Автореферат и диссертация по медицине (14.03.05) на тему:Механизмы модулирующего влияния биогенных стимуляторов на иммунологическую реактивность организма

Мшстерство охорони здоров'я УкраТни Одеський державний медичний уншерситет

Р г Б ОД

1 3 ШЙ 1895

На правахрукопису

Дегтяренко Тетина Володимир1вна

МЕХАНВМИ МОДУЛЮЮЧОГО ВПЛИВУ БЮГЕННИХ СГИМУЛЯТОРШ НА 1МУНОЛОПЧНУ РЕАКТИВШСГЬ

ОРГАНВМУ

14.03.05 — Патолопчна фшологш

автореферат дисертацн на здобуття паукового ступеня доктора медичних наук

Одеса 1996

Дисертащею е рукопис

Робота виконана в Науково-дослцщому ¡нституп очних хвороб та тканинноТ терапп ¡м. В. П. Фшатова Академи медичних наук УкраТни

Науков1 консультанта:

— доктор медичних наук, заслужен™ дач науки 1 техшки УкраТни, академш АН КТУ Р. Ф. Макулькш

— доктор медичних наук, заслужений д1яч науки Украши, професор Л. Т. Кашинцева

Офщшш опоненти:

— доктор медичних наук, професор Ю. I. Бажора

— доктор метичних наук, професор М. О. Юнменко

— доктор медичних наук, професор О. Н. Нерсесян

Провщна установа: УНД1 медичноТ реабштаци та курортологи МЗ УкраТни

Захист дисертацй' вщбудеться •А'. 1996 року о_

годит на заиданш Спещал^зованоУ ради Д.05.04.02 при Одесъкому державному медичному ушверситет! (270100, Одеса, пров. Вал1ховський, 2).

3 дисертащею можна ознайомитися в б)блютещ медичного ушверситету

Автореферет роз'юланий 1996 року

Вчений секретар Спец1ал1зованоТ ради, доктор медичних наук професор

Л. С. Годлевський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ, АКТУАЛЬШСТЬ ТА Р1ВЕНЬ ДОСЛ1ДЖЕННЯ ТЕМИ ДИСЕРТАЦЙ

Проблема регуляцй реактивное^ та резистеитносп" оргаш'зму через вплкв на ¡мунну систему е прюритетною для сучасноТ медицини. Така стратепя й перспектива и розвитку визначена 1-им 1нтернацюнальнрим конгресом з ¡мунореабштацм (Дагомис, 1994). Одним з основних напрямюв ц1е1 проблеми е неспециф1"чна системна ¡муномодулящя та опрацювання методолопчних гидходш щодо и за-проваждення (Бутенко Г. М., 1988; Бутенко Г. М. ¡з ставт., 1990; Гю-л1нг Е. В., 1989,1992; ОгребаВ. I., Фролов Г. Ф„ 1990; Бережная Н. М., 1988; Бережная Н. М. ¡з сшвавт., 1990; Чернушенко С. Ф. ¡з сшвавт., 1994). Ряд науковщв вважае, що бюгенш стимулятори, виявляючись адаптогенами-бюактиваторами 1 реактиваторами, пщвищують резис-тентшсть орган1зму шляхом регулюючо1 ди на ферментш системи, ¡му-нолопчну реактившсть та центральну нервову систему (Соловйова В. П., Сотшкова Е. П., 1986, 1988; Логай И. М., Соловйова В. П., Сотш-кова Е. П., 1995). Однак мехашзми ¡муномодулюючого впливу цих адаптогешв не вивмеш та не обгрунтована можливатьтУх застосуван-ня з метою реабштацн' ¡мунноУ системи орган1'зму.

Вдосконалення вщомих та створення нових адекватних засоб1в впливу на 1мунолопчну реактивность организму е актуальним 1 пер-спективним напрямом розвитку клиично*1 медицини. У зв'язку ¡з зрос-танням осташими роками негативного впливу еколопчних чинниюв на ¡мунолопчний стан населения Украши дослщжування, спрямоваш на опрацювання адаптацшноТ ¡мунотерапи набули сощального значения. Слщ шдкрестили, що Украши мае винятков1 \ величезш дреже-ла природноГ сировини, придатно'1 для створення нових, ушкальних бюрегулятор1в, яга мають сприяти розвитков1 компенсацшних реакций организму у вщповвдь на дно патогенних подразните. Патогене-тичне обгрунтування застосування бютерапи з метою корекцн пору-

шень ¡мунолопчноТ реактивное^ оргашзму вимагае розв'язання за-вдань не тшьки науково-методичного, а й концептуального плану. Це стосуетсья уявлень про вплив бюлопчно-активних речовин р1зного природного походження на розвиток таких поширених ¡мунопатало-пчних процес1В, як набут! 1мунодефщити, алерпчш реакци негайного та уповшьненого тишв, а також ауто1мунш та онколопчш захворю-вання. Дослщжження цих питань мае подвшне значения: по-перше, на в1дп0в1дних експериментальних моделях, використовуючи сучасш ¡му-нолопчш та ¡мунофармаколопчш засоби, можна визначити вплив б\-орегуляторт на внутршш мехашзми регуляци у власне ¡муннш систему а по-друге, проведения таких доЫджень буде сприяти з'ясуванню найбшьш загальних мехашздпв коригуючого впливу р13номаштних бюлопчно активних речовин на реактившсть та резистентность оргашзму в цшому. Слщ зазначити принципову важливють обгрунтуван-ня рацюнального застосування активЬуючо'1 бютерапи для корекцп ¡муштсту в умовах розвитку патолопчних процеив.

Доцшьшсть створення уявлень про мехашзми модулюючого впливу б'юрегулятор'т р1зного природного походження на ¡мунолопчну реактившсть оргашзму, а також потреба патоф1зполопчного обгрунту-вання можливост1 застосування цих адаптогешв з метою ¡мунореаб1-Л1тац11 визначають актуальность ще1 роботи.

МЕТА IЗАВДАННЯ НАУКОВОГО ДОСЛ1ДЖЕННЯ

Метою роботи е дослщити вплив на ¡мунолопчну реактившсть оргашзму тканинних препарате } нових бюрегулятор1в природного походження на пщстав1 вивчення механкшщ Ух модулюючого та коригуючого впливу.

Завдання дослщження:

1. Вивчити модулюючу дш тканинних препарата (за В. П. Фша-товим) на функцюнальний стан А-, Т-1 В-систем ¡муштету, зокрема розвиток специф1чноТ клтшноТ та гуморальноТ ¡мунноТ вщповщи

2. Дослщити ¡мунокоригуючу дш бюгенних стимулятор1в (торфот, Ф1БС, екстракти алое! плаценти) при вщтворених ¡мунопатолопчних процесах (алергш нагайного та сповшьненого тишв, циклофосфан-iндyктoвaнa ¡мунодепреЫя).

3. Визначити мехашзми 1муномодулюючоТ дц нового бюрегулято-ра з лжувальних пело'дав — модифжатора плазматичних мембран

(МПМ) та з'ясувати можливкть його коригуючого впливу при вщтво-рених ¡мунопатолопчних процесах.

4. З'ясувати мехашзми ¡мунокоригуючого впливу при стрес-шду-ковашй 1 П1Сляо1пковп1 ¡муносупресп, а також алерпчному процес! нового бюрегулятора на основ! каротиноТдного та токоферолового комплекте шипшини — лтохромша.

5. Обгрунтувати загальш принципи диференцшованого пщходу до застосування бюгенних стимулятор1в р1зного природного походжен-ня з метою ¡мунопрофшактики та 1мунореабштацп.

ОБГРУНТУВАННЯ ТЕОРЕТИЧНО! I ПРАКТИЧНО! Ц1ННОСТ1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ ТА ЙОГО НАУКОВО! НОВИЗИНИ

Теоретична цщшсть дослщження

1муномодулююч1 та ¡мунокоригуюч1 ефекти бюрегулятор!в, створе-них на шдстав1 високоактивних природних субстанцш здшснюютья через IX вплив на функщональну актившсть клгган мононуклеарноТ фаго-цитуючоУ системи (МФС), Т-1 В-залежш ланки ¡мунолопчного контролю, атакож нарозвиток специфично"! ¡мунолопчно! вщповцц. Для дослщ-жених бюрегулятор1в правом1рним е закон «вихщного р1впя», тобто, при надм1'ршй реактивносп—виявляеться ¡муносупресивна IX д'|Я, а при зни-женш ¡мунолопчноУ рсактивност! наявна стимуляция специф1чно1 ¡мунолопчноУ вщповвд. З'ясовано, що вивчеш адаптогени в1др1зняються за мехашзмами ¡мунокоригуючоУ ди.

Визначено, що акпдазуючатерашя бюрегуляторами мае впровад-жуватися на вщновлюючому еташ гид час формування адаптативних ¡мунореабштацшних процеав.

Досл1джено високий ¡муномодулюючий вплив нового бюрегуля-тора на основ1 метолооргашчних сполучень гумшових кислот пелоТ-д1в. Визначено, що ¡муномодулюкга ефекти, стимулящя процеав ре-паративно'1 регенерацп, против1русна актившсть, а також значний ¡му-нокоригуючий вплив МПМ при вторинних ¡мунодефщитах \ алерпч-них процесах зумовлеш модифкуючим впливом цього бюрегулятора на плазматичш мембрани ¡мунокомпетентних та ¡нших спещал^зова-них клггин (макрофаги, нейтрофши, юитини ештетпальних тканин).

З'ясована ¡мунореабштацшна спрямовашсть нового бюрегулято-ра на основ1 висококаротино'щного та токоферолового комплешв шипшини (¡мунопротективний, ¡мунокоригуючий та лжувальний ефекти) е патоф!зюлопчним обгрунтуванням щогдо можливосп кшшчного засто-

сування лтохромша, як природного ¡муномодулятора для профилактики I терапн порушень ¡мунолопчноУ реактивносп оргашзму (придбаш ¡мунодефщити та алерпчш процеси р1зномаштного генезу).

Одержан! результата щодо розкриггя мехашзм1в ¡муномодулюючоУ 1 ¡мунореабшпгацшноУ Д11 бюлопчно активних речовин природного поход-ження поширюють уявлення про клггинш та молекулярш основи впливу тканинних препарата, лжувальних пелощщ та втамшотерапй" на реактив-шслгь 1 резисгентшсть оргашзму, а також розв'язують проблему проведения неспещф1чно1 системноУ ¡муномодуляци дослщженими адаптогенами.

Практична цшшсть робота

1. Розроблена експрес-методика визначення сенсибшзаци оргашзму до аутоантигешв одночасно з оцшкою ¡ндивщуальноУ чутли-воеп до л1карських засоб^в (бюрегулятор1в), що ¡стотно поширюс та доповнюе можливосп запроваждення в практику охорони здоров'я комплексу м1крометод1В, — «Ускоренная первичная оценка иммунологического статуса человека» (Одеса, 1990).

2. Запроваждена стандартно вщтворювана модель експерименталь-ноУ ¡мунодепресн, шдукованоУ циклофосфаном, призначена для здш-снення ¡мунофармаколопчних дослщжень.

3. Доведено, що тканинш препарати з метою ¡мунопрофшактики доцшьно призначати теля проведения ¡мунодепресивноУтерашУ, але не попередньо й одночасно ¡з засобами, яю спричиняють до ¡муносупресп.

4. Розроблеш та запроваджеш у клнпчну практику основш при-нципи диференцшного та ¡ндивщуашзованого пщходу щодо призна-чення препарат1в тканинноУ терапи з метою неспецЦпчноУ системноУ ¡муномодуляци.

5. Показано, що новий нетоксичний ¡муномодулятор, розробле-ний нами на основ! бюлопчно активних субстанцш гумшових кислот лжувальних пело'дав — МПМ не виявляе мутагенноУ дп, не пщвищуе радючутливосп 5 мае високу против1русну актившеть.

6. Виявлено значний потенщал ¡мунокоригуючих та лкувальних ефекта МПМ в умовах розвитку патолопчних процеав (¡мунореабь л!тацшний вплив, покращення мйсроциркуляцй, протизапальна Д1Я, стимуляфя репаративноУрегенераци), що евщчить про доцшьшчть за-стосування цього бюрегулятора у клш!чнш !мунофармаколопУ.

7. Визначена висока бюстимулююча актив) петь метолооргашчних сполучень гумшових кислот лжувальних целоУдов (стандартизованих за вуглецем), що дозволяе на Ух шдстав1 у перспектив! створити новий клас природних адаптогешв та запровадити нов! засоби здшенення пелоУдотерапп дозованими бюлопчно активними субстанщями.

8. Експериментально обгрунтована можливкть використання нового бтрегулятора лтохромш на основ! висококаротиноУдного 1 то-коферолового комплексов шипшини з метою запоб!-гання розвитков1 стрес-шдукованих вторинних ¡мунодефщита.

9. Бюрегулятор лшохромш запроваджено у практичну офтальмо-лопю та клгачну 1мунологш, як природний ¡муномодулятор, обгрун-товано його призначення з метою ¡мунореабштацП'.

Наукова новизна

1. Вперше вивчеш мехашзми модулюючого впливу препарате тка-нинноУ терашУ на функцюнальний стан ¡мунокомпетентних клггин, зокрема на метабсшчпу та фагоцитарну актившсть макрофапв, про-л^феративну та функщональну актившсть Т-лшфоцитш, а також на розвиток ¡мунолопчноУ в1дпов!д1.

2. З'ясовано, що спрямовашсть ¡муномодулюючоУ да тканинних препарата залежить вщ вихщного стану ¡мунолопчноУ реактивност! оргашзму та виду бюмодулятора.

3. Вперше виявлена вщмшшсть ¡муномодулюючого впливу тканинних препарата групп вщгошв (Ф1БСа, торфота) 1 бюрегуляторт, як! мктять бшков1 субстанци (екстракти алое та плацента).

4. При вщтворених ¡мунопатологшчнх процесах (алерпя, ¡муно-депреая) вперше вивчеш особливосп ¡мунокоригуючого впливу тканинних препарата, вироблених з р1зних вид!в природноУ сировини.

5. Вперше дошпджена лжувальна ефектившсть тканинноУ терапи при здшсненш ¡ндивадуального добору бюрегуляторт.

6. Дослщжеш мехашзми модулюючого впливу нового бюрегуля-тора з лжувальних пело'дав — МПМ на ¡мунолопчну реактившсть оргашзму (макрофагальна, зсл1тинна та гуморальна ланки ¡муштету).

7. З'ясовано, що модиф1катор плазматичних мембран мае коригу-ючий вплив пщ час розвитку ¡мунопатолопчних процеав, що обгрун-товуе можливкть призначення цього бюстимулятора з метою неспе-циф1чноУ системно") ¡муномодуляцп.

8. Визначено, що при адреналж-вщтвореному вторинному ¡муно-дефщит! супресорний ефект на ¡мунолопчну реактившсть оргашзму стресового фактору зд1йснюеться за участю тимус-залежних адрено-рецепторних мехашзм1в.

9. Вперше доведено, що бюрегулятор на основ! природних комп-лекйв р-каротина \ токоферола — лшохромш — виявляе ¡мунопро-тективний вплив при стресьндукованш ¡муносупреаУ.

10. Вперше на моделях ¡мунопатологи дослцркено, що лшохромш мае десенсибшзуючу, протизапальну, ¡мунокоригуючу дно та вияв-ляе значний терапевтичний ефект.

Ртеиь реал ¡за цн та впроваждення наукових дослщжень У клшчну практику запроваджен! експрес-методи визначення сен-сибшзаца орган1зму до аутоантигешв з одночасною оцшкою чутли-boctí до бюрегулятор1в. Це íctotho поширюе можлившть добору адек-ватних засоб1в застосування неспециф1чно1 системноУ ¿муномодуляцн адаптогенами природного походження.

Розроблена стандартно вщтворювана модель експериментально! ¡мунодепресп (¡ндукуеться циклофосфаном), яка дозволяю визначати ¡мунокоригуючу дно бюлопчно активних речовин p¡3Horo природного походження та шших лшарських засоб1в. Виявлено ф1зюлопчно адекватний Д1апазон бюстимулюючих й ¡муномодулюючих концентра-цш стандартизованих за вуглецем металооргашчних сполучень гумшо-вих кислот, здобутих за допомоги ново!" бютехнологн з л1кувально1 гряз1, що дозволяе на шдстав} цих бюлопчно активних субстанцш ро-зробляти hobí, ращональш та бшьш естетичш засоби проведения пе-лощотерапи. На основ! тако'( ушкально1 та легкодобуваемо"1 приро-дно! сировини, як лшувальш пелощи, розроблено новий нетоксичний ¡муномодулятор МПМ та обгрунтована можливкть його клинчного застосування з метою ¡мунореабштаци. У клиичну практику впровад-жено новий бюрегулятор лшохромш та показана його значна тера-певтична й ¡мунокоригуюча ефективтсть. Розроблена нова лшарьска форма — 04H¡ Kpairai протизапально'1 та ранозаживляючоТ дн «Jlinox-ромш-40», застовування яко'1 у практичнш офтальмологи дало пози-тивний ефект. Опрацьоваш та запроваджеш у клиичну практику ос-hobhí принципи диференцшного та шдивщуал^зованого тдходу до призначення бютерапи з метою реабштацй' 1мунно'{ системи. Апробацш та опубл1кування результатов роботи Ochobí положения дисертацй' слухали й обговорювали на засщаннях науково-методичних товариств патоф1зюлопв, офтальмолопв (Одеса, 1990,1991, 1994,1995); науковш конференцп до 50-р1ччя тканинноТ тера-ш заВ. П. Фшатовим (Одеса, 1983); науково-практичнш конференцп «1му-номодулятори та *ix значения в шфекцшнш та нешфекцшшй патологи» (Москва, 1987); VII М1жнародному KOHrpeci по торфу (Леншград, 1988); Мжнародних конференщях, присвячених актуальним питаниям патоло-ri'í органу зору (Одеса, 1986, 1987, 198.9, 1993); VIII з'вд офтальмолопв УРСР (Одеса, 1990); Всесоюзному симпоз!ум1 «Гер1атричш засоби — ек-

сперименталышй пошук та кшшчне вивчення» (Кшв, 1990); М1жнарод-ному симпоз1ум1 «Мпсрсшрурпя ока. Вплив вщвищених доз радацй' на орган зору» (Ярем ч а, 1992); науковш конференцп' «Прискорене старщня та його зв'язок з вжовою патолопею» (Кшв, 1992); науково-практичшй конференцп «Наука г виробництво — охорош здоров'я» (КиТв, 1993); на-уково-практичнш конференцп «Перспектива створення та виробництва лжарських засоб^в наУкра'1Ш»(Одеса, 1993); науково-практичнш конфе-ренцй" до 120-р1ччя з дня народження В. П. Фшатова (Одеса, 1995).

Матер1'али дисертацшного доондження викладеш у 47 друкова-них роботах 1 були представлен! на М1жнародному симпоз1ум1 «1му-нодефщити й алерпя» (1986), П-му М1жнародному симпоз1ум! «Реаб1-Л1тац1я ¡мунно\' системи» (1990), 1-й Мгжнароднш конференцИ «Реаб1-л1тац!я ¡мунно1 системи» (1992) та 1-му 1нтернацюнальному конгресс з ¡мунореабштац11 (1994).

Декларация кокретного особистого внеску в розроблення

наукових результат"«»

Вивчення модулюючого та коригуючого впливу бюрегулятор1в р1зного природного походжежння на ¡мунолопчну реактившсть орга-шзму проводила на баз! лаборатори ¡мунологн 1 патоморфологй' НД1 ОХГГТ 1м. В. П. Фшатова (зав. лаб. проф. В. В. В1т), лаборатори лжарсь-ко-Д1агностичних форм 1нституту ¡мунологи РАМН (зав. лаб. ст. н. п. А. С. 1ванова) та лаборатори 31 створення нетоксичних ¡муномодуля-тор1в Онколопчного центру РАМН (зав. лаб. д. м. н. О. В. Сергеев).

Вивчення впливу бюгенних стимулятор1в на функцюнальний стан ¡мунно1 системи, зокрема постановка методик синхронного фагоцитозу макрофапв, реакщУ бласттррансформацн л^мфоцтчв (культура Л1мфоцит1в людини 1 зм1шана кульрура л1мфоцит1в), визначення ци-тотоксичноТ активное« специф1чних Т-млер1в, вмюту ДНК в ядрах л1мфо1'дних юнтин, моделговання розвитку специф1чного юптинного та гуморального ¡муштету, а також здшснення навантажувальних тес-т1в з бюрегуляторами, аутоантигенами, нейромед1атором адреналином виконувала самостшно. При здшснеш комплексу методик щодо визначення впливу бюрегулятор1в на розвиток специф1чного 1муштету значну методичну допомогу надали ст. н. п. Т. Б. Мастернак 1 А. С.Ла-рш (1нститут 1мунологн РАМП), сшльно з цими науковцями розроб-лена експериментальна модель ¡мунодепресн, призначена для вивчення ¡мунокоригуючо1 дп л1карських засоб1в. Частина дослвдв з первин-ного скришнгу ¡мунофармаколопчноУ активного тканинних препарате виканала за допомоги м. н. п. А. Б. АбрамовоТ.

Бютехнолопю здобування нового бюрегулятора злжувальних пелодав на основ! меггалоргашчних сполучень гумшових кислот розробила разом з д. б. н. В. I. Дегтяренко. Самостшно здайснеш бкшм1чш, бюлопчш,токсико-лопчш та ¡мунофармаколопчш дослцркення щодо визначення ф1зюлопчно адексватних концентрами та ефективних доз отриманих бюлопчно актив-них субстанцш гумшових кислот.

Моделювання ¡мунопатолопчних процеав та вивчення ¡муноло-пчноУ реактивносп оргашзму в динамщ1 проводила самоятшно ¡з за-стосуванням модифжованих ¡мунофармаколопчних та ¡мунолопчних методик. Визначення особливостей ¡мунокоригугочоУ ди люрегулятор1в рЬного природного походження при вщтворених {мунопатолопчних процесах та у клшчнш офтальмологи здшснила також самостийно.

Вивчення ¡муномодулюючого впливу лшохромша при стрес-шдук-тованш ¡мунодепресн виконувала за участю м. н. п. Е. Г. МорозовоУ. Пстолопчш дооидження в експеримент! з визначення впливу лшох-ромшу на мгготичну актившсть ештел^я роговоУ оболонки ока в ди-намвд перебегу ошкового процесу та вивчення терапевтичноУ ефектив-носп застосвування цього бюрегулятора здшснила спшьно з к. м. н. Д. М. Млрошником. Анал13 клийчноУ ефективносп запровадження у практичну офтальмологию розробленого нами експрес-методу шдивь дуального добору препарате тканинноУ терапи провела спшьно ¡з ст. н. п. I. А. Сафроненковою та д. м. н. Н. Н. Бушуевою.

Основш принципи диференцшного пщходу до призначення бюгеи-них стимуляторов з метою ¡мунопрофшактики та ¡мунореалштацн розробила самостшно.

На захист виносяться так1 положения:

1. Мехашзми шуномодулюючих ефекэтв бюгенних стимулятор1в здшснюються через Ух регулюючу д!ю на фукнцюнальну актившсть кл'1тин А-, Т-1 В-систем ¡муштету, а також посл5довний розвиток спе-циф'шноУ юптинноУ та гуморальноУ ¡мунноУ вщповщь

2. Спрямовашсть ¡муномодулюючоУ ди тканинних препаратов 1 нових б)орегулятор1в, створених на основ! високоактивних природних субстанцш (металооргашчш сполучення гумшових кислот лжуваль-них пелоУд1в; каротиноУдний татокофероловий комплекси шипшини) визначаетсья вихщним ршнем 1мунолопчноУ реактивности оргашзму та видом бюрегулятора.

3. Коригуючий вплив бюрегялятор1в при вщтворених ¡мунопатолопчних процесах (алерпчш реакцп негайного й уповшьненого ти-шв; надбаш ¡мунодефщити супресорного типу) та встановлений ¡му-

нореабшташйний ефектТП, МПМ i лшохромшу е патофЫолопчним обгрунтуванням щодоУх застосування, як бюлопчних модиф1катор1в ¡мунггету.

4. Особливост1 модулюючого та коригуючого впливу досшджених бюлопчно-активних речовин, зокрема в умовах розвитку патолопч-них npoqeciB, зумовлюють доцшъшсть диференцшованого гпдходу для призначення бюрегулятор1в p¡3Horo природного походження з метою ¡мунопрофшактики та ¡мунореабиитащУ.

Характеристика методологи, материалу i метод1в дослЬдження

При вивченш модулюючого та реабштацшного впливу на спе-циф1чну реактившсть оргашзму бюрегулятор1в р1зного природного походження були застосоваш таю методолопчш шдходи:

— пор1вняльне вивчення модулюючого впливу на функцюнальну актившсть ¡мунокомпетентних юнтин р13номаштних бюлопчно актив-них речовин лпсарського типу (субкштинний та клггинний р1вень до-слщжень in vitro та in vivo);

— дослщження впливу бюругулятор1в pi3Horo природного походження на розвиток cпeцифiчнoгo юнтинного та гуморального ¡муш-тету на системному píbhí;

— вивчення динамки ¡мунолопчного статусу при застосуванж6i-огенних стимуляторт в експеримент1 та клшищ (вплив на ¡мунолопчну реактившсть оргашзму);

— пор)вняльний анал1з ¡мунокоригуючоУ дп" бюрегулятор!в, виго-товлених Í3 p¡3hhx видт природноУ сировйни на моделях ¡мунопатолопУ;

— вивчення ¡муномодулюючого та ¡мунокоригуючого впливу тка-нинних npenapaTÍB, як у дозах бюлопчно активних на фармаколоп'ч-них тестах, так й у дозах, вщповщних призначуваним у юпшчшй прак-тищ (це забезпечило можливють зютавлення результата ¡мунофарма-колопчних та юпшкоммунолопчних дослщжень);

— врахування вихщного функцюнального стану ¡мунокомпетентних кштин та piBHH ¡мунолопчноУ реактивносп орган!зму при визна-4eHHÍ спрямованосп м о ду л юю ч о У д i У- б ¡ о р ег у л я то р i в;

— оцшка ¡ндивщуальноУ чутливосп до тканинних препарата при призначенш Ух з метою ¡мунореабштацГУ;

— здшснення патоф1зюлопчного обгрунтування можливост1 застосування 6¡oreHHHX стимулятор1в з метою ¡мунореабштацп на шд-cTaB¡ визначення Ух ¡мунокоригуючих та лжувальних ефект!в.

Матер1алом для дослщження були: а) клггини ¡мунокомпетентних opraHÍB (тимуса, селезшки), макрофаги, нейтрофши, л!мфоцити та си-

роватка периферично'{ кров1 експериментальних тварин; б) лейкоци-тарно-л!мфоцитарна суспенз!я кл1тин;л1мфоцити; нейтрофши та плазма перифершно'1 кров1 здорових оаб та хворих з р1зними видами па-толопчних процеав. Застосовувалися сучасш методики бюх1м1чних, токсиколопчних, !мунофармаколопчних, ¡мунокшетичних та кшшко-¡мунолопчних дослщжень. Зазначеш методолопчш шдходи, зокрема дослщження на клтшному, системному та оргашзменому р1внях в умовах розвитку ¡мунопатолопчних процеав, уможливили з'ясуван-ня особливостей модулюючого та реабшташцного впливу рЬнома-штних бюлопчно активних речовин лкарського типу на ¡мунолопч-ну реактивность оргашзму.

Структура та обсяг дисертацй

Дисертацшна робота складеться 13 вступу, огляду лпгератури, ро-здшу з описом матер1алу та метод!в дослщження, а також роздшв з висвггленням одержаних результата, висновюв I списку використано'1 Л1тератури. Робота викладена на 300 стор. машинопису, зшюстрована малюнками, таблицями. Список л! тер ату р и складаеться з 697 джерел.

Материал и та методи дослщження

При застосувашп токсиколопчних, ¡мунолопчних та ¡мунофарма-колопчних методш були використаш р1зн1 види лабораторних тварин: 1В82 миш1, 133 морсью свинки, 112 крол1в, 6000 мух лшп Мелер-5 \ стшьки ж Бг. Ме1апо§а81ег та 11 щур1в. Клшко-шунолопчш дослщ-ження (вивчення впливу бюрегулятор^в на функц'юнальну актившсгь 1мунокомпетентних клпии; оценка ¡мунокоригуючого ефекту бютера-пи) проведет у 59 здорових ос1б та 446 хворих з рвними видами пато-лопчних процеав (запалення, ауто!мунний та опжовий процеси).

Доапджувався вплив на мехашзми реактивносп та резистентност! оргашзму таких бюгенних стимулятор1в: а) торфот, Ф1БС, екстракт алое, екстракт плацента (стандартизован! ампульш розчини); б) но-вий бюрегулятор на основ! металоооргашчних сполучень гумшових кислот л^кувальних пеловдв — МПМ (стандартизащя за вуглецем); в) новий бюрегулятор лшохромш (стандартизация за сумою каратино'ь Д1В з перерахуванням на р-каротин; капсули по 0,25 г м!стять 12 мг каротину). Пор!вняльна оц!нка бюх!м!чного складу б!огенних стиму-лятор!в проведена ¡з застосуванням стандартних метод!в за наступни-ми показниками: водорозчинний та сумарний сухий залишок, наяв-шсть б!лкових сполучень, нуклеТнових кислот, бюфлавоно'щ!в (кате-хши, лейкоантощани, флавоноли) та аскорбшово-1 кислота. Дослужено величини свгглопоглинання тканинних препарата! МПМ у ви-

димш (400-700 нм) та ультрафюлетовш (200-400 нм) частинах спектру, що дозволило визначити вщмшш специф1чт особливосп cneKTpiB поглинання цих бюрегулятор1в. Кр'ш того для биорегулятора МПМ визначено: 1) bmíct гумшових кислот за методикою Д. С. Орлова, I. А. ГришиноУ (1981); 2) пряму антиоксидантну актившсть щодо окисления адренохрому вщомим засобом (Вовчук С. В., 1975); 3) bmíct MÍKpo-елемента (на спектрограф! ДФЦ-8, прийнятою методикою).

Встановлено, що МПМ не с антиоксидантом прямоУ дй' (тобто до-сягнута висока ступшь очищзння вщ лтофшьних фракцш_ i збагаче-ний такими важливоми елементами, як алюмшй, зал!зо, мщь та крем-Hiñ (токсичних мкроелеменпв не мютить). Цей м1кроелементарний склад нового бюрегулятора зумовлюе здатшсть МПМ до вступу в багаточис-ленш бтлопчно активш реакцй, зокрема хелатиноутворювання i взае-модпо з мембраиними бшками клггин. 3 метою визначення ф1зюлопч-но адекватного д!апазону доз МПМ здшснено комплекс токсиколопч-них дослщжень вщповщно до вимог доклЫчного вивчення загально-токсичноУ fli'í лжарскьких засоб1в (Арзамасцев Е. Б. 3Í сшвавт., 1985); при цьому враховувся показник ЛД-50, який визначався за методом Рща-Менча. Метер1алом для проведения токсиколопчних дослщжень стали так1 групи лабораторних тварин: 1) безпородш мши i (64); 2) мици лиш C57BL/6 з низьким ршнем реактивносп наТ-антеген, високочутлив1 до токсичноУ дй' л1карських засоб1в та шших иегативних фактор1в (103); 3) мици лшп' CBAx C57BL/6 F -пбриди (90), яш з метою зниження резис-тентност1 оргатзму отримували опромшювання у сублетальшй доз i; 4) мши лини СВА (180), оц!нка загальнотоксичноУ дп у яких проведена в умовах BipycHoro ураження; 5) щур! породи Bicrap, у яких при введенш pÍ3Hiix доз МПМ визначали протамш-розщеплюючу актившсть сиро-ватки кров! вщомим методом (Вовчук С. В., 1979). МПМ вивчався на лшшних тваринах у широкому д1апазош доз — вщ 3,0 до 400 мкг/кг при одноразовому та курсовому засобах парентального введения. Визначе-на висока бюлпчна актившсть здобутих субстанцш гумшових кислот (оптимальна концентращя МПМ 1,5 - 0,015 мкг/мл) та встановлено flia-пазон фЫолопчно адекватних ефективних доз МПМ, а саме: 1,2 - 0,03 мг/кг маси. Це враховувалось при проведнн! ¡муноюнетичних та ¡муно-фармаколопчних дослщжень.

3 метою оцшки мутагенноУ (канцерогенноУ) д1У нових бюрегуля-Topie МПМ i лтохромшу використано метод Мелер-5 на летальш " видим! мутаци у Х-хромосом! (Медведев В.Н., 1968) та тест Еймса на бактер1ях-ревертантах пстидинових ауксотрофах (Ames В., Gamasaki

С., 1975), яю дозволили виключити ¡ндукци мутацш вщповщно на ор-гашзменному та ферментному ровнях.

Против1русна активность МПМ визначалася таким чином: оброб-ка переживаючих фрагмент ХАО курячих ембрюшв бюрегулятором у концентраци 30 мкг/мл (адсорбция), пошндовне заражения вирусом грипу.(щтамАО/32) та оцшка репродукцн Bipyca через 48 год. шкуба-ui'i (титр в'фусу.вираховувавея за реакщею гемаглютшащУ з 1% куря-чими ер!троцитами). Критерием ripoTUBipycHoV активное^ МПМ та по-р1вняльних зразкш (аналоп'чн1 концентрацГУгумшових кислот торфу i препарату «гум'поль») була р1зниця у в1дсотку шфжованих тканин-них культур контролю та дослщжуваних бюмодулятор1в.

Вщмжшсть складу бюрегулятор1в разного походження (р1зниця в bmíctí б!лкових сполучень, нуклеУнових кислот, флавоно'дав, вггамш-них комплекав) зумовила дощльшеть вивчення мехашзм1в ¡муномо-дулюючоУ ди кожного з бюгенних стимулятор'ш. В1дпов1дно до «Ме-тодичних MaTepiajiiB з експериментального (фармаколопчного) та кшшчного доашдження 1муномодулюючоУ дп л}карських засоб1в» (Петров Р. В. 3i сшвавт., 1984) на модельних системах вивчався вплив 6io-регулятор1в на розвиток специф1чноУ ¡мунолопчноУ реактивность Ц1 досл'щження здшенеш на 625 мишах лнш (CBAxC57BL/6) F, TaCBWA-16 i на 63 морських свинках. При вивченн1 дозозалежносгп ¡муномоду-люючоУ ди бюрегулятор1в вони дослцркувались у дозах, як1 В1др1зня-лись м!ж собою на 0,5 порядка, що вшповдало вище зазначеним методикам.

Для доопдження впливу бюрегулятор1в на функцюнальну ак-тившеть мононуклеарноУ фагоцитуючоУ системи (МФС) застосовува-лася методика оцшки синхронного фагоцитозу макрофапв (Яркова Л. Н. 3i сп1вавт., 1986) з об'ективною реестращею р1вней спонтанно! та фагоцитоз-шдуктованоТ хемилюмшеценцн (ХЛ) макрофапв на установи! ф1рми «Биолюмат» (Бертольд, ФРГ). Щ¡муноюнетичш дослщ-ження in vivo виконаш на 84 мишах високочутливоУ лшн C57BL/6 Í3 зниженим piBHeM ¡мунореактивность Нами застосовано такий показ-ник, як ¡ндекс приросту (1П) хемшюмшеценц'и на дослщжуваш бюре-гулятори, який вираховувався окремо для спонтанноУ та фагоцитоз-¡ндуктованоУ ХЛ за формулою (А - В):В, де А — ХЛ на бюрегулятор, а В — ХЛ у контроль Паралельно з цим граф!чно вщображали кшетику (у хвиилинах) спонтанноУта фагоцитоз-шдуктованоУ ХЛ з метою виз-начення особливостей впливу бюрегулятор1в на змшення власне фун-* кцюнального стану макрофагов та поглинальну i переварюючу актив-

шсть макрофапв при ¡ндукци фагоцитозу (I и II фази фагоцитарного циклу).

Вивчення впливу бюрегулятор1в разного природного походження на функцюнальну актившсть Т-л!мфоцит1в проводилося ¡з застосуван-ням методики реакцп бласттрансформацй' л^мфощтв (РБТЛ) у культур! Л1мфоцит1в людини та змшанш культур! л1мфоцит!в (ЗКЛ) ми-нив рпних генотишв (односпрямована ЗКЛ лши В^ проти С57ВЬ/б). Постановка РБТЛ в зазначених культурах л1мфоцит1в та обл!к результате вщповщали прийнятим методикам (Шютт X., 1987). Поряд з морфолопчним використовувася радЫмунолопчнйй метод врахуван-ня РБТЛ по включению Н3 тимщину (р-рахунок). Для виявлення спря-мованостс1муномодулюючо1 дй бюгенних стимуляторов застосовува-вя ¡ндекс посилення радюактивност), вш враховувався як вщношення р1знищ радюактивносп в дослщжуваних пробах з бюгенними стимуляторами та контрольних пробах до радюактивност! у контрол1 (без додавання бшрегулятор1в). Цей показник дозволив визначити ступень мггогенного ефекту бюрегулятор^в, а також виявити залежносп «доза-ефект» та «час-ефект» при вивченш впливу бюгенних стимул ятор1в на прол1феративну актившсть Т-л1мфоцит1В. Для досшдження впливу 61-орегулятор1В на цитотоксичну актившсть цитол1тичних лимфоцитов застосована модиф!кашя методики ЗКЛ призначена для визначення ди л!карських засоб1в на утворення специф1чних Т-к1лер1в (Сергеев О. В. ¡з сшвавт., 1985). Процент цитотоксичноУ активносто (ЦТА) цитол1-тичних л1мфоцит!в визначали за формулою:

ттт-а/о/л_ л1мфоцитарний л1зис в ЗКЛ - спонтанний л1зис .,,,.„.

Ц1А у/ч)---100%

реальний л1зис (р1зниця повного 1 спонтанного л1зису)

В цих дошидженняхзастосовано радЫмунологпчний метод врахуван-ня результата (для позначки ЕЬ4 кл1тин Т-л1мфоми миии використо-вувався Сг51; у-рахунок). Будувалися графики залежносто величини ЦТА (%) В1Д концентрацп ефекторних юптин (л1мфоцитов, ¡мунних до ало-антигешв) для кожного з дослщжуваних бюрегулятор1в.

Проведене пор!вняльне вивчння впливу зазначених бюлопчно ак-тивних речовин лжарського типу на функц1онування ¡мунноУ системи оргашзму в умовах розвитку патолопчних процеав.

Для досл1дження впливу бюгенних стимуляторов на розвиток алер-пчного процесу, який е проявом реакцй' пперчутливост! уповшьнено-го типу, застосовувалась модель алерг1чного контактного дерматиту

(АКД), ¡ндукованого Т-антигеном-ДНХБ (Тузлуков А. П., 1евлена Е. А. 13 сгпвавт., 1976). Застовування власноТ модифшаци дозволило до-датково ощнити стугинь вираження десенсибшзуючо1 дн бюрегу-лятор1в р1зного природного походження при ¡шцпованш на 21-й доб1 пперерпчноТ реакцй на Т-алерген.

3 метою вивчення ¡мунокоригуючоТ дн б1орегулятор1в при набу-тому ¡мунодефщит1 супресорного типу була застосована експеримен-тальна модель ¡муносупреси, ¡ндуковано!' циклофосфаном (ЦФ). По-передньо були розроблеш оптимальш умови для моделювання стандартно вщтворюваноУ ¡муносупреси, як по дозах ЦФ, так I по термь нах його введения стосовно до Т-залежного антигену (еритроцити барана). Оптимальна схема шдукцп {муносупреси досягаетсья при вве-денш ЦФ в доз1 150 мг/кг маси (3 г на мишу) за 3 доби до ¡мушзацп Т-залежним антигеном (р!вень депресн показниюв специф1чно1 ¡муно-лопчноУ вщпов'цн складас 50% вщ вихщного). На цш модели в1вчався ¡мунопротективний, ¡мунокоригуючий та ¡мунореабштацшний вплив бюгенних стимулятор1в (три р1зних схеми введения бюрегулятор1в стосовно до ЦФ). Враховувались при цих досл1дженнях вага ¡мунокомпе-тентних (тимус, селезшка) та ¡ндиферентного (нирка) оргашв, р!вень специф1чно1 гуморальноУ ¡мунно'{ вщповда на Т-антиген (антитшоут-ворююч! клтши в селезшщ) та число ядровмщуючих клггин у тимуи й селезшць Визначеш показники у тварин, як1 отримували ЦФ та бю-регулятори, пор1внювались з такими у мишей з ¡ндукованою ЦФ ¡му-носупреаею (негативний контроль), щ дослщження здшснеш на 513 мишах лжи (СВАхС57ВЬ/6)Р,.

1мунокоригук>чий вплив нових б]"орегулятор1в — МПМ \ лшох-ромжу— вивчався при тсляошковш ¡мунодепреси на модел1 важкого х!м1Чного ошку очей. Стандартно вщтворюваний огпк верхньо"1 по-ловини роговоУ оболонки ока моделювався за методикою ст. н. с. В. М. НепомнящоУ. Дослщження впливу означених бюрегулятор1в на пе-реб[г ошкового процесу проведено на 52 кролях породи Шиншила, при цьому вивчались, як ¡мунореабштацшна спрямовашсть МПМ 1 лшохромшу (оцшка динам ¡ки ¡мунолопчного статусу), так й Тх лшу-вальн! ефекти (вплив на репаративну регенерацпо, м1кроцикруляц1ю, вираження запальноУ реакцн, атакож морфо-функцюнальний стан ура-жених тканин при заюнченш ошкового процесу).

На експериментальнш модел1 стрес-шдукованоУ ¡мунодепреси, вщ-твореноУ введениям адреналшу (0,1 мл 0,001 % розчину в/в протягом 3 мкяц1в) дослщжеш ¡мунопротективний та ¡мунокоригуючий впли-

ви лтохромшу (вихористат 32 крол! породи «Бший велетень» 3-р1чного внсу). 1мунолопчнареактившсть оргашзму у експерименталь-них тварин вивчалася до дй° стресового чинника та в динамищ введения нейромед!атора адреналша (теля 3,7,9,15, 18 ш'екцж). Нами запроваджено навантажувальний тест з адреналжом, котрий дозволив за швжерЫего показника «активних» Е-РОК з нейромед1атором оцшювати стушнь актив1зацп адренорецепцп найбшьш лабшьноУ у фукнцюнальному вщношенш Т-субпопуляци ¡мунокомпетентних кл1-тин.

При вивченш динамши ¡мунолопчного статусу у експерименталь-них тварин застосовувався комплкс м1'крометод1в, викладених в мето-дичних материалах «Ускоренная первичная оценка иммунологического статуса человека» (Одеса, 1990), адаптованих нами для проведения дослщжень у лабораторних тварин. Клшшымунолопчш дослщжен-ня проведет' ¡з застосуванням означених методичних матер1ал1в, ро-зроблених за нашою участю. Опрацьована методика оцшки сенсибь Л1зацп оргашзму до аутоантигешв з одночасним визначенням ¡ндив!-дуальноК чутливосп до л1карських засоб1в (бюрегулятор1в) застосову-валася для шдиш'дуального добору тканинних препарап'в (тест «активних» Е-РОК) 1 вона здшснювалася в1дповщно до викладених ма-тер1ал1В (Дегтяренко Т. В., 1992).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛЩЖЕНЬ

Модулюючий вплив бшрегулятор!в р1зного природного походжешш на ¡мунолопчну реактивность оргашзму

Вплив природних бюпрепарат'т

на розвиток специфично! ¡мунолопчноТ вщповШ

При достдженш впливу тканинних препарат1в (ТП) на розвиток первинноТ гуморальноТ ¡мунноТ вщповщ на Т-антиген для вах бюген-них стимулятор1в визначена Тх ад'ювантна дгя на формування антит1-лоутворюючих клггин (АУК) до цього антигену (¡ндекси стимуляшУ АУК у 5-8 раз1в перевершували цей показник у контроле. За порядком зростання ¡мунофармаколопчноУ активност) ТП розташовують-ся так: екстракт плаценти, екстракт алое, торфот, Ф1БС. Встановлено, що ¡муностимулюючий ефект ТП на продукцто АУК найбшьш знач-ний при низькому вихщному IX р1вш,виявля1ться при середньому 1 не

виявляеться при високому початковому р}вн1 АУК у контроль При високому вихщному р1вн! специф1чно'1 гуморальноУ в1дпов!д1 на Т-ан-теген бюрегулятори, яга М1стять битков! сполучення (екстракти алое та плаценти), призводять до ¡муносупресивноУ да (понад вдв1ч1 знижу-ють к)льк1сть антитшопродуцент1в до цього антигену). Проведет до-слщження свщчать про те, що бюрегулятори виявляють значний ¡му-номодулюючий вплив на розвиток первинноУ специф1чноУ гуморальноУ 1мунноУ вщповод (субоптимальна доза Т-антигену), а спрямова-шсть Ц1С1 да залежить вщ вихщного р^вня ¡мунолопчноУ реактивности оргашзму 1 виду препарата. Визначена дозозалежшсть за умови впли-ву адаптогешв Ф1БС й екстракт плаценти на розвиток первинноУ гуморальноУ ¡мунноУ вщповда; вперше встановлена вщмшшсть в ¡муно-модулюючш дп на означений процес цих бюрегулятор1в в дозах бю-лопчно активних на фармаколопчних тестах.

Вперше вивчено ¡муномодулюючий вплив ТП р1зного природного походження на розвиток специф!чного ¡муштету при введенш Ух в дозах, вщповщних призначуваним в юпнщь При цих дослщженнях здшснювалась одночасно оцшка впливу бюрегулятор1в на виявлення реакци Г1перчутливост1 уповшьненого типу (ГУТ) до Т-антигену та Ух Д1Я на утворення специф)чних до цього антигена антитш (7-ма доба шсля первинноУ ¡мушзацп оптимальною дозою Т-антигена). Результата цих дослвдв показали, що попередне курсове введения бюгенних стимулятор1в не посилюе виявлення ¡мунолопчно шдукованого запа-лення, зокрема таких компоненте його, як ¡нфшьтрашя та ексудащя (ж деке розр!знення за реакщею ГУТ для вс1х ТП не перевершував його значения у контроле). Стосовно до специф^чноТ гуморальноУ вщповщ! на Т-антиген: за наявносп високого н р1вня ТП призводять до зни-ження титра специф1чних антитш (в1рогщне зниження у пор1внянш з контролем для вах ТП). Встановлено також, що при високому р'тй продукцп специф!чних антител екстракти алое та плаценти у дозах, вщповщних призначуваним у кшшщ, у бшьш значнш \iipi шж ТП гру-пи вщгошв (Р<0,001), знижують титр специф1чних антител до Т-залеж-ного антигену.Викладеш результата свщчать про те, що попередне курсове введения ТП у дозах, адекватних клннчним, чинить ¡мупосупре-сивний вплив на розвиток первинноУ гуморальноУ ¡муняоУ вщповда при високому вихщному р1вш 1мунолопчноУ реакктивност1 оргашзму 1 при цьому не посилюе 1мунолопчно шдуковану запальну реакцио ГУТ до Т-антигену.

Визначено, що попередне курсове введения бюрегулятора МПМ в «умовно-терапевтичнш» доз1 також призводило до ¡муномодулюючоТ ди: за ¡мушзаци оптимальною дозою Т-ангигенареакщя ГУТ не поси-лювалася, а високий р!вень продукцн антитш знижувався (Р<0,001). Вивчення впливу МПМ на розвиток первинно'1 гуморальноУ ¡мунноУ вщповда при введенш субоптимально1 дози Т-антигену дозволило виявити спрямовашсть його ¡муномодулюючоУ дн на цей процес. МПМ призводив до значного 1муностимуллючого ефекту на утворення АУК у селезшщ експериментальних тварин. Слщ шдкреслити, що його ¡му-ностимулююча д1я (1С = 13,32±1,38) в два рази перевершувала дто такого потужного ¡муностимулятора, як неприродний пол1елек!рол1т ПАК (1С = 6,16±0,79). Отже, значний ¡муномодулюгочий вплив МПМ на розвиток специфичного ¡муштету виявляеться у його ад'ювантшй до на утворення антитшопродуцент1в до Т-залежного антигену. Доведено, що бюрегулятор МПМ зиачно знижуе процент загибел! тварин В1Д гостроУ гншноУ шфекци (синегншна иаличка) 1 при цьому титр на-туральних антитш (гемаглютшишв у сироватщ кровО був в]'ропдно вищий, шж у контрольних тварин. Щ дооидження дозволяють вважа-ти, що бюрегулятор МПМ шдвищуе резистентшсть организму щодо розвитку шфекцшного процесу через актив'ващю гуморальних меха-шзм1в ¡мунолопчного захисту.

Вперше вивчався вплив бюрегулятор1в ргзиого природного поход-дження на такий важливий тип ¡мунолопчноУ реактивности оргашзму, як анафшактична реакщя — гшерчутлив1'сть негайного типу (ГНТ). З'ясовано, що ТП не ильки не посилюють анафшактичну реакцпо до чужерщного бшку (коняча сироватка), а сприяють зниженню у вира-женш и прояву. Сшд зазначити, що розвиток анафшактичноУ реакци у морських свинок (використовувалися для моделювання анафьтактич-ного шоку) опосердковуеться таким самим широким спектром антитш, як й у людини (¡муноглобулши С1а, С1Ь та Е клаав). Об'ективний ана-л1з впливу адаптогешв на розвиток реакци ГНТ (непараметричний кри-терш Ван-дер-Вардена) показав, що розр1знення анафшактичних шдек-ав при введенш екстракт алое, плаценти та биорегулятора торфот не-значущ! пор1Вняно до контролю, у той час, як попердне введения Ф1Б-Су призводить до в1роп'дного зниження виявгв анафшактичноУ реакци. Бюрегулятор з л1кувальних пело'вдв МПМ також сприяв зниженню ви-раження анафшактичноУ реакци, що дозволяе зазначити його десенси-бшзуючу даю при розвитку гшерчутливосп негайного типу.

Таким чином, результата проведених дослщжень дають пщставу для обгрунтування таких положеиь:

— таканинш препарата та новий биорегулятор МПМ виявляють ¡муномодулюючий вплив на розвиток специфичного ¡муштету (ад'ювантна Д1я на утворення антитшопродуценпв);

— бюгенш стимулятори не посилюють розвитку алерпчних реакцш пперчутливопт негайного { уповшьненого тишв;

— спрямовашсть ¡муномодулюючоТ да препарате тканинноТ те-папи та бюрегулятора МПМ залежить вщ вихщного р^вня ¡муноло-пчно! реактивносп органпму, а саме: стимуллючий ефект при низь-кому р1вш специф1чноУ ¡мунолопчноТ ¡мунноТ вздповци 1 супреЫя при високому р1вш ¡мунореактивностк

Вплив бюрегуляторт на мстабол1чну та фагоцитарну актившсть

макрофапв

Мононуклеарнш фагоцитуючш систем! (МФС) надаетсья провщ-на роль у забезпеченш резистентност! оргашзму, оскшьки макрофа-гальна ланка ¡мунолопчного захисту мае першоряднезначения у фор-муванш мехашзмш природного та надбаного ¡муштету. Дослщження проведен) на пер1тонеальних макрофагах високочутливоТ лши мшшв (С57ВЬ/6) з генетично зумовленим зниженням реактивное^ оргашзму. Застосування об'ективноТ репстрацпр!вшв спонтанно'1 та фагоци-тозшдуктованоУ хемшюм1Шсценци(СХЛ 1ФХЛ) макрофапв дозволило визначити вплив бтрегуляторгв на власне метабол1чний стан фа-гоцитуючих кштин та змшення функцюнально\' активное!! цих спещ-алЬованих кштин протягом фагоцитозу. З'ясовано, що найбшьш знач-но гидвищують окислювально-вщновш процеси у макрофах бюрегу-лятори МПМ, екстракт плацента та торфот. Вивчення мехашзм^в впли-ву дослщжуваних б1орегулятор1в на процес фагоцитозу дало змогу ви-явити особливост1 ¡муномодулюючо!' дн ТП р1зного природного по-ходження, як щодо яккних характеристик (вплив на фази фагоцитарного циклу та його юнетику), так ! щодо кшьккних — вщмшшеть у ступеш актив!зацн метаболизму макрофапв при адгезп, поглинанш та перетравлюванш фагоцитуемого матер1алу. Ц1 особливосп виявлялись як у першу фазу «вибуху» метабол1чноТ активноси макрофпв, зумов-лену змшенням плазматично\' мембрани клгаш при адгезп та погли-нанш матер1алу, що фагоцитуеться (¡нтервал до 5 хв.), так I в другу фазу фагоцитарного циклу, коли теля завершения формування фаго-сом актив!защя метабол^ичних процеав у макрофагах була спрямо-вана на ферментативне перетравлення (¡нтервал вщ 20 до 60 хвилин), У першу фазу значно шдвищувалась, пор!вняно з контролем, фукнщ-ональна активжеть макрофапв у тварин, що отримали бюрегулятори

МПМ й екстракт плацента (шдекси приросту ФХЛ були вщпонщно 5,3 1 2,5), у той час як препарата торфот, Ф1БС та екстракт алое не виявляли такоУ дн. В другу фазу фагоцитарного циклу бюрегулятори МПМ й екстракт плацента також значно актив1зували метабол1чш процеси у фагоцитуючих кл1тинах, торфот виявляв таку д1ю меньшою М1рою, а Ф1БС й екстракт алое у цьому вщношенш не були активними (шдекси приросту ФХЛ на 20-й хвилиж становили вщповадно означе-ним препаратам 2,6; 2,0; 1,2; 0,41 0,8).

Вивчення впливу курсового введения бюрегулятор1в у дозах, адек-ватних терапевтичним, дозволило встановити Ух в1дмшний ¡муномо-дулюючий вплив на макрофагальну ланку ¡муштету. Так, МПМ, Ф1БС та торфот значно тдвищували р1вень спонтанно! та фагоцитоз-шдук-товано'У ХЛ фагоцитуючих клггин, екстракт плаценти не чинив такоУ да, а екстракт алое призводив до зниження СХЛ та ФХЛ. Установлена вщмшшсть у спрямованност1¡муномодулюючого впливу бюрегу-лятор1в виявлялась як в 1-шу, так 1 Н-гу фази фагоцитарного циклу. Вищезазначеш особливост! ¡муномодулюючого впливу бюрегулято-р1в р1зного природного походження доцшьно враховувати при при-значенш Ух з метою пщвищення фкнкщональноУ активного МФС. Таким чином, отримаш результати дозволили визначити ктьшсп та як!с-ш характеристики доошджених бюлопчно активних речовин стосов-но Ух модулюючого впливу на макрофагальну ланку ¡мунолопчного захисту. Вперше доведено, идо ТП групп вшгошв 1 бюрегулятори, як! мктять бшков1 компоненти, вщр!зняються стосовно спрямованност1 Ух 1 муномодудюгочоУ Д11 на функцюнальний стан макрофапв та фаго-цитарну актившсть цих спещал1зованих клггин. Дослщження биорегулятора з лжувальних пело'дав свщчать про значну модифжуючу дУю одержаних бюлопчно активних субстанцш гумшових кислот на плаз-матичш мембрани фагоците й ¡стотне шдвищення окислювально-в1Д-новних процеив у юнтинах МФС шд впливом МПМ.

Вплив бюрегуляторш на функцюнальну актившсть

тимус-залежноТ популяцй л1мфоТдмих юитин

Враховуючи, що Т-залежш мехашзми ¡мунолопчного контролю ввдграють провщну роль у резистентное™ оргашзму щодо'розвитку ¡мунопатолопчних процеЫв, ми здшснили вивчення впливу бюгенних стимулятор ¡в на функцюнальну актившсть цих ¡мунокомпетентних клггин здорових оаб 1 хворих з р1зними типами патолопчних проце-С1в. Це дозволило установити таю ефекти: а) шдвищення р1вня бласттрансформац1Ул1мфоцит1в(БТЛ) пщ впливом бюругулятор1в: б)

бшьш значне (Р<0,001) шдвищення р1вня БТЛ пщ впливом ТП групи вщгошв у пор1Внянн1 з екстрактами алое 1 плацента; в) вщмшшсть у ди на прол1феративну вщповщь Т-л1мфощтв бюрегулятор1в, яю м'ю-тять бшково компонента 1 ТП групи вщгошв при культивуванш ?х ¡з Т-м1тогеном, а саме: екстракт плаценти, як й вщомий ¡муносупресив-ний агент шсулш в1рогщно знижував пролоферативну вщповщь Т-юи-тин на ФГА, а торфот сприяв шдвищенню мпотичноТ активного Л1м-фоцитов на Т-м!тоген. 3 метою з'ясування мехашзму модулюючого впливу ТП екстракту плаценти на функцюнальную актившеть ¡муно-компетентних юптин здшенена оценка змшювання юлькосто ДНК в ядрах лимфоцитов при »х сумосному культивуванш з цим биорегулятором. Дослщжуваш змши характеризувалися оберненим корелятивним зв'язком мгж вихщною кшькостю ДНК у ядрах л1мфоцитов 1 кшьюстю ДНК в них шеля культивування з екстрактом плаценти (р1вень зво-ротнього корелятивного зв'язку був достатшм 1 становив г = —0,58; Р < 0,001). Тобто при вихщнш високш юлькосто" ДНК в ядрах лимфоцитов екстракт плаценти призводив до и зниження, а при вихщнш зни-женш — до пщвищення ктькосто ДНК (середньо на 20% 1 22% вщ ви-хщного у донор1в та хворих з ауто1мунною патолопею). Встановлене знижння неоднорщносто л!мфоцитов за колькостю ДНК дозвол1е вва-жати, що мехашзм ¡мжуномодулюючого впливу даного биорегулятора пов'язаний з1 зм1ною функцюнально!" активност1 генетичного апа-рату ¡мунокомпетентних клгеин. При цьому можлива наявшеть двох р1зноспрямованих 1мунорегуляторних мехатзм1в залежно вщ вихщ-ного функщонального стану ¡мунокомпетентних кл1тин: I) пщвищення прол1феративно1 активност1 (кл1тини з меншою кшьюстю ДНК «лег-ше» вступають до мютичного циклу); 2) зниження прол1феративноТ активность оскшьки при гшердиплощи та гшертетраплощн за кшьюстю ДНК «позаплановий» синтез ДНК спрямований виключно на штенсифжацпо синтезу специф1чного для лшфо'щних кл1тин продукту (мед1атор1в клггинного ¡мунггету, ¡муноглобулпив визначених классе I видоспециф1чностей (Дегтяренко Т. В., Усов М. I., 1989). В зв'язку з цим пщкреслюемо, що нами з'ясована можливкть впливу ТП екстракту плаценти на такий важливий адаптацШнш мехашзм функцюнуван-ня спешалпованих юптин, як «позаплановий» синтез ДНК. Результата означених дошджень становлять теоретичний базис щодо моду-люючо! ди препаратов тканинноТ терапи на функцюнальну активность кл1тин, яга минули стадно цитодиференц1аци (нейрональш, ¡муноре-гуляторш кштинш популяцй та ш.). Важливо зазначити 1 прикладний

аспект отриманих результат, а саме: можлиеисть впливу ТП на таким ушверсальний адаптацшний мехашзм функщонування ¡муноком-петентних клггин, як «позаплановий» синтез ДНК. Це свщчить про обгрунтовашсть застосування ТП як бюлопчно активних модифжа-тор1в ¡муштету.

Дослщження впливу бюрегулятор!в Ф1БС й екстракту плаценти на функщональну активность л1мфоцит!в при патолопУ ауто1мунно-го характеру показали, що в динамвд лшування означеними адапто-генами спостер1гаеться Ух р!зноспрямована д1я на функщональний стан ¡мунокомпетентних клпчин, а саме: а) Ф1БС шдвищував р1вень БТЛ у монокультур1 л1мфоцит!В 1 р1вень БТЛ до Т-залежних аутоан-тигешв судинного тракту, а екстракт плаценти, навпаки, в1ропдно знижував щ показники; в) р1вень БТЛ на ФГА при застосуванш Ф1Б-Су шдвищувався (ДМ = +16,3±2,02%), у той час, як при призначенш екстракту плаценти — знижувався (АМ = —10,1 ±1,2%). Визначена вщсутшсть сенсибшзащУ оргашзму до бюгенних стимулятор1в (в1д-мшносп в р1внях БТЛ та ТП до 1 шсля лжування не виявлялися), що мае особливе значения для бюрегулятор1в, як1 м^тять бшков! компонента. Вивчення функщонального стану л1мфоУдних кгитин в динам!^ лжування ТП Ф1БС й екстракт плаценти у хво'рих з патолог ¡ею запального характеру (псевдопухлини орбпги) пщтвердило зазначеж вщмшносл у спрямованосп ¡муномодулюючоУ ди цих адаптогежв. Результата цих дослщжень узгоджувались з отриманими власними данними щодо ¡мунофармаколопчноУ активного ТП р!зного природного походження.

Вперше на культур! л1мфо'щних кштин людини виявлено ефект г.пто-генноУ стимулящУ пщ впливом биорегулятора МПМ. Морфолопчна картина характеризувалася накопиченням бластгрансформованих лшфоци-™,яю були оточен! парними (подшеними) л!мфоцитами, з'еднаними М1ж собою цитоплазматичними м1-стками. При цьому спостер1галось утворю-вання своерщних розеток з парних лшфоцит навколо бластних клггин, що демонструвало взаемодаю акпшзованих Л1мфощтв м1ж собою! свщ-чило про значний модулюючий вплив МПМ на рецепторний апарат ¡му-нокомпетентних клггин. Визначено, що МПМ мае спроможжсть шдви-щувати взаемоддю нейтрофшв 1 л!мфоцит1в перифер1чноТ кров'| з Т-анти-геном (концентрацш 0,6 мкг/мл) (Р<0,001 1 Р<0,001). Такий яюсний по-казник акптазащУрецепторного апарату л1мфоУдних кттик як наяви|'сть розеток типу «тутовоУ ягоди» (в'фопдне шдвищення спроможносгп «активних» Т-л!мфоцит1в до утворення розеток такого типу) св!дчить, що

бюрегулятор МПМ актив1зуе рецепцно л1мфощних юнтин до такого адекватного ¡мунолопчного стимулу, як Т-антиген.

Пщвищення активное™ рецепторного апарату ¡мунокомпетентних кштин шд впливом МПМ мае надзвичайно важливе значения оскшь-ки саме мехашзми ак'пшзацп л!ганд-рецепторних взаемодш на плаз-матичшй мембран! спещал1зованих кштин забезпечують резистентшть оргашзму до впливу патогенних чиншшв. Ходом дослщжень з вив-чення против!русного ефекту МПМ виявлено, що обробка вщповщ-но'1 кштинно1 системи (високочутливих юнтин ХАО) цим бюрегуля-тором (концентращя 30 мкг/мл) призводить до гальмування репродук-цн В1руса грипа (штам АО/32) середньо на 4,07 логарифма (Р<0,001); тобто знижуе «врожайшсть» В1руса у середньому в 10000 раз. Гумшов1 кислоти торфа 1 препарат гум1золь проявляли незначну против1русну актившсть в аналопчних концентрациях (Р<0,1 пор1вняно з вщсотком шфшованих тканинних культур ХАО з контрольними). Отримаш результата свщчать, що бюрегулятор з л1кувальних пело'ццв виявляе значну против1русну активность на стади адсорбцн в'фуса на плазма-тичнш мембран! високочутливих спещал!зованих кштин 1 певно його спроможшсть модифшувати рецепторш структури мембрани цих юн-тин забезпечуе недоступшсть до укоршювання вирусу.

Вивчення впливу бюрегулятор^в р!зного природного походокення на прол1феративну вщповщь Т-Л1мфоцит1в у змшанш культур! Л1м-фоцтв (ЗКЛ) дозволило дослщити так! мехашзми 1муномодулюючо1 до ТП ! МПМ: а) вплив на звичайну реактившсть л!мфощтв у нести-мульованш культур!; вона ш'двищувалась тшьки пщ впливом МПМ ! тенденщя до'п пщвищення спостер1галася для Ф1БСу; б) вплив на ЗКЛ-реактивн!сть у стимульованш алоантигенами культур!; можлив!сть шд-силення прол!феративно1 вщповщ Т-юнтин у цих умовах встановле-на для МПП I Ф1БСу; в) вплив на регуляцто клггинного ¡муштсту в адекватному ¡ндикаторному середовищ! (популящя шдикаторнихкм-тин-респондентш та модулююча популяция клшш-реактан™); знач-на ¡муномодулююча д1я визначена для МПМ! Ф1БСу (для останнього сшзнена по шнетищ), менш виразливу актившсть мае торфот, а ек-стракти алое 1 плаценти у цьому вщношенш не активн!. Результата цих доапджень узгоджуються з тими, що були отримаш при вивченш впливу бтрегулятор1в на функц!ональну актившсть ¡муиокомпетент-них кл1тин на шшш тестов!й систем! — культур! л^мфоциив людини, а саме: Ф1БС пщвищував БТЛ на ФГА й аутоантигени, а екстракт плаценти призводив до зниження БТЛ на Т-мггоген ¡. Т-залежш антигени.

Уперше проведено вивчення впливу бюлопчно-активних речовин л1карського типу на утворення специф1чних Т-К1лер1в (ощнка цито-токсично'1 активности ефекторних л!мфоцит1в на клггини-м1шеш EL4 Т-л1мфоми мини). Виявлена залежшсть цитотоксично1 активное^ (ЦТА) цитол!Тичних лшфощшв вщ дози бюрегулятора i концентра-ци ефекторних юптин. При незначнш концентрацГ! ефекторних кл1-тин (250x106 кл/мкл) виявлялася пряма дозозалежшсть у дп бюгенних стимулятор1в на ЦТА цитол1тичних л1мфоцит1в. Доведено, що ¡муно-модулюючий вплив на функщональну актившсть Т-кшер1в виявляють так1 бюрегулятори, як МПМ, Ф1БС й екстракт алое, а торфот й ек-стракт плаценти не посилювали у систем! in vitro цитолггичний ефект специф1чних T-KmepiB за безпосередньо1 дн ефекторних л1мфоципв на клтши-мшеш Т-Л1мфоми.

Паралельна постановка методик РБТЛ i оцшки ЦТА цитсштич-них л1мфощтв у Tift сам ill 3KJI дозволила узагальнити отримаш результата i зробити там висновки: а) бюрегулятори з лжувалышх пе-лощт МПМ i Ф1БС пщвищують функщональну актившсть Т-л1мфо-цит1в (прол1феративну вщповщь; ЦТА цитол1тичних л1мфощтв); б) торфот виявляе незначний вплив на прол1ферацпо Т-л1мфощшв, але не посилюе ЦТА специф1чних Kmepie; в) бюрегулятори, яю м^стять б)лков1 сполучення (екстракти алое i плаценти), м1тогенного ефекту не виявляють (у аналопчнш доз1), а для екстракту алое визначена мож-лив1сть пщсилення цитол1тично1 активное!! Т-л1мфоцит1в.

Дослщження впливу МПМ на прол1феративну вщповщь Т-лшфо-цита в умовах алогенно"1 стимулящУ в 3KJI визначили, що оптималь-ний дгапазон ¡муностимулюючих концентрацш становить 0,6-30 (мкг/ мл). Встановлено, що в оптимальному д^апазош концентращй, як в монокультур!, так й у стимульованш культур! виявляеться 4inca залежшсть «час-ефект», а саме: максимальне посилення прол^фератив-HOi вщповцц на 2-гу добу, утримування високого р!вня на 3-ю добу i зниження на 4-у добу. Слщ зазначити, що концентращя бюрегулято-ра 0,6 мкг/мл, яка призводила до максимального мггогенного ефекту, й «умовно-терапевтична» доза МПМ, яка значно пщвищувала утворення антитшопродуцент!в, а також метаболщну i фагоцитарну актившсть макрофапв (0,6 мкг/кг маси), збшалися. На культур! лимфоцита хворих (онкопатолопя) вивчено вплив МПМ на функщональну актившсть Т-л1мфоцит1в (оптимальна концентращя 0,6 мкг/мл) у зштавленш з ртнем посилення прол1феративноТ вщповщ! л!мфощшв на Т-м1тоген-ФГА (концентращя 10 мкг/мл). Проведен! дослщження

дали змогу довести, що стушнь шдвищення прол1феративно1 вщповвд Т-Л1мфоцит1в на ФГА був аналопчний з тим, що визначався на биорегулятор МПМ. За це св]'дчила повна ¡дентичшсть як середшх р1вней радтактисвносп на Ц1 м!тогени (в культурах Л1мфоцит1в) обслщува-них хворих, так й шдексш стимулящУ на ФГА 1 МПМ (вони вщповщно складали 79,8± 11,7 1 79,6± 11,4). Необхщно зазначити, що ¡ндекси стимуляцп вираховувалисьтаким чином, щоб виключити вплив вщмш-ностей у вихщних р!внях прол!феративноУвщповццТ-л!мфоцит№. Ана-л1з ¡муномодулюючого впливу МПМ у ЗКЛ дав змогу визначити: при нормальному вихщному р1вш реакцп Т-клпгин на антигени МПМ не шдсилював прол1феративноУ вщповда Т-Л1'мфоцштв, при вихщному низькому р1вн! ЗКЛ-реактивносп виявляв значну ¡муностимулюючу д1ю на процес актив)'зациТ-л1мфоцита, а при вихщному високому р1вш ЗКЛ-реактивност1 — знижував прол1феративу вщповщь Т-юптин (в оптитмальному для мпотенного ефекту диапазон! концентрацш 0,6-30 мкг/мл). Так, при низькому ртш ЗКЛ-реактивносп (ИС = 0,6710,20) ¡ндекси стимуляцп прол'1феративноУ вщповщ1 'Г-лшфощшв при дослщ-женж МПМ у концентращях 15,0,3,0 \ 0,6 (мкг/мл) вщповщно склали 5,85±0,32; 2,86±0,30! 1,67±0,28 (дозозалежна ¡муностимулююча Д1я 6'\-орегулятора на ЗКЛ-реактившсть). В умовах високого контрольного р!вня ЗКЛ-реактивност! (ИС = 4,06±0,27) МПМ не тшьки не посилю-вав прол1феративну вщповщь Т-л!мфощтв, а навпаки — знижував н (¡ндекси стимуляцп для вс!х концентраций бюрегулятора були в1рогщ-но нижче контрольного). Таким чином, запроваджений анал1з вивчен-ня впливу МПМ на прол^феративну актившсть Т-тмфоцита при ЗКЛ-реактивносп дозволяе зробити пщсумковий висновок, що цей бюре-гулятор виявляс ¡муностимулюючу дозозалежну дго на функцюналь-ну актившсть Т-популяцГУ лшфоУдних к л ¡тин {спрямовашсть його ¡муномодулюючого впливу залежить вщ Ух вихщного фукнцюнального стану.

Вивчення впливу бюгенних стимулятор1в рпного природного по-ходження на функщональну актившстьТ-популящУ л1мфоУдних клтш св!дчить про вщмшшсть ¡муномодулюючого впливу ЦИХ бюЛОПЧНО активних речовин на прол1феративну вщповщь Т-л1мфоцит та Ух спе-циф1чну Т-юлерну актившсть. Розр'внення впливу досл1джених бюре-гулятор1в на Т-залежш ефекторш' мсхашзми ¡мунолопчного контролю (кшерна { стимулююча д!я) необхщно враховувати при ¡'х призна-ченш з метою ¡мунокорекци.

Корнгуюючий вплив бюрегуляторт при вщтворених ¡мунопа толопчних процесах

Вплив бюрегулятор^в на розвиток алерпчного контактного

дерматиту

Алерпчний контактний дерматит (АКД), ¡ндукований обл1гант-ним Т-алергеном ДНХБ, е виявом такого виду ¡мунопатологн як ре-акщя гшерчутливосто уповшьненого типу (ГУТ). На модел1 АКД проведено вивчення коригуюючого впливу тканинних препаратов та но-вих бюрегулятор1в — МПМ \ лшохромшу на розвиток 1 наслщки алерпчного процесу. Попередне введения експериментальним тваринам до-слщжуваних бюрегулятор1в призводить до суттевих ¡мунокоригуюю-чих ефектов, а саме: а) знижуе стушнь чутливосто до первинно-дратую-чо1 Д1У Т-алергена; б) знижуе чутопдасть до сенсибшзуючоУ дп Т-алер-гена; в) знижуе вияв реакцн' ГУТ (титру реакцн запалення; запоб1ган-ня генерал!зацн процесу); г) знижуе вираження запальноУ реакцй при розвитку ¡мунопатолопчних уражень (таких компонентов и, як гшере-м\я, ексудащя, шфшьтрашя, виразки); д) знижуе шгарно-алерпчш ви-яви гшерерпчноУ ¡мунопатолопчноУ реакцй', шдукованоУ введениям алергена на 21 добу п/сля первинноУ його апл1'кацн; е) покращуе на-слщки алерпчного процесу (запобиання рубцевих змш ншри, осеред-ковоУ алопецй' \ вщновлення нормального росту шерсто експеримен-тальних тварин). Найбшьш значну ¡мунокоригуючу д1к> виявляли 61-орегулятори МПМ, Ф1БС 1 пшохромш, меншою м1рою — екстракт алое, а екстракт плацента 1 торфот у цьому водношенш були щонай-менше активними. Отримаш нов1 вщомосто про коригуючий вплив 61-олопчно активних речовин р1зного природного походження на розвиток алерпчного процесу вказують на доцтьшсть опрацювання дифе-ренц1йного пщходу щодо призначення бюрегулятор1в з метою ¡муно-корекц1У.

Результата, одержан! при модулюванш двох основних тишв алер-пчних реакцш — ГНТ 1 ГУТ, засвщчують, що бюрегулятори з лжу-вальних пелоУд1В МПМ 1Ф1БС виявляють протиалерпчну актившсть-при розвитку обох тишв гшерчутливосто. Встановлена десенсмибшзу-юча та протизапальна д1я лшохромшу пщ час розвитку алерпчного процесу обгрунтовуе застовусання цього б1орегулятора в р1зних галу-зях юишчноУ медицини (розробка нових засоб1в л1кування патологиз вираженим ауто1мунним та алерпчним компонентом у и патогенез!).

1мунокоригуючий вплив бюрегулятор1в при експериментальнш

'шуноделресп, ¡ндукованш циклофосфаном

На модел! експериментальноУ 1мунодепресн (¡мунодефщит супре-сорного типу) окремо вивчали: а) можливють ¡мунореабшгацшного впливу бюрегуляторш пщ час розвитку компенсативних реакцш организму на д1ю цитостатика (введения ТП 1 МПМ через 3 доби шсля ЦФ); б) коригуючий вплив бюрегуляторш пщ час формування 1муно-супресй (одночасне введения з ЦФ); в) можливють ¡мунопротективно-го впливу при попередьному введенш бюрегулятор1в до шдукування ¡мунодепресн.

Бюрегулятори у перюд адаптацшноУ перебудови 1мунолгол1чноУ реактивност1 оргашзму шсля дп цитостатика виявляли позитивний вплив на вщновлення мехашзм!в 1мунолопчного захисту. Анализ да-них щодо вщновлення функционально активних клггин у тимуа тар!вня специф!чноУ гу моральноУ ¡мунноУ вщповда засвщчив, що бюрегулято-ри чинять неоднаковий впяив на вщновлення специф!чноУ ¡муно-лопчноУ реактивность Встановлено, що Ф1БС, МПМ, торфот й ек-стракт плаценти сприяють вщновленню функщонування ¡мунноУ сис-теми, а екстракт алое, навпаки, посилюе ¡муносупресто. При цьому найбшьш значний ¡мунокоригуючий ефект щодо вщновлення юнтин-них 1 гуморальних мехашзм1в специф1чноУ реактивносп мали бюрегулятори з л1кувальних пело'вдв — МПМ \ Ф1БС. Торфот й екстракт плаценти сприяли вщновленню кшькосп тимоцит1в, однак на ревень специф1чноУ гуморальноУ ¡мунноУ вщповвд вони суттево не впливали.

Вивчення можливост! ¡мунокоригуюючого впливу ТП 1 МПМ у перюд вщтворення !мунодепресй показало, що бюругулятори виявля-ють значно менший позитивний ефект у плат вщновлення ¡муноло-пчноУ реактивности оргашзму. Позитивний ¡мунокоригуючий ефект спостер1гався тшьки для бюрегулятора Ф1БС. Бюрегулятори, як! мостили бшков1 сполучення, по таких важливих показниках, як вдекс ваги тимуса 1 юльюсть тюцита, навггь посилювали ¡муносупреспо.

Пор1вняльна ощнка ¡мунопротективного впливу бюгенних стиму-лятор1в установила, що попередне введения екстракта плаценти посилюе ¡муносупресш. Торфот 1 екстракт алое не чинять такоУ дй, а бюре-гулятор Ф1БС сприяе вщновленню специфишоУ гуморальноУ ¡мунноУ вщповщь Доашдження ¡мунопротективного й ¡мунокоригуючого впливу МПМ показало, що введения цього бюрегулятора до дй чинника ¡мунодепресй й одночасно з ним посилюе ¡муносупрешю (за показни-ком кшькосп АУК у селезшщ). При цьому число ядровмщуючих юи-

тин тимусу при застосуванш МПМ попередьньо й одночастно з ЦФ ¡стотно не змшювалось. Це означае, що даний бюрегулятор не поси-люе цитотоксичной ефект циклофосфану на кттини головного ¡муно-компетентного органу — тимуса.

Посилення ¡муносупресц в групах експериментальних тварин, що отримували МПМ й екстракт плацента попередньо й одночасно з ци-тостатиком, може бути зумовлено значним бюактивпугочим впливом цих бюрегулятор5в. Доречно зазначити, що максимальний цитоток-сичний ефект ЦФ чинить на актив1зовш ¡мунокомпетентш кштини (Леонтьева Т. Н., Гладкова Н. Е., Утешев Б. С., 1988).

Таким чином, можна зробити висновок, що з метою 1мунопроф1-лактики й ¡мунореабштащУ бюгенш стимулятори не слщ призначати попередньо й одночасно 1з засобами, спричиняючими ¡муносупреспо (цитостатики, антибютики, опромшення, екопатогенш фактори); за-стосування цих бюрегулятор;в доцшьно на вщновтоючому еташ л\-кування. Визначеш особливост1 ¡мунокоригуючого впливу бюрегуля-тор1в р1зного природного походження в умовах розвитку такоУ ¡муно-патолопУ, як ¡мунодефщит супресивного типу, обгрунтовують необ-хщшсть розроблення диференцшованого пщходу щодо запроважден-ня бютерапн з метою реабштацп ¡мунноУ системи организму.

Вплив нових бюрегулятор'т МПМ 1 лшохромшу на переб1г та

наслщки тикового процесу

Вщомо, що у патогенез} ошкового процесу провщну роль в1д|гра-ють порушення имунолопчноУ реактивности оргашзму (¡мунодефщит, аутосенсибшзащя) та вЫх вид1в метабол ¡зму в уражених тканинах. Ц1 чинники зумовлюють р1зке пригшчення репаративних процеав в уражених тканинах 1 призводять до незворотних морфолопчних та функ-щональних змш наприкшщ ошкового процесу. На модел1 тяжких хь м1чних опшв очей проведен! дослщження, яю виршували дв1 основш задач'ц а)вивчення впливу МПМ 1 лшохромшу на переб1г 5 наслщки ошкового процесу; б) визначення можливосл ¡мунореабштацшного впливу цих бтрегулятор^в при шсляошковш ¡муносупресй'.

Вивчення впливу 6юрегулятор1в з лжувальних пелодав на персб|'г \ наслщки тяжких опшв очей дозволило встановити позитивна лшуваль-н1 ефекти впливу МПМ, а саме: а) скорочення строив первинноТ еште-л1защУ враженоУ роговоУ оболонки (бтьш, шж у 2,5 рази пор1вняно з контролем); б) зниження у 4 рази частоти розвитку повторних ерозш роговоУоболонки (ерози спостерц-аютья на 14-21 добу теля ошку у пе-рюд максимально! вираженносп ¡мунопатолопчних зрушень); в) зни-

ження проявт опакового враження роговоУ оболонки (середня площа повторних ерозш у дослщнш груш встановила 5,5±0,47 мм2, а у контро-л1 —20,7±0,84 мм2); г) зниження ураження та тривалосп запальноТ реак-цп ока (останнш з УУ ознак — перифокальний набряк ропвки — зникав у доел¡дних кролик!в на 4,7±0,3 тижд., а у контрольних — тшьки на 10,2±0,1 тижд.); д) позитивний вплив на м1кроциркуляцно ока (раннш рост новостворених капшяр1в та своечаснеУх запустшня); е) повноцшне вщновлення морфо-функщональних особливостей враженоУ ошком роговоУ оболонки наприкшщ патологичного процесу (у контрол1 груб1 вас-куляризоваш бшьма). Викладене евщчить за те, що МПМ виявляе знач-ш позитивш ефекти впливу на основш патогенетичш мехашзми переб1-гу ошкового процесу, а саме: протизапальна 1 десенсибшзуюча Д1Я, за-побпання ¡мунопатолопчних ускладнень, покращення мшроциркуля-цн 1 стимулящя процеав репаративноУ регенерацй.

Вивчення коригуючого впливу МПМ при шелюшковш 1мунодеп-реси показало, що в результат! застосування цього биорегулятора зни-жеж показники ¡мунолопчного статусу у експериментальних тварин вщновлювались до нормального р1вня. МПМ призводив до збшьшен-ня абсолютно'/ кшькост1 л1мфоцит1в, Т-л1мфоципв, Т-хелперноУ попу-ляци, В-л1мфоцит1в, а також К1лькост1 фагоцитуючих нейтрофшв (Р<0,001 для уах показник!в). Слщ зазначити, що корекщя ¡муно-дефщиту супресорного типу шеля перенесеноУ опшовоУ травми була досягнута шляхом полтшення пщ впливом МПМ ¡мунорегуляторних процеав в организм!. Так, стввщношення Т-хелпер1в I Т-супресор1в (¡му норегуляторний шдекс) в^ропдно пщвищувався за рахунок Т-хел-перноУ активносп гпеля курсу введения МПМ (в умовно терапевтич-нш зоз!; 5 ¡н'екцш). 1мунокоригуючий вплив МПМ можна поясните встановленими мехашзмами ¡муномодудюючоУ да бюрегулятора, а саме: вщновленням фукнцюнальноУ активное^ тимуса та селезшки, пщвищенням метабол1чноУ та фукнцюнальноУ активное^ юитин А-системи ¡мунггету, зростанням функцюнальноУ активности Т-популя-цп л1мфоцит1в, а також регуляторною його /нею на розвиток специ-ф1чноУ юйтинноУ та гуморальноУ ¡мунноУ вщповад.

Дослщження з вивчення 1мунолопчноУ реактивности у крол1в з мо-дельованими тяжкими ошками очей в динамщ1 застосування лшох-ромшу дозволили довести ¡мунореабштацшну спрямовашсть впливу цього бюрегулятора. Встановлено, що у крол^в, що отримали лшох-ромш, показники ¡мунолопчноУ реактивности не знижувалися стосовно до вихщного р1вня 1 були В1ропдно винц пор!вняно до контрольних (у

тварин контрольно! групи з модельованими ошками очей виявлялась ¡муносупреая за yciMa показниками ¡мунограми). Визначений !муноко-ригуючий вплив лшохромшу зумовив позитивш лшувальш ефекти л5-похромшу не nepeöir i наслщки oniKOBoro процесу, модельованого на очах, а саме: а) полшшення процеав репаративн01 регенераци у почат-ковому nepiofli розвитку патолопчного процесу (скорочення строшв первинноТ ешталвацп poroBo'i оболонки у 1,8 раза); б) запоб1гання ¡му-нопатолопчних уражень на 2-3 тижш откового процесу (рецидиви еро-зш ропвки зазначеш на 16,7% очей у дослщнш rpyni, у той час, як у контрольнш — на 100% очей); в) покращення м1кроциркуляцн, що ви-являлося в ранньому pocri кап1ляр1в (5,1 ± 1,2 доби у дослщиих i 10,1 ± 1,8 доби у контрльних тварин) та скороченнш тривалосп васкуляризацп (5,0±0,16 тижд. — у дослщнш rpyni i 10,! ±1,7 тижд. — у контрольнш rpyni); г) вщновлення морфо-функцюнальних особливостей уражених тканин наприкшщ oniKOBoro процесу (через 2,5 м"1сяц! б!льма!нтенсив-Hicno 8-9 бал!в у дослщнш rpyni спостер^гались т!льки у 2% випадюв, тод1 як у контрол! — 74% випадшв); д) запоб!гання патолопчних вид1в регенераци — (у контрол! у 100% випадюв rpyöi васкуляризоваш бшь-ма i в 20% — дистроф!чн! змшення ропвки, тод! як у дослщнш rpyni зворотнш розвиток судинно1 реакцп спостеркався у 100% випадюв i де-генеративн! змшешгя ропвки були вщсутш). Вивчено вплив лтохромь ну на репаративн! процеси в роговш оболонщ ока в динамщ! перебегу патолопчного процесу (7,14,21 та 28-ма доба nie ля моделюваиня тяжкого ошку очей). При цьому показники мгготично1 активност! еттел1я ропвки були 31ставлеш з показниками запровадженоУ оцшки ¡муноло-ri4Hoi реактивност! oprani3My у експериментальних тварин в динамщ! nepeöiry oniKOBoro процесу. Встановлено позитивний корелятивний зв'язок м!ж мгготичиою актившетю (м1тотичниЙ ¡ндекс) еп!тел!я ураже-Ho'i роговоУ оболонки i фукнщональним станом Т-популяцп ¡муноком-петентних юптин (тест Е-РОК); ревень цього зв'язку був високим г = +0,862; (Р<0,001). Ч!тка вщповщшеть зм!ни р!вня Т-л!мфоцит1в i мко-тичноТ активност! ештел!я роговоТ оболонки в динамщ! oniKOBoro процесу шдверждуе провщну роль Т-системи ¡муштету в регуляци процеав репаративно'1 регшенераци уражених тканин (Бабаева А. Г., 1985; Лебедев О. П., Редьюн Ю. В., 1992). Досягнення повноцшно! репаративно\' регенераци уражено'1 рогово'1 оболонки ока наприкшщ патолог!чного прцоесу в результат! застовування лшохромшу зумовлеш !мунокоригу-ючим впливом б!орегулятора на мехашзм! Т-залежного ¡мунолопчно-го контролю.

Таким чином, визначена можливкть ¡мунокоригуючого впливу МПМ i лшохромшу при ¡мунодефщит! супресорного типу (niaraoni-кова ¡мунодепреая) та позитивш л1кувальш ефекти цих бюлопчно активних речовин (протизапальна, ранозаживляюча д1я) вщкривають перспективу для кл!шчного застосування цих нових бюрегулятор1в з метою ¡мунореабштаци.

1муномодулюючий вплив лшохромшу при стрес-шдуковашй

¡мунодепресп, вщтворешй адренал!ном

Андренашн актив!зуе адешталатциклазу лумфоцштв i внаслщок цього мае ¡муносупресивний вплив на функцюнальний стан 1муноком-петентних клггин; мшенями щодо дн адреналшу е Т-Л1мфоцити, i зни-ження Е-РОК пщ його впливом вщбуваеться незалежно вщ конкретного мехашзму дн нейромед1атора (Кондратю О. О., Санкайпс В. Ю., 1986, Абрамов В. В., 1988). На модел1 адреналш-шдукованоУ ¡муно-cynpeci'i вивчено ¡муномодулюючий вплив нового бюрегулятора ninox-ром1ну, який е природним антиоксидантом. 1мунолопчна реактившсть оргашзму експериментальних тварин в динамщ! впливу стресового чинника оцшювалая у таких трупах крол1в: I) штактних; II) тих, як1 отримали тшьки адреналш; III) тих, яю отримували лшохромш до введения адреналшу; IV) тих, як1 отримували лшохромш на фон! iMy-носупресп, ¡ндукованоУ адреналшом (через 2 мкящ вщ початку введения нейромед1атора).

Доведено, що вже шсля 3 ш'екцш адреналшу у експериментальних тварин, яю отримали цей нейромед1атор, ochobhI показники ¿муноре-активност! ßiporwHQ зменшувалися, тод[ як у крол1в, що попередньо отримали лшохромш, ¡муносупреая стосовно до вихщного стану не визначалася. УIV rpyni крол1В виявлене зменшення показншав ¡муно-реактивност1 под1бне до групи тварин, що одержували тшьки нейро-мед1атор. При цьому у крол1в труп II та IV з вщтвореною ¡муносуп-pecieio внаслщок активаци адренорецепцй' на Т-л1мфоцитах число «активних» Е-РОК на адреналш значно зменшувалося, а в трупах I та III 'ix число утримувалося на високому piBHi. Так, якщо у тварин штактних й тих, що попередньо отримали лшохромш, показники цих «активних» Е-РОК складали 44,6±3,1% i 34,6±1,1%, то у крол1в груп II та IV вони р1зко зменшилися й складали вщповщно 13,5±0,4%i 14,2±1,4%. Вивчення ¡мунорективносп оргашзму в динамвд подальшого впли-вання стресового чинника (7,9,15 i 18 ш'екцш адреналшу) дозволило встановити, що розвиток ¡муносупреси у тварин груп II та IV прогре-сував, а у крол1в, що попередньо отримали лшохромш, функцюналь-

на актившсть Т- i В-популяцш л1мфоцитов щодо ix вих1дного р1вня не зменшувалася.

Встановлено, що по закшченш введения адреналшу Bei показники ¡мунореактивносто оргашзму вщновлялися i досягали вихщного р1вня тольки у тварин, яю отримали каротино'Гдно-токофероловий комплекс до впливання стресового чинника (III група). Показник Е-РОК в на-вантажувальному тесто з адреналшом, шсля закшчення введения адреналшу, складав: I група — 41,6±0,4%, II — 13,0±0,12%, III — 39,7±0,79%, IV — 18,0±1,16%. Це свщчить, що спроможшсть рецеп-торного апарату Т-л1мфоцитов вщповщати на такий адекватний ¡му-нолопчний стимул, як неспециф1чний Т-антиген, р1зко пригшчена у тварин, яга одержали тольки адреналш, значно зменшена у тварин, що отримали лшохромш шсля тривалоУди стресового чинника i залиша-еться не враженою тольки у тих крол1в, яга отримали бюрегулятор по-передньо.

Таким чином, вивчення i м у но м о д у лю ю ч о го впливу jiinoxpoMina гпд час стрес-шдукованоУ ¡мунодепреси дозволяе дшти таких висновгав:

1. Формування надбаного ¡мунодефщиту супресорного типу внас-лщок введения нейромед1атора адреналшу пов'язане з активащею ад-ренорецепцн'«активних» Т-л1мфоцитов, що е проявом зниження спро-можносто цих 1мунорегуляторних субпопуляцш реагувати на адекватний ¡мунолопчний стимул (Т-антиген).

2. Застосування бюрегулятора лшохромшу теля тривалого впливу стресового чинника не чинить ¡мунокоригуючого впливу.

3. Попередне застосування лшохромшу, тобто до початку ди стресового чинника, призводить до ¡мунопротективного впливу вщносно розвитку 1мунодепрес1У. Запоб1гання порушенням адренорецепторних механ1зм1в регуляцн iMyHoro гомеостазу пщ час ди стресового чинника (нейромед!атора адреналшу) лшохромшом вказус на доцшьшеть призначення цього бюантиоксиданту при зриво мехашзм1в ¡мунорегу-лящУ, що мае мкце при стрес-шдукованих патолопчних процесах.

Юишчне застосування результате

1ндив1дуальний п5дх1д до застосування препаратов тканинно»

терапи

Розроблений експрес-метод оцшювання ¡ндив1дуальноУчутливосто до тканинних препаратов з одночасним визначенням ступеню сенсиб1-л1зацн" до аутоантигешв запроваджено до клийчноУ практики (дослщ-

жеш понад 400 пащента з разними патолопчними процесами). Резуль-тати неспециф1чно1 терапп ¡ндивщуально д1браними бюрегуляторами (хвор1 офтальмолопчного профшю) подаш з урахуванням ввдалених спостережень.

1ндивщуальний доб)р ТП при рецидивуючому запальному проце-С1 у судинному тракт! ока здшснювався як у хворих, що отримували тканинну терапда на фош комплексного лшування, так й у пащентсв, як! одержували адаптогени без поеднання з шшими л!кувальними за-собами (29 ¡31 хворий вщповщно). Офтальмолопчне обстеження показало, що застосування шдивщуально д!браноУ тканинноУ терапйза-безпечуе позитивш функщональш результата л!кування. Так, гострота зору пщвищувалася на 0,3-0,4, запальний процес мав б!льш легкий переб1г (у 66,6% випадк!в у хворих, що отримували ТП пщ час ремюУ, й у 62,5% випадюв за комплексно!" терапп) та тяжюсть запалення пор!вняно до попередшх курЫв л!кування бюрегуляторами без ураху-вання шдивщуальноУ чутливосгп до них була менш значною. До при-значення ¡ндивщуальних схем л!кування б!орегуляторами рецидиви запалення буди наявш 2-3 рази на рнс. Визначено, що у вщдалеш строки спостереження (3-5 роюв) рецидиви запалення не виявлялися у 33,3% випадюв при застосуванш ТП пщ час реьпси та у 37,5% випадюв за комплесноУ терапн (запаленння судинного тракту ока). Кшшчш спостереження свщчать, що бюгенш стимулятори, д1брат шдивщуалыю, сприяють зменшенню частота рецщршв та тяжкост! запалення як пщ час Ух застосування у гострий час розвитку, так й у перюд ремней.

Встановлено, що неспециф^чна терашя препаратом торфот, яка була застосована для 45 хворих на мюшю на пщстав! шдивщуального добору ТП, виявила ¡мунокоригуючий вплив у 67% випадк!в, тод! як тканинна терап!я без урахування шдивщуальноУ чутливосп до бюре-гулятора — ильки у 47% випадюв. Офтальмолопчне обстеження показало, що шдивщуально /нбрана бютерашя дае позитивну динам!ку функц!онального стану органа зору (покращення гостроти та поля зору, зменшення розм1р1в скатом, збшынення показниюв контрасноУ в1зометрп). Кшшчний статус хворих, що отримували ТП без шдивщуального добору, залишався без суттевих змш.

Таким чином, застосування шдивщуального добору неспециф!ч-ноУ ¡мунотерашУ б!орегуляторами дозволяе пщвищити кшшчну ефек-тивн!сть лпсування 1 св!дчить про те, що препарати тканинноУ терапп треба призначати з урахуванням шдивщуальноУ чутливост! до них.

1мунореабЫтацшний ефект лшохромшу за умови ¡мунодефщиту

супресорного типу

Дослщжено ¡мунореабштацшний вплив лшохромшу за умови ¡му-нодефщиту супресорного типу — при шсляошковш "шунодепресГУ у хворих з тяжкими х1м!чними ошками ока. 1мунореабштацшну спря-мовашсть лшохромшу вивчали шд час його застосування у ком-плекснш терапи хворих з тяжкими ошками очей (основна трупа з 30 пащент!в) пор!вияно до контрольних груп хворих, як! мали под^бний же nepe6ir процесу, але отримували комплексну терапио h включениям нових 3aco6iB, розроблених в Оптовому центр! Укра\'ни (препа-рати гемо динам ¡чноУ дн, фонофорез протеолгеичний ферментов, тощо). Анагпз динам!ки юпшчного nepe6iry оптового процесу та його на-слщк!в, а також поржняльна оценка динамнси ¡мунореативносп у па-щент!в основно-! та контрольних груп дозволили встановити ефектив-HicTb ¡мунореабштацшного впливу лшохромшу. Комплексна схема л!кування включала капсули (0,25 г per os) та шстилящУ очних кра-пель «JIinoxpOMiH-40» (3 рази на добу, 3 тижш). Значна ефектившсть застосування лшохромшу виявилася у стимуляцн' ештел!зац!У ураже-ho'i ропвки, бшьш ¡нтенсивнш та раншй неоваскуляризацн, бшьш швидкому гальмуванш ознак запальноУ реакцГь Слщ шдкреслити, що XBOpi, яю отриували цей бюрегулятор, не мали таю ускладнення, як виразки, перфорацн ропвки, та в!ропдно меншою у них була частота шфшьтрат!в ропвки. Мехашзми ¡мунокоригуючого впливу лшохромшу пов'язаш h можливктю протективноУ дп цього бюантиоксидан-ту на збереження функционально! активное^ кл!тин МФС та iMyHope-гуляторнихТ-субпопуляцш. Запоб!гання ¡мунопатолопчних порушень в ранному шсляошковому перюд! та в динамнц його подальшого пе-pe6iry сприяло зниженню неспециф!чноУ запальноУ реакци та прояв1И уражень слещалпованих структур ока, яю виникають через втручан-ня ¡мунопатолопчних MexaHi3MiB (запоб1гання «хвил!» рецидив!в еро-311 ропвки на 21 добу теля ошку). 1мунокоригукга ефекти лшохромЬ ну зумовили краиц морфо-функщональн! наслщки шд час лжування опшв у хворих, що отримували цей бюрегулятор, а саме: повноцшне вщновлення структурноУ цшсносп ропвки; висок! фукнцюнальш результата наприкшщ загоювання oniKy (гострота зору перевищувала зоров! функцн у контрольних трупах). Ц'1 результати св!дчать про ви-соку л!кувальну ефективн!сть та ¡мунокоригуючий вплив jiinoxpoMiny ! дозволяють вважати, що цей бюрегулятор мае ¡мунореабштацшну спрямован!сть шд час розвитку ¡мунодефщиту супресорного типу.

Таким чином, здшснеш клЫчш дослщження дають перспективу для широкого запровадження лшохромшу до практики з метою ¡му-нореабшггаци хворих з р1зними видами ¡мунопатологи (надбаш ¡му-нодефщити, алерпчш та ауто1мунш захворювання).

На шдстав1 загальноУ оцшки результата експериментальних та юпшчних дослщжень розроблеш основш принципи диференцшного пщходу щодо призначення бюрегуляторт рвного природного поход-ження з метою ¡мунореабштацГУ, яю дозвляють адекватно застосову-вати внвчеш бюлопчно активш речовини в умовах патолога для впли-ву на мехашзми реактивное™ та резистентное™ оргашзму.

Висновки

1. Мехашзми модулюючого впливу бюгенних стимулятор1в на ¡му-нолопчну реактившть оргашзму опосередковуються через Ух регулю-ючу д1ю на фукнцюнальну актившсть кштин А-,Т-1 В-систем ¡муште-ту та поандовний розвиток специф1чно1¡мунолопчноУ вщповда.

2. Спрямовашсть ¡муномодулюючого впливу бюгенних стимуля-тор1в р1зного природного походження залежить вщ вихщного р1вня ¡мунореактивност1 оргашзму, а саме: при надм1ршй специф!чнш реак-тивнсот] — ¡муносупресивна д1я, а при низькому р1вш ¡мунореактив-ност1 виявляетсья стимулююча Д1я на функцюнування основних ланок ¡мунолопчного захисту.

3.1муномодулюючий вплив препарата тканинноТ терапи (торфо-та, Ф1БСа, екстракпв алое й плацента) та нового бюгенного стимулятора на основ! металооргашчних сполучень гумшових кислот лжу-вальних пелоУд!в МПМ полягае у стимуляцп метабол1чноУ 1 фагоци-тарноУ активное™ макрофапв, дозозалежнш дГ/ на фукнцюнальну актившсть Т-Л1мфоцитш, ад'ювантшй дн на утворення акнтитшопроду-цента, а також модуляци розвитку реакций гшерчутливос™ негайно-го та уповшьненого тишв.

4. При адреналш-вщтвореному ¡мунодефщит! встановлено зв'язок м1ж проявом стрес-шдукованоУ ¡муносупресп та р^внем пщвшцення адренорецепцп «активних» Т-Л1мфоцита, що вщбивае неспроможжсть щеУ найбшьш лабшьноУ у функщональному вщношенш субпопуляцн ¡мунокомпетентних кл1тин вщповщати на адекватний ¡мунолопчний стимул —Т-антиген.

5.1мунопротективний ефект нового бюрегулятора на основ! висо-кокараотиноУдного та токоферолового комплексов шипшини—лшох-ромшу полягае у запоб1ганш розвитку стрес-шдуктованоУ ¡муносупресп, що вказуе на можливкть пщвищення пщ впливом цього приро-

дного бюантиоксиданту резистентносп ¡мунноУ системи до д1¥ стресо-вих чинниюв.

6. За умови моделювання ¡мунопатолопчних процеав (анафшак-С1я; алерпчний контактний дерматит; ¡мунодефщити супресорного типу) дооиджеш бюлопчно активш речовини природного походжен-ня (ТП, МПМ 1 лшохромш) мають ¡мунокоригуючий вплив та вияв-ляють позитивш лжувальш ефекти.

7. Значний потенщал ¡мунокоригуючих ефекта та против!русна актив;« сть нового нетоксичного ¡му но модулятора МПМ зумовлеш його спроможшстю модиф1кувати структуру плазматичних мембран (лнанд-рецепторш вазаемоди") ¡мунокомпетентних та ¡нших спещал1-зованих кл^тин.

8. Реабштацшний вплив МПМ та лтохромшу при порушенш ме-хашзм1в 1мунолопчноУ реактивное^ оргашзму, стимулящя репаратив-ноУрегенеращУ, покращення мжроциркулящУ, атакож Ух протизапальна д1я е патоф1зюлопчним обгрунтуванням для застосування цих нових бюрегулятор1в при ¡мунопатолопУ.

9.1мунореабштацшний ефект тканинних препарап'в р!зного природного походження залежить вщ особливостей Ух ¡мунокоригуючого впливу та шдивщуальноУ чутливост1 до них, що зумовлюс потребу диференцшного шдходу для призначення бюгенних стумулятор1в з метою неспециф!чноУ системноУ ¡муномодулящУ.

10. Виявлеш особливост] ^мунореабиитащйного впливу дослщже-них бюлопчних активних речовин при р1зних видах ¡мунопатолопч-них процеав вщкривають перспективи для Ух рацюнального та ефек-тивного використання у клшчнш практищ.

11. Мехашзми ¡муномодулюючих та ¡мунореабштацшних ефекпв препарата тканинноУ тер а п ¡У та нових бюгенних стимулятор1в, ство-рених на пщстав1 БАР природного походдження (МПМ 1 лшохром1-ну), здшснюються через Ух вплив на функцюнування мононуклеаор-ноУ фагоцитуючоУ системи та Т- \ В-залежних ланок ¡мунолопчного контролю, зокремаУх регулююче впливання на розвиток специф]чноУ юитинноТ та гуморальноУ ¡мунноУ вщповвд до антигешв (алергешв).

Список друкованих праць за темою дисертаци

1. Первичный скрининг иммунофармакологической активности препаратов тканевой терапии по В. П. Филатову // Офтальмол. фурн. — 1989. — № 1. —С. 34-39 (сшвавт. А. С. 1ванова, В. Ю. Скворцов, Т. Б. Мастернак, А. С. Ларш, А. Б. Абрамова).

2. Влияние тканевых препаратов на развитие анафилаксии // Оф-тальмол. журн. —1990. — № 7. — С. 428-432.

3. Оценка влияния биорегуляторов различного природного происхождения на функциональную активность фагоцитирующих клеток // Офтальмол. журн. — 1992. — № 1. — С. 26-31.

4. Современные подходы к иммунореабилитации больных с офталь-мопатологией // Офтальмол. журн. — 1992. —№ 5-6. — С. 322-325.

5. Экспериментальное обоснование применения нового природного иммуномодулятора — препарата «Липохромин» для лечения тяжелых ожогов глаз II Офтальмол. журн. — 1992. — № 4. — С. 226-229 (сшвавт. Д. М. М1рошник, С. А. Якименко).

6. Эффективность применения нового природного биорегулятора липохромина в комплексной терапии больных с ожогами глаз // Офтальмол. журн. — 1994 . — N 2. — С. 65-69 (сшавт. С. А. Яшменко, • Д. М. М1рошник).

7. Иммунокорригирующее действие тканевых препаратов различного природного происхождения // Офтальмол. журн. — 1995. — № 2. — С. 77-83.

8. Иммуномодулирующее действие Липохромина при развитии глаукомного процесса II Офтальмол. журн. — 1995. — № 3. — С. 149154 (сшвавт. Л. Т. Кашинцева, Е. Г. Морозова).

9. Ускоренная первичная оценка иммунологического статуса человека: Метод, рекоменд. — Одесса, 1990. — 24 с. (сшвавт. А. А. Ва-шчкин, Н. Н. Бушуева, М. I. Усов, К. А. Лебедев, Л. I. Понякина).

10. Обоснование применения препаратов тканевой терапии по В. П. Филатову в качестве биологических модуляторов иммунитета II Иммунология и аллергия. —К.: Здоров'я, 1989.— Вып. 23. — С. 230234 (сшвавт. Л. Т. Кашинцева, М. I. Усов, А. Б. Абрамова).

11. Иммуномодулирующее влияние препарата ФИБС, включенного в комплексную терапию больных с ожоговой травмой II Иммунология и аллергия. — К.: Здоров'я, 1991. — Вып. 25. — С. 102-105.

12. Обоснование использования препаратов торфа с лечебной и профилактической целью //Тр. VII Междунар. конгр. по торфу. — Л., 1988. — С. 70-73 (сшвавт. В. П. Соловйова, А. Б. Абрамова).

13. Стимулирующее влияние тканевых препаратов на функциональную активность иммунокомпетентных клеток // Тез. науч. конф. «Применение тканевых препаратов в медицине». — Одесса, 1983. — Т. 1,—С. 55-56.

14. Тканевые препараты как средства неспецифической иммуно-коррекции //Тез. докл. Всес. симп. с междунар. участием «Иммунодефициту и аллергия». — М., 1986. — С. 134-135.

15. Экспериментальное изучение возможности иммунокорригиру-ющего воздействия тканевых препаратов по В. П. Филатову //Тез. докл. X конф. «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях организма».

— Челябинск, 1990, —С. 180.

16. Экспресс-метод индивидуального подбора препаратов тканевой терапии II Тез. док. VIII съезда офтальмологов УССР. — Одесса.

— 1990, —С. 171-172.

17. Влияние биорегуляторов различного природного происхождения на развитие экспериментальной иммунопатологии //Тез. докл. V Всес. симп. «Взаимодействие нервной и иммунной систем организма».

— Л., 1990. —С. 176.

18. Разработка научно обоснованных показаний к назначению тканевых препаратов с целью иммунокоррекции в офтальмологии // Тез. докл. VII съезда офтальмологов УССР. — Одесса, 1990. — С. 407-408.

19. Эффективность индивидуального подбора биорегуляторов у больных, страдающих прогрессирующей миопией II Тез. докл. X конф. «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях организма». — Челябинск, 1990. — С. 40 (сшвавт. Н. Н. Бушуева).

20. Иммунокорригирующее воздействие тканевых препаратов при экспериментальной иммунодепрессии // Тез. докл. II Межд. симп. «Реабилитация имунной системы». —Цхалтубо, 1990. — С. 67 (сшвавт. Т. Б. Мастернак, А. С. 1ванова, А. С. Ларш).

21. Индивидуализированый подход к назначению тканевой терапии с целью иммунокоррекции // Тез. докл. науч. конф. «Ускоренное старение — связь с возрастной патологией». — К., 1992. — С. 53.

22. Иммуномодулятор на основе лечебных пелоидов для повышения механизмов резистентности IIТез. докл. Междун. симп. «MiKpoxi-рурпя ока. Вплив шдвищених доз рад1ацн на орган зорр>. — Яремча, 1992. — С. 96 (сшвавт. В. I. Дегтеренко).

23. Металлоорганические соединения гуминовых кислот лечебных пелоидов —новый класс природных иммуномодуляторов / М-лы VI науч.-практ. конф. изобрет. и предприним. «Наука и производство — здравоохранению». — К., 1993. — С. 67-68 (сшвавт. В. I. Дегтяренко).

24. Обоснование применения нового биорегулятора Липохроми-на в качестве природного иммуномодулятора II Там же.

25. Перспективы применения в клинической фармакологии нового природного иммуномодулятора из шиповника II Тез. I наук. конф. с участю краТн СНД «Актуальш проблеми клпйчно1 фармакологи» — В'шниця, 1993. — С. 222-223 (сшвавт. Е. Г. Привалова, С. А. Якименко, Д. М. MipouiHHK, P. I. Чаланова).

26. Создание нового класса природных иммуномодуляторов на основе биологически активных компонетов лечебных пелоидов // Науч.-практ. конф. «Перспективы создания и производства лекарственных средств на Украине». — Одесса, 1993. — С. 225-226 (сшвавт. В. I. Дегтяренко).

27. Эффективность индивидуального подбора биорегуляторов у больных рецидивирующими увеитами //Тез. доп. VIII МЬкнар. конф. офтальмолопв «Актуальш проблеми патологи судинного тракту ока при його захворюваннях та пошкодженнях». — Одесса, 1993. — С. 5455 (сшвавт. I. А. Сафроненкова).

28. Нарушение адренергических механизмов регуляции иммунного гомеостаза и офтальмотонуса при старении и возможность их профилактики //Тез. II Нац. конгр. геронтологов и гериатров Украины. — К., 1994. — Ч. I. — С. 201 (сшвавт. О. Г. Морозова).

29. The main principles of differentiated application of tissue therapy for immunorheabilitation II Abstr. of 1-st Internat, conf. of immunoreabi-Htation. — Tskhaltubo, 1992. — P. 36.

30. New natural adaptogenics for immunirheabilitation // Abstr. of 2-d Internat, confer, of immunoreabilitation. — Sochy, 1994. — N 1. — P. 88 (сшвавт. В. I. Дегтяренко, E. Г. Морозова, JI. I. Пилипенко).

Аннотация

Дегтяренко Т. В. Механизмы модулирующего влияния биогенных стимуляторов на иммунологическую реактивность организма: Диссертация (рукопись) на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.05 — Потологическая физиология. Одесский государственный медицинский университет. — Одесса, 1996.

Защищаются 47 научных работ, которые содержат сведения о влиянии на функциональную активность иммунной системы тканевых препаратов (ТП) и новых биорегуляторов (высоко активные природные соединения), а также результаты исследований по изучению им-муннокорригирующих воздействий биогенных стимуляторов. Впервые установлены механизмы модулирующего влияния на иммуноло-

гическую реактивность биологически активных веществ лекарственного типа и показано, что направленность иммуномодулирующего действия биогенных стимуляторов определяется исходным состоянием иммунологической реактивности организма и зависит от вида биорегулятора. На основе биологически активных металлоорганических соединений гуминовых кислот лечебных пелоидов создан новый нетоксичный иммунномодулятор-модификатор плазматических мембран (МПМ) и изучены механизмы его модулирующего влияния на функционирование иммунной системы. Впервые установлены особенности корригирующего влияния биорегуляторов различного природного происхождения при воспроизведенных иммунопатологичесих процессах. Установлено, что новый биорегулятор Липохромин (высоко-каротиноидный и токофероловый комплексы шиповника) оказывает иммуннопротективное действие при стресс-индуцированной иммуно-супрессии и обладает иммунореабилитационной направленнсотыо (положительыне лечебные эффекты и иммунокорригирующее действие). Результаты проведенных исследований являются патофизиологическим обоснованием для применения при иммунопатологии ТП, МПМ и Липохромина как биологически активных модификаторов иммунитета и позволили разработать основные принципы дифференцированного подхода к назначению биогенных стимуляторов для иммунопрофилактики и иммунореабилитации.

Ключевые слова: иммунологическая реактивность, биогенные стимуляторы, иммунореабилитация.

Degtiarenko Т. V. Mechanisms of Modulating Influence of biogenic Stimulators on immunologic Reactivity of the Body: These (monography) is submitted for the degree of M. D. (Doctor of Medicine) on the speciality 14.03.05—Pathalogic physiology; Odessa State Medical University, Odessa, 1996.47 scientific works containing data on the inluence of tissue prepara-ta (TP) and new bioregulators (highty active natural compounds) on the fuctional activity if immune system as .well as results of investigating the immunocorrecting actions of biologically active substances of a medicinal type of immunological reactivity are firstly estebleshed, and it is shown that the direction of immunomodulating action of biogenic stimulators is judged by the initial state on ummunologic reactivity of the body abd depends on the kinds of a bioragulator. On the grounds of biologically active metall-organic compounds of humic acids of medicinal peloids a new nontoxic immunoregulator-modificator of plasmatic membranes (MPM) is cre-

ated and the mechanisms of its modulating influence on the functioning of a immune systems were studied. Pacularities of the correcting influence of biolragulators of different origins in reproduced immunopathologic processes are firstly estableshed. It is ascertained that a new bioragulator Li-pochromin (highly-caratinoid and tocopherolic complexes of hedge roses) has immunoprotective effect in stress-induced immunosuppresion and processes immunoreabilitative diraction (positive medicinal effects and immu-nocorrecting action). Results of these investigations serve as a pathophysiologic foundation for the usage of TP, MPM and Lipochromin in immuno-pathology as biologically active modificators of immunity and allowed to work out main principles of a differential approach to a perscription of biogenic stimulators with the purpose of immunoprophylaxis and immu-noreabilitation.

Key words: immunilogic reactivity, biogenic stimulators, immunireabi-litation.