Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы ишемических и реперфузионных повреждений миокарда и их коррекция у пациентов с дооперационной дисфункцией левого желудочка в кардиохирургии

□0306841В

На правах рукописи

Гапочкина Инна Николаевна

МЕХАНИЗМЫ ИШЕМИЧЕСКИХ И РЕПЕРФУЗИОННЫХ

ПОВРЕЖДЕНИЙ МИОКАРДА И ИХ КОРРЕКЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ДООПЕРАЦИОННОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА В КАРДИОХИРУРГИИ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2007

003068416

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Киселев

Валерии Олегович

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

Шипулин

Владимир Мкгрофанович

Удут

Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор

Маслов

Леонид Николаевич

Ведущая организация:

ГУ НИИ физиологии СО РАМН (г. Новосибирск)

Защита состоится « »

2007 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01. при ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (634028, г.Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «_£ъ> Зл^оОХЛ 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Несмотря на достижения в кардиохирургкческой технике, успехи в анестезиологии и перфузиологии, обеспечение адекватной защиты миокарда остаётся в центре внимания клиницистов. Об этом свидетельствует наличие разнообразных рецептур кардиоплегических растворов и методик реперфузии [В В. Лазоришинец с соавт., 2000; JI.A. Бокерия с соавт., 2003; J.H. Young et al., 1997; K.G. Warner et al, 2001; A.A. Lotto et all.,2003; J.E. Davies et al, 2003].

Основной этап кардиохирургической операции завершается реперфу-зией, которая, восстанавливая коронарный кровоток, одновременно является пусковым звеном каскада патофизиологических реакций, выраженность которых во многом определяет дальнейшую функцию сердца. Так, гиперокси-генация после длительной ишемии вызывает активацию процессов перекис-ного окисления липидов (ПОЛ), миграцию лейкоцитов в зону ишемии [A.A. Бунятян с соавт, 2005; А.Х. Коган, 1999; J.B. Moreno et al, 2004]. Генерируемые нейтрофилами активные формы кислорода (АФК) способны вызывать спазм коронарных артерий, повреждение тромбоцитов и сосудистых базаль-ных мембран [А.Х. Коган, 1995; Р. Russell, 2002; Y. Hayashi et al, 2004].

Венозный перфузат, благодаря более высокому содержанию углекислого газа, обладающего спазмолитическим эффектом и способностью инги-бировать генерацию АФК клетками крови, может способствовать более полному восстановлению коронарного кровотока [А.Х. Коган с соавт, 1996]. Поэтому патогенетическое обоснование тактики использования кровяного пер-фузата из артериальной и венозной магистралей экстракорпорального контура может открыть новые перспективы для более эффективного предотвращения феномена «no reflow» (патологическое восстановление кровотока), снижения окислительной стресс-реакции и метаболического ацидоза при репер-фузии [М. Carrier et al, 2002; М. Florian et al, 2002]. Оптимизация газового состава крови в момент «ишемии-реперфузии» приобретает наибольшую значимость при совершенствовании методики защиты миокарда у пациентов с дооперационной дисфункцией левого желудочка, когда уменьшение плотности или количества функционирующих капилляров в результате гипертрофии кардиомиоцитов требует более полного восстановления кровотока для исключения сосудистой ишемии. [А.Н. Пархоменко с соавт, 2000; А.Х. Коган с

соавт, 1996; I.S Ayene, 1992; R. Bolli, 1990; G.D Buckberg, 1987; P. Misthos et

Цель исследования. Патогенетическое обоснование, разработка и оценка клинической эффективности новых методов ретроградной кардиопле-гии и предреперфузионной подготовки в профилактике ишемического и ре-перфузионного повреждения у пациентов с дооперационной миокардиальной дисфункцией.

al, 2005].

Задачи исследования

1. Оценить содержание показателей трансмнокардиального градиента газового состава крови, метаболизма миокарда у пациентов с различными формами дооперационной дисфункции левого желудочка, оперированных в условиях кровяной непрерывной и интермиттирукяцей (прерывистой) карди-оплегической перфузии.

2. Выявить общие закономерности и особенности реакции нейтрофи-лов, состояния окислительных' и антиокислительных систем, метаболических показателей в притекающей к миокарду и оттекающей от него крови после предреперфузионной подготовки артериальным и венозным перфузатами у пациентов с дооперационной систолической (дилатационной) и диастоличе-ской (гипертрофической) дисфункцией левого желудочка после длительной окклюзии аорты.

3.Оценить клиническую эффективность кровяной кардиоплегии и предреперфзионной подготовки у пациентов с миокардиальной дисфункцией, обусловленной приобретенными пороками сердца в восстановительном и раннем послеоперационном периоде.

Научная новизна. В основе механизмов нарушения сократительной функции сердца после длительной (более 100 минут) интермиттирующей ги-потермической кровяной кардиоплегии лежат развитие феномена «по-гейолу», окислительной стресс-реакции, метаболического ацидоза. Для снижения возникновения патофизиологических реакций, риска периоперационных аритмий и улучшения инотропной функции сердца предложена, обоснована и внедрена методика тепловой предреперфузионной подготовки миокарда кровяным перфузатом из венозной линии аппарата ИК. Разработан дифференцированный подход к выбору метода защиты миокарда от ишемического и ре-перфузионного повреждения у пациентов с различными формами дооперационной миокардиальной дисфункции на основании исследования общих закономерностей метаболизма миокарда. Впервые проведено исследование функциональной активности нейтрофилов в притекающей к миокарду и оттекающей от него крови во время операции на открытом сердце у пациентов с дооперационной гипертрофической и дилатационной дисфункцией левого желудочка, обусловленной приобретенными пороками сердца. Показано, что активность нейтрофильных гранулоцитов зависит от газового состава перфу-зата на этапе восстановления коронарного кровотока и от формы миокардиальной дисфункции.

Теоретическая и практическая значимость. Метод предреперфузионной подготовки миокарда теплым кровяным перфузатом из венозной линии аппарата экстракорпорального кровообращения выполняется в отеле сердечно-сосудистой хирургии ГУ НИИ кардиологии с целью защиты гипертрофированного миокарда от реперфузионного повреждения. Настоящей работой показано, что на практике метод оказался эффективным у больных с дооперационной гипертрофической дисфункцией левого желудочка с точки

зрения адекватного восстановления коронарного кровотока на этапе реперфу-зии благодаря спазмолитическому свойству углекислого газа. Нарушенная резистентность коронарного русла и большой объем миокарда у пациентов с дооперационной дилатационной дисфункцией левого желудочка требует непрерывной инфузии кровяного кардиоплегического перфузата на всем протяжении основного этапа для исключения патофизиологических реакций, вызванных сосудистой ишемией.

Полученные фундаментальные знания могут стать основой для адекватной профилактики осложнений у кардиохирургических пациентов после восстановления коронарного кровотока. Результаты исследования позволят дифференцированно подходить к выбору метода защиты миокарда у больных с различными формами дооперационной миокардиальной дисфункции.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела сердечно-сосудистой хирургии ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов^ практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 20 таблиц, 33 рисунка. В списке литературы приведено 167 работ отечественных и зарубежных авторов.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 8 научных работ, 1 из которых - в журнале, рекомендованном ВАК РФ. Оформлено 1 рацпредложение (№281/2-2000 от 14.12.2000г., выданное НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. «Метод кровяной холодовой кардиоплегии с контролируемой реоксигенацией миокарда» Авторы: Киселев В.О., Подоксенов Ю.К., По-номаренко И.В., Гапочкина И.Н.).

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на VTII всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва 2002г); IX всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва 2003г); III научных чтениях, посвященных памяти академика E.H. Мешалкина (Новосибирск 2004г); V ежегодном семинаре молодых ученых «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы» (Томск 2004); XI всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва 2005 г) IX ежегодной сессии центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (Москва 2005); V научных чтениях, посвященных памяти академика E.H. Мешалкина (Новосибирск 2006г).

Положения, выносимые на защиту

1. Непрерывная кровяная кардиоплегическая перфузия предотвращает развитие метаболического ацидоза независимо от газового состава перфузата в период длительной окклюзии аорты у пациентов дооперационной миокардиальной дисфункцией. У пациентов с дооперационной гипертрофической дисфункцией левого желудочка интермиттирующая (прерывистая)

кардиоплегия артериальным перфузатом способствует увеличению толерантности миокарда к периодам аноксии.

2. Восстановление коронарного кровотока после длительной ретроградной гипотермической кровяной кардиоплегии без подготовки миокарда к реперфузии вызывает развитие феномена «по-геПо\у», окислительной стресс реакции, метаболического ацидоза, приводит к нарушению сократительной функции сердца и снижает частоту самостоятельного восстановления ритма сердца.

3. Предреперфузионная подготовка (ретроградная перфузия миокарда теплым (34-35°С) перфузатом в течение 5-10 минут перед восстановлением коронарного кровотока) снижает накопление лейкоцитов и продуктов перекисного окисления липидов в миокарде в период реперфузии после длительной окклюзии аорты у пациентов с дилатационной дисфункцией левого желудочка, обусловленной приобретенными пороками сердца.

4. Предреперфузионная подготовка венозным перфузатом оказывает кардиопротекторное действие у пациентов с гипертрофической дисфункцией левого желудочка: предотвращает накопление нейтрофильных грануло-цитов в коронарном русле, уменьшает частоту реперфузионных аритмий, улучшает инотропную функцию сердца после окклюзии аорты более 100 минут при коррекции сочетанных ревматических пороков сердца.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В клиническое исследование были включены 144 пациента, перенесшие хирургическую коррекцию приобретенного ревматического порока сердца в условиях ИК (табл.1). Пациенты были сопоставимы по возрастному и половому составу, получали стандартную предоперационную подготовку, направленную на компенсацию порока.

Таблица 1

Дооперационная характеристика пациентов

Показатель

Количество пациентов 144

Средний возраст, лет 51,3±7,3

Мужчины, (%) 64%

Время окклюзии аорты, мин 121,2±19,4

степень НК11Б-Ш 85%

ФВ ЛЖ, % 56,5±7,8

Средний функциональный класс ЫУНА 3,1±0,3

Факт повторной операции на сердце 12 (8.3%)

Риск операции (ЕигоБСОВЕ) 4,9±0,7

В соответствие с эхокардиографическими критериями [Н. Шиллер, 2005] пациенты были выделены в две большие группы: с дооперационной диастолической (гипертрофической) дисфункцией ЛЖ (п=78) и с дооперационной систолической (дилатационной) дисфункцией ЛЖ (п=66) (табл.2).

Во всех случаях использовали гиперкалиевую кровяную кардиопле-гию для достижения диастолической остановки сердца. Кардиоплегический раствор представлял собой перфузат из контура ИК, охлавденный до температуры 10-12°С с добавлением К+ от 5 до 20 тшо1/Ь через шприцевую помпу [СЛ. ВискЬегё, 1987].

Таблица 2

Эхокарднографические критерии пациентов с диастолической (гипертрофической) и систолической (дилатационной) дисфункцией левого желудочка

Форма дисфункции ЛЖ Показатель Диасголичекая (гипертрофическая) дисфункция ЛЖ (п=78) Систолическая (днлатацнонная) дисфункция ЛЖ, (п=66)

МЖП, мм >12мм <12мм

КДР ЛЖ, мм <5 6мм >5 6мм

ФВ ЛЖ,% >55% <50%

КДДЛЖ, ммрт.ст. < 20 мм рт.ст. > 20 мм рт.ст.

индекс КДО, мл/м2 <90мл/м2 >100мл/м2

КДО/т миокарда, мл/г >1,1 мл/г <1,1 мл/г

У всех пациентов перфузия кардиоплегического раствора, учитывая необходимость обеспечения «сухого» операционного поля, по характеру была интермиттирующей, с общей продолжительностью периода аноксии в среднем 30±8мин. По способу перфузии коронарного русла кардиоплегия была ретроградной с нагнетанием раствора в коронарный синус под давлением не выше 40 мм.рт.ст. Для оценки влияния различных методов кардиоплегии на состояние миокарда в каждой группе проводили кардиоплегию артериальным (АКП) и венозным (ВКП) перфузатом (табл.3).

Таблица 3

Разделение пациентов на подгруппы в зависимости от метода _кровяной кардиоплегической перфузии_

Форма дисфункции ЛЖ Диаеголическая дисфункции ЛЖ (гипертрофическая) (п=78) Систолическая дисфункция ЛЖ (дилатационная) (4=66)

Методика кардиоплегической перфузии Гипотермическая ретроградная перфузия артериальным перфузатом (п=59) Гипотермическая ретроградная перфузия артериальным перфузатом (п=50)

Гипотермическия ретроградная перфузия венозным перфузатом (п=19) Гипотермическия ретроградная перфузия венозным перфузатом (п=16)•

Второй этап работы посвящен эффективности защиты миокарда от реперфузионного повреждения. Для стандартизации исследования были отобраны пациенты, которым проводили ретроградную кардиоплегию артериальным перфузатом. В зависимости от тактики подготовки к реперфузии каждая группа была разделена на три подгруппы (табл.4).

Таблица 4

Разделение пациентов на подгруппы в зависимости от методики ___предреперфузионной подготовки_

Форма дисфункции ЛЖ Диастолическая дисфункция ЛЖ (гипертрофическая) (п=59) Систолическая дисфункция ЛЖ (дилатационная) (п=50)

Методика предреперфузионной подготовки Без предреперфузионной подготовки («неуправляемая» реперфузия) (п=23) Без предреперфузионной подготовки («неуправляемая» реперфузия) (п=19)

Ретроградная перфузия теплым (34-35°С) артериальным перфузатом (п=21) Ретроградная перфузия теплым (34-35°С) артериальным перфузатом (п=18)

Ретроградная перфузия теплым (34-35°С) венозным перфузатом (п=15) Ретроградная перфузия теплым (34-35°С) венозным перфузатом (п=13)

Всем пациентам была выполнена операция коррекции митрально-аортального порока в условиях искусственного кровообращения (ИК). Анестезиологическое обеспечение осуществлялось по стандартному протоколу комбинированной центральной анестезии [H.A. Третьякова, 1998]. Время активированного свертывания крови поддерживалось на уровне не ниже 380 с. Объемная скорость перфузии на всем протяжении ИК составляла 2,5

л/минхм2. Артериальное давление поддерживалось на уровне не ниже 70 мм.рт.ст. После прекращения ИК эффект гепарина нейтрализовали сульфатом протамина. Протокол перфузиологического обеспечения был стандартным по схеме полые вены - аппарат ИК — аорта [В.И. Бураковский, 1989].

13 ходе выполнения работы нами была разработана схема подключения контура ИК для кардиоплегической перфузии и предреперфузионной подготовки (рис.].). Кардиолегический контур имел сообщение как с артериальной, так и с венозной магистралями. Путем перекладывания зажима мы имели возможность осуществлять «управляемую оке иге нацию» коронарного русла - артериальной или венозной кровью.

Рис. 1. Фрагмент экстракорпорального контура для «управляемой оксигенации» крови при проведении кардиоплегической коронарной перфузии и предреперфузионной подготовки.

A. Кровь для кардиоплегии поступает из артериальной магистрали (зажим на венозной магистрали);

B. Кровь для кардиоплегии поступает из венозной магистрали (зажим на артериальной магистрали).

Для проведения биохимических исследований у пациентов производили забор проб крови или перфузата из аорты и коронарного синуса. В зависимости от задачи исследования кровь или перфузат забирали поэтапно: до наложения зажима на аорту, в период кардиоплегии (через 60 мин после окклюзии аорты), в первые минуты реперфузии,

В крови или перфузате из аорты и коронарного синуса определяли активность креатинфосфокиназы (КФК-МВ) ферментативным методом, концентрацию малонового диальдегида (МДА) и активность каталазы спектро-фотометрически. Проводили подсчет числа радикал-продуцирующих лейкоцитов (РЛЛ) (сегментоядерные лейкоциты, моноциты), оценивали их кисло-родзависимый метаболизм с помощью НСТ-теста. Определение газового, электролитного состава крови и метаболических показателей проводили с помощью микроанализатора Stat Profile М (США).

Для оценки эффективной защиты миокарда в период кардиоплегиче-ской перфузии у всех пациентов в раннем постперфузионном периоде проводился мониторинг электрической активности сердца. Потребность в инотроп-ных препаратах в послеоперационном периоде служила клиническим критерием оценки эффективности защиты миокарда от ишемического и реперфу-зионного повреждения. В каждой группе учитывались общее количество случаев возникновения гемодинамической нестабильности, а также продолжительность (в часах) инотропной поддержки. Число случаев с гемодинамической нестабильностью и с электроимпульсной терапией выражали в процентах (%).

ОБРАБОТКА ДАННЫХ

Статистическую обработку результатов выполняли с применением интегрированной системы статистического анализа и обработки результатов STATISTICA® 6.0. фирмы Stat Soft® Inc., USA, 1984-95. При обработке материала использовали модули Basic Statistics и Nonparametric Statistics. Нормальность распределения оценивали с использованием Shapiro-Wilk W-статистики. Полученные данные считали статистически значимыми при доверительной вероятности р<0,05. Оценку статистической достоверности проводили с помощью Wilcoxon test для сравнения результатов зависимых выборок и Mann-Whitney U test для сравнения результатов достоверности независимых выборок. Также использовали chi-square для пропорций. Результаты представлены как X_±Sx>, где S*, - среднеквадратическое (стандартное) отклонение, в виде таблиц и графиков [Г.Ф. Лакин, 1990].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка состояния миокарда у пациентов с днастолнческой (гипертрофической) н систолической (днлатационной) дисфункцией левого желудочка в период непрерывной и прерывистой (интермнттнрующей) кровяной кардноплегической перфузии

Часть работы была посвящена исследованию влияния непрерывной и интермитгирующей (прерывистой) гипотермической кровяной кардиоплегии артериальным и венозным перфузатами на функцию миокарда во время коррекции приобретенных пороков сердца у пациентов с различными формами дисфункции ЛЖ.

При интермиттирующей подаче кардиоплегического перфузата (с периодами полной ишемии в среднем 11±4мин) выявлено резкое увеличение потребления миокардом кислорода после аноксии в 4,2-10,5раз (р<0,05) у пациентов как с гипертрофической, так и с дилатационной дисфункцией ЛЖ. Однако, эпизоды аноксии миокарда при венозной кардиоплегии (интермитти-рующая перфузия) у пациентов с дооперационной гипертрофической дисфункцией ЛЖ приводили к прогрессированию ацидоза: достоверное (р<0,05)

увеличение лакгата в 1,6 раз и снижение pH (р<0,05) в оттекающем от миокарда перфузате. Интермиттирующая кардиоплегия артериальным иерфуза-том достоверно повышала толерантность миокарда к периодам аноксии. Видимо, высокий уровень кислорода предохраняет миокард от метаболических нарушений во время его полной ишемии.

У пациентов с дооперационной дилатационной миокардиальной дисфункцией прерывание подачи кровяного кардиоплегического перфузата приводило к прогрессированию ацидоза независимо от содержания кислорода в нём, что, по нашему мнению, связано с тяжестью порока и, как следствие, нарушением транскариллярного обмена.

На этапе непрерывной кардиоплегии защита миокарда у пациентов как с дилатационной, так и с гипертрофической дисфункцией ЛЖ протекала вполне адекватно независимо от вида кровяного (артериального или венозного) перфузата. Потребление кислорода миокардом снижалось в группах до 0,4-0,5мл/дл (р<0,05). Наши данные согласуются с результатами, полученными в лаборатории G.D.Buckberg, которым было показано, что при холодовой кардиоплегии потребление кислорода нормальным миокардом снижается на 95-98% [1987]. Кроме того, непрерывная перфузия позволила избежать гипоксии миокарда в период длительной (более ЮОмин) окклюзии аорты. Это выражается в отсутствии достоверного изменения уровня лакгата и pH в оттекающем от миокарда перфузате.

Эффективность предреперфузноннои подготовки миокарда у пациентов с доопсрацнонноп дилатационной п гипертрофической миокардиальной дисфункцией

В условиях гипотермии происходит снижение метаболизма и потребления кислорода, что позволяет предохранить миокард от ишемического повреждения. Однако гипотермия, как известно, обладает и отрицательным эффектом. Этот факт следует учитывать при восстановлении коронарного кровотока на этапе реперфузии. По данным ряда авторов неуправляемое восстановление кровотока в холодном сердце может усугубить стрессовую реакцию за счет спазма сосудов и мозаичности тканевого кровотока [B.S Allen et al., 1986.; К. Ihnken, 1998; G. Calza, et al., 2002 ]. Это подтверждают наши результаты, из которых видно, что «неуправляемая» реперфузия приводит к снижению потребления кислорода холодным миокардом на 38,5% (р<0,05) у пациентов с гипертрофической дисфункцией ЛЖ и на 44,4% (р<0,05) у пациентов с дилатационной дисфункцией ЛЖ по сравнен™ с этапом до окклюзии аорты. Такое выраженное снижение потребления миокардом кислорода говорит о развитии феномена «no-reflo\v» (патологического восстановления коронарного кровотока при реперфузии), о неспособности кардиомиоцитов утилизировать достаточное количество кислорода из-за морфологических изменений, вызванных хронической миокардиальной дисфункцией ЛЖ (утраты части сократительных белков, миофиламентов, уменьшения размеров митохонд-

рий, увеличения степени внеклеточного фиброза) [А.А. Бунятян с соавт., 2005; К.Н. ТеоЬ е1 а1., 1986].

Как показали результаты исследования, предреперфузионная подготовка артериальным перфузатом так же не позволила полностью восстановить нормальную функцию ослабленного миокарда с гипертрофической дисфункцией ЛЖ, т.к. в период реперфузии наблюдалось резко выраженное потребление кислорода миокардом на 21,7% (р<0,05), что является компенсаторной реакцией в ответ на действие тканевой гипоксии.

Применение предреперфузионной подготовки венозным перфузатом позволило «подготовить» коронарное русло к восстановлению естественного кровотока в гипертрофированном миокарде и избежать нарушения метаболизма, связанного с неполным восстановлением коронарного кровотока, что выразилось в сохранении потребления кислорода миокардом на начальном уровне. Нарушение резистентности коронарных сосудов у пациентов с доопераци-онной дилатационной дисфункцией ЛЖ не выявило преимуществ в применении артериального или венозного перфузата для предреперфузионной подготовки.

Влиянне предреперфузионной подготовки артериальным н венозным перфузатами на уровень рН и концентрацию лактата у пациентов с дооперационнои дисфункцией левого желудочка

Гипоксия, как известно, один из патогенетических факторов, приводящих к возникновению метаболического ацидоза. Поэтому, об эффективности защиты миокарда от тканевой гипоксии мы судили по уровню рН крови и концентрации лактата.

После восстановления коронарного кровотока в подгруппах с «неуправляемой» реперфузией в оттекающей от миокарда крови уровень рН был достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с показателем в притекающей к миокарду крови. Такую картину наблюдали как в группе с гипертрофической дисфункцией ЛЖ, так и в группе с дилатационной дисфункцией ЛЖ (рис.2).

Предреперфузионная подготовка миокарда артериальным перфузатом у пациентов с гипертрофической миокардиальной дисфункцией так же приводила к снижению уровня рН (р<0,05) в оттекающей от миокарда крови (коронарном синусе) после восстановления коронарного кровотока.

Длительная окклюзия аорты способствовала росту концентрации лактата от наложения зажима на аорту к реперфузии на 40,0% - 54,8% (р<0,05), что указывает на усиление анаэробного гликолиза во время длительной ишемии миокарда. В подгруппах с «неуправляемой» реперфузией в крови из коронарного синуса концентрация лактата достоверно возрастала на 26,2-34,8% (р<0,05). Тактика предреперфузионной подготовки миокарда артериальным раствором у пациентов с гипертрофией ЛЖ так же способствовала росту концентрации лактата на 25,0% (р<0,05).

Cüпертпофическая дисфункция ЛЖ

ППА ППВ

Лнлагационнзя дисфункция ЛЖ

□ до сердца

(после сердца

Рис.2, Трансмиокардиальньгй градиент уровня pH крови на зтапе реперфузии у пациентов с дисфункцией ЛЖ.

*р<0,05 по сравнению с притекающей к миокарду кровью (до сердца).

Сдвиг уровня pH в сторону ацидоза и рост концентрации лактата в коронарном синусе в подгруппах с «неуправляемой» реперфузией, а так же у пациентов с дооперационной гипертрофией ЛЖ, которым предреперфузи-онную подготовку проводили артериальным перфузатом, свидетельствует о возникновении метаболического ацидоза. Мозаичность кровотока в период реперфузии у пациентов с измененной структурой и количеством микрососудов приводит к нарушению транскапиллярного обмена кислорода, углекислого газа, субстратов и продуктов метаболизма, ионов, биологически активных веществ [A.A. Бунятян, 2005]. Применение тактики согревания миокарда венозным перфузатом перед реперфузией у пациентов с гипертрофической дисфункцией ЛЖ способствовало сохранению тканевого метаболизма за счет восстановления кровотока в микрососудах, что выразилось в пре-

дупреждении роста лактата и сохранению стабильного уровня рН в коронарном синусе.

Исследование концентрации МДА и активности каталазы в крови из аорты н коронарного синуса на этапах операции у пациентов с дн-латацнонной и гипертрофической дисфункцией ЛЖ

Восстановление коронарного кровотока, по мнению ряда авторов, приводит к нарушению способности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода [А.А. Бунятян с со-авт., 2005]. В результате, образующиеся «реакционные радикалы» проникают в неповрежденные ткани, что приводит к дезорганизации структуры и функции биологических мембран клеток, в частности, кардиомиоцитов и снижению сократительной способности миокарда [А.Н. Пархоменко, 2001].

Определение продукта перекисного окисления липидов МДА и фермента антиоксидантной активности каталазы в нашей работе подтвердило результаты исследований об активации процессов ПОЛ в период ише-мии/реперфузии ^¡зйюэ е1 а!., 2005]. Так, исследование концентрации МДА выявило рост показателя в притекающей к миокарду крови от наложения зажима на аорту к реперфузии в среднем от 25,4% до 38,7% (р<0,05) во всех подгруппах.

Следует отметить, что у пациентов с дилатацией левого желудочка процессы перекисного окисления протекают более интенсивно, т.к. к моменту реперфузии МДА в притекающей к миокарду крови был на 13,4-19,3% выше, чем в группе пациентов с гипертрофией ЛЖ. Это мы связываем с тем, что изменение формы и увеличение объемов ЛЖ приводит к ещё большему возрастанию в этих условиях гипоксии, запускает каскад патогенетических реакций, в том числе и реакцию ПОЛ, с дальнейшим повреждением клеточных структур.

Исследование трансмиокардиального градиента по МДА на этапе реперфузии в подфуппах с предреперфузионной подготовкой миокарда выявило тенденцию к увеличению показателя в крови из коронарного синуса на 6,813,4% . Выраженное изменение трансмиокардиального градиента было получено в подгруппах с «неуправляемой» репер фузией, в которых концентрация МДА возрастала при прохождении через миокард на 23,9% (р<0,05) у пациентов с гипертрофией ЛЖ и на 24,2% (р<0,05) у пациентов с дилатацией ЛЖ. Известно, что избыточная величина содержания кислорода в раннем репер-фузионном периоде участвует в развитии феномена "по-геПоуу" [А.А. Бунятян с соавт., 2005; В. УШап е1 а1.,1993]. Возникающая вследствие этого процесса ишемия может частично объяснить столь выраженное увеличение МДА в коронарном синусе после восстановления кровотока в миокарде.

Регуляция свободнорадикального окисления обеспечивается в клетке системой антиоксидантной защиты. Так, накапливающаяся в процессе ПОЛ

перекись водорода обезвреживается с помощью каталазы, присутствующей во всех тканях организма. Обнаруженное увеличение активности каталазы в притекающей к миокарду крови от наложения зажима на аорту к реперфузии в среднем на 33,1-48,16% (р<0,05) во всех подгруппах может, на наш взгляд, представлять собой элемент компенсаторной реакции в ответ на повышение уровня активных форм кислорода в клетке. Следует отметить, что у пациентов с дилатацией ЛЖ антиоксидантный потенциал значительно снижен, чем у пациентов с гипертрофией ЛЖ. Это видно по трансмиокардиальному градиенту, который у пациентов с гипертрофической миокардиальной дисфункцией на 5,2-6,4% больше, чем у пациентов с дилатационной миокардиальной дисфункцией Каталаза препятствует накоплению АФК в кардиомиоцитах. Однако, подобная активация фермента, видимо, оказывалась недостаточной для того, чтобы в полной мере защитить миокард от повреждающего действия АФК в группе с «неуправляемой» реперфузией. Свидетельством тому может служить тот факт, что в перфузате, оттекающем от миокарда наряду с высоким уровнем МДА сохранялась так же высокая активность КФК-МВ.

Изменение активности КФК-МВ в коронарном русле у пациентов с дооперационной дисфункцией ЛЖ при защите миокарда от репер-фузионного повреждения артериальным н венозным перфузатами

Определение КФК-МВ мы проводили для исключения или подтверждения ишемического и/или реперфузионного повреждения миокарда. В нашем исследовании активность фермента возрастала в притекающей к миокарду крови от наложения зажима на аорту к реперфузии на 31,6-46,2% (р<0.05).

Такое увеличение активности фермента может быть связано как с травматизацией миокарда в ходе длительного внутрисердечного этапа, так и с его ишемией. Поэтому, исследуя КФК-МВ, мы оценивали его трансмиокар-диальный градиент. Достоверное увеличение активности КФК-МВ в оттекающей от миокарда крови нами получено только в подгруппах с «неуправляемой» реперфузией. На данном этапе активность фермента увеличилась при прохождении крови через миокард на 20,0-21,6% (р<0.05).

Сравнивая активность КФК-МВ на этапе реперфузии в коронарном синусе между подгруппами, мы обнаружили, что активность фермента была выше в тех подгруппах, в которых не проводили подготовку миокарда к реперфузии в среднем на 24,5% (р<0,05) по сравнению с аналогичным показателем в подгруппах с предреперфузионной подготовкой миокарда.

Увеличение трансмиокардиального градиента по КФК-МВ во время восстановления коронарного кровотока в группе с «неуправляемой» реперфузией миокарда указывает на реперфузионное повреждение холодной сердечной мышцы гипероксигенированной кровью. Однако, несмотря на этот факт, не было зафиксировано ни одного случая с интраоперационным инфарктом миокарда.

Влияние артериальной п венозной методик предреперфузнонной подготовки миокарда на воспалительную реакцию

Структурное повреждение тканей, которое наблюдается при операции на открытом сердце, способствует выходу в этот регион лейкоцитов, являющихся мощным генератором АФК и активно включающихся в патогенетический механизм воспаления [D. Paparella, 2002]. Наше исследование подтверждает активную реакцию лейкоцитов на применение ИК и операционную травму независимо от метода кардиоплегии и подготовки миокарда к репер-фузии. Увеличение функциональной активности нейтрофильных гранулоци-тов отмечена уже до окклюзии аорты (до 20,3% в спонтанном НСТ-тесте), когда общее количество сегментоядерных лейкоцитов находится в среднем на уровне от 5,0±0,ЗГ/л до 5,8±0,6Г/л.

Известно, что активация лейкоцитов при реперфузии приводит к адгезии клеток на поверхности венулярного эндотелия и обструкции клетками микроциркуляторного русла миокарда, т.к. размеры нейтрофильного грану-лоцита приближаются к размерам капилляров [D.L. Mann, 2001]. Результаты нашего исследования подтверждают литературные данные. Так, «неуправляемая» реперфузия у пациентов с гипертрофической и дилатационной мио-кардиальной дисфункцией приводила к значительному уменьшению количества нейтрофильных гранулоцитов в оттекающей от миокарда крови (на 41,242,6%; р<0,05) (рис.3.). Этот факт, по нашему мнению, свидетельствует о накоплении нейтрофилов в коронарном русле.

Применение тактики предреперфузнонной подготовки миокарда венозным перфузатом у пациентов с дооперационной гипертрофической мио-кардиальной дисфункцией приводило к обратному эффекту: увеличению нейтрофильных лейкоцитов в оттекающей от миокарда крови в среднем на 12,1%. Выявленное увеличение общего числа нейтрофилов оказалось прямо пропорционально увеличению активированных лейкоцитов в крови из коронарного синуса. Это может быть связано с тем, что предреперфузионная подготовка венозным перфузатом приводила к эффективному восстановлению коронарного кровотока, и нейтрофилы, накопленные в коронарном русле в период длительной кардиоплегической перфузии, активно «вымывались» из миокарда и не успевали реализовать свой кислородзависимый потенциал.

Диастолическая дисфункция Л Ж

НР ППА ППВ

Систолическая дисфункции ЛЖ

□ аорта ■ коронарный синус

Рис.3. Трансмиокардиальное изменение нейтрофильных гранулоцитов на этапе реиерфузии у пациентов с дооиерашюнноГ! дисфункцией ЛЖ с различной тактикой предреперфузионной подготовки, *р<0,05 - по сравнению с показателем из аорты.

Анализ клинических факторов, зависимых от ишемии/ре перфузии миокарда

Любое исследование, направленное на изучение защиты миокарда при операциях на открытом сердце дополняется оценкой его сократительной функции. Наша работа не явилась исключением. Мы исследовали число пациентов, нуждающихся в эле ктро им пульс ной и инотропной терапии в восстановительном и раннем послеоперационном периоде. Улучшение метаболизма миокарда при реперфузионной подготовке закономерно отражалось на его сократимости, что выразилось в снижении числа пациентов, нуждающихся в высоких дозах инотропных препаратов. Так, предреперфузионная подготовка венозным перфузатом у пациентов с гипертрофической дисфункцией ЛЖ способствовала, по нашим данным, снижению частоты применения высоких доз инотрогтных препаратов на 40,6% (р<0,05) но сравнению с подгруппой. в которой проводили «неуправляемую» реперфузию и на 33,4%

(р<0,05) по сравнению с подгруппой, в которой предреперфузионную подготовку проводили перфузатом из артериальной линии аппарата ИК (табл.4). Кроме того, тактика предреперфузионной подготовки миокарда венозным перфузатом позволила снизить длительность применения инотропных препаратов на 42,5ч (р<0,05) по сравнению с группой без предреперфузионной подготовки и на 15,2ч (р<0,05) по сравнению с группой, где предреперфузионную подготовку осуществляли артериальным перфузатом.

Таблица 4

Сравнительная оценка клинических показателей у пациентов с дооперацион-ной диастолическои (гипертрофической) дисфункцией ЛЖ, оперированных с применением различных методов предреперфузионной подготовки, X ±

Методы реперфузии Клинический показатель НР (п=23) ППА(п=21) ППВ (п=15)

Потребность в ЭИТ, п (%) 12 (52,2%) 10(47,6%) 4 (26,7%)*"'*

Средние и высокие дозы инотропных препаратов в п/о периоде, п ( %) 17(73,9%) 14 (66,7%) 5 (33,3%)*'**

Продолжительность ино-тропной терапии, часы 61,7±11,2 34,4±9,4* 19,2±8,3*'**

Длительность в ОАР, к/дн 13,2±2,1 10,8±1,2 7,2±1,7*'**

*р<0,05 по сравнению с «неуправляемой» реперфузией;

**р< 0,05 по сравнению с предреперфузионной подготовкой артериальным перфузатом.

Развитие аритмий в раннем постперфузионном периоде рассматривали так же в числе маркеров адекватности заицпы миокарда. Так, согревание миокарда с гипертрофией ЛЖ венозным перфузатом перед восстановлением коронарного кровотока увеличивало частоту самостоятельного восстановления сердечной деятельности на 25,5% (р<0,05) по сравнению с подгруппой, где не проводили предреперфузионную подготовку и на 20,9% (р<0,05) по сравнению с подгруппой, в которой предреперфузионную подготовку проводили артериальным перфузатом. Кроме того, тактика ведения защиты миокарда венозным перфузатом позволила сократить длительность пребывания пациентов в отделении реанимации на 6,0 дней (р<0,05) по сравнению с подгруппой пациентов, в которой проводили НР и на 3,6 дней (р<0,05) по сравнению с подгруппой, в которой проводили ППА.

Исследование инотропной функции сердца у пациентов с дилатацией ЛЖ выявило отсутствие преимуществ венозного перфузата для предреперфу-зионной подготовки миокарда, что, видимо, обусловлено тяжестью порока. Так в 66,7% случаев инотропная терапия понадобилась у пациентов с ППА и в 61,5% случаев - у пациентов с ППВ. Однако, согревание дилатационного миокарда перед реперфузией позволило всё же сократить число пациентов, нуждающихся в высоких дозах инотропных препаратов на 17,5-22,7% (р<0,05) по сравнению с подгруппой, в которой подготовку миокарда к ре-перфузии не проводили. Предреперфузионная подготовка миокарда у пациентов с дооперационной дилатационной дисфункцией ЛЖ позволила так же снизить длительность применения инотропных препаратов на 30,0-31,7% (р<0,05) по сравнению с пациентами, которым предреперфузионную подготовку не проводили (табл.5).

Таблица 5

Сравнительная оценка клинических показателей у пациентов с дооперационной систолической (дилатационной) дисфункцией ЛЖ, оперированных с применением различных методов реперфузии, X ± Бх

Методы реперфузии

Клинический показатель

НР (п=19)

ППА (п=18)

ППВ (п=13)

Потребность в ЭИТ, п (%)

14 (73,7%)

10 (55,6%)"

7 (53,8%)"

Средние и высокие дозы инотропных препаратов в п/о периоде, п (%)

16(84,2%)

12 (66,7%)"

8 (61,5%)"

Продолжительность инотропной поддержки, часы

71,1±13,4

41,1±10,3"

39,4±9,8"

Длительность в ОАР, к/дн

15,0±2,5

8,3±1,0"

7,7±1,6"

*р<0,05 по сравнению с «неуправляемой» реперфузией.

Предреперфузионная подготовка как артериальным, так и венозным перфузатом у пациентов с дооперационной дилатацией ЛЖ так же позволила снизить число пациентов, которым проводили ЭИТ на 18,1-19,9% (р<0,05) и длительность пребывания в отделении реанимации на 6,7-7,3 дня (р<0,05) по сравнению с подгруппой пациентов с «неуправляемой» реперфузией.

Таким образом, можем заключить, что у пациентов с дооперационной гипертрофией ЛЖ применение предреперфузионной подготовки венозным перфузатом способствовало более эффективному восстановлению крово-

снабжения миокарда после длительной ишемии. Это выразилось в снижении частоты аритмий при восстановлении сердечной деятельности после основного этапа операции и улучшении инотропной функцию миокарда в раннем послеоперационном периоде. Процедура предреперфузионной подготовки венозным перфузатом позволила уменьшить явления тканевой гипоксии, что отразилось в стабильной концентрации лактата и отсутствии сдвига уровня рН в сторону ацидоза, а так же способствовала «вымыванию» нейтрофилов из коронарного русла.

У пациентов с дооперационной дилатационной миокардиальной дисфункцией нарушение резистентности коронарного русла и большой объём миокарда способствовал отсутствию принципиального различия в использовании предреперфузионной подготовки артериальным и венозным кровяным перфузатом.

Подводя итог нашему исследованию, посвященному изучению патофизиологических механизмов, вызванных кардиоплегической перфузией в период длительной окклюзии аорты и при восстановлении кровотока, можно заключить следующее. У пациентов с гипертрофической миокардиальной дисфункцией одним из возможных направлений, обеспечивающих профилактику «реперфузионного» повреждения, является совершенствование методики предреперфузионной подготовки с дифференцированным подходом к выбору газового состава крови, используемой для реоксигенации сердца непосредственно после глобальной ишемии.

ВЫВОДЫ:

1. Механизмами активации патофизиологических реакций, способствующих нарушению миокардиальной функции после длительной ин-траоперационной ишемии, является развитие феномена «по-геАо\»>, окислительной стресс-реакции, метаболического ацидоза у пациентов с дооперационной миокардиальной дисфункцией, обусловленной приобретенными пороками сердца.

2. У пациентов с гипертрофической миокардиальной дисфункцией ин-термиттирующая (прерывистая) ретроградная кардиоплегия с высоким уровнем кислорода является эффективным методом профилактики ишемии миокарда при длительной окклюзии аорты.

3. Согревание миокарда перед реперфузией венозным кардиоплегиче-ским перфузатом (предреперфузионная подготовка) после длительной окклюзии аорты у пациентов с гипертрофтеской миокардиальной дисфункцией сопровождается освобождением сосудистого русла миокарда от нейтрофильных гранулоцитов и увеличением их количества в коронарном синусе. Отсутствие трансмиокардиального градиента по числу клеток с гранулами диформазана указывает на эффективное восстановление коронарного кровотока и может способствовать снижению воспалительной реакции сердечной мышцы.

4. Согревание миокарда перед восстановлением коронарного кровотока венозным перфузатом у пациентов с гипертрофической миокарди-альной дисфункцией позволяет избежать патофизиологических реакций, связанных с сосудистой ишемией, вызванной неэффективным восстановлением коронарного кровотока. Это подтверждается отсутствием трансмиокардиального градиента по рН, концентрации лакга-та, концентрации МДА, активности КФК-МВ.

5. Проведение предреперфузионной подготовки миокарда у пациентов с дилатационной миокардиальной дисфункцией позволяет снизить процессы перекисного окисления липидов, накопление нейтрофиль-ных гранулоцитов в коронарном русле, сохранить метаболизм миокарда после восстановления коронарного кровотока.

6. У пациентов с дилатационной миокардиальной дисфункцией предре-перфузионная подготовка миокарда повышает частоту самостоятельного восстановления сердечной деятельности на 18-20% (р<0,05), снижает частоту применения высоких доз инотропных препаратов на 18-23% (р<0,05) и длительность инотропной поддержки на 30-32ч (р<0,05) по сравнению с подгруппой, где не проводили предреперфу-зионную подготовку миокарда.

7. У пациентов с доооперационной гипертрофической миокардиальной дисфункцией предреперфузионная подготовка миокарда теплым венозным перфузатом после длительной окклюзии аорты снижает потребность в электроимпульсной терапии на 21% (р<0,05), уменьшает частоту применения высоких доз инотропных препаратов на 33% (р<0,05) и продолжительность инотропной терапии на 15ч (р<0,05) по сравнению пациентами, которым проводили предреперфузионную подготовку артериальным перфузатом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При интермттирующей ретроградной кровяной кардиоплегической перфузии длительностью более 100 минут рекомендуется использование крови из артериального конура в период окклюзии аорты у пациентов с гипертрофической миокардиальной дисфункцией.

2. У пациентов с дооперационной дилатационной миокардиальной дисфункцией рекомендуется применение непрерывной ретроградной кровяной кардиоплегической перфузии

3. Процедура предреперфузионной подготовки коронарного русла венозным кардиоплегаческим перфузатом не имеет противопоказаний и не требует дополнительного оборудования.

4. Пациентам с гипертрофической дисфункцией миокарда при длительной коррекции приобретенных пороков сердца перед реперфузией показана процедура предреперфузионной подготовки с использованием крови из венозного конура аппарата ИК.

ПУБЛИКАЦИИ

1. Лабораторная оценка окислительной стресс-реакции при контролируемой реперфузии миокарда в хирургии приобретенных пороков сердца. // III научные чтения, посвященные памяти E.H. Мешалкина. Сборник тезисов. - Новосибирск, 7-8 июня 2002г. - С.92 (соавт. Киселёв В.О., Шипулин В.М., Евтушенко A.B., Пономаренко И.В.)

2. Оценка состояния миокарда в условиях непрерывной кровяной кар-диоплегии и предреперфузионной подготовки в хирургии приобретенных пороков сердца // Сердечно-сосудистые заболевания. ИХ всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. - Москва 18-22 ноября 2002г. - С.223 (соавт. Киселёв В.О., Подоксёнов Ю.К., Пономаренко И.В., Шипулин В.М., Евтушенко A.B.).

3. К вопросу о механизмах реперфузионного повреждения в хирургии приобретенных пороков сердца. // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты. Материалы Всероссийской конференции. - Новосибирск, 4-6 ноября 2002г. - С.265 (соавт. Киселёв В.О., Шипулин В.М., Евтушенко A.B.)

4. Кардиологическая перфузия оксигенированной кровью в хирургии приобретенных пороков сердца: защита или повреждение? // Сборник тезисов IX всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. -Москва, 18-21 ноября 2003 года. - С.246 (соавт. Киселёв В.О., Подоксёнов Ю.К., Пономаренко И.В., Евтушенко A.B., Шипулин В.М.).

5. Венозная кровяная кардиоплегическая перфузия в хирургии врождённых пороков сердца // Сборник тезисов IX ежегодной сессии центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, с международным участием «Аспекты интраоперационной защиты миокарда у новорождённых и детей раннего возраста». - Москва, 15-17 мая 2005. -С.263 (соавт. Киселёв В.О., Кривощёков Е.В., Гинько В.Е., Николи-шин А.Н., Подоксёнов А.Ю).

6. Профилактика реперфузионной стресс-реакции в хирургии приобретенных пороков сердца // Сборник тезисов XI ежегодной сессии центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева. - Москва, 2326 октября 2005 г. - С.249 (соавт. Киселев В.О., Шипулин В.М., Евтушенко A.B., Пономаренко И.В.).

7. Влияния эпидуральной анестезии на развитие окислительного стресса после операции аортокоронарного шунтирования без ИК // Тезисы докладов. Пятые научные чтения, посвященные памяти академика РАМН E.H. Мешалкина, с международным участием. - Новосибирск, 21-23 июня 2006, - С.238 (соавт. Мирошниченко А.Г., Емельянова Т.В., Вечерский Ю.Ю.).

8. Профилактика ишемического/реперфузионного повреждения миокарда при длительной кровяной кардиоплегической перфузии в хи-

рургии приобретенных пороков сердца у пациентов с дооперацион-ной диастолической дисфункцией левого желудочка. // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2007. - №.1. - С.46-50 (соавт. Киселев В.О, Шипулин В.М, Евтушенко A.B., Подоксенов Ю.К, Пономаренко И.В)

Оформлено 1 рацпредложение (№281/2-2000 от 14.12.2000 г, выданное НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. «Метод кровяной холодо-вой кардиоплегии с контролируемой реоксигенацией миокарда» Авторы: Киселев В.О., Подоксенов Ю.К, Пономаренко И.В, Гапочкина И.Н.).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКП - кардиоплегия артериальным перфузатом

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АФК - активные формы кислорода

ВКП - кардиоплегия венозным перфузатом

ИК — искусственное кровообращение

КДД - конечное диастолическое давление

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КП - кардиоплегия

КФК - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

МДА - малоновый диальдегид

МЖП - межжелудочковая перегородка

НК - недостаточность кровообращения

HP - неуправляемая реперфузия

HCT - тест восстановления нитросинего тетразолия

НП - непрерывная перфузия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППА - предреперфузионная подготовка артериальным перфузатом

ППВ - предреперфузионная подготовка венозным перфузатом

ППС - приобретенные пороки сердца

РПЛ - радикал-продуцирующие лейкоциты

ТГ - трансмиокардиальньш градиент

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ЭИТ - электроимпульсная терапия

Отпечатано на участке оперативной полиграфии редакционно-издательского отдела ТГУ Лицензия ПД № 00208 от 20 декабря 1999 г.

Заказ № $0 от« 0±» О1/ 2007 г. Тираж МО экз.

Актуальность исследования. Несмотря на достижения в кардиохирур-гической технике, успехи в анестезиологии и перфузиологии, обеспечение адекватной защиты миокарда, от эффективности которой зависит восстановление нормальной функции сердца остаётся в центре внимания клиницистов. Для возможного предотвращения осложнений, связанных с искусственным кровообращением (ИК), в центре внимания оказываются различные модификации и тонкости проведения перфузии: снижение давления реперфузии, согревание кардиоплегического перфузата перед реперфузией («hot-shot»), использование антиоксидантов, ультрафильтрация, использование лейкоцитарных фильтров [2,19,87,100,113,122,141,142,159,166]. Были опробованы разнообразные комбинации этих методов, однако ни один из них не оказался вполне удовлетворительным, и по-прежнему осложняет послеоперационное течение больных [47,121,165].

Основной этап кардиохирургической операции завершается реперфузией, которая, восстанавливая коронарный кровоток, одновременно является пусковым звеном каскада патофизиологических реакций, выраженность которых во многом определяет дальнейшую функцию сердца [66,67]. Активация системы комплимента, свертывающей, каллекрииновой системы, а также взаимодействие лейкоцитов, тромбоцитов и клеток эндотелия приводит к высвобождению биологически активных веществ - цитокинов, оксида азота, свободных радикалов кислорода, что способствует нарушению ресинтеза АТФ и повреждению миокардиального коллагена [45,66,67,89,104,142,165]. Некоторые авторы указывают на то, что гипероксигенация после длительной ишемии может вызвать активацию процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), миграцию лейкоцитов в зону ишемии, являющихся мощным генератором активных форм кислорода (АФК) и активно включающихся в патогенетический механизм воспаления [1,4,11,15,29,57,131,137,148]. Это приводит к соответствующим изменениям гомеостаза, нарушению коронарного кровотока в результате спазма артерий сердца (предварительно подвергнутого ишемии и реперфузии) путем ин7 гибиции нитроксил-релаксирующего фактора [124,142]. Размеры нейтрофиль-ного гранулоцита приближаются к размерам капилляров, и адгезия лейкоцитов к поверхности венулярного эндотелия приводит к закупорке капилляров [124]. Чем большее количество нейтрофильных гранулоцитов вовлечено в реакцию воспаления, тем более значительное нарушение капиллярного кровотока будет следствием этого процесса [16].

Венозный перфузат благодаря более высокому содержанию углекислого газа, обладающего спазмолитическим эффектом, может способствовать более полному восстановлению коронарного кровотока. Это особенно важно у пациентов с дооперационной миокардиалыюй дисфункцией, когда уменьшение плотности или количества функционирующих капилляров в результате гипертрофии кардиомиоцитов требует более полного восстановления кровотока для исключения сосудистой ишемии [21,24,55,60,64]. Кроме того, в 1995г. А.Х.Коганом и соавторами было открыто свойство углекислого газа ингибиро-вать генерацию АФК клетками крови [15]. Поэтому, изучение патофизиологических механизмов, приводящих к повреждению миокарда в период ишемии и при восстановлении кровотока остается актуальным до настоящего времени [66,67,104,128,142,152,161]. Снижение окислительной стресс-реакции, пре-дот вращение развития феномена «no-reflow» (неполное восстановление кровотока) за счет оптимизации газового состава крови в момент «ишемии-реперфузии» приобретают наибольшую значимость у пациентов с дооперационной дисфункцией левого желудочка [1,32,66,76,162].

Цель исследования: патогенетическое обоснование, разработка и оценка клинической эффективности новых методов ретроградной кардиоплегии и предреперфузионной подготовки в профилактике ишемического и реперфузионного повреждения у пациентов с дооперационной миокардиальной дисфункцией

Задачи исследования:

1. Оценить содержание показателей трансмиокардиального градиента газового состава крови, метаболизма миокарда у пациентов с различными формами дооперационной дисфункцией левого желудочка, оперированных в усло8 виях артериальной и венозной непрерывной и интермиттирующей (прерывистой) кардиоплегической перфузии.

2. Выявить общие закономерности и особенности реакции нейтрофилов, состояния окислительных" и антиокислительных систем, метаболических показателей в притекающей к миокарду и оттекающей от него крови после предре-перфузионной подготовки артериальным и венозным перфузатами у пациентов с дооперационной систолической (дилатационной) и диастолической (гипертрофической) дисфункцией левого желудочка после длительной окклюзии аорты.

3.Оценить клиническую эффективность кровяной кардиоплегии и пред-реперфзионной подготовки у пациентов с миокардиальной дисфункцией, обусловленной приобретенными пороками сердца в восстановительном и раннем послеоперационном периоде.

Научная новизна. В основе механизмов нарушения сократительной функции сердца после длительной (более 100 минут) интермиттирующей гипо-термической кровяной кардиоплегии лежат развитие феномена «no-reflow», окислительной стресс-реакции, метаболического ацидоза. Для снижения возникновения патофизиологических реакций, риска периоперационных аритмий и улучшения инотропной функции сердца предложена, обоснована и внедрена методика тепловой предреперфузионной подготовки миокарда кровяным перфузатом из венозной линии аппарата ИК. Разработан дифференцированный подход к выбору метода защиты миокарда от ишемического и реперфузионно-го повреждения у пациентов с различными формами дооперационной миокардиальной дисфункции на основании исследования общих закономерностей метаболизма миокарда. Впервые проведено исследование реакции нейтрофилов в притекающей к миокарду и оттекающей от него крови во время операции на открытом сердце у пациентов с дооперационной гипертрофической и дилатационной дисфункцией левого желудочка, обусловленной приобретенными пороками сердца. Показано, что активность нейтрофильных гранулоцитов зависит от газового состава перфузата на этапе восстановления коронарного кровотока и от формы миокардиальной дисфункции. 9

Теоретическая и практическая значимость. Метод предреперфузион-ной подготовки миокарда теплым кровяным раствором из венозной линии аппарата экстракорпорального кровообращения выполняется в отеле сердечнососудистой хирургии ГУ НИИ кардиологии с целью защиты гипертрофированного миокарда от реперфузионного повреждения. Настоящей работой показано, что на практике метод оказался эффективным с точки зрения адекватного восстановления коронарного кровотока на этапе реперфузии благодаря спазмолитическому свойству углекислого газа у больных с дооперационной гипертрофической дисфункцией левого желудочка.

Нарушенная резистентность коронарного русла и большой объем миокарда у пациентов с дооперационной дилатационной дисфункцией левого желудочка требует непрерывной инфузии кровяного кардиоплегического раствора на всем протяжении основного этапа для исключения патофизиологических реакций, вызванных сосудистой ишемией.

Полученные фундаментальные знания могут стать основой для адекватной профилактики осложнений у кардиохирургических пациентов после восстановления коронарного кровотока. Результаты исследования позволят дифференцированно подходить к выбору метода защиты миокарда у больных с различными формами дооперационной миокардиальной дисфункции.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела сердечно-сосудистой хирургии ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 20 таблиц, 33 рисунка. В списке литературы приведено 167 работ отечественных и зарубежных авторов.

выводы

1. Механизмами активации патофизиологических реакций, способствующих нарушению миокардиальной функции после длительной интраопе-рационной ишемии, является развитие феномена «по-reflow», окислительной стресс-реакции, метаболического ацидоза у пациентов с дооперационной миокардиальной дисфункцией, обусловленной приобретенными пороками сердца.

2. У пациентов с гипертрофической миокардиальной дисфункцией интер-миттирующая (прерывистая) ретроградная кардиоплегия с высоким уровнем кислорода является эффективным методом профилактики ишемии миокарда при длительной окклюзии аорты.

3. Согревание миокарда перед реперфузией венозным кардиоплегическим перфузатом (предреперфузионная подготовка) после длительной окклюзии аорты у пациентов с гипертрофической миокардиальной дисфункцией сопровождается освобождением сосудистого русла миокарда от нейтрофильных гранулоцитов и увеличением их количества в коронарном синусе. Отсутствие трансмиокардиального градиента по числу клеток с гранулами диформазана указывает на эффективное восстановление коронарного кровотока и может способствовать снижению воспалительной реакции сердечной мышцы.

4. Согревание миокарда перед восстановлением коронарного кровотока венозным перфузатом у пациентов с гипертрофической миокардиальной дисфункцией позволяет избежать патофизиологических реакций, связанных с сосудистой ишемией, вызванной неэффективным восстановлением коронарного кровотока. Это подтверждается отсутствием трансмиокардиального градиента по рН, концентрации лактата, концентрации МДА, активности КФК-МВ.

5. Проведение предреперфузионной подготовки миокарда у пациентов с дилатационной миокардиальной дисфункцией позволяет снизить процессы перекисного окисления липидов, накопление нейтрофильных гранулоцитов в коронарном русле, сохранить метаболизм миокарда после восстановления коронарного кровотока.

6. У пациентов с дилатационной миокардиальной дисфункцией предреперфузионная подготовка миокарда повышает частоту самостоятельного восстановления сердечной деятельности на 18-20% (р<0,05), снижает частоту применения высоких доз инотропных препаратов на 18-23% (р<0,05) и длительность инотропной поддержки на 30-32ч (р<0,05) по сравнению с подгруппой, где не проводили предреперфузионную подготовку миокарда.

7. У пациентов с доооперационной гипертрофической миокардиальной дисфункцией предреперфузионная подготовка миокарда теплым венозным перфузатом после длительной окклюзии аорты снижает потребность в электроимпульсной терапии на 21% (р<0,05), уменьшает частоту применения высоких доз инотропных препаратов на 33% (р<0,05) и продолжительность инотропной терапии на 15ч (р<0,05) по сравнению пациентами, которым проводили предреперфузионную подготовку артериальным перфузатом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При иитермиттирующей ретроградной кровяной кардиоплегической перфузии длительностью более 100 минут рекомендуется использование крови из артериального конура аппарата ИК в период окклюзии аорты у пациентов с гипертрофической миокардиальной дисфункцией.

2. У пациентов с дооперационной дилатационной миокардиальной дисфункцией рекомендуется применение непрерывной ретроградной кровяной кардиоплегической перфузии

3. Технически необходимая остановка кровяной холодовой артериальной или венозной ретроградной кардиоплегической перфузии при коррекции пороков левых отделов сердца у пациентов с сердечной недостаточностью не должна быть продолжительнее 10 минут.

4. Процедура предреперфузионной подготовки коронарного русла венозным кардиоплегическим перфузатом не имеет противопоказаний и не требует дополнительного оборудования.

5. Пациентам с гипертрофической дисфункцией левого желудочка при длительной коррекции приобретенных пороков сердца перед реперфузией показана процедура предреперфузионной подготовки с использованием крови из венозного конура аппарата ИК.