Механизмы индукции и потенцирования системных цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis и принципы их медикаментозной коррекции

Афанасьева, Галина Александровна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы индукции и потенцирования системных цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis и принципы их медикаментозной коррекции

ДИССЕРТАЦИЯ

Механизмы индукции и потенцирования системных цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis и принципы их медикаментозной коррекции - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Афанасьева, Галина Александровна Саратов 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы индукции и потенцирования системных цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis и принципы их медикаментозной коррекции

На правах рукопн^

'¿¿с

АФАНАСЬЕВА Галина Александровна

МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ И ПОТЕНЦИРОВАНИЯ СИСТЕМНЫХ ЦИТОПАТОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ ТОКСИНОВ YERSINIA PESTIS И ПРИНЦИПЫ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

О 3 СЕН 2009

Саратов - 2009

003476014

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Чеснокова Нина Павловна;

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кутырев Владимир

Викторович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Овсянников Виктор Григорьевич; доктор медицинских наук, профессор Белов Лев Георгиевич; доктор медицинских наук, профессор Трошкин Николай Михайлович.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ЮУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Защита состоится «

часов

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблемы патогенеза чумы, разработки патогенетически обоснованных принципов комплексной терапии, прогнозирования развития заболевания актуальны до настоящего времени в связи с высокой вирулентностью и токсигенностью возбудителя, широкой распространенностью природных очагов инфекции во многих странах мира, в том числе на территории России (Грижебовский Г.М., 2006; Онищенко Г.Г., Кутырев В.В., Федоров Ю.М. и соавт., 2006; Супотницкий MB., Супотницкая Н.С., 2006; Онищенко Г.Г., Кутырев В.В., Кривуля С.Д. и соавт., 2007; Куклева Л.М., Ерошенко Г.А., Шавина НЛО и соавт., 2007; Марамович A.C., Косилко С.А., Иннокентьева Т.И. и соавт., 2008; Попов Н.В., Безсмертный В.Е., Топорков В.П. и соавт., 2009).

Независимо от клинической формы заболевания, тяжесть течения инфекционного процесса при чуме определяется прежде всего расстройствами системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции, связанными с нарушениями коагуляционного, тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза и реологических свойств крови (Заболотный Д.К., 1915; Лобанов В.Н., 1956; Киселева И.Е., 1959; Николаев Н.И., 1968; Дальвадянц С.М., Земцова И.Н., Белобородое P.A. и соавт., 1980; Понукалина Е.В., Маслякова Г.Н., Ковалев В.Ф, и соавт., 1990; Захаров A.B., 1991; Домарадский И.В., 1998).

На высоте чумной инфекции и интоксикации развиваются типовые патологические процессы, полиорганная недостаточность, в частности, недостаточность дыхательной, сердечно-сосудистой систем, обусловливающие формирование дыхательной, циркуляторной, гемической, тканевой гипоксии. Очевидно, что гипоксическое состояние привносит новые молекулярно-клеточные механизмы в патогенез чумной инфекции и интоксикации за счет чрезмерного образования активных форм кислорода, приводящих к свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации и модулирующих действие токсических и ферментных факторов иатогенности Yersiniapestis.

Ванилин В.А., Ляхович В.В., 2000; Денисов Е.Т., Афанасьев И.В., 2005; Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. и соавт., 2006; Weaver К.F., 2001; Кагр G., 2005; Strolin Benedetti М, 2006).

В связи с вышеизложенным, исход развития чумной инфекции и интоксикации определяется не только биологическими особенностями факторов патогенности чумного микроба, характером их селективной рецепции, состоянием иммунологических механизмов защиты и резистентности организма, но и характером вторичных неспецифических функциональных и метаболических сдвигов, развивающихся по стереотипным механизмам и в значительной мере потенцирующих действие токсинов и ферментов Y.pestis. Молекулярно-клеточные механизмы усиления летального и цитопатогенного действия токсинов остаются в значительной мере не изученными.

В настоящее время достигнуты большие успехи в разработке методов этиотропного и симптоматического лечения чумной инфекции, основанных на использовании антибиотиков широкого спектра действия, сульфаниламидных, нитрофурановых, кардиотонических, дезинтоксикационных препаратов, витаминов, оксигенотерапии и т.д. (Домарадский И.В., 1998; Романов В.Е., Васильев Н.Т., Шабалин Б.А. и соавт., 2001; Арутюнов Ю.И., 2004; Самсыгина Г.А., 2005; Яковлев С.В., 2005; Рыжко И.В., Шербанюк А.И., Смородинова Ю.В. и соавт., 2006; Бондарева Т. А., Поярков А.Ю., Вазнов Е.Ю., 2009).

Однако в комплексной терапии чумы не получили широкого применения фармакологические препараты со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, стабилизирующих биологические мембраны клеток за счет снижения интенсивности образования активных форм кислорода и других свободных радикалов, активации антиоксидантной системы клеток и, соответственно, предотвращения чрезмерной интенсификации процессов липопероксидации.

Цель исследования

Установить значение свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран клеток в механизмах расстройств реологических свойств крови, ее коагуляционного потенциала, регионарного кровотока, микроциркуляции при экспериментальной чумной интоксикации и патогенетически обосновать новые принципы депотенцирования цитопатогенного и летального эффектов токсинов Y.pestis.

Задачи исследования

1. Установить роль интенсификации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови и тканей в механизмах

дестабилизации биологических мембран, развития синдромов цитолиза и аутоинтоксикации при прогрессирующих формах чумной интоксикации, достигаемых введением возрастающих доз «мышиного» токсина, липополисахарида У.резйз и их комбинированным воздействием.

2. На различных моделях чумной интоксикации у животных различной видовой принадлежности изучить характер и механизмы расстройств реологических свойств крови под влиянием возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина Креги-у, их сочетания, установить их патогенетическую взаимосвязь с активацией процессов липопероксидации, недостаточностью антирадикальной защиты клеток крови и сдвигами ее клеточного состава.

3. Изучить механизмы индукции и потенцирования расстройств коагуляционного потенциала крови на различных моделях экспериментальной чумной интоксикации в условиях воздействия возрастающих доз «мышиного» токсина, липополисахарида чумного микроба и их сочетания. Выявить патогенетическую взаимосвязь сдвигов коагуляционного потенциала крови с состоянием процессов липопероксидации, степенью дестабилизации биологических мембран и нарушениями клеточного состава периферической крови.

4. Установить характер нарушений системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции в тканях внутренних органов в динамике чумной интоксикации, индуцированной введением возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина и их комбинированного воздействия на животных различной видовой принадлежности, а также выявить патогенетическую взаимосвязь указанных нарушений с интенсификацией процессов липопероксидации и недостаточностью антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации.

5. Изучить роль нарушений цитокинового профиля (уровней ЮТ-а, 1Ь-1а, у-интерферона в крови) в развитии молекулярно-клеточных механизмов адаптации или дезадаптации, в том числе в патогенезе системных расстройств коагуляционного потенциала, реологических свойств крови и микроциркуляции в динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации, достигаемой введением липополисахарида и сочетанным воздействием липополисахарида и «мышиного» токсина

6. Патогенетически обосновать новые способы депотенцирования летального и цитопатогенного эффектов токсинов У.реяйз, коррекции гемодинамических сдвигов на основе комплексной медикаментозной терапии, включающей антигипоксанты, антиоксиданты, мембранопротекторы, донаторы сульфгидрильных групп, адреномодуляторы.

7. Установить наиболее чувствительные объективные критерии оценки тяжести расстройств гемореологии, регионарного кровотока, метаболических сдвигов, свойственных бактериальному эндотоксикозу, комбинированному воздействию липополисахарида и «мышиного» токсина возбудителя, а также эффективности использования различных способов депотенцирования цитопатогенных эффектов токсинов У.реяНх.

Научная новизна

Доказано, что основные токсические факторы латогенности У.рехШ -липополисахарид и «мышиный» токсин - вызывают развитие системных расстройств метаболического статуса, обнаруживающих патогенетическую взаимосвязь с нарушениями микрогемоциркуляции, гемореологии и коагуляционного потенциала крови, определяющих формирование полиорганной недостаточности при тяжелых формах чумной интоксикации.

Закономерной особенностью чумной интоксикации является взаимопотенцирование летального и цитопатогенного эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина на клеточном, органном и системном уровнях, что проявляется более глубокими сдвигами показателей коагуляционного гемостаза, фибринолиза, системного, регионарного кровотоков, микроциркуляции, реологических свойств крови и метаболического статуса.

Впервые в динамике интоксикации, индуцируемой липополисахаридом, «мышиным» токсином и их сочетанным воздействием на животных различной видовой принадлежности, установлена взаимосвязь дозозависимой активации процессов липопероксидации на фоне недостаточности антирадикальной защиты клеток крови и тканей внутренних органов с нарушениями коагуляционного потенциала крови, ее реологических свойств и клеточного состава, а также сдвигами гемодинамики, расстройствами микроциркуляции в различных внутренних органах.

..... Впервые показано, что при прогрессирующих формах чумной интоксикации,

индуцируемой липополисахаридом, «мышиным» токсином и их сочетанным воздействием на животных различной видовой принадлежности, уже в ранний период интоксикации формируется снижение вязкости крови в широком диапазоне скоростей сдвига (от 5 до 300 с"1), обусловленное тромбоцитопенией, эритропенией, связанных с недостаточностью антирадикальной защиты клеток крови, появлением «жестких» эритроцитов, а также развитием гипо- и афибриногенемии.

Установлено, что развитие чумной интоксикации различной степени тяжести, достигаемой введением липополисахарида, сопровождается возникновением

выраженного дисбаланса цитокинов, обнаруживающего прямую взаимосвязь с дозой используемого токсина и тяжестью клинических проявлений интоксикации.

Взаимопотенцирование цитопатогенного и летального эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина \\pestis сочетается с усилением продукции провоспалительного цитокина ЮТ-а и снижением уровня у-иитерферона в крови, приводящих к развитию реакций дезадаптации в виде прогрессирующего нарушения системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции за счет снижения базальнош сосудистого тонуса, сдвигов коагуляционнбго потенциала крови и ее реологических свойств.

Впервые в различных вариантах моделирования чумной интоксикации, достигаемой сочетанным введением липополисахарида и «мышиного» токсина Кре5?(5, обнаружены возможность снижения летального эффекта токсинов и обратимость системных метаболических сдвигов в виде подавления чрезмерной интенсификации липопероксидации и свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран клеток различных органов и тканей.

Все вышеизложенное позволило сформулировать новые принципы медикаментозной коррекции летального и цитопатогенного эффектов токсинов Кре.у/« с использованием комплексного применения антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, ингибиторов протеаз, адреномодуляторов, а также новые диагностические и прогностические критерии оценки тяжести интоксикации.

Практическая значимость

Проведенные исследования дают патогенетическое обоснование новым принципам оценки тяжести нарушений метаболического и цитокинового статусов, расстройств реологических свойств крови, системной, регионарной гемодинамики и микроциркуляции при чумной интоксикации.

Так, при установлении степени тяжести течения чумной интоксикации, индуцированной липополисахаридом, или системной эндотоксемии другой бактериальной природы следует учитывать раннюю активацию процессов липопероксидации на фоне подавления активности антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации. Чувствительными информативными методами оценки тяжести метаболических расстройств при системной эндотоксемии, а также при чумной интоксикации, достигаемой введением липополисахарида и «мышиного» токсина, являются определение содержания в крови продуктов липопероксидации - гидроперекисей липидов, малонового диальдегида и маркеров тяжести аутоинтоксикации - молекул средней массы, а также показателей активности

супероксиддисмутазы, каталазы, содержания общих сульфгидрильных групп и витамина Е.

Резкое возрастание содержания гидроперекисей липидов, малонового диальдегида, молекул средней массы, а также прогрессирующая недостаточность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы клеток различных тканей, в том числе - крови, свидетельствуют о прогрессирующем течении чумной интоксикации и недостаточной эффективности проводимой терапии.

Снижение уровня промежуточных продуктов липопероксидации и молекул средней массы, а также реактивация супероксиддисмутазы, каталазы крови, повышение содержания общих сульфгидрильных групп и витамина Е сыворотки крови, увеличение перекисной устойчивости эритроцитов в динамике чумной интоксикации, достигаемой введением возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина и их сочетанного воздействия, свидетельствуют о благоприятном прогнозе патологии.

Для оценки состояния гемореологии при чумной интоксикации, системной эндотоксемии, обусловленной инфекциями, вызванными другими грам-отрицательными возбудителями целесообразно определение вязкости цельной крови, индексов деформируемости и агрегации эритроцитов. Наиболее ранними, прогностически неблагоприятными признаками расстройств реологических свойств крови при чумной интоксикации и недостаточной эффективности терапевтических мероприятий являются снижение вязкости цельной крови при высоких и низких скоростях сдвига, вязкости плазмы крови, появление «жестких» эритроцитов с низкой деформируемостью и агрегационной способностью.

Установление ведущей роли активации процессов липопероксидации в молекулярно-клеточных механизмах потенцирования эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина позволило патогенетически обосновать новые принципы медикаментозной коррекции летальной и цитопатогенной активности токсинов, включающие использование в комплексной терапии чумной интоксикации антиоксидантов и антигипоксантов субстратного и регуляторного действия -цитофлавина, мафусола, эмоксипина, димексида, а также донаторов сульфгидрильных групп, ингибиторов протеаз, адреномодуляторов.

Положения, выносимые на защиту

процессов липопероксидации в крови и гомогенатах внутренних органов, обусловленная недостаточностью ферментного и неферментного звеньев антирадикальной защиты клеток различной морфофункционалыюй организации. В молекулярно-клеточных механизмах взаимопотенцирования летального и цитопатогенного эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина У.резШ важная роль должна быть отведена прогрессирующей интенсификации процессов липопероксидации и недостаточности антирадикальной защиты биологических мембран клеток.

2. Активация процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы клеток крови в динамике чумной интоксикации, достигаемой введением возрастающих доз липополисахарида, а также сочетанным воздействием липополисахарида и «мышиного» токсина животным различной видовой принадлежности, обнаруживают корреляцию с развитием лейкопении, тромбоцитопении, эритропении, снижением вязкости крови при различных скоростях сдвига, индексов деформируемости и агрегации эритроцитов.

3. Закономерными проявлениями системных патогенных эффектов токсинов У.реЛи являются прогрессирующая по мере утяжеления интоксикации недостаточность внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы, активация антикоагулянтных механизмов и системы фибринолиза, нарушения системной гемодинамики гиподинамического типа, расстройства регионарного кровотока и микроциркуляции, коррелирующие с тяжестью клинических проявлений интоксикации.

4. Установление патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах потенцирования летального и цитопатогенного действия липополисахарида и «мышиного» токсина Креяг« позволило сформулировать новые принципы депотенцирования патогенных эффектов указанных токсинов, включающие использование фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, направленные на подавление чрезмерной интенсификации процессов липопероксидации, реактивацию ферментного, неферментного звеньев антиоксидантной системы клеток крови и тканей внутренних органов и, соответственно, снижение летальной активности токсинов

5. В качестве объективных высокочувствительных критериев оценки системных метаболических сдвигов при чумной интоксикации, достигаемой введением липополисахарида, «мышиного» токсина К рея/¡я или их сочетанным воздействием, могут быть использованы показатели содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации - малонового диальдегида и гидроперекисей липидов, маркеров

аутоинтоксикации - молекул средней массы, общих сульфгидрильных групп, витамина Е, а также показатели активности ферментного звена (супероксиддисмутаза, каталаза) в крови. Накопление в крови промежуточных продуктов липопероксидации на фоне снижения активности антиоксидантной системы является прогностически неблагоприятным признаком.

6. Общность структуры липополисахарида эндотоксинов различных грамотрицательных бактерий, его биологических свойств, механизмов рецепции клеточными элементами различных тканей, способность вызывать стереотипный комплекс цитокинопосредованных системных метаболических и функциональных расстройств позволяют экстраполировать полученные нами данные о патогенезе нарушений коагуляционного потенциала, реологических свойств и клеточного состава периферической крови, характера гемодинамических расстройств при чумной интоксикации, достигаемой введением липополисахарида, на другие виды интоксикаций и инфекций, индуцируемых грамотрицательной микрофлорой.

Апробация работы

Материалы работы доложены или представлены на международном конгрессе «Практикующий врач» (Сочи, 2002); 3-й Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения Ф.В. Овсянникова «Механизмы функционирования висцеральных систем» (С.-Петербург, 2003); 65-й юбилейной научно-практической конференции студентов и молодых специалистов СГМУ «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2004); научно-практической конференции «Реаниматология, ее роль в современной медицине» (Москва, 2004); III Конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004); 66-й научно-практической конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2005); 11-й межгородской научной конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (С.-Петербург, 2005); Всероссийской учебно-методической конференции с международным участием «Медицинское образование: итоги и перспективы» (Саратов, 2005); I съезде физиологов СНГ (Москва, 2005): VI Общероссийской научной конференции с международным участием «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Кисловодск, 2005); конференции «Ивановские чтения», посвященной 80-летию со дня рождения член-корр. АМН СССР, профессора Н.Р.Иванова (Саратов, 2005); VI конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Москва, 2005); научной конференции «Климат и окружающая среда» (Амстердам, 2005); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы фундаментальных исследований» (Таиланд, 2005); научной конференции с международным участием

(Египет, 2006); II международной научной конференции «Современные наукоемкие технологии» (Испания, 2006); VIII Межгосударственной научно-практической конференции государств-участников СНГ «Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах- участниках СНГ» (Саратов, 2007); V Национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека)) (Смоленск, 2007); объединенном пленуме Российского и Московского научных обществ патофизиологов и научного Совета по общей и частной патофизиологии РАМН, посвященной 35-летию академика РАМН Г.Н. Крыжановского «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2007); межрегиональной конференции «Патофизиология - современной медицине» (Ижевск, 2007); VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям» (Ярославль, 2007); международных конференциях «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Пекин, 2007), (Дубай, 2007); международной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования» (Римини, 2007), международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Сусс, 2007); VIII конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сейшелы, 2007); III конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Сицилия, 2007); 4-м международном форуме молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2008); 20-м международном конгрессе по тромбологии «Настоящее и будущее тромбологии» (Атенс, 2008); IV конференции с международным участием «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения» (Кемер, 2008); VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Бангкок, 2008); научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука XXI века» (Шымкент, 2008); межрегиональной конференции «Докторантские чтения-2008» (Саратов, 2008); конференции, посвященной 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, академика АМН СССР Д.А. Жданова (Москва, 2008); международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008); медицинской конференции с международным участием «Диагностика и контроль симптомов в клинической медицине» (Хургада, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009); XI конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в

здравоохранении» (Турция, 2009); VII международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)» (Ярославль, 2009); II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009).

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты работы используются в процессе обучения слушателей факультета повышения квалификации, клинических ординаторов, аспирантов, студентов на кафедрах патологической физиологии, патологической анатомии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, инфекционных болезней, клинической и лабораторной диагностики ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им, В.И. Разумовского Росздрава; на курсах первичной специализации и курсах усовершенствования специалистов по особо опасным инфекциям ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора; на кафедре технологий уничтожения химического оружия и токсичных веществ ФГОУ ВПО Саратовский военный институт биологической и химической безопасности МО РФ; на кафедре физиологии человека и животных ГОУ ВПО Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского Рособрнауки; на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО Саратовский государственный аграрный университет им. Н.И. Вавилова Рособрнауки; на кафедре военной эпидемиологии и военной гигиены ГОУ ВПО Саратовский Военно-медицинский институт.

Публикации

Основные результаты работы изложены в 79 публикациях, в том числе в монографии «Инфекционный процесс» (Москва, 2006); в учебном пособии для аспирантов, ординаторов, слушателей ФПК ППС «Молекулярно-клеточные механизмы индукции и потенцирования цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis» (Саратов, 2009), а также в 13 статьях в журналах, рекомендованных ВАК для публикации научных работ, отражающих содержание докторских диссертаций.

Структура и объем работы

Работа изложена на 400 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 468 источников, из которых 324 отечественных и 144 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 87 таблицами, 46 рисунками и схемой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Экспериментальные исследования проведены на 550 беспородных белых крысах массой 130-150 г и 1950 нелинейных белых мышах обо его пола массой 20-25 г. Содержание животных, моделирование чумной интоксикации, а также выведение животных из опыта проведены в соответствии с этическими нормами, изложенными в Женевской' конвенции (International Guiding principles for Biomedical Research Involving Animals (Geneva, 1990)), а также в («Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 19.06.2003 «Об утверждении правил лабораторной практики» («Минздрав СССР, №755 от 12.08.1977 г.)

Чумную интоксикацию моделировали внутрибрюшинным введением липополисахарида (ЛПС), «мышиного» токсина чумного микроба и сочетанным воздействием обоих токсинов в возрастающих дозах, эквивалентных ЛДи, ДД50 и 2ЛДзо, что позволило установить наличие или отсутствие дозозависимого эффекта.

ЛПС экстрагирован и осажден смесью спирта и ацетона по методу Вестфаля-Людеритца в модификации Е.Э. Бахрах с соавт. (1976) из штамма Y.pestis 358/12P-III

(Са+, F Г, VW+, Г, Р-), выращенного в течение 48,0 часа на агаре Хоттингера при 28°С (Бахрах Е.Э., Вейнблат В.И., Тараненко Т.М. и соавт., 1976; Westphal О., Luderitz О., Bister F., 1952).

«Мышиный» токсин (фракция II) выделен по методу Е.Е. Бекера (1952) из ацетонированных клеток вакцинного штамма Y.pestis EV, выращенного глубинным методом на жидкой среде из гидролизата казеина в условиях интенсивной аэрации при температуре 24-25°С, неблагоприятной для синтеза капсульного антигена F1, в течение 36,0 часа (Домарадская Т.И., Джапаридзе М.Н., Филиппов А.Ф. и соавт., 1980; Домарадская Т.И., 1990; Baker Е.Е., Sommer H., Foster L.E. et al., 1952).

Токсины приготовлены в ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора города Саратова.

Основная часть экспериментов проведена в динамике интоксикации: в период ранних клинических проявлений (спустя 1,5-2,0 часа), на тяжелой и крайне тяжелой стадиях (соответственно спустя 4,0 и 10,0 часов), а также в группах выживших животных спустя 24,0 часа после введения ЛПС, «мышиного» токсина я сочетанного воздействия указанных токсинов.

В качестве контроля использовали результаты, полученные на фоне введения экспериментальным животным физиологического раствора в объемах, идентичных таковым при инъекции токсинов и фармакологических препаратов.

В опытах на белых мышах и белых крысах использованы разнообразные общепринятые спектрофотометрические методы исследований состояния процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы.

О состоянии активности процессов липопероксидации судили по содержанию малонового диальдегида (МДА) (Суплотов С.Н., Баркова З.Н., 1986) и гидроперекисей липидов (ГПЛ) (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983) в крови и гомогенатах ряда органов (печени, почек, сердца, легких, тонкого кишечника).

Состояние ферментного звена антиоксидантной системы оценивали по уровню активности супероксиддисмутазы (СОД) (Fried R., 1975), каталазы (Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и соавт., 1988) крови и тканей. О степени антирадикальной защиты клеток судили по уровню а-токоферола (Черняускене Р.Ч., Варшкявичене 3.3., Грибаускас П.С., 1984) в крови и гомогенатах перечисленных выше органов, общих сульфгидрильных групп (SH-групп) крови (Фоломеев В.Ф., 1981) и перекисной резистентности эритроцитов (Покровский A.A., Абраров A.A., 1964).

Интегративным показателем оценки тяжести аутоинтоксикации явилось содержание в крови молекул средней массы (МСМ) (Гудим В.И., Сигала П., Дево 3. и соавт., 1983).

Состояние процессов липопероксидации в динамике различных вариантов моделирования патологии, достигаемых внутрибрюшинным введением ЛПС, «мышиного» токсина, а также их сочетанным воздействием, сопоставляли с характером нарушений реологических свойств крови.

В работе использовали анализатор крови реологический (АКР-2), позволяющий изучить вязкость цельной крови при возрастающих скоростях сдвига от 5 до 300 с"1, а также вязкость сыворотки и плазмы крови, агрегационную способность эритроцитов и их деформируемость (Ройтман Е.В., Фирсов H.H., Дементьева М.Г. и соавт., 2000; Ройтман Е.В., 2003). Параллельно в тех же сериях экспериментов изучены показатели гематокрита.

Показатели гемореологических свойств сопоставляли с результатами изучения цитологического состава крови, проведенного с использованием анализатора крови Medonic-CA530.

Для оценки состояния коагуляционного механизма гемостаза и фибринолиза проведено изучение активированного парциального тромбопластинового времени, протромбинового времени, уровня фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, показателей фибриноген-теста с использованием турбидиметрического коагулометра CGL 2110 и общепринятыми мануальными методами исследования. Одновременно определяли тромбиновое время, активность антитромбина III,

показатели фибринолиз-теста (Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и соавт., 1980; Баркаган З.С., 1988; Баркаган З.С., 2008).

Для оценки гемодинамических расстройств использован ультразвуковой портативный микропроцессорный допплерограф ММ-Д-Ф.

Для установления взаимосвязи вторичных метаболических сдвигов в крови и тканях, изменений состояния коагуляционного потенциала крови, а также сосудистых стенок и микроциркуляции в различных органах в динамике чумной интоксикации проведены патоморфологические исследования срезов тканей сердечной мышцы, легкого, селезенки, тонкого кишечника, печени и почек белых мышей в условиях воздействия ЛПС, его сочетания с «мышиным» токсином Y.pestis. Срезы тканей окрашивались гематоксилин-эозином. Для оценки состояния мембран эритроцитов использовались методы окраски «оранжевый, красный, голубой» и «желтый, красный, голубой».

Цитокиновый статус белых мышей оценивали спустя 4,0 часа после введения ЛПС, «мышиного» токсина Y.pestis и их сочетания, то есть в период выраженных клинических проявлений интоксикации по концентрации TNF-a, у-интерферона, IL-la в сыворотке крови с использованием тест-систем для иммуноферментного анализа ("Biosource", "Bender Medsystems").

Среднесмертельные дозы токсинов (ЛД50) определяли в экспериментах на белых мышах методом J.T. Litchfield и F.J. Wilcoxon (1949) (Беленький М.Л., 1963) с расчетом величины ЛД50 и ее стандартной ошибки методом наименьших квадратов (Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990).

Важнейшим направлением работы явилось установление возможностей медикаментозной коррекции выявленных нарушений в экспериментах с использованием антигипоксантов, мембранопротекторов, донаторов сульфгидрильных групп, адренотропных препаратов, антикоагулянтов, дезагрегантов, антипротеаз.

Эффект воздействия указанных препаратов учитывался спустя 4,0 часа после сочетанного введения ЛПС и «мышиного» токсина не только по указанным биохимическим, реологическим и гемодинамическим параметрам, но и по показателям летальной активности сочетанного влияния токсинов.

Для решения поставленных задач использовано несколько комплексов фармакологических препаратов, введение которых осуществлялось в соответствии с общепринятыми дозами (Оковитый C.B., Смирнов A.B., 2001; Оковитый C.B., 2003; Оковитый C.B., 2005; Машковский М.Д., 2007):

Первый комплекс включал в себя цитофлавин, димексид, унитиол; второй -мафусол, дексаметазон, дофамин; третий - эмоксипин, клексан, контрикал, гемодез.

Результаты проведенных нами исследований обработаны статистически с помощью общепринятых параметрических и непараметрических методов. Проводился расчет критерия достоверности Стьюдента, достоверности различий, средней арифметической. Достоверность различий (р) определяли параметрическим критерием достоверности, рассчитывали коэффициенты корреляции (Гланц С., 1998). Использовался непараметрический метод определения Т-критерия теста Манна-Уитни (пакет программ БгаМюа-б,*)). Вычислены основные вероятностные характеристики случайных величин (среднее значение, нижний (25%) и верхний (75%) квартили, которые имели достоверность не <95% (р<0,05) (Гланц С., 1998; Боровиков В.П., 2001; Реброва О.Ю., 2003).

Результаты исследований и их обсуждение

В динамике различных форм чумной ЛПС-интоксикации, достигаемых введением возрастающих доз ЛПС У.ре^й.ч, эквивалентных ДДЬ, ЛД50 и 2ЛД50 животным различной видовой принадлежности, впервые была выявлена закономерность системной активации процессов липопероксидации, о чем свидетельствовало увеличение уровней МДА и ГПЛ в крови, обнаруживающее дозозависимый эффект, коррелирующее с тяжестью клинических проявлений интоксикации (р<0,02) (рис. 1-4). Активация процессов липопероксидации имела место и в тканях внутренних органов животных различной видовой принадлежности: сердца (р<0,001), печени (р<0,001), почек (р<0,001), легких (р<0,001), тонкого кишечника (р<0,001) при чумной ЛПС-интоксикации, достигаемой введением токсина в дозе, эквивалентной ЛД50, что свидетельствовало о системном характере метаболических сдвигов.

В вариантах моделирования чумной интоксикации с использованием возрастающих доз «мышиного» токсина Крея/« (ЛД25, ЛД50. 2ЛДзо), а также при сочетанном введении ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД», обнаружена аналогичная интенсификация процессов липопероксидации в крови и тканях внутренних органов белых мышей и белых крыс. При комбинированном введении указанных токсинов накопление продуктов липопероксидации было выражено в гораздо большей степени, чем в экспериментах с использованием только ЛПС в аналогичной дозе.

Таким образом, системная активация липопероксидации в крови и тканях различных внутренних органов при чумной ЛПС-интоксикации и патогенном воздействии «мышиного» токсина является закономерным неспецифическим процессом дезинтеграции биологических мембран клеток, не зависящим от видовой

мкмоль/мл

(часы]

Рис.1. Показатели содержания МДА в плазме крови белых мышей в динамике чумной ЛЛС-интоксикации различной степени тяжести

ед/мл

Ю(часы) 24

Рис.3 .Изменения содержания ГПЛ в плазме крови белых мышей в динамике чумной ЛПС-интоксикации различной степени тяжести

10 9 8 7 6 5 4 3

мкмоль/мл

2ЛД50 - ЛД50

ЛД25 контроль

2 4 10 24 (часы)

Рис.2. Показатели содержания МДА в эритроцитах белых мышей в динамике чумной ЛПС-

260

интоксикации различном степени тяжести ед/мл_______

2 4 10 (часы) 24

Рис.4 .Изменения содержания ГПЛ в эритроцитах белых мышей в динамике чумной ЛПС-интоксикации различной степени тяжести

принадлежности экспериментальных животных, коррелирующим с тяжестью клинических проявлений патологии.

Целью последующих экспериментов явилось установление роли недостаточности антирадикальной защиты биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации. Как оказалось, развитие чумной интоксикации, достигаемой введением возрастающих доз ЛПС (от ЛДи до 2ЛДзо) белым мышам и белым крысам, сопровождалось дозозависимым прогрессирующим угнетением активности ферментов антирадикальной защиты в крови, снижением содержания факторов неферментного звена в сыворотке крови животных. В других модификациях экспериментов на белых мышах и белых крысах с использованием ЛПС в дозе ЛД50 выявлена аналогичная закономерность подавления активности СОД, каталазы, снижения уровня витамина Е в тканях сердца, легких, печени, почек, тонкого кишечника.

Таким образом, результаты проведенных нами экспериментов позволили установить, что независимо от видовой принадлежности животных, одним из молекулярно-клеточных механизмов избыточного накопления свободных радикалов, продуктов липопероксидации в биологических мембранах клеток различной морфофункциональной принадлежности и их дестабилизации при чумной ЛПС-интоксикации является прогрессирующая недостаточность активности антиоксидантной системы клеток крови и тканей различных органов, обнаруживающая взаимосвязь с тяжестью клинических проявлений интоксикации.

В модификациях экспериментов на белых мышах с использованием «мышиного» токсина в дозе ЛД50 выявлена аналогичная закономерность подавления активности СОД (р<0,001), каталазы (р<0,001), снижения уровня витамина Е (р<0,001) в тканях всех исследованных органов. В данной модификации экспериментов во всех группах р<0,001.

Исследование состояния активности антирадикальной системы крови и тканей внутренних органов у белых мышей и белых крыс в динамике чумной интоксикации, достигаемой сочетанным введением ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД50, позволило выявить угнетение активности СОД и каталазы, снижение содержания витамина Е в крови (табл.1), а у белых мышей и в гомогенатах сердца (р<0,001), легких (р<0,001), тонкого кишечника (р<0,001), почек (р<0,001), печени (р<0,001), а также уровня сульфгидрильных групп в сыворотке крови (р<0,001). Все изученные показатели были изменены в значительно большей мере по сравнению с результатами экспериментов, проведенных в аналогичные периоды интоксикации с использованием только ЛПС У.резМэ в дозе, эквивалентной ЛД50.

Таблица I

Сочетанное воздействие ЛПС и «мышиного» токсина (доза ЛД50) на показатели шсгивности антиоксидантной системы крош* у белых мышеи_

Изучаемые показатели Серии экспериментов Витамин Е (ед/мл) ПРЭ (% гемолиза) Общие 5Н-грудпы (ммоль/л) Каталаза (катал/мл) сод (усл.ед7мл)

сыворотка крови эритроциты сыворотка крови эритроциты цельная кровь

М±т Р М±га Р М±пг Р М±т Р М±т Р

Контроль 13,99 ±0,4 4,54 ±0,08 2,14 ±0,08 1288,4 ±36,8 356,8 ±3,7

1,5-2,0ч.после введеаия токсинов 6,23 ±0,52 р<0,001 рЗ<0,01 54,31 ±0.77 р<0,00! рЗ<0,001 1,11 ±0,06 р<0,001 рЗ<0,001 1086,3 ±33.7 р<0,001 рЗ<0,02 237.1 ±9,2 р<0,001 рЗ <0,001

4,0 часа после введения токсинов 5.04 ±0,21 р<0,001 р1<0,02 рЗ<0,001 65,35 ±1,36 р<0,001 р1 <0,001 рЗ<0,001 0,90 ±0,06 р<0,001 р1<0,01 рЗ<0,001 1007,4 ±18.6 р<0,001 р1<0,02 рЗ<0,001 204,6 ±9,5 р<0,001 р1<0,02 рЗ <0,001

10,0 часов после введения токсинов 3,46 ±0,35 р<0,001 рКО.001 р2<0,001 рЗ<0,001 82,89 ±2,17 р<0,001 рКО.ОО) р2<0,001 рЗ<0,001 0,56 ±0,08 р<0,001 р1<0,001 р2<0,001 рЗ<0,001 880,6 ±28,9 р<0,001 р1 <0,001 р2<0,001 рЗ<0.02 167,01 ±8,01 р<0,001 р1<0,001 р2<0,001 рЗ<0,001

Примечание: п - во всех группах наблюдения — 15;

р — рассчитано по отношению к конгролю^

р! — рассчитано по отношению к показателям группы животных предшествующей стадии интоксикации

(1,5-2,0 часа после введения. ЛПС и «мышиного» токсина); р2 — рассчитано по отношению к показателям группы животных предшествующей стадии интоксикации

(4,0 часа после введения ЛПС и «мышиного» токсина); рЗ — рассчитано по отношению к показателям группы животных соответствующей стадии интоксикации при использовании ЛПС в дозе, эквивалентной ЛДго-

Полученные результаты позволили сделать заключение о том, что одним из молекулярно-клеточных механизмов взаимомодулирования цитопатогенных эффектов ЛПС и «мышиного» токсина является прогрессирующая интенсификация свободнорадикалыюй дезинтеграции биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации на фоне недостаточности их антиоксидантной защиты.

В связи с тем, что ЛПС и «мышиный» токсин чумного микроба рецептируются клетками крови и тканей, в частности, эндотелиоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами, лимфоцитами, тканевыми макрофагами и другими представляло интерес установить взаимомодулирующие эффекты токсических факторов патогенное™ и избыточного образования свободных радикалов на клеточный состав периферической крови в динамике чумной интоксикации, достигаемой введением возрастающих доз ЛПС и комбинированного воздействия ЛПС и «мышиного» токсина Y.pestis (от ЛД25 до 2ЛД50) на белых мышах, а также ЛПС и сочетания ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД«, - на белых крысах.

Как оказалось, картина периферической крови в динамике различных форм чумной интоксикации характеризовалась развитием дозозависимых сдвигов: прогрессирующей анемией, эритропенией, нейтропенией, моноцитопенией, лейко- и тромбоцитопенией на фоне анизоцитоза, макроцитоза эритроцитов и тромбоцитов, коррелирующих с тяжестью клинической картины патологии. Результаты проведенных нами экспериментов в период выраженных клинических проявлений ЛПС-интоксикации, достигаемой введением ЛПС в дозе ЛД?о позволили обнаружить отрицательную среднюю корреляционную взаимосвязь избыточного накопления ГПЛ в эритроцитарной массе животных и развития эритропении (г=-0,59; р<0,02), положительную корреляцию снижения активности СОД крови и возникновения тромбоцитопении (г=0,56; р<0,05). Сочетанное воздействие токсинов проявлялось более выраженной панцитопенией (табл.2).

Выявленный нами факт развития панцитопении при чумной интоксикации, согласно данным литературы, обусловлен возможностью цитолиза и апоптоза клеток крови под влиянием ЛПС, а также секвестрацией лейкоцитов в тканях (Скулачев

B.П., 2001; Бондаренко В.М., Рябиченко Е.В., Веткова Л.Г. и соавт., 2004; Дентовская

C.B., Бахтеева И.В., Титарева Г.М. и соавт., 2008; Kuebler W.M., Borges J., Sckell A. et al., 2000).

Однако, согласно полученным нами данным, в основе прогрессирования панцитопении на высоте клинических проявлений патологии, когда снижается

Таблица 2

Влияние сочетанного введения ЛПС и «мышиного» токсина Крея*« (дозы ЛД50) на показатели периферической крови белых мышей

Серии эксперим. Показатели Контро ль Сроки после сочетанного введения токсинов

1,5-2,0 часа 4,0 часа

М±ш М±ш Р М±гп Р

иве (х10|2/л) 8,59 ±0,57 5,54± 0,35 р<0,001 р2>0,05 рЗ<0,001 5,01 ±0,27 р<0,001 р1>0,2 р2>0,05 рЗ<0,001

нвв (г/л) 110,78 ±1,29 82,31 ±1,72 р<0,001 р2<0,001 рЗ<0,001 73,17 ±2,11 р<0,001 р1<0,001 р2<0,001 рЗ<0,001

МСУ (фл) 43,21 ±0,38 48,51 ±1,92 р<0,01 р2>0,5 рЗ>0,2 59,13 ±1,33 р<0,001 р]<0,001 р2>0,5 рЗ<0,001

мен (пкг) 16,89 ±0,12 17,93 ±0,33 р<0,001 р2<0,001 рЗ>0,2 19,74 ±0,95 р<0,001 р1>0,05 рЗ>0,05 р4>0,5

МСНС (г/л/ 378,70 ±2,76 355,69 ±5,50 р<0,001 р2>0,2 рЗ<0,02 375,13 ±4,32 р>0,5 р1 <0,001 р2>0,1 рЗ>0,5

\УВС (хЮ'/л) 9,11 ±0,18 3,56 ±0,83 р<0,001 р2>0,5 рЗ>0,2 4,32 ±0,76 р <0,001 р1>0,5 р2>0,5 рЗ>0,2

Лимфоциты (%) 59,90 ±2,76 76,30 ±2,31 р<0,001 р2>0,5 рЗ>0,2 75,10 ±2,64 р<0,001 р1>0,5 р2>0,5 рЗ>0,05

Моноциты (%) 5,00 ±0,24 0,90 ±0,01 р<0,001 р2 <0,001 рЗ<0,001 0,00 ±0,00 р<0,001 р1<0,001 р2<0,001 рЗ<0,001

Нейтрофилы (%) 37,3 ±0,84 21,00 ±1,74 р<0,001 р2>0,5 рЗ>0,1 21,30 ±1,24 р<0,001 р1>0,5 р2>0,5 рЗ>0,5

Палочкояд. (%) 2,10 ±0,38 0,00 ±0,00 р<0,001 р2 <0,001 рЗ<0,001 0,00 ±0,00 р<0,001 р4<0,001 р2<0,001 рЗ<0,001

Сегментояд. (%) 33,00 ±0,91 20,30 ±1,75 р<0,001 р2>0,5 рЗ>0,5 20,70 ±1,24 р<0,001 р1>0,5 р2<0,001 рЗ>0,2

РЬТ (хЮ'/л) 338,15 ±5,31 185,32 ±2,33 р<0,001 р2<0,001 рЗ<0,001 150,32 ±2,12 р<0,001 р1 <0,001 р2<0,001 рЗ<0,001

МРУ (фл) 8,25 ±0,10 11,73 ±0,45 р<0,001 р2<0,001 рЗ<0,01 12,31 ±0,72 р<0,001 р1>0,2 р2<0,02 рЗ<0,001

Примечание: п - во всех группах наблюдения - 15; р - рассчитано по отношению х контролю; р1 - по отношению к показателям предшествующей стадии интоксикации (1,5-2,0 часа после сочетанного введения токсинов); р2 - по отношению к показателям аналогичной стадии интоксикации (дозы ЛПС и «мышиного» токсина ЛД25);

рЗ - по отношению к показателям аналогичной стадии интоксикации при введении только ЛПС (доза ЛД»).

концентрация токсина в крови, становится очевидным и еще один механизм цитолиза клеток крови за счет свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран.

Вышеизложенное определило целесообразность установления роли активации свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран клеток, а также количественных и качественных изменений клеточного состава периферической крови в нарушениях реологических свойств крови,

В различных вариантах моделирования чумной интоксикации на белых мышах, достигаемых внутрибрюшинным введением ЛПС, «мышиного» токсина и сочетания указанных токсинов Y.pestis в возрастающих дозах, эквивалентных ЛД>5, ЛД50 и 2ЛД5о обнаружено прогрессирующее дозозависимое снижение вязкости крови при всех изученных скоростях сдвига (5-300 с-1) на фоне падения показателей гематокрита, ИАЭ, ИДЭ (табл. 3).

Аналогичная закономерность выявлена и на белых крысах при использовании ЛПС и комбинированного воздействия ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД50 (р<0,02).

В соответствии с полученными данными снижение вязкости крови при низких скоростях сдвига в динамике чумной интоксикации обусловлено развитием эритропении, ограничивающей возможность образования эритроцитарных агрегатов в потоке крови, а при скоростях сдвига в диапазоне около 300 с-1 - связано с нарушением деформируемости мембран эритроцитов. Указанное положение находит подтверждение и в литературе (Гущин А.Г., Муравьев A.B., Шаечкина И.К., 2000; Ройтман Е.В., Фирсов H.H., Дементьева М.Г. и соавт., 2000; Блохина Т.А., Назаров С.Б., Чемоданов В.В., 2001; Ройтман Е.В., 2003; Bozzo J., Hernandez M.R., Galan A.M. et al., 2000).

Анализируя приведенные выше результаты исследований в целом, следует заключить, что снижение осмотической резистентности эритроцитов, нарастание процента гемолиза в связи с накоплением в них продуктов липопероксидации, развитие тромбоцитопении, повреждений эндотелия сосудов за счет свободных радикалов, циркулирующих в системном кровотоке, являются факторами, определяющими нарушения коагуляционного потенциала крови, составляющими основу развития геморрагического синдрома при чуме.

Аргументация этого вывода нашла подтверждение в последующих исследованиях коагуляционного гемостаза и установлении патогенетической взаимосвязи его нарушений с активацией процессов липопероксидации.

Состояние про- и ангикоагулянтного звеньев гемостаза и активности системы фибринолиза было изучено у белых мышей в динамике различных видов чумной интоксикации, достигаемой введением возрастающих доз ЛПС, а также сочетания

Таблица 3

Влияние сочетанного введения ЛИС и «мышиного» токсина У.рсьИь (дота ЛДао) на показатели вязкости крови (мПа-с) белых мышей

Серии экспериментов vсдвига Копт-роль Сроки развития интоксикации после сочетанного введения токсинов

1,5-2.0 часа 4,0 часа 10.0 часов

Mim М±т Р М±т Р М±т Р

5с! 13,31± 0,38 7Д6±0Д5 р<0.001 рЗ<0,02 р4<0,001 4,51±0,15 р<0,00! pl<0,001 рЗ<0,01 р4<0.001 3,45±0Д2 р<0,001 р2<0,001 Р3<0,00 1р4<0,001

Юс' 9,09± 0,43 5,1б±0,13 р<0,001рЗ<0,001 р4<0,001 3,59±0,14 р<0,0()1 р! <9,001 рЗ<0,001 р4<0,001 3,24±0Д4 р<0,001 р2<0,001 рЗ<0,001 р4<0,01

2'0 с1 7,83=ь 0,14 4,33±0д3 р<0,001 рЗ<0,01 р4<0,001 3,01±0,13 р<0,001 pi <0,001 рЗ<0,02 р4 <0,001 2,64±0Д0 р<0,001 р2<0,02 рЗ<0.01 р4<0,001

50 с' 5,41± 0,16 3,15±0, £2 р<0,001 рЗ<0.02 р4<0,001 2,66±0Д1 р<0,001 р! <0,001 рЗ<0,02 р4>0,05 2,53±0Д0 р<0,001 р2>0Д рЗ>0,2 р4 <0,001.

100 с'1 4,70± 0,14 ЗД0±0Д8 D<0,001 рЗ>0,5 р4>0Д 2,30±0,1б р<0,001 р1<0,001 рЗ<0,01 р4>0,1 2,30±0,13 р<0,001 р2>0,2 рЗ>0,2 р4 <0,001

150 с"' 4,18* 0,14 2.92±0,17 р<0,001 рЗ>0,5 р4>0,5 2,26±0Д7 р<0,001 р10,001 рЗ<0,02 р4>0,1 2,25±0Д 1 р<0,001 р2>0,5 рЗ>0,5 р4>0Д

200 с"' 4,14± 0,12 2,93±0Д8 р<0,001 рЗ>0,5 р4>0,5 2,26±0Д 6 р<0.001 р1<0,001 рЗ<0,02 р4>0,1 2,25±0Д5 р<0,001 р2>0,5 рЗ>0,5 4>0,2

300 с' 4,13± 0,13 2,92±0Д9 р<0,00! рЗ>0,5 р4>0,5 2,26±0Д5 р<0,001 р1<0,001 рЗ<0,01 р4>0,1 2,24±0Д6 р<0,001 р2>0,5 рЗ>0,1 р4>0,2

Примечание: п - во всех группах наблюдения - 15; р - рассчитано по отношению к контролю;

р! - по отношению к показателям предшествующей стадии интоксикации (1,5-2,0 часа после сочстаиного введения токсинов);

р2 - по отношению к показателям предшествующей стадии интокенкашт (4,0 часа после сочетанного введения токсинов);

рЗ - по отношению к показателям I руины жиштшх соответствующей стадии интоксикации после сочетанного введения токсинов в доз^х ЛДЪз;

рч - по отношению к показателям группы живстшх соответствую.шей стадии интоксикации после введения ЛПС в дозе, зквивалешной ЛД».

ЛПС и «мышиного» токсина чумного микроба - ЛДц, ЛДо и 2ЛД50, а также у белых крыс при использовании ЛПС и комбинированного воздействия ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛДзо.

Как показали результаты экспериментальных исследований, в динамике различных форм чумной интоксикации возникала прогрессирующая, дозозависимая недостаточность прокоагулянтного звена системы гемостаза, на что указывали удлинение активированного парциального тромбопластинового времени (р<0,02) и протромбинового времени (р<0,001) свертывания крови, а также активация антикоагулянтных и фибринолитических механизмов, что подтверждалось увеличением тромбинового времени свертывания (р<0,001), активацией антитромбина III (р<0,001), уменьшением показателей фибринолиз-теста (р<0,02), увеличением содержания в плазме крови растворимых фибрин-мономерных комплексов (р<0,001). Одновременно было отмечено падение содержания фибриногена (р<0,02), вплоть до полной несвертываемости плазмы крови при тяжелой форме патологии (табл. 4). В варианте моделирования чумной интоксикации с использованием ЛПС в дозе, эквивалентной ЛДю, обнаружена корреляционная взаимосвязь возрастания уровня ГПЛ в плазме крови с увеличением важнейших показателей коагуляционного механизма гемостаза: АПТВ-тестом (г=0,47; р<0,05), протромбиновым временем (г=0,41; р<0,02), тромбиновым временем (г=0,45; р<0,05). Полученные результаты позволяют сделать вывод о важной патогенетической значимости активации свободнорадикалыюго окисления и недостаточности антирадикальной защиты клеток крови в патогенезе нарушений внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы, а также активности антикоагулянтной и фибринолитической систем под влиянием токсинов чумного микроба.

До настоящего времени не проводилось исследований по установлению взаимосвязи интенсификации процессов липопероксидации с нарушениями системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции, что и определило направление наших последующих исследований.

Для частичного решения вопроса о состоянии системной гемодинамики проводились ультразвуковые допплерометрические исследования параметров кровотока в аорте у белых мышей в динамике различных форм чумной интоксикации, достигаемой введением ЛПС в возрастающих дозах (от ЛДи до 2ЛД50) и сочетания ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД50. Общей закономерностью нарушения системной гемодинамики при различных формах чумной интоксикации белых мышей является прогрессирующее дозозависимое снижение средней скорости кровотока по сечению сосуда, средних скоростей кровотока в систоле и диастоле по

Таблица 4

Сочетаниое воздействие ЛПС и «мышиного» токсина У.ре$(к (доза ЛДю) иа показатели коагуляцнопного гемостаза, активности антикоагулянтной системы и фибринолиаау белых мышей

Серии экспериментов Показатели Контроль Сроки развития интоксикации после сочеташюго введения токсинов

1,5-2,0 часа 4,0 часа 10,0 часов

М±ш М±т Р Mira Р M±m i р

АПТВ (сек.) 24,72± 2,43 142,31± 10,71 р<0,001 рЗ<0,001 р4<0,02 179,72± 12,31 р<0,001 р I <0.02 рЗ<0,01 р4>0,2 не определялись в связи с отсутствием свертывания

Протромбин, время (сек.) 11,72± 1.17 84,38± 2,12 р<0,001 рЗ<0,001 р4<0,001 96,14± 3,72 р<0,001 р!<0,01 рЗ<0,02 р4>0,5 не определялись в связи с отсутствием свертывания

Тромбииовос время (сек.) 15,82± 1,83 48,85± 3,94 р<0,001 рЗ<0,001 р4<0,001 69,18± 3,17 р<0,001 р!<(),01 рЗ<0,001 р4<0,001 79,43± 3,95 р<0,001 р2 <0,001 рЗ<0,001 р4<0,001

Антитромбин III (сек.) 27,32± 2,35 105,42± 4,31 р<0,001 рЗ<0,001 р4<0,001 149,32± 10,25 р<0,001 рК0,001 рЗ<0,001 р40,02 180,17± 9,32 р<0,001 р2<0,02 рЗ<0,001 р4<0,001

Фибриноген-тест (сек.) 19,U±1 1,25 41,82± 2,43 р<0.001 рз-ф.о'ш4 р4<0,001 не определялись в связи с отсутствием свертывания не определялись в связи с отсутствием свертывания

Фибринолиз-тест (сек.) 420,00 ±19,61 1.95,13± 10,72 р<0,001 рЗ<0,001 р4>0,2 160,78± 10,10 р<0,001 р!<0,02 рЗ>0,5 р4<0,001 129.12± 9,35 р<0,001 р2<0,02 рЗ<0,001 р4 <0,001

РФМК j 4,00± (х10"2г/л) { 20,70± 1.95 р<0,001 рЗ<0,001 р4>0,2 27,32± 2,19 р<0.001 pl<0,001 рЗ>0,5 р4<0,01 38,30± 2,94 р<0.001 р2<0,001 рЗ>0,5 р4<0,01

Примечание: п - во всех группах наблюдения - 15; р - рассчитано по отношению к контролю;

р] - по отношению к показателям предшествующей сгадин интоксикации (!,5-2,0 часа после сочспътюто аведсыия токсинов);

р2 - по оглашению к показателям предшествующей стадии интоксикации (4,0 часа после сочетанного введена токсинов);

рЗ - по отношению к показателям группы животных соответствующей стадии нптоксикашш после сочстанного введения токсинов в дозах Л/Ьз*

р4 - по отношению к показателям группы животных соответствующей стадии интоксикации после введения ЛПС в дозе, эквивалентной ЛДм.

мере утяжеления клинических проявлений патологии. Сочетанное использование токсинов сопровождалось более выраженными расстройствами системной гемодинамики у белых мышей (табл. 5).

В опытах на белых крысах в динамике чумной интоксикации, достигаемой введением ЛПС в дозе ЛДю и сочетанным воздействием ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛДзо, обнаружена аналогичная закономерность снижения интенсивности кровотока в аорте, а также в бедренных и сонных артериях.

Изменения системной гемодинамики и регионарного кровотока в указанных вариантах моделирования чумной интоксикации сопоставлялись с состоянием микроциркуляции в тканях сердца, легких, печени, почек, тонкого кишечника, селезенки, которое оценивалось патоморфологическим методом исследования с использованием окраски срезов гематоксилин-эозином.

Закономерными патоморфологическими проявлениями оказались значительные нарушения микрогемодинамики вследствие повреждения структур сосудистых стенок микроциркуляторного русла тканей внутренних органов, усиливающегося по мере утяжеления клинических проявлений патологии. Как оказалось, в динамике интоксикации происходило повреждение стенок артериол в виде их отека, утолщения, набухания и вакуолизации эндотелия, слущивания его в просвет сосудов, заполнение расширенных вен гемолизированными и сладжированными эритроцитами с измененной структурой мембран, выявляемой при использовании окрашивания «оранжевым, красным, голубым» и «желтым, красным, голубым».

Одновременно формировались признаки повышенной проницаемости сосудов, появлялись распространенные мелко- и крупнофокусные кровоизлияния на фоне чередования участков ишемии и венозной гиперемии в тканях исследуемых внутренних органов. Расстройства микроциркуляции сопровождались развитием изменений органоспецифических элементов в виде кариопикноза, кариолизиса, набухания или сморщивания ядер клеток, явлений зернистой и гидропической дистрофии, некроза, разрыхления и фрагментации волокон, перицеллюлярного отека и т.д.

Указанные патоморфологические изменения коррелировали с тяжестью клинических проявлений патологии, избыточным накоплением продуктов липопероксидации, нарушениями коагуляционного потенциала крови, расстройствами регионарного кровотока в динамике чумной интоксикации, достигаемой введением ЛПС и сочетанным воздействием ЛПС и «мышиного» токсина У.ре^й.^.

Данные современной отечественной и зарубежной литературы свидетельствуют о том, что биологические эффекты бактериальных токсинов, в том числе ЛПС и

Таблица 5

Сочетанное воздействие ЛПС и «мышиного» токсина У./догёг (доза ЛДм) на показатели гемодинамики в аорте белых мышей

Примечание: в каждом случае приведены средняя величина (медиана - МЕ),

Серии эксперимен TOB Показатели Контроль Сроки развития интоксикации после введения ЛПС

1,5-2 часа 4,0 часа 10,0 часов

Vam (средняя скорость кровотока) 13,71 (13,47; 14,01) 11,90(11,56; 12,20) Z = -3,761 р = 0,000169 Z2 = -3,046 р2 = 0,002316 8,56 (8,08; 9,89) Z = 3,973 р = 0,000071 Z, = 3,761 р, = 0,000169 Z2 = -3,077 рг = 0,002092 7,79 (6,48; 8,00) Z = 3,873 р = 0,000108 Z, = 2,852 р, =0,004346 Z2 = 3,779 р2 = 0,000157

Vas (средняя скорость кровотока в систоле) 32,01 (29,56; 32,98) 18,69 (16,35; 20,15) Z = -3,761 р = 0,000169 Z2 = -3,272 р2 = 0,001069 17,17(16,9; 18,12) Z = 3,973 р = 0,000071 Z, = 0,722 р, = 0,470449 Ъг == 3,633 р2 = 0,000280 15,5(13,45; 15,73) Z = 3,873 р = 0,000108 Z, =3,521 р, = 0,000430 Z2 = 3,779 р2 = 0,000157

Vad (средняя скорость кровотока в диастоле) 3,92 (3,13; 4,70) -0,78 (-1,35, 0,0) Z = -3,761 р = 0,000169 Z2 = -3,838 р2 = 0,000124 -1,92 (-2,0;-1,35) Z = 3,973 р = 0,000071 Z, =2.735 р, = 0,006233 Z, = 0,006 р2 = 1,000002 -3,56 (-3,74; -3,0) Z = 3,873 р = 0,000108 Z, = 3,628 р, = 0,000285 Z2 = 3,779 р2 = 0,000157

Ро (градиент давления) 0,40 (0,31; 0,43) 0,17 (0,17; 0,18) Z =-3,761 р = 0.000169 Z2 =-3.334 р2 = 0,000855 0,15 (0,15; 0,15) Z = 3,973 р = 0,000071 Z, = 2,858 р, =0,004267 Z2 = 2,147 рг = 0,031796 0,10 (0,10; 0,13) Z = 3,873 р = 0,000108 Z, =3,175 р, =0,001499 Z2 = 3,779 Ра = 0,000157

нижний и верхний квартили (25%; 75%) из 15 измерений. Ъ, р - по сравнению с группой контроля; Ъ\, р, - по сравнению с предыдущей стадией интоксикации; Ъ2, р2 - по сравнению с аналогичной стадией интоксикации, достигаемой введением ЛПС в дозе ЛД5о.

«мышиного» токсина, обусловлены индукцией цитокинопосредованных реакций, во многом определяющих тяжесть течения и исход инфекционно-токсического процесса (Медуницын, Н.В., 2004; Останин A.A., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я. и соавт., 2004; Симбирцев A.C., 2004; Симбирцев A.C., Громова А.Ю., 2005; Дентовская C.B., Бахтеева И.В., Титарева Г.М. и соавт., 2008; Schoeffel U., Pelz К., Haring R.U. et al., 2000; Heumann D., 2001; Oppenheim J„ Feldman M., 2000; Dantzer R., 2001; Wittbole X, Coyle S.M., Kumar A. et al., 2005).

В изученной нами литературе мы не обнаружили систематизированных сведений о патогенетической взаимосвязи нарушений состояния цитокинового статуса со сдвигами коагуляциониого гемостаза и фибринолиза, реологических свойств и клеточного состава периферической крови, расстройствами гемодинамики и активацией свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран клеток при чумной инфекции и интоксикации.

В связи с этим представляло интерес исследовать характер изменений цитокинового профиля, в частности, уровня IL-1а, TNF-а, у-интерферона в крови спустя 4,0 часа после инъекции белым мышам ЛПС в возрастающих дозах (ЛДи, ЛД50 и 2ЛДзо), а также на фоне введения «мышиного» токсина и сочетания ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД50.

Как оказалось, для чумной интоксикации характерен дисбаланс цитокинов: уровень IL-la и TNF-a резко возрастал, обнаруживая прямую взаимосвязь с дозой используемого ЛПС и тяжестью клинических проявлений ЛПС-интоксикации (во всех наблюдениях р<0,001). В то же время содержание у-интерферона в крови характеризовалось фазными сдвигами: увеличение его уровня в крови при использовании ЛПС в дозе, эквивалентной ЛДу (р<0,001), сменялось резким снижением его содержания на фоне утяжеления клинических проявлений интоксикации при использовании возрастающих доз ЛПС, эквивалентных ЛД50 и 2ЛДзо (р<0,001).

Как свидетельствуют данные литературы, IL-1 и TNF-a относятся к группе провоспалительных цитокинов, ослабляющих сосудистое сопротивление и деятельность сердца, повышающих проницаемость сосудистой стенки, вызывающих значительные метаболические сдвиги, инициирующих апоптоз клеток различных тканей, активирующих тромбоциты, запускающих механизмы коагуляционного гемостаза и т.д. (Маянский H.A., 2002; Рябиченко Е.В., Бондаренко В.М., Веткова Л.Г., 2005; Дентовская C.B., Бахтеева И.В., Титарева Г.М. и соавт., 2008; Щуковская Т.Н., Клюева С.Н., Кравцов А.Л., 2008; Delgado A.V., McManus А.Т., Chambers J., 2003). TNF-a, по мнению ряда авторов, является основным медиатором бактериально-токсического шока, индуцируемого грамотрицательными микроорганизмами

(Киселева Л.К., Васильева Г.И., Дорошенко E.I1. и соавт., 2007; Дентовская C.B., БахтееваИ.В., ТитареваГ.М. и соавт., 2008).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что нарушения цитокинового статуса при чумной интоксикации могут выступать в роли инициирующих факторов развития системного воспалительного ответа, метаболических сдвигов, нарушений коагуляционного гемостаза, реологических свойств крови, системного, регионарного кровотоков и микроциркуляции.

Установление новых молекулярно-клеточных механизмов потенцирования цитопатогенных эффектов ЛПС и «мышиного» токсина Y.pestis в динамике чумной интоксикации за счет интенсификации процессов липопероксидации на фоне недостаточности антирадикальной защиты биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации определило возможности патогенетического обоснования новых принципов фармакологической коррекции патогенного действия токсинов.

В этих целях проведено титрование ЛД™ ЛПС, сочетанного воздействия ЛПС и «мышиного» токсина Y.pestis, а также исследовано влияние трех комплексов препаратов, включающих такие антиоксиданты и антигипоксанты, как цитофлавин, мафусол, эмоксипин, димексид, использованных в общепринятых дозах.

Первый комплекс фармакологических препаратов содержал цитофлавин (комплекс антигипоксантов субстратного и регуляторного типов), димексид (антиоксидант, способный связывать и нейтрализовать свободные радикалы), унитиол (донатор сульфгидрильных групп).

Второй комплекс состоял из эмоксипина (антиоксиданта класса 3-оксипиридина), контрикала (ингибитора протеаз), клексана (антикоагулянта), гемодеза (детоксицирующего препарата, улучшающего микроциркуляцию).

Третий комплекс включал мафусол (антигипоксант субстратного типа, содержащий фумарат), дофамин (стимулятор допаминовых и pi-адренорецепторов), дексаметазон (препарат с глюкокортикоидной активностью).

Летальная активность ЛПС и «мышиного» токсина при сочетанном воздействии снижалась под влиянием всех трех комплексов препаратов (р<0,001), однако наиболее эффективным оказался комплекс, включающий цитофлавин, унитиол, димексид.

Как оказалось далее, снижение летальной активности токсинов на фоне медикаментозного воздействия коррелировало с положительной динамикой метаболических сдвигов: снижением содержания продуктов липопероксидации и МСМ в крови (табл. 6); частичной реактивацией антиоксидантной системы крови в сочетании с увеличением перекисной устойчивости эритроцитов в динамике

Таблица 6

Влияние медикаментозной коррекции иа степень аутоинтоксикации и показатели состошшо процессов липопсроксидашш в крови у белых мышей спустя 4,0 часа после сочетанного воздействия ЛПС и «мышиного» токсина У,ре$Ш {доза ЛДи)

Изучаемые показатели Серии экспериментов Малоновый диальдегяд, (мкмоль/мл) Гидроперекиси лшищов ©Лт) Молекулы средней массы . (Едал)

плазма эритроциты плазма эритроциты сывО!хтса крови

М*т | Р М±ш Р М*т Р М*т Р М±хп Р

Контроль (Ш* | 0,03 ! 0.03 1,55± 0,05 21,2± 0,40 0,24 ±0,004

Интоксикация без коррекции 2,99л 1 р<0,001 0,04 ! 9,79* 6,21 р<о,оо1 8,80± 0,70 р<0,001 60,67= 2,51 р<0,001 0,83* 0,01 р<0,001

Интоксикация на фоне медикаментозной коррекции

Дофамин, дексаметатои, мафусол 1,83= 0,05 р<0.001 р1<0,001 7,32± 0.54 р<0,001 р'1 <0,001 4,754 1 р<0,001 0.32 | рК0,001 45,17± 3,12 р<0,001 р1 <0,001 0.58а-6,07 р<0,001 р1 <0.001

Дитофлавин, унитиоя, димекевд 1,5б± 0,05 (КО,001 р1 <0,001 5,37-.-0,39 р<0,001 р! <0,001 3,94± 0,21 р<0,001 р!<0,001 Я>,73± 3,72 р<о,о01 р1 <0,001 0.47* 0,07 р<0,001 р!<0,001

Эмокенпии, тажгрикад, кяекеан. гемодез 2.11± 0,10 р<0,001 р1<0,001 7,49± 0.37 р<0,001 р! <0,001 6,93± 0,44 р<0,001 р!<0,02 47,28* 432 р<0,001 р1<0,01 0,69* 0.04 р<0,001 р1 <0,001

Примечание: п - во есс\ группах наблюдения - 15;

р - рассчитано па отношению к контролю,

р1 - рассчитано по отношению к показателям группы животных на соответствующей стадт! интоксикации оез медикаментозной коррекции.

интоксикации, достигаемой сочетанным использованием ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛД50 (табл. 7). Следует отметить, что в этой модификации экспериментов комплекс препаратов, содержащий цитофлавин, оказывал наибольший положительный эффект.

Результаты последующих серий экспериментов показали, что улучшение показателей метаболического статуса экспериментальных животных на фоне применения указанных комплексов препаратов при чумной интоксикации, достигаемой сочетанным введением ЛПС и «мышиного» токсина в дозах, эквивалентных ЛДю, сопровождалось положительными сдвигами реологических свойств крови. Было отмечено также наиболее выраженное повышение показателей ИДЭ (р<0,001), ИАЭ (р<0,001), а также вязкости крови (р<0,001) при комплексном использовании цитофлавина, димексида, унитиола по сравнению с таковыми показателями, полученными в аналогичном варианте моделирования интоксикации при применении двух других фармакологических комплексов.

Максимально выраженные положительные эффекты медикаментозной коррекции с помощью комплекса препаратов, включающего цитофлавин, объясняются тем, что его компоненты, обладающие свойствами антиоксидантов и антигипоксантов субстратного и регуляторного действия, дополняют и усиливают механизмы действия друг друга в условиях гипоксического синдрома сложного генеза при чумной интоксикации (Афанасьев В.В., 2005; Бизенкова М.Н., 2008; Ви1оп \Л\Л, НпусЬепко Ь.К., Вкепкоуа ^ а1., 2006).

Для подтверждения роли свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран миокардиоцитов, клеток крови, сосудистой стенки в развитии гиподинамического типа кровообращения при чумной интоксикации, вызванной сочетанным воздействием ЛПС и «мышиного» токсина, предпринята попытка медикаментозной коррекции обнаруженных нарушений системного и регионарного кровотоков у белых крыс. Как оказалось, использование 1 и 2-го комплексов препаратов, содержащих цитофлавин и эмоксипин, сопровождалось некоторым увеличением средних скоростей кровотока по сечению сосуда и в систоле, а также градиента давления в аорте и сонных артериях, однако нормализации этих показателей не происходило.

Резюмируя в целом результаты воздействия исследуемых фармакологических препаратов, следует отметить определенную обратимость нарушений метаболического статуса, реологических свойств крови, системной и регионарной гемодинамики, свойственных комплексному воздействию ЛПС и «мышиного» токсина У.ре^^их. В то же время становятся очевидными факты потенцирования цитопатогенных эффектов токсинов возбудителя чумы за счет активации процессов

Таблица 7

Влияние медикаментозной коррекции »а показатели активности антноксидантной системы крови у белых мышей спустя 4,0 часа после сочетанного воздействия ЛПС и «мышиного» токсина У,ре$И$ (доза ЛД50)

Изучаемые Витамин Е ПРЭ Обшие КН-группы I Катал аза сод

показатели (ед/мл) (% гемолиза) (ммоль/л) 1 (катая/мл) (усл.ед./мл)

Серии сьтворотка крови эритроциты сыворотка крови эритроциты цельная кровь

экспериментов М±т Р М±т Р М±т Р М±ш Р М±ш Р

Контроль 13,99 4,54 2,14 ! 1288,4 356,8

=0,4 ±0,08 ±0,08 | ±36,8 ±3,7

Интоксикация без 5,04 р<0,001 65,35 р<0,001 0,90 р<0,001 | 1007,4 р<0,001 204,6 р<0,001

коррекции ±0.21 ±1.36 ±0.06 : ±18.6 =9.5

Интоксикашш на фойе медикаментозной коррекции

Дофамин, 7,75 р<0,001 35,32 р<0,001 1,90 р<0,001 1107.8± р<0,001 248,8 р<0,001

дексаметазон, ±0,39 р1<0.ОО1 ±2,11 р! <0.001 ±0.05 р1<0,001 , 19.72 рКО.ОО! =8.7 р1 <0.001

мафусол

Цитофлавин, 9,32 р<0,00! 37,74 . р<0,001 2,09 р>0,5 1215,7 р>0,5 293,1 р-0,001

унипюл, лимексид ±0,3! р1 <0,001 ±1,13 Р1 <0,001 ±0,07 р1 <0,001 ±21,12 р1<0,001 ±9.3 р1<0.001

Эмоксипии, 7,44 р<0,()01 49,79 р<0,001 0,85 р<о.оо1 1093,5* р<0,001 225.4 р<0,001

коптрикал, кдексан, ±0,52 р! <0,001 ±2,01 р! <0.001 ±0,05 р1>0,5 15,34 р 1<0,001 ±8,9 р1>0,1

гемоаеэ

Примечание: п - во всех группах наблюдения - 15;

р - рассчитано по отношению к коггролю:

р1 - рассчитано по отношению к показателям |рутш животных на соответствующей стадии интоксикации без медикаментозной коррекции.

липопероксидации и возможности депотенцирования летального и цитопатогенного действия токсинов

Установление патогенетической взаимосвязи расстройств коагуляционного потенциала, реологических свойств и клеточного состава периферической крови, интенсификации процессов липопероксидации и недостаточности антирадикальной защиты клеток в динамике различных форм чумной интоксикации позволило дополнить существующие представления о патогенезе чумной инфекции и интоксикации и рекомендовать систему объективных критериев прогнозирования развития чумной интоксикации, а также разработать новые принципы медикаментозной коррекции патогенных эффектов токсинов У.рехШ, включающие использование в комплексной терапии антиоксидантов, антигипоксантов и мембранопротекторов, ингибиторов протеаз, адреномодуляторов.

Результаты проведенных исследований нашли свое отражение в разработанной нами схеме реализации цитонатогемных эффектов ЛПС и «мышиного» токсина возбудителя чумы на клеточном, органном и системном уровнях с учетом особенностей специфических инициирующих механизмов развития интоксикации, а также вторичных неспецифических метаболических и функциональных расстройств, потенцирующих действие токсических факторов патогенности в условиях развития гипоксического состояния (схема).

Схема

ДИНАМИКА ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННЫХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ СВЯЗЕЙ В МЕХАНИЗМАХ ИНДУКЦИИ, ПОТЕНЦИРОВАНИЯ ЦИТОДАТОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ ТОКСИНОВ YEBSmiA PESTIS, ИХ ВЗАИМОМОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩИХФОРМАХ ЧУМНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

МЕХАНИЗМЫ ПОТЕНтГОВАИИЯШТОПЛТОГЕИНЫХ ЭФФЕКТОВ М1С И «МЫШИНОГО» ТОКСИНА ГШтЫ ГЕЯТК

IV. Последствия рецепции токсинов на клеточном уровне

Схема (продолжение)

снижение деформируемости, гемолиз

выводы

1. В различных вариантах моделирования чумной интоксикации с использованием возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина Yersinia pestis и их сочетанного воздействия на животных различной видовой принадлежности впервые выявлена закономерность потенцирования летального и цитопатогенного действия токсических факторов чумного микроба за счет дозозависимой активации процессов липопероксидации, обнаруживающей взаимосвязь со степенью тяжести аутоинтоксикации и клинических проявлений патологии.

2.Ведущими патогенетическими факторами свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран в динамике прогрессирующих форм интоксикации, достигаемых воздействием возрастающих доз липополисахарида и «мышиного» токсина, являются подавление активности супероксиддисмутазы, каталазы в крови и тканях внутренних органов, а также снижение содержания в крови витамина Е и сульфгидрильных групп. Взаимопотенцирование цитопатогенного и летального эффектов токсинов при чумной интоксикации обусловлено усугублением недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови и тканей внутренних органов.

3. Закономерными признаками гемореологических расстройств, возникающих под влиянием возрастающих доз липополисахарида и «мышиного» токсина, являются снижение вязкости крови при различных скоростях сдвига, наличие «жестких» эритроцитов с низкой осмотической резистентностью и деформируемостью на фоне избыточного накопления в крови продуктов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток крови, сопровождающихся изменением ее клеточного состава в виде развития панцитопении. Взаимопотенцирование цитопатогенных эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина в модификациях экспериментов на животных, различной видовой принадлежности проявляется прогрессированием анемии, лейкопении, тромбоцитопении и, соответственно, дальнейшим снижением вязкости крови.

4. Дозозависимые изменения коагуляционного потенциала крови, возникающие в динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации, достигаемых введением ЛПС, «мышиного» токсина Yersinia pestis и их сочетанным воздействием на животных различной видовой принадлежности, связаны с нарушением внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы, активацией антикоагулянтной и фибринолитической систем крови, коррелирующих с избыточным накоплением продуктов липопероксидации в крови и тканях внутренних органов, недостаточностью антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации.

5. К закономерным признакам гемодинамических расстройств, возникающих под влиянием возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина Yersinia pestis, относятся развитие гиподинамического типа кровообращения, снижение базального сосудистого тонуса с соответствующими нарушениями регионарного кровотока и микроциркуляции в различных внутренних органах, обнаруживающих патогенетическую взаимосвязь с интенсификацией процессов липопероксидации и тяжестью клинических проявлений патологии.

6. В динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации, достигаемых введением липополисахарида, возникает выраженный дисбаланс цитокинов: уровни IL-la и TNF-a резко возрастают, а уровень у-интерферона - претерпевает фазные изменения, обнаруживая прямую взаимосвязь с дозой используемого липополисахарида. Взаимопотенцирование цитопатогенного и летального эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина Yersinia pestis сочетается со снижением уровня у-интерферона и увеличением содержания в крови провоспалительного цитокина TNF-a, обладающего способностью вызывать прогрессирующее нарушение системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции за счет снижения базального сосудистого тонуса, сдвигов коагуляционного потенциала крови и ее реологических свойств.

7. Достигнуто снижение летальной активности липополисахарида и «мышиного» токсина Yersinia peslis, сочетающееся с положительной динамикой изменений системного и регионарного кровотоков, реологических свойств крови, метаболических сдвигов на фоне медикаментозной коррекции, включающей антиоксиданты, антигипоксанты субстратного и регуляторного действия, мембранопротекторы, препараты антипротеазного действия, адреномодуляторы. Последнее открывает перспективы в использовании новых принципов медикаментозной коррекции метаболических и гемореологических сдвигов при чумной интоксикации и инфекции.

8. В качестве дополнительных высокочувствительных критериев оценки эффективности медикаментозной коррекции метаболических сдвигов при чумной интоксикации, достигаемой введением липополисахарида, «мышиного» токсина и их сочетанным воздействием, прогнозирования ее течения может быть рекомендован мониторинг следующих показателей метаболического статуса и реологических свойств крови: содержания малонового диальдегида, гидроперекисей липидов, молекул средней массы, активности супероксиддисмутазы, каталазы в крови, содержания витамина Е, общих сульфгидрильных групп в сыворотке крови, вязкости

крови при различных скоростях сдвига, индексов деформируемости и агрегации эритроцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях объективной оценки тяжести течения чумной интоксикации, прогнозирования ее течения, эффективности комплексной терапии необходим мониторинг показателей содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации: гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, а также показателей активности ангиоксидантной системы крови: супероксиддисмутазы, каталазы, витамина Е, уровня SH-rpynn. Прогрессирующее накопление в крови гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, а также молекул средней массы на фоне снижения антирадикальной защиты клеток является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим об утяжелении чумной интоксикации, отсутствии эффективности комплексной терапии патологии.

2. В целях оценки эффективности комплексной терапии и прогнозирования течения чумной интоксикации может быть использовано определение показателей состояния вязкости крови, индексов деформируемости и агрегации эритроцитов, коагуляционного гемостаза, фибринолиза и антикоагулянтных механизмов в динамике чумной интоксикации.

Наиболее чувствительным показателем недостаточности внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы на фоне действия липополисахарида и его сочетания с «мышиным» токсином является увеличение протромбинового времени и активированного парциального тромбопластинового времени свертывания плазмы крови. Параллельно формируется активация антикоагулянтного звена системы гемостаза, на что указывает увеличение тромбинового времени и уровня антитромбина III. Характерными признаками прогрессирующей формы чумной интоксикации являются активация системы фибринолиза, снижение содержания фибриногена в крови.

3. В соответствии с данными литературы и результатами проведенных нами исследований, липополисахарид чумного микроба обладает способностью акцептироваться нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами, тромбоцитами с последующим цитолизом или секвестрацией этих клеточных элементов в тканях и развитием панцитопении.

тяжести чумной интоксикации целесообразно определение клеточного состава периферической крови в динамике патологии.

4. Ранними признаками изменения реологических свойств крови при чумной интоксикации являются снижение индексов деформируемости и агрегации эритроцитов, появление «жестких» эритроцитов с низкой осмотической резистентностью, уменьшение вязкости крови как при высоких, так и при средних скоростях сдвига, прогрессирующие по мере утяжеления интоксикации.

5. Установление потенцирующей роли активации процессов липопероксидации в механизмах патогенного действия токсинов Yersinia pestis свидетельствует о патогенетически обоснованной целесообразности использования в комплексной терапии чумной интоксикации фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, адреномодуляторов, ингибиторов протеаз.

Для достижения оптимальных эффектов депотенцирования летального и цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis могут быть использованы комплексы препаратов, включающих антиоксиданты и антигипоксанты, цнтофлавин, эмоксипин, мафусол в общепринятых дозах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Афанасьева, Г.А. Изменение уровня средних молекул в крови белых крыс при воздействии "мышиного" чумного токсина / ГА. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М. Дальвадянц // Практикующий врач: Материалы междунар. конгресса. - Сочи, 2002. -С.14.

2. Афанасьева, Г.А. О влиянии "мышиного" чумного токсина на содержание продуктов липопероксидации в крови белых крыс / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М. Дальвадянц // Практикующий врач: Материалы междунар. конгресса. - Сочи, 2002. - С. 14.

3. Активация процессов липопероксидации как фактор потенцирования патогенных эффектов бактериальных токсинов / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон и др. //Биоантиоксидант: Материалы б-й международной конф. - М., 2002. - С. 133.

4. Сравнительная оценка гемостаза и микроциркуляции при различных бактериальных интоксикациях, сопровождающихся интенсификацией липопероксидации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В.Ф. Киричук и др. // Окружающая среда и здоровье: Материалы науч.-практ. конф. с международным участием, посвященной 90-летию основания кафедры общей гигиены и экологии. - Саратов, 2002. - С. 136.

5. Метаболические эффекты бактериальных экзотоксинов / Г.А.Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Е.В.Понукалинаи др. //Успехи современного естествознания. -2003. 5. - С. 98.

е. Сравнительная оценка цитопатогенных эффектов токсических факторов вакцинных штаммов Y.pestis и V.Cholerae / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина,

С.М. Дальвадянц II Успехи современного естествознания. - 2003. - № 3. - С. 53.

7. Афанасьева, Г А. О роли активации процессов лигюпероксидации в дестабилизации эритроцитарных мембран под действием антигенной фракции вакцинного штамма ЕВ У.ре5/й/Г.А. Афанасьева, И. А .Будник, А. А. Босов //Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы науч.-практ. конф. СГМУ. - Саратов, 2003. - С. 81-82.

8. Афанасьева, Г А. Значение активации процессов лигюпероксидации в дезинтеграции биологических мембран под влиянием антигенной фракции Р2 У.рехИз и газовогангренозного токсина / Г.А. Афанасьева, Т.Н. Жевак // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы межвузовской конф. молодых ученых. - СПб.,2003. -С.9-10.

9. Сравнительная оценка цитопатогенного действия аутолизата и антигенной фракции 1'2 вакцинного штамма ЕВ У.резИь / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М Дальвадянц, М.В. Герасимова // Успехи современного естествознания. - 2003. - № 8. - С. 82.

ю.Афанасьева, Г.А. Интегративные показатели оценки реактогенности липополисахарида У.рмги / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, ЕВ. Понукалина // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т.З. - № 3 (приложение 4). - С. 86-87.

и. Афанасьева, Г.А. Влияние бактериального липополисахарида на реологические свойства крови / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина // Механизмы функционирования висцеральных систем: Тез. докл. 3-й Всерос. конф. с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения Ф.В. Овсянникова. - СПб., 2003. -С. 21-22.

12. Сравнительная оценка метаболических расстройств при воздействии факторов патогенности чумного микроба вакцинного штамма ЕВ У.реШу / Г.А. Афанасьева, К.А. Бгоенков, М.Н. Бугковская, Ю.В. Мелентьева // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы 65-й юбилейной науч.-практ. конф. студентов и молодых специалистов СГМУ. - Саратов, 2004. - С.93-94.

13. Интегративные показатели оценки тяжести аутоинтоксикации при инфекционной патологии / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Е.В. Понукалина, Г.А. Афанасьева // Реаниматология, ее роль в современной медицине: Материалы науч. конф. - М., 2004. -С. 251-255.

14.0 взаимосвязи интенсификации процессов перекисного окисления липидов в биологических мембранах и нарушений реологических свойств крови в патогенезе бактериальных интоксикаций / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Е.В Понукалина, Г.А. Афанасьева // Дизрегуляционная патология органов и систем: Материалы III Конгресса по патофизиологии с международным участием . - М., 2004. - С.45.

15. Сравнительная оценка цитопатогенного воздействия липополисахарида чумного и холерного микробов / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.В. Герасимова // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 7. - С. 25.

16. Афанасьева, Г.А. Уровень лимфоцитов периферической крови в условиях нарушения гомеостаза при воздействии факторов инфекционной и неинфекционной природы / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, М.В. Герасимова // Успехи современного

естествознания. - 2005. - № 7. - С. 24-25.

17. Афанасьева, Г.А. Сравнительная оценка цитопатогенного действия аутолизата и липополисахарида чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Ю.В. Мелентьева, М.В. Герасимова // Молодые ученые здравоохранению региона: Материалы 66-й науч,-практ. конф, - Саратов, 2005. - С. 85-86.

18. Афанасьева, Г.А. О роли активации процессов липопсроксадации в патогенезе чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы 11-й межвузовской конф. - СПб., 2005. - 4.2. - С.7.

19. Роль активации процессов липопероксидации в механизмах развития бактериальных инфекций и интоксикаций / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, A.B. Михайлов, Г.А. Афанасьева // Медицинское образование: итоги и перспективы: Материалы Всерос. учебно-методической конф. с международ, участием. - Саратов, 2005. - С. 239-243.

20. Афанасьева, Г.А. О взаимосвязи активации процессов липопероксидации в биологических мембранах и тяжести аутоинтоксикации в условиях воздействия липополисахарида чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. -2005.-№2.-С. 115.

21. Общие закономерности и особенности цитопатогенных эффектов токсинов возбудителей холеры и чумы / Г.А. Афанасьева, Е.В.Понукалина, Н.П.Чеснокова, М.В.Герасимова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - № 2. - С. 167.

22. Возможности эффективного использования ашиоксидантов и антигипоксангов в экспериментальной и клинической медицине / Н.П. Чеснокова, Е.В.Понукалина, М.Н.Бизенкова, Г.А. Афанасьева //Успехи современного естествознания. - 2006. - №8.-С. 18-25.

23. Афанасьева, Г.А. О новых объективных критериях оценки степени тяжести чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2006. - № 2. - С.6.

24. Афанасьева, Г.А. Патогенетическое обоснование коррекции цитофлавином метаболических расстройств при чумной интоксикации I Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, М.Г. Романцов // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2006. - № 2. - С.6.

25.0 патогенетической взаимосвязи характера метаболических сдвигов н степени выраженности аутоинтоксикации при воздействии токсинов чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Б. Кудин, H.A. Фадеева // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 12. - С.41.

26. Инфекционный процесс / Н.П. Чеснокова, В В. Моррисон, Г.Е. Брилль и соавт.-М.: Изд-во Академии естествознания, 2006. - 484 с.

27. Афанасьева, Г.А. Взаимосвязь состояния процессов липопероксидации и нарушений реологии крови в условиях экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям): Материалы междунар. конф. - Ярославль, 2007. -

С. 198.

. Афанасьева, Г А. О роли нарушений активности антиоксидантной системы биологических мембран в патогенезе чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 9. - С. 41.

. Афанасьева, Г А. Цитопатогенные эффекты «мышиного» токсина Y.pestis / Г.А.Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Фундаментальные исследования.-2007.-№ 11.-С. 51-52.

. Афанасьева, Г.А. Сравнительная оценка состояния активности процессов липопероксидации в условиях различных моделей экспериментальной чумной Интоксикации I Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Успехи современного естествознания. -2007,-№7.-С. 42.

. Афанасьева, Г.А. Иотегративные показатели свободнорадикальной дезорганизации биомёмбран как объективные критерии оценки тяжести чумной интоксикации / Г.А. 'Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М. Дальвадянц // Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах - участниках СНГ: Материалы Y11I межгосударствешюй науч,-практ. конф. государств - участников СНГ. - Саратов, 2007. - C.157-I58.

. Афанасьева, Г.А. О патогенетической взаимосвязи нарушений реологических свойств крови и тяжести течения чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М. Дальвадянц // Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах - участниках СНГ: Материалы YIII межгосударственной науч.-практ. конф. государств - участников СНГ. - Саратов, 2007. - С. 158-160.

. Афанасьева, Г.А. Значение активации свободнорадикального окисления в патогенезе нарушений реологии крови при интоксикации, индуцированной «мышиным» токсином / Г.А. Афанасьева, H.H. Чеснокова // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 5-й национальной науч.-практ. конф. с международ, участием. - Смоленск, 2007. - С. 401-402.

.Афанасьева, Г.А. Активация свободнорадикального окисления - эфферентное звено цигопатогенных эффектов эндотоксина и «мышиного» токсина Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова II Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 5-й национальной науч.-практ. конф. с международ, участием. -Смоленск, 2007. - С. 399-400.

. О роли активации свободнорадикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Г.А. Афанасьева и др. // Дизрегуляционная патология органов и систем: Материалы объединенного пленума Российского и Московского научных обществ патофизиологов и научного Совета по общей и частной патофизиологии РАМН, МЗ и СР РФ, посвященного 85-летию академика РАМН Г.Н. Крыжановского. - М., 2007. - С. 25.

.Механизмы цитопатогенных эффектов эндотоксина Y.pestis/ Г.А. Афанасьева,

Н.П. Чеснокова, Г.Н. Маслякова, Ю.Ф. Хоркин // Успехи современного естествознания. -

2007. - № 12 (приложение). - С. 130.

37. О патогенезе миокардиотоксического эффекта «мышиного» токсина чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Н. Маслякова, Ю.Ф. Хоркин // Фундаментальные исследования. -2007. - № 12. -С. 111-112.

38. Афанасьева, Г.А. Изменения состояния процессов липопероксидации и показателей реологии крови под влиянием «мышиного» токсина в эксперименте / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова II Фундаментальные исследования. - 2007. - № 8. - С. 76.

39. Афанасьева, Г.А. Молекулярно-клеточные механизмы нарушений реологических свойств крови под влиянием «мышиного» токсина У.резЧя / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2007. - № 4. - С. 43-48.

40. Афанасьева, Г.А. О роли нарушений цитокинового статуса в патогенезе бактериального эндотокснкоза / Г.А.Афанасьева, В.В. Кутырев /I Патофизиология - современной медицине: Материалы межрегиональной конф. - Ижевск, 2007. - С. 77-78.

41. Цигопатогенные эффекты «мышиного» токсина У.рсзИх /Т.Л. Афанасьева,

Н.П. Чеснокова, Г.Н. Маслякова, Ю.Ф. Хоркин // Фундаментальные исследования. - 2007.

- № 11. — С.51-52.

42. О роли активации свободнорадикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон,

Е.В. Понукалина, Г.А. Афанасьева // Успехи современного естествознания». - 2008. -№3.-С. 25-34.

4 3. Афанасьева, Г.А. О патогенетической взаимосвязи нарушений реологических свойств крови и тяжести течения чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 3. - С. 49-52. 4 4. Афанасьева, Г.А. О роли активации процессов перекисного окисления липидов в патогенезе бактериального эндотокснкоза / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 3. - С. 53-56.

45. Афанасьева, Г.А. Взаимосвязь состояния процессов липопероксидации и нарушений реологии крови под влиянием «мышиного» токсина в эксперименте / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Б. Кудин Н Успехи современного естествознания. - 2008. - № 2. - С. 92-93.

46. Афанасьева, Г.А. О патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах нарушений реологических свойств крови при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, И.А. Будник // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион // Медицинские науки. - 2008. - № 1.

- С. 3-8.

4 7. Афанасьева, Г.А. Нарушения реологических свойств крови при экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева // Докторантские чтения. - Выпуск 1. - Саратов,

2008.-С. 212-214.

48. Афанасьева, Г.А. О значении активации процессов липопероксидации в патогенезе

экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева // Докторантские чтения. -Выпуск 1.-Саратов,2008.-С. 215-217.

«Э.Афанасьева, Г.А. О значении активации свободнорадикального окисления в патогенезе экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования в биологии и медицине; Сб. науч. тр. - Ставрополь, 2008. -С. 119-122.

so. Афанасьева, Г.А. Значение активации процессов липопероксидации в развитии цитопатогенных эффектов фракции F1I («мышиного» токсина) / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н.И. Вавилова. - 2008. -№2.-С. 18-19.

si. Афанасьева, Г.А. Механизмы индукции изменения уровня ФНО-а в крови при экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Медицина критических состояний. - 2008. - № 2. - С.39-42.

52. Афанасьева, Г.А. Активация процессов свободнорадикачьного окисления в развитии цитопатогенных эффектов «мышиного» токсина I Г.А. Афанасьева // Молодежь и медицинская наука XXI века: Матер, науч.-практ. конф. с международ, участием. -Шымкент, 2008. - С. 266-269.

53. Афанасьева, Г.А. Уровень гамма-интерферона в крови при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Тез. доклЛ'1 Сибирского физиологического съезда. -Барнаул, 2008. - Т.П. - С.218.

54. Афанасьева, Г.А. Чумная инфекция. Современные аспекты этиологии, клиники и патогенеза системных и метаболических нарушений // Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова II Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н И. Вавилова. - 2008. - № 3. - С. 7-9.

55. Афанасьева, Г.А. Возможности коррекции цитофлавином метаболических расмройст» при чумной интоксикации / Г,А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2008. - Ks 6. - С. 55.

56. Афанасьева, Г.А. Дозозависимые изменения уровня ФНО-а в условиях бактериального эндотоксикоза I Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Н.Б. Захарова // Фундаментальные исследования в биологии и медицине: Сб.науч.тр. -Вып.5.~Ставрополь,2008. - С. 104-107.

57. Афанасьева, Г.А. О роли недостаточности антиоксидантной защиты клеток крови в механизмах нарушений ее реологических свойств при эндотоксиновом шоке / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, М.В. Герасимова II Актуальные проблемы современной науки: Материалы 4-го международ, форума. - Естественные науки. - Ч. 24. (медицинские науки). - Самара, 2008. - С. 13-16.

5в. Афанасьева, Г.А..Изменение уровня TNF-a в крови при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Н.Б. Захарова // Вестник Саратовского госшроуниверситета им. Н.И. Вавилова. - 2008. - № 6. - С.6-9.

59. Афанасьева, Г.А, Перспективы антидитокинотералии эндотоксинового шока / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Н.Б. Захарова // Аллергология и иммунология. - 2008. -Т. 9,-№3,-С. 273-274.

60. Афанасьева, Г А. О потенцировании цитопатогенных эффектов ЛПС Y.pestis «мышиным» токсином / Г А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Морфология. - 2008. -№ 4. - С. 101.

61. О патогенезе миокардиотоксического эффекта ЛПС чумного микроба / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Н. Маслякова, Ю.Ф. Хоркин // Морфология. - 2008. - Ks 4. - С. 56.

62. Афанасьева, Г.А. Бактериальный эндотоксикоз. Структура и биологические эффекты эндотоксинов грамотрицательных бактерий / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - № 4. - С. 61-64.

63. Афанасьева, Г.А. Цитофлавин как эффективный препарат депотенцирования летального воздействия токсинов Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, М.Г. Романцов // Вестник Санкт-Петербургской ГМА им. И.И. Мечникова, - 2008. - № 3. - С. 105-108.

64. Эндотоксин Yersinia pestis: особенности структуры, рецепции и механизмов индукции цитопатогенных эффектов / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, С.М. Дальвадянц, В.В. Кутырев // Проблемы особо опасных инфекций. - 2008. - № 4. - С. 43-48.

65. Афанасьева, Г.А. Патогенетическое обоснование возможности коррекции реамберином метаболических расстройств при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П.Чеснокова// Медицина и качество жизни. - 2008. - № 3. - С. 9.

66. Афанасьева, Г.А. О роли вторичных метаболических нарушений в патогенезе чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, Г.Б. Кудин // Медицина и качество жизни. - 2008. - №3,-С. 9.

67. Чеснокова, Н.П. Возможности депотенцирования летального эффекта «мышиного» токсина Yersinia pestis / Н.П. Чеснокова, Г.А. Афанасьева // Медицина и качество жизни. -2008,- №3.-С. 38.

68. Афанасьева, Г.А. Механизмы индукции и потенцирования цитопатогенных эффектов эндотоксина Yersinia pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова И Токсикологический вестник. - 2009. - № 1. - С. 35-40.

69. Афанасьева, Г.А. Антиоксиданты и антигипоксанты как эффективные средства депотенцирования цитопатогенного и летального эффектов тосинов Yersinia pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2009. -№> 1. -С.22-25.

70. Афанасьева, Г.А О патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах нарушения реологических свойств крови при экспериментальной чумной интоксикации, индуцируемой фракцией FII вакцинного штамма EV Y.pestis / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Вестник Рос.акад мед.наук. - 2009. - № 2. - С. 14-18.

71. Афанасьева, Г.А О патогенетической взаимосвязи патоморфологических нарушений и активации процессов липопероксидации при эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2009. -№ 1.-С. 25-28.

72.0 роли активации процессов липопероксидации в структурной и функциональной дезорганизации биологических систем в динамике бактериального эндотоксикоза / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В В. Кутырев, Г.Н. Маслякова // Проблемы особо

опасных инфекций. - 2009. - Вып. 1. - С. 59-63. "¡З.Афанасьева, Г.А. О патогенетической роли недостаточности ангирадикальной защиты клеток в нарушениях реологических свойств крови при экспериментальной чумной интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова И Токсикологический вестник. - 2009. -№2.-С. 21-24.

Афанасьева, Г.А. Модулирующие эффекты «мышиного» токсина Yersinia pestis на состояние процессов липопероксидации при эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: Материалы 2-й межрегиональной науч. конф. - Пенза, 2009. - С. 12-13.

75. Афанасьева, Г.А. О состоянии процессов липопероксидации в тканях животных различной видовой принадлежности в динамике чумной ЛПС-интоксикации / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова И Актуальные проблемы медицинской науки и образования: Материалы 2-й межрегиональной науч. конф. - Пенза, 2009.-С. 13-14.

76. Молекулярно-клеточные механизмы индукции и потенцирования цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis: Учебное пособие / Сост.: Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В.В. Кутырев. - Саратов, 2009. - 68 с.

77. Афанасьева, Г.А. О патогенетической взаимосвязи недостаточности антирадикальной защиты эритроцитов и нарушений реологических свойств крови при бактериальном эндотоксикозе / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова, В.В. Кутырев II Проблемы особо опасных инфекций. - 2009. - Вып.2 (100). - С. 53-55.

78. Cytoflavin аз the medication of effective correction of metabolic disorders uron hypoxia of different genesis / M.N. Bizenkova, M.G. Romantsov, G.A. Afanasieva, N.P. Chesnokova // European journal of natural history. - 2006. -N.3. - P. 64,

79. Afanasieva, G. The role lipoperoxidation in alteration of blood coagulation in dynamics, of plague intoxication / G. Afanasieva, N. Chesnokova, I. Budnik // The Future of Thrombosis Today. Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis: Abstracts from the 20th International Congress on Thrombosis . - Athens (Greece), 2008. - P.098.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГПЛ - гидроперекиси лшшдов

ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов

ЛПС - липополисахарид

МДА - малоновый диальдегвд

МСМ - молекулы средней массы

ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов

СОД—супероксиддисмутаза

TNF - фактор некроза опухоли

IL - интерлейкин

Подписано в печать 2.07.2009 г. Объем 2 печ. л.

Тираж 100. Заказ № 579' Оттиражировано с оригинал-макета в ООО ЦДУ «Ризоп» 410056, г. Саратов, ул. Шевченко, 2а

Оглавление диссертации Афанасьева, Галина Александровна :: 2009 :: Саратов

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТОКСИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ YERSINIA PESTIS, • ИХ РОЛЬ В МЕХАНИЗМАХ ИНДУКЦИИ И ПРОГРЕССИРОВАЛИ^! ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА ПРИ ЧУМЕ.!.!.'.'.'.!.

1.1. Токсические факторы патогенности и вирулентности возбудителя чумы.

1.1.1. Особенности физико-химических и биологических свойств, механизмов рецепции и индукции цитопатогенных эффектов эндотоксина Y.pestis.

1.1.2. Структура и биологические свойства «мышиного» токсина Y.pestis, его модулирующее действие на цитопатогенные эффекты эндотоксина.

1.2. Модулирующие эффекты свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран клеток на инициирующие механизмы развития чумной инфекции и интоксикации.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РОЛЬ АКТИВАЦИИ ПРОЦЕССОВ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ И НЕДОСТАТОЧНОСТИ АНТИРАДИКАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ КЛЕТОК РАЗЛИЧНОЙ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ В МЕХАНИЗМАХ ПОТЕНЦИРОВАНИЯ ЦИТОПАТОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ

ТОКСИНОВ Y.PESTIS.

3.1. Состояние процессов липопероксидации в крови и внутренних органах при прогрессирующих формах эндотоксикоза, индуцированных введением возрастающих доз липополисахарида чумного микроба.

3.1.1.Состояние процессов липопероксидации при прогрессирующих формах чумной ЛПС-интоксикации белых мышей.

3.1.2. Состояние процессов липопероксидации при прогрессирующих формах чумной ЛПС-интоксикации белых крыс.

3.2. О роли недостаточности антиоксидантной системы крови и внутренних органов в механизмах свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран при чумной ЛПС-интоксикации.

3.2.1. Состояние активности антиоксидантной системы крови и внутренних органов белых мышей в динамике различных форм чумной ЛПС-интоксикации.

3.2.2. Состояние активности антиоксидантной системы крови и внутренних органов белых крыс в динамике различных форм чумной ЛПС-интоксикации.

ГЛАВА 4. МОДУЛИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ «МЫШИНОГО» ТОКСИНА НА СОСТОЯНИЕ ПРОЦЕССОВ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ И АКТИВНОСТЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ В КРОВИ И ВНУТРЕННИХ ОРГАНАХ В ДИНАМИКЕ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ ФОРМ ЧУМНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ.

4.1. Влияние возрастающих доз «мышиного» токсина на состояние процессов липопероксидации и активность антиоксидантной системы в крови и внутренних органах при прогрессирующих формах чумной интоксикации.

4.2. Взаимомодулирующие эффекты липополисахарида и «мышиного» токсина Y.pestis на состояние процессов липопероксидации и антиоксидантной системы клеток различной морфо-функциональной организации при прогрессирующих формах чумной интоксикации.

ГЛАВА 5. О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ВЗАИМОСВЯЗИ НАРУШЕНИЙ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ, КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И КОАГУЛЯТ ЩОННОГО ГЕМОСТАЗА В ДИНАМИКЕ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ ФОРМ ЧУМНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

5.1.Закономерности нарушений реологических свойств крови в динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации у животных различной видовой принадлежности.

5.2.Закономерности изменений клеточного состава периферической крови под влиянием липополисахарида и комбинированного воздействия липополисахарида и «мышиного» токсина.

5.3.Закономерности нарушений коагуляционного потенциала, антикоагуляционной и фибринолитической систем крови под влиянием ЛПС и «мышиного» токсина Y.pestis.

ГЛАВА 6. СОСТОЯНИЕ РЕГИОНАРНОГО КРОВОТОКА, МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ПАТОМОРФОЛОГИИ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ В ДИНАМИКЕ ЧУМНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

6.1. Состояние системного и регионарного кровотока у белых мышей и крыс в динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации по данным допплерометрического исследования.

6.2. Характер патоморфологических изменений тканей внутренних органов и их сосудистого русла в условиях различных экспериментальных моделей чумной интоксикации у белых мышей.

ГЛАВА 7. О РОЛИ ИЗМЕНЕНИЙ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА В ПАТОГЕНЕЗЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И ГЕМО ДИНАМИЧЕСКИХ

РАССТРОЙСТВ ПРИ ЧУМНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ.

ГЛАВА 8. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ ДЕПОНЦИРОВАНИЯ ЦИТОПАТОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ ТОКСИНОВ Y.PESTIS, ВКЛЮЧАЮЩИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ СО

СВОЙСТВАМИ АНТИОКСИДАНТОВ, АНТИГИПОКС АНТОВ,

АДРЕНОМОДУЛЯТОРОВ И МЕМБРАНОПРОТЕКТОРОВ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Афанасьева, Галина Александровна, автореферат

Проблемы патогенеза чумы, разработки патогенетически обоснованных принципов комплексной терапии, прогнозирования развития этого грозного заболевания, имеющие многовековую историю, актуальны до настоящего времени в связи с высокой вирулентностью и токсигенностью возбудителя, широкой распространенностью природных очагов инфекции во многих странах мира, в том числе на территории России, с постоянно протекающими в них эпизоотиями и появлением вспышек заболеваемости чумой (Кутырев В.В., Смирнова Н.И., 2003; Грижебовский Г.М., 2006; Онищенко Г.Г., Кутырев В.В., Федоров Ю.М. и соавт., 2006; Онищенко Г.Г., Кутырев В.В., Кривуля С.Д. и соавт., 2007; Марамович А.С., Косилко С.А., Воронова Г.А. и соавт., 2007; Марамович А.С., Косилко С.А., Иннокентьева Т.И. и соавт., 2008; Попов Н.В., Безсмертный В.Е., Топорков В.П. и соавт., 2009).

Ухудшение эпидемиологической ситуации по чуме, как и по ряду других особо опасных инфекций, обусловлено политической и экономической нестабильностью жизни населения, в частности стран ближнего зарубежья России, массовой миграцией населения внутри страны и между странами, боевыми действиями в «горячих точках», нарушением реализации ранее действовавших систем эпизоолого-эпидемиологического надзора на территориях стран ближнего зарубежья России (Брюханова Г.Д., 2003; Ерошенко Г.А., Кутырев В.В., 2003; Топорков В.П., Кутырев В.В., Кривуля С.Д. и соавт., 2005; 'Онищенко Г.Г., Кутырев В.В., Федоров Ю.М. и соавт., 2006; Попов Н.В., Удовиков А.И., Кузнецов А.А. и соавт., 2006; Супотницкий М.В., Супотницкая Н.С., 2006).

В настоящее время достигнуты большие успехи в лечении чумной инфекции в связи с использованием различных методов вакцинации, антибиотиков широкого спектра действия, сульфаниламидных и нитрофурановых препаратов, дезинтоксикационных и кардиотонических средств, витаминов, оксигенотерапии и т.д. (Домарадский И.В., 1998; Романов В.Е., Васильев Н.Т., Шабалин Б.А. и соавт., 2001; Арутюнов Ю.И., 2004; Самсыгина Г.А., 2005; Яковлев С.В., 2005; Рыжко И.В., Шербанюк А.И., Смородинова Ю.В. и соавт., 2006; Бондарева Т.А., Поярков А.Ю., Вазнов Е.Ю., 2009). Однако в ряде случаев вместо положительного эффекта комплексной терапии отмечается ухудшение клинической картины заболевания (Арутюнов Ю.И., 2004; Грижебовский Г.М., 2006; Куклева JI.M., Ерошенко Г.А., Шавина Н.Ю и соавт., 2007). Последнее обусловлено интенсивным распадом микробных клеток, освобождением в системный кровоток разнообразных токсических и ферментных факторов патогенности возбудителя, обеспечивающих повреждение биологических мембран клеток различных органов и тканей, развитие аутоинтоксикации.

Отсутствие высокоэффективных методов патогенетической терапии,' высокая летальность при тяжелых формах заболевания обусловливают необходимость дальнейшего изучения проблем патогенеза ведущих синдромов г чумной инфекции и интоксикации, разработки новых подходов к решению проблем депотенцирования летального эффекта токсических и ферментных факторов патогенности возбудителя чумы.

Независимо от клинической формы заболевания, тяжесть течения инфекционного процесса при чуме определяется прежде всего расстройствами системной, регионарной гемодинамики и микроциркуляции, связанными с изменением состояния коагуляционного, тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза и реологических свойств крови (Лобанов В.Н., 1956; Киселева И.Е., 1959; Николаев Н.И., 1968; Домарадский И.В., 1998; Понукалина Е.В., 1990; Понукалина Е.В., Маслякова Г.Н., Ковалев В.Ф. и соавт., 1990; Захаров А.В., 1991) .

В ряде экспериментальных и клинических работ по патогенезу чумной инфекции и интоксикации предпринимаются попытки изучения механизмов развития геморрагического синдрома, гемодинамических нарушений, сопровождающихся формированием тяжелой гипоксии сложного генеза, возникновением стереотипных альтеративных и некробиотических сдвигов в различных органах и тканях (Заболотный Д.К, 1915; Руднев Г.П., 1940; Киселева И.Е., 1959; Николаев Н.И., 1968; Пону калина Е.В., 1990; Домарадский И.В., 1998; Дентовская С.В., Бахтеева И.В., Титарева Г.М. и соавт., 2008; Paltrinieri S., Spagnolo V., Giordano A.et al., 2007) .

Однако до настоящего момента остаются актуальными механизмы расстройств коагуляционного потенциала, реологических свойств крови и патогенеза вторичных метаболических сдвигов, обеспечивающих потенцирование цитопатогенных эффектов токсических и ферментных факторов патогенности возбудителя чумы.

В соответствии с данными отечественных и зарубежных авторов не вызывает сомнения тот факт, что развитие интоксикации при чуме связано с селективным связыванием липополисахарида (ЛПС) и «мышиного» токсина различными рецепторными структурами клеток, их взаимомодулирующим действием в динамике чумной инфекции и интоксикации, усиливающимся под влиянием ферментов - фосфолипазы, нейраминидазы, гиалуронидазы, протеаз широкой субстратной специфичности, фибринолизина, гемолизина и др. (Дальвадянц С.М., Земцова И.Н., Белобородов Р.А. и соав., 1980; Тараненко Т.М., 1988; Кутырев В.В., 1992; Асеева JI.E., Мишанькин М.Б., Рублев В.Д. и соавт., 1993; Палагин А.Ю., 1993; Синичкина Н.А., 1993; Мишанькин М.Б., 1997; Домарадский И.В., 1998; Анисимов А.П., 2002а, 20026; Булгакова Е.Г., Кутырев В.В., 2002; Назарова Л.С., Задумина С.Ю., Микеров А.Н. и соавт., 2002; Тараненко Т.М., Дальвадянц С.М., Киреев М.Н. и соавт., 2005; Дентовская С.В., Платонов М.Е., Бахтеева И.В. и соавт., 2007).

На высоте инфекционного процесса или бактериальной^ интоксикации, представляющих собой совокупность типовых патологических процессов, неизменно возникает потенцирование цитопатогенных эффектов токсина за счет развития гипоксического синдрома и чрезмерного образования активных форм кислорода, приводящих к свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации.

Однако до настоящего момента практически не изучена роль интенсификации свободнорадикального окисления в патогенезе чумной инфекции и интоксикации. Между тем, свободные радикалы, имея неспаренные электроны на внешних орбиталях, выступают в роли мощных окислителей, захватывая водородные ионы от нуклеиновых кислот, полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), сульфгидрильных групп структурных, ферментных белков и других соединений, вызывают нарушения их структуры и функциональных свойств (Зайцев В.Г., Закревский В.И., 1998; Владимиров Ю.А., 2000; Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В., 2000; Костюк В.А., Потапович А.И., 2004; Денисов Е.Т., Афанасьев И.В., 2005; Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. и соавт., 2006; Pryor W.A., 1994; Weaver K.F., 2001; Strolin Benedetti М., 2006; Karp G., 2005).

До настоящего момента в комплексной терапии чумы не получили, широкого применения фармакологические препараты со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов. В связи с этим одним из перспективных принципов комплексной терапии чумной инфекции и интоксикации может быть коррекция вторичных неспецифических метаболических и функциональных расстройств, направленных на усиление антирадикальной защиты клеток различной морфо-функциональной организации.

Вышеизложенное определило цель и задачи данной работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить роль интенсификации процессов липопероксидации, недостаточности антиоксидантной системы крови и тканей в механизмах дестабилизации биологических мембран, развития синдромов цитолиза и аутоинтоксикации при прогрессирующих формах чумной интоксикации, достигаемых введением возрастающих доз «мышиного» токсина, липополисахарида Y.pestis и их комбинированным воздействием.

2. На различных моделях чумной интоксикации у животных различной видовой принадлежности изучить характер и механизмы расстройств реологических свойств крови под влиянием возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина Y.pestis, их сочетания, установить их патогенетическую взаимосвязь с активацией процессов липопероксидации, недостаточностью антирадикальной защиты клеток крови и сдвигами ее клеточного состава.

4. Установить характер нарушений системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции в тканях внутренних органов в динамике чумной интоксикации, индуцированной введением возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина и их комбинированного воздействия на животных различной видовой принадлежности, а также выявить N патогенетическую взаимосвязь указанных нарушений с интенсификацией процессов липопероксидации и недостаточностью антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации.

5. Изучить роль нарушений цитокинового профиля (уровней TNF-a, IL-1, у-интерферона в крови) в развитии молекулярно-клеточных механизмов адаптации или дезадаптации, в том числе в патогенезе системных расстройств коагуляционного потенциала, реологических свойств крови и микроциркуляции и в динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации, достигаемой введением липополисахарида и сочетанным воздействием липополисахарида и «мышиного» токсина Y.pestis.

6. Патогенетически обосновать новые способы депотенцирования летального и цитопатогенного эффектов токсинов Y.pestis, коррекции гемодинамических сдвигов на основе комплексной медикаментозной терапии, включающей антигипоксанты, антиоксиданты, мембранопротекторы, донаторы сульфгидрильных групп, адреномодуляторы.

7. Установить наиболее чувствительные объективные критерии оценки тяжести расстройств гемореологии, регионарного кровотока, метаболических сдвигов, свойственных бактериальному эндотоксикозу, комбинированному воздействию ЛПС и «мышиного» токсина возбудителя, а также эффективности использования различных способов депотенцирования цитопатогенных эффектов токсинов Y.pestis.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Доказано, что основные токсические факторы патогенности Y.pestis -липополисахарид и «мышиный» токсин - вызывают развитие системных расстройств метаболического статуса, обнаруживающих патогенетическую взаимосвязь с нарушениями микрогемоциркуляции, гемореологии и коагуляционного потенциала крови, определяющих формирование полиорганной недостаточности при тяжелых формах чумной интоксикации.

Закономерной особенностью чумной интоксикации является взаимопотенцирование летального и цитопатогенных эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина на клеточном, органном и системном уровнях, что проявляется более глубокими сдвигами показателей коагуляционного гемостаза, фибринолиза, системного, регионарного кровотоков, микроциркуляции, реологических свойств крови и метаболического статуса.

Впервые показано, что при прогрессирующих формах чумной интоксикации, индуцируемой липополисахаридом, «мышиным» токсином и их сочетанным воздействием на животных различной видовой принадлежности, уже в ранний период интоксикации формируется снижение вязкости крови в широком диапазоне скоростей сдвига (от 5 до 300 с"1), обусловленное тромбоцитопенией, эритропенией, связанных с недостаточностью антирадикальной защиты клеток крови, появлением «жестких» эритроцитов, а также развитием гипо- и афибриногенемии.

Установлено, что развитие чумной интоксикации различной степени тяжести, достигаемой введением липополисахарида, сопровождается возникновением выраженного дисбаланса цитокинов, обнаруживающего прямую взаимосвязь с дозой используемого токсина и тяжестью клинических' проявлений интоксикации.

Взаимопотенцирование цитопатогенного и летального эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина Y.pestis сочетается с усилением' продукции провоспалительного цитокина TNF-a и снижением уровня у-интерферона в крови, приводящих к развитию реакций дезадаптации в виде прогрессирующего нарушения системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции за счет снижения базального сосудистого тонуса, сдвигов коагуляционного потенциала крови и ее реологических свойств.

Впервые в различных вариантах моделирования чумной интоксикации, достигаемой сочетанным введением липополисахарида и «мышиного» токсина Y.pestis, обнаружены возможность снижения летального эффекта токсинов и обратимость системных метаболических сдвигов в виде подавления чрезмерной интенсификации липопероксидации и свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран клеток различных органов и тканей.

Все вышеизложенное позволило сформулировать новые принципы медикаментозной коррекции летального и цитопатогенного эффектов токсинов Y.pestis с использованием комплексного применения антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, ингибиторов протеаз, адреномодуляторов, а также новые диагностические и прогностические критерии оценки тяжести интоксикации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Резкое возрастание содержания гидроперекисей липидов, малонового диальдегида, молекул средней массы, а также прогрессирующая недостаточность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы клеток различных тканей, в том числе — крови, свидетельствуют о прогрессирующем течении чумной интоксикации и недостаточной эффективности проводимой терапии.

Снижение уровня промежуточных продуктов липопероксидации и молекул средней массы, а также реактивация супероксиддисмутазы, каталазы. крови, повышение содержания общих сульфгидрильных групп и витамина Е сыворотки крови, увеличение перекисной устойчивости эритроцитов в динамике чумной интоксикации, достигаемой введением возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина и их сочетанного воздействия, свидетельствуют о благоприятном прогнозе патологии.

Установление ведущей роли активации процессов липопероксидации в молекулярно-клеточных механизмах потенцирования эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина позволило патогенетически обосновать новые принципы медикаментозной коррекции летальной и цитопатогенной активности токсинов, включающие использование в комплексной терапии чумной интоксикации антиоксидантов и антигипоксантов субстратного и регуляторного действия - цитофлавина, мафусола, эмоксипина, димексида, а также донаторов сульфгидрильных групп, ингибиторов протеаз, адреномодуляторов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В различных вариантах моделирования чумной интоксикации, достигаемой введением экспериментальным животным различной видовой принадлежности возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина и их сочетанным воздействием (от ЛД25 до 2ЛД50), обнаружена системная дозозависимая активация процессов липопероксидации в крови и гомогенатах внутренних органов, обусловленная недостаточностью ферментного и неферментного звеньев антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации. В молекулярно-клеточных механизмах взаимопотенцирования летального и цитопатогенного эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина Y.pestis важная роль должна быть отведена прогрессирующей интенсификации процессов липопероксидации и недостаточности антирадикальной защиты биологических мембран клеток.

2. Активация процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы клеток крови в динамике чумной интоксикации, достигаемой введением возрастающих доз липополисахарида, а также сочетанным воздействием ЛПС и «мышиного» токсина животным различной видовой принадлежности, обнаруживают корреляцию с развитием лейкопении, тромбоцитопении, эритропении, снижением вязкости крови при различных скоростях сдвига, индексов деформируемости и агрегации эритроцитов.

3. Закономерными проявлениями системных патогенных эффектов токсинов Y.pestis являются прогрессирующая по мере утяжеления интоксикации ' недостаточность внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы, активация антикоагулянтных механизмов и системы фибринолиза, нарушения системной гемодинамики гиподинамического типа, расстройства регионарного кровотока и микроциркуляции, коррелирующие с тяжестью клинических проявлений интоксикации.

4. Установление патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах потенцирования летального и цитопатогенного действия липополисахарида и «мышиного» токсина Y.pestis' позволило сформулировать новые принципы депотенцирования патогенных эффектов указанных токсинов, включающие использование фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, направленные на подавление чрезмерной интенсификации процессов липопероксидации, реактивацию ферментного, неферментного звеньев антиоксидантной системы клеток крови и тканей внутренних органов и, соответственно, снижение летальной активности токсинов

5. В качестве объективных высокочувствительных критериев' оценки системных метаболических сдвигов при чумной интоксикации, достигаемой введением липополисахарида, «мышиного» токсина Y.pestis или их сочетанным воздействием, могут быть использованы показатели содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации — малонового диальдегида и гидроперекисей липидов, маркеров аутоинтоксикации — молекул средней массы, общих сульфгидрильных групп, витамина Е, а также показатели активности ферментного звена (супероксиддисмутаза, каталаза) в' крови. Накопление в крови промежуточных продуктов липопероксидации на фоне снижения активности антиоксидантной системы является прогностически неблагоприятным признаком.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы работы доложены или представлены на международном конгрессе «Практикующий врач» (Сочи, 2002); 3-й Всероссийской конференции с. международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения Ф.В.Овсянникова «Механизмы функционирования висцеральных систем» (С.-Петербург, 2003); 65-й юбилейной научно-практической конференции студентов и молодых специалистов СГМУ «Молодые ученые -здравоохранению региона» (Саратов, 2004); научно-практической конференции «Реаниматология, ее роль в современной медицине» (Москва, 2004); III Конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004); 66-й научно-практической конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2005); 11-й межгородской научной конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (С.-Петербург, 2005); Всероссийской учебно-методической конференции с международным участием «Медицинское образование: итоги и перспективы» (Саратов, 2005); I съезде физиологов СНГ (Москва, 2005); VI Общероссийской научной конференции с международным участием «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Кисловодск, 2005); конференции «Ивановские чтения», посвященной 80-летию со дня рождения член-корр. АМЙ СССР, профессора Н.Р.Иванова (Саратов, 2005); VI конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Москва, 2005); научной конференции «Климат и окружающая среда» (Амстердам, 2005); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы фундаментальных исследований» (Таиланд, 2005); научной конференции с международным участием (Египет, 2006); II международной научной конференции «Современные наукоемкие технологии» (Испания, 2006);

VIII Межгосударственной научно-практической конференции государств-участников СНГ «Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах-участниках СНГ» (Саратов, 2007); V Национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2007); объединенном пленуме Российского и Московского научных обществ патофизиологов и научного Совета по общей и частной патофизиологии РАМН, посвященной 85-летию академика РАМН Г.Н. Крыжановского «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2007); межрегиональной конференции «Патофизиология . — современной медицине» (Ижевск, 2007); VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям» (Ярославль, 2007); международных конференциях «Фундаментальные и прикладные-исследования в медицине» (Пекин, 2007), (Дубай, 2007); международной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования» (Римини, 2007), международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Сусс, 2007); VTII конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сейшелы, 2007); III конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Сицилия, 2007); 4-м международном форуме молодых ученых: «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2008); 20-м международном конгрессе по тромбологии «Настоящее и будущее тромбологии» (Атенс, 2008); IV конференции с международным участием «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения» (Кемер, 2008); VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Бангкок, 2008); научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука

XXI века» (Шымкент, 2008); межрегиональной конференции «Докторантские чтения-2008» (Саратов, 2008); конференции, посвященной 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, академика АМН СССР Д.А. Жданова (Москва, 2008); международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008); медицинской конференции с международным участием «Диагностика и контроль симптомов в клинической медицине» (Хургада, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009); XI конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, 2009); VII международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику») (Ярославль, 2009); II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты работы используются в процессе обучения аспирантов, клинических ординаторов, слушателей факультета повышения квалификации, студентов на кафедрах патологической физиологии, патологической анатомии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, инфекционных болезней, клинической и лабораторной диагностики ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Росздрава; на курсах первичной специализации и курсах усовершенствования специалистов по особо опасным инфекциям ФГУЗ Российский НИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора; на кафедре технологий уничтожения химического оружия и токсичных веществ ФГОУ ВПО Саратовский военный институт биологической и химической безопасности МО РФ; на кафедре физиологии человека и животных ГОУ ВПО Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского Рособрнауки; на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО Саратовский государственный аграрный университет им. Н.И. Вавилова Рособрнауки; на кафедре военной эпидемиологии и военной гигиены ГОУ ВПО Саратовский Военно-медицинский Институт.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные результаты работы изложены в 79 публикациях, в том числе в 13 статьях в журналах, рекомендованных ВАК для публикации научных работ, отражающих содержание докторских диссертаций: «Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова» (Санкт-Петербург, 2008), «Эпидемиология и инфекционные болезни» (Москва, 2008), «Проблемы особо опасных инфекций» (Саратов, 2008, 2009), «Паллиативная медицина и реабилитация» (Москва, 2008), «Вестник Саратовского госагроуниверситета им. Н.И. Вавилова» (Саратов, 2008, 3 статьи), «Вестник Российской Академии медицинских наук» (Москва, 2009), «Токсикологический вестник» (Москва, 2009, 2 статьи), «Патологическая физиология и экспериментальная терапия» (Москва, 2009), а также в монографии «Инфекционный процесс» (Москва, 2006), в учебном пособии для аспирантов, ординаторов, слушателей ФПК ППС «Молекулярно-клеточные механизмы индукции и потенцирования цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis» (Саратов, 2009).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы индукции и потенцирования системных цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis и принципы их медикаментозной коррекции"

342 ВЫВОДЫ

1. В различных вариантах моделирования чумной интоксикации с использованием возрастающих доз ЛПС, «мышиного» токсина Yersinia pestis и их сочетанного воздействия на животных различной видовой принадлежности впервые выявлена закономерность потенцирования летального и цитопатогенного действия токсических факторов чумного микроба за счет дозозависимой активации процессов липопероксидации, обнаруживающей взаимосвязь со степенью тяжести аутоинтоксикации и клинических проявлений патологии.

2. Ведущими патогенетическими факторами свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран в динамике прогрессирующих форм интоксикации, достигаемых воздействием возрастающих доз липополисахарида и «мышиного» токсина, являются подавление активности супероксиддисмутазы, каталазы в крови и тканях внутренних органов, а также снижение содержания в крови витамина Е и сульфгидрильных групп. Взаимопотенцирование цитопатогенного и летального эффектов токсинов при чумной интоксикации обусловлено усугублением недостаточности ферментного и* неферментного звеньев антиоксидантной системы крови и тканей внутренних органов.

3. Закономерными признаками гемореологических расстройств, возникающих под влиянием возрастающих доз липополисахарида и «мышиного» токсина, являются снижение вязкости крови при различных скоростях сдвига, наличие «жестких» эритроцитов с низкой осмотической резистентностью и деформируемостью на фоне избыточного накопления в крови продуктов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток крови, сопровождающихся изменением ее клеточного состава в виде развития панцитопении. Взаимопотенцирование цитопатогенных эффектов ЛПС и «мышиного» токсина в модификациях экспериментов на животных различной видовой принадлежности проявляется прогрессированием анемии, лейкопении, тромбоцитопении и, соответственно, дальнейшим снижением вязкости крови.

4. Дозозависимые изменения коагуляционного потенциала крови, возникающие в динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации, достигаемых введением липополисахарида, «мышиного» токсина Yersinia pestis и их сочетанным воздействием на животных различной видовой принадлежности, связаны с нарушением внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы, активацией антикоагулянтной и фибринолитической систем крови, коррелирующих с избыточным накоплением продуктов липопероксидации в крови и тканях внутренних органов, недостаточностью антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации.

5. К закономерным признакам гемодинамических расстройств, возникающих под влиянием возрастающих доз липополисахарида, «мышиного» токсина Yersinia pestis, относятся развитие гиподинамического типа кровообращения, снижение базального сосудистого тонуса с соответствующими нарушениями регионарного кровотока и микроциркуляции в различных внутренних органах, обнаруживающих паогенетическую взаимосвязь с интенсификацией процессов липопероксидации и тяжестью клинических проявлений патологии.

6. В динамике прогрессирующих форм чумной интоксикации, достигаемых введением липополисахарида, возникает выраженный дисбаланс цитокинов: уровни IL-la и TNF-a резко возрастают, а уровень у-интерферона — претерпевает фазные изменения, обнаруживая прямую взаимосвязь с дозой используемого липополисахарида. Взаимопотенцирование цитопатогенного и летального эффектов липополисахарида и «мышиного» токсина Y.pestis сочетается со снижением уровня у-интерферона и увеличением содержания в крови провоспалительного цитокина TNF-a, обладающего способностью вызывать прогрессирующее нарушение системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции за счет снижения базального сосудистого тонуса, сдвигов коагуляционного потенциала крови и ее реологических свойств.

7. Достигнуто снижение летальной активности липополисахарида и «мышиного» токсина Yersinia pestis, сочетающееся с положительной динамикой изменений системного и регионарного кровотоков, реологических свойств крови, метаболических сдвигов на фоне медикаментозной коррекции, включающей антиоксиданты, антигипоксанты субстратного и регуляторного действия, мембранопротекторы, препараты антипротеазного действия, адреномодуляторы. Последнее открывает перспективы в использовании новых принципов медикаментозной коррекции метаболических и гемореологических сдвигов при чумной интоксикации и инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Прогрессирующее накопление в крови гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, а также молекул средней массы на фоне снижения антирадикальной защиты клеток является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим об утяжелении чумной интоксикации, отсутствии эффективности комплексной терапии патологии.

Прогрессирующее снижение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови характерно для ЛПС-интоксикации, а также сочетанного воздействия липополисахарида и «мышиного» токсина. В связи с этим для оценки тяжести чумной интоксикации целесообразно определение клеточного состава периферической крови в динамике патологии.

Для достижения оптимальных эффектов депотенцирования летального и цитопатогенных эффектов токсинов Yersinia pestis могут быть использованы комплексы препаратов, включающих антиоксиданты и антигипоксанты, цитофлавин, эмоксипин, мафусол в общепринятых дозах.

347

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Афанасьева, Галина Александровна

1. Активация свободнорадикального окисления эфферентное звено типовых патологических процессов / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова и др. - Саратов, 2006. - 177 с.

2. Активированные кислородные метаболиты в монооксигеназных реакциях / В.В. Ляхович, В.А.Вавилин, Н.К. Зенков и др. // Бюллетень СО Рос. акад. мед. наук. 2005. - №4 (118). - С. 7-12.

3. Александрова, Н.П. Общие закономерности развития гемореологических нарушений у хирургических больных: Автореф. дис. докт. мед. наук / Н.П. Александрова М., 1987. - 42 с.

4. Анализ депозиции и деградации СЗ компонента комплемента на поверхности клеток Yersinia pestis / Г.М.Титарева, С.В. Дентовская, Р.З Шайхутдинова и др.// Сб. науч. тр., посвященных 75-летию НИИ микробиологии МО РФ. Киров, 2003. - С. 122-123.

5. Анисимов, А.П. Факторы Y.pestis, обеспечивающие циркуляцию и сохранение возбудителя чумы в экосистемах природных очагов. Сообщение 1 / А.П. Анисимов // Молекулярная генетика, микробиол. и вирусол. 2002. - № 3. - С. 3-23.

6. Анисимов, А.П. Факторы Y.pestis, обеспечивающие циркуляцию и сохранение возбудителя чумы в экосистемах природных очагов. Сообщение 2 / А.П. Анисимов // Молекулярная генетика, микробиол. и вирусол. 2002. - № 4. - С. 3-11.

7. Аниховская, И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателямантиэндотоксинового иммунитета: Автореф. дис. канд. мед. наук / И.А.

8. Аниховская М., 2001. - 18 с.

9. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева и др. // Вопросы мед. химии. — 2001. №3. - С.25-27.

10. Антипов, А.Ю. Влияние экзотоксина токсического шока Staphylococcus aureus на процессы перекисного окисления липидов в животном организме: Автореф. дис . канд. мед. наук / А.Ю. Антипов. Ростов-на-Дону, 1993. - 23 с.

11. Апоптоз Т-лимфоцитов, индуцированный «мышиным» токсином чумного микроба / Г.И. Васильева, В.Н. Козловский, Б.Н. Мишанькин и др. // Иммунология. 2003. - № 1. - С. 6.

12. Апоптоз фагоцитов как один из возможных механизмов патогенетического действия «мышиного» токсина возбудителя чумы / Г.И. Васильева, А.К. Киселева, Б.Н. Мишанькин и др. // Журн. микробиол., вирусол. и иммунобиол. 2005. - № 2. - С. 49-52.

13. Арутюнов, Ю.И. Уроки эпидемии чумы в Индии / Ю.И.Арутюнов // Эпидемиол. и инфекционные болезни.- 2004. № 1. - С. 12-17.

14. Баев, В.М. Синдром неспецифических гемореологических нарушений (феномены высокой и низкой вязкости цельной крови) / В.М. Баев // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - № 2. - С. 39 - 42.

15. Бактериальный эндотоксикоз / Б.З. Шенкман, М.М. Андрейчин, С.А. Степанов и др. Саратов, 1991. - 240 с.

16. Балуда, В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза /

17. B.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг и др. Томск, 1980 - 314 с.

18. Барабой, В.А. Роль перекисного окисления липидов в механизмах стресса: обзор / В.А. Барабой // Физиол. журнал. 1989. - Т. 35. - № 5. —1. C. 85-97.

19. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. М.: Медицина, 1988. - 528 с.

20. Баркаган, З.С. Диагностика и контролирующая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюамед, 2008. - 292 с.

21. Безрукова, Г.А. Активация процессов перекисного окисления липидов при свертывании крови in vitro / Г.А. Безрукова, В.И. Рубин // Гематология и трансфузиология. 1990. - Т. 35. - № 7. - С. 8-9.

22. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л.-Беленький. Ленинград: Медгиз, 1963. - 152 с.

23. Белов, Л.Г. Состояние гемостаза при экспериментальной холерной вакцинации / Л.Г. Белов // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1991. - № 4. - С. 84-85.

24. Белов, Л.Г. Патогенез функциональных и метаболических расстройств при холерной интоксикации и вакцинации: Автореф. дис. докт.мед.наук / Л.Г.Белов. Саратов, 1994. - 33 с.

25. Белов, Л.Г. Токсикология бактериального липополисахарида / Л.Г.Белов // Материалы науч.-практ. конф., посвященной 100-летию образования противочумной службы в России. Саратов, 1997. - Т.1. - С. 184-185.

26. Белов, Л.Г. Состояние гемостаза у животных при холерной интоксикации и вакцинации / Л.Г. Белов // Актуальные вопросы микробиол., лаб. диагностики и профилактики холеры: Тез. Всесоюз. науч. конф. Ростов-на-Дону, 1998. - С. 221-222.

27. Белов, Л.Г. Тромбогеморрагический синдром в летальном действиихолерного энтеротоксина / Л.Г. Белов, Р.А. Белобородов // Гомеостаз иинфекционный процесс: Материалы 2-й Всерос. конф. Саратов, 1998. -С. 10.

28. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. М.: Медицина, 2007. - 704 с.

29. Березовский, В.А. Профиль концентрации кислорода в клетке и некоторые спорные вопросы перемещения свободного кислорода в биологических объектах / Б.С. Сушко, В.А. Березовский // Физиологический журнал. 1984. - Т.30. - №3. - С.345-353.

30. Бизенкова, М.Н. Общие закономерности метаболических расстройств при гипоксии различного генеза и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: Автореф. дис. канд. мед. наук / М.Н. Бизенкова. Саратов, 2008. - 25 с.

31. Биологическая активность эндотоксина чумного микроба / С.М. Дальвадянц, И.Н. Земцова, Р.А. Белобородов и др.// Профилактика особо опасных инфекций: Сб. науч. тр. Саратов, 1980. - С. 31-33.

32. Блохина, Т.А. Роль плазменных факторов в регуляции реологических свойств' эритроцитов человека / Т.А. Блохина, С.Б. Назаров, В.В. Чемоданов // Материалы международной конф. по гемореологии. -Ярославль, 2001. С. 60 - 61.

33. Болдырева, Т.А. Использование полиоксидония в комплексном лечении генерализованных форм экспериментальной чумы / Т.А. Болдырева, А.Ю. Поярков, Е.Ю. Вахнов // Проблемы особо опасных инфекций. -2009. № 1 (99). - С. 67-69.

34. Бондаренко, В.М. Определение эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови человека / В.М. Бондаренко, В.Г. Лихолед, М.Ю. Яковлев // Журн. микробиол., вирусол. и иммунобиол. 2002. - № 2. -С. 83-89.

35. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. СПб: Питер, 2001. - 127 с.

36. Брюханова, Г.Д. Актуальные аспекты эпидемиологии и микробиологии чумы в современных условиях: Автореф. дис. докт. мед. наук / Г.Д. Брюханова. Ставрополь, 2003. - 27 с.

37. Булгакова, Е.Г. Генетическая детерминированность гемолизина чумного микроба / Е.Г. Булгакова, В.В. Кутырев // Материалы YIII Всерос. съезда эпидемиологов, микробиологов, паразитологов: Сб. статей в 4 т. М.: ООО «Росинтэкс», 2002. - Т. 1. - С. 142.

38. Бэлк, Р. Патофизиология септического шока / Р. Бэлк // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии: Освежающий курс лекций / Под ред Э.В. Недашковского Архангельск: Тромсе, 1995. - С. 140145.

39. Варбанец, Л.Д. Эндотоксины грамотрицательных бактерий: структура и биологическая роль / Л.Д. Варбанец // Микробиол. журнал. 1994. - Т. 56. -№3.-С. 76-97.

40. Вариабельность генов aspA у штаммов Yersinia pestis основного и неосновного подвидов / Г.А. Ерошенко, Г.Н. Одиноков, Я.М. Краснов и др. // Проблемы особо опасных инфекций. 2009. - №1 (99). - С. 52-55.

41. Варченко, В.Г. Современные проблемы и перспективы развития аптечного и промышленного производства инфузионных растворов в Украине / В.Г. Варченко, С.А. Кравчук // Провизор.- 2002. № 5. -С. 1719.

42. Васильева, Е.И. Полярографический метод определения каталазы бактерий / Е.И. Васильева // Лаб. дело. 1984. - № 12. - С. 752-754.

43. Васильева, Г.И. Роль макрофагов в индукции противочумного иммунитета / Г.И. Васильева, JI.Ml Веркина, // Тез. докл. I съезда иммунологов России. Новосибирск, 1992. - С. 43.

44. Веркина, JI.M. Модуляция экспрессии 1а-антигенов макрофагами при индукции иммунного ответа к чумному микробу / JI.M. Веркина // Тез. докл. I съезда иммунологов России Новосибирск, 1992. - С. 46.

45. Веркина, JI.M. Оценка эффективности вакцинации против чумы- по модуляции функциональных свойств. макрофагов при, подкожном и аэрогенном введении вакцины: Автореф. дис . канд. мед. наук / JT.M. Веркина. Саратов, 1995.-23 с.

46. Вертиев, Ю.В. Бактериальные токсины: биологическая сущность и происхождение / Ю.В. Вертиев // Журн. микробиол., вирусол и иммунобиол. 1996. - № 3. - С. 43-46.

47. Взаимосвязь и влияние параметров вязкости крови, свойства эритроцитов и анемии на течение нестабильной стенокардии / М.В.

48. Волкова, Ю:Г. Шварц, Т.Ю. Калюта, Н.В. Мамонтова // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы 3-й науч.-практ. конф. СГМУ. — Саратов, 2005.-С. 92.

49. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю:А. Владимиров//Вестник Рос. акад. мед. наук. 1998:-№7j —С.43-51.

50. Влияние биологических свойств чумного микроба на развитие апоптоза, лейкоцитов: крови человека в системе in vitro / Т.П. Шмелькова, A.JI. Кравцов, Т.Н. Щуковская и др. // Проблемы особо опасных инфекций. — 2007.-№ 1 (93). С. 85-89.

51. Влияние штаммов и антигенов чумного микроба на . кислородный метаболизм фагоцитирующих мононуклеаров и продукцию интерлейкина-1 / Н.Ю. Стукова, I1.B. Емельянова, И.Г. Дроздов и др. // Проблемы особо опасных инфекций: "-Саратов, 1994. С. 104-112.

52. Возможности медикаментозной коррекции метаболических расстройств при использовании реамберина в: условиях острой гипоксической гипоксии / М.Н. Бизенкова, Н:П. Чеснокова, М.Г. Романцов и др.//. Фундаментальные исследования. 2007. - № 11.- С. 52-55.

53. Выделение фосфолипазы и «мышиного» токсина чумного микроба методом кислотной преципитации / И.А. Кузьмиченко, Н.А. Синичкина,

54. Г.Ю. Куляш, О.М. Космаенко / Реф. журнал Биол. 1988. - Деп. в ВИНИТИ МЗ СССР. - № 6543. — 12Ц 19ДСП.

55. Выявление и характеристика плазмид чумного микроба, детерминирующих синтез пестицина I, антигенной фракции I и экзотоксина «мышиного» токсина / О.А. Проценко, П.И. Анисимов, О.Т. Можаров и др. // Генетика. 1983. - Т. XIX. - № 7. - С. 1081-1090.

56. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. - № 3. - С. 33-35.

57. Гарькин, Г.Г. Сравнительная оценка кардиопротекторного эффекта обзидана, мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала при ишемии миокарда: Автореф. дис. канд. мед. наук / Г.Г. Гарькин. -Саранск-, 2001. 20 с.

58. Гемолитическая активность аденилатциклазы и ц-АМФ-связывающёго белка Y.pestis /Л.Е.Асеева, М.Б.Мишанькин, В.Д.Рублев и др. // Журн. микробиол., вирусол., иммунобиол. — 1993. № 6. - С. 10-11.

59. Генетика и биохимия вирулентности возбудителей особо опасных инфекций / В.И.Марченков, А.А. Скопич, И.М. Алутин и др. // Материалы Рос. науч. конф. Волгоград, 1992. - С. 111-112.

60. Гипотеза средних молекул в практике клинической нефрологии / Н.И. Габриэлян, Э.Г. Левицкий, О.И. Щербанева и др. // Тер. архив. 1983. -№6.-С. 76-78.

61. Глазер, Р.Г. Очерк основ биомеханики / Р.Г.Глазер М.:Мир, 1988.-128 с.

62. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-459 с.

63. Глобализационные процессы как факторы, определяющие современную концепцию санитарной охраны территорий / В.П. Топорков, В.В. Кутырев, С.Д. Кривуля и др. // Проблемы особо опасных инфекций. — 2005. Вып. 90. - С. 36-40.

64. Гольцов, А.Н. Исследование влияния липидного состава клеточных мембран на доменную структуру бислоя и латеральный транспорт / А.Н. Гольцов, В.Н. Каданцев // Физиология человека. 1995. - Т. 21. - № 6. — С. 113-125.

65. Гремякова, Т.А. Температурозависимые изменения иммунохимических свойств липополисахарида Yersinia pestis / Т.А. Гремякова, К.И. Волкова, Р.З. Шайхутдинова // Вестник Рос. акад. мед. наук. 1999. - № 12.-С. 32-34.

66. Гуменюк, Н.И. Сравнительная эффективность неогемодеза, сорбилака и реосорбилака в комплексной инфузионной дезинтоксикационной терапии / Н.И. Гуменюк // Семейная медицина. 2004. - № 2. - С. 68-72.

67. Гудим, В.И. Средние молекулы как уремические токсины (состояние вопроса) / В.И. Гудим, Н.И. Габриэлян // Лаб. дело. 1985. - № 13. - С. 145.

68. Гуляева, Н.В. ДМСО в эксперименте и клинике (стресс, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт миокарда) / Н.В. Гуляева, М.Б. Плотников, В.В. Никонов. Томск, 1992. - 26 с.

69. Гусева, Н.П. ЛПС чумного микроба как индуктор апоптоза лимфоцитов крови и перитонеальных макрофагов / Н.П. Гусева, А.Л. Кравцов, М.Н. Киреев // Проблемы особо опасных инфекций. 2003. - Вып. 86. - С. 117-123.

70. Гущин, А.Г. Оценка комплекса гемореологических параметров при эритроцитозе / А.Г. Гущин, А.В. Муравьев, И.К. Шаечкина // Физиология человека. 2000. - Т. 26. - № 2. - С. 111-114.

71. Дальвадянц, С.М. Изучение токсических свойств антигена, изолированного из чумного микроба по методу Вестфаля-Людеритца / С.М. Дальвадянц, Р.А. Белобородов // Проблемы особо* опасных инфекций: Сб. науч. тр. Саратов, 1969. - № 2(6). - С. 138-142.

72. Действие липополисахарида менингококка на функциональные свойства тромбоцитов / В.И. Покровский, В.В: Булычев, К.Д. Ломазова и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. 1982. - № 3. - С. 8-13.

73. Денисов, Е.Т. Окисление и антиоксид анты в органической химии и биологии / Е.Т. Денисов, И'.В. Афанасьев. М., 2005. - 992 с.

74. Детекция эндотоксинов грамотрицательных бактерий по спектру частот электромагнитных излучений / В.Г. Лихолед, Н.В. Кулешова, Н.В.

75. Сергеева и др.// Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2007. -№ 3. - С. 3-6.

76. Домарадская, Т.И. Антигены чумного микроба, выделяемые в кулыуральную среду в процессе его роста: Автореф. дис. канд. мед. наук / Т.И. Домарадская. Саратов, 1990. — 22 с.

77. Домарадский, И.В. Чума / И.В. Домарадский. М.: Медицина, 1998. -176 с.

78. Дубров, В.П. Экстракорпоральная детоксикация в лечении торакальной гнойно-септической патологии / В.П. Дубров, П.В. Герасименко // Украинский пульмонологический журнал. 2003. - № 4.- С. 51-54.

79. Дятлов, А.И. Перспективы,борьбы с чумой в ее природных очагах / А.И. Дятлов // Журн. микробиол. и эпидемиол. — 2001. № 6 (приложение). — С. 64-66.

80. Евлахова, С.П. Очистка и некоторые свойства протеазы чумного микроба / С.П. Евлахова, Б.Н. Мишанькин // Биотехнология. 1994. - № 8.-С. 21-24.

81. Ерошенко, Г.А. Молекулярные аспекты изучения возбудителей особо опасных бактериальных инфекций / Г.А. Ерошенко, В.В. Кутырев // Проблемы особо опасных инфекций. 2003. - Вып. 86. — С. 54-62.

82. Ершов Ф.И. Эра цитокинов или язык клеток / Ф.И. Ершов // Вестник РАЕН. 2002. г № з. с. 24-26.

83. Ефременко, В.И. Молекулярная организация и функции белковых токсинов возбудителей холеры и чумы / В.И. Ефременко // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1983. - № 11. - С. 7-13.

84. Жевак, Т.Н. Механизмы нарушения проницаемости биологических мембран при • газово-гангренозной интоксикации и принципы их фармакологической коррекции: Автореф. дис. канд. мед. наук / Т.Н. Жевак. Саратов, 1993. - 24 с.

85. Заббарова, И.В. Активные формы кислорода и азота в митохондриях сердца и модельных системах: Автореф. дис. канд. физ.-мат. наук / И.В. Заббарова. М., 2004. - 23 с.

86. Заболотный, Д.К. Научные результаты экспедиции. Легочная чума в Маньчжурии в 1910-1911 гг. / Д.К.Заболотный. Петроград, 1915. - Т. 1. -С.6-11.

87. Зайцев, В.Г. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / В.Г. Зайцев, В.И. Закревский // Вестник Волгоградской медицинской академии. 1998. — Вып. 4. - С. 49-53.

88. Зайцев, В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В.Г. Зайцев, О.В. Островский, В.И. Закревский // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - № 4. — С. 25-31.

89. Зайчик, А.Ш. Патофизиология. Механизмы развития болезней и синдромов. Патофизиологические основы гематологии и онкологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. В 3-х т. Т.З. - СПб.: ЭЛБИ, 2005. - 507 с.

90. Зарубина, И.В. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственная терапия / И.В. Зарубина. М.: «Медицина», 2002. - Вып. 1. - С. 19-28.

91. Зигангирова, Н.А. Роль апоптоза в регуляции инфекционного процесса / Н.А. Зигангирова, А.Л. Гинцбург // Журн. микробиол., вирусол. и иммунобиол. 2004. - № 6. - С. 106-113.

92. Зонова, И.В. Биохимические реакции при фагоцитозе чумного микроба макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами: Автореф. дис.канд. биол. наук/И.В.Зонова. Саратов, 1989. - 13 с.

93. Иванов, Ю.И. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам / Ю.И. Иванов, О.Н. Погорелюк. М.: Медицина, 1990. - 224 с.

94. Изучение пероксидазосом нейтрофильных лейкоцитов человека / В.М. Фролова, С.В. Хангулов, О.Ю. Янковский, В.В. Роговин // Вопр. мед. хим. 1985.-Т. 31.-Вып. 6.-С. 54-57.

95. Изучение экспрессии TNF-a в сыворотке мышей при введении липоолигосахаридов (ДОС) Yersinia pestis / И.В. Бахтеева, Г.М. Титарева, Р.З Шайхутдинова и др. // Сб. науч. тр., посвященных 75-летию НИИ микробиологии МО РФ. Киров, 2003. - С. 65-66.

96. Изучение экспрессии, получение и иммунологические свойства HMWPs чумного микроба / С.Н. Тихонов, М.Ю. Ледванов,. Ю.А. Попов и др. // Генетика и биохимия возбудителей особо опасных инфекций: Материалы Рос. науч. конф. Волгоград, 1992. - С. 137-138.

97. Иммуноморфологическая оценка резервов связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами / Н.К. Пермяков, И.А. Аниховская, Н.В. Лихолед и др. // Архив патологии. 1995. - № 2. - С. 4-7.

98. Инфекционный процесс / Н.П. Чеснокова, А.В. Михайлов, Е.В. Понукалина и др. М., 2006. - 434 с.

99. Исин, Ж.М. Структурно-функциональные свойства и биологическая активность капсульного антигена, «мышиного» токсина и эндотоксина Y.pestis / Ж.М. Исин, Т.И. Тугамбаев // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1987. - № 4. - С. 91-98.

100. Искусных, А.Ю. Исследование механизмов окислительно-восстановительного гомеостаза на примере системы «активированные нейтрофилы пероксидное окисление липидов — антиоксиданты»:

101. Автореф. дис. канд. биол. наук /А.Ю. Искусных.- Воронеж, 2004. 23 с.

102. Исупов, И.В. Некоторые вопросы истории иммунологии чумы / И.В. Исупов, М.Ю. Ледванов // Материалы науч.-практ. конф., посвященной 100-летию образования противочумной службы России. Саратов, 1997. - С.213-214.

103. Капустина, Н.Ю. Патогенез системных метаболических расстройств при хроническом синусите и обоснование принципов их медикаментозной коррекции: Автореф. дис. канд. мед. наук /Н.Ю. Капустина. Саратов, 2008.- 24 с.

104. Катюхин, JI.H. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования / Катюхин, J1.H. // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 1995. - Т.81, №6. - С. 122 - 129.

105. К вопросу о механизме энзоотии чумы / Н.В. Попов, А.А. Слудский, Н.П. Конов и др. // Материалы YIII Международной науч.-практ. конф. государств участников СНГ. - Саратов. - 2007. — С. 95-97.

106. Кечемайкин, В.Н. Эффективность внутрипортальных инфузий эмоксипина в комплексе с озонированным физиологическим раствором при лечении комбинированной травмы: Автореф. дис. канд. мед. наук / В.Н. Кечемайкин. Саранск, 2002. - 18 с.

107. Кириенко, А.И. Клексан в профилактике острого венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии / А.И. Кириенко, И.А. Золотухин // Тер. архив. 1998. - № 11.- С. 78-80.

108. Киселева, И.Е. О механизмах геморрагий при чуме. Сообщение 1. Состояние факторов свертывания крови при экспериментальной чуме /

109. И.Е. Киселева // Тр. Рост.-на-Дону противочуми. института. — Ростов-на-Дону, 1959. -Т.15. Вып. 1. - С. 97-104.

110. Кишечный эндотоксин в регуляции активности системы гемостаза и патогенеза ДВС-синдрома / М.В. Мешков, И.А. Аниховская, М.М. Яковлева, М.Ю. Яковлев // Физиология человека. 2005. - Т. 31. — №6.-С. 91-96.

111. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома / И.А. Аниховская, О.Н. Опарина, М.М. Яковлева и др. // Физиология человека. 2006. -Т.32. - №2-С. 87-91.

112. Клиническое значение средних молекул в патогенезе нефрогенной анемии / В.И. Гудим, П. Сигала, 3. Дево и др. // Тер. архив. 1983. -Т. LV. - № 6. - С. 78-80.

113. Книрель, Ю.А. Строение липополисахарида грамотрицательных бактерий. 1. Общая характеристика липополисахаридов и структура липида А / Ю.А. Книрель, Н.К. Кочетков // Биохимия. 1993. - Т.58. -Вып.2. — С. 166-181.

114. Книрель, Ю.А. Строение липополисахарида грамотрицательных бактерий. Структура О-специфических полисахаридов / Ю.А. Книрель, Н.К. Кочетков // Биохимия. 1994. - Т.59. - Вып. 12. - С. 1784-1851.

115. Козинец, Г.И. Исследование систем крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. М.: Триада-М, 1997. - 480 с.

116. Козлов, М.М. Мембранный скелет эритроцита. Теоретическая модель / М.М. Козлов, B.C. Маркин // Биологические мембраны. 1986. - Т. 3. -№ 4. - С. 404 - 422.

117. Комплексы «мышиного» токсина чумного микроба с модифицированными формами липополисахарида Yersinia pestis и с липополисахаридами других бактерий / Е.П. Соколова, В.И. Марченков, Г.В. Демидова и др. // Биотехнология. 2001. - № 4. - С. 58-63.

118. Конструирование вакцинных штаммов грамотрицательных бактерий со сниженной реактогенностью / С.В. Дентовская, Р.З Шайхутдинова, Ю.А. Книрель и др. // Молекулярная генетика. 2006. - № 2. - С. 3-8.

119. Корякина, Е.В. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом / Е.В. Корякина, С.В. Белова // Научно-практическая ревматология.- 2001.- № 1.- С.5-10.

120. Косилко, С.А.' Механизмы естественной резистентности и высокой чувствительности организма-носителя к Yersinia pestis Altaica'. Автореф. дис. канд. мед. наук / С.А. Косилко. Иркутск, 1988. - 21с.

121. Костюк, В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты: Руководство для специалистов / В.А.Костюк, А.И.Потапович. Минск: БГУ, 2004.-182 с.

122. Кузнецова, Т.А. Патогенетическое значение липополисахарида Yersinia pseudotuberculosis / Т.А. Кузнецова, Н.Н. Беседнова // Журн. микробиол. -1997. -№5.-С. 37-41.

123. Кузьмиченко, И.А. Иммунохимические и физико-химические свойства двух форм фосфолипазы Д чумного микроба / И.А. Кузьмиченко, Н.А.

124. Синичкина, A.JI. Кравцов // Иммунол. и специфическая профилактика особо опасных инфекций: Материалы Рос. науч. конф. Саратов, 1993. -С. 45.

125. Кутырев, В.В. Генетический анализ факторов вирулентности возбудителя чумы: Автореф. дис. докт. мед. наук / В.В. Кутырев. -Саратов, 1992. 38 с.

126. Кутырев, В.В. Генодиагностика и молекулярное типирование возбудителей чумы, холеры и сибирской язвы (обзор) / В.В.Кутырев, Н.И.Смирнова // Молекулярная генетика, микробиол. и вирусология.-2003.-№1.-С. 6-14.

127. Левицкий, Д. Кальций и биологические мембраны / Д. Левицкий // Биохимия мембран. М.: Высшая школа, 1990. — 124 с.

128. Левтов, В.А. Реология крови / В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина. М.; Медицина, 1982. - 272 с.

129. Ленинджер, А. Молекулярные основы структуры и функции клетки. Биохимия: В 3 т. / А. Ленинджер. М.: Мир, 1985. - Т. 1. - 366 с.

130. Ленинджер, А. Молекулярные основы структуры и функции клетки. Основы биохимии: В 3 т. / А. Ленинджер. М.: Мир, 2000 - Т. З.-ЗЗО с.

131. Летуновский, А.В. Система перекисного окисления липидов в процессе дифтерийной интоксикации в эксперименте: Автореф. дис. канд. мед. наук / А.В. Летуновский. Ростов-на-Дону, 1997. - 21 с.

132. Лихолед, В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной, и неинфекционной патологии / В.Г. Лихолед, Н.Д. Ющук, М.Ю. Яковлев // Архив патологии. 1996. - № 2. - С.8-13.

133. Лобанов, В.Н. Патологическая анатомия и патогенез чумы у человека / В.Н. Лобанов. -М.: Медгиз, 1956. 175 с.

134. Маеда, X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / X. Маеда, Т. Акаике // Биохимия. 1998. -• Т.63. -Вып. 7.- С. 1007-1019.

135. Максимович, Н.Е. Переносимость гипоксической гипоксии при ишемии головного мозга у крыс на фоне использования модуляторов NO-синтаз / Н.Е. Максимович // Hyp. Med. J. 2004. - Т. 12. - № 1-2. - С. 19-22.

136. Марков, Х.М. Сосудистые эффекты липопероксидации и оксида азота: клеточные и молекулярные механизмы / Х.М. Марков // Патологическая физиол. и эксперим. терапия. 2006. - № 3. - С. 2-7.

137. Марри, Р. Биохимия человека: В 2 т. / Р. Мари.- М.: Мир, 2004. Т. 2. -414 с.

138. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Издание 15-е / М.Д. Машковский // М.: Медицинское информационное агентство, 2007. -1206 с.

139. Маянский, Н.А. Каспазонезависимый механизм апоптоза нейтрофилов: апоптогенный эффект туморонекротизирующего фактора-а / Н.А. Маянский // Иммунология. 2002. - № 1. - С. 15-17.

140. Маянский, Д.Н. Активация макрофагов / Д.Н. Маянский, Д. Д. Цырендоржиев// Успехи современной биологии. 1990. - Т. 109. - Вып. 3.-С. 352-369.

141. Медуницын, Н.В. Вакцинология / Н.В.Медуницын // М.: Триада-Х, 2004.-448 с.

142. Метаболические эффекты цитофлавина при острой экспериментальной гипоксической гипоксии / М.Н. Бизенкова, Н.П. Чеснокова, М.Г. Романцов и др. // Успехи современного естествознания. 2007. - № 9.-С. 45-48.

143. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

144. Механизмы изменения реологических свойств крови в норме и патологии / А.В. Муравьев, В.В. Якусевич, Л.Г. Зайцев и др. // Микроциркуляция и гемореология : Сб. II Междунар. конф. -Ярославль, 1999. С. 9-11.

145. Мишанькин, Б.Н. Изучение факторов, влияющих на токсичность ЛПС чумного микроба / Б.Н. Мишанькин, В.И. Тынянова// Отчет о научно-исследовательской работе. Ростов-на-Дону, 2003. — 35 с.

146. Мишанькин, М.Б. Структурно-функциональная характеристика «мышиного» токсина чумного микроба: Автореф. дис. канд. мед. наук / М.Б. Мишанькин. Ростов-на-Дону, 1997. - 20 с.

147. Модулирующее действие серотонина на развитие апоптоза лейкоцитов крови человека, индуцированного иерсиниями / Т.Н. Щуковская, С.Н. Клюева, А.Л. Кравцов и др. // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунол. 2008. - № 6. - С. 43-46.

148. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов / В.М. Бондаренко, Е.В. Рябиченко, Л.Г. Веткова и др.//Журн. микробиол., вирусол. и иммунобиол — 2004.-№ 3. -С.98-105.

149. Момот, А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста / А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клиническая и лаб. диагностика. — 1996. № 4. - С. 17-20.

150. Мохин, К.М. Исследование некоторых показателей гемостаза при чумной интоксикации / К.М. Мохин, А.В. Захаров; Саратов, 1990. 5 с. - Деп. в ВИНИТИ. - № 1687. - Вып. 90.

151. Мохин, К.М. Влияние живой чумной вакцины на систему гемостаза экспериментальных животных / К.М. Мохин, А.В. Захаров, В.В. Андрющенко // Саратов, 1990. -8 с. -Деп. в ВИНИТИ. -№1768.-Вып. 91.

152. Наличие полной структуры кора ЛПС необходимо для активации плазминогена возбудителя чумы / С.В. Дентовская, М.Е. Платонов, И.В. Бахтеева и др. // Проблемы особо опасных инфекций. 2007. - № 1(93). -С. 49-51.

153. Нарушения в функционировании системы супероксидный радикал-супероксиддисмутаза при ишемии печени крыс / Ю.Э. Рашба, Л.С. Вартанян, Л.А. Серегина и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. 1986. - №11. -С. 559-561.

154. Наумов, А.В. Биохимические аспекты патогенности возбудителя чумы / А.В. Наумов, И.А. Кузьмиченко, Т.М. Тараненко // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 1995. - № 4.- С. 17-22.

155. Наумов, А.В. Иммунология чумы / А.В. Наумов, М.Ю. Ледванов, И.Г. Дроздов. Саратов, 1992. - 172 с.

156. Некоторые особенности действия «мышиного» токсина и антигенной фракции I Y.pestis на клетки чувствительных к чуме животных / Л.Е. Асеева, М.Б. Мишанькин, Е.К. Гончаров и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1995.-№2.-С. 193-195.

157. Николаев, Н.И. Чума (клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Н.И. Николаев. М.: Медицина, 1968. - 236 с.

158. Новиков, К.Н. Роль активных форм кислорода в биологических системах при воздействии факторов окружающей среды: Автореф. дис. докт. биол. наук / К.Н. Новиков М., 2004. - 45 с.

159. Новиков, В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии: В 2-х т. / В.Е. Новиков, Н.П. Катунина. 2002. - Т. 1. - С. 73-87.

160. Образование комплекса «мышиный» токсин — липополисахарид у Yersinia pestis / Е.П. Соколова, В.И. Тынянова, Г.В. Демидова и др. // Биотехнология'. 2000. - № 5. - С. 25-30.

161. Оковитый, С.В. Клиническая фармакология антиоксидантов / С.В. Оковитый // «ФАРМиндекс-Практик». 2003.- Вып. 5.- С. 85-111.

162. Оковитый, С.В. Клиническая фармакология антиоксидантов / С.В. Оковитый // «ФАРМиндекс-Практик». 2005. - Вып. 7.- С. 48-63.

163. Оковитый, С.В. Антигипоксанты / С.В. Оковитый, А.В. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2001.- Т. 64. № 3.-С. 76-80.

164. Оконенко, Л.Б. Перекисное окисление при сальмонеллезе / Л.Б. Оконенко // Лаб. дело. 1987. - № 1. - С. 55-58.

165. Опосредованные через То11-подобные рецепторы выработка цитокинов и экспрессия поверхностных маркеров лейкоцитами крови человека / М.В. Хорева, Л.В. Ковальчук, А.С. Варивода и др. // Аллергология и иммунология. 2006. - №2 (7). - С. 199-206.

166. Основные факторы вирулентности и иммуногенности Yersinia Pestis / П.А. Черепанов, Г.А. Каримова, Т.Г. Михайлова и др. // Иммунология и специфическая профилактика особо опасных инфекций. — Саратов, 1993.-С. 140-142.

167. Особенности структуры и функции основного соматического антигена чумного микроба / Т.М. Тараненко, С.М. Дальвадянц, М.Н. Киреев и др. // Проблемы особо опасных инфекций. — 2005. — Вып. 89. С. 51-54.

168. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (bio-plex-анализа) / А.А. Останин, О.Ю. Леплина, Е.Я. Шевела и др. // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3. -№ 1. — С. 20-27.

169. Павлов, О.В. Спонтанная и ЛПС-нндуцнрованная секреция цитокинов тканью ворсинчатого хориона / О.В. Павлов, Д.В. Лалаян, С.А. Сельков // Бюл. экспер. биол. и мед. 2006. - № 6. — С. 668-671.

170. Палагин, А.Ю. Фибринолизин чумного микроба: биохимические и иммунохимические аспекты: Автореф. дис. канд. биол. наук / А.Ю. Палагин.-Саратов, 1993.-23 с.

171. Патогенез геморрагического синдрома при чумной интоксикации / Е.В. Понукалина, Г.Н. Маслякова, В.И. Ковалев и др. Саратов, 1990. — 45 с.

172. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры / А.Я. Ильина, С.И. Лазарева, В.Г. Лихолед и др. // Русский мед. журнал. 2003. - Т.П.- № 3. С.12-18.

173. Перекисное окисление липидов и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин и др. СПб.: Наука, 1992. - 148 с.

174. Петрунов, Б. Полибактерийные иммуностимуляторы в медицинской практике / Б. Петрунов // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 2004. № 6. - С. 122-126.

175. Петяев, И.М. Супероксиддисмутазная и глутатионпероксидазная активность крови у людей после введения холерной вакцины эльтор / И.М. Петяев // Патологическая физиология особо опасных инфекций. — Саратов, 1981. С. 53-57.

176. Плехова, Н.Г. Бактерицидная активность фагоцитов / Н.Г. Плехова // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2006. - С. 89 - 96.

177. Покровский, А.А. К вопросу о перекисной резистентности эритроцитов / А.А. Покровский, А.А. Абраров // Вопр. питания. 1964. - № 6. — С. 44-49.

178. Покровский, В.И. Клиника, патогенез и лечение холеры / В.И. Покровский, В.В. Малеев, А.К. Адамов. Саратов, 1988. - 272 с.

179. Получение чумного анатоксина и изучение его иммуногенных свойств / Т.И. Домарадская, М.Н. Джапаридзе, А.Ф. Филиппов, М.С. Веренков // Профилактика особо опасных инфекций. Саратов, 1980. - С. 25-31.

180. Понукалина, Е.В. Состояние коагуляционного гемостаза при чумной интоксикации: Автореф. дис. канд. мед. наук / Е.В. Понукалина. -Саратов, 1990.-21 с.

181. Применение препарата инфукол ГЭК в комплексной терапии экспериментальной легочной чумы у обезьян павианов анубиусов на стадии эндотоксического шока / А.Ю. Поярков, В.П.Сухоруков, В.Е. Романов и др. // Вестник интенсивной терапии. 2004. - №4.- С.38-44.

182. Прогноз эпизоотической активности природных очагов чумы Российской Федерации на 2009 г. / Н.В. Попов, В.Е. Безсмертный, В.П. Топорков и др. // Проблемы особо опасных инфекций. 2009. - №1 (99). -С. 11-16.

183. Радынова, С.Б. Влияние эмоксипина и гелий-неонового лазера на некоторые показатели гомеостаза у женщин при индуцированном позднем аборте: Автореф. дис. канд. мед. наук / С.Б. Радынова. — Саранск, 2003,- 16 с.

184. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

185. Ройтман, Е.В. Клиническая гемореология / Е.В. Ройтман // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - №3 (15). - С. 13-28.

186. Ройтман, Е.В. Использование метода математического моделирования для изучения агрегатного состояния крови. Модель гемореологической кривой / Е.В. Ройтман, К. А. Перевертин // Гематология и трансфузиология. 1996. - № 3. - С. 36-40.

187. Роль свободных радикалов азота и кислорода в патогенезе ЛПС-индуцированной эндотоксемии / Т.В. Саникидзе, Н.Г. Тхилава, М.Б. Папава и др. // Бюл. эксп. биол. и мед. 2006. - №2. - С. 172-176.

188. Руднев, Г.П. Клиника чумы / Г.П.Руднев. Л.:Медицина, 1940. - 276 с.

189. Руднев, Г.П. Клиника карантинных инфекций / Г.П. Руднев // М.: Медицина, 1972. 199 с.

190. Руднев, С.М. Цитоэнзимохимическое изучение полиморфноядерных лейкоцитов и их роль в механизме естественной резистентности к чуме: Автореф. дис. канд. мед. наук/С.М.Руднев. -Саратов, 1992. 21 с.

191. Руднев, С.М. О механизме чувствительности к возбудителю чумы / С.М.Руднев, Н.А. Локтев // Молекулярные основы развития инфекционных заболеваний: Тез. докл. Всесоюз. конф. Звенигород, 1990.-С. 98-99.

192. Рябиченко, Е.В. Роль кишечной бактериальной микрофлоры и ее эндотоксина в патологии человека // Е.В. Рябиченко, В.М.Бондаренко // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2007. - № 3. - С. 103111.

193. Рябиченко, Е.В. Роль активных форм кислорода, генерируемых фагоцитами, в патогенезе заболеваний / Е.В. Рябиченко, В.М. Бондаренко, В.В. Рябиченко // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2001. - № 4 (приложение). - С. 65-71.

194. Рябиченко, Е.В. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов / Е.В. Рябиченко, Л.Г. Веткова, В.М. Бондаренко // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2004.- № З.-С. 98-105. '

195. Савилов, Е.Д. Состояния адаптации как показатель здоровья / Е.Д. Савилов, С.А. Выборова // Гигиена и санитария.- 2006.- № 3.- С. 7-8.

196. Сазонова, Т.Г. Закономерности модуляции антиоксидантного статуса клетки в ответ на активацию свободнорадикального окисления / Т.Г. Сазонова // Hyp. Med. J. 2002. - Т. 10. - № 1-2. - С. 2-9.

197. Самсыгина, Г.А. Антибактериальная терапия сепсиса у детей: Пособие для врачей / Г.А. Самсыгина // Справочник педиатра: ежемесячный науч.-практич. журнал. 2005. - № 1. - С. 3-13.

198. Санитарная профилактика на территории Российской Федерации / Г.Г. Онищенко, В.В. Кутырев, С.Д. Кривуля и др. // Проблемы особо опасных инфекций. 2007. - Вып.93. — С.11-16.

199. Саямов, С.Р. Механизм продукции несекретируемой внеклеточной каталазы клетками Yersinia pestis / С.Р. Саямов, Е.К. Гончаров // Биотехнология. 2008. - № 1. - С. 15-20.

200. Сварваль, А.В. Липополисахарид иерсиний и его биологическая активность / А.В. Сварваль, Г.Я. Ценева, О.А. Шендерович // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 2006. № 3. - С. 100-104.

201. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко, В.И.Мальцев, В.Ю. Бутылин, Н.И. Горобец. Киев: Морион, 2004.- 160 с.

202. Селезнев, С.А. Клинические аспекты микроциркуляции / С.А. Селезнев, Г.И. Назаренко, B.C. Зайцев // Л.: Медицина. 1985. - 211 с.

203. Сенников, С.В. Методы определения цитокинов / С.В. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. — 2005. Т.4. - № 1.- С. 22-27.

204. Сизаева, В.Э. Зависимость ангиопротекторной активности некоторых производных 3-оксипиридина от их химической структуры / В.Э. Сизаева // Сборник тез. докл. 2-го съезда Рос. науч. общества фармакологов. М., 2003. - С. 167.

205. Симбирцев, А.С. Интерлейкин-1: от эксперимента в клинику / А.С. Симбирцев // Мед. иммунол. 2001. - № 3 (3). - С. 431 - 438.

206. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические эффекты / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З. - № 2. - С. 1622.

207. Симбирцев, А.С. Клиническое применение препаратов цитокинов / А.С.Симбирцев // Иммунология. 2004. - №4. - С. 247-251.

208. Симбирцев, А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А.С. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. -2005. Т.4. - № 1. - С. 3-10.

209. Синичкина, Н.А. Фосфолипаза Д чумного микроба и ее действие на биологические мембраны восприимчивых к чуме животных: Автореф. дис. канд. мед. наук / Н.А. Синичкина. Саратов, 1993. - 22 с.

210. Синтез провоспалительных цитокинов макрофагами мышей при действии лектина ЛИ Paenibacillis polymyxa 1460 / Е.А. Горельникова,

211. Е.И. Тихомирова, О.В. Кочергина и др. // Актуальные проблемы медицины и биологии: Сб. науч. тр. Томск: ГМУ, 2003. - С. 106 - 107.

212. Скулачев, В.П. Альтернативные функции клеточного дыхания / В.П. Скулачев // Соросовский образовательный журнал. — 1998. № 8. — С. 27.

213. Скулачев, В.П. Эволюция, митохондрии и кислород / В.П. Скулачев // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 9. - С. 1-7.

214. Скулачев, В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев // Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т.7. - № 6. - С. 4-10.

215. Смирнов, Вл.Вл. Гемореология при циркуляторной гипоксии / Вл.Вл. Смирнов, А.Н.'Виноградов, В.В. Смирнов // Матер. Междунар. конф. по гемореологии. Ярославль. - 2001. — С. 121 — 122.

216. Современное состояние и прогноз эпизоотической активности природных очагов чумы Российской Федерации на 2007 год / Н.В. Попов, В.Е. Безсмертный, H.JI. Новиков и др. // Проблемы особо опасных инфекций. 2007. - №1 (93). - С. 11-16.

217. Современные аспекты прогнозирования эпизоотической активности природных очагов чумы России и стран СНГ / Н.В. Попов, А.И. Удовиков, А.А. Кузнецов и др. // Проблемы особо опасных инфекций. -2006. -№1(91).-С. 24-28.

218. Соколова, Е.П. Механизмы активации токсических субстанций чумного микроба: Автореф. дис. канд. биол. наук / Е.П.Соколова. Саратов, 2002.- 18 с.

219. Способность липополисахарида Yersinia pestis вызывать эндотоксический шок / И.В. Бахтеева, Г.М. Титарева, Р.З Шайхутдинова и др. // Успехи современного естествознания. 2003. - № 10. - С. 54.

220. Сравнительный анализ лейкоцитов крови морских свинок при воздействии фосфолипазы Д и некоторых антигенов возбудителя чумы /

221. Н.А. Синичкина, А.Л. Кравцов, А.В. Наумов и др.// Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1992. - № 11-12. - С. 52-54.

222. Сравнительная оценка нейтрофилокининдуцирующей активности липополисахаридов Yersinia pestis EV и Escherichia coli / Г.И. Васильева, И.А. Иванова, И.А. Беспалова и др. // Журн. микробиол., вирусол. и иммунобиол. 2001. - № 4. - С. 36-41.

223. Сравнительная оценка цитотоксического действия препаратов ЛПС Yersinia pestis, полученных разными методами / Г.И. Васильева, И.А. Беспалова, М.Б. Мишанькин и др. // Фундаментальные исследования. — 2005. № 2. - С. 25.

224. Структура липополисахарида Y.pestis / А.П. Анисимов, Ю.А. Книрель, У. Виноградов и др. // Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний: Тез. докл. междунар. конф.; ЦЭРИС. Новосибирск, 2004. - С. 43-44.

225. Структурное разнообразие и эндотоксическая активность липополисахарида Yersinia pestis / С.В. Дентовская, И.В. Бахтеева, Г.М. Титарева и др. // Биохимия. 2008. - Т. 73. - Вып.2. - С. 237-246.

226. Структурно-функциональный анализ генов пар оперона у штаммов Yersinia pestis разных подвидов / Г.Н. Одиноков, Г.А. Ерошенко, Н.А. Видяева и др. // Проблемы особо опасных инфекций. 2008. - Вып. 4 (98).-С. 40-42.

227. Стукова, Н.Ю. Изменения функциональной активности кислородзависимых систем фагоцитов при взаимодействии с чумным микробом и его антигенами: Автореф. дис. канд. мед. наук / Н.Ю. Стукова Саратов, 1991. - 26 с.

228. Сунцов, В.В. Чума. Происхождение и эволюция эпизоотической системы (экологические, географические и социальные аспекты) /В.В. Сунцов, Н.И. Сунцова. М.: КМК, 2006. - 247 с.

229. Суплотов, С.Н. Суточные и сезонные ритмы перекисей липидов и активности супероксиддисмутазы в эритроцитах у жителей средних широт и крайнего Севера / С.Н. Суплотов, Э.Н. Баркова // Лаб. дело. — 1986.-№8.-С. 459-463.

230. Супотницкий, М.В. Очерки истории чумы / М.В. Супотницкий, Н.С. Супотницкая. М.: 2006. - 1164 с.

231. Сухоруков, B.C. О роли наследственной предрасположенности в формировании тканевой гипоксии / B.C. Сухоруков // Hyp. Med. J. -2003.-Т. 11. № 1-2.-С. 22-30.

232. Сюй, Чэн. Влияние некоторых инсектицидов и антибиотиков на формирование блока преджелудка у зараженных чумой блох: Автореф. дис. канд. мед. наук / Сюй Чэн. Ставрополь, 2000. - 21 с.

233. Таболин, В.А. Показатели антиэндотоксииового иммунитета у новорожденных в норме и патологии / В.А. Таболин, Ю.Ф. Бельчик, Ж.Л. Чабаидзе // Международн. журн. иммунореабил. 2000. - №1. -С.131-137.

234. Тараненко, Т.М. Углеводсодержащие антигены чумного и псевдотуберкулезного микробов: Автореф. дис. докт. биол. наук / Т.М. Тараненко. Саратов, 1988. - 41с.

235. Термины, понятия и подходы к исследованиям реологии крови в клинике / Е.В. Ройтман, Н.Н. Фирсов, М.Г. Дементьева и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №3 (3). - С. 5-12.

236. Титарева, Г.М. Влияние структуры полисахарида на устойчивость Yersinia pestis к бактерицидному действию катионных антимикробных пептидов и комплемента сыворотки крови: Автореф. дис. канд. мед. наук / Г.М.Титарева. М., 2008. - 28 с.

237. Типовые патологические процессы / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, А.В. Архангельский и др. Саратов, 2001. - 324 с.

238. Типовые патологические процессы / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Г.Е. Брилль и др. Саратов, 2004. - 390 с.

239. Тихонов, С.Н. Влияние экспрессии чумным микробом железо-регулируемых высокомолекулярных белков внешней мембраны на функциональное состояние макрофагов: Автореф. дис. канд. мед. наук / С.Н. Тихонов. Саратов, 1995. - 20 с.

240. Ткачук, В.А. Клиническая биохимия / Под ред. В.А.Ткачука. М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. - 360 с.

241. Тромбоэмболия легочных артерий: диагностика, лечение и профилактика / А.Н. Кириенко, А.А. Матюшенко, В.В. Андрияшкин и др. // Consilium medicum.- 2001.- Т.З. № 6.- С.289-294.

242. Уваров, В.Д. Биохимические механизмы развития токсических эффектов в условиях экспериментальной эндотоксинемии: Автореф. дис. канд. мед. наук/В.Д. Уваров. Ростов-на-Дону, 1991. - 21 с.

243. Укорочение кора липополисахарида снижает вирулентность Yersinia pestis / С.В. Дентовская, М.Е. Платонов, Т.И. Комбарова и др. // Проблемы особо опасных инфекций. 2009. - №1 (99). - С. 50-52.

244. Урнышева, В.В. Роль параметров регуляции перекисного окисления липидов в формировании биологических последствий воздействия неблагоприятных экологических факторов: Автореф. дис. канд. биол. наук / В.В. Урнышева. М., 2004. - 24 с.

245. Участие нейраминидазы чумного микроба в передаче трансмембранного сигнала / JI.E. Асева, Б.Н. Мишанькин, Н.Я. Шиманюк и др. // Микробиол. журнал. 1993. - Т. 55. - № 4. - С. 59-63.

246. Федорова, В.А. Изучение антигенных детерминантов ЛПС Yersinia Pestis с помощью моноклональных антител / В.А. Федорова, З.Л. Девдариани // Молекулярная генетика, микробиол. и вирусол. 1998. -№ 3.- С. 22-26.

247. Федорова, В.А. Характеристика фибринолизина чумного микроба с помощью моноклональных антител / В.А. Федорова, З.Л. Девдариани // Молекулярная генетика, микробиол. и вирусол. 1999. - №3. - С.21-26.

248. Фирсов, Н.Н. Классификация тяжести гемореологических расстройств / Н.Н. Фирсов, Т.В. Коротаева, М.А. Вышлова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 1. - С. 22 - 24.

249. Фирсов, Н.Н. Современные проблемы агрегатометрии цельной крови / Н.Н. Фирсов, И.В. Сирко, А.В. Приезжаев // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 1. - С. 22 - 24.

250. Фоломеев, В.Ф. Фотоколориметрический ультрамикрометод количественного определения сульфгидрильных групп белка и небелковых соединений крови / В.Ф. Фоломеев // Лаб. дело. 1981. - № 1.-С. 33-35.

251. Хаитов, P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. -1995. -№4.-С. 3-8.

252. Хобза, П. Межмолекулярные комплексы: роль вандерваальсовых систем в физической химии и биодисциплинах / П. Хобза, Р. Заградник. М.: Мир, 1989.-376 с.

253. Циклические нуклеотиды в динамике развития шока, вызываемого «мышиным» токсином / Т.Д. Черкасова, П.Р. Венгров, В.И. Мелихов и др. // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1987. - № 7. - С. 5963.

254. Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей / Сост. В.В. Афанасьев. СПб., 2005. - 36 с.

255. Челова, Л.А. Изменение баланса кортикостероидных гормонов и активности аминотрансфераз, альдолаз при экспериментальной чуме: Автореф. дис. канд. мед. наук / Л.А. Челова. Саратов, 1984. - 23 с.

256. Черенков, Д.А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на продукцию цитокинов, стрессовых белков и оксида азота в клетках иммунной системы мышей: Автореф. дис. канд. биол. наук / А.Д. Черенков. Пущино, 2006. - 22 с.

257. Черкасова, Т.Д. Циклические нуклеотиды, простагландины и агрегация тромбоцитов при воздействии «мышиным» токсином Yersinia Pestis / Т.Д. Черкасова // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1991. - № 5. - С. 9-11.

258. Черкасова, Т.Д. Эффект чумного токсина на системы «вторичных» посредников тромбоцитов и эндотелиальных клеток человека / Т.Д.

259. Черкасова, В.А. Юркив // Иммунология и специфическая профилактика особо опасных инфекций Саратов, 1993. - С. 229.

260. Черницкий, Е.А. Структура и функция эритроцитарных мембран / Е.А Черницкий, А.В. Воробей М.: Наука и техника, 1981. - 216 с.

261. Чернух, A.M. Микроциркуляция / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В.Алексеев. М.: Медицина, 1984.- 429 с.

262. Черняускене, Р.Ч. Одновременное флюориметрическое определение концентраций витаминов Е и А в сыворотке крови / Р.Ч. Черняускене, 3.3. Варшкявичене, П.С. Грибаускас // Лаб. дело. 1984. - № 6. - С. 362365.

263. Чеснокова, Н.П. Характер системных метаболических сдвигов у детей с острым гематогенным остеомиелитом / Н.П. Чеснокова, О.Л. Морозова, Д.А. Морозов // Детская хируругия. 2006. - № 5. - С. 29-32.

264. Шабанов, А.В. Общие и клинические вопросы гемореологии / А.В. Шабанов // Н. Новгород, 1998. 32 с.

265. Шаранович, М.П. Морфогистоэнзимохимическое изучение некоторых механизмов приобретенной резистентности к чуме: Автореф. дис. канд. мед. наук / М.П. Шаранович. Саратов, 1988. - 21 с.

266. Шарапов, В.И. Механизмы повреждения монооксигеназных систем печени при тепловой ишемии / В.И. Шарапов, О.Р. Грек, А.В. Долгов // Фармакол. и токсикол. 1986. - № 2. - С. 64-68.

267. Швыдченко, И.Н. Цитокинсекретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов / И.Н. Швыдченко, И.В. Нестерова, Е.Ю. Синельникова // Иммунология. 2005. - № 1. - С. 31-34.

268. Шевченко, Л.А. Система цАМФ в эритроцитах под действием «мышиного» токсина чумного микроба / Л.А. Шевченко, Е.К. Гончаров,

269. Б.Н. Мишанькин // Материалы науч.-практ. конф., посвященной 100-летию образования противочумной службы России. Т.2. — Саратов, 1997.-С. 149.

270. Шиманюк, Н.Я. Нейраминидазная активность у представителей рода Yersinia / Н.Я. Шиманюк, Б.Н. Мишанькин, И.И. Куренная // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунол. — 1977. № 5. - С. 51-55.

271. Штаммовые и' подвидовые отличия в устойчивости Yersinia pestis к бактерицидному действию сыворотки / Г.М.Титарева, С.В. Дентовская, Р.З. Шайхутдинова и др. // Сб. науч. тр., посвященных 75-летию НИИ микробиологии МО РФ. Киров, 2003. - С. 121-122.

272. Штаммовые отличия Yersinia pestis по чувствительности к бактерицидному действию полимиксина В / Г.М. Титарева, Н.К. Фурсова, И.В. Бахтеева и др. // Успехи современного естествознания. — 2003.-№ 10.-С. 100.

273. Штаммовые отличия Yersinia pestis по чувствительности к бактерицидному действию сыворотки /С.В. Дентовская, Г.М. Титарева, Р.З. Шайхутдинова и др. // Успехи современного естествознания. -2003.-№ 10.-С. 54.

274. Эпидемиологическое обоснование санитарной охраны территории Сибири от заноса чумы из Монголии / А.С. Марамович, С.А. Косилко, Г.А. Воронова и др. // Проблемы особо опасных инфекций. 2007. -Вып.93.-С. 38-43.

275. Ягода, А.В. Тромбоэмболия легочной артерии / А.В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2006. - № 2. - С. 62-75.

276. Яковлев, М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дис. докт.мед.наук / М.Ю.Яковлев. -М.,1993.-55 с.

277. Яковлев, В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии: патофизиология, • диагностика, лечебная тактика / В.Б; Яковлев, М.В. Яковлева //

278. Consilium medicum. 2005. - Т.7. - № 6. - С. 493-499.

279. Янковская, JI.B. Кислородтранспортная функция, крови и дисфункция эндотелия у больных со стенокардией и артериальной гипертензией; /-JI:B. Янковская, В.В. Зинчук, М.А. Лис // Кардиология. 2007. - № 4. -С. 22-27.

280. Янковский, О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы: эволюционные, экологические и медико-биологические аспекты / О.Ю. Янковский. СПб.: Игра, 2000. - 295 с.\

281. Яцук, М.Н. Апоптоз и не причина и не следствие болезней: этот процесс есть суть продолжения жизни клеток / М.Н. Яцук // Intern. J. Immunorehab. - 2001. - N3 (1). - С: 8-9.

282. A role of the lipopolysaccharide structure in the resistance of Yersinia pestis to the bactericidal of polymyxin b and serum / Y. Knirel, N.A. Kocharova, S.

283. Senchenkova et al. // Abstracts of the 2006 NIAID Research Conference. -Opatija, Croatia, 2006. P. 27.

284. Aggrarwal, B. Cytokines: from clone to clinic / B. Aggrarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - V. 292. - P. 335-345.

285. Akutsu, H. Biological supramolecular systems organizing living activity / H. Akutsu, T. Tsukinara, I. Shimada // Tanpakushitsu Kakusan Koso. 2005. -N50.-P. 1141-1143.

286. Andreoli, M. Pathophysiological and clinical correlations between endocrine and cardiovascular systems. An inter-systemic model of internal medicine / M. Andreoli // R. Prog. Med. 2006. - Vol. 97. - N 12. - P. 679-696.

287. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease / T.M. Hyers, G Agnelli., R.D. Hull et al. // Chest. 2001. - Vol. 119. - P. 176S-193S.

288. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease / H.R. Buller, G.Agnelli, R.D. Hull et al. // Chest. 2004. - V. 126 (3 Suppl.). - P. 401S-428S.

289. Baskurt, O.K. Activated granulocyte induced alterations in red blood cells and protection by antioxidant enzymes / O.K. Baskurt // Clinical Hemorheology. 1996. - Vol. 16. - N 1. - P. 49-56.

290. Baskurt, O.K. The role of spleen in suppressing the rheological alterations in circulating blood / O.K. Baskurt // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999. -Vol. 20, N3.-P. 181-188.

291. Biological agents as weapons 2: anthrax and plague / M. Whitby, T.A Ruff., A.C. Street et al. // Med. J. Austral. 2002. -N 12 (176). - P. 605-608.

292. Boivin, A. Recherches les antigens somatique et sur les endotoxines des bacteries / A. Boivin, L. Mesrobeanu // Rev. Immunol. 1935. - P. 553-569.

293. Bozzo, J. Antiplatelet effects of sodium nitroprusside in flowing human blood: studies under normoxic and hypoxic conditions / J. Bozzo, M.R. Hernandez, A.M. Galan // Thromb. Res. 2000. - Vol. 97. - N 4. - P. 217 -225.

294. Brade, H. Endotoxin in Health and Disease / H. Brade. N.-Y.; Basel, 1999. -254 p.

295. Brighthill, H.D. Toll-like receptors: molecular mechanisms of the mammalian immune response / H.D. Brighthill, R.L. Modlin // Immunology. -2000.-Vol. 101.-P. 1-10.

296. Brown, S.D. Beta-adrenergic blocking activity of Yersinia pestis Murine toxin / S.D. Brown, T.C. Montie // Infekt. and Immun. 1977. - Vol. 18. - N l.-P. 85-93.

297. Cellular and molecular aspects of endotoxin reactions / K.R. Mayer, A.T. Truchot, J. Ward et al. // Amsterdam: Elsevier, 1990. P. 145-156. •

298. Challenge: a comparison of flow cytometric linght scatter and immunofluorescence gating / X. Wittbole, S.M. Coyle, A. Kumar et al. // Clin. Exper. Immunobiol. 2005. - Vol. 141. - P. 99-106.

299. Chemical structure of Escherichia coli lipid A / M. Imoto, S. Kusumoto, T. Shiba et al. // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - P. 907-908.

300. Conformation of lipid A, the endotoxic cepter of bacterial lipopolysaccharide / K. Brandenburg, U. Seydel, A. Schromm et al. // Endotoxin. Res. 1996. -V.3.-N3.-P. 173-178.

301. Current understanding of sepsis / R. Wenzel, M. Pinsky, R. Ullvitch et al. // Clinical Infections Diseases. 1996. - Vol. 58. - P. 407-413.

302. Cytochrome P450-mediated differential oxidative modification of proteins: albumin, apolipoprotein E, and CYP2E1 as targets / D.W. Choii, B.1.ninger-Muller, M. Wellman et al. // Toxicol. Environ. Health A. 2004. -V.67.-P. 2061-2071.

303. Czarna, M. Role of mitochondria in reactive oxygen species generation and removal; relevance to signaling and programmed cell death / M. Czarna, W. Jarmuszkiewicz // Postery Biochem. 2006. - Vol. 52. - N 2. - P. 145-156.

304. Dantzer, R. Cytokine-induced sickness behavior: mechanisms and implications / R. Dantzer // Ann. NY Acad. Sci. 2001. - Vol. 933. - P. 222 -234.

305. Davies, К J. A. Protein damage and degradation by oxygen radicals. I. General aspects / K.J.A. Davies // Biol. Chem. 1987. - Vol. 262. - N 20. -P. 9895-9901.

306. Davies, K.J.A. Protein hydroperoxides give rise to reactive free radicals / K.J.A. Davies, S. Fu, R.T. Dean // Biochem. J. 1995. - Vol. 305. - N 2. - P. 643-649.

307. Delgado, A.V. Production of tumor necrosis factor-alfa, interleukin 2 and interleukin 6 by rat leukocyte subpopulation after exposure to substance P / A.V. Delgado, A.T. McManus, J. Chambers // Neuropeptides. 2003. - Vol. 37.-N6.-P. 355-361.

308. Dintenfass, L. Rheology of blood in diagnostic and preventive medicine / L. Dintenfass. London. - 1976. - 396 p.

309. Effect of creatine on erythrocyte rheology in vitro / V. Lipovac, M. Gavella, M. Vucic et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2000. - Vol. 22. - N 1. - P. 45-52.

310. Effects of melegatran, an inhibitor of thrombin, on fibrin deposits, haemodynamics, and platelet in endotoxaemic pigs / M. Eriksson, T. Saldeen, C. Mfttsson et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 2000. - Vol. 44. - N 1. - P. 24-31.

311. Effects of oxidative damage of membrane thiol groups of erythrocyte membrane viscoelasticities / X. Wang, Z. Wu, G. Song et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999. - Vol. 1. - N 2. - P. 137-146.

312. Effects of staphylococcal enterotoxins on human neutrophil functions and apoptosis / D.A. Moulding, C. Walter, C.A. Hart et al. // Infect. Immun. -1999. N 67 (5). - P. 2312-2318.

313. Emerit, J. Cu-Zn super oxide dismutase as potential antifibrotic drug for hepatitis С related fibrosis / J. Emerit, D. Samuel, N. Pavio // Biomed. Pharmacother. 2006. - Vol. 60. - N 1. - P. 1-4.

314. Expression of tumor necrosis factor receptor and Toll-like receptor 2 and 4 on peripheral blood leucocytes of human volunteers after endotoxin Exton, J.H. Phospholipase D / J.H. Exton // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 905(1).-P. 61-68.

315. Expression, characterization, and mutagenesis of the Yersinia pestis Murin toxin, a Phospholipase D superfemamily member / A.E. Rudolph, J.A. Stuckey, Y. Zhao et al. // Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 11824-11831.

316. Fedoroff, N. Redox regulatory mechanisms in cellular stress responses / N. Fedoroff// Ann. Bot. (Lond.). 2006. - Vol. 98. - N 2. - P. 289-300.

317. Fried, R. Enzymatic and no-enzymatic assay of Superoxide Dismutase / R. Fried // Biochemie. 1975. - Vol. 57. - P. 657-660.

318. Fujii, J. Fundamental roles of oxygen species and protective mechanisms in the female reproductive system / J. Fujii, Y. Iuchi, F. Okada // Reprod. Biol. Endocrinol. 2005. - N 3. - P. 43.

319. Goth, L. The hydrogen peroxide paradox / L. Goth / Orv. Hetil. 2006. -Vol. 147. - N 19. - P. 887-893.

320. Gotlieb, R.A. Cytochrom P450: major player in reperfusion injury / R.A. Gotlieb // Arch. Biochem. Biophys. 2003. - V.420. - P. 262-267.

321. Guzik, T.J. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies / T.J. Guzik, D.G. Harrison // Drug. Discov. Today. 2006. - Vol. 11.-N 11-12.-P. 524-533.

322. Haber, F. The catalytic decomposition of hydrogen peroxide by iron salts / F. Haber, J: Weiss // Proc. R. Soc. Lond. A (Mahh. Phys. Sci.). 1934. - Vol. 147.-P. 332-351.

323. Haemostatical and rheological aspects of dysfibrinogenemia / S. Morsdorf, F. Jung, U. Seyfert et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1997. - Vol. 17 (1). -P. 13-19.

324. Hanukoglu, I. Antioxidant protective mechanisms against reactive oxygen species (ROS) generated by mitochondrial P450 systems in steroidogenic cells / I. Hanukoglu // Drug. Metab. Rev. 2006. - Vol. 38. - N 1-2. - P. 171-196.

325. Harris, H.W. The lipemia of sepsis: triglyceride-rich lipoproteins as agents of innate immunity / H.W. Harris, J.E. Gosnell, Z.L. Kumwenda // Endotox. Res. 2000. - N6 (6). - P. 421-430.

326. Hart, P.J. Pathogenic superoxide dismutase structure, folding, aggregation and turnover / P,J. Hart // Curr. Opin. Chem. Biol. 2006. - Vol. 10. - N 2. -P. 131-138.

327. Hepatic fibrosis and cytochrome P450: experimental models of fibrosis compared to AHR knockout mice / T.C. Peterson, P. Hodgson, P. Fernandez-Salguero et al. // Hepatol. Res. 2000. - Vol. 17. - P. 112-125.

328. Heumann, D. CD 14 and LPB in endotoxinemia and infections caused by Gram-negative bacteria / D. Heumann // Endotox. Res. 2001. - N7 (6). - P. 439-441.

329. Hitchcock, P.G. Handbook of endotoxins: In 2V. / P.G. Hitchcock, D.Morrison. Amsterdam: Elsevier, 1984. - Vol. 1. - P. 339-378.

330. Hou, L. Toll-like receptor 4-deficient mice have reduced bone destruction following mixed anaerobic infection // L. Hou, H. Sasaki, P. Stashenko // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68 (8). - P. 4681-4687.

331. Hurley, J.C. The relevance endotoxin detection in sepsis. / J.C. Hurley, J. Levin // Endotoxin in Health and Disease / H. Brade et al. (ed.). N.Y.; Basel, 1999-P. 841-854.

332. IL-12-dependent nuclear factor-kappa В activation leads to de novo synthesis and release of IL-8 and TNF-a in human neutrophils / F. Al-Mohanna, S.

333. Salen, R.S. Parher, К. Collison // Leucos. Biol. 2002. - Vol. 72. - P. 995 -1002.

334. Induction of proliferation and cytokine production in human T lymphocytes by lipopolysaccharide (LPS) / A.J. Ulmer, H. Flad, T. Rietschel et al. // Toxicology. 2000. - Vol. 152 (1-3). - P. 37-45.

335. Inflammatory consequences of the translocation of bacteria and endotoxin for mesenteric lymph nodes., / U. Schoeffel, K. Pelz, Ru. Haring et al. // Am. J. Surg. 2000. - 180 (1). - P. 65-72.

336. Intraspecies and temperature-depend variation in susceptibility of Yersinia pestis to the bactericidal action of serum and to polymyxin В / A.P. Anisimov, S. Dentovskaya, O.V. Bystrova et al. // Infect. Immun. 2005. -V.73 (11).-P. 7324-7331.

337. Jiala, I. Low-density lipoprotein oxidation; antioxidants, and atherosclerosis: a clinical biochemistry perspective / I. Jiala, S. Devaraj // Clin. Chem. -1996. Vol: 42.' - N 4. - P. 498-506.

338. Juiius, M. Distinct roles for CD4 and CD8 as co-receptors in* gene receptor signaling / M. Juiius, C.Maroun, L.Haughn // Immunology Today. 1994. -Vol. 14.-P. 177-182.

339. Karp, G. Moleculer Celle Biology concepts and experiments / G. Karp. -Fourth Edition, 2005. 223 p.

340. Kmita, H. The VDAC channel as the mitochondria function regulator / H. Kmita, O. Stobienia // Posterpy Biochem: 2006. - Vol. 52. - N 2. - P. 129136.

341. Koutsouris, D. Physico-chemical factors of erythrocyte deformability / D. Koutsouris, E. Delator-Hanss , M. Hanss // Biorheology. 1985. - Vol. 22. -N2.-P. 119-132.

342. Landis, G.N. Superoxide dismutase evolution and life span regulation / G.N. Landis, J. Tower // Mech. Ageing. Dev. 2005. - Vol. 126. - N 3. - P. 365379.

343. Liavonchanka, A. Lipoxygenases: occurrence, function and catalysis / A. Liavonchanka, I. Feussner // Plant. Physiol. 2006. - Vol. 163. - N 3. - P. 348-357.

344. Linnane, A.W. Cellular redox regulation and prooxidant signaling systems: a new perspective on the radical theory of aging / A.W. Linnane, H. Eastwood // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. - N 1067. - P. 47-55.

345. Lipopolysaccharide of gram-negative bacteria / O. Luderitz, M.A. Freudenberg, C. Galanos et al. // Curr. Top. Membr. Transport. 1982. - Vol. 17.-P. 79-134.

346. Lipopolysaccaride recognition, internalization, signaling and other cellular effects / H. Sander, H. Dicks et al. // J. of endotoxin research. 2001. - Vol. 7. -N5.-P. 335-348.

347. Lippi, D. Plague, policy, saints and terrorists: a historical survey / D. Lippi, A. Conti // Infect. 2002. - N 4. - P. 226-228.

348. Loppnow, H. Cytokine induction by lipopolysaccharide (LPS) corresponds to lethal toxicity and is inhibited by nontoxic Rhodobacter capsidatus LPS / H. Loppnow, P. Libby, V. Freundenberg // Infect. Immun. 1990. - Vol. 58. -P. 3743-3750.

349. Lovstad, K.A. Iron ion induced haemolysis: effect of ceruloplasmin, albumin and ascoprbat (vit. C) / K.A. Lovstad // Int. J. Biochem. 1988. - Vol. 15. -N8.-P. 1067-1071.

350. Luderitz, O. Somatic and capsular antigens of gram-negative bacteria / O. Luderitz, K.Jann, R. Wheat // In: Florkin M., Stotz E.N., eds. Comprehensive Biochemistry. Amsterdam: Elsevier Publishing Company, 1968. - P. 105228.

351. Maksimenko, A.V. Experimental antioxidant biotherapy for protection of the vascular wall by modified form of superoxide dismutase and catalase / A.V. Maksimenko // Curr. Pharm. Des. 2005. - Vol. 11. - N 16. - P. 2007-2016.

352. Microevolution and history of the plague bacillus Yersinia Pestis / M. Achtman, G.Morelli, P. Zhu et al. // PNAS. 2004. - V.101. - P. 1783717842.

353. Miquel, J. Oxygen-induced mitochondrial damage and aging. Free Radicals and Aging / J. Miquel, E. de Juan, I. Selia // I. Emerit, B. Chance-Basel et al. (ed.). Birkhauser Verlag, 1992. - P. 45-57.

354. Minka, S. Isolation and chemical characterization of type R lipopolysaccharides of a hypovirulent strain of Yersinia pestis / S. Minlca, M. Bruneteau // Can. J. Microbiol. - 1998. - Vol. 44. -N 5. - P. 477-481.

355. Molecular mechanisms of rabbit CAP 18 with outer membranes of gram-negative bacteria / T. Gutsmann, J. Larrick, U. Seydel et al. // Biochemistry. 1999. - V. 38. - P. 13643-13653.

356. Montie, T.C. Nature and synthesis of murine toxins of Pasturella pestis / T.C. Montie, S.J. Ajl // Micribial toxins / Eds. T.C. Montie, S. Kadis, S.J. Ajl. -N.Y.; London, 1970. Vol. 3. -Ch. 1. - P. 1-37.

357. Montie, T.C. Protein toxins of Pasteurella pestis subunit composition and acid binding / T.C. Montie, D.B. Montie // Biochemistry. 1971. - Vol. 70. -P. 2094-2100.

358. Moor, K.J. Divergent response to LPS and bacteria in CD14-deficient murin macrophages / K.J. Moor // Curr. Opin. Microbiol. 2001. - N 4 (1). - P. 112-138.

359. Mooradian, A.D. Antioxidants and diabetes / A.D. Mooradian // Nestle Nutr. Workshop Ser Clin. Perform Programme. 2006. - N 11. - P. 107-122.

360. Morgan, W.T.J. The use of phenol and of alkali in the degradation of antigenic material isolated from Bact. Dyseneterie (Shiga) / W.T.J. Morgan, S.M. Partridge // Biochem. J. 1941. - Vol. 35. - P. 1140-1163.

361. Naskalski, J.W. Myeloperoxidase mediated protein oxidation: its possible biological functions / J.W. Naskalski, J. Marcinkiewicz, R. Drozdz // Clin. Chem. Lab. Med. - 2002. - Vol.40 (5). - P. 463-468.

362. Nicado, H. Permeability of the lipid domains of bacterial membranes / H. Nicado // Membrane Transport and Information Storage. Advances in Membrane Fluidity / Aloia R.C., Curtain C.C., Gordon L.M. ed. N.Y.: Alan Riss., 1990. - Vol. 4. - P. 165-190.

363. Nicado, H. Outer membrane / Nicado, H. // Escherichia coli bund Salmonella typhimurium, Cellular and Molecular Biology / Neidhardt F.C., Curtiss III R., Ingraham J.L. ed. 2d ed., Washington, DC: American Society for Microbiology, 1996. - P. 29-47.

364. Novel variation of lipid A structures in strains of differens Yersinia species / L. Aussel, H. Therisod, D. Karibian et al. // FEBS Lett.- 2000.- Vol. 465. N l.-P. 87-92.

365. Nuclear factor I/CCAAT box transcription factor trans-activating domain is a negative sensor of cellular stress / Y. Morel, X. Coumoul, A. Nalpas A. et al. // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol. 58. - P. 1239-1246.

366. Okajima, T. Chemical modification of tryptophan residues and stability changes in proteins / T. Okajima, Y. Kavata, K. Hamaguchi // Biochemistry. 1990. - Vol. 29. - N 39. - P. 9168-9175.

367. Olson, N. Biochemikal, physiological and clinical aspects of endotoxaemia / N. Olson // Mol. Aspects Med. 1988. - Vol.10. - N 6. - P. 511-629.411.0ppenheim, J. Cytokine Reference / J. Oppenheim, M. Feldman. London, 2000.-213 p.

368. Oxidative damage to DNA during aging: 8-hydroxy-2-deoxyguanosine in rat organ and urine' / C.C. Frada, M.K. Shigenava, J.W. Park et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. US. 1990. - Vol. 87. - P. 4533-4537.

369. Prognostic role of plasmaviscosity in breast cancer / GF. Von Tempelhoff, N. Schonmann, L. Heilmann et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2002. - Vol. 26 (1).-P. 55-61.

370. Pryor, W.A. Free radicals and lipid peroxidation: what they are and how they got that way / W.A. Pryor // Natural antioxidants in human health and disease. / Frei B. ed. Orlando, FL: Academic Press. - 1994. - P. 1-24.

371. Proteomic characterization of Yersinia pestis virulence / B.A. Chromy, M.W. Choii, G.A. Murphy et al. // J. Bacterid. 2005. - N 187 (23). - P. 81728180.

372. Pulmonary plague, Northern India, 2002 / S. Paltrinieri, V. Spagnolo, A. Giordano et al. // Emerg. Infect. Dis. 2007. - Vol. 4 (13). - P. 664-666.

373. Quick control of bubonic plague outbreak in Uttar Kashi, India / V. Mittal, U.V. Rana, S.K. Jain et al. // J. Commun. Dis. 2004. - Vol. 36 (4). - P. 233239.

374. Regulatory network of lipopolysaccaride O-antigen biosynthesis in Yersinia enterocolitica includes cell envelope dependent signals / J.A. Bengoechea, L. Zhang, P. Toivanet et al. // Mol. Microbiol. Immunol. 2002. - N44(4). - P. 1045-1062.

375. Relationship of lipopolysaccharide structure lipopolysaccharide of Yersinia pestis to resistance to antimicrobial factor / Y. Knirel, S.Dentovskaya, O.V.Bystrova et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. - Vol. 603. - P. 88-96.

376. Repression of phenobarbital-dependent CYP2B1 mRNA induction by reactive oxygen species in primary rat hepatocyte cultures / K.I Hirsch-Ernst., K. Schlaefer, D. Bauer et al. // Mol. Pharmacol. 2001. - Vol. 59. - P. 14021409.

377. Rietschel, E.T. Cellular and molecular aspects of endotoxin reactions / E.T. Rietschel, H. Brade, O. Hoist. Amsterdam: Elsevier, 1990. - P. 15-32.

378. Rietschel, E.T. Bacterial endotoxin: chemical constitution, biological recognition, host response, and immunological detoxication / E.T. Rietschel, H. Brade, O. Hoist // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1996. - Vol. 216. -P. 39-81;

379. Rietschel, E.T. Endotoxin: historical perspectives / E.T. Rietschel, O. Westphal // Endotoxin in Health and Disease / H. Brade (ed.). N.-Y.; Basel, 1999.-P. 1-30.

380. Role of L-selection in leukocyte sequestration in lung capillaries in a rabbit model of endotoxemia / W.M. Kuebler, J. Borges, A. Sckell.et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. - Vol. 161. -N. 1. - P. 36-43.

381. Rush, J.M. Vascular nitric oxide and oxidative stress: determinants of endothelial adaptation to cardiovascular disease and to physical activity / J.M. Rush, S.D. Denniss, D.A. Graham // Can. J. Appl. Physiol. 2005. -Vol. 30. - N 4. - P. 442-474.i

382. Savidge, T.C. Lipopolysaccharide-induced human enterocyte tolerance to cytokine mediated interleukin-8 production may occur independently of TLR-4/MD-2 signaling / T.C. Savidge, P.G. Newman, W.H. Pan // Pediatr. Res. 2006. - N59 (1). - P. 89-95.

383. Scibior, D. Catalase: structure, properties, function / D. Scibior, H. Czeczot // Postery Hig. Med. Dsw. 2006. -N 60. - P. 170-180.

384. Schmid-Schonbein, H. Blood rheology and oxygen transport to tissues / H. Schmid-Schonbein // Adv. Physiol. Sci. 1982. - Vol. 25. - P. 279-289.

385. Schumann, R.R. Structure and function lipopolysaccharide-binding protein / R.R. Schumann,, S.R. Leong, G.W. Flaggs // Science. 1990. - Vol. 249. -P. 1429-1431.

386. Skurnik, M. The Genus Yersinia / M. Skurnik // Advances in Exp. Med. Biol. -2003.-Vol. 529.-P. 187-197.

387. Stadtman, E.R. Protein oxidation and aging / E.R. Stadtman // Free Radic. Res. 2006. - Vol. 40. - N 12. - P. 1250-1258.

388. Structural features and structural variability of the lipopolysaccharide of Yersinia pestis, the cause of plague / Y. Knirel, S.Dentovskaya, S.Senchenkova et al. // Endotoxin Res. 2006. - Vol. 12. - N 6. - P. 3-9.

389. Structure of the monophosphoryl lipid A moiety obtained from the lipopolysaccarid of Chlamidia trachomatis / N. Qureshi, I. Kaltashov, K. Walker et al. // Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 10594-10600.

390. Studies on Immunization against Plague. I. The Isolation and Characterization of the soluble Antigen of Pasturella pestis / E.E. Baker, H. Sommer, L.E. Foster et al. // J. of Immunology. 1952. - Vol.68. - N2. - P. 131-145.

391. Symons, A.M. Inflammation, reactive oxygen species and cytochrome 450 / A.M. Symons, L.J. King // Inflammopharmacology. 2003. - Vol. 11. - P. 75-86.

392. Sue Masters, D. Cytochromes P450-a family of proteins and scientists-understanding their relationships / D. Sue Masters, C.C. Marohnic // Drug. Metab. Rev. 2006. - Vol. 38. - P. 209-225.

393. Taha, M.K. Neisseria meningitides induces the expression of TNF- alpha gene in endothelial cells / M.K. Taha // Cytokine. 2000. - Vol. 12. - N 1. -P. 21-25.

394. Tapper, H. Modulation of hemostasis mechanisms in bacterial infections diseases / H. Tapper, H. Herwald // Blood. 2000. - Vol. 96. - № 7. - P. 2329-2337.

395. Tappia, P.S. Oxidative stress and redox regulation of phospholipase D in myocardial disease / P.S. Tappia, M.R. Dent, N.S. Dhalla // Free Radic. Biol. Med. 2006. - Vol. 41. - N 3. - P. 349-361.

396. The charge of endotoxin molecules influences their conformation and interleukin-6 inducing capacity / A. Schromm, K. Brandenburg, H. Lopponow et al; // Immunol. 1998. - Vol. 161. - P. 5464-5471.

397. The metabolic effects of cytoflavin in experimental anencephalemia (cerebral ischemia) and in conditions of reperfusion / V.V. Bulon, L.K. Hnychenko, N.M. Bizenkova et al. // European Journal of Natural History.- 2006. N 6. -P. 57-60.

398. Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 in human peripheral blood granulocytes; a critical role for monocytes in leukocyte lipopolysaccharide responses / I. Sabroe, E.C. Jones, L.R. Usher et al. // Ibid. 2002. - Vol. 168. - P. 47014710.

399. Total synthesis of Escherichia coli lipid A / M. Imoto, H. Yoshimura, N. Sakaguchi et al. // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - P. 1545-1448.

400. Total synthesis of Escherichia coli lipid A, the endotoxically active principle of cell-surface lipopolysaccharide / M. Imoto, H. Yoshimura, N. Sakaguchi et al. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. - Vol. 60. - P. 2205-2214.

401. Ungvari, Z. Mechanosensitive production of reactive oxygen species in endothelial and smooth muscle celles: role in microvascular remodeling? / Z. Ungvari, M.S. Wolin, A. Csiszar // Antioxid Redox Signal. 2006. - Vol. 8. -N 7-8. - P. 1121-1129.

402. Upmacis, R.K. Oxidative alteration of cyclooxygenase during atherogenesis / R.K. Upmacis, R.S. Deeb, D.P. Hajjar // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2006. - Vol. 80. - N 1-2. - P. 1-14.

403. Upregulation of monocyte urokinase plasminogen activator receptor during human endotoxemia / P.E. Dekkers, T. ten Hove, A.A ten Velde et al. // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68. - P. 2156-2160.

404. Van-Gelder, J.M. Erythrocyte aggregation and erythrocyte deformability modify the permeability of erythrocyte enriched fibrin network / J.M. Van-Gelder, C.H. Nair, D.P. Dhall // Thromb. Res. 1996. - Vol. 1. - N 82. - P. 33-42.

405. Villeneuve, J.P. Cytochrome P450 and liver diseases / J.P. Villeneuve, V. Pichette // Curr. Drug Metab. 2004. - Vol. 5. - P. 273-282.

406. Vita, N. Detection and biochemical characteristics of the receptor for complexes of soluble CD 14 and bacterial lipopolysaccharide / N. Vita, S. Lefort, P. Sozzani // Immunol. 1997. - N 3. - P. 3457-3462.

407. Vo, T.D. Building the power house: recent advances in mitochondrial studies through proteomics and systems biology / T.D. Vo, B.O. Palsson // Am. J. Physiol. Cell. 2007. - Vol. 292. - N 1. - P. 164-177.

408. Weaver, K.F. Molecular Biology / K.F. Weaver 2d ed., McGraw Hill, 2001. - 880 p.

409. Westphal, O. Bacterial endotoxins / O. Westphal // Trans. Colleg. Int. Allergol. 1975. - Vol. 49. - N 1. - P. 1-43.

410. Westphal, O. Chemische Erforschung von Lipopolysacchariden Gram-negativer Bacterien // O.Westphal, O. Luderitz // Angew. Chem. 1954. -Vol. 66.-P. 407-417.

411. Westphal, O. Uber die extraction von bacterien mit phenol / O.Westphal, O. Luderitz, F. Bister // Naturfirsch. Teil. 1952. - N 7. - P. 553-569.

412. Xu, S. Reactive oxygen species and vascular remodeling in hypertension: still alive / S. Xu, R.M. Touyz // Can J. Cardiol. 2006. - Vol. 22. - N 11. - P. 947-951.

413. Yakovlev, M. Bulletin of CDS: in 2 v. / M. Yakovlev. Moscow; Paris, 2000.-Vol. 2.-P. 12.

414. Yasui, H. Possible involvement4©! oxygb/species as multiple oxidants in P450 catalytic reactions / H. Yasui, S. Hayashi, H. Sakurai // Drug Metab. Pharmacokinet. 2005.-Vol. 20.-P. 1-13.

415. Yoshida, Y. Bio-markers of lipid peroxidation in vivo: Hydroxyoctadecadienoic acid and hydroxycholesterol / Y. Yoshida, E. Niki // Biofactors. 2006. - Vol. 27. - N 1-4. - P. 195-202.

416. Zahringer, U. Chemical structure of lipid A: recent advances in structural analysis of biologically active molecules // U. Zahringer, B. Lindner, E.Rietschel // Endotoxin in Health and Disease / H. Brade (ed.). N.Y.; Basel, 1999.-P. 93-114.

417. Zhang, Y. Role of Toll-like receptor signaling in the apoptosis response of macrophages to Yersinia infection // Y. Zhang, J.B. Bliska / Infect. Immun. -2003.-Vol. 71(3).-P. 1513-1519.

418. Zhou, Z. The vascular response to adrenergic stimulation in pithed rats following endotoxin / Z. Zhou, B. Iones // Circulat. Shock. 1990. - Vol. 32. -P. 5566.

419. Zimmet, J.M. Nitroso-redox interaction in the cardiovascular system / J.M. Zimmet, J.M. Hare // Circulation. 2006. - Vol. 114. - N 14. - P. 15311544.

Оглавление диссертации Афанасьева, Галина Александровна :: 2009 :: Саратов

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Афанасьева, Галина Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Афанасьева, Галина Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций