Ы - индекс Пурсело), свидетельствующий о нарастании регионарного периферического сосудистого сопротивления.

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль ■ 2 недели П1 месяц

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль Ш2 недели □ 1 месяц

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль К2 недели □ 1 месяц

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль 82 недели □ 1 месяц

0,8 мг/кг 1 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль ■ 2 недели 01 месяц

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль ■ 2 недели 01 месяц

Рис.2. Динамика показателей перфузии тканей в норме и под влиянием подкожного введения различных дозировок сульфата кадмия.

Анализ данных, характеризующих гемодинамику в крупных артериальных

сосудах: БА, ПА показал повышение средней и систолической скоростей кровотока в магистральных сосудах, что возможно обусловлено повышением сердечного выброса и повышением сосудистого сопротивления в микроциркуляторном русле. Все эти изменения макрогемодинамики направлены на улучшение доставки кислорода и метаболитов в микроциркуляторное русло периферических тканей.

Изменение экскреции электролитов в условиях спонтанного диуреза при введении разных доз сульфата кадмия носили однонаправленный характер, что

выражалось в, зависимом от дозы, повышении экскреции натрия и калия в разные сроки исследования. Увеличение экскреции катиона обусловлено падением уровня канальцевой реабсорбции.

На фоне 5% водной нагрузки отмечается достоверное понижение суммарной экскреции натрия при введении сульфата кадмия в дозах 0,8; 1,0 и 1,5 мг/кг веса в течение 2 недель и 1 месяца, более выраженные изменения отмечаются при введении сульфата кадмия в течение 1 месяца в дозе 1,5 мг/кг веса, что свидетельствует о дозозависимости (рис.3).

ЕНа Фильтрационный заряд Ыа

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль В2 недели П1 месяц

Реабсорбция N8

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль Я2 недели □ 1 месяц

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль ■ 2 недели □ 1 месяц

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль В2недели 01 месяц

Фильтрационный заряд К

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль ■ 2 недели □ 1 месяц

Рис.З. Изменение электролитовыделительной функции почек у крыс с введением сульфата кадмия подкожно в дозах 0,8; 1,0 и 1,5 мг/кг веса в условиях спонтанного диуреза.

Это сопровождается повышением относительной канальцевой

реабсорбции катиона и снижением его фильтрационного заряда. Экскреция

калия тоже понижается. Суммарная 3-х часовая экскреция калия на фоне 5%

водной нагрузки достоверно ниже контрольного уровня, что обусловлено понижением экскреции катиона на 1, 2 и 3 часах водной нагрузки в течение 2-х недель и 1 месяца.

Исследование содержания электролитов в плазме крови выявило, что во всех исследуемых группах экспериментальных животных концентрация натрия в плазме крови понижается сравнительно с контролем, при этом повышена экскреция натрия вследствие угнетения его канальцевой реабсорбции. Что касается концентрации калия в плазме крови, то введение сульфата кадмия в течение 2-х недель в дозе 0,8 мг/кг и 1,0 мг/кг обнаруживает его повышение, а при введении в течение 1 месяца концентрация катиона снижается. На фоне дозы 1,5 мг/кг концентрация калия снижена и в опытах после 2-х недельного и месячного введения. Можно полагать, что в условиях повышенной экскреции К, его повышение в крови можно объяснить снижением осмотической резистентности эритроцитов в условиях окислительного стресса и выходом калия из эритроцитов.

1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль ■ 2 недели П1 месяц

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг □ контроль И 2 недели С ! месяц

Рис.4. Содержание электролитов в плазме крови при интоксикации сульфатом кадмия.

Как известно, реабсорбция натрия в почечных канальцах является

активным процессом и в нем принимает участие №+,К+-АТФ-аза, являющаяся

основным компонентом натриевого насоса. Фермент расщепляет

макроэргические фосфатные связи АТФ, обеспечивает энергией активный

транспорт № и К. Однако, в доступной нам литературе отсутствуют данные о

состоянии Ыа+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани, а особенно в различных

ее слоях при хроническом воздействии кадмия на организм.

Данные, полученные в нашей лаборатории, свидетельствуют о том, что в норме активность Ыа+,К+-АТФ-азы зависит от состояния липидного микроокружения (Дзугкоева Ф.С. и соавт., 1996; 2003; 2004; 2008; 2009), ионных регуляторов, нуклеотидов, являющихся субстратами фермента, гормональных ингибиторов и активаторов (Наточин Ю.В., 1982; Слесаренко Е.Г., Корсуновская Г.А., Гарец B.JL, Литвин B.C., Масалыгина Л.С., 1991; Сумакова И.А., 1996). Уменьшение активности данного фермента может быть обусловлено изменением конформации энзима в результате нарушения состояния фосфолипидов мембран клеток канальцев почек, так как каталитическая активность его находится в зависимости от качественного и количественного состава мембранных фосфолипидов. Как известно, важную роль в структурно-функциональной модификации биологических мембран, изменении их физико-химических свойств и проницаемости играет перекисное окисление липидов - универсальный процесс, протекающий в мембранах в физиологических условиях. При ряде патологических состояний, включая кадмиевую интоксикацию, происходит активация перекисного окисления липидов, которая может привести к целому ряду отклонений, в частности, к структурной перестройке мембран и нарушению клеточного метаболизма, изменению активности мембраносвязанных ферментов (Ушакова В.Н., 1993; Васильева О.В., 1998; Павловская H.A., Кирьяков В.А., Савельев С.И., 2002; Казимирко В .К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И., 2004).

0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг 0,8 мг/кг 1,0 мг/кг 1,5мг/кг корковое в-во мозговое в-во

□ контроль ■ 2 недели □' месяц

Рис.5. Показатели активности Ка+,К+-АТФ-азы в гомогенатах коркового и мозгового вещества почечной ткани.

Интенсивность перекисного окисления липидов при кадмиевой ангио- и нефропатии оценивали по концентрации конечного продукта ПОЛ - МДА в мембранах эритроцитов и клетках коркового и мозгового вещества почечной ткани. У экспериментальных крыс на фоне экспозиции сульфатом кадмия повышается концентрация МДА в эритроцитах, причем более выраженное повышение МДА отмечено при подкожном введении сульфата кадмия в дозе 1,5 мг/кг в течение 1 месяца. Аналогичные изменения выявлены и в клетках почечной ткани: происходит достоверное повышение концентрации МДА как в корковом, так и в мозговом веществе почечной ткани во всех вариантах исследований. Более выраженное повышение интенсивности ПОЛ отмечается при кадмиевой интоксикации в течение 1 месяца. Усиление процессов липопероксидации при кадмиевой интоксикации вызывает дезинтеграцию липопротеиновых комплексов, усиливает их гидрофильность и приводит к нарушению проницаемости мембраны и изменению конформации мембраносвязанного фермента Ма+,К+-АТФ-азы. Полученные нами данные свидетельствуют о взаимосвязи между повышением концентрации МДА и снижением активности На+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани. Отмечается отрицательная корреляционная связь между интенсивностью перекисного окисления липидов и активностью Ка+,К+-АТФ-азы в корковом (г = -0,693 во 2 группе животных; г - -0,713 во 3 группе животных; г = -0,688 в 4 группе животных; г = -0,769 в 5 группе животных; г - -0,697 в 6 группе животных; г = -0,788 в 7 группе животных) и мозговом (г = -0,667 во 2 группе животных; г = -0,707 во 3 группе животных; г = -0,673 в 4 группе животных; г = -0,712 в 5 группе животных; г = -0,702 в 6 группе животных; г = -0,725 в 7 группе животных) веществе почечной ткани. Кроме того, нами установлены однонаправленные изменения процессов липопероксидации в эритроцитах и клетках почечной ткани.

Во взаимосвязи с процессами свободнорадикального окисления находится антиоксидантная система организма, основная функция которой

заключается в ограничении процессов перекисного окисления липидов практически во всех его звеньях.

Таблица №1

Изменение активности ПОЛ в эритроцитах и почечной ткани и активности ферментов супероксиддисмутазы и каталазы в сыворотке

крови (М±т)

Группы животных Концентрация МДА Активность

в эритроцитах в клетках почечной ткани каталазы сод

коркового в-ва мозгового в-ва в сыворотке крови

нмоль/мл нмоль/мг белка мкат/л ед.акт.

Контрольная группа 4,54 ±0,16 1,26 ±0,06 2,73 ±0,1 225,56 ±29,09 2,386 ±0,25

CdSOj - 0,8 мг/кг веса

2 недели 4,98 ±0,14 2,35 ±0,08 Iii I-^ 3,8 ±0,11 Ullj 308,04 ±17,83 1,73 ±0,07

1 месяц 5,15 ±0,157 ПК 2,6 ±0,079 mV) 4,02 ±0,19 375,17 ±20,44 1111^44^ 1,65 ±0,045

CdSO< -1,0 мг/кг веса

2 недели 5,08 ±0,1 2,72 ±0,097 1111^222^ 4,35 ±0,21 Ullj 367,53 ±18,15 1111^22^ 1,64 ±0,02

1 месяц 5,63 ±0,11 2,8 ±0,077 4,6 ±0,22 ш.)2) 399,35 ±20,72 1111^ 1,56 ±0,03 Ш)4)

CdSC>4 -1,5 мг/кг веса

2 недели 5,4 ±0,137 шу) 2,93 ±0,089 lllj 2222-j 5,07 ±0,22 1111^2222^33^ 464,7 ±22,52 1111^2222^333^ 1,71 ±0,06

1 месяц 6,05 ±0,16 llllj 2222) 3) 444^ 3,1 ±0,085 111Ij2222j333-j 5,44 ±0,24 1111 ^ 2222j 333j 498,9 ±20,58 1111^2222^ 333 j 1,51 ±0,03 111^222^444^

контроля

2222). р<0,001; 222) - Р<0,01;22) - р<0,02; ) - р<0,05 достоверность относительно дозы 0,8 мг/кг веса.

"")- р<0,001;зи) - р<0,01;33) - р<0,02; ) - р<0,05 достоверность относительно дозы 1,0 мг/кг

^"у р<0,001; 444) - р<0,01;- р<0,02;4) - р<0,05 достоверность относительно 2 недель.

Чтобы оценить реакцию системы антиоксидантной защиты организма в

ответ на развитие оксидативного стресса при хронической кадмиевой

интоксикации, мы определяли активность супероксиддисмутазы,

превращающей супероксиданион-радикал в перекись водорода и одновременно каталазы, расщепляющей Н2О2 до молекулярного 02 и Н20. Данные показали достоверное снижение активности супероксиддисмутазы, хотя отмечалось повьппение активности каталазы в сыворотке крови. Эти данные свидетельствуют о том, что причиной активации процессов ПОЛ наряду с образованием активных форм кислорода, является угнетение антиокислительной системы клеток, что проявляется снижением активности супероксиддисмутазы, хотя происходило компенсаторное повышение активности каталазы.

Таким образом, патогенетической основой повреждения нефрона и других клеток тканей при экспериментальной кадмиевой интоксикации, является перекисное окисление липидов, вследствие образования активных форм кислорода и метаболитов ПОЛ. Развитию этого процесса также способствует дисбаланс между активностью системы свободно-радикального окисления и ферментов антиокислительной защиты.

Схема 1. Патогенетические механизмы кадмиевой нефро- и ангиопатии.

ВЫВОДЫ

1. На фоне хронической интоксикации сульфатом кадмия в дозах 0,8; 1,0 и 1,5 мг/кг массы животного в течение 2-х недель и 1 месяца развивается токсическая нефропатия, проявляющаяся повышением объема спонтанного диуреза вследствие снижения уровня канальцевой реабсорбции воды, несмотря на тенденцию скорости клубочковой фильтрации к снижению. В условиях водной нагрузки изменение функциональной способности почек аналогично таковой на фоне спонтанного диуреза.

2. Экскреция натрия в условиях спонтанного диуреза при хронической кадмиевой интоксикации повышена. Это обусловлено падением уровня относительной канальцевой реабсорбции катиона, несмотря на снижение его фильтрационного заряда. Экскреция калия повышается на фоне снижения его фильтрационного заряда.

3. При нефропатии, вызванной введением сульфата кадмия, отмечается снижение активности Ыа+,К+-АТФ-азы коркового и мозгового вещества почечной ткани, что и является одной из причин понижения уровня канальцевой реабсорбции натрия и, соответственно, его повышенной экскреции.

4. Экспозиция сульфатом кадмия сопровождается активацией перекисного окисления липидов в эритроцитах и в гомогенатах коркового и мозгового вещества почечной ткани. Концентрация вторичного продукта ПОЛ -малонового диальдегида достоверно повышается, при этом снижается активность супероксидцисмутазы, а каталазы компенсаторно повышается.

5. Интенсификация перекисного окисления липидов сопровождается изменениями физико-химических свойств липидного матрикса клеточной мембраны, приводящие к нарушению конформации фермента Ыа+,К+-АТФ-азы и снижению её активности.

сосудистого сопротивления в микроциркуляторном русле, сопровождающиеся повышением средней и систолической скоростей кровотока в артериальных сосудах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В., Такоева Е.А., Дзугкоев С.Г., Битарова Ж.Р., Тедтоева А.И. Патогенетические механизмы формирования токсических ангио-нефропатий в экспериментах // Владикавказский медико-биологический вестник. 2010. - T.IX. - С.87-92.

2. Дзугкоева Ф.С., Хетагурова Л.Г., Дзугкоев С.Г., Чопикашвили Л.В., Такоева Е.А., Битарова Ж.Р., Тедтоева А.И., Касохов А.Б. Механизмы влияния экотоксикантов на здоровье населения г. Владикавказа // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2010. - Т.12. -№ 1 (7). - С. 1964-1969.

3. Битарова Ж.Р., Дзугкоева Ф.С., Такоева Е.А., Дзугкоев С.Г., Тедтоева А.И. Изменения макро- и микрогемодинамики в нефроне и периферической сосудистой системе в условиях оксидативного стресса при кадмиевой интоксикации // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2010. - Т.12. - №1(7). - С.1718-1921.

4. Битарова Ж.Р., Дзугкоева Ф.С., Такоева Е.А. Некоторые механизмы нефротоксичности солей кадмия и никеля в эксперименте / 6-я международная научно-практическая конференция «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». Астрахань. - 2008. - №3. - С.248-250.

5. Битарова Ж.Р., Дзугкоева Ф.С. Некоторые механизмы нефротоксичности солей кадмия / Вестник РУДН. 2008. - С. 139.

6. Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В., Битарова Ж.Р. Роль СРО в формировании нефропатии под влиянием солей кадмия // Фундаментальные исследования. -2009. - №7. - С. 44-46.

7. Битарова Ж.Р., Дзугкоева Ф.С. Участие системы ПОЛ и АОЗ клеток почечной ткани в изменении функционального состояния почек под влиянием

солей кадмия. X юбилейная научная сессия сотрудников, аспирантов и студентов, посвященная 70-летию СОГМА, Владикавказ, 2009. - С.72-73.

8. Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г., Такоева Е.А., Тедтоева А.И., Битарова Ж.Р., Можаева И.В. Влияние солей тяжелых и цветных металлов на водо- и элекгровыделительную функцию почек // Фундаментальные исследования. 2009. - №9. - С.40-42.

9. Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г., Такоева Е.А., Можаева И.В., Тедтоева А.И., Битарова Ж.Р. Изменение функционирования висцеральных систем при экспериментальном сахарном диабете и на фоне эскпозиции солями цветных и тяжелых металлов // VII всероссийская конференция с международным участием, посвященная 160-летию со дня рождения И.П.Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург. 2009. - С.146-147.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• АОС - антиоксидантная система;

• АОЗ - антиокислительная защита;

• АФК - активные формы кислорода;

• БА - брюшная аорта;

• МДА - малоновый диальдегид;

• МЦ - микроциркуляция;

• НПВ - нижняя полая вена;

• ПА - почечная аорта;

• ПОЛ - перекисное окисление липидов;

• СОД - супероксиддисмутаза;

• СРО - свободно-радикальное окисление;

• Ыа+,К+-АТФ-аза - натрий, калиевая аденозинтрифосфатаза;

• М - средняя скорость кровотока

• S - систолическая скорость кровотока

• D - диастолическая скорость кровотока

• PI - пульсаторный индекс (индекс Гослинга)

• GD - градиент давления

• RI - реографический индекс

• Rmo - реабсорбция воды в %.

• R-Na - реабсорбция Na

• ENa - экскреция Na

• Фзца - фильтрационный заряд Na

• Ек - экскреция калия

Информационно-технический отдел ГБОУ ВПО СОГМА Минздравсоцразвития России Подписано в печать 17.11.2011 Тираж 100 экз. Формат издания 60x90 усл.печл. 1,0 Заказ № 258

Оглавление диссертации Битарова, Жанна Руслановна :: 2011 :: Владикавказ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Пути поступления кадмия в организм и его распространение в органах и тканях

1.2. Влияние кадмиевой интоксикации на функциональное 19 состояние почек и активность Ыа+,К+-АТФ-азы.

1.3. Перекисное окисление липидов в норме и при кадмиевой 24 интоксикации

1.4. Перекисное окисление липидов в норме и при кадмиевой 35 интоксикации.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы и структура исследования

2.2. Общие методы исследования

2.3. Методики определения концентраций исследуемых веществ и 48 функциональных показателей

2.3.1. Методика определения натрия и калия в моче и плазме крови

2.3.2. Количественное определение креатинина в моче и плазме крови

2.3.3. Расчет показателей водо- и электролито-выделительной функции 50 почек (по формулам Ю.В. Наточина)

2.3.4. Определение активности № ,К -АТФ -азы в гомогенатах 51 коркового и мозгового слоев почечной ткани

2.3.5. Изучение интенсивности ПОЛ в мембранах эритроцитов и в слоях 52 почечной ткани

2.3.6. Изучение состояния антиоксидантной системы (АОС): 53 определение активности каталазы и определение активности супероксиддисмутазы (СОД)

2.3.7. Исследование кровотока в магистральных сосудах - брюшной 55 аорте (БА), нижней полой вене (НПВ), почечных артериях (ПА) и микроциркуляторном звене

Глава 3. Влияние подкожного введения сульфата кадмия в дозах 56 0,8; 1,0 и 1,5 мг/кг веса животного на водо-выделительную функцию почек

3.1. Характеристика водо-выделительной функции почек при введении 56 сульфата кадмия в дозе 0,8 мг/кг веса.

3.2. Характеристика водо-выделительной функции почек при введении 59 сульфата кадмия в дозе 1,0 мг/кг веса.

3.3. Характеристика водо-выделительной функции почек при введении 62 сульфата кадмия в дозе 1,5 мг/кг веса.

Глава № 4. Влияние подкожного введения сульфата кадмия в 68 дозах 0,8; 1,0 и 1,5 мг/кг веса животного на электролито-выделительную функцию почек и активность Ма'Х-А ТФ -азы почечной ткани.

4.1. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс 68 при введении сульфата кадмия в дозе 0,8 мг/кг веса животного.

4.2. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс 72 при введении сульфата кадмия в дозе 1,0 мг/кг веса животного.

4.3. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс 78 при введении сульфата кадмия в дозе 1,5 мг/кг веса животного.

4.4. Состояние Ыа+К+-АТФ-азы в гомогенатах почечной ткани при 83 кадмиевой интоксикации.

Глава 5. Перекисное окисление липидов и состояние 86 антиоксидантной системы организма при хронической интоксикации, вызванной разными дозами сульфата кадмия.

5.1. Результаты изучения ПОЛ в мембранах эритроцитов ив 86 гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани при кадмиевой интоксикации.

5.2. Состояние антиоксидантной системы организма при интоксикации, вызванной сульфатом кадмия по активности каталазы и супероксиддисмутазы в сыворотке крови.

Глава 6. Влияние подкожного введения сульфата кадмия в дозах 95 0,8; 1,0 и 1,5 мг/кг веса животного на состояние микро- и макрогемодинамики.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Битарова, Жанна Руслановна, автореферат

Актуальность проблемы: Современная патология человека тесно связана с проблемой загрязнения окружающей среды. Среди большого числа химических веществ, загрязняющих экологию и представляющих опасность для здоровья населения, особое место занимают ионы тяжелых металлов. Тяжелые металлы - это элементы, имеющие массу более 5 г/см 3. Основными источниками загрязнения являются предприятия цветной металлургии, функционирующие во многих городах (87% всех промышленных выбросов (Ливанов Г.А, 1999, Ревич Б.А, 1990.)), в том числе и у нас.

Владикавказ относится к ряду городов, средняя концентрация тяжелых металлов в воздухе которых, превышает ПДК (для человека массой 60 кг ПДК кадмия - 51-70мкг/сут или 1 мкг/кг/сут). Основной путь поступления кадмия в организм - ингаляционный, через желудочно-кишечный тракт с пищей и водой, но возможно и адсорбция ионов тяжелых металлов на коже, волосяном покрове и затем всасывание в кровь. Уже через определенное время кадмий обнаруживается в плазме крови и распределяется в различных органах, в том числе печени, где обезвреживаются ксенобиотики и почках -основном экскреторном органе.

Аналогично с другими ионами тяжелых металлов кадмий оказывает мембранотоксическое, ферментотоксическое и генотоксическое действие. Более того, имеются данные, что нарушения функций почек могут служить индикатором вредных воздействий аномальных концентраций тяжелых металлов на организм. Эти нарушения функционального состояния почек могут быть обусловлены непосредственным влиянием кадмия на ферментные системы эпителия почечных канальцев, обеспечивающих активную реабсорбцию и секрецию. Основным из патогенетических процессов, индуцирующих нефротоксическое действие ионов тяжелых металлов является перекисное окисление липидов (ПОЛ). В структурах канальцевого аппарата почек ПОЛ может вызывать дезинтеграцию липопротеиновых комплексов клеточных мембран и приводит к нарушению их проницаемости и изменению мембраносвязанных белков, ферментов, в частности №+,К+-АТФ-азы (Вельтищев Ю.Е, 1994, Длин В.В., Османов И.М., Юрьева.Э.А, 1996). Это сопровождается метаболическими нарушениями: угнетением ферментов дыхательной цепи и ферментов цикла трикарбоновых кислот.

Однако в доступной литературе отсутствуют комплексные исследования, посвященные изучению функциональной способности почек, микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических сосудах, СРО и антиоксидантной защите (АОЗ) клетки в динамике на фоне хронической кадмиевой интоксикации в эксперименте.

2. Изучить состояние основных процессов мочеобразования у крыс на фоне кадмиевой интоксикации.

3. Исследовать электролито-выделительную функцию почек и активность Ка+,К+-АТФ-азы коркового и мозгового вещества почечной ткани на фоне экспозиции сульфатом кадмия.

5. Исследовать состояние антиоксидантной системы (АОС) клетки по данным активности каталазы и супероксиддисмутазы (СОД).

6. Изучить характер гемодинамических изменений, вызванных интоксикацией СсШО^

Научная новизна исследований:

Научная новизна работы заключается в новом комплексном подходе к экспериментальному исследованию функциональной способности почек и гемодинамических изменений вызванных солями кадмия, с исследованием ПОЛ, активности АОС и мембраносвязанного фермента №+,К+-АТФ-азы. Впервые показано, что в генезе нарушения канальцевого транспорта натрия при хронической кадмиевой интоксикации, важную роль играет снижение активности №+,К+-АТФ-азы почечных канальцев, вследствие изменения липидного микроокружения. Выявлена взаимосвязь между интенсивностью ПОЛ и активностью №+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани. Показано, что на фоне кадмиевой интоксикации изменяется активность ферментов АОЗ клеток. Установлен характер гемодинамических изменений, сопровождающихся нарушением перфузии (жидкостного обмена). Новизна исследований подтверждается полученными приоритетными справками на изобретение, полученными из Федерального института промышленной собственности: «Способ моделирования кадмиевой ангиопатии у экспериментальных животных при хроническом отравлении» и «Способ диагностики кадмиевой ангиопатии у экспериментальных животных при хроническом отравлении» по которым получены 2 приоритетные справки: №2011101273(001577) от 12.01.2011; № 2011100943(001196) от 12.01.2011 соответственно.

Научно-практическая значимость.

Результаты настоящего исследования имеют научно-практическое значение, так как по активности перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов, можно косвенно судить о состоянии этого процесса в почечной ткани, что может быть использовано с целью ранней диагностики кадмиевой нефропатии у лиц, подвергающихся хроническому воздействию кадмия. Полученные фундаментальные данные могут послужить основанием для разработки методов профилактики о кадмиевой интоксикации. Личное участие автора в получении результатов исследования.

Автором лично проведено моделирование токсической кадмиевой ангио- и нефропатии, изучение функциональной способности почек, характера изменения макро- микрогемодинамики, активности ПОЛ и АОС. Автором освоены и выполнены все методы исследования, включая корреляционный анализ и статистическую обработку. Обобщение экспериментальных данных и их анализ проведены автором лично. Основные положения выносимые на защиту.

2. Хроническая интоксикация сульфатом кадмия вызывает повышение экскреции № и К с мочой, при этом выявляется снижение уровня канальцевой реабсорбции натрия, тогда как фильтрационный заряд натрия и калия снижается.

3. Кадмиевая нафропатия характеризуется нарушением способности почек экскретировать водную нагрузку, что проявляется снижением % ее выведения за 3 часа и падением суммарного трех часового диуреза на фоне 5% водной нагрузки. Снижение уровня канальцевой реабсорбции натрия обусловлено падением активности №+,К+-АТФ-азы почечной ткани - основного компанента №-насоса, функционирующего в толстом восходящем колене петли Генле.

Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс.

Исследование носит экспериментальный характер и полученные результаты демонстрируют патогенетические механизмы нарушения функциональной способности почек и гемодинамики при интоксикации сульфатом кадмия, относятся к области фундаментальных знаний, что позволяет их внедрить в учебный процесс на кафедрах патофизиологии, биохимии, нормальной физиологии. Разработанный метод диагностики токсических ангиопатии представляет интерес для клинической медицины (профпатологии).

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности патогенетических механизмов развития нефротоксичности на фоне интоксикации солями кадмия"

Общие выводы:

1. На фоне хронической интоксикации сульфатом кадмия в дозах 0.8; 1.0 и 1.5 мг/кг массы животного в течение 2-х недель и 1 месяца развивается токсическая нефропатия, проявляющаяся повышением объема спонтанного диуреза вследствие снижения уровня канальцевой реабсорбции воды, несмотря на тенденцию скорости клубочковой фильтрации к снижению. В условиях водной нагрузки изменение функциональной способности почек аналогично таковой на фоне спонтанного диуреза.

3. При нефропатии, вызванной введением сульфата кадмия, отмечается снижение активности №+,К+-АТФ-азы коркового и мозгового вещества почечной ткани, что и является одной из причин снижения уровня канальцевой реабсорбции натрия и, соответственно, его повышенной экскреции.

4. Экспозиция сульфатом кадмия сопровождается активацией перекисного окисления липидов в эритроцитах и в гомогенатах коркового и мозгового вещества почечной ткани. Концентрация вторичного продукта ПОЛ - малонового диагтьдегида достоверно повышается, при этом снижается активность супероксиддисмутазы, а каталазы компенсаторно повышается.

5. Усиление перекисного окисления липидов сопровождается изменениями физико-химических свойств липидного матрикса клеточной мембраны, приводящие к нарушению конформации фермента №+,К+-АТФ-азы и снижению её активности.

6. Кадмиевая интоксикация приводит к изменению характера кровотока в магистральных сосудах и микроциркуляторном звене. Выявлено повышение упруго-эластических свойств сосудистой стенки и удельного периферического сосудистого сопротивления в микроциркуляторном русле, сопровождающиеся повышением средней и систолической скоростей кровотока в артериальных сосудах.

ОКИСЛИТЕЛЬНЫИ СТРЕСС

Эндотелиоциты |МДА у д

Дисфункция эндотелия || Тонус сосудов V V

Гемодинамические нарушения в магистральных сосудах Скорости кровотока в микроциркуляторных сосудах V V

Дисциркуляторные нарушен кадмиевая ангиопатия

Образование активных метаболитов 02:

02",ОН. -, Н202 и др.

Дисбаланс окислительно-восстановительных процессов

Активация ПОЛ

Недостаточность АОЗ

Образование избытка МДА в почечной ткани Я

1Я водо- и

ЭЛЕКТРОЛИТО-ВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ

Схема 1. Патогенетические механизмы кадмиевой нефро- и ангиопатии.

Заключение.

Регионы с развитой промышленностью, к которым относится и наша республика, расположенные в горных и предгорных территориях Кавказа, характеризуются целым спектром экопатогенных факторов, основу которых составляют тяжелые металлы, в частности кадмий. Рост концентрации тяжелых цветных металлов в окружающей природной среде, вызваны промышленной техногенной деятельностью человека, начинает ощутимо подрывать здоровье людей. Кадмий и здоровье человека - одна из наиболее актуальных проблем медицинской экологии. Это положение обусловлено чрезвычайно широким использованием кадмия практически во всех отраслях современной промышленности. Значимость проблемы «кадмий и здоровье человека» особенно возросла в последние годы, хотя кадмий, как один из опасных промышленных ядов (I класс чрезвычайно опасных веществ, по современной классификации), известен очень давно. Биологическое и медицинское значение его определяется высокой токсичностью, способностью проникать в организм и накапливаться в нем. Наш город упоминается в одном ряду с городами России (Белово, Курск, Новосибирск и др.), содержащими наиболее высокие концентрации кадмия в воздушной среде. Т.о., по данному критерию мы относимся к городам экологически неблагополучным. При проникновении в организм кадмий накапливается в митохондриях, лизосомах и ядре, вызывая их ультраструктурные изменения, вступает во многие химические реакции, основными из которых являются сульфгидрильные группы белков и ферментов. При блокировании 8Н-групп энзимы теряют каталитическую активность, вызывая нарушение процессов метаболизма, снижение энергообразования и функционального состояния клетки.

Токсические эффекты кадмия проявляются полиморфным поражением кроветворной, сердечно-сосудистой, дыхательной, иммунной систем, а также поражением почек, поскольку почки, вследствие морфологических и функциональных особенностей, являются одним из главных органовмишеней для ксенобиотиков (Goyer А., 1990; Czock D., Hausler U. et all., 2005). Накопление кадмия в тканях почек приводит к дистрофическим и некробиотическим изменениям почечного эпителия (Szakmary Е. et al., 2001), трансмембранного транспорта воды и электролитов (Гончаревская O.A. и соавт., 1985; Наточин Ю.В., 1985; Schwartzman М. et al., 1986; Jungwirt А. et al., 1990; Zhang Y.B. et al., 1998). Рост загрязнения окружающей среды такими токсичными, легко накапливающимися в организме веществами, как кадмий, обусловливает насущную необходимость изучения механизма влияния, создания, разработки и внедрения новых способов профилактики поступления и усиления их выведения из организма.

По многочисленным литературным данным (Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., 2009; Длин В.В., Османов И.М., 1996; Игнатова М.С., Длин В.В. и др., 1997; Павловская H.A., Кирьяков В.А., Савельев С.И., 2002) длительное воздействие солей тяжелых металлов в эксперименте приводит к развитию хронической необратимой нефропатии, переходящей в почечную недостаточность. Однако, в доступной литературе отсутствуют данные по комплексному изучению в динамике микроциркуляторных изменений в почках и перефирической сосудистой системы, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и активности ТМа+,К+-АТФ-азы почечной ткани.

Поэтому целью исследования было изучить роли процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток в патогенезе токсической нефропатии и гемодинамических изменений на фоне хронической кадмиевой интоксикации в эксперименте.

Опыты проводили на крысах-самцах линии Вистар. Хроническую кадмиевую интоксикацию вызывали путем ежедневного введения раствора сульфата кадмия подкожно в дозах 0,8; 1,0 и 1,5 мг/кг веса животного в течение 2-х недель и 1 месяца. В завершении эксперимента провели изучение водо- и электролито-выделительной функции почек на фоне шестичасового спонтанного и трехчасового водного диурезов (5% водная нагрузка).

По результатам исследования в условиях спонтанного диуреза введение сульфата кадмия в разные сроки во всех сериях эксперимента вызывало повышение диуреза, что имело высокую степень обратной корреляции с прогрессирующими падением канальцевой реабсорбции воды. Клубочковая фильтрация не имеет достоверных изменений, но имеет тенденцию к снижению. Возрастание диуреза в наших опытах, несмотря на снижение скорости клубочковой фильтрации, обусловлено угнетением канальцевой реабсорбции воды. Закономерное и прогрессирующее снижение, под воздействием введения сульфата кадмия, канальцевой реабсорбции воды, при достоверно неизменной скорости клубочковой фильтрации, в условиях спонтанного диуреза, возможно, определяется избирательным воздействием кадмия на канальцевый аппарат почек. По данным многих исследователей кадмий максимально накапливается и поражает корковые отделы почек (W. Tang, Z.A. Shaikh, 2001, I. Sabolic et al., 2001, M. Fukumoto et al., 2001, L.J.Stinson et al., 2003, M. Trzcinka-Ochocka et al., 2004) и в частности канальцевые структуры. На фоне 5% водной нагрузки данные показали, что суммарный трехчасовой диурез достоверно понижается у животных как при введение сульфата кадмия в течение 2-х недель, так и в течение 1 месяца. При анализе суммарного 3-х часового водного диуреза выявлено, что почасовые изменения диуреза характеризуются его повышением на 1 часе в результате рефлекторного увеличения скорости клубочковой фильтрации. На 2 и 3 часах водной нагрузки диурез ниже контроля вследствие угнетения скорости клубочковой фильтрации и возрастание канальцевой реабсорбции воды. Процент выведения водной нагрузки тоже падает по сравнению с данными контрольной группы, что подтверждает недостаточную функциональную способность почек.

Исследование характера кровотока в крупных сосудах и в микроциркуляторном русле показало, что при анализе перфузии тканей при кадмиевой интоксикации во всех точках локации снижается средняя скорость кровотока (М) за счет снижения систолической (S) и диастолической (D) скоростей кровотока. Географические показатели характеризуются повышением индекса Гослинга, который отражает повышение упруго-эластических свойств (плотности) сосудистой стенки и снижение градиента давления в сосудах микроциркуляторного русла. Одновременно повышался реографический индекс (RI - индекс Пурсело), свидетельствующий о нарастании регионарного периферического сосудистого сопротивления. Данные, свидетельствующие о повышении градиента давления (GD) и диастолической скорости кровотока в НПВ, характеризуют повышение средней и систолической скоростей кровотока в магистральных сосудах (БА и почечные артерии) обусловлены повышением сердечного выброса и компенсаторном снижением общего сопротивления. Все эти изменения макрогемодинамики направлены на улучшение доставки кислорода и метаболитов в микроциркуляторное русло периферических тканей.

Изменение экскреции электролитов в условиях спонтанного диуреза при введении разных доз сульфата кадмия носили однонаправленный характер, что выражалось в, зависимом от дозы, повышении экскреции натрия и калия в разные сроки исследования. Увеличение экскреции катиона обусловлено падением уровня канальцевой реабсорбции.

На фоне 5% водной нагрузки отмечается достоверное понижение суммарной экскреции натрия при введении сульфата кадмия в дозах 0,8, 1,0 и 1,5 мг/кг веса в течение 2 недель и 1 месяца, более выраженные изменения отмечаются при введении сульфата кадмия в течение 1 месяца в дозе 1,5 мг/кг веса, т.е. отмечается дозозависимость. Это сопровождается повышением относительной канальцевой реабсорбции катиона и снижением его фильтрационного заряда. Экскреция калия тоже понижается.

Суммарная 3-х часовая экскреция калия на фоне 5% водной нагрузки достоверно ниже контрольного уровня, что обусловлено понижением экскреции катиона на 1, 2 и 3 часах водной нагрузки в течение 2-х недель и 1 месяца.

Определение содержания электролитов в плазме крови выявило, что во всех исследуемых группах экспериментальных животных концентрация натрия в плазме крови понижается сравнительно с контролем, при этом повышена экскреция натрия вследствие угнетения его канальцевой реабсорбции. Что касается концентрации калия в плазме крови, то введение сульфата кадмия в течение 2-х недель и 1 месяца вызывает его достоверное понижение.

Как известно, около 65% профильтровавшегося натрия реабсорбируется в проксимальных отделах канальцев, о специфичности повреждения которых, при кадмиевой интоксикации, говорилось выше. Наряду с этим функции мтохондрий при воздействии кадмия в конечном итоге проявляется снижением продукции макроэргических соединений, падением активности АТФ-зависимых ферментных систем и, прежде всего Ыа,К-АТФазы (на долю которой приходится 1/3 всей клеточной АТФ), являющейся составной частью натриевого насоса, которая играет основную роль в реабсорбции натрия в почечных канальцах. Этот фермент является непосредственным участником процесса и, расщепляя макроэргические фосфатные связи АТФ, обеспечивает энергией активный транспорт Na+ и К+. №+,К-АТФ-аза стимулируется одновременным повышением концентрации натрия и АТФ внутри клетки и калия снаружи (Наточин Ю.В., 1972; Болдырев A.A., Булыгине Е.Р., Волонская Е.А.,. Курелла Е.Г, Тюлина О.В., 1995), то есть гидролитический центр и центр активации Na+ обращены в сторону цитоплазмы, а калиевый -в межклеточную среду. При этом при гидролизе одной молекулы АТФ фермент выбрасывает три иона Na+ из клетки, обменивая их на два иона К+ (Болдырев A.A., 1992; Наточин Ю.В., 1969). В доступной литературе не найдено данных о состоянии Ыа+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани, а особенно в различных ее слоях при хроническом воздействии кадмия на организм. Проведенные нами эксперименты по определению активности №+,К+-АТФ-азы в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани в условиях кадмиевой интоксикации выявили, достоверное понижение его активности как в мозговом, так и в корковом веществе почечной ткани.

Данные литературы и полученные в нашей лаборатории, свидетельствуют о том, что в норме активность Ыа+,К+-АТФ-азы зависит от состояния липидного микроокружения (Дзугкоева Ф.С. и соавт., 1996; 2003; 2004; 2008; 2009), ионных регуляторов, нуклеотидов, являющихся субстратами фермента и гормональных ингибиторов и активаторов (Наточин Ю.В., 1982; Сумакова И.А., 1996; Слесаренко Е.Г., Корсуновская Г.А., Гарец B.JL, Литвин B.C., Масалыгина Л.С., 1991). Уменьшение активности данного фермента может быть обусловлено изменением конформации энзима в результате нарушения состояния фосфолипидов мембран канальцев почек, так как каталитическая активность его находится в зависимости от качественного и количественного состава мембранных фосфолипидов. Как известно, важную роль в структурно-функциональной модификации биологических мембран и изменении их физико-химических свойств и проницаемости играет перекисное окисление липидов - универсальный процесс, протекающий в мембранах в физиологических условиях. При ряде патологических состояний происходит активация перекисного окисления липидов, которая может привести к целому ряду отклонений, в частности, к структурной перестройке мембран и нарушению клеточного метаболизма, изменению активности мембраносвязанных ферментов.

При количественной оценке процессов липопероксидации в клетках крови, гомогенатах тканей печени, миокарда в динамике экспериментальной нефропатии зарегистрированы существенные изменения функционального состояния системы свободнорадикального окисления (Дубинина Е.Е., 2001; Конторщикова К.Н., 2000; Осипов А.Н., 1990; Павловская H.A., 2001; Скулачев В.П., 2001; Шевцов A.A., Заблова Т.А., Бондаренко O.A., Фролова Л.А., 2005). Вместе с тем не обнаружили в доступной нам литературе данных об изменении процессов перекисного окисления липидов в почечной ткани и влиянии его на активность Na-Hacoca, ответственного за реабсорбцию натрия в почечных канальцах.

Для выяснения роли перекисного окисления липидов в развитии кадмиевой нефропатии в наших экспериментах мы проводили количественную оценку процессов липопероксидации в мембранах клеток коркового и мозгового веществ почечной ткани и в эритроцитах. Активность перекисного окисления липидов оценивали по концентрации МДА -конечного продукта ПОЛ. Состояние свободно-радикального процесса в эритроцитах оценивалось, поскольку они являются доступной моделью тканевых клеток в клинических и экспериментальных исследованиях. У экспериментальных крыс на фоне кадмиевой экспозиции различными дозами повышается концентрация МДА в эритроцитах сравнительно с контролем. Причем более выраженное повышение МДА в клетках крови отмечено при введении сульфата кадмия в дозе 1,5 мг/кг веса животного в течение одного месяца.

Аналогичные изменения выявлены и в клетках почечной ткани: происходит достоверное повышение концентрации МДА как в корковом, так и в мозговом веществе почечной ткани во всех экспериментальных группах. Более выраженное повышение активности ПОЛ отмечается при введении сульфата кадмия в дозе 1,5 мг/кг веса животного в течение 1 месяца. Усиление процессов липопероксидации при кадмевой интоксикации вызывает дезинтеграцию липопротеиновых комплексов, усиливает их гидрофильность и приводит к нарушению проницаемости мембраны и изменению конформации мембраносвязанного фермента №\К+-АТФ-азы, ответственного за канальцевый транспорт натрия.

Кроме того, нами установлены однонаправленные изменения процессов липопероксидации в эритроцитах и клетках почечной ткани, что следует использовать в клинике для более раннего выявления токсической нефропатии при экспозиции сульфатом кадмия.

В тесной связи с процессами свободнорадикального окисления находится антиоксидантная система организма, основная функция которой заключается в ограничении процессов перекисного окисления липидов практически во всех его звеньях. Система ПОЛ - антиоксиданты работает по принципу обратной связи. Повышение уровня антиоксидантов приводит к торможению процессов перекисного окисления липидов, что в свою очередь влияет на состояние фосфолипидов клеточных мембран.

Система АОЗ, обеспечивается ферментативными механизмами (первая линия защиты - СОД, каталаза, глютатион-редуктаза) и биологическими. В условиях оксидативного стресса у крыс с кадмиевой интоксикацией выявлено снижение активности СОД в крови, тогда как активность каталазы существенно возросла. Нами было выявлено, что 2-х недельное и введение в течение 1 месяца всех дозировок сопровождается достоверным повышением активности каталазы, причем при 2-х недельной затравке активность каталазы оказывается ниже сравнительно с таковой при интоксикации в течение месяца. Сравнивая характер окислительной модификации активными формами кислорода СОД и каталазы, мы предположили на основании данных литературы, что характер выявленных изменений определяется особенностью уникальной структурной организации биомолекул данных ферментов. По сравнению с СОД каталаза, содержащая 4 группы гема и 4 молекулы НАДФНН+, оказывается более устойчивой к инактивирующему действию Н202 и компенсаторно препятствует образованию радикала - ОН " путем метаболического удаления перекиси водорода и может неспецифически стимулировать распад гидроперекисей липидов. Т.о., патобиохимической составляющей в генезе кадмиевой нефропатии является активация ПОЛ, которая индуцируется активными формами кислорода: супероксидный анион радикал 02~, перекись водорода Н202, продукт реакции Хабера-Вейса - радикал гидроксила ОН-", который считается наиболее активным инициатором ПОЛ.

Т.о. патогенетической основой повреждения нефрона и других клеток-тканей при экспериментальной кадмиевой интоксикации является ПОЛ, индуцируемой АФК. Развитию этого процесса также способствует нарушение баланса между ферментной антиокислительной системой и активацией свободно-радикального окисления.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Битарова, Жанна Руслановна

1. Абакумов Г.З. К вопросу о роли перекисного окисления липидов в патогенезе вирусного гепатита / Г.З.Абакумов, Г.К.Новицкий, Л.Ф.Легонькова// Вопросы медицинской химии. 1998. - №6. - С. 30-32.

2. Абдрахманова И.А. Морфологические исследования миокарда и печени крыс при кадмиевой интоксикации // Влияние экстремальных факторов на организм. 1989. - С. 52-55.

3. Авцын А.П. Микроэлементозы человека // Клиническая медицина. -1987. №6.-С. 36-44.

4. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. АМН СССР. М.: Медицина, 1991.-496 с.

5. Айдарханов Б. Б., Локшина Э. А., Ленская Е. Г. Молекулярные аспекты механизма антиокислительной активности витамина Е; особенности действия а и у-токоферолов / Б.Б.Айдарханов, Э.А.Локшина, Е.Г.Ленская // Вопросы медицинской химии. 1989. - №3. - С. 2-9.

6. Аксенова М.Е. Тяжелые металлы: механизмы нефротоксичности // Нефрология и диализ. 2000. - №2. - Т.2. - С. 225-229.

7. Анатовская B.C. Белковый полярографический эффект при хронической интоксикации свинцом // Гигиена труда и проф. заболевания. -1961.-№5.-С. 37-42.

8. Безпалько Л.Е., Лифлянд Л.М. Гигиеническая оценка соединений кадмия в окружающей среде. // Гигиена и санитария. 1979. - С. 66-69.

9. Бингам Ф.Т. Токсичность металлов в сельскохозяйственных культурах / Ф.Т.Бингам, Ф.Т.Перья, У.М.Джерал // Некоторые вопросы токсичности ионов металлов. 1993. - С. 101-130.

10. Богомазов М.Я., Веранян O.A. Влияние количества белка и кальция в рационе на всасывание хлористого кадмия из желудочно-кишечного тракта // Вопросы питания. 1985. - №4. - С.25-26.

11. Богомазов М.Я., Веранян О.Я. Влияние количества белка и кальция на распределение и накопление кадмия хлорида в организме при различных путях его введения // Вопросы питания. 1986. - №3.- С. 38-40.

12. Богомазов М.Я., Волкова H.A. Особенности метаболизма кадмия при различных путях его поступления. // Гигиена и санитария. 1984. - №5. - С. 95.

13. Болдырев A.A. Влияние пероксида водорода и гипохлорита на активность Na, К АТФ-азы мозга / А.А.Болдырев, Е.Р.Булыгине, Е.А.Волонская, Е.Г.Курелла, О.В.Тюлина // Биохимия. - 1995. - Т.60. -вып.10. - С. 1688-1695.

14. Болкаров И.М. Поражение почек при производственном воздействии свинца и кадмия / И.М.Болкаров, С.А.Дуплякин, Н.А.Елисеева, М.А.Кондахчан, Г.К.Барашков // Терапевтический архив. 1995. - С. 34-36.

15. Брин В.Б. Влияние ацизола на нефротоксическое действие соли кадмия у крыс / В.Б.Брин, Р.И.Кокаев, Х.Х.Бабаниязов, Н.В.Пронина // Кубанский научный медицинский вестник. 2008. №5. - С.31-35.

16. Брин В.Б. Возможность профилактического применения ацизола при экспериментальной хронической интоксикации сульфатом кадмия / В.Б.Брин, Р.И.Кокаев, Х.Х.Бабаниязов, Н.В.Пронина // Научные труды II съезда физиологов СНГ, Кишинев. 2008. - С. 137.

17. Брин В.Б. Профилактика ацизолом кадмиевой интоксикации /

18. B.Б.Брин, Р.И.Кокаев, Х.Х.Бабаниязов, Н.В.Пронина // Сборник материалов X международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке». 2009.1. C.21.

19. Брусов О.С. Влияние природных ингибиторов радикальных реакций на автоокисление адреналина / О.С.Брусов, А.М.Герасимов, Л.Ф.Панченко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1976. - №1. - С. 3335.

20. Будницкая Е.В. Медиаторная функция молекулярных факторов липооксигеназных ферментных систем при воздействии ионизирующей радиации // Радиобиология. 1986. - Т. 26. - №4. - С. 435-446.

21. Бурлакова Е.Б., Алексеенко A.B., Молочкина Е.М. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. - 211с.

22. Бурлакова Е.Б., Мембранные липиды как переносчики информации / Е.Б.Бурлакова, Г.В.Архипова, А.Н.Голощапов // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. 1982. - С. 74-83.

23. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии. 1985. - Т.54. - вып.9. - С. 1540-1558.

24. Вандер А. Физиология почек: Пер. с англ. СПб: Питер. - 2000. - С. 138-168.

25. Вельтищев Ю.Е., Ермолаев М.В., Анаенко A.A. Обмен веществ у детей. М.: Медицина, 1983. - 463с.

26. Вельтищев Ю.Е., Кисляк Н.С // Справочник по функциональной диагностике в педиатрии. М.Медицина. 1979. - С. 158,331-414.

27. Владимиров Ю.А. Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972. - 252с.

28. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1989. - №4. - С. 7-19.

29. Войнар А.И. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: Высшая школа, 1981. С.544.

30. Ворон ин В.М., Парфенов Ю.Д. Обоснование ПДК кадмия по канцерогенному эффекту // Гигиена и санитария. 1991. - № 11. - С.56-58.

31. Воскресенский О.Н., Левицкий А.П. Перекиси липидов в живом организме // Вопросы медицинской химии. 1970. - T.XVI. - вып. 6. - С. 563583.

32. Газдарова А. К., Спиричев В. Б., Саприн А. Н. Витамин Е и концентрация свободных радикалов в тканях животных // Биофизика. 1974. -Т. 19, №2. С.

33. Гильденскиольд P.C. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм (обзор) / Р.С.Гильденскиольд, Ю.В.Новиков, Р.С.Хамидулин, Р.И.Анискина, И.Л.Винокур //. Гигиена и санитария. 1992. -№5-6. - С. 6-9.

34. Гончаренко М.С. Прооксиданты и лейкотриены как факторы, приводящие к изменению сосудов / М.С.Гончаренко, Ю.В.Сидорова, С.В.Сидоренко// Дерматология. 1983. - вып.18. - С. 36-40.

35. Гукасов В. М., Шишкова Е. Т. Влияние мумие на ПОЛ и проницаемость мембран // Материалы конференции горбольницы № 15. -Ташкент, 1975. С.226-268.

36. Донцов A.M. Антиокислительные свойства аммохромов // Вопросы эволюционной физиологии. Л., 1982. - 110с.

37. Дубинина Е.Е. Перекисное окисление и антиокислительная система крови в онтогенезе / Е.Е.Дубинина, Л.А.Сальникова, Н.П.Раменская // Вопросы медицинской химии. 1984. - №5. - С. 28-33.

38. Ержанова Ш.А. Клинико-биохимическая оценка антиоксидантной терапии у больных сахарным диабетом I типа. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1994.-22с.

39. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989. - 288с.

40. Зимаков И.Е. К вопросу о естественном уровне кадмия в продуктах питания // Вопросы питания. 1980. - №2. - С.57-61.

41. Иванов A.B., Рылова Н.В. Неинвазивные методы исследований в ситеме социально-гигиенического мониторинга детского населения //Гигиена и санитария. 2004. - №6. - С.56-58.

42. Игнатова М.С. Нефропатии в регионе, загрязненном солями тяжелых металлов, и возможности лечебно-профилактических мероприятий / М.С.Игнатова, Е.А.Харина, В.В. Длин //Терапевтический архив. 1996. - С. 31-35.

43. Карагезян К.Г., Овсепян Л.М., Адонц К.Г., Мамаджанян Л.З., Петросян A.M. // Вопросы медицинской химии. 1989. - Т.35. - №5. - С. 56-59.

44. Карножицкий В. Биохимическое значение перекисей липидов. // Успехи химии. 1972. - Т.41, вып. 6. - С. 1392-1430.

45. Кацнельсон Б.А. Связь доклинических проявлений в почках у детей дошкольного возраста с содержанием кадмия и свинца в моче / Б.А.Кацнельсон, Л.И.Привалова, С.В.Кузьмин, В.П.Киреева // Токсикологический вестник. 2006. - №4. - С.35-41.

46. Кацнельсон Б.А. Эколого-эпидемический анализ связи поражения почек у детей Среднего Урала с загрязнением среды обитания свинцом и кадмием / Б.А.Кацнельсон, Н.А.Хрущева, Н.С.Журавлева // Уральский медицинский журнал. 2008. - №4. - С.56-59.

47. Кацнельсон Б.А., Дегтярева Т.Д., Привалова Л.И. Принципы биологической профилактики профессиональной и экологически обусловленной патологии от воздействия неорганических веществ // Российский химический журнал. 2004. - Т.48. - №2. - С. 65-71.

48. Кацнельсон Б.А. Комбинированное действие химических веществ // Общая токсикология. М.:Медицина. 2002. - С. 497-520.

49. Кашулина А.П., Сотникова E.H. Роль перекисного свободнорадикального окисления в патологии и методы его изучения // Медицинская консультация. 1996. - №2. - С. 20-24.

50. Киреев P.A. Влияние ионов кадмия на свободнорадикальные процессы и активность Na+, К+-АТФ-азы в тканях крыс // Токсикологический вестник. -2005. -№4.С.12-15.

51. Киреева Е.П. Нефротоксическое действие свинца, кадмия и его торможение комплексным биопротектором / Е.П.Киреева, Б.А.Кацнельсон, Т.Д.Дегтярева, Л.И.Привалова // Токсикологический вестник. 2006. - №3. -С. 26-31.

52. Климована Е.В. Влияние техногенного загрязнения на фракционный состав соединений меди, цинка, кадмия и свинца в некоторых типах почв // Экологическая безопасность в АПК. 2003. - №4. - С.868.

53. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии // Вопр. мед. химии. 1985. - Т.З I. - №5. - С. 2-7.

54. Козлов Ю.П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах. М.: изд-во МГУ, 1973. - 174с.

55. Козловская А .Г., Якубова A.C. Ультраструктурные изменения в С-клетках щитовидной железы белых крыс при экспериментальном введении кадмия // Гигиена и санитария. 1990. - №5. - С.41-43.

56. Кокаев Р.И. Профилактика ацизолом патологических влияний соли кадмия в эксперименте / Р.И.Кокаев, В.Б.Брин, Т.В.Молдован, Х.Х.Бабаниязов, Н.В.Пронина // Вестник МАНЭБ. 2008. Т.Н. - №3. - С.37-41.

57. Коломийцева И.К. Об активации холестерогенеза при воздействии ионизирующей радиации на животный организм // Радиобиология. 1986. -Т.25. - №1. - С. 3-10.

58. Коломийцева И.К. Регуляция обмена холестерина при повреждении организма ионизирующей радиацией и другими агентами // Успехи современной биологии.- 1983. Т.96. - №3/6. - С. 381-393.

59. Короткое С.А., Глазунов В.В., Розенград Е.В effect of hydrophobic organic complex of cadmium on ion permeabilitty of mitochondrial membrane and on respiration of rat liver mitochondria // Биологические мембраны. 1996. -T.13. -№2. С.178-183.

60. Котелевцева H.B. О роли структурного фактора в кинетике свободнорадикального окисления липидов в мембранах / Н.В.Котелевцева, В.Е.Каган, В.З.Ланкин // Вопросы медицинской химии. 1976. - T.XXII. -вып.З. - С. 395-400.

61. Котельникова C.B. Каргина М.В., Котельников A.B. Морфофункциональное состояние надпочечников белых крыс в условиях токсического стресса, вызванного солью кадмия, в зимний и летний периоды

62. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. №2. - С.215-218.

63. Котельникова C.B. Сравнительная характеристика перекисного окисления липидов при интоксикации солью кадмия в разных органах и тканях белых крыс в зимний и летний периоды / С.В.Котельникова,

64. A.В.Котельников, Н.Г.Соколова // Вестник Астраханского государственного технического университета. 2006. - №3. - С.214-217.

65. Красовский Г.Н. Сравнительная оценка чувствительности различных морфологических методов изучения гонадотоксического эффекта тяжелых металлов / Г.Н.Красовский, Т.И.Бонашевская, Т.Г.Ламентова, Ю.В.Иванов, Н,Н.Беляев // Гигиена и санитария. 1984. - №5.

66. Кудряшов Ю.Б., Беренфельд Б.С. Основы радиационной биофизики. М.: Изд-во МГУ, 1982. 302с.

67. Куликов В.Ю. Реакции перекисного окисления липидов в эритроцитах крови и некоторые системы их регуляции у больных язвенной болезнью і

68. B.Ю.Куликов, В.В.Ермолаев, Л.В.Мамонтов // Вопросы медицинской химии. 1981. - №2. - С. 463-466.

69. Кулинский В.И., Колесников.Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы // Успехи современной биологии. -1993. -Т.113. вып. 1. - С. 107-122.

70. Ланкин В.З. Перекиси липидов и атеросклероз. Свободнорадикальное перекисное окисление липидов в крови больных ишемической болезнью сердца / В.З.Ланкин, А.Н.Закирова, Б.Х.Ахметова // Кардиология. 1980. -Т.ХХ. - №7. - С. 96-99.

71. Ланкин В.З. Ферментативное перекисное окисление липидов. // Украинский биохимический журнал. 1984. - Т.56. - №3. - С. 317-331.

72. Литвинов Н.П. Структурно-функциональные изменения в печени беременных крыс и их плодов при воздействии кадмия, бензола и нитрата свинца / Н.П.Литвинов, Т.Г.Ламенова, В.И.Казачков // Гигиена и санитария. 1982. №5-С. 19-21.

73. Логинов A.C., Матюшин Б.Н. Внутриклеточная активация кислорода и молекулярные механизмы автоокислительного повреждения печени // Вестник РАМН. 1994. - №5. - С. 3-7.

74. Магаляс В.Н. Особенности токсических нефропатий, вызванных солями ртути, платины, кадмия, золота / В.Н.Магаляс, Г.И.Кокощук, Ю.Е.Роговой // Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Труды Львовского медицинского института. Львов. - 1991. - С. 47-48.

75. Макаревич О.П., Голиков П.П. Активность супероксиддисмутазы крови в острый период различных заболеваний // Лабораторное дело. 1983. -№6. - С. 24-27.

76. Мартынюк Т.Г. Непламенное атомно-абсорбционное определение содержания свинца и кадмия в птицепродуктах / Т.Г.Мартынюк, Н.И.Севастьянова, В.А.Николаева, Э.И.Мухтарова // Вопросы питания. -1981. -№2.-С. 16-19.

77. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М., 1984. - 54с.

78. Мирзоев Э.Б. Оценка интенсивности процесса перекисного окисления липидов и проницаемости плазматической мембраны для ионов кальция в тимоцитах крыс при воздействии кадмия // Токсикологический вестник. 2005. -№ 1.-С. 35-38.

79. Михалева Л.М. Кадмий зависимая патология человека. // Архив патологии. 1988. - №9.-С. 81-85.

80. Наточин Ю.В. // Основы физиологии почки. Медицина. 1982. С. 1625.

81. Осипов А.Н. Изменения структурно-функциональных показателей клеток системы крови мышей при длительном воздействии свинца и кадмия / А.Н.Осипов, И.А.Рязанов, В.Д.Сыпин, М.В.Григорьев, П.В.Пучков // Токсикологический вестник. 2001. - №5. - С. 2-5.

82. Осипова В.Н. Применение витамина Е в качестве антидота при токсическом воздействии хлорида кадмия / В.Н.Осипова, С.А.Ильина, О.И.Есина, Ю.Т.Пименов // Вестник Астраханского государственного университета. 2005. - №6. - С. 53-59.

83. Осипович В.К. Синдром липидной гиперпероксидации у обожженных и его коррекция методом АУФОК / В.К.Осипович, З.А.Тупикова, А.В.Матвеенко // Вопросы медицинской химии. 1988. - №5. - С. 62-66.

84. Османов И.М. Роль тяжелых металлов в формировании заболеваний органов мочевой системы. // Российский вестник перенатологии и педиатрии. 1996. - С. 36-39.

85. Павловская H.A. Оценка методик определения активности дегидратазы 8-аминолевулиновой кислоты в эритроцитах крови и копропорфирина в моче / H.A.Павловская, Х.А.Кахн, Л.С.Семенова // Лабораторное дело. 1981. -№2. - С. 86-89.

86. Павлюченко И.И., Юсупов М.Ю., Басов A.A. Окислительный стресс (проблемы мониторинга и коррекции с использованием природных антиоксидантов. 2010. с.41.

87. Патюков А.Г. Влияние никеля и кадмия на гладкие мышцы / А.Г.Патюков, С.К.Поддубный, Д.Ф.Лукьяненко // Проблемы профилактической медицины. 1996. - С. 154-155.

88. Потатуева Ю.А. Влияние карбоната кадмия на урожай сельскохозяйственных культур, подвижнсть кадмия в почве и накопление растениями / Ю.А.Потатуева, Е.Г.Прищеп, Н.К.Сидоренкова, Г.А.Виндекер // Агрохимия. 2005. - №8. - С. 50-57.

89. Прайор У. Свободные радикалы в биологии. М.: Мир, 1979.-318с.

90. Радцев Г.Л. Эндокринологические аспекты токсикологии кадмия / Г.Л.Радцев, Л.И.Еременко, Н.А.Полякова, Ю.А.Радцев, С.А.Душко // Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды. -1991. С. 267.

91. Рыскулова С.Т. Радиационная биология плазматической мембраны. М.: Энергоатомиздат. 1986. - 127с.

92. Саидов М.Б. ПОЛ в эритроцитах крыс при гипотермии и введении даларгина.// Естественные науки. 2009. - С. 70-73.

93. Скридоненко А.Д., Шафран Л.М. Роль лизосом в механизме действия и детоксикации тяжелых металлов // Тезисы. 2001. I съезд токсикологов Украины, Киев.

94. Страйер Л. Биохимия. М.: Мир, - 1985. - Т. 3, С. 304-324.

95. Стрельченко Е.В. Гемоксигеназная активность в органах крыс при введении хлорида кадмия / Е.В.Стрельченко, И.В.Никитченко, П.А.Калиман // Украинский биохимический журнал. 2002. - Т.74. - №5. - С. 107-111.

96. Строчкова Л.С. Ультраструктурные исследования клеток Hela после воздействия иона кадмия. // Цитология и генетика. 1990. - Т.24. - №6. - С. 711.

97. Тиунов JT. А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты. //Вестник РАМН. 1995. - №3. - С. 9-13.

98. Тощев В.В. Изучение уровня загрязненности растительной продукции тяжелыми металлами / В.В.Тощев, Н.Г.Загарская, В.Д.Коноплев // Агропромышленный вестник. 2001. - №5. - С. 12-13.

99. Третьяков A.M., Скридоненко А.Д. Свободнорадикальные процессы в реализации токсического действия тяжелых металлов // 1съезд токсикологов Украины. Киев. 2001. - С. 35.

100. Ушкалова В.Н., Иоанидис Н.В., Кадочникова Г. Д. Контроль перекисного окисления липидов. Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1993. -С. 181.

101. Фан Ю.Ч. Содержание свинца и кадмия в крови взрослых и людей. г.Чанша, КНР / Ю.Ч.Фан, Л.Ю.Цун, Ц.Х.Хуэй // Гигиена и санитария. 1996. - №2. - С.39-40.

102. Франчук А.Е. Активность фермента супероксиддисмутазы и метаболитов перекисного окисления липидов при остром воспалительном процессе // Врачебное дело. 1991. - №9. - С. 95-96.

103. Халилов С.З. Сравнительная оценка эмбриотоксического действия различных соединений кадмия // Гигиена и санитария. М.: Медицина. 1985. №8.-С. 11-14.

104. Чевари С. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте / С.Чевари, Т.Андля, Я.Штренгер // Лабораторное дело. 1991. - №10. - С. 10-13.

105. Шаймарданова Г.М. Перекисное окисление в легких, печени и почках крыс при хронической экспозиции полиметаллической пыли // Успехи современного естествознания. 2008. С. 19-22.

106. Шаронов Б.П., Говорова Н.Ю., Лызлова С.Н. Антиокислительные свойства и деградация белков сыворотки активными формами кислорода (02 " , ОСГ), генерируемыми стимулированными нейтрофилами. // Биохимия. -1988. Т.53. - вып.5. - С. 816-825.

107. Щульдяков В.А., Иванов А.П., Тихонова В.А. Изменения свободных аминокислот в крови работниц, контактирующих с кадмием // Организация гемотологической помощи. 1989. - С. 166-169.

108. Щустов В.Я., Евзерова Т.В. Роль показателей порфиринового обмена в диагностике хронического воздействия кадмия и никеля // Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов. 1989. - С. 5-6.

109. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. М., 2000.

110. Юдина Т.В., Егорова М.В., Гильденскиольд P.C. Определение тяжелых металлов в крови // Гигиена и санитария. -1991.-№7.-С.84-85.

111. Янин Е.П. Кадмий в пылевых выбросах промышленных предприятий и его роль в загрязнении производственной и окружающей среды. // Медицина труда и промышленная экология. 2006. №9. - С. 1-5.

112. Aiyar J., Bercovits H.J., Floyd R.A.,al./Reaction of chromium with glutathione or with hydrogen peroxide: identication of reactive intermediates and their role in

113. Alfven T., Jarup L., Elinder C.G. Camium and lead in relation to low bone mineral density and tubular proteinuria // Environ Health Perspect. 2002.Vol. 110(7). P.699-702.

114. Alia and Saradhi P.P. // Suppression in mitochondrial electron transport is the prime cause behind stress induced proline accumulation // Biochem.Biophis. Res.Com. 1993,193(1). P. - 54-58.

115. Ansell G.B., Nawthorne J.N. Phospholipids: chemistry, metabolism and function. // Amsterdam, etc: Elsevier publishing company. 1964. - Vol. 3. - P. 439.

116. Ascar M.A., Baquer N.Z. Changes in the activity of NADF-oxidase in rat tissues during experimental diabetes. // Biochem. Mol. Biol. Int. 1994. - Vol. 34 (5). - P. 909-914.

117. Asplin J.R., Arsenault D., Parks J.H. // Contribution of human uropotin to inhibition of calcium oxalate cristalization.//Kid/Internat. -1998,53. P. 194-199.

118. Bast A., Goris R.J.A. // Pharm. Weekbl. Sci. 1989. - Vol.3. P. 117-127.

119. Benjamin M.M., Leckie J.O. Multiple-Site Adsorption of Cd, Cu, Zn, and Pb on Amorphous Iron Oxyhydroxide // J. Colloid Interface Sci. 1981. - Vol. 79 -P.209-221.

120. Bernardt W.O. //Potential involvement of renal transport mechanisms in nephrotoxicity//Toxicol.Lett. 1989,46. P. 77.

121. Bhattacharyya M.H., Whelton B.D., Stern P.H. Cadmium accelerates bone loss in ovariectomized mice and fetal rat limb bones in culture // Proc. Natl. Acad. Sci. 1988. - Vol. 85(22). -P. 8761-8765.

122. Brand M.D. Localisation of the sites of action of cadmium on oxidative phosphorilation in polato tuber mitochondria using top-down elasticity analisis. // Eur.J.Biochem. 1994.,225. P. 897-906.

123. Bukley G. B. The role of oxygen free radicals in human disease processes // Surgery. 1983. - 1983. - Vol.34, №3. - P. 407-411.

124. Carfagna M.A., Ponsler G. D. // Chem. Biol. Interact. 1997. -V.100(suppl. 1).-P. 53-56.

125. Casalino E., Calzaretti G., Sblano C., Landriscina C. Molecular inhibitory mechanisms of antioxidant enzymes in rat liver and kidney by cadmiu // Toxicology. 2002. Vol.179(1-2). P. 37-50.

126. Chandra P., Khuda-Bukhsh A.R. Genotoxic effects of cadmium chloride and azadirachtin thear singly and in combination in fish // Ecotoxicol. Enviton.Saf. -2004.Vol. 58(2). P. ¡94-201.

127. Claverie C., Corbella R., Martin D. Protective effects of zinc on cadmium toxicity in rodents. // Biol.Trace Elem.Res. 2000. - Vol. 75(1-3). - P. 1-9.

128. Coban T., Beduke Y., Iscan M. // In vitro effect of cadmium and nickel on glutation, lipid peroxidation and glutationes-transferase in human kidneys V Toxicol.in vitro. 1996. №10. P. 241-245.

129. Colby H., Sulkoski J., Johnson P. et al. Sites of action of cadmium in vitro on hepatic, adrenal and pulmonary microsomal monooxygenases in guinea pigs. H Toxicol. Appl. Pharmacol. 1984.-73, N4.-P. 110-119.

130. Coogan T.P., Bare R.M., Waalkes M.P. Cadmium-induced DNK strand damage in cultured liver cells: reduction in cadmium genotoxicity follwing zink-pretreatment // Toxicol. Appl Pharmacol., 1992. V. 113. - № 2. - P. 227-233.

131. Cox T. Stress. London. Macmillan Press. - 1978. - P. 213.

132. Dod S. Neue Anwendungen fur Cadmium. // Metall. 1983. - Vol. 37. - N. 3 - P. 274.

133. Filkes E.C. Cadmium. Berlin, 1986. - P. 75-100.

134. Flanagan J.L., Friedman P.A.Parathyroid hormone-stimulated cadmium accumulation in Mdin-Darby canine Kidney cells//Toxicol. Appl. Pharmarol. -1991. -Vol. 109(2). P.241 -250.

135. Fowler B.A. Mechanisms of kidney cell injuri from metals // Envir. Health Persp. 1992. Vol.100. - P. 56-63.

136. Fox M.R.S. Trace Elements in Human Health and Disease. N.Y., 1976. P. 401-416.

137. Franchini I., Mutti A. Tubulointerstinal nephropaties by industrial chemicals // Proceeding of the 4th Bari seminar in Nephrology.-Bary. 1990. P.l 19-127.

138. Frieberg L., Nordberg G.F., Vouk B.V. Handbook on the Toxicology of Metals. Amsterdam: Elsevier North-Holland - Biomed. Prees, 1979. - P.687. Fox M.R.S. Trace Elements in Human Health and Disease. N.Y., 1976. - P. 401 -416.

139. Fukumoto M., Kujiraoka T., Hara M., Shibasaki T. Effect of cadmium on gap junctional intercellular communication in primary cultures of renal proximal tubular cells // Life Sci. -2001. Vol. 69(3). P.247-254.

140. Gettius P., Coleman J. 113 Cd NMR of Cd(n)- substituted Zn(ll) metalloenzymes // Fed. Proc/ 1982. - 41, N 3. - P. 2966-2974.

141. Gomez N.N., Scardapane L., Fornes M.W. et al. // Biometals. 2006. - Vol. 125, N5-6. P.132-138.

142. Goyer A. // Environmentally related diseases of the urinary tract//Med.Clinics of Nord America. 1990,74,2. P. 377-389.

143. Goyer R. In: Enviromental Pathology. Ed. N.K.Mottet.New-York. 1985. P. 290-319.

144. Griffin J.L., Walker L.A., Troke J., Osborn D. The initial pathogenesis of cadmium induced renal toxicity // FEBS Lett. 2000. - Vol. 478(1-2). P. 147-150.

145. Groten J.P., J.P., Sinkeldam E.J., Luten J.B. et al. Toxikol and Appl Pharmacol 1991; 111: 3: 504-513.

146. Hansen K., Stern R.M. A survey of metalinduced mutageniti in vivo and vitro // Toxicol. Environ. Chem., 1984. V. 9. - P. 87-91.

147. Harman A.W., Maxwell M.J./An evalution of the role of calcium in ceil injury//Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., 1995,35. P.129-144.

148. Henson M.C.,Chedrese P.J.Endocrine disruption by cadmium, a common environmental toxicant with paradoxical effects on reproduction // Exp.Biol.Med. 2004. Vol. 229(5). - P.383-392.

149. Hofstetter T.N., Renake H.G., al. // The case for intrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies//Am.J.Med. -1982,72 P.375.

150. Horiguchi H., Oguma E., Kayama F., Sato M. Dexamethasone prevents acute cadmium induced hepatic injury but exacerbates kidney dysfunction in rabbits // Toxicol.Appl.Pharmacol. - 2001. - Vol. 174(3). - P.225-234.

151. Inesi G. // Mechanism of cflcium transport // A.Rev.Physiol. 1985; 124. P. 65-73.

152. Jeong S.H., Habeebu S.S., Klaassen C.D. Cadmium decreases gap junctional intercellular communication in mous liver // Toxicol. Sci. -2000. Vol. 57(1). - P. 156-166.

153. Jimi S., Uchiyama M., Takaki A. Mechanisms of cell death induced by cadmium and arsenic // Ann. N. Y.Acad.Sci. 2004. Vol. 1011. P.325-331.

154. Jin N., Nordberg M., Freeh W.Cadmium biomonitoting and renal dusfunction among a population environmentally exposed to cadmium from smelting in China // Biometals. 2002. Vol. 15(4). P.397-410.

155. Kahan E., Derazne E., Rosenboim J. et al. Am J Ind Med. 1992;21:4. P. 527-537.

156. Kaizi K., Uriu K A.D. Tubulointerstitial injuries in heavy metal intoxications // Nippon. Rinsho. 1995. - Vol.53(8). - P. 2052-2056.

157. Katsuta O., Hiratsuka H., Matsumoto J. Cadmium-indused osteomalacic and osteopetrotic lesions in ovariectomized rats // Toxicol.Fppl.Pharmacol. 1994. Vol. 126(1). - P.58-56.

158. Kesseler A., Brand M.D. // Localisation of the sites of action of cadmium on oxidative phosphrilation in potato tuber mitochondria using top-down elasticity ahalisis//Eur.J.Biochem. 1994,41. P. 1192-1203.

159. Konat A.J. Endogenous microsomal phospholipid peroxidation in mouse brain. Hi. Neurochem. 1973. - Vol. 20. - №6. - P. 1247-1256.

160. FCourie J. I. Interaction of reactive oxygen species with ion transport mechanisms. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. - 275. - P. 1 -24.

161. Lockitch G. // Perspectives on lead toxicity//Clin.Biochem. 1993. Vol. 26. P.371-381.

162. Lokesh B.R., Mathur S.N., Spector A.A. Effect of fatty acid saturation on NADFH-dependent lipid peroxidation in rat liver microsomes. // J. Lipid Res. -1981.-Vol. 22, №6.-P. 905-915.

163. Louwerys R.R., Bernard A.M., Roeles H.A.,al./Cadmium: exposure markers as predictors of nephrotoxic effects //Clin.Chem. -1994,40(7 Pt2). P 1391-4.

164. Lowerence H.Lash/Role of renal metabolism in risk to toxic chemicals//Envir.Health Perspect. 1994,102,Suppl.l 1. P. 75-79.

165. Lucis O.J., Lucis R., Aterman K. Tumorigenesis by cadmium // Oncology, 1972.-V. 26. P. 53-67.

166. Lund B.O., Miller D.M. Studies in Hg-induced H202 production and lipid peroxidation in vitro in rat kidney mitochondria. // Biochem.Pharmacol. 1993;-45. P.2017-24.

167. Malis C.D., Bonventre J. // Susceptibiliti of mitochondrial membranes to calcium and reactive oxygen species: implication for ischemic and toxic tissue damage//Pros.Clin.Biol.Res. 1988,282. P. 235-259.

168. Martel J., Marion M., Denizenu F. Effect of cadmium on membrane potential in isolated rat hepatocytes. // Toxicol. 1990., 60. P. 161-172.

169. Mehmelcik G., Ozdemirler G., Toker G et al. Age-related changes in plasma lipid peroxidation and antioxidant system in humans and rats // Arch Gerontol Geriatr/ 1997. 25(3). P.305-10.

170. Meranger J., Conacher H. Levels of cadmium in human kidney cortex in Canada. // Can. J. Publ. Health. 1981. - Vol. 72, N 4. - P. 269-272.

171. Nohl H., Jordan W. OH" generation by adriamycin semiquinone and H20: ; an explanation for the cardiotoxicity of anthraacycline antibiotics. // Biochem.

172. Ohta H., Yamauchi Y., Nakakita M., Tanakana H. Relationship between renal dysfunction and bole metabolism disorder in male rats afte long-term oral guantitative cadmium administration // Ind. Health/ 2000. Vol. 38(4).-P.339-355.

173. Okubo A., Hanafusa M., Imada M. et al. In: Int. Cong.Anal.Sci. Chiba -1991; 7:1. P.815-816.

174. Passada R. Effect of intraperitoneal cadmium administration on mitichonrial enzymes in rat tissue // Toxicol. 1983.Vol.27. P.81.

175. Piscator M.The chronic toxicity of cadmium // Trace elements in human health and disease. New York etc., 1976. - P. 431-443.

176. Price R.G., Taylor S.A., Chives I.,al. // Development and validation of new screening tests for nephrotoxic effects //Human. Exper.Toxicol. 1996. 15 Suppl. P 10-19.

177. Sabolic I., Ljbojevic M., Herak-Kramberger C.M., Brown D. Subchronic cadmium treatment affects the abundance and arrangement of cytosceletal proteins in rat renal proximal tubule cells //Toxicology. 2001. - Vol. 165(2).P.205-216.

178. Sarkar S., Yadav P., Bhathagar D. // J. Trace. Elem. Med. Biol. 1997.1 !. P. 8-13.

179. Sarkar S., Yadav P., Trivedi R. et al. // J. Trace Elem. Med. Biol. 1995. 9. P. 144-149.

180. Satarug S., Baker J.R., Reilly P.E. Cadmium levels in the lung, liver, kidney cortex, and urine samples from Australians without occupational exposure to metals // Arch. Environ. Health. 2002. - Vol. 57(1). P. 69-77.

181. Satish N.P., Robinson W.E.Histidine-rich glycoprotein in the blood of the bivalve Myltilus edulis:role in cadmium speciation and cadmium transfer to the kidney//Agyat. Toxicol. 2001. -Vol.52(2). P. 133-142.

182. Schaich K.M.Metals and lipid oxidation. Contemporary issues. Lipids. -1992; 27(3). P.209-18.

183. Shaikh Z., Tohyama C., Nolan C. Occupational exposure to cadmium; effect on metallothionein and other diological indices of exposure and renal function. // Arch. Toxicol. 1987. Vol. 59, N 5. - P. 360-364.

184. Shannon I.J. Zink, cadmium, and mercury. // Annu Repts Progr. Chem. A -2004. P. 141-150.

185. ShencherB.J., Rooney C., Vitale L. Immunotoxic effects of mercuric compounds on human lymphocytes and monocytes: suppression of T-cell activation. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1992; 14(3) P. 539-553.

186. Stohs S.I., Bagohi D., Hassoun E., Baghi M. // J. Envirron Patol Toxicol. -2001. 20. P. 77-78.

187. Stubbs R. Cadmium, markets and trends. // Proc. Third Int. Cadmium Conference, Miami 3-5 Ftbruary, 1981. London, 1982. - P. 3-7.

188. Sugita V., Tsuchiya K. Estimation of variation among individuals of biological halftime of cadmium calculated from accumulation data //Environ.Res. 1995.Vol.68(1). - P.31-37.

189. Takaki A., Jimi S., Segawa M. Cadmium-induced nephropathy in rats is mediated by express of senescence-associated beta-galactosidase and accumulation mitochondrial DNA deletion //Ann.N.Y. Acad.Sci. 2004. - Vol. 1011. -P.332-338.

190. Tanaka K., Min K.S., Onosaka S. et al. The origin of metallotionein in red blood cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985. - 78, N 1. - P. 63-68.

191. Tang W., Shaikh Z.A. Renal cjrticfl mitochondrial dysfunction upon cadmium metal-lotionein administration Spraque-Dawley rats // Toxicol.Environ Health A.-2001. Vol. 63(3). P. 221-235.

192. Telisman S., Cvitkovic P., Jurasovic J. Et al. //Environmental Health Perspectives, 2000. -V. 108(1). -P.45-53.

193. Teworte W. Lead, zink, cadmium production, use and emissions. // VDI -Berichte, Nr. - 1974,- Vol. 203.-P. 5-14.

194. Thawley D. // Environ. Res. 1977. - Vol. 14. N 3. - P. 463-475.

195. Trzcinka-Ochocka M.,Jakubowski M., Razniewska G. The effects of environmental cadmium exposure on kidney function: the possible influence of age // Environ. Res. 2004. - Vol.95(2). - P. 143-150.

196. Uribe A., Chavez E., Jiemenez M. // Caracterization of Ca~ transport in Euglena gracilis mitochondria // Biochemis. Biophys.Acta. 1994,28; 1186(1-2). P. 107-116.

197. Virgo B., Virgo S. Neonatal exposure to cadmium alters the responses of the hepatic monooxygenases to Phenobarbital and cadmium in adult male rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984. - 231. N 3. - P. 700-705.

198. Wildt K., Elliasson R., Berlin M. // Reproduction and developmental toxicity of metals. 1983. P.279-300.

199. Xiao P., Jia X.D., Zhong W.J., Jin X.P. Restorative effects of zink and selenium on cadmium-induced kidney oxidative damage in rats // Biomed.Environ.Sci. 2002. Vol. 15(1). P. 67-74.1. ПРИЛОЖЕН И Е

200. Показатели водо-выделительной функции почек у крыс с введением сульфата кадмия в условия спонтанного диуреза (М±ш).

201. Группы животных Диурез (V) Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) Канальцевая реабсорбция воды (RH2O)мл/ч/100г мл/ч/100г %

202. Изменение электролито-выделительной функции почек у крыс с введением сульфата кадмия в условия спонтанного диуреза (М±т).

203. Группы животных Экскреция Na Фильтрационн ый заряд Na Реабсорбц ия Na Экскре ция К Фильтрационн ый заряд Кмкмоль/ч/100г % мкмоль/ч/100г

204. Содержание электролитов в плазме крови при интоксикации сульфатомкадмия (М±т).1. Группы животных Na Км моль/л ммоль/л

205. Показатели активности ^+К-АТФ-азы в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани при интоксикации сульфатом кадмия1. М±м).

206. Группы животных Корковое вещество Мозговое веществомкмоль Р„/мг белка/час мкмоль Р„/мг белка/чае

207. Показатели ПОЛ в эритроцитах и почечной ткани (по концентрации МДА). (М±ш).

208. Концентрация Концентрация Концентрация

209. МДА в МДА в клетках МДА в клетках

210. Группы эритроцитах корк. в-ва мозг, в-важивотных почечной ткани почечной тканинмоль/мл нмоль/мг белка нмоль/мг белка

211. Показатели активности АОС (по концентрации каталазы и СОД всыворотке крови) (М±т).

212. Группы Животных Активность каталазы в сыворотке крови содмкат/л ед/мг бела

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Особенности патогенетических механизмов развития нефротоксичности на фоне интоксикации солями кадмия

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности патогенетических механизмов развития нефротоксичности на фоне интоксикации солями кадмия

Оглавление диссертации Битарова, Жанна Руслановна :: 2011 :: Владикавказ

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Битарова, Жанна Руслановна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности патогенетических механизмов развития нефротоксичности на фоне интоксикации солями кадмия"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Битарова, Жанна Руслановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций