Механизмы формирования и пути оптимизации аллостаза при гестозе

Севостьянова, Ольга Юрьевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Механизмы формирования и пути оптимизации аллостаза при гестозе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Севостьянова, Ольга Юрьевна Москва 2005 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы формирования и пути оптимизации аллостаза при гестозе

На правах рукописи

Севостьянова Ольга Юрьевна

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ АЛЛОСТАЗА ПРИ ГЕСТОЗЕ

14.00.01 Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», г.Екатеринбург

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Радзинский В.Е.

Доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Теплова С.Н.

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Серов В.Н.

Доктор медицинских наук, профессор Кирющенков А.П.

Доктор медицинских наук, профессор Шалина Р.И.

Ведущее учреждение:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»_2005 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 212.203.01 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117333, г.Москва, ул.Фотиевой. д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан « ^ »^^^2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ордиянц И.М.

jtoT-f JWZ65D

¥699

Актуальность проблемы гестоза традиционно определяется медико-социальными аспектами репродуктивных потерь и высоким риском формирования хронической соматической патологии женщин и новорожденных детей (Кулаков В.И., 2003; Савельева Г.М, 2003; Шарапова О.В., 2002). В течение последнего десятилетия в РФ удельный вес гестоза вырос на 44%, в российских мегаполисах -более чем в 2 раза (Фролова О.Г., Королева Л.П., 2002; Репина М.А., 2000). Внимания заслуживает увеличение осложненных и тяжелых форм патологии: отслойки плаценты, острого жирового гепатоза и HELLP-синдрома (Сидорова И .С., 2003; Шифман Е.М., 2002). Стабилизация показателя материнской смертности в РФ сопровождается достаточно высоким уровнем потерь вследствие гестоза, который традиционно конкурирует с другими акушерскими причинами кровотечениями и послеродовым сепсисом (Айламазян Э.К., Репина М.А., 2003 Башмакова Н.В. и соавт., 2003; Кулаков В.И., 2002; Фролова О.Г.и соавт., 2001 Серов В.Н. и соавт., 1989).

Перинатальные аспекты гестоза связаны с его ролью в формировании заболеваемости и смертности новорожденных. Ведущее значение принадлежит недоношенности и фетоплацентарной недостаточности с задержкой развития плода, широким спектром системных и органных нарушений (Стрижаков А.Н. и соавт., 2003; Черданцева Г.А., 1999; Радзинский В.Е. и соавт., 1999; Hnat M.D. et al., 2002; Jenkins S.M. et al., 2002; Odegard R.A. et al., 2000). Патологические состояния, наблюдаемые у доношенных и недоношенных детей, определяют более низкое качество здоровья и психосоциальной адаптации (Сапов И.А. и соавт., 2002; Серебренникова К.Г. и соавт., 2002; Кельмансон И.А., 1999; Eriksson J. et al., 2000; Leon D.A. et al., 2000).

Об актуальности проблемы свидетельствует несколько десятков конкурирующих теорий патогенеза, каждая из которых акцентирует внимание на разных механизмах формирования патологии, обосновывает доминирующую роль поражения разных систем, органов и структур, что оставляет перспективы для дальнейшего анализа с использованием новых технологий и научных достижений.

В практическом плане проблема связана с необходимостью совершенствования ранней диагностики системных нарушений, мониторинга с помощью точных и доступных инструментальных, автоматизированных методов, позволяющих выявить иное, чем при неосложненной беременности состояние гомеостаза - аллостаз.

Внедрение новых диагностических технологий определяет прогресс базовой лечебной программы с использованием неинвазивной лазеротерапии, обладающей способностью оптимизировать ауторегуляцию без повышения медикаментозной нагрузки, и терапию метаболических нарушений. Указанные предпосылки послужили основанием для проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение исходов беременности и родов на основе анализа механизмов формирования аллостаза, оптимизации его диагностики и коррекции при гестозе.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. С помощью современных инструментальных методов изучить динамику иммунного гомеостаза и критерии адаптации гемоноэтической, гемокоагуляционной, ме-

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

ЯМ*??* __

таболической, выделительной и фетоплацентарной систем при неосложненной беременности.

2. Исследовать закономерности и последовательность формирования аллостаза при гесгозе на основе анализа сопряженных систем и характера внутри- и межсистемных взаимосвязей.

3. Разработать интегральные критерии прогноза и диагностики нарушений гомеостаза при гестозе с помощью методов математического моделирования.

4. Обосновать и оценить медицинскую эффективность оптимизации базовой лечебной программы гестоза легкой степени и хронической фетоплацентарной недостаточности с использованием чрескожной лазеротерапии, комплекса метаболических препаратов.

5. Определить характер и факторы риска перинатальной патологии ЦНС у новорожденных, родившихся от женщин с гестозом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Новизна в изучении проблемы заключается в интегральной оценке механизмов формирования иммунного гомеостаза и аллостаза, моделировании межсистемных взаимосвязей при беременности, в обосновании методологического подхода для оценки компенсации и декомпенсации иммунной системы при гестозе.

К установленным закономерностям адаптации иммунной системы при неосложненной беременности отнесены изменения приобретенного иммунитета: формирование 1Ь-2-зависимой поляризации иммунного ответа, баланс процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов, характер внутри- и межсистемных взаимосвязей, определяющих реализацию принципа «мозаичности функционирования структур».

Научная новизна состоит в развитии концепции аллостаза при гестозе с акцентом на закономерности нарушений иммунного гомеостаза и обозначением критериев декомпенсации по изменению направленности вектора адаптационных реакций, истощению их компенсаторного резерва по дефициту отрицательных корреляционных связей, преобладанию маркеров негативной активации и утрате согласованности ответа.

Полученные новые данные о механизмах компенсации и декомпенсации, лежащие в основе формирования аллостаза, определили направления оптимизации диагностики и патогенетически обоснованной терапии гестоза.

Для совершенствования диагностики нарушений аллостаза предложен ступенчатый принцип применения интегральных критериев прогноза, диагностики гестоза и степени его тяжести с использованием гематологических, гемостазиологических и иммунологических показателей.

Новизна методов прогноза и диагностики нарушений гемокоагуляционного и метаболического звена аллостаза, плодово-плацентарной дисфункции защищена 6 патентами РФ:

1. Патент на изобретение РФ № 2182709 от 20.05.2002. «Способ доклинической диагностики гепатодепрессивного синдрома при беременности».

2. Патент на изобретение РФ №2184975 от 10.07.2002. «Способ прогнозирования гепатодепрессивного синдрома у пациенток акушерского профиля».

3. Патент на изобретение РФ №2184974 от 10.07.2002. «Способ диагностики гепатодепрессивного синдрома во втором триместре беременности».

4. Патент на изобретение РФ № 2179319 от 10.02.2002г. «Способ диагностики гепатодепрессивного синдрома при ОПГ-гестозе»

5. Патент на изобретение № 2221253 от 10.01.2004г «Способ прогнозирования СЗРП у женщин во 11 триместре беременности, осложненной гестозом».

6. Патент на изобретение РФ №2226986 от 20.04.2004г. «Способ диагностики декомпенсированной формы фетоплацентарной недостаточности при беременности, осложненной гестозом»

Показаны механизмы системного иммунотропного, дезинтоксикационного, ангиопротекторного действия НИЛИ и нормализации белково-синтетический функции печени при использовании метаболических препаратов «Хофитол» и «Актовегин» в комплексе базовой программы лечения гестоза легкой степени и фетоплацентарной недостаточности.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ работы заключается в уточнении механизмов сохранения гомеостаза при неосложненной беременности и формирования аллостаза при гестозе.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ состоит в:

- разработке нормативных показателей гомеостаза женщин репродуктивного возраста, в частности Уральского региона, и в динамике неосложненной беременности;

- разработке лечебно-диагностического алгоритма гестоза и хронической фетоплацентарной недостаточности с использованием клинико-анамнестических факторов риска, оригинальных скрининговых клинических, гемостазиологических, метаболических, иммунологических критериев и дифференцированного дополнения базовой лечебной программы чрескожной лазеротерапией и комплексом метаболических препаратов. Внедрение алгоритма позволило улучшить исходы беременности и родов для матери и ребенка, снизить частоту средней степени гестоза на 57,6%, кровотечений в 3,3 раза, преждевременных родов на 53,0%, хронической внутриутробной гипоксии на 65,9%, увеличить число рождения здоровых детей в 2 раза.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликовано 70 печатных работ, из них в изданиях, рецензируемых ВАК РФ: в журнале «Акушерство и гинекология», «Журнал акушерства и женских болезней», «Вестник РУДН», «Аллергология и иммунология», «Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии», «Медицинская иммунология», "International Journal on Immunoreabilitation" - 11, a также в материалах Форума «Мать и дитя» (2002-2003) - 5, за рубежом - 3.

конференциях «Перинатальная анестезиология, интенсивная терапия матери, плода и новорожденного» (Екатеринбург, 1999), «Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогнозирование» (Екатеринбург, 2000), на VI 1-ом международном симпозиуме «Информационно-технологическое и медицинское обеспечение защиты населения и охраны окружающей среды» (Протарас, Кипр,

2000), «Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь» (Екатеринбург, 2001), на 14-ом Европейском конгрессе клинической химии и лабораторной медицины, 5-ом Чешском национальном конгрессе клинической биохимии (Чехия, Прага, 2001), на республиканском семинаре «Организационные основы оказания перинатальной помощи» (Екатеринбург,

2001), на 5-ом съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003), 3-ем съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты исследования внедрены в акушерских клиниках ГУ НИИ ОММ Минздравсоцразвития РФ, г.Екатеринбург, областном перинатальном центре, г.Челябинск, родильном отделении окружной больницы, г.Салехард, и использованы в лекционной программе сертификационных циклов для врачей акушеров-гинекологов ХМАО: г.г.Сургут, Нижневартовск, Лангепас, Нефтеюганск (2002-2004), Курганской области (2002), ЯНАО: г.Салехард (2003).

По материалам настоящей диссертации, а также трех кандидатских диссертаций, выполненных под руководством автора настоящей работы, утверждены 5 и изданы 4 методических рекомендаций МЗ РФ, в том числе 3 по Федеральной программе «Безопасное материнство» и 2 пособия для врачей. Получены 6 патентов РФ и 1 положительное решение о выдаче патента.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 237 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, представленных в 3-х главах, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 37 рисунками и 54 таблицами. Указатель литературы содержит 571 источник, из которых 252 на русском и 319 на английском языке.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для сохранения иммунного гомеостаза при неосложненной беременности имеет значение формирование 1Ь-2 зависимой поляризации иммунного ответа от триместра к триместру, реализация «принципа перемежающейся активности», баланс процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов.

2. Факторами риска развития аллостаза при гестозе являются соматические заболевания с поражением гемодинамической, выделительной, метаболической, эндокринной, иммунной, гемопоэтической систем, которым принадлежит ведущая роль в патогенезе гестоза, фетоплацентарной недостаточности, а также перинатального повреждения центральной нервной системы ребенка.

приспособительный характер, приобретают черты системной декомпенсации, чго обосновывает необходимость мониторинга состояния аллостаза и определяет активную акушерскую тактику.

4. Диагностический этап алгоритма при гестозе включает выделение клинико-анамнестических факторов риска и интегральные показатели иммунной, гемопоэтической и метаболической систем с диагностической эффективностью 72-96%.

5. Базовая лечебная программа при гестозе дополняется по показаниям современными неинвазивными методами оптимизации аллостаза с использованием НИЛИ и медикаментозного комплекса нетоксичных препаратов метаболического действия для предупреждения перехода легкой степени в более тяжелую и улучшения исходов беременности и родов для матери и ребенка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа выполнена на базе акушерских клиник и лабораторий ГУ НИИ ОММ Минздавсоцразвития РФ в 1997-2003г.г. Технология исследований предусматривала проспективное наблюдение за пациентками в динамике беременности, их новорожденными детьми в неонатальном периоде. Всего обследованы 381 беременная женщина, 367 детей. Выполнена аутопсия 12 плодов и двух погибших новорожденных. Основную группу составили 336 пациенток с гестозом. Первая контрольная группа объединила 45 пациенток, наблюдавшихся с первого триместра. Критериями включения служили неосложненное развитие беременности, родов, рождение здоровых новорожденных, физиологическое течение периода неонатальной адаптации ребенка в сочетании с основными показателями гомеостаза в пределах референтных значений «нормы». Вторую контрольную группу составили 30 женщин во второй фазе менструального цикла в возрасте 24,00±0,63 года. Критерии включения соответствовали приказу №363 МЗ РФ от 14.09.2001г. «Об утверждении порядка медицинского освидетельствования донора крови и ее компонентов» и дополнены типированием на урогенитальные бактериальные и вирусные инфекции. Для клинической апробации методов лечения получено разрешение Этического комитета института и информированное согласие пациенток. Эффективность лечебно-диагностического комплекса оценивали с использованием клинико-лабораторных и медико-статистичсских критериев.

Методы исследования

Обследование беременных проводили по единому плану по стандартам акушерской и соматической патологии (Кулаков В.И. и соавт., 1999). Степень тяжести гестоза оценивали по шкале, рекомендованной МЗ РФ (1999).

Исследование гемограммы осуществляли на автоматическом анализаторе "Cell-dyn 3500R", вычисление лейкоцитарного индекса интоксикации - по Кальф-Калифу Я.Я. (1941). Фетальный гемоглобин определяли иммунохимическим методом Bethke R. (1958).

Иммунологические методы исследования CD-типирование лимфоцитов периферической крови проводили методом одно- и двухцветной цитофлуориметрии на аппарате «FACSCaiibur» фирмы «Becton Dickinson»

(США) с использованием реактивов и меченных флуорохромом моноклонапьных антител этой же фирмы для определения CD3+, CD19+, CD16+/5б+-лимфоцитов и субпопуляции Т-клеток: CD4+ и CD8+, лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры: CD25+, HLA-DR*, CD95\ CD45RO+, CD45RA+, CD19+CD234 и молекулы адгезии: CDllb+, CDllc\ Все перечисленные маркеры исследовали в общем пуле лимфоцитов, в CD3+-популяции, CD45RO+ и CD45RA* - в ее подтипах. Цитокиновый профиль изучали иммуноферментным методом по уровню интерлейкина-2 и 4, TNF-a сыворотки крови (тест-наборы ООО «Протеиновый контур», Россия). Концентрацию иммуноглобулинов, ЦИК и общую комплементарную активность сыворотки исследовали по стандартным методикам, функцию нейтрофилов - в НСТ-тесте (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1981).

Биохимические методы исследования Содержание белка, альбумина, билирубина, его фракций, холестерина, триглицеридов, ß-липопротеидов, мочевины, креатинина, активность ферментов сыворотки: АсАТ, АлАТ, лактатдегидро! еназы, щелочной фосфатазы, глутаматдегидрогеназы, у-глутамилтрансферазы определяли унифицированными методами на полуавтоматическом фотометре «Cormay Plus» (Польша) с использованием тест-систем фирм «Biocon», "Randox" (Германия), «Cormey» (Польша), "Агат" (Россия). Методом электрофореза сыворотки на аппарате «Paragon» фирмы "Beckman" (USA) исследовали белковые фракции: преальбумин, альбумин, al-атитрипсин, Gc-глобулин, а2-макроглобулиы, гаптоглобин, ß-липопротеин, трансферрин, СЗ-фракция комплемента, фибриноген, иммуноглобулин; изоэнзимы: ЛДГ',, ЛДГ2, ЛДГ3, ЛДГ4, ЛДГ5; линопротеины: %> ß> pre-ß, a.

Методы исследования системы гемостаза Количество тромбоцитов подсчитывали в камере Горяева. Содержание фибриногена, каолиновое, активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое, тромбиновое время, тесты паракоагуляции: этаноловый тест, РФМК определяли унифицированными методами (Баркаган З.С., Момота А.П., 1998) на коагулометре "Behnk Elektronik" (Германия). Протеоли; оценивали в условиях блокады ЭАКК (Суханов В.А., 1981) и по ХИА-зависимому лизису эуглобином (Баркаган З.С., Момота А.П., 1998). Коэффициент тромбоэластографической активности рассчитывали по показателям тромбоэластографии (гемокоагулограф ГКГМ4-02, Россия).

Методы исследования фетоппацентарной системы и состояния новорожденного Ультразвуковое исследование фетоплацентарной системы и оценку показателей осуществляли по стандартной методике (Стрижаков А.Н. и соавг, 1990; Медведев М.В., Юдина Е.В., 1998). Зрелость плаценты определяли по Grannum Н F. et a!. (1979). УЗИ разных локализаций и допплерометрию плодово-плацентарного кровотока выполняли на приборе «Hawk 2102» В-К Medical (Нидерланды). Для анализа сердечной деятельности плода использовали кардиотахо1 раф «Kranzbuhler fetacare SP» (Германия) и шкалу Fischer W.M. (1973). Плачен гарный лактоген сыворотки определяли иммуноферментным методом (тест-система фирмы "DRG Biomedical", Германия). Состояние новорожденного оценивали по клинико-лабораторным стандартам (Кулаков В.И. и соавт., 1999). Диагноз и тип гипотрофии новорожденного устанавливали с учетом

популяционных номограмм (Гомслла Т.Л., 1998). Нейросонографию проводили стандартным методом (Пыкова М.И., Ватолина К.В., 1998).

УЗИ забрюшинного пространства и органов брюшной полости у беременных и новорожденных выполняли по стандартным методикам

Морфологическое исследование ¡42 плацент, аутопсию ¡2 плоОов и двух погибших новорожденных проводили по методике Автандилова Г.Г. (1994)

Титрование на инфекционные агенты осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции (тест-сис1ема ООО «Интерлабсервис») и иммуноферментиым методом на анализаторе «Multiscan МСС340" фирмы "Labsystems" (Финдляндия), тест-систсмы НПО «Диагностические системы», "Вектор бсст'" (Россия). Микробиологические исследования проводили согласно приказу МЗ РФ №535 oi 22.04.85г. и по методике Фельдман Ю.М. и соавт. (1984).

При статистической обработке результатов использовали пакет прикладных программ Microsoft Excel 8,0 для Windows 2000. Для оценки информативных тестов, построения моделей прогноза и диагностики наряду со стандартными методами параметрической и непараметрической статистики применяли дискриминантный анализ, реализованный в программе Statgraphics, версия 2.1. Показатели классифицировали по значению коэффициента относительной информативности: 1 степень - 1,0-0,80, 11 степень - 0,79-0,60, 111 степень - 0,59-0,40 Интегральные критерии тестировали с определением специфичности, чувствительности и диагностической эффективности (Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998). Претестовую проверку проводили методом пошагового анализа на обучающей выборке и массиве данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализу механизмов развития аллостаза при гестозе предшествовали исследования закономерностей адаптации женщин к физиологическому течению беременности. Выполнение этой задачи осуществляли при мониторинге за беременными первой контрольной группы, средний возраст которых составил 23,76+0,51 года. Первобеременных было 55.56+7,50%, повторнобеременныч -44,45+7,50%, первородящих - 75,5616,48%, повторнородящих - 24.44±6.49%. У всех женщин беременность завершилась срочными родами и рождением живых доношенных детей. Роды per vias naturales имели 91.11+4.30% пациенток Частота планового абдоминального родоразреигения составила 4,44+3.41%, в родах -4,44+3,41% - по поводу первичной слабости родовой деятельности. Новорожденные с массой тела - 3523,49+57.38г и ростом - 52,24+0.27см имели пропорциональный тип физического развития. Первая опенка по шкале Apgar составила 7.93+0,03, вторая - 8,86+0.05 баллов. Новорожденные и родильницы выписаны в удовлетворительном состоянии на 5-6-е сутки послеродового периода.

Важными элементами и маркерами адекватной адаптации гомеостаза при неосложненной беременности являются количественные и качественные характеристики периферического звена эритрона в сопоставлении с параметрами женщин-доноров. Установлено постепенное уменьшение общего количества эритроцитов, содержания гемоглобина, величины гематокрита, не выходящие за пределы референтных значений, за счет увеличения объема плазмы при наличии сильных корреляционных связей между изучаемыми показателями (г= +0,86-0,87

при р<0,0001). Средний объем эритроцитов - эквивалент общей кислородной емкости крови - имел максимальное значение в третьем триместре (р<0,05), что рассматривается как компенсаторная реакция ускоренного переноса кислорода по сосудистому руслу в ответ на повышенное потребление при росте плода. Полученные результаты соответствуют понятию «физиологической гемодилюции беременных», ранее описанному Савельевой Г.М. и соавт. (1986). Высокий уровень взаимосвязей между показателями периферического звена эритрона в третьем триместре подчеркивал адекватное обеспечение кислородтранспортной функции в условиях роста и развития плода (г=+0,76-0,94 при р<0,001).

По данным лейкограммы развитие "физиологического лейкоцитоза" определялось нейтрофилией (р<0,001) на фоне неизмененного абсолютного содержания других линий клеток, включая лимфоциты. Единое мнение о механизмах роста популяции лейкоцитов отсутствует. Обсуждается уменьшение числа иммобилизированных клеток на поверхности эндотелия сосудов, торможение процессов апоптоза и удлинение продолжительности жизни лейкоцитов на периферии, усиление гранулоцитопоэза, сопряженное с увеличением продукции факторов роста, одним из источников которых является плацента, возмущающим воздействием на лейкопоэз матери продуктов метаболизма, поступающих в кровоток при вынашивании плода (Шанин Ю.С., 1998; von Dadelszen P. et al., 1999; Crocker I.P. et al., 1999).

Объективным критерием здоровья беременной является система гемостаза. Ее состояние характеризовалось ростом коагуляционного потенциала в третьем триместре: увеличением содержания фибриногена на 28,80% (р<0,001), укорочением хронометрических параметров: уменьшением АЧТВ на 13,71% (р<0,01), каолинового времени на 8,82% (р<0,01), увеличением ПТИ на 22,18% (р<0,001) и сопряженной активностью фибринолиза (г=-0,36 при р<0,05). Описанные механизмы обеспечивают сохранение оптимальных режимов текучести, отсутствие микроциркуляторных нарушений и обозначены в литературе как "физиологическая гиперкоагуляция беременных" (Юрченко Л.Н. и соавт., 2003; Макацария А. Д., Мищенко А.Л., 1997). Моделирование взаимодействия показателей системы гемостаза и плацентарного лактогена отражали связи: во втором триместре с численностью тромбоцитов (г=0,62 при р<0,05), в третьем - с фибринолитической активностью и обозначили роль фетоплацентарной системы в регуляции гемостатического потенциала.

При метаболическом скрининге отмечены изменения белкового, пигментного, липидного обмена в пределах референтных значений "нормы" с повышением активности щелочной фосфатазы в 1,5-2 раза (р<0,05-0,001) и ЛДГ в 1,5 раза (р<0,001) во втором и третьем триместрах. Динамику активности ферментов рассматриваем как критерии оптимального плацентарного гомеостаза и энергетических процессов (Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., 1999).

Функцию плаценты характеризовал адекватный рост уровня плацентарного лактогена сыворотки: в первом - 1,85±0,36пг/мл; во втором - 5,90±1,80пг/мл; в третьем - 8,18±0,54пг/мл (р<0,05-0,001), вторая степень зрелости плаценты у 88,89+4,74% беременных. Средние значения клинико-фетометрических

характеристик и систоло-диастолического отношения в артерии пуповины объединяли гестационную норму во всех наблюдениях.

Полученные результаты свидетельствуют, что при неосложненмой беременности формируется гомеостатический симптомокомплекс, включающий физиологическую гемодилюцию, ассоциированную с физиологическим лейкоцитозом и нейтрофилией, гиперкоагуляцию беременных, метаболический баланс и адекватное развитие фетоплацеитарной системы.

Особое внимание в работе уделено анализу закономерностей адаптации иммунной системы. «Физиологический лейкоцитоз» закономерно определил достоверное уменьшение долевого содержания лимфоцитов (р<0,01) с увеличением срока беременности при сохранении их абсолютного количества на уровне "нормы" небеременных. Установлена тенденция роста количества Т-популяции лимфоцитов, которая достигала степени достоверности в третьем триместре (р<0,001) и формировалась в первом триместре за счет превалирующего роста Т-цитотоксической субпопуляции (р<0,05), во втором и третьем триместрах - за счет равномерного роста обеих эффекторных субпопуляций по балансу соотношения СЭ4+/С08\

В каждом из триместров достоверно снижалась численность В-лимфоцитов (р<0,05-0,01). В результате пропорция Т- и В-лимфоцитов существенно смещалась в пользу Т-клеток в сопоставлении с «нормой» небеременных и отражала превалирование лимфоцитов Т-компартмента иммунной системы. В полном соответствии с ростом численности Т-лимфоцитов в динамике беременности находились данные, характеризующие соотношение 1Ь-2/1Ь-4. Пропорция проявила отчетливую тенденцию роста и достигла статистической достоверности в третьем триместре (р<0,05). Соотношение 1Ь-2/ГЬ-4 является ведущим механизмом, определяющим тип иммунного ответа. Превалирование при неосложненной беременности Т-лимфоцитов и уровня 1Ь-2 отражает формирование 1Ь-2-зависимой поляризации иммунного ответа, что согласуется с существующими представлениями о ведущей роли Т-компартмента в распознавании генетически неидентичных клеток, их киллинге и элиминации из организма, в обеспечении генетического тождества клеток.

В первом триместре заслуживала внимания диссоциация относительного числа клеток поздней фазы аюивации и численности клеток, экспрессирующих молекулы адгезии. Относительное содержание лимфоцитов НЬА-ОЯ+-фснотипа уменьшилось на 51.72% (р<0,05) при росте численности лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы: С011Ь+ и С011 ст в 1,57-1,77 раза (р<0,05), что позволяет предполагать адгезию активных клеток и их аккумуляцию на децидуа-трофобластическом уровне. Наши данные соответствуют литературным материалам о низком содержании клеток с активационными маркерами в первом триместре. Эта закономерность описана для С045Я0+, СЭ69+, С071* и маркеров НЬА II класса (Сухих Г.Т., Верясов В.Н., Ванько Л.В., 2002).

Косвенным критерием эффективности контроля за поступлением плодовых антигенов в кровоток матери и отсутствия их «возмущающих» воздействий на иммунный гомеостаз во втором и третьем триместрах явилось уменьшение общего числа зрелых лимфоцитов и «клеток памяти», их числа среди Т-клеток, Т-хелперов, Т-цитотоксических, определившее увеличение в третьем триместре

соотношения СП45ЯА+/СВ45ЯО+ в пользу клеток «наивного фенотипа», и синхронное снижение числа клеток поздней фазы активации и зрелых

эффекторных клеток и Т-клеток памяти (г=0,62-0,75 при р<0,05-0,01).

Снижение числа В-лимфоцитов при беременности сопровождалось достоверным ростом уровня иммуноглобулинов первичного иммунного ответа в первом триместре (р<0,05) В обеспечении иммунного гомеостаза активно участвовали эффекторные механизмы гуморального ответа, о чем свидетельствует повышение активности системы комплемента (р<0,05-0,001), обеспечивающей лизис клеток, меченных антителами «как чужое», элиминацию растворимых антигенов в составе циркулирующих иммунных комплексов (р>0,05). На эффективность системы элиминации чужеродных антигенов указывал рост численности нейтрофилов, представляющих фагоцитарное звено иммунитета, и повышение их функциональной активности в НСТ-тесте (р<0,01 -0,001).

С помощью дискриминантного и корреляционного анализа установлена "перемежающаяся активность" функционирования различных компартментов иммунной системы при неосложненной беременности с усилением функции одних структур и снижением нагрузки на другие звенья. Согласно концепции Саркисова Д.С. (1988), принцип "перемежающейся активности" является универсальным в деятельности всех систем и органов. Результаты исследования показали, что происходит изменение значимости отдельных иммунологических показателей и качественного состава совокупностей в разные триместры беременности с преобладанием численности СОЗ+-популяции в третьем (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика информативности иммунологических показателей при _ _неосложненной беременности____

Значение коэффициента относительной информативности Показатели

1-ый триместр 2-ой триместр 3-ий триместр

- - 0,77 Лимфоциты, %

- - 0,96 СОЗ'-лимфоциты, 109/л

0,32 - - С08+-лимфоциты, 10Ч /л

0,60 0,74 0,48 СО 19+-лимфоциты, 10У /л

0,43 0,89 - Лейкоциты, 10"/л

0,86 0,82 0,48 НСТ-стим, %

Динамика информативности показателей лейко-и лимфоцитарного пула в течение беременности, смена информационного лидера, поляризация иммунного ответа к третьему триместру с превалированием клеток Т-звена иммунитета, снижением количества В-лимфоцитов отражают динамическое равновесие, свойственное для самого понятия "гомеостаз". Результаты корреляционного анализа подтвердили функциональную лабильность системы. Уменьшение интенсивности образования корреляций в первом триместре по

сравнению с донорами оценивалось нами как состояние физиологической иммуносупрессии. По данным литературы, наибольшая интенсивность иммунологических событий в период имплантации и развития трофобласта происходит на децидуа-трофобластическом уровне (Сепиашвили Р.И., 2003; Сотникова Н.Ю. и соавт., 2003; Черешнев В.А. и соавт., 2002; ^агаэЫ Т й а1., 2001; У Х.Р. й а1., 2001; Wegшann Т.в. й а1., 1993; БшЮ Б., 2000). Увеличение общего числа связей и межсистемных корреляций во втором и, особенно, в третьем триместре демонстрировали сопряженность разных компартментов иммунной системы при большем напряжении ее функций в результате роста метаболической и антигенной нагрузки. Их наибольшее число в третьем триместре является признаком максимальной и оптимальной напряженности иммунного гомеостаза по сравнению с более ранними этапами.

По нашему мнению, неосложненная беременность характеризуется во многом однонаправленными изменениями со стороны показателей иммунной системы от триместра к триместру, которые свойственны для клеточных и гуморальных механизмов врожденного иммунитета: постепенный рост общего числа лейкоцитов, нейтрофилов, их НСТ спонтанной и индуцированной активности, нарастание общей активности комплемента. Новые закономерности отмечены в механизмах приобретенного иммунитета в виде явной поляризации иммунного ответа с преобладанием клеток Т-компартмента, особенно в третьем триместре. Взаимодействие иммунных механизмов подчеркивает тенденция роста численности корреляционных связей к концу беременности при уменьшении доли отрицательных зависимостей, отражающих общий принцип функционирования структур организма по типу «перемежающейся активности». Полученные результаты послужили нормативной основой для оценки нарушений гомеостаза и их клинической интерпретации при беременности, осложненной гестозом.

Многие клиницисты справедливо полагают, что развитие гестоза определяется предшествующей соматической патологией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (Сидорова И.С., 2003; Стрижаков А.Н., Мусаев 3., 2000; Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., 1999; Серов В.Н. и соавт.. 1989). В наших исследованиях экстрагенитальная заболеваемость наблюдалась у 89,47±4,25%, сочетание двух и более болезней - у 2/3 пациенток (табл.2). Развитие осложнения ассоциировано с патологией сердечно-сосудистой системы, имеющей нередко наследственную предрасположенность (р<0,01, 1111=8,12), заболеваниями почек, нарушением обмена, миопией, заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Тип и продолжительность базовых дисциркуляторных нарушений определили степень тяжести осложнения. Легкая степень сопряжена со стартовой артериальной гипотонией (р<0,001, Ш1=37,16), средняя - с ВСД по гипертоническому типу (р<0,01, КК=7,12) и артериальной гипертонией первой степени (р<0,01, 1111=4,65), тяжелая - с артериальной гипертонией второй степени (р<0,001, ЯЯ=29,63). Увеличение частоты заболеваний почек сочеталось с прогрессированием тяжести гестоза (р1.2>0,05, Я11|.2=2,38; р,.3<0,01, ЯК.|.3=8,28). Преобладал хронический и гестационньгй пиелонефрит.

Таблица 2

Величина относительного риска экстрагенитапыюй патологии и акушерско-

гинекологического анамнеза для развития гестоза

Нозологические формы Р

Класс 1 ОРВИ в анамнезе 1,98 _<0,05

Класс IV Бопезни эндокринной системы 8,0 <0,01

Ожирение 8,88 <0,05

Класс VII Болезни глаза миопия 19,0 <0,01

Класс IX Бопезни органов кровообращения 52,93 <0,001

Гипотензивный синдром 9,00 <0,01

ВСД по гипертоническому гипу 28,36 <0,001

Артериальная гипертония 16,05 <0,01

Класс X1 Болезни органов пищеварения 7,44 <0,01

Класс XIV Болезни мочеполовой системы 61,10 <0,001

Хронический пиелонефрит 33,80 <0,001

Гестационный пиелонефрит 14,45 <0,01

Акушерско-гинекологический анамнез

Гипоменструальный синдром 14,74 <0,05

Привычное невынашивание 18,95 <0,01

Гестоз при предыдущих беременностях 11,43 <0,05

Высокая частота ОРВИ в анамнезе отражала иммунокомпроментированность пациенток и возможный дефицит «функций надзора» иммунной системы. Для гестоза с поражением печени наряду с традиционным соматическим фоном значение имели профессиональные контакты с токсическими веществами (р<0,05, ЯК=4,89), гемотрансфузии (р<0,05, 1111=13,90). В целом, гестоз развивался на фоне заболеваний сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы, нарушений обмена при сочетании двух и более заболеваний. К факторам риска гестоза отнесены гипоменструальный синдром, привычное невынашивание, гестоз при предыдущих беременностях.

Клиника гестоза имела традиционную последовательность развития: отеки, гипертензия, протеинурия и соответствовала общепринятой шкале: при легкой степени - 5,43±0,13 балла, при средней - 9,68±0,19 балла, при тяжелой -14,86±0,32 балла. Легкая и средняя степень регистрировались с 29,12±1,05 недели, тяжелая - с 23,41 ±0,70 недели. При тяжелом течении наблюдалась полная триада симптомов и клиника преэклампсии. Структура артериальной гипертензии, средние значения АДс, АДд и САД были сопоставимы с частотой субъективной симптоматики (р<0,05-0,001). Протеинурия отмечена при средней и тяжелой степени.

Особенностью гестоза с поражением печени явилось его развитие на фоне синдрома гепатодепрессии, характеризующимся гипокоагуляционными изменениями, с первого триместра у 14,40±3,75%%, со второго - у 35,55±5,07%, с третьего - у 50,05±5,30% пациенток. Результаты исследования определили спектр акушерских осложнений, предшествовавших гестозу и сопряженных с ним: токсикоз первой половины - 48,89±5,29%, перманентная угроза выкидыша - 84,82±3,71%, преждевременных родов - 65,91 ±5,07%, хроническая фетоплацентарная недостаточность - 64,77±4,80%, холестатический гепатоз -

13,64±3,67%, кровотечения - 10,20±3,18%. Преобладала легкая степень гестоза-65,79±5,01%, средняя - составила 27,63±5,17%, тяжелая - 6,80±2,64%. Развитие осложнения наблюдалось со второго триместра - 25,76±0,28 недель и имело длительное течение Традиционная клиника дополнена симптоматикой печеночной дисфункции: малым геморрагическим синдромом с первого триместра (носовые, десневые кровотечения, петехии) и диспепсией. Последовательность развития и особенности клиники позволили сделать вывод о том, что гепатодепрессия является интегральным фактором риска и маркером гестоза.

Хроническая фетоплацентарная недостаточность диагностирована у 93,65±3,75% беременных и проявилась увеличением дефицита абсолютных значений ВДМ, его удельного веса (р0-1,2,з<0,01-0,001, р]з<0.001), ретардацией роста и развития плода в 41,05±4,01% (р<0,001, КЯ=68.47) с преобладанием асимметричной ЗРП (р<0,001, ЯЯ=55,0). Симметричная форма отмечена лишь при тяжелом гестозе (р<0,01, 1111=17,86). Маловодие наблюдалось с нарастающей частотой при средней (р!_2<0,05, КЯ].2=6,41) и тяжелой степени (р, 3<0,01, ЯЯ^ з=9,90). Нарушения плодово-плацентарного кровотока прогрессировали параллельно нарастанию степени тяжести гестоза. При тяжелой степени частота повышения плацентарной резистентности увеличилась в 5 раз (рьз<0,01), у каждой третьей пациентки отмечено «критическое состояние» плодово-плацентарной 1емодинамики с централизацией кровообращения у 13,80±6,62% плодов. Концентрация плацентарного лактогена снижалась параллельно тяжести гестоза и достоверно уменьшилась при тяжелой степени (р<0,05) Полученные данные отражали плацентарную дисфункцию. При легкой степени гестоза преобладала компенсированная, при средней - субкомпенсированная и компенсированная, при тяжелой - декомпенсированная форма ХФПН (р2.з<0,01, 1*1*2-3=6,93). Результаты исследований подтвердили связь степени тяжести гестоза с выраженностью плодово-плацентарной дисфункции (рис.1).

Форма ХФПН 100% 80% 60%-40% 20% 0%

л* Степень тяжести гестоза

с/

О Отсутствие ПН ■ Компенсиронная Е9 Субкомпенсированная ■ Декомпенсированная

Рис 1 Структура ХФПН в зависимости от степени тяжести гестоза Известно, что гестоз характеризуется системными нарушениями гомеостаза. Закономерности аллосгаза в третьем триместре исследованы у 35 пациенток с легкой степенью гестоза (первая подгруппа), 25 - со средней (вторая подгруппа) и 35-е тяжелой (третья подгруппа) в сравнении с этим же периодом неосложненной беременности. Типичной для периферического звена эритрона

была анемия со снижением гемоглобина (р<0,001), среднего содержания в эритроците на 9,50% (р0,01). уменьшением гематокрита на 15,28% (р<0,001), среднего объема эритроцитов на 18,64% (р<0,001), отражающего микро- и анизоцитоз (р<0,05-0,001).

Численность лейкоцитов прогрессивно и достоверно нарастала при легкой степени гестоза - на 17,24% (р<0,01), средней - на 27,34% и достигла максимума (р<0,001). Аналогичная тенденция наблюдалась для НСТ-активности. Максимальный уровень относительной и абсолютной нейтрофилии при тяжелом гестозе (р<0,001) позволил сделать вывод о диссоциации гранулоцитопоэза и функциональной активности нейтрофилов. Рост численности нейтрофилов происходил параллельно с развитием лимфопении, что рассматривается как патогномоничный признак эндотоксикоза.

Система гемостаза характеризовалась активацией тромбоцитарного и прокоагулянтного звена с развитием хронического ДВС-синдрома: умеренной тромбоцитопенией, гипофибриногенемией, сопряженностью внешнего и внутреннего пути активации по показателям АЧТВ и каолинового времени (г=0,75-0,45 при р<0,05-0,001), ростом уровня РФМК (р<0,001) при всех степенях тяжести. Межсистемные связи между уровнем РФМК и функциональной активностью макрофагов - TNF-a (г= -0,77 при р<0,05), комплемента (г= -0,77 при р<0,05) имели отрицательную направленность и соответствовали общебиологическим представлениям о роли мононуклеаров, нейтрофилов и комплемента в элиминации ПДФ (Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., 1995: Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков H.H., 1989).

Метаболическая дисфункция проявилась патогномоничной для гестоза прогрессирующей гипопротеинемией (р<0,001), гипер- и дислипидемией (р<0,05-0,001), повышением активности цитолитических ферментов (р<0,001) и нарастания «шлаков» крови (р<0,05). Минимальный уровень белка при тяжелой степени ассоциирован с показателями эритрона (г=0,46-0,43 при р<0,01-0,05), численностью тромбоцитов (г=0,60 при р<0,01). общей комплементарной активностью сыворотки (г=0,45 при р<0,05). Повышение активности цитолитических ферментов и тенденция роста билирубина отражали глубокие изменения функции печени и риск развития полиорганной недостаточности.

Учитывая метаболические и гемостазиологические признаки аллостаза, нами изучены механизмы развития дисфункции печени при гестозе на основе посиндромного подхода. К закономерностям нарушения белково-синтетический функции печени отнесены гипопротеин-, альбумин- и фибриногенемия, удлинение хронометрических параметров системы гемостаза, дефицит ПТИ, угнетение активности факторов ферментативного и неферментативного фибринолиза в каждом из триместров, начиная с первого, которые являются критериями гепатодепрессии при беременности. С помощью дискриминантного анализа определена последовательность вовлечения в процесс факторов системы свертывания крови. В первом триместре - это сосудисто-тромбоцитарное, во втором - внешнее, в третьем внешнее и внутреннее звено гемокоагуляции, что свидетельствует об истощении резервных возможностей гепатоцита при гестозе и подтверждается снижением уровня трансферрина, альбумина (табл.3).

Таблица 3

Характеристика информативности биохимических и I емостазиологических критериев гепатодепрессии при беременности, осложненной гестозом__

Значение коэффициента относительной информативности Показатели

1-ый триместр 2-ой триместр 3-ий триместр

0,67 - - Тромбоциты, 10';/л

0,54 0,69 0,72 Фибриноген, г/л

0,68 0,71 0,54 АЧТВ, сек

- 0,66 0,69 ПТИ, %

- - 0,76 Каолиновое время, сек

Для всех триместров

0,68 Альбумин, %

0,81 Трансферрин, %

Выявленные корреляционные связи между показателями сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звена системы гемостаза: уровнем ПТИ и численностью тромбоцитов (г=0,65 при р<0,01), содержанием фибриногена (г=0,64 при р<0,01), сывороточного белка (г=0,69 при р<0,01), тромбиновым (г= -0,67 при р<0,01), каолиновым временем (г= -0,72 при р<0,001) отражают сопряженность дефицита клеточных и плазменных факторов в третьем триместре. Динамика лабораторных критериев печеночной дисфункции в зависимости от продолжительности гепатодепрессии показала, что для формирования синдрома имеет значение дефицит альбумина в первом триместре с последующей недостаточностью синтеза плазменных факторов свертывания крови, диссоциацией про- и антиатерогенных фракций липопротеинов, накоплением цитолитического потенциала в третьем. Корреляционные взаимосвязи связи между показателями гепатодепрессивного, холестатического и цитолитического синдромов отражают степень функционального напряжения компенсаторных резервов печеночной клетки и органа в целом (рис.2).

Сплошная линия - положительные связи, пунктирная линия-отрицательные связи

Рис 2 Корреляционные связи между показателями гепатодепрессивного, холестатического и цитолитического синдромов при гесгозе в третьем триместре Совокупность выявленных закономерностей позволяет рассматривать гепатодепрессию в первой половине беременности в качестве интегрального фонового состояния и маркера доклинической диагностики гестоза, а во второй - как симптом дисфункции печени при гестозе.

Полученные результаты объективно характеризуют глубину аллостаза при гестозе и интегрированы в симптомокомплекс прогрессирующей анемии и лимфопении, диссоциации уровня гранулоцитопоэза и функциональной

активности некрофилов, хронического ДВС-синдрома, глубокой метаболической дисфункции и эндотоксикоза, лежащих в основе формирования фетоплацентарной недостаточности и усиления проницаемости плаценты, следствием которой является нарушение иммунного гомеостаза.

Одним из механизмов развития атлостаза при гестозе является поступление в кровоток матери плодовых антигенов, что связано с характерной для гестоза фетоплацентарной недостаточностью. О значении плодовых антигенов в инициации иммунного ответа объективно свидетельствует содержание фетального гемоглобина в периферической крови при гестозе и его увеличение параллельно степени тяжести, двукратный рост ЦИК при легкой степени (р<0,001). Пос1>пление плодовых антигенов, не полностью идентичных по своей гистосовместимости материнским тканевым антигенам, приводит к "возмущению" иммунного гомеостаза, инициирует развитие иммунного ответа, что подтверждается корреляционной зависимостью между содержанием фетального гемоглобина и соотношением ГЬ-2/ГЬ-4 (г =0,67 при р<0,05) (рис.3). Выявлена с вы сокой степенью досюверности зависимость между уровнем НЬР и численностью естес1 венных киллеров (г=0,65 при р<0.01), которые относятся к неспецифическим механизмам защиты и первыми реа1ируюг на чужеродные агенты, поступающие в организм. Установлены связи между уровнем НЬР и общим числом лимфоцитов (1=0,65 при р<0,001), численностью СОЗ+-клеток (г=0,55 при р<0,01), СЭ4+-подтипа, (г 0,60 при р<0,01). популяцией клеток, экспрессирующих маркеры активации: НЬЛ-1Ж" (г=0,63 при р<0,05), СЭ19+23+ (г=0,86 при р<0,05), с численностью клеток "наивного фенотипа" (г=0,70 при р<0.01), лимфоцитов "памяш" и зрелого фенотипа (г=0,60 при р<0,05), что отражает зависимость уровня плодовых тканевых антигенов и интенсивности лимфопоэза (рисЗ).

НЬР

Лимфоциты, % Лимфоциты, 10(/л

Ст* / у\\/^С016+/С056+

С04Д / / \ \/с019+23+

1Ь-2/1Ь-4 X/ \ / НЬА-Э!^

Рис 3 Корреляционные святи между содержанием фетального гемоглобина и численностью популяций и субпопуляций лимфоцитов при легкой степени гестоза Принимая во внимание установленные взаимосвязи между поступлением плодовых тканевых антигенов в кровоток матери и численностью лимфоцитов, их субпопуляций и дополнительные нагрузки, типичные при гестозе в виде гемодинамических и токсических, обменных нарушений, было бы логично ожидав дальнейшую кумуляцию тех компенсаторных изменений, которые развивались к концу беременности у женщин без осложнений. Однако этого не наблюдалось. При легкой степени гестоза со стороны показателей врожденного иммунитета отмечен только ожидаемый рост общего числа лейкоцитов без прироста НСТ-активности клеток и общей активности комплемента. В результате

ухудшились условия для элиминации образующихся в крови ЦИК, уровень которых увеличился вдвое (р<0,001). Изменился цитокиновый профиль. Выявлен достоверный рост 1Ь-2 (р<0,001) и тенденция роста 1Ь-4, ТОТ-а в сопоставлении с тем же периодом неосложненной беременности. При легкой степени ожидаемый рост численности клеток приобретенного иммунитета отсутствовал. Наоборот, число Т-лимфоцитов, несмотря на подъем П.-2 - фактора роста для этих клегок, достоверно снижалось, как и количество Т-хелперов, соотношение С04+/С08' и клеток «наивного фенотипа» к числу зрелых эффекторных клеток и клеток памяти. По нашему мнению, в основе цитопенических изменений, формирующихся на фоне подъема уровня факторов роста, лежит увеличение количества лимфоцитов с готовностью к апоптозу (р<0,01). По данным дискриминантного анали?а, увеличение количества СЭ95' является наиболее информативным маркером легкой степени гестоза, что может быть связано с действием гипоксии и ростом Т№-а (г= -0,53 при р<0,05) (табл.-У). Информативность приобрели уровень "ПМР-а, соотношение 1Ь-2/1Ь-4 и рост иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа. Число корреляционных связей между иммунными параметрами и отрицательных корреляций уменьшилось в 1,3 раза по сравнению с «нормой беременных».

Таблица^

Характеристика информативности иммунологических показателей при _гестозе в третьем триместре___

Значение коэффициента относительной информативности Показатели

Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень

- - 0,72 Лимфоциты, %

0,56 - С019+-лимфоциты, 109/л

0,44 0,60 0,48 1аО, г/л

0,75 0,65 | 0,87 СШ5+-лимфоциты. 107л

- - 0,74 СОПЬ+-лимфоциты, 10"/;|

0,69 0,70 - 1Ь-2/11-4

0,75 0,36 - ТКГ-а, иг/мл

1 0,97 С016+/С056^-лимфоциты, 10ч/л

При средней степени численность лейкоцитов продолжала нарастать параллельно с возобновлением роста НСТ-активности клеток, но достоверно падала численность МК-клеток в сопоставлении с третьим триместром неосложненной беременности. Снижение числа ]ЧК-клеток - компонента врожденного иммунитета - становится лидирующим признаком. Достоверно меняются процессы позижвной и негативной активации лимфоцитов, характеризующие приобретенный иммунитет. О формировании ответа на "возмущающее" действие плодовых антигенов может свидетельствовать польем числа В-лимфоцитов и В-клеток с маркерами активации (СО 19*23*). не наблюдаемый при неосложненной беременности, рост иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа - Существенно трансформировался

цитокиновый фон. Уровень ТОТ-а достиг своего пика. Пропорция 1Ь-2/1Ь-4 приобрела тенденцию к снижению, сочетающуюся с существенным ростом В-клеток, что характеризует уменьшение поляризации иммунного ответа по Независимому типу. Изменения цитокипового фона следует отнести к важным признакам нарушения иммунного гомеостаза при средней степени гестоза, так как

базовые уровни цитокинов и их композиция способны существенно модифицировать процессы жизнедеятельности матери и влиять на развитие плода. Доля отрицательных корреляций продолжала уменьшаться и стала в 2,65 раза меньше, чем при неосложненной беременности, что является маркером приближения декомпенсации.

При тяжелом гестозе наблюдались с высокой степенью достоверности (р<0,05-0,001) все признаки депрессии лейко- и лимфопоэза: прекращение роста общей численности лейкоцитов и НСТ-активности нейтрофилов, снижение числа лимфоцитов, Т-клеток, Т-хелперов, Т-цитотоксических, уровня 1Ь-2, В-лимфоцитов, соотношения 1Ь-2/1Ь-4, клеток, экспрессирующих рецепторы адгезии, преобладание негативной активации по пропорции С095+/(НЬА-ОЯ++СВ25*), пятикратное увеличение содержания ТЫР-а по сравнению с «нормой беременных», минимальный удельный вес отрицательных и межсистемных корреляций, что рассматривается как синхронное истощение механизмов компенсации гомеостаза на антигензависимой стадии. Достоверное снижение на периферии количества лимфоцитов, несущих рецепторы адгезии, подтверждают высокую вероятность фиксации клеток в области поступления чужеродных антигенов через поврежденную плаценту.

В целом, исследованы 45 иммунологических показателей. Анализ динамики количественных характеристик при разной степени гестоза показал отсутствие однонаправленных изменений от легкой степени гестоза к средней и далее к тяжелой. Большинство показателей при легкой и средней степени проявили тенденцию достоверного роста в сравнении с неосложненной беременностью, которая прослеживалась при легкой степени для 32,6%, при средней - для 37% параметров. Соответственно тенденцию к снижению имели 13% и 6,52% показателей. При тяжелой степени направление изменений стало противоположным по знаку, так как лишь 15,2% показателей имели тенденцию роста и 52,2% - тенденцию достоверного снижения. Такая смена вектора направленности компенсаторных изменений на противоположный, происходящая весьма быстро, в течение третьего триместра, на наш взгляд, отражает полное истощение адаптационных возможностей системы, ее декомпенсацию и приводит к быстрому нарастанию тяжести состояния при отсутствии адекватного клинического решения. Это утверждение соответствует принципу ВиеПпег .1. (1994), согласно которому при отклонении параметров системы от нормальных значений в диапазоне от 25% до 50% состояние рассматривается как субкомпенсация, более 50% - как декомпенсация.

Уменьшение удельного веса отрицательных корреляционных связей от легкой степени (9,25%) к средней (4,7%) и к тяжелой (2,5%) подчеркивает снижение резерва адаптационных возможностей, явления дезадаптации, декомпенсации иммунной системы и обоснованность активной, дифференцированной акушерской тактики, предусматривающей досрочное родоразрешение при тяжелом гестозе и при отсутствии эффекта от проводимой терапии при средней степени с целью предупреждения полиорганной недостаточности и перинатальных потерь.

При анализе корреляционных связей между показателями системы иммуиитета и гемостаза установлено прогрессирующее уменьшение числа

отрицательных зависимостей при нарастании степени тяжести патологии. При легкой степени все связи имели отрицательное значение. При средней степени их доля составила 81%, при тяжелой - 30%, то есть уменьшилась в 2,7 раза. Динамика зависимостей моделирует утрату компенсаторного резерва и процесс декомпенсации межсистемных взаимодействий, что обосновывает использование показателей системы гемостаза и иммунитета для разработки интегральных критериев прогноза и диагностики аллостаза при гестозе (рис.4).

Рис 4 Основные механизмы формирования аллостаза

Полученные результаты оставляют перспективы для совершенствования диагностики аллостаза и терапии легкой степени осложнения.

Оценка степени тяжести гестоза и аллостаза с выработкой на ее основе акушерской тактики существенно повлияли на перинатальные исходы. В доношенном сроке родоразрешены 91,43±4,81% беременных с легким гестозом при использовании методики индуцированных родов, плановой операции кесарева сечения по сочетанным показаниям. Прогрессирование осложнения сопровождалось увеличением частоты досрочного родоразрешения при недоношенной беременности (р, 2,з<0,001). При средней и тяжелой степени преобладали преждевременные роды: 52-62,9% (р<0,001) и рождение детей с задержкой развития 40,0-69,0% (р<0,01-0,001). Благоприятные исходы при легком гестозе были связаны с используемой в акушерских клиниках системы динамического наблюдения и предупреждения перинатальной патологии с

ранних сроков. Большинство пациенток с тяжелым гестозом поступали в отделение интенсивной терапии для родоразрешения.

Прогрессирование гестоза сопровождалось уменьшением частоты рождения детей с пропорциональным типом развития в 2.8 раза и увеличением гипотрофии в 4,83 раза (р,.2<0,05, ЯК, ,=2,40; р2О<0,05, ЯЯ2.3=3,34; р13<0,001, ЯЯ,.3=13,95) с преобладанием первой степени задержки по гипотрофическому типу. Гипопластический вариант наблюдался лишь у 10,35+5,74% новорожденных (р<0,05, ЯЯ—11,54). Анализ весовых категорий показал сопряженность частоты рождения маловесных детей со степенью тяжести гестоза. Среди новорожденных от женщин с тяжелым гестозом каждый второй ребенок имел массу тела менее 1500г. Хроническая внутримагочная гипоксия плода определила рождение детей в состоянии асфиксии с частотой до 80,0%. Степень ее тяжести сопоставима с клиническими вариантами гестоза и ХФПН. Протезирование витальных функций и заместительная терапия применялись у детей второй (ро-1.1-2<0,01, ЯЛсм,! 2=25,0) и третьей подгрупп (ЯЯ,.3=104,9, р,.3<0,001; ЯЯ2.3=4,29, р2.3<0,05).

Неврологическая симптоматика у новорожденных в раннем неонатальном периоде соответствовала выраженности перенесенной антенатальной гипоксии. Синдром церебральной возбудимости отмечен только у детей, родившихся от женщин с легкой и средней степенью гестоза (р0.1<0,01, ЯЯо-1=20,90, р0.2<0,001; ЯЯо.2=25,0). В клинике всех подгрупп преобладал симптом угнетения (ро-1<0,01, ЯЯ0 1=16,67; ро.2<0,001, ЯЯо.2=177,78; рс.3<0,001,ЯЯо.3= 177,70). У новорожденных от женщин с тяжелым гестозом наблюдался судорожный синдром (р2.3<0,001; ЯЯ2.3=26,06) и мозговая кома (р2.3>0,05, ЯЯ2.3=5,0). К концу периода новорожденное™ у 2/3 детей, родившихся от женщин с гестозом легкой степени, при нсйросоиографии патологии не выявлено У 37,14±8.31% младенцев этой подгруппы церебральной ишемией первой степени сопровождалась клиникси синдрома вегето-висцеральных дисфункций. Известно, что наиболее значимыми для витального прогноза и развития органической патологии нервной системы являются тяжелые кровоизлияния и церебральная ишемия, которые формируют лейкомаляции с исходом в псевдокисты. Первая степень церебральной ишемии была ассоциирована со средней степенью гестоза (ро-2<0,001, ЯЯ0.2=257.14; Р12>0,05, ЯЯ|.2=4,35). Тяжелый гестоз сопряжен с ишемическими поражениями (ро-3<0,001, ЯЯо_3-52,63; р2.3<0,05, ЯЯ2.3=12,63) и внутримозговыми геморрагиями второй и третьей степени (ро-|дз<0,001, ЯЯо-1,2,э=29,17) У недоношенных новорожденных. Эти младенцы имели сочетание патологических синдромов в 2/3 наблюдений, среди которых доминировали синдром двигательных нарушений -79,31 ±7,74% и вегето-висцеральных дисфункций - 93,10+4,78%. Значимым был судорожный 37,93±9,14% и гипертензионно-гидроцефальный синдром -27,95±8,92% (р2.3<0,05, ЯЯ23=8,18). Тяжелые морфологические нарушения и неврологический дефицит в неонатальном периоде являются прогностическими критериями органической патологии ЦНС, которые наблюдались в группе детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела, родившихся от женщин с тяжелым гестозом Инфекционная заболеваемость новорожденных заслуживала внимания и вносила вклад в развитие тяжелых повреждение ЦНС. Отмечен высокий удельный вес внутриутробной инфекции у детей от женщин со средней и

тяжелой степенью осложнения (ро-2<0,001, ЯЯо_3=47,05: ро-з<0,001, ЯЯо1=69.41). Преобладали внутриутробный сепсис, пневмония, желтуха.

Таким образом, перинатальные поражения ЦНС новорожденного зависят от степени тяжести гестоза и клинико-функционапьного варианта плацентарной недостаточности. В генезе их формирования ведущая роль принадлежит гемодинамическим нарушениям, гипоксии и внутриутробной инфекции. Для младенцев, развивавшихся в условиях компенсированной формы ХФПН и гестоза легкой степени, характерным является синдром вегето-висцеральных дисфункций. При суб- и декомпенсированной форме ХФПН, ассоциированной с гестозом средней и тяжелой степени, у недоношенных новорожденных формируется церебральная ишемия и ВЖК третьей степени с исходом в лейкомапяции и окклюзионную гидроцефалию, что позволяет отнести этих детей к группе риска по инвалидизирующей патологии ЦНС.

Необходимость досрочного родоразрешения при недоношенной беременности с целью предупреждения материнских потерь, значительный удельный вес перинатальных повреждений ЦНС вследствие недоношенности и тяжелых полисистемных нарушений организма беременной при гестозе определили поиск путей оптимизации диагностики и коррекции аллостаза с целью предупреждения перехода легкой степени в более тяжелую.

При разработке диагностического этапа алгоритма ведения беременных с гестозом нами использован двухэтапный принцип, включающий выделение групп ,, риска на основе клинико-анамнестических факторов и уточнения нарушений гомеостаза при помощи интегральных критериев, отвечающих требованиям: доступностью применения и специфичностью для данного вида патологии (рис.9).

Для прогноза гепатодепрессии - маркера гестоза - предложен показатель прогноза в первом триместре, рассчитываемый по формуле:

5=0,024х0,+0,890х02-0,071х0г5,531, где согЫ=-5,531; Э,-количество тромбоцитов в венозной крови, 109/л; 02-фибриноген, г/л; 03-АЧТВ, сек. При Б менее нуля (Б<0) делают заключение о развитии патологии в последующих триместрах. Б более нуля (Б>0) прогнозируют физиологическую адаптацию системы гемостаза. Диагностическая эффективность критерия равна 84,31% при р<0,001 и коэффициенте разделения признаков 0,81.

Диагностический показатель гепатодепрессии во втором триместре имеет вид: 8=1у38хО)-0,019хПг+0,074хРз-11,156, где: сопз1= -11,16; 0,-фибриноген, г/л; Эг-АЧТВ, сек; Р3-протромбиновый индекс, %. Б менее нуля (Б<0) указывает на наличие у пациентки гепатодепрессии во втором триместре. При 8 более нуля (Б>0) делают заключение об его отсутствии. Диагностическая эффективность - 94,4% при р<0,001 и коэффициенте разделения признаков 0,88.

Дисфункцию печени при гестозе в третьем триместре позволяет диагностировать выражение: 8=0,612хВ1+0,001 хР2+0,043К3х02-0,063хР3-5,532, где сопз1= -5,53; Эрфибриноген, г/л; Р2-каолиновое время, сек; Эг-АЧТВ, сек; Р3-протромбиновый индекс. При 8 менее 0 (Э<0) делают заключение о наличии у пациентки гестоза с дисфункцией печени. 8 более 0 (Б>0) указывает на его отсутствие. Диагностическая эффективность - 96,6% при р<0,001 и коэффициенте разделения 0,89.

В третьем триместре для диагностики аплостаза при гестозе разной С1епени предла1ается мониторировать три общепринятых показателя гемограммы: уровень лейкоцитоза, средний объем эритроцитов, процентное содержание лимфоцитов и рассчитывать гематологический показатель степени тяжести - Б, равный при легкой степени: 8=0,14хО|+0,]2х02-0,22х03-14,7, где 0|-средний объем эритроцитов, 10"15/л; 02-лимфоциты, %; 03-лейкоциты, 109/л, константа равна -14,7. При Б более нуля (5>0) делают заключение о гомеостазе. Б менее нуля (8<0) указывает на изменения, характерные легкой степени гестоза. Диагностическая эффективность составляет 77,6% при р<0,0003 и коэффициенте разделения признаков 0,58.

Для средней степени 8=0,10хВ,+0,05х02-0,47х03-6,89, где константа равна -6,89. При Б более нуля (5>0) делают заключение о гомеостазе. 8 менее нуля (8<0) указывает на изменения, характерные для средней степени Диагностическая эффективность - 86,0% при р<0,0001 и коэффициенте разделения признаков 0,68.

Для тяжелого гестоза Б=0,13x01+0,08х02 -13,54, где константа равна -13,54. При 8 более нуля (8>0) делают заключение о гомеостазе. в менее нуля (Б<0) указывает на изменения, характерные для тяжелого гестоза. Диагностическая эффективность выражения составляет 94% при р<0,0001 и коэффициенте разделения признаков 0,82.

При мониторировании аплостаза при разной степени тяжести гестоза с использованием иммунологических показателей выделили совокупность, которая содержит относительное содержание лимфоцитов и С095+-клеток. Для легкой и средней степени показатель имеет вид: 8=0,08x1^-0,05хЬ2-2,97, где в -интегральный критерий, ЬгС095+-лимфоциты, %, Ь2- лимфоциты, %, константа равна -2,97. Диагностическая эффективность составляет 83-72% при р<0,0004-0,002 и коэффициенте разделения признаков 0,68-0,67. Для тяжелой степени гестоза в качестве критерия декомпенсации иммунной системы целесообразно использовать выражение: 8=0,09x1^-0,039хЬ2-4,14. При в менее нуля (5<0) состояние иммунитета соответствует гомеостазу, при Б>0 делают заключение о тяжелой степени гестоза. Диагностическая эффективность составляет 90% при р<0,0001 и коэффициенте разделения признаков 0,76.

Для скрининга на тяжелую форму хронической фетоплацентарной недостаточности при беременности, осложненной гестозом, целесообразно применяв интегральный критерий, доступный на практике и включающий оценку степени тяжести гестоза, высоту стояния дна матки над лоном, маловодие по формуле: 55= 0,24хВДМ-0,09хГ-1,24x14-5,20, где 8 - клинический индекс декомпенсированной формы ХФПН, Г-оценка степени тяжести гестоза по шкале, рекомендованной МЗ РФ, балл; ВДМ - высота дна матки над лоном, см; М - маловодие. Наличие маповодия обозначают единицей и умножают на коэффициент. При значении 8>0 делают вывод об отсутствии декомпенсированной фетоплацентарной недостаточности, в<0 указывает на наличие осложнения. Диагностическая эффективность составляет 84,0% при уровне значимости р<0,001 и коэффициенте разделения признаков 0,70.

Наряду с критериями диагностики и прогноза в работе предложен дифференцированный подход к оптимизации лечения легкой степени гестоза

Клинической апробации чрескожной лазеротерапии на область почек предшествовали экспериментальные исследования, результаты которых обосновали временной и энергетический режимы методики, безопасность. Новая область лазерного воздействия была выбрана с учетом роли почек в патогенезе гестоза и особенностей микроциркуляции органа-мишени В соответствии с данными литературы и результатами экспериментальных исследований в нашей работе одним их заметных биологических эффектов НИЛИ явилось его влияние на микроциркуляцию паренхиматозных органов и плаценты. В связи с этим важное значение приобретают сосудистые эффекты на уровне почек, учитывая их важную роль в регуляции сосудистого тонуса как в норме, так и при патологии, а также ведущее патогенетическое значение артериальной гипертензии при гестозе. По данным литературы НИЛИ влияет на гемоглобин- и кислородтранспортную функцию эритроцитов (Беседнова H.H. и соавт., 1993). По нашим экспериментальным данным, обладает мембранопротекторным действием в отношении эритроцитов, улучшает внутриклеточный метаболизм лейкоцитов, следовательно, корригирует гипоксический компонент аллостаза, действует на функцию фетоплацентарной системы, снижает проницаемость плаценты, уровень плодовых антигенов и ЦИК. Уменьшение степени гипоксии способствует нормализации элиминационной функции полиморфноядерных лейкоцитов, детоксикационной и клиренсовой функции печени.

Апробацию курса чрескожной лазеротерапии на область почек (7-10 процедур) с суммарной дозой энергии 1,6x10"3 Дж проводили открытым когортным методом у 30 женщин с гестозом легкой степени в сроке беременности 30-33 недели на фоне базового медикаментозного комплекса (основная группа). Группу сравнения составили 40 беременных с аналогичными исходными клинико-лабораторными параметрами и программой

медикаментозной терапии в этом же сроке.

Клинический эффект НИЛИ по завершению лечения был представлен усилением

диуретического и гипотензивного действия базовой терапии по динамике объема положительного гидробаланса у беременных (рис.5), скорости купирования отеков. В основной группе отеки

нивелировались в среднем через 1,73±0,13 дня после начала применения НИЛИ и лишь через одну неделю (7,03±0,39 дня) при проведении базовой терапии.

мл 350 300 250 200 150 100 50 0

р<0,001

О Основная группа ■ Группа сравнения

Рис 5 Объем положительного гидробаланса в зависимости от терапии

р<0.01

■ Основная группа ■ Группа сравнения

Рис б Частота патологической прибавки массы в группах

р<0.05

~т-1-1

I Основная группа ■ Группа сравнения

После лечения отмечена нормализация АДс, АДд, Сад в обеих группах. Частота патологической прибавки в третьем триместре после завершения лечения была в 2,62 раза, величина в 1,42 раза (р<0,05) меньше в основной группе, чем в группе сравнения (рис.6-7). О положительном эффекте лазера

свидетельствовала достоверно меньшая оценка степени тяжести гестоза в основной группе - 6,43±0,26 балла, чем в группе сравнения - 7,85±0,31 балла (р<0,05), преобладание легкой степени (рис.8).

Следовательно, лазеротерапия в комплексе базовой программы

способствовала предупреждению прогрессирования гестоза.

Рис 7 Величина прибавки массы в группах

Структура заболеваемости новорожденных отражает более благоприятные исходы при использовании лазеротерапии: уменьшение частоты церебральной ишемии первой степени в 3 раза (р<0,01, СОРЮ,74) и от-сутст, вие внутримозго-вых геморрагий за счет преобладания внутриутробной гипоксии

Средняя

В Основная группа ■ Группа сравнения

Рис 8 Сравнительная оценка эффективности терапии гестоза с использованием МИЛИ

легкой степени 6 2,4 раза (р<0,01, ПОП=1,4). У младенцев группы сравнения доминировал симптом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (р<0,01, СОР=1,0). Частота морфо-функционапьной незрелости (СОР=0,58) и инфекций перинатального периода у детей имела тенденцию к снижению в основной группе (СОР=0,6). С диагнозом: «Здоров» выписан каждый второй ребенок основной группы - 46,67±9,11% и лишь каждый четвертый -22,50±6,60% - в группе сравнения (р<0,05, ПОП=1,07).

Для обоснования механизмов клинической эффективности НИЛИ в комплексе базовой терапии исследовали показатели аллостаза (табл.З).

Таблица^"

Показатели Основная группа Группа сравнения Р1-3 Р2-4

После Перед родами После Перед

лечения лечения родами

1 2 3 4

ЦИК, уел ед 28,00*3,70*** 30,46±5,13** 58,85*4,85' 58,84±6,70" <0,001 <0,001

п=10 п=13 п=13 п=19

^М, г/л 1,68*0,13*' 2,18*0,27 2,00*0,15 1,95±0,13 >0,05 >0,05

п=10 п=13 п=13 п=19

^А, г/л 1,46*0,10 1,45*0,16 2,08±0,24 1,70±0,11 <0,05 >0,05

п=10 п=13 п=13 п=19

Лейкошлы, 9,36*0,46*" 9,12*0,37**" 9,80*0,49" 9,33*0,43" >0,05 >0,05

109/л п=23 п=26 п=34 п=33

Индекс Кальф- 1,15±0,13* 1,43±0,15 1,44±0,17 1,51*0,16 >0,05 >0,05

Калифа, уел ед п=24 п=26 п=20 п=33

НСТ-теет, 8,90*2,27*" 13,20±2,91 12,33±2,70" 15,05*3,26 >0,05 >0,05

спонтанный, % п=10 п=10 п=12 п=19

НСТ-стим , % 45,80*4,60 40,60±3,40*** 47,40*6,10 37,30*3,90 >0,05 >0,05

п=10 п=10 п=12 п=19

Белок, г/л 67,63±1,04' 68,53*1,15' 66,28*0,98' 64,17*0,79*" >0,05 <0,05

п=30 п=29 п=33 п=31

Альбумин, г/л 40,38*0,63 40,12*0,74 38,0*0,34 37,95±0,23** <0,01 <0,01

п=30 п=22 п-8 п=8

Триглицериды, ммоль/л 1,17*0,06* п=25 1,18*0,06* п=19 1,23±0,11 п=10 1.48*0,06* п=10 >0,05 <0,05

Тромбоциты, 199,2*4,1*"' 190,6*4,1"' 183,1*4,4"' 182,3*4,2"' <0,01 >0,05 И

109/л п=30 п=30 п=30 п-34

Примечание ' - достоверность различий с «нормой беременных», * - достоверность различий с исходными данными до лечения Один знак - р<0,05, два знака - р<0,01, три знака - р<0,00!

После лечения у пациенток основной группы отмечалось достоверное снижение лейкоцитоза (р<0,01), индекса Кальф-Калифа (р<0,05), продукции активных форм кислорода. Отдаленный эффект лазера выразился в нормализации показателя стимулированного НСТ-теста перед родоразрешением.

На элиминацию ЦИК и купирование антигенемии указывали практически двухкратное снижение уровня ЦИК после лечения, сохраняющееся до родоразрешения (р<0,01), и уменьшение концентрации сывороточного ^М -маркера первичного иммунного ответа (р<0,05) в сочетании с нормализацией

активности системы комплемента (р<0,05) Применение традиционного лечения не сопровождалось положительной динамикой гематологических и иммунологических показателей. Отмечено повышение концентрации ЦИК на всех -»тапах контроля. Кроме того, увеличилось содержание 1§А сыворотки сразу же после курса лечения по сравнению с основной группой (р<0,05), что не исключает возможности сохранения неадекватной барьерной функции плаценты и систем естественной детоксикации.

Полученные результаты позволили заключить, что комплексная терапия с применением ПИЛИ способствует оптимизации показателей синтетической функции печени и систем детоксикации по стабилизации уровня белка и альбумина сыворотки. Это имеет принципиальное значение, так как главным свойством альбумина является белково-транспортная функция и перенос липидов, низкомолекулярных гидрофобных метаболитов, в том числе тех, которые токсичны для организма.

Лазеротерапия положительно повлияла на тромбоцитарное звено гемостаза, не изменяя параметров плазменных факторов свертывания. После проведенной терапии отмечено повышение уровня тромбоцитов на 7,4% (р<0,05) и удельного веса нормализации их функциональной активности, определяемой по способности к агрегации в основной группе (р<0,01, ПОП=1,97). Динамике параметров системы гемостаза соответствовала частота кровотечений в родах и величина кровопотери, соответствующая популяционному показателю.

Роль плаценты как органа, обеспечивающего рост и развитие плода, чрезвычайно велика. Морфологические исследования 28 плацент женщин основной группы и 36 - из группы сравнения, дают возможность объяснить различия перинатальных исходов. Макроскопические отличия плацент были не значительны. Однако в основной группе регистрировалось увеличение диаметра плаценты, обусловленное ее гиперплазией и наличием перестройки в периферических отделах - «резервных зонах». Отмечалось наличие частичного ободка в основной группе в 60,7±9,23%, в группе сравнения в 61,1±8,13% исследований, что является признаком инфаркта или отслойки на ранних этапах развития. У женщин после применения лазера за границей валика происходил рост плацентарной ткани и диаметр плаценты увеличился в среднем на 3-4 см. В основной группе этот показатель составил 22,46±2,19 см, в группе сравнения - 18,44±1,40 см (р<0,05).

Результаты морфологического исследования плацент поясняют механизм благоприятного течения гестоза и лучших перинатальных исходов после комплексной терапии с применением НИЛИ, что обусловлено его системным эффектом при чрескожном воздействии на область почек. Ведущими моментами является улучшение микроциркуляции, гиперплазия и перестройка «резервных зон», сопровождающаяся выраженным компенсаторным ангиоматозом зрелых хориальных ворсин и сосудов стволовых ворсин, которые существенно увеличивают емкость капиллярного русла и, вероятно, нивелируют гипоксию в области маточно-плацентарной площадки. В этом случае НИЛИ отвечает основному принципу патогенетической терапии

мембранозного варианта плацентарной недостаточности, сформулированного Миловановым А В. (1999), и обеспечивает заместительное действие и стимуляцию обменных функций плода «.. через параплацентарный обмен (минуя «непроходимый» плацентарный барьер)».

Вторым направлением оптимизации аллостаза беременных с гестозом явилась разработка лечебного комплекса гепатодисфункции Для оптимизации этого состояния последовательно использовали гепатопротектор растительного происхождения - «Хофитол» и антигипоксант. антиоксидант, мембраностабилизатор - «Актовегин». Сравнительная оценка параметров гомеостаза беременных после проведенного лечения представлена в табл.^.

Таблица £

Эффект комплексной терапии препаратами «Хофитол» и «Актовегин» на

биохимические и гемостазиологические показатели беременных с гестозом

Показатели Основная группа Группа сравнения Р

Холестерин, ммоль/л 5,37±0,19* 6,68±0 33 <0,05

п=20 п=20

Р-ЬР,% 43,15± 1,79* 49,20±2,50 >0 05

п=14 п=14

а-ЬР,% 32,44±2,15* 24,44±1,52 <0,05

Тромбоциты, 10''/л 194,50±3,87** 170,28±5,54 <0,01

п=40 п=30

Фибриноген, г/л 3,85±0,09* 3,41 ±0,06 <0,05

Тромбиновое время, сек 11,09±0,23 12,81 ±0,21 >0,05

Каолиновое время, сек 58,55±2,40** 72,41 ±2,46 <0,01

ПТИ, % 90,13±2,56*** 74,30*3,30 <0,001

Примечание * - достоверность различий с исходными данными до лечения Один чнак - р-Ю 05 два знака - р<0,01, три знака - р<0,001

Положительный эффект «Хофитола» выявлен в отношении снижения уровня холестерина, нормализации соотношения антиатерогенных и атерогенных фракций липопротеинов. Действие «Актовегина» характеризовалось уменьшением степени выраженности гипокоагуляционных измененией: увеличением уровня тромбоцитов, фибриногена, ПТИ и укорочением каолинового времени и АЧТВ. Улучшение синтетической функции печени сопровождалось уменьшением выраженности клинической симптоматики гестоза по снижению двух частей интегрального критерия на 55,91% (р<0,001) и 79,63% (р<0,05), снижением частоты средней степени гестоза на 28,6%, преждевременных родов на 53,3%, акушерских кровотечений в 3,3 раза, частоты рождения детей в состоянии хронической гипоксии на 62,5%.

Таким образом, использованные методы обладают способностью потенцировать лечебный эффект базовой терапии с более благоприятными исходами беременности для матери и ребенка, что позволило интегрировать их в лечебно-диагностический алгоритм (рис.9).

Рис 9 Лечебно-диагностический алгоритм ведения беременных с гестозом легкой

степени

выводы

1. Гестоз является наиболее распространенным видом акушерской патоло1ии в группе беременных высокого риска (68-88%), причиной недонашивания (4064%), задержки роста и развития плода (14,3-69%), определяет формирование перинатальных повреждений ЦНС новорожденного (37-79%), сопряженных с тяжестью гестоза и клинической формой хронической феюплацентарной недостаточности, внутриутробным инфицированием (32-41%).

2. Состояние иммунного гомеостаза и контроль поступления плодовых антигенов при неосложненной беременности обеспечивается усилением функции врожденною компартмента иммунитета, 1Ь-2-зависимой девиацией приобретенного иммунного ответа, балансом процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов, реализацией «принципа перемежающейся активности».

3. При 1естозе выявлено иное состояние гомеостаза, чем при неосложненной беременности - аллостаз с развитием анемии, изменением лейкопоэза, диссоциацией гранулоцитопоэза и функцион&чьной активности нейтрофилов, активацией внутрисосудистого свертывания крови, гепатодепрессивного синдрома, эндотоксикоза, фетоплацентарной недостаточности, дисфункций врожденного и приобретенного иммунитета.

4. Иммунные нарушения сопряжены со степенью тяжести гестоза, поступлением плодовых антигенов в кровоток матери и характеризуются отсутствием однонаправленности изменений показателей от легкой степени к средней и далее к тяжелой, сменой вектора адаптационных иммунных реакций на противоположный при тяжелой степени.

5. Депрессия лейко- и лимфопоэза, преобладание процессов негативной активации лимфоцитов, дефицит межсистемных и отрицательных корреляционных взаимосвязей при тяжелой степени являются маркерами системной декомпенсации и обоснованием активной акушерской тактики

6. Патогенетические закономерности, выявленные на уровне гемопопоэтической, гемокоагуляционной, иммунной, метаболической, фетоплацентарной систем, послужили основанием для использования интегральных показателей при мониторировании степени тяжести аллостаза, гепатодепрессивного синдрома, фетоплацентарной недостаточности с диагностической эффективностью от 72 до 96%.

7. Клинико-патогенетическое обоснование и внедрение дифференцированного подхода оптимизации базовой лечебной программы при легкой степени гестоза с использованием НИЛИ и метаболических препаратов определили снижение частоты средней степени гестоза на 57,6%, кровотечений в 3,3 раза, преждевременных родов на 53%, хронической внутриутробной гипоксии на 65,9% и увеличение частоты рождения здоровых детей в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности ранней диагностики гестоза рекомендуется двухэтапный алгоритм с выделением группы риска на основе клинико-анамнестических факторов и интегральных критериев прогноза и диагностики нарушений гомеостаза при легкой, средней и тяжелой степени осложнения.

2. Факторами риска гестоза является соматическая патология, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез: гипоменструальный синдром, ? привычное невынашивание, гестоз при предыдущих беременностях; осложнения настоящей беременности: токсикоз первой половины, угроза прерывания. На дисфункцию печени указывают профессиональные контакты с токсическими веществами, гемотрансфузии в анамнезе, малый геморрагический и ^ диспептический синдром.

К критериям риска по гестозу средней и тяжелой степени, декомпенсированной формы ХФПН, тяжелого перинатального поражения ЦНС новорожденного относятся:

- отягощенный акушерско-гинекологический анамнез: гипоменструальный синдром (олигоменорея), репродуктивные потери вследствие привычного невынашивания, регрессирующей беременности, преждевременной отслойки плаценты, гестоза (преэклампсии и эклампсии), интранатальной асфиксии;

- отслойка хориона.

При наличии перечисленных факторов риска рекомендуется проведение скрининга с использованием интегральных показателей гомеостаза в первом триместре, 22-24 недели, 28-32 недели и в индивидуальные критические сроки.

3. Для прогноза гестоза в первом триместре у пациенток группы риска определяют количество тромбоцитов венозной крови, уровень фибриногена, ? АЧТВ. Для диагностики дисфункции печени при во втором триместре определяют фибриноген, АЧТВ, протромбиновый индекс, в третьем -дополняют эту совокупность каолиновым временем.

4. С целью повышения эффективности диагностики степени тяжести гестоза в ь третьем триместре рекомендуется использование двух критериев: гемаюлогического и иммунологического в зависимости от технической оснащенности учреждения. Для определения гематологического критерия мониторируют три общепринятых показателя: уровень лейкоцитов крови, процентное содержание лимфоцитов, средний объем эритроцитов. Для получения иммунологического показателя определяют процентное содержание лимфоцитов и С095+-клеток.

5. Для повышения эффективности базовой лечебной программы гестоза легкой степени и компенсированной ХФПН в сроке 30-33 недели рекомендуется применение курса чрескожного НИЛИ на область почек в условиях отделения патологии беременных.

6. Для лечения дисфункции печени при гестозе (до 9 баллов) и компенсированной формой ХФПН в сроке 26-34 недели после купирования или стабилизации АД с использованием базовой терапии необходимо примененять в течение пяти дней внутривенное капельное введение 5,0 мл раствора хофитола на 200 мл изотонического раствора хлорида, в последующие пять дней - внутривенное, капельное введение раствора актовегина по 400мг на 200,0 мл 5% раствора глюкозы.

7. При скрининге на тяжелую форму хронической фетоплацентарной недостаточности рекомендуется применять интегральный критерий, включающий оценку степени тяжести гестоза, высоту стояния дна матки над лоном, маловодие. При диагностике осложнения необходима госпитализация беременной в перинатальный центр для определения акушерской тактики.

8. Новорожденные дети, родившие от женщин с гестозом средней и тяжелой степени, составляют группу риску по развитию кардиореспираторного дистресс-синдрома, тяжелых перинатальных поражений ЦНС, внутриутробных инфекционных заболеваний (внутриутробная пневмония, неонатальная желтуха), геморрагических состояний и нуждаются в наблюдении и лечении в отделении интенсивной терапии и реанимации.

9. С целью улучшения исхода последующей беременности и родов у женщин с гестозом в анамнезе необходимо организовать специализированный прием врача акушера-гинеколога на базе консультативно-поликлинического отделения перинатального центра с участием терапевта, клинического иммунолога и других специалистов для пре!равидарной подготовки супружеской пары и планирования будущей беременности.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Башмакова Н В , Севостьянова О Ю , Мальгина Г Б , Цывьян П Б., Чарушникова Г А , Головко В Д, Юрченко Л Н Современные перинатальные технологии профилактики тяже пых форм хронической фетоплацентарной недостаточности при перманентной угрозе прерывания беременности и ОПГ'-гестозе Методические рекомендации № 95/274 -Ькатеринбург, 1996-11с

2 Башмакова Н В, Медвинский И Д, Юрченко Л Н , Севостьянова О Ю, Мазуров А Д Многомерная регрессионная модель факторов оценки степени тяжести гестоза//Новыс подходы к терминапогии, профилактике и лечению гестозов Тез докл 1-го междунар. симпозиума -М , 1997 -С 85

3 Черданцева Г А , Башмакова Н В , Мальгина Г Б , Ширяева Е К , Юрченко Л Н , Брыксина В И , Севостьянова О Ю , Литвинова А М , Заварзина Л П , Путилова Н В , Сударикова Е Г , Слабинская Т В , Черкасская Е Ф , Мазуров А Д Комплексная профилактика органических поражений ЦНС у плода и новорожденного ребенка у женщин групп высокого риска' Методические рекомендации № 96/217 -Екатеринбург, 1997 -27с

4 Башмакова Н В , Медвинский И Д , Юрченко Л Н , Севостьянова О Ю, Якубович О И , Мазуров А Д Методологические подходы к оценке степени тяжести гестоза//Акушерство и гинекология -1998 -№5 -С 32-35.

5 Цывьян П Б , Якубович О И , Башмакова Н В , Севостьянова О Ю , Артемьева О Г , Кинжачова С В , Мякишева О А Эпидуральная анестезия - метод интранаталыюй защиты пггода при абдоминальном родоразрешении беременных женщин с фетоплацентарной недостаточностью и гестозом Методические рекомендации №98/130 -Екатеринбург, 1998 -13с

6 Медвинский ИД., Якубович ОИ, Башмакова HB, Цывьян ПБ, Севостьянова ОЮ, Артемьева О Г, Кинжалова С В , Мякишева О А Регионарные методы анестезии при абдоминальном родоразрешении беременных женщин с гестозом Пособие для врачей -Екатеринбург, 1998 -25с

7 Башмакова Н В , Севостьянова О Ю, Атаянц К М , Шипицына Е А Применение ХОФИТОЛА с целью коррекции липидного обмена у женщин в третьем триместре беременности//Перинатальная кардиология Материалы респ научн -практ конференции -Екатеринбург, 1998.-С 122-128

8 Севостьянова О Ю, Чистякова Г Н Апоптоз при преэклампсии/Л^егпаПопа! Journal on Immunoreabilitation -1999.-№14 -С 6 -реф

9 Sevostyanova О Yu, Cherdantceva G А, Chistyakova G N Immune system and ргеес1атрс1а//Журнал акушерства и женских болезней -1999 -Т XI VI 11 -Р 141

10 Bashmakova NV, Sevostyanova О Yu, Mitseva SV Prophylaxis of phetoplacental insuffiency in the 1 trimester of pregnancy//XCypHa.n акушерства и женских болезней-1999 -TXLV111.-P41

11 Atayants К М, Sevostyanova О Yu. Hepatodepressive syndrome caused by pregnancy/ZMCypHan акушерства и женских болезней -1999 -Т XLV111 -Р.31

12 Атаянц К М , Севостьянова О Ю , Юрченко Л Н Гепатодепрессивный синдром в генезе акушерской патологии//Перинатальная анестезиоло! ия, интенсивная терапия матери, плода и новорожденного Материалы всерос научн-практ конференции-Екатеринбург, 1999-С 412414

13 Ярыгина Т В , Севостьянова О Ю , Юрченко Л Н , Царегородцева Н А Нормокоагуляция как вариант нарушения адаптации системы гемостаза при развивающейся беременности//Проблемы гематологии и переливания крови -1999 -№3 -С 18-20

14 Севостьянова О Ю , Теплова С Н , Чистякова Г Н , Атаянц К М , Старикова Т Ю , Баранова Н В Популяционный и субпопуляционный спектры лимфоцитов периферической крои при неосложненном развитии беременности//Перинатальные проблемы и

прогнозирование Материалы респ научн -практ конференции -Екатеринбург 2000 -С 6972.

15 Черданцева Г А , Севостьянова О Ю , Ширяева Е К , Литвинова A M , Брыксинв В И , Захарова С Ю , Шабунина-Басок Н.Р , Сударикова Е Г , Артемьева О Г, Кинжалова С В , Баженова Т Ю, Мазуров А Д Модель формирования повреждения центральной нервной системы у новорожденных детей в зависимости от клинической формы фетоплацентарной недостаточности у матери и профилактика ранней инвалидизации в младенческом возрасте//Актуальные проблемы репродукции семьи - Екатеринбург, 2000 -Т 4 -С 91-114

16 Сударикова ЕГ, Севостьянова ОЮ, Якушева В В Современные методы лечения гестоза (обзор литературы )//Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь: Материалы респ научн -практ конференции -Екатеринбург, 2001 -С.232-235

17 Черданцева ГА, Севостьянова ОЮ, Литвинова А.М, Ширяева ЕК Способ пренатального прогнозирования групп риска и профилактика инвалидизирующей патологии ЦНС у детей, родившихся у женщин с фетоплацентарной недостаточностью Методические рекомендации №2001/133 -Екатеринбург, 2001 -12с

18 СевостьяноваО Ю, Теплова С H, Медведев Б И , Мазуров А Д, Чистякова Г.Н., Старикова Т.Ю. Показатели популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови при неосложненной беременности по материалам проточной цитофлюорометрии//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-2001.-№4.-С.97-100.

19 Sevostyanova OJu, Chistyakova GN, Starikova TJu Characteristics of lymphocytes populations, subpopulations and activated lymphocytes of penpheral blood m uncompicated pregnancy/l4lh IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine -Prage, 2001.-P.213

20 Чистякова Г H, Севостьянова О Ю, Старикова Т Ю Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови доноров//Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь Материалы респ научн -практ конференции.-Екатеринбург, 2001 -С 242-245

21 Атаянц К M , Севостьянова О Ю , Шипицына Е А , Мазуров А Д Способ доктнической диагностики гепатодепрессивного синдрома при беременности -Патент РФ на изобретение №2182709 от 20.05.2002.

22 Атаянц К M , Севостьянова О.Ю, Юрченко Л Н., Королева С В , Мазуров А Д Способ прогнозирования гепатодепрессивного синдрома у пациенток акушерского профиля - Патент РФ на изобретение №2184975 от 10.07.2002.

23 Атаянц К M , Севостьянова О Ю , Юрченко Л H , Королева С В , Мазуров А Д Способ диагностики гепатодепрессивного синдрома во втором триместре беременности - Патент РФ на изобретение №2184974 от 10 07 2002

24 Атаянц К M , Севостьянова О.Ю , Юрченко Л H , Королева С В , Мазуров А Д Способ дишностики гепатодепрессивного синдрома при ОПГ-гестозе-Патент РФ на изобретение № 2179319 от 10 02 2002г

25 Севостьянова О Ю Иммунологические взаимоотношения организмов матери и плода в ранние сроки беременности//Ранние сроки беременности' проблемы, пути решения, перспективы Материалы 1-ой междунар конференции, M • Изд-во РУДН -2002-С 119-125

26 Черданцева Г А, Севостьянова О Ю , Теплова С H Иммунофизиологические аспекты развивающейся беременности//Аллергология и иммунология -2003 -Т 4 -№2 -С 154 -реф 236

27 Сударикова Е Г, Севостьянова О Ю, Шейко Л Д Экспериментальное обоснование применения лазеротерапии в акушерской практике//Медицинские технологии в охране репродуктивного здоровья женщины Материалы всерос научн.-практ конференции -Екатеринбург, 2003.-С 36-39

28 С евостьянова О Ю , Атаянц К М Коррекция метаболических нарушений в комплексной терапии гестоза//Медицинские технологии в охране репродуктивного здоровья женщины' Материалы всерос научн -практ конференции-Екатеринбург 2003-С 174-177

29 Севостьянова О Ю , Старикова Т Ю , Ремизова И И , Атаянц К М Особенности иммунного гомеостаза при неосложненном течении беременности//Медицинские технологии в охране репродуктивного здоровья женщины Материалы всерос научн -практ. конференции -Екатеринбург, 2003.-С.177-181

30 Севостьянова О.Ю, Старикова Т Ю, Ремизова И И, Атаянц K.M. Результаты корреляционного анализа как функциональная модель взаимодействия иммуноцитов и других факторов иммунитета при неосложненной беременности//Медицинские технологии в охране репродуктивного здоровья женщины- Материалы всерос научн -практ конференции-Екатеринбург, 2003 -С 181-184

31 Севостьянова ОЮ Иммунный гомеостаз в ранние сроки беременности//Актуальные проблемы теоретической и прикладной медицины/ Под ред В А.Черешнева,-Екатеринбург,

2003 -С.317-326

32 Севостьянова О Ю Триггсрные механизмы иммунных реакций при беременности, осложненной гестозом//Мать и дитя Материалы V Рос Форума -М , 2003 -С 193-194

33 Севостьянова О Ю, Сударикова Е Г, Шейко Л Д , Медведева С Ю. Оценка влияния низкоинтенсивного лазерного излучения на микроциркуляторное русло в эксперименте//Мать и дитя Материалы V Рос. Форума -М , 2003 -С. 194

34. Сударикова Е Г, Севостьянова О Ю, Шейко Л Д Экспериментальное исследование отдаленного эффекта низкоинтенсивного лазерного излучения на репродуктивную функцию//Мать и дитя. Материалы V Рос Форума -М , 2003 -С.469-470

35 Севостьянова О Ю, Черданцева Г А, Радзинский В Е, Теплова С Н , Старикова Т Ю , Ремизова И И Иммунопатогенез беременности, осложненной гестозом//Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии гестоза' Тез докл -М, 2004 -С 212-213.

36 Чиркова И В , Севостьянова О Ю , Якубович О И Применение непрерывно-проточного плазмафереза в терапии синдрома задержки развития плода//Материалы 36-го ежегодною конгресса международного общества по изучению патофизиологии гестоза: Тез докл.-М.,

2004 -С 308-309.

37 Севостьянова О Ю, Мурашкин В В Характеристика лейко- и гемостазиограммы и основных показателей обмена у женщин с неосложненным течением беременности//Вестник РУДН -2003 -№4(23).-С 34-44

38 Севостьянова О Ю., Теплова С Н Функциональное взаимодействие иммуноцитов и других факторов иммунитета при неосложненной беременности//Вестник РУДН -2003 -№4(23) -С .48-54

39 Севостьянова О Ю, Сударикова Е Г , Шабунина-Басок Н Р, Мазуров А Д Способ диа! ностики декомпенсированной формы фетоплацентарной недостаточности при беременности, осложненной гестозом - Патент на изобретение РФ №2226986 от 20.04 2004

40 Севостьянова О Ю , Черданцева Г А, Теплова С Н , Ремизова И И., Старикова Т.Ю Характеристика взаимосвязей плацентарного лактогена и численности С08+-субпопуляции, лимфоцитов периферической крови, экспрессирукяцих маркеры активации и адгезии при беременности, осложненной гестозом//Медицинская иммунология-2004-Т 6, №3-5-С 388389

41 Чиркова И В , Севостьянова О Ю , Якубович О И Способ прогнозирования СЗРП у женщин во 11 триместре беременности, осложненной гестозом - Патент РФ № 22212253 от 10 01.2004

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДц -дистолическое артериальное давление АДс-систолическое артериальное давление АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАТ- аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВДМ - высота стояния дна матки над лоном ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние ВСД - вегето-сосудистая дистония

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ЗРП -задержка развития плода

КВ - каолиновое время

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

НИЛИ - низкоинтенсивное лазерное облучение

НСТ- нитросиний тетразолий

ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция

ПДФ - продукты деградации фибрина

ПОП - повышение относительной пользы

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы

САД - среднее артериальное давление

СЗРП - синдром задержки развития плода

СОР - снижение относительного риска

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГ - фибриноген

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

ЭАКК - эпсилонаминокапроновая кислота

СО - кластер дифференцировки

НЬИ - фетальный гемоглобин

- иммуноглобулин 1Ь - интерлейкин

N К-клетки - натуральные киллеры рге-Р - пре-р-липопротеины г - коэффициент корреляции ЯЯ -показатель относительного риска ТОТ-а - туморнекротический фактор альфа а - альфа-липопротеины р - липопротеины X - хиломикроны

Подписано к печати 21.12.2004г. Заказ № 507 Тираж 100 экз. Обьем 1,42 п.л Отпечатано в ООО ПП «Адаптекс», ул. Малышева 101-39

РНБ Русский фонд

2005-4 44499

Оглавление диссертации Севостьянова, Ольга Юрьевна :: 2005 :: Москва

Перечень сокращений

Введение

Глава 1. Современное состояние проблемы (обзор литературы)

1.1. Основные направления в изучении патогенеза гестоза

1.2. Современные направления терапии гестоза и плодово-плацентарной дисфункции

Глава 2. Характеристика групп. Методы исследования

Глава 3. Системные показатели гомеостаза при неосложненной беременности

3.1. Формирование контрольной группы

3.2. Характеристика гемо-, лейко-, гемостазиограммы при неосложненной беременности

3.3. Результаты метаболического мониторинга и состояние фето-плацентарной системы

3.4. Характеристика иммунного гомеостаза при неосложненной беременности

3.5. Результаты анализа субпопуляций СОЗ+-лимфоцитов с использованием цитофлуорометрии с двойной меткой

Глава 4. Клинико-иммунологические аспекты беременности, осложненной гестозом

4.1. Возрастная, социальная и клинико-анамнестическая характеристика группы

4.2. Характеристика гемо-, лейко-, гемостазиограммы и основных показателей обмена у женщин в третьем триместре беременности, осложненной гестозом

4.3. Иммунный гомеостаз при беременности, осложненной гестозом

4.4. Анализ популяций лимфоцитов с использованием цитофлуорометрии с двойной меткой

4.5. Результаты корреляционного анализа между показателями системы иммунитета, гемостаза и концентрацией плацентарного лактогена

4.6. Состояние здоровья новорожденных, родившихся от женщин с гестозом

Глава 5. Оптимизация диагностики и направлений коррекции аллостаза у беременных с гестозом

5.1. Экспериментальное и клиническое обоснование комплексной терапии гестоза с применением низкоинтенсивного лазерного излучения

5.1.1. Методика чрескожной лазеротерапии

5.1.2. Возрастная и клинико-анамнестическая характеристика групп

5.1.3. Клинико-лабораторные и морфологические критерии эффективности комплексной терапии гестоза с применением НИЛИ

5.2. Оптимизация диагностики и терапии дисфункции печени при гестозе

5.2.1. Возрастная и клинико-анамнестическая характеристика группы

5.2.2. Особенности клинического течения беременности и родов у женщин с гестозом и гепатодепрессией

5.2.3. Показатели дисфункции печени при гестозе

5.2.4. Алгоритм прогноза, диагностики и коррекции дисфункции печени при гестозе

5.3. Клинико-анамнестические факторы риска и обоснование интегрального клинического критерия декомпенсированной формы хронической фетоплацентарной недостаточности

Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Севостьянова, Ольга Юрьевна, автореферат

Актуальность проблемы гестоза традиционно определяется медико-социальными аспектами репродуктивных потерь и высоким риском формирования хронической соматической патологии женщин и новорожденных детей [91,138, 198,239]. В течение последнего десятилетия в РФ удельный вес гестоза вырос на 44%, в российских мегаполисах - более чем в 2 раза [165,216,]. Внимания заслуживает увеличение осложненных и тяжелых форм патологии: отслойки плаценты, острого жирового гепатоза и HELLP-синдрома [94,187,243]. Стабилизация показателя материнской смертности в РФ сопровождается достаточно высоким уровнем потерь вследствие гестоза, который традиционно конкурирует с другими акушерскими причинами: кровотечениями и послеродовым сепсисом [5,19,90,94,109,183,216].

Перинатальные аспекты гестоза связаны с его ролью в формировании заболеваемости и смертности новорожденных. Ведущее значение принадлежит недоношенности и фетоплацентарной недостаточности с задержкой развития плода, широким спектром системных и органных нарушений [130,162,199,222,227,242,388,452,557]. Патологические состояния, наблюдаемые у доношенных и недоношенных детей, определяют более низкое качество здоровья и психосоциальной адаптации [40,78,179,334,412].

Внедрение новых диагностических технологий определяет прогресс базовой лечебной программы с использованием неинвазивной лазеротерапии, обладающей способностью оптимизировать ауторегуляцию организма без повышения медикаментозной нагрузки, и терапию метаболических нарушений. Указанные предпосылки послужили основанием для проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. С помощью современных инструментальных методов изучить динамику иммунного гомеостаза и критерии адаптации гемопоэтической, гемокоагуляционной, метаболической, выделительной и фетоплацентарной систем при неосложненной беременности.

2. Исследовать закономерности и последовательность формирования аллостаза при гестозе на основе анализа сопряженных систем и характера внутри-и межсистемных взаимосвязей.

3. Разработать интегральные критерии прогноза и диагностики нарушений гомеостаза при гестозе с помощью математического моделирования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Новизна изучения проблемы заключается в интегральной оценке механизмов формирования иммунного гомеостаза и аллостаза, моделировании межсистемных взаимосвязей при беременности, в обосновании методологического подхода для оценки компенсации и декомпенсации иммунной системы при гестозе.

К установленным закономерностям адаптации иммунной системы при неосложненной беременности отнесены изменения приобретенного иммунитета: формирование IL-2-зависимой поляризации иммунного ответа, баланс процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов, характер внутри- и межсистемных взаимосвязей, определяющих реализацию принципа «мозаичности функционирования структур».

Новизна методов прогноза и диагностики нарушений гемокоагуляционного и метаболического звена аллостаза, плодово-плацентарной дисфункции защищена 6 патентами РФ и 1 положительным решением о выдаче патента:

1. Патент на изобретение РФ № 2179319 от 10.02.2002г. «Способ диагностики гепатодепрессивного синдрома при ОПГ-гестозе».

2. Патент на изобретение РФ № 2182709 от 20.05.2002. «Способ доклинической диагностики гепатодепрессивного синдрома при беременности».

3. Патент на изобретение РФ №2184975 от 10.07.2002. «Способ прогнозирования гепатодепрессивного синдрома у пациенток акушерского профиля».

4. Патент на изобретение РФ №2184974 от 10.07.2002. «Способ диагностики гепатодепрессивного синдрома во втором триместре беременности».

5. Патент на изобретение № 2221253 от 10.01.2004г. «Способ прогнозирования СЗРП у женщин во 11 триместре беременности, осложненной гестозом».

7. Положительное решение о выдаче патента по заявке №2003137347/14(040088) от 24.12.2003г. на «Способ лечения гестоза».

Показаны механизмы системного иммунотропного, дезинтоксикационного, ангиопротекторного действия НИЛИ и нормализации белково-синтетической функции печени при использовании метаболических препаратов «Хофитол» и «Актовегин» в комплексе базовой программы лечения гестоза легкой степени и фетоплацентарной недостаточности.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ состоит в:

Внедрение алгоритма позволило улучшить исходы беременности и родов для матери и ребенка, снизить частоту средней степени гестоза на 57,6%, кровотечений в 3,3 раза, преждевременных родов на 53,0%, хронической внутриутробной гипоксии на 65,9%, увеличить число рождения здоровых детей в 2 раза.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для сохранения иммунного гомеостаза при неосложненной беременности имеет значение формирование IL-2 зависимой поляризации иммунного ответа от триместра к триместру, реализация «принципа перемежающейся активности», баланс процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов.

3. Адаптационные иммунные реакции, характерные для неосложненной беременности и в какой-то степени для легкой степени гестоза, меняют свой вектор на противоположный при тяжелой степени, утрачивают компенсаторно-приспособительный характер, приобретают черты системной декомпенсации, что обосновывает необходимость мониторинга состояния аллостаза и определяет активную акушерскую тактику.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Медицинская иммунология», "International Journal on Immunoreabilitation" - 11, a также в материалах Форума «Мать и дитя» (2002-2003) - 5, за рубежом - 3.

Основные положения диссертации доложены на 1-ом международном симпозиуме «Новые подходы к терминалогии, профилактике и лечению гестозов» (Москва, 1997), на республиканской научно-практической конференции с международным участием «Перинатальная кардиология» (Екатеринбург, 1998), на Всероссийском семинаре «Перинатальная профилактика инвалидизации детей (Екатеринбург, 1999), на международном семинаре «Проблемы беременности высокого риска» (Москва, 1999), на 7-ом международном конгрессе акушеров-гинекологов стран Балтийского моря (Санкт-Петербург, 1999), на Всероссийских научно-практических конференциях «Перинатальная анестезиология, интенсивная терапия матери, плода и новорожденного» (Екатеринбург, 1999), «Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогнозирование» (Екатеринбург, 2000), «Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь» (Екатеринбург, 2001), на VI 1-ом международном симпозиуме «Информационно-технологическое и медицинское обеспечение защиты населения и охраны окружающей среды» (Протарас, Кипр, 2000), на 14-ом Европейском конгрессе клинической химии и лабораторной медицины, 5-ом Чешском национальном конгрессе клинической биохимии (Чехия, Прага, 2001), на республиканском семинаре «Организационные основы оказания перинатальной помощи» (Екатеринбург, 2001), на 5-ом съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003), 3-ем съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты исследования внедрены в акушерских клиниках ГУ НИИ ОММ Минздравсоцразвития РФ, г.Екатеринбург, областном перинатальном центре г.Челябинск, родильном отделении окружной больницы, г.Салехард, и использованы в лекционной программе сертификационных циклов для врачей акушеров-гинекологов ХМАО: г.г.Сургут, Нижневартовск, Лангепас, Нефтеюганск (2002-2004), Курганской области (2002), ЯНАО: г.Салехард (2003).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 237 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, представленных в 3-х главах, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 37 рисунками и 54 таблицами. Указатель литературы содержит 571 источник, из которых 252 на русском и 319 на английском языке.

Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы формирования и пути оптимизации аллостаза при гестозе"

ВЫВОДЫ

1. Гестоз является наиболее распространенным видом акушерской патологии в группе беременных высокого риска (68-88%), причиной недонашивания (40-50%), задержки роста и развития плода (14,3-69%), определяет формирование перинатальных повреждений ЦНС новорожденного (37-79%), сопряженных с тяжестью гестоза и клинической формой хронической фетоплацентарной недостаточности, внутриутробным инфицированием (32-41%).

2. Состояние иммунного гомеостаза и контроль поступления плодовых антигенов при неосложненной беременности обеспечивается усилением функции врожденного компартмента иммунитета, IL-2-зависимой девиацией приобретенного иммунного ответа, балансом процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов, реализацией «принципа перемежающейся активности».

3. При гестозе выявлено иное состояние гомеостаза, чем при неосложненной беременности - аллостаз с развитием анемии, изменением лейкопоэза, диссоциацией гранулоцитопоэза и функциональной активности нейтрофилов, активацией внутрисосудистого свертывания крови, гепатодепрессивного синдрома, эндотоксикоза, фетоплацентарной недостаточности, дисфункций врожденного и приобретенного иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Факторами риска гестоза является соматическая патология, отягощенный акушерско-гинеко логический анамнез: гипоменструальный синдром, привычное невынашивание, гестоз при предыдущих беременностях; осложнения настоящей беременности: токсикоз первой половины, угроза прерывания. На дисфункцию печени указывают профессиональные контакты с токсическими веществами, гемотрансфузии в анамнезе, малый геморрагический и диспепсический синдром.

К критериям риска гестоза средней и тяжелой степени, декомпенсированной формы ХФПН, тяжелого перинатального поражения ЦНС новорожденного относятся:

- сердечно-сосудистые заболевания с гипертензивным синдромом: вегето-сосудистая дистония по гипертоническому типу, артериальная гипертония 1-2-ой степени, гестационный пиелонефрит и хронический пиелонефрит в активной фазе воспаления, гепатодепрессивный синдром; отягощенный акушерско-гинекологический анамнез: гипоменструальный синдром (олигоменорея), репродуктивные потери вследствие привычного невынашивания, регрессирующей беременности, преждевременной отслойки плаценты, гестоза (преэклампсии и эклампсии), интранатальной асфиксии;

- отслойка хориона.

3. Для прогноза гестоза в первом триместре у пациенток группы риска определяют количество тромбоцитов венозной крови, уровень фибриногена,

АЧТВ. Для диагностики дисфункции печени при во втором триместре определяют фибриноген, АЧТВ, протромбиновый индекс, в третьем -дополняют эту совокупность каолиновым временем.

4. С целью повышения эффективности диагностики степени тяжести гестоза в третьем триместре рекомендуется использование двух критериев: гематологического и иммунологического в зависимости от технической оснащенности учреждения. Для определения гематологического критерия мониторируются три общепринятых показателя: уровень лейкоцитов крови, процентное содержание лимфоцитов, средний объем эритроцитов. Для получения иммунологического показателя определяют процентное содержание лимфоцитов и CD95+-iaieTOK.

6. Для лечения дисфункции печени при гестозе (до 9 баллов) и компенсированной формой ХФПН в сроке 26-34 недели после купирования или стабилизации АД с использованием базовой терапии необходимо применять в течение пяти дней внутривенное капельное введение 5,0 мл раствора хофитола на 200 мл изотонического раствора хлорида, в последующие пять дней -внутривенное, капельное введение раствора актовегина по 400мг на 200,0 мл 5% раствора глюкозы.

8. Новорожденные дети, родившиеся от женщин с гестозом средней и тяжелой степени, составляют группу риску по развитию кардиореспираторного дистресс-синдрома, тяжелых перинатальных поражений ЦНС, внутриутробных инфекционных заболеваний: сепсис, внутриутробная пневмония, неонатальная желтуха, геморрагических состояний и нуждаются в наблюдении и лечении в отделении интенсивной терапии и реанимации.

9. С целью улучшения исхода последующей беременности и родов у женщин с гестозом в анамнезе необходима организация специализированного приема врача акушера-гинеколога на базе консультативно-поликлинического отделения перинатального центра с участием терапевта, клинического иммунолога и других специалистов для прегравидарной подготовки супружеской пары и планирования будущей беременности.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Севостьянова, Ольга Юрьевна

1. Абрамченко В.В., Костюшко Е.В., Щербина Л.А. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве.-С-Пб., 1995.-120с.

2. Абубакирова A.M., Федорова Т.А. Баранов И.И., Фотеева Т.С., Цахилова С.Г., Куземина С.В. Эфферентные методы терапии и фотомодификации крови в акушерстве и гинекологии//Акуш. и гин.-1997.-№ 6.-С.57-60.

3. Автандилов Г.Г. Основы патологоанатомической практики.-М.: Медицина, 1994.-5 Юс.

4. Айламазян Э.К., Гордеев В.И., Куличкин Ю.В., Малаховская Е.А., Черношеина М.В. Опыт использования органических нитровазодилататоров в акушерской практике//Мать и дитя: Материалы V Рос.Форума.-М., 2003.-С.6-7.

5. Айламазян Э.К., Репина М.А. Медицинские и социальные аспекты материнской смертности северо-запада Российской Федерации//Мать и дитя: Материалы V Рос.Форума.-М., 2003.-С.559-560.

6. Аккер Л.В., Варшавский Б.Я., Ельчанинова С.А., Нагайцев В.М., Чекрий О.В., Кореняк Н.А. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом//Акуш. и гин.-2000.-№4.-С. 17-20.

7. Александров М.Т., Осипов В.К., Чураков В.Н. Воздействие низкоэнергетического лазерного излучения на микроциркуляцию/УНовые направления лазерной медицины: Материалы международной конференции.-С-Пб., 1993.-С.223-224.

8. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные нарушения фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности.-Новосибирск, 1997.-506с.

9. Артемьев В.Е., Ецко Л.А. Некоторые особенности течения инфекционного процесса при инфракрасном лазерном облучении у беременных с бактериальным амнионитом/УНовые направления лазерной медицины: Материалы международной конференции.-М.,1996.-С.118-119.

10. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплаценатрной недостаточности различной степени тяжести/ЛВопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2004.-Т.З.-№4.-С.1-13.

11. Атаянц К.М. Клинико-лабораторные критерии гепатодепрессивного синдрома при беременности: Дис. . канд. мед. наук.-Уфа, 2000.-144с.

12. Базовая М.Ю., Бухарина Е.В., Духина Т.А., Семятов С.М. Прогностическое значение пренатальной диагностики в первом триместре беременности/ТВестник РУДН.-2002.-№1 .-С.95-100.

13. Байбеков И.М. Влияние на клетки локальной, региональной и общей низкоинтенсивной лазеротерапии//Лазеры в медицинской практике: Тез.докл. 2-ой конференции Московского региона.-Видное, 1992.-С.94.

14. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза: Пособие для студентов и слушателей институтов усовершенствования врачей.-М., 1995.-253с.

15. Баранов И.И. Плазмаферез в комплексном лечении ОПГ-гестоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1995.-24с.

16. Баркаган З.С., Момонт А.П. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза.-Барнаул: Ньюадиамед-АО, 1998.-127с.

17. Бачурина Е.В. Роль системы гемостаза в механизме формирования плацентарной недостаточности: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Новосибирск, 2002.-24с.

18. Башмакова Н.В. Доклиническая диагностика и прогнозирование перинатальной патологии на модели популяции беременных женщин крупного промышленного центра: Дис. . д-ра. мед. наук.-М., 1999.-302с.

19. Башмакова Н.В., Мальгина Г.Б., Якушева В.В., Давыденко Н.Б., Зайнуллина Л.В. Необходимость мониторинга материнской смертности для организации службы охраны здоровья матери и ребенка//Мать и дитя: МатериалыУ Рос. Форума.-М., 2003.-С.562-564.

20. Беднарский А.С., Чайка Н.А., Ярославский В.К., Данилова JI.A., Резников J1.JI. Применение эндоваскулярной лазерной терапии в комплексном лечении ОПГ-гестоза//Акуш. и гин.-1995.-№5 .-С. 18-22.

21. Белобородова Е.В., Баумурадова С.М. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития акушерских осложнений//Мать и дитя: Материалы V Рос.Форума.-М., 2003.-С.26-28.

22. Белокрицкая Т.Е., Витковский Ю.А. Цитокины в системе мать-плод при синдроме задержки развития плода//Акуш. и гин.-1999.-№5.-С.15-17.

23. Белоцерковцева Л. Д., Васечко Т.М., Коваленко Л.В., Лысенко С.Н. Современные подходы к ведению беременных с гестозами: Учебно-методическое пособие.- Сургут, 2003.-35с.

24. Берглезов М.А., Вялько В.В., Угнивенко В.И. Механизм реализации биологического и терапевтического эффектов низкоинтенсивного лазерного излучения//Новые достижения лазерной медицины: Материалы международной конференции.-С-Пб., 1993.-С.242-244.

25. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гоместаз.-Киев: Наук, думка, 1988.-192с.

26. Беседнова Н.Н., Запорожец Т.С., Кузнецова Т.А., Абрамов Б.Г. Иммуномодулирующее действие инфракрасного и красного излучения//Новые достижения лазерной медицины: Материалы международной конференции.-С-Пб., 1993.- С.245-246.

27. Бонарцев П.Д., Асымбекова Г.У. Исследование ультраструктурного состояния компонентов периферической крови с риском развития плацентарной недостаточности//Акуш. и гин.-1996.-№.6.-С.12-16.

28. Брилль А.Г., Брилль Г.Е., Киричук В.Ф., Шенкман Б., Тамарин И., Дардик Р., Варон Д., Савион Н. Влияние излучения He-Ne лазера на активацию и агрегацию тромбоцитов//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1999.-Т.128, №7.-С.48-49.

29. Бровкин Д.П. Эклампсия.-М., 1948.-57с.

30. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача.-Екатеринбург, 1994.-384с.

31. Вабишевич Н.К. Естественные антитела к белкам ОБМ, S100, АСР 14/18 и МР65 в регуляции развития эмбриона и плода: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 2000.-20с.

32. Васильева З.В., Тягунова А.В., Дрожжева В.В., Конькова Т.А. Функция почек и показатели эндогенной интоксикации при гестозах//Акуш. и гин.-2003.-№.1.-С. 16-20.

33. Васильева О.А., Картелишев А.В. Лечебные возможности низкоинтенсивного лазерного излучения при беременности с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза//Лазер и здоровье-99: Материалы международного конгресса.-М., 1999.-С.139-140.

34. Ветров В.В. Гестоз и эфферентная терапия.-С-Пб., 2000.-102с.

35. Ветров В.В. Эфферентная терапия и аутодонорство в акушерском стационаре.-СПб.'.Издательский дом С-Пб МАЛО, 2003.-164с.

36. Ветров В.В., Бутаев Г.К. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе // Журнал акушерства и женских болезней.-2000.-№3, T.XLIX.-C.83-88.

37. Витковский Ю.А., Белокрицкая Т.Е., Кузник Б.И. О возможной роли цитокинов и нейтрофилов в патогенезе хронического ДВС-синдрома у беременных с поздним гестозом//Акуш. и гин.-1998.-№3.-С.13-15.

38. Вихляева Е.М. Элементы доказательной медицины в развитии профилактического направления современной перинатологии//Акуш. и гин.-1999.-№3.-C.3-6.

39. Волгина С.Я. Состояние здоровья недоношенных детей в отдаленные периоды жизни (Комплексное кпинико-социальное исследование): Автореф. дис. . д-ра мед. наук.- М., 1999.- 47с.

40. Волкова Л.С. Иммунно-биологические взаимоотношения организмов матери и плода.-М: Медицина, 1970.-264с.

41. Ворожейкин В.М. Структура нормальной и патологически измененной печени после воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения в ИКдиапазоне//Новые достижения лазерной медицины: Материалы международной конференции -С-Пб., 1993 .-С.262-263.

42. Габелова К.А., Арутюнян А.В., Зубжицкая Л.Б., Опарина Т.И., Парусов В.Н. Фиксированные иммунные комплексы и NO-синтетазная активность плаценты при гестозе//Вестник РААГ.-2000.-№1.-С.22-24.

43. Газазян М.Г., Васильева О.А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения крови беременных на состояние плода и новорожденного при плацентарной недостаточности//Лазерная медицина.-2000.-№4.-С.7-11.

44. Газиева И.А. Оценка состояния фагоцитарного звена иммунной системы при неосложненной и осложненной гестозом беременности//Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь.-Екатеринбург,2001.-С.97-99.

45. Газиева И.А., Колесников О.Л. Изучение свободнорадикальных процессов для оценки степени угнетения функциональной активности фагоцитов при гестоз е//Имму но л огия. -2001. -№ 1. С.46-48.

46. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом//Акуш. и гин.2002.-№1.-С.24-27.

47. Генкин Я.П. Новая информационная технология анализа медицинских данных. С-Пб: Политехника, 1999.-190с.

48. Говалло В.И. Иммунология репродукции.-М.: Медицина, 1987.-304с.

49. Государственный реестр новых медицинских технологий: Официальное издание.-Вып.2.-М., 2001.-377с.

50. Громыко Г.Л. Актовегин. Опыт применения в акушерской практике.-С-Пб, 1997.-70с.

51. Гурьев Д.Л. Особенности течения и исходы беременности при артериальной гипертензии с различными гемодинамическими вариантами: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 2003 .-25с.

52. Гущин И.В. Гомеостаз при гестозе и способы коррекции его изменений: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-М., 1998.-36с.

53. Данькова И.В. Иммуногенетические аспекты пренатальной патологии в крупном центре Среднего Урала: Дис. . канд. мед. наук.-М., 2001.-181с.

54. Джвебенава Г.Г., Дидия Ц.Г., Бакрадзе М.М. Применение лучей лазера в акушерстве.-Тбилиси, 1984.-154с.

55. Дзюкаева Ю.М. Энтеросорбция в комплексном лечении беременных с гестозом: Автореф. . канд. мед. наук.- М., 2004.-27с.

56. Дильман В.М. Четыре модели медицины. JL: Медицина, 1987.-288с.

57. Долгушин И.И., Бухарин О.В.Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: УрО РАН, 2001.-713 с.

58. Духина Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра беременности: Автореф. дис. . канд .мед. наук.- М., 2000.-15с.

59. Елютин Д.В., Садчиков Д.В., Шанина Н.Ю., Маршалов Д.В., Даныпина Е.В., Царенко Т.П. Эндогенная интоксикация у женщин с гестозом, перенесших операцию кесарева сечения//Акуш. и гин.-2002.-№1.-С.20-23.

60. Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике.-С-Пб.: Logos, 1995.-303с.

61. Жирова Н.В. Особенности течения беременности у женщин в зависимости от функционального состояния сосудистого эндотелия и его роль в формировании хронической плацентарной недостаточности: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Барнаул, 2004.-24с.

62. Заварзина О.О., Дюгеев А.Н. Коррекция гиповолемии при тяжелых формах гестозов//Акуш. и гин.-1999.-№1.-С.17-20.

63. Зайнулина М.С., Мозговая Е.В., Ниаури Д.А. Диагностическое значение эндотелиограммы у беременных с поздним гестозом и сахарным диабетом//Журнал акушерства и женских болезней.-1999.-T.XLV 111.-Вып.З.-С.22-24.

64. Зайнуллина М.С., Малаховская Е.А. Роль маркеров дисфункции эндотелия в патогенезе гестоза//Мать и дитя: Материалы V Рос.Форума.-М., 2003.-С.69-70.

65. Зенков Н.К., Менщиков Е.Б., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза/ТВестник РАМН.-2000.-№4.-С.30-34.

66. Зильбер А.П. Эндотелиальная физиология и медиаторный механизм//Медицина критических состояний.-Петрозаводск, 1995.-№1.-С.155-171.

67. Зильбер А.П., Шифман Е.М. Акушерство глазами анестезиолога-Петрозаводск, 1997.-396с.

68. Иванова О.Л. W-3 полиненасыщенные жирные кислоты в комплексной терапии гестоза: Дис. . канд. мед. наук.-М., 1998.-145с.

69. Ильенко JI.H., Дзюкаева Ю.М. Эндогенная интоксикация как показатель тяжести гестоза//Мать и дитя: Материалы V Рос.Форума, 2003.-С.77-78.

70. Иткес А.В., Карасева Н.В., Карпова Е.В. Влияние генотипа матери и ребенка на течение беременности и исход родов //Вестник РУДН.-2002.-№1.-С.26-32.

71. Ицкович А.И., Пономаренко Т.Н., Осин А .Я. Лазерная терапия в неонатологии.-Владивосток: Дальнаука, 1999.-221с.

72. Казанцева Е.В. Роль вазоактивных веществ и цитокинов в формировании хроничсекий фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестозами: Автореф. . канд. мед. наук.-Чита.-2004.-21с.

73. Казначеев К.С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза//Гематология и гемотрансфузиология.-1999.-Т.44, №1.-С.40-43.

74. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении//Врачебное дело.-1941.-№1.-С.31-35.

75. Каплан М.А. Лазерная терапия-механизмы действия и возможности//Лазер и здоровье-97: Материалы 1-го международного конгресса.-Кипр, 1997.-С.88-92.

76. Карпова Е.В. Корреляция различных форм позднего гестоза с генотипом по гену GPllla (З-цепи интегрина: Автореф. дис. . канд. биол. наук.- М., 2000.-13с.

77. Кельмансон И.А. Низковесный новорожденных и отсроченный риск кардиореспираторной патологии.-С-Пб: Спец. Лит, 1999.-156с.

78. Керимова Н.Р. Рыбалкина Л.Д., Атыканов А.О., Строжаева Л.В. Опыт применения биоуправляемой хронолазерной терапии для лечения позднегогестоза//Новые направления лазерной медицины: Материалы международной конференции.- М. ,1996.-С. 158-159.

79. Кирющенков А.П. Влияние вредных факторов на плод,- М: Медицина, 1978.-216с.

80. Киселева Е.Ю. Коррекция нарушений морфофункционального состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза гидроксиэтилированным крахмалом при гестозе (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 2000.-24с.

81. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике в педиатрии/Под ред. Пыкова М.И., Ватолина К.В.-М.: Видар, 1998.-376с.

82. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике/Под ред. Митькова В.В., Медведева М.В.-М.: Видар, 1996.-Т.2.-407с.

83. Ковалев М.И., Побединский Н.М., Зуев В.М. Оптимизация методики лазерной терапии в акушерско-гинекологической клинике/ТПроблемы лазерной медицины: Материалы 4-го международного конгресса.-Видное, 1997.-С.123.

84. Козель А.И., Соловьева Л.И., Попов Г.К. К механизму действия низкоинтенсивного лазерного излучения на клетку//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1999.-Т. 128, №10.-С.397-399.

85. Козлов В.И., Терман О.А., Буйлин В.А., Ложкевич А.А. Лазерная диагностика и лазеротерапия микроциркуляторных расстройств//Перспективные направления лазерной медицины: Материалы международной конференции.-Москва-Одесса, 1992.-С.159-160.

86. Кошелева Н.Г. Обмен магния при применении его препаратов для лечения легких форм гестоза и других осложнений беременности//Акуш. и гин.-1998.-№5.-С.48-51.

87. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма.-М., Медицина.-1989.-320.

88. Кулаков В.И., Фролова О.Г., Токова 3.3. Пути снижения материнской смертности в Российской Федерации//Акуш. и гин.-2004.-№2.-С.З-5.

89. Кулаков В.И. Пути совершенствования акушерско-гинекологической помощи в стране// Мать и дитя: Материалы V Рос. Форума.-М., 2003.- С.3-4.

90. Кулаков В.И., Мурашко JI.E. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза//Акуш. и гин.-1998.-№5.-С.З-6.

91. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Роговская С.И. Методология проведения рандомизированных исследований//Акуш. и гин.-2003.-№1.-С.24-29.

92. Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакирова A.M., Баранов Н.И., Кирбасова Н.П. Пути снижения материнской смертности, обусловленной акушерскими кровотечениями//Акуш. и гин.-2001.-№.1.-С.З-4.

93. Кулаков В.И., Серов В.Н., Барашнев Ю.И., Фролова О.Г., Антонов А.Г., Чернуха Е.А., Демидов В.Н., Зелинская Д.И., Гаврилова JI.B., Бахарев В.А., Абубакирова A.M., Жаров Е.В. Руководство по безопасному материнству.-М.: Триада-Х, 1998.-531с.

94. Кулаков В.И., Серов В.Н., Демидов В.Н., Бахарев В.А., Фанченко Н.Д., Лопатина Т.В. Алгоритм пренатального мониторинга в клинико-диагностических центрах Российской Федерации.-М, 1999.- 26с.

95. Куликов А.В., Егоров В.М., Анисимов К.Ю., Кузнецов Н.Н., Якушев A.M. Практическое руководство по анестезии и интенсивной терапии при критических состояниях в акушерстве.-Екатеринбург: АООТ "Полиграфист", 1994.-50с.

96. Курбанов С.Д. Эффективность лазеротерапии в комплексном лечении хронической внутриматочной инфекции у беременных женщин//Проблемы беременности.-2000.-№1.-С.59-62.

97. Курбанов С.Д., Хаджиметов А.А., Шомиров А.К. Влияние низкоинтенсивных лучей лазера на показатели КОС у беременных женщин, страдающих хроническим пиелонефритом//Лазер и здоровье-97: Материалы1.го международного конгресса.-Кипр, 1997.-С.75.

98. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник/Под ред.В.В.Меныникова.-М.: Медицина, 1987.-368с.

99. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике.-М., 1990.-224с.

100. Лейдерман И.Н., Руднов В.А., Клейн А.В., Николаев Э.К. Синдром гиперметаболизма-универсальное звено патогенеза критических состояний//Вестник интенсивной терапии.-1997.-№3.-С. 17-23.

101. Линева О.И., Гильямирова Ф.Н., Спиридонова Н.В. Патогенетические основы профилактики гестозов в условиях экологического неблагополучия//Акуш. и гин.-1998.-№5.-С.60-62.

102. Линева О.И., Цыпин А.Б., Нестеренко С.А. Клинические аспекты применения цитокинотерапии в акушерской практике//Проблемы беременности.-2000.-№1 .-С.37-41.

103. Лисиенко В.М. Диагностическая и лечебная значимость определения индивидуальной чувствительности организма к лазерному облучению//Лазерная техника и лазерная медицина: Тез. докл. школы-семинара.-Хабаровск, 1989.-С. 156-157.

104. Лисиенко В.М., Шурыгина Е.П., Кононенко Е.В. Биофизические основы индивидуальной . лазеротерапии//Лазер и здоровье-97: Материалы 1-го международного конгресса. Кипр, 1997.-С.9.

105. Ломакин М.С. Иммунологический надзор.- М.: Медицина.-1990.-256с.

106. Лопушан И.В. Влияние гелий-неонового лазера на генеративную функцию и эмбриогенез: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-Киев,1981.-25с.

107. Лукин О.В., Бабина Р.Т., Ковалев В.В., Соловьев Е.Ф., Брунер И.К., Курова Э.Г., Брыксина В.И. Итоги работы службы охраны здоровья матери и ребенка Свердловской области в 2002 году-Екатеринбург, 2003 .-36с.

108. Мазурик В.К. Успехи в изучении механизмов регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоза при участии белка и гена р53-первый шаг на пути кпредсказываемой революции в лабораторной медицине XXI века//Лабораторная медицина.-2001 .-№4.-С.33-43.

109. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных//Акуш. и гин.-2002.-№3.-С.З-6.

110. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Шполянская Н.Ю., Патрушев Л.И. Роль генетических факторов в развитии тромбофилии в акушерстве и гинекологии//Акуш. и гин.-2000.-№4.-С.7-9.

111. Макацария А.Д., Байбурова С., Бицадзе В.О., Белобородова Е. Новый взгляд на патогенез сосудистых и внутрисосудистых расстройств при гестозе// Мать и дитя: Материалы 111 Рос.Форума.-М., 2001.-С.105-107.

112. Макацария А.Д., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О., Аляутдина О.С. Гестозы, АФС и гипергомоцистеинемия// Мать и дитя: Материалы IV Рос.Форума.-М., 2001 .-Т. 1 .-С.З85-3 87.

113. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания//Акуш. и гин.-1997.-№1.-С.38-41.

114. Малышева Е.А., Мохов О.И. Информированное согласие в клинических испытаниях лекарственных средств//Качественная клиническая практика.-2002.-№1.-С.6-13.

115. Мальгина Г.Б. Патогенез, коррекция и профилактика перинатальных осложнений при психоэмоциональном стрессе в период беременности: Дис. . д-ра мед.наук.-Екатеринбург, 2003.-350с.

116. Манухин И.Б. Ведение беременности и родов у больных с оперированным сердцем: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-Киев, 1987.-45с.

117. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода.-М., 1998.-205с.

118. Медвинский И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе//Вестник интенсивной терапии.-2000.-№1.-С.21-24.

119. Медвинский И.Д., Серов В.Н., Ткаченко Т.Б., Юрченко JI.H., Шабунина-Басок Н.Р., Мазуров А. Д. Концепция развития синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза//Журнал акушерства и женских болезней.-2002.-Т.2.-№1.-С.ЗЗ-39.

120. Мельников В.А. Клинико-патогенетическое обоснование профилактики и лечения гестоза на ранних сроках: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.- Казань, 2000.-56с.

121. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний/Под редакцией В.Н.Серова, А.А.Курбановой.-М., 2001.-56с.

122. Методические рекомендации по проведению работ в диагностических лабораториях, используемых метод полимеразной цепной реакции: Методические рекомендации Государственного санитарно-эпидемиологического надзора РФ, М., 1995.-8с.

123. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей.-М.: Медицина, 1999.-448с.

124. Михайлова С.В. Профилактика перинатальной патологии при острых респираторно-вирусных заболеваниях в период беременности: Дис. . канд. мед. наук.- М., 2002-135с.

125. Михиртичев К.Д., Курбанов С.Д., Самойлова О.Н., Захарова JI.A. Эффективность инфракрасных лучей лазера в терапии ОПГ-гестозов//Лазер и здоровье-97: Материалы 1 международного конгресса.-Кипр, 1997.-С.75.

126. Момот Л.Н., Чуравцова Е.Н. Влияние лазерного излучения на микроциркуляторное русло яичников//Лазерная техника и лазерная медицина: Тез. докл. школы-семинара.-Хабаровск, 1989.-С.80-81.

127. Мурашко Л.Е., Серов В.Н., Ахмедова Е.М., Бадоева З.Т., Файзуллин Л.З., Сухих Г.Т. Динамика уровня гомоцистеина у беременных с гестозом различной степени тяжести//Мать и дитя: Материалы V Рос. Форума.-М., 2003.-С. 143-144.

128. Мякишева О. А. Особенности адаптации сердца новорожденных, антенатально развивавшихся в условиях длительного гестоза: Дис. . канд. мед. наук.- Екатеринбург, 2000.-139с.

129. Нагорная В.Ф., Иванов А.Н. Применение инфракрасного лазерного излучения в профилактике поздних гестозов//Медицинская реабилитация, курортология, физиотерапия.-1998.-№2(14).-С.30-32.

130. Нагорнев В.А., Кетлинский С.А. Клеточно-молекулярные механизмы становления и развития атерогенеза (CD40-CD40L* иммунорегуляторный сигнал)//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1999.-Т. 128, №10, С.364-371.

131. Немцев И.З., Лапшин В.П. Механизмы очищения поверхности биомембран от токсических веществ при лазерном облучении крови и других биотканей//Новые направления лазерной медицины: Материалы международной конференции.-М., 1996.-С.323-325.

132. Неонатология: Пер. с англ./Под ред. Т.А.Гомеллы.-М.: Медицина, 1998.-640с.

133. Никифорович И.И. Использование хофитола в лечении хронической фетоплацентарной недостаточности при гестозе: Дис. . канд. мед. наук.-М., 2002.-147с.

134. Нуруллина Д.В., Уразаев Р.А. Роль эндотоксина граммотрицательных бактерий в развитии гестоза//Проблемы ОПГ-гестозов: Тез. докл. пленума Межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии.-М, 1996.-С.67.

135. Об итогах работы органов и учреждений здравоохранения в 2002 году и мерах по повышению качества медицинской помощи населению: Доклад МЗ РФ.-М., 2003.-144с.

136. Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации: Приказ МЗ РФ № 266 от 19.06.2003.-М.,-25с.

137. Орджоникидзе Н.В., Дживелегова Г.Д., Клименко П.А., Калашников С.А., Кондриков Н.И. Магнитотерапия в комплексе лечения беременных с хроническо плацентарной недостаточностью при ОПГ-гестозе//Вестник РААГ.-1996.-№1.-С.52-55.

138. Осадчая О.В., Береснева О.А., Делевский Ю.П., Назаренко Л.Г. Значение некоторых показателей иммунореактивности матери в доклинической диагностике и оценке тяжести позднего токсикоза//Акуш. и гин.-1988.-№12.-С.33-36.

139. О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях: Приказ МЗ РФ № 50 от 10.02.2003г, М., 2003.—149с.

140. Отраслевые стандарты объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонатологии.-М.: Триада-Х.-1999.-246с.

141. Пальцев М.А., Волощук И.Н., Демидова Е.М., Мешерякова А.В., Носов В.Б. Иммунологические аспекты материнско-плодовых взаимоотношений//Вестник РАМН.-1999.-№5.-С.32-36.

142. Пасман Н.М. Клинико-морфологическая характеристика адаптационных реакций при беременности: Дис. . д-ра мед. наук.-Новосибирск, 1996.-390с.

143. Пасман Н.М., Бачурина Т.В., Кустов С.М., Потапов В.П. Адаптационные реакции фетоплацентарной системы при гестозе//Мать и дитя: Материалы IV Рос. Форума.-М.: Изд-во «МИК», 2002.-С.463-465.

144. Пестряева JI.А. Разработка информативных лабораторных критериев в оценке степени тяжести эндогенной интоксикации при патологически протекающей беременности: Дис. . канд. мед. наук.-М., 2002.-138с.

145. Петров-Маслаков М.А., Сотникова Л.Г. Поздний токсикоз беременных.-Л.: Медицина, 1971.-216с.

146. Печерина Л.В. Эффективность низкомолекулярных гепаринов в комплексной терапии гестоза: Автореф. . канд. мед. наук, С-Пб.-2004.-24с.

147. Пешев Л.П., Кильдюшов А.Н., Соловьева Е.П., Парамонов Т.К. Оптимизация терапии гестозов с использованием чрескожного лазерного облучения крови//Проблемы лазерной медицины: Материалы 4-го международного конгресса.-Видное, 1997.-С.130-131.

148. Подымова С.Д. Болезни печени.-М.: Медицина, 1993.-544с.

149. Полетаев А.Б. Прогноз аномалий развития плода с помощью нового биотехнологического метода ELI-P-TESTZ/Медицинская консультация.-1998.-№1.-С. 16-19.

150. Программированная клеточная гибель/Под ред.проф.В.С.Новикова.-С-Пб.: Наука, 1996.-276с.

151. Пронина Т. А. Клинико-экспериментальное обоснование гепарин-электрофореза синусоидальными модулированными токами в комплексной терапии хронической плацентарной недостаточности: Дис. . канд. мед. наук.-Екатеринбург, 2000.-161с.

152. Протопопова Н.В. Роль изменений метаболизма и гемодинамики в патогенезе осложнений беременности при артериальной гипертензии: Дис. . д-ра мед. наук.-Иркутск, 1999.-397с.

153. Лунгина М.Ю. Клинические аспекты внутрипеченочного холестаза у женщин с асимптомными формами хронических вирусных гепатитов во время беременности и в послеродовом периоде: Дис. . канд. мед. наук.-Екатерибург, 2003.-170с.

154. Радзинский В.Е. Особенности развития плацентарной недостаточности при акушерской и экстрагенитальной патологии: Автореф. дис. .д-ра мед наук.-Ленинград, 1985.-40с.

155. Радзинский В.Е., Галина Т.В., Хахва Н.Т., Соболев В.А., Морозов С.Г., Крылова Ю.В., Проценко А.Н. Прогноз развития плацентарной недостаточности с помощью эмбриональных аутоантител/ТВестник РУДН,-2002.-№1.-С.46-51.

156. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Плацентарная недостаточность при гестозе//Акуш. и гин.-1999.-№1.-С.11-16.

157. Рампадарат Ш., Галина Т.В., Раздинский В.Е., Оразмурадов А.А., Хахва Н.Т., Ниязлиева Д.О. Влияние генотипа матери и ребенка на течение беременности и исход родов/ЛЗестник РУДН.-2002.-№1 .-С.26-32.

158. Репина М.А. Ошибки в акушерской практике.-Л.: Медицина, 1988-248с.

159. Репина М.А. Гестоз как причина материнской смертности//Журнал акушерства и женских болезней .-2000.-T.XL1X, №3.-С.32-47.

160. Рогачевский О.В. Плазмаферез в комплексной терапии плацентарной недостаточности: Автореф. дис. . канд. мед. наук .- М., 2000.-23с.

161. Руководство по ультразвуковой диагностике/Под ред. В.В.Митькова: В 3-х томах.-Т.1.-М.: Видар, 1999.-588с.

162. Савельева Г.М. Настоящее и будущее перинатальной медицины//Мать и дитя: Материалы V Рос.Форума.-М., 2003.-С.595

163. Савельева Г.М. Проблемы ОПГ-гестозов//Тез. докл. пленума Межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии.-М., 1996.-С.73.

164. Савельева Г.М., Дживелегова Г. Д., Шалина Р.И., Фирсов Н.Н. Гемореология в акушерстве.-М.: Медицина, 1986.-224с.

165. Савельева Г.М., Ефимова И.С., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия//Акуш. и гин.-2000.-№3.-С.З-5.

166. Салов И.А., Харитонова О.М., Глухова Т.Н. Адаптационные возможности матери и новорожденного при гестозе//Мать и дитя: Материалы IV Рос. Форума.-М.: Изд-во «МИК», 202.-С.519-521.

167. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии.- М.: Медицина, 1988.-336с.

168. Свешников П.Д. Электронная микроскопия циркулирующих в крови эндотелиальных клеток при беременности, осложненной гестозом//Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной системы.-С-Пб., 1999.-С.404-405.

169. Севостьянова О.Ю., Атаянц К.М. Коррекция метаболических нарушений в комплексной терапии гестоза//Медицинские технологии в охране репродуктивного здоровья женщины: Материалы всерос. научн.-практ. конференции.-Екатеринбург, 2003 .-С. 174-177.

170. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы.-М.: Медицина-Здоровье, 2003.-240с.

171. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях.-М.:ГЭОТАР Медицина, 2000.-256с.

172. Серебренникова К.Г., Ожегов A.M., Зайцева Н.В., Чугунова А.В., Подлевских А.Е. Особенности центральной гемодинамики у новорожденных от женщин с артериальной гипертензией//Мать и дитя: Материалы IV Рос.Форума.-М.: Изд-во «МИК», 2002.-С.529-530.

173. Серов В.В. Оценка болезни патологом//Архив патологии.-1994.-№6.-С.5-12.

174. Серов В.Н. Эфферентные методы лечения при патологических состояниях в акушерстве//Акуш. и гин.-1997.-№5.-С.64-66.

175. Серов В.Н., Добронецкая Д.В., Уразаев Р.А., Даянов Ф.В., Ильенко Л.И, Системная эндотоксемия в патогенезе ОПГ-гестоза//Вестник РААГ.-1995.-№2.-С.2-6.

176. Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю. Эклампсия: рук-во для врачей.-М.: Медицинское инфрпмационное агентство.-2002.-464с.

177. Серов В.Н., Пасман Н.М. Патогенетическое обоснование гестоза как болезни адаптации//Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза: Тез. докл. межд. симпозиума.-М., 1998.-С.127.

178. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство: Рук-во для врачей.-М.: Медицина, 1989.-512с.

179. Сидельникова В.М., Кирющенков А.П., Ходжаева З.С., Слукина Т.В. Патогенетическое обоснование использования курантила в акушерстве//Акуш. и гин.-1999.-№5.-С.52-54.

180. Сидорова И.С. Гестоз.-М.: Медицина, 2003.-416с.

181. Симбирцев С.А., Беляков Н.А. Патофизиологические аспекты эндогенных интоксикаций//Эндогенные интоксикации: Тез. докл. межд. симпозиума-С-Пб.: Исследователь, МАЛО, 1994.-С.5-9.

182. Скрипкина И.Ю. Участие различных субпопуляций Т-хелперов, естественных киллеров и катепсина D в механизме развития гестоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Иваново, 2004.-22с.

183. Соколова Л.В. Детоксикационная функция печени при беременности, осложненной гестозом: Дис. . канд. мед. наук.-С-Пб., 2003.-160с.

184. Сохова З.М., Артемьева В.Е., Старцева Н.М. Проблемы апоптоза и процессов его регуляции в формировании акушерской патологиию//Вестник РУДН.-2002.-№1 .-С.242-249.

185. Спасов А.А., Недогода В.В., Островский О.В., Куаме Конан. Мембранотропное действие низкоэнергетического лазерного облучения крови//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1998.-Т.126, №10.-С.412-415.

186. Стенько В .Г., Анисимов А.Ю. Влияние непрерывного инфракрасного лазерного излучения на коагуляционный потенциал крови//Новые достижения лазерной медицины: Материалы международной конференции.-С-Пб., 1993.-С.544.

187. Степанова Р.Н. Профилактика неблагоприятных материнских и перинатальных исходов беременности при высоком риске развития гестоза//Вестник РААГ.-2001 .-№1 .-С.43-45.

188. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Ультразвуковая диагностика в акушерской практике.-М.: Медицина, 1990.- 239с.

189. Стрижаков А.Н., Мусаев 3. Гестозы//Медицинская газета.-2000.-№71.-С.8-9.

190. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клинические лекции по акушерству и гинекологии.-М.Медицина, 2000.-379с.

191. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2003.-Т.2.-№2.-С.53-64.

192. Стрижова Н.В., Мусагашеева С.К., Вавилова JI.M., Гвоздева Г.А. Функциональная активность системы комплемента в динамике неосложненного гестационного процесса//Акуш. и гин.-1990.-№11.-С.34-36.

193. Сударикова Е.Г. Обоснование применения низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексной терапии гестоза: Дис. . канд. мед. наук.-Екатеринбург, 2004.-111с.

194. Сухих Г.Т., Верясов В.Н., Ванько Л.В. Иммунология беременности//Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: V конгресс.-Т.1.-М., 2002.-С.398-419.

195. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В., Ходова С.И. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом//Акуш. и гин.-1998.-№5.-С.22-26.

196. Сухих Г.Т., Сафроиова В.Г., Ваиько JI.B. Современные представления о роли фагоцитов в патогенезе осложнений беременности/ТБюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2002.-Т.134, №8.-С. 124-135.

197. Тимофеева Т.В. Функциональное состояние эндотелия у беременных с нарушением функции печени на фоне ОПГ-гестоза и холестатического гепатоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-С-Пб, 2003.-27с.

198. Федорова М.В. Диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода.-М.: Медицина, 1982.-208с.

199. Федорова М.В., Ефимов B.C., Петрухин В.А., Гришин B.JI. Использование ингаляций гепарина в акушерской практике//Вестник РААГ.-1996.-№1.-С.69-72.

200. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности.-М.: Медицина, 1986-252с.

201. Фельдман Ю.М., Маханева Л.Г., Шапиро А.В., Кузьменко В.Д. Количественное определение бактерий в клинических атералах//Лабораторное дело.-1984.-№1-10.-С.612-619.

202. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ.-М.: Медиа Сфера, 1998.-352с.

203. Фролова О.Г., Королева Л.П. Материнская смертность в Российской Федерации в 2001 году.-М., 2002.-23 с.

204. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени.-М.: Медицина, 1988.-340с.

205. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологиию//Иммунология.-2001 .-№4.-С.4-6.

206. Хахва Н.Т., Галина Т.В., Рампадарат Ш., Оразмурадов А.А. Современные аспекты патогенеза гестоза//Вестник РУДН.-2002.-№1.-С.250-255.

207. Ходова С.И. Иммунопрофилактика тяжелых форм ОПГ-гестоза аллогенными лимфоцитами мужа: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М, 1995.-24с.

208. Хотайт Г.Я. Генетическое прогнозирование задержки развития плода: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 2001.-11с.

209. Худякова Е.В. Особенности церебральной гемодинамики у глубоконедоношенных новорожденных детей по данным ультразвуковой допплерографии: Дис. . канд. мед. наук.- Екатеринбург, 2003.- 163с.

210. Царькова Р.Х. Особенности иммунного ответа на системном и локальном уровнях у женщин с гестозом и хламидийно-вирусной инфекцией: Автореф. дис. . канд. мед наук.-Иваново, 2003.-22с.

211. Цигулева OA. Патология гемостаза и иммунитета при беременности, осложненной гестозом//Аллергология и иммунология.-2003.-Т.4.-№.2.-С.155.

212. Цизерлинг В.А., Шастина Г.В., Мельникова В.Ф. Методические рекомендации по проведению массовых морфологических исследований последов: Методические рекомендации/Под ред.В.А.Цизерлинга.-С-Пб., 1998-20с.

213. Чекрий О.В. Оптимизация прогнозирования, ранней диагностики и профилактики гестоза на основе изучения и коррекции компанентов антиоксидантной системы: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Барнаул, 1999.-22с.

214. Черданцева Г.А. Перинатальные медико-организационные технологии в профилактике смертности и инвалидизации новорожденных и детей раннего возраста: Автореф. . д-ра мед. наук.- М., 1999.-46с.

215. Черепанова A.M. Нитроксидергические процессы и их коррекция при гестозе: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Челябинск, 2003.-22с.

216. Черешнев В.А., Южков В.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология.- Екатеринбург, 2002.-258с.

217. Черных Е.Р., Лешина О.Ю., Останин А.А., Пасман Н.П., Серов В.Н. Особенности функционирования иммунной системы при беременности, осложненной поздним гестозом//Акуш. и гин.-1996.-№2.-С.21-23.

218. Чиркова И.В., Якубович О.И., Севостьянова О.Ю., Жукова И.Ф. Результаты применения непрерывно-проточного плазмафереза в терапии субкомпенсированной плацентарной недостаточности: Мать и дитя: Материалы IV Рос.Форума.-М., 2003.- С.657-658.

219. Шабунина-Басок Н.Р., Черданцева Г. А., Тулакина Л.Г. Морфофункциональные изменения системы "мать-плацента-плод" при внутриутробных вирусных инфекциях.-Екатеринбург, 1999.-120с.

220. Шалина Р.И. Мембранные нарушения в патогенезе ОПГ-гестозов//Вестник РААГ.-1997.-№ 1.-С.36-43.

221. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПГ-гестозов: Дис. . д-ра мед.наук.-М., 1995.-367с.

222. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология.-Санкт-Петербург, 1998.-569с.

223. Шарапова О.В. Состояние и перспективы развития акушерско-гинекологической помощи//Мать и дитя: Материалы IV Рос.Форума.-Т.1.-М., 2002.-С.З-6.

224. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции.-Екатеринбург: УрО РАН, 1999.-3 81с.

225. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром.-Петрозаводск, Изд-во «Интел Тек», 2002.-432с.

226. Шмагель К.В. Оценка силы влияния некоторых продуктов фетоплацентарного комплекса на пролиферативный ответ Т-лимфоцитов//Актуальные проблемы теоритической и прикладной медицины.-Екатеринбург: УрО РАН, 2003.-С. 167172.

227. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины.-М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА,2003.-226с.

228. Эфферентные методы профилактики и лечения вирусной инфекции в акушерстве: Методические указания №99/76.-М., 1999.-13с.

229. Юрченко Л.Н., Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Цитокины при тяжелом гестозе//Актуальные проблемы теоретической и прикладной медицины.-Екатеринбург, 2003.-С.30-33.

230. Юрченко Л.Н., Черешнев В.А., Гусев, Медвинский И.Д., Царегородцева Н.А. Системное воспаление и система гемостаза. Екатеринбург, УрО РАН, 2004.-163с.

231. Яковлева Ю.А. Нарушение системы комплемента и других гомеостатических систем при ОПГ-гестозе: Дис. . канд. мед. наук.- Челябинск, 1998.- 146с.

232. Якубович О.И. Мониторинг системы гемостаза в прогнозировании и преодолении акушерских кровотечений: Дис. . канд. мед. наук.-Екатеринбург, 1999.- 122с.

233. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник.-М.'.Медицина, 1999.-608с

234. Ярославский В.К., Беднарский А.С., Данилова Л.А., Красовская Г.А. Эндоваскулярная лазерная терапия ОПГ-гестозов//Вестник РААГ.-1996.-№3.-С.21-24.

235. Ackerman М., Evans N., Ecklund М. Systemic inflamatory Responce Syndrome, Sepsis and Nutritional support//Crit.Care Nurs Clin, of North. Am.-1994.-Vol.6.-P.321-340.

236. Adams E.M., Finlayson A. Familial aspects of pre-eclampcia and hypertension in pregnancy/ZLancet.-1961 .-P. 1375-1378.

237. Aksoy H., Kumtepe Y., Akcay F., Yildirim A.K. Correlation of P-selectin and lipoprotein(a) and other parameters in preeclampcia//Clin.Exp.Med.-2002.-Vol.2.-P.39-43.

238. Allen J.Y., Tapia-Santigo C., Kutteh W.H. Antiphospholipid antibodies in patients with preeclampcia//Am.J.Repord. Immunol.-1996.-Vol.36.-P.81-85.

239. Alsulyman O.M., Castro M.A., Zuckermann E. Preeclampcia and liver infarction in early pregnancy associated with antiphospholipid syndrome//Obstet.Gynecol.-1996.-Vol.88.-P.644-646.

240. Anzar J., Gilibert J., Estelles A., Espana F. Fibrinolytic activity and protein С in preeclampcia//Tromb.Haemostas.-1986.-Vol.55.-P.314-317.

241. Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T., Bjornsson H., Walker J.J., Snaedal G. Genetic and Familial predisposition to eclampcia and pre-eclampcia in a defined population//Br.J.Obstet.Gynaecol.-1990.-Vol.97.-P .762-769.

242. Arngrimsson R., Geirsson R.T., Cooke A. Renin gene restriction fragment length polymorphism's do not show linkage with preeclampcia and eclampcia//Acta Obstetr. Gynecol. Scand.-1994.-Vol.73 .-P. 10-13.

243. Arngrimsson R., Hayward C., Nadaudt S. Evidence for a Familial pregnancy-induced hypertension locus in the eNOS-gene region//Am.J.Human.Genet.-1997.-Vol.61.-P.354-356.

244. Askar A.A., Croy B.A. Interferon у contributes to the normalcy of murine pregnancy//Biol.Reprod.-1999.-Vol.61.-P.493-502.

245. Askar A.A., DiSanto J.P., Croy B.A. Interferon у contributes to initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy//J.Exp.Med.-2000.-Vol.l92.-N.2.-P.259-269.

246. Ausgeuen R., Lien E., Vience G., Redman C.W.G. Increased maternal plasma levels of soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) in preeclampcia//Eur. J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.-1997.-Vol.71 .-P.53-58.

247. Baindtidge D., Ellis S., Sargent I. HLA-G suppresses proliferation of CD4+ T lymphocytes//J.Reprod. Immunol.-2000.-Vol.48.-P. 17-26.

248. Barden A., Graham D., Beilin L.J. Neutrophil CD1 lb expression and neutrophil activation in pre-eclampcia//Clin.Sci.-1997.-Vol.97.-P.37-44.

249. Bashford J.R. Low-energy laser theraty: Controverses and new research findings//Lasers Surgery Medicine.-1989.-Vol.9.-P.l-5.

250. Bashford M.T., Heifer L.A., Vertrees T.W., Roa B.B., Gregg A.R. Angiotensinogen and endothelial nitric oxyde syhthase gene polymorphisms among Hispanic patients with preeclampcia//Am.J.Obstet.Gynecol.-2001.-Vol. 184(7).-P.1345-1350.

251. Beckerman K.P., Dudley D.J. Reproduction & the immune system: in Medical Immunology /Parslow T.G., Stites D.P., Terr A.I., Imboden J.B.-New York,-2001.-P.548-567.

252. Bedenicki I., Newton D.J., Flanagan B.F., Johnson P.M., Rukavina D., Christmas S.E. Human decidualized endometrial T lymphocytes do to not substantially down-regulate CD3-zeta//Am.J.Reprod.Immunol.-1999.-Vol.41 .-P.245-252.

253. Benyo D.F., Miles T.M., Conrad K.P. Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from the human placenta//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1997.-Vol.82(5).-P. 1582-1588.

254. Benyo D.F., Smarason A., Redman C.W., Sims C., Conrad K.P. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampcia// J.Clin.Endocrinol.Metab.-2001.-Vol.86(6).-P.2505-2512.

255. Bettin S., Halle H., Wenzkowski B.M., Volk H.D., Jahn S. Immunologic parameters in women with normal pregnancy and pre-eclampcia//Zentralbl.Gynakol.-1994.-Vol. 116.-P.260-262.

256. Bouda I., Makrydimas G., Kalaizidis R., Lolis D.E., Siamopoulos K.C., Georgiou I. Interaction between the polymorphisms of the renin-angiotensin system in preeclampcia//Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.-2003.-Vol.l 10(1).-P.8-11.

257. Boyd P.A., Lindenbaum R.H., Redman C. Pre-eclampcia and trisomy 13: A possible association//Lancet.-1987.-Vol.2.-P.425-427.

258. Brenner В., Lanier N., Thaler I. HELLP syndrome associated with factor V R506Q mutation//Br.J.Haematol.-1996.-Vol.92.-P.999-1001.

259. Brockelsby J.C., Anthony F.W., Johnson I.R., Baker P.N. The effects of vascular endothelial growth factor on endothelial cells: a potential role in preeclampsia//Am.J.Obstet.Gynecol.2000.-VoU82.-P. 176-183.

260. Brockhuizen F.F., Tlejalde R., Hamilton P.R: Early-onset preeclampcia, triploidy and fetal hydrops//J.Reprod.Med.-1983.-Vol.78.-P.505-508.

261. Brosens I.A., Robertson W.B., Dixon H.G. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampcia//Obstet. Gynaecol. Ann.-1972.-Vol.1.-P. 177-191.

262. Burlingame J., Musci T.J., Taylor R.N. Long chain 3-acyl CoA fatty acid dehydrogenase G1528C mutations: Association with acute fatty liver of pregnancy but not preeclampcia//J.Soc.Gynecol.Invest.-1997.-Vol.4( 1 ).-P.67.

263. Butterworth B.H., Green I.A., Liston W.A. Immunocytochemical localization of neutrophil elastase in term placenta decidua and myometrium in pregnancy-induced hypertension//Br. J.Obstet.Gynecol.-1991 .-Vol.98 .-P.929-933.

264. Caritis S., Sibai В., Hauth J. Low-dose aspirin to prevent preeclampcia in women at high risk//N.Engl.J.Vtd.-1998.-Vol.338.-P.701-705.

265. Carroli G., duley L., Belizan J.M. Calcium supplementation during pregnancy: A systematic review of randomised controlled trials// Br.J.Obstet.Gynaecol.-1994.-Vol. 101.-P.753-758.

266. Cester N., Staffolani R., Rabini R.A. Pregnancy induced hypertension: A role for peroxidation in microvillus plasma membranes//Mol.Cell.Biochem.-1994.-Vol.131.-P.151-155.

267. Chaiworapongsa Т., Gervasi M.T., Refuerzo J., Epinoza J., Yoshimatsu J., Berman S., Romero R. Maternal lymphocyte subpopulations (CD45RA+ and CD45RO+) in preeclampcia//Am.J.Obstet.Gynecol.-2002.-Vol.l87.-P.889-893.

268. Chambers J.C., Fusi L., Malik I.S., Haskard D.O., De Swiet M., Kooner J.S. Association of maternal dysfunction with preeclampcia//JAMA.-2001.-Vol.285(12).-P.1607-1612.

269. Chantakru S., Miller C., Roach L.E. Contributions from self-renewal and trafficking to the uterine NK cell population of early pregnancy//J.Immunol.-2002.-Vol.l68.-P.22-28.

270. Chen G., Wilson R., Wang S.H. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) gene polymorphism and expression in pre-eclampcia//Clin.Exp.Immunol.-1996.-Vol.l04.-P.154-159.

271. Chesley L.C. Hypertension in pregnancy: Definitions, familial factor and remote prognosis/ZKidney Internat.-1980.-Vol. 18.-P.234-240.

272. Chesley L.C., Annitto J.E., Congrove R.A. The familial factor in toxemia of pregnancy//Obstet.Gynecol.-1968.-Vol.32.-P.303-311.

273. Chesley L.C., Cooper DW. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendents of eclamptic women//Br.J.Obstet.Gynaecol.-1986.-Vol.93.-P.898-908.

274. Chesley's. Hypertensive Disorders in Pregnansy. USA, 1999.-654p.

275. Chisolm J.C., Handorf C.R. Further observations on the etiology of pre-eclampcia: Mobilization of toxic cadmium-metallothionein into the serum during pregnancy//Med.Hypoth.-1996.-Vol.47.-P.123-128.

276. Chumbley G., King A., Holmes N., Loke Y.W. In siru hybridization and northerm blot demonstration of HLA-G mRNA in human trophoblast populations by locus-specific oligonucleotide//Hum.Immunol.-1993.-Vol.37.-P. 17-21.

277. Cincotta R.B., Brennecke S.P. Family history of preeclampcia as a predictor for preeclampcia in primigravidas//Int .J.Gynaecol.Obstet.-l 998.-Vol.60.-P.23-27.

278. Clark D.A., Arck P.C., Chaouat G. Why did your mother reject you? Immunogenetic determinants of the response to environmental selective pressure express at the uterine level//Am.J.Reprod.Immunol.-1999.-Vol.48-P.346-352.

279. Clark P., Boswell F., Greer I.A. The neutrophil and preeclampcia//Semin.Reprod.Endocrinol.-1998.-Vol.l6.-P.57-64.

280. Cocell A.P., Poston L. Flow-mediated vasodilation is enhanced in normal pregnancy but reduced in preeclampcia//Hypertension.-1997.-Vol.30.-P.247-251.

281. Cockell A.P., Learmont J.G., Smarason A.K, Redman C.W.G., Sargent I.L., Poston L. Human placental syncitiotrophoblast microvillous membranes impair maternal vascular endothelial function//Br.J.Obstet.Gynaecol.-1997.-Vol.l04.-P.235-240.

282. Coda N., Suematsu M., Mukai M. Modulation of mitochondrion-mediated oxidative stress by nitric oxide in human placental trophoblastic cells//Am.J.Physiol.-1996.-Vol.271 .-P. 1893-1899.

283. Colbern G.T., Chang M.H., Main E.K. Expression of the nonclassic histocompatibility antigen HLA-G by preeclamptic placenta//Am J.Obstet.Gynecol.-1994.-Vol. 170.-P. 1244-1250.

284. Conde Agudelo A., Althabe F., Belizan J.M., Kafury Goeta A.C. Cigarette smoking during pregnancy and risk of preeclampcia: a systematic review//Am.J.Obstet.Gynecol.-1999.-Vol. 181 (4).-P. 1026-1035.

285. Condrad K.P., Benyo D.F. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampcia//Am J.Reprod.Immunol.-1997.-Vol.3 7.-P.240-249.

286. Conrad K.P., Miles T.M., Benyo D.F. Ciculating levels of immunoreactive cytokines in women with preeclampcia//Am.J.Repord.Immunol.-1998.-Vol.40.-P. 102-111.

287. Cooper D.W., Liston W.A. Genetic control of severe pre-eclampcia//J.Med.Gen.-1979.-Vol. 16.-P.409-416.

288. Cotter A.M., Molloy A.M., Scott J.M., Daly S.F. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of nonsevere preeclampcia//Am.J.Obstet.Gynecol.-2003.-Vol. 189(2).-P.391-394.

289. Crocker I.P., Baker P.N., Fletcher J. Peripheral blood leukocytes antigen expression in pregnancy and preeclampcia//Am.J.Obstet.Gynecol.-1999.-Vol.l80.-P.1310-1311.

290. Crocker I.P., Wellings R.P., Fletcher J., Baker P.N. Neutrophil function in women with pre-eclampcia//Br J.Obstet.Gynaecol.-1999.-Vol. 106.-P.822-828.

291. Current Topic: Pre-eclampcia and placenta//Placenta.-1991.-Vol.l2.-P.301-308.

292. D Anna R., Baviera G., Corrado F., Ientile R., Granese D., Stella N.C. Plasma homocysteine in early and late pregnancies complicated with preeclampsia and intrauterine growth restriction//Acta.Obstet.Gynecol.Scand.-2004.-Vol.83(2).-P.l55-158.

293. Daniel Y., Kupferminc M.J., Baram A., Geva E., Fait G., Lessing J.B. A selective increase in plasma soluble vascular cell adhesion molecule-1 levels in preeclampcia//Am.J.Reprod.Immunol.-1999.-Vol.94(3).-P.355-360.

294. Davidge S.T. Oxidative stress and altered endothelial cell function in preeclampcia//Semin.Reprod.Endocrinol.-1998.-Vol. 16.-P.65-73.

295. De Groot C.J., Taylor R.N. New insights into the etiology of pre-eclampcia//Ann.Med.-1993 .-Vol.25 .-P.243-249.

296. De Messias Reason I.L., Aleixo V., de Freitas H., Nisihara R.M., Mocelin V., Urbanetz A. Complement activation in Brazilian patients with preeeclampcia// J.Investig.Allergol.Clin.Immunol.-2000.-Vol.l0(4).-P.209-214.

297. De Wolf F., Robertson W.B., Brosens I. The ultrastructure of acute atherosis in hypertensive pregnancy//Av .J.Obstet.Gynecol.-1975 .-Vol. 123 .-P. 164-174.

298. Dekker G.A., Sibai B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampcia: current conceps//Am. J.Obstet.Cynecol.-1998.-Vol. 179.-P .13 59-1375.

299. Dekker G.A., Sibai B.M. The immunology of preeclampcia//Semin.Pernatol.1999.-Vol.23 .-P.24-33.

300. Dizon Townson D.S., Major H., Ward K. A promoter mutation in the tumor necrosis alpha gene is not associated with preeclampcia//J.Reprod.Immunol.-1998.-Vol.38(l).-P.55-61.

301. Dizon-Townson D.S., Lu J., Morgan Т.К., Ward K.J.Genetic expression by fetal chorionic villi during the first trimester of human gestation//Am.Obstet.J.Gynecol.2000.-Vol. 183(3).-P.706-711.

302. Dizon-Townson D.S., Meline L., Nelson L.M. Fetal carriers of the V Leiden mutation are prone to miscarriage and placental infarction//Am.J.Obstet.Gynecol.-1997.-Vol. 177 .-P .402-405.

303. Dizon-Townson D.S., Nelson L.M., Easton K. The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampcia//Am.J.Obstet.Gynecol.-1996.-Vol.l75.-P.902-905.

304. Domingo C.G., Domenech N., Aparicio P. Human pregnancy serum inhibits proliferation of T8-depleted cells and their interleukin-2 synthesis in mixed lymphocyte cultures//J.Reprod.Immunol.-1985.-Vol.8.-P.97-l 10.

305. Dreyfus M., Hedelin G., Kutnahorsky R., Lehmann M., Viville В., Fleury A., Barek M., Treisser A., Wiesel M.L., Pasquali J.L. Antiphospholipid antibodirs and preeclampcia: a case-control study//Obstet.Gynecol.-2001.-Vol.97(l).-P.29-34.

306. ECPPA: Randomised trial of low-dose aspirin for the prevention of maternal and fetal complications in high risk pregnant women//Br.J.Obstet.Gynecol.-1996.-Vol.l03.-P.39-47.

307. Effros R.B. Long-term immunological memory agaist viruses//Mech. Ageing Dev.-2000.-Vol. 121 .-P. 161-171.

308. Emonts P., Thousin H., Foidart J.M. Hellp syndrome//Rev.Med.Liege.-1999.-Vol.54, N5.-P.444-447.

309. Endersen M.J.R. Preeclampcia and endothelial cell function//Acta Obstet.Cynecol.Scand.-1995.-Vol.74.-P.667-669.

310. Eriksson J., Forsen Т., Tuomilehto, Osmond C., Barker D. Fetal and childhood growth and hypertension in adult life//Hypertension.-2000.-Vol.36(5).-P.790-794.

311. Esterbauer H. Cytotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidation products//Am.J.Clin.Nutr.-1993.-Vol.57.-P.7795-7865.

312. Faas M.M., Schuiling G.A., Linton E.A., Sargent I.L., Redman C.W. Activation of peripheral leucocytes in rat pregnancy and expermental preeclampcia// AmJ.Obstet.Gynecol.-2000.-Vol.182.-P.351-357.

313. Fabbro D., Elia A.V., Spizzo R., Driul L., Barillari G., Di Loreto C., Marchesoni D., Damante G. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampcia//Gynecol. Obstet. Invest.-2003.-Vol.56(l).-P.17-22.

314. Faxen M., Nisell H., Kublickiene K.R. Altered gene expression! of endothelin-A and endothelin-B receptors, but not endothelin-1, in myometrium and placenta from pregnancies complicated by preeclampcia//Arch.Gynecol.Obstet.-2000.-Vol.264(3).-P.143-149.

315. Fearon D.T., Manders P., Wagner S.D. Arrested differentiation, the self-renewing memory lymphocyte, and vaccination// Science.-2001.-Vol.293.-P.248-250.

316. Feinberg R.F., Kliman H.J., Cohen A.W. Preeclampcia, trisomy 13, and placental bed//Obstet.Gynecol.-1991.-Vol.78.-P.505-508.

317. Fizgerald D.J., Entman S.S., Mulloy K. Decreased prostacyclin biosynthesis preceding the clinical manifestation of pregnancy-indiced hypertension//Circulation.-1987.-Vol.75.-P.956-963.

318. Folgero Т., Storbakk N., Torbersen T. Mutations in mitochondrial transfer acid genes in preeclampcia//Am.J.Obstet.Gynecol.-l996.-Vol. 174.-P. 1626-1630.

319. Forsyth K.D., Levinsky R.J. Fibronectin degradation; an in-vitro model of neutrophil medyated endothelial cell damage//J.Pathol.-1990.-Vol.l61.-P.131-319.

320. Fournel S., Aguerre-Girr M., Hue X. Soluble HLA-G1 triggers CD95/CD95 ligand-mediated apoptosis in activated CD8+cells by interacting CD8//J.Immunol.-2000.-Vol.l64.-P.6100-6104.

321. Friedman S.A., Schiff E., Emeis J.J., Dekker G.A., Kao Li, Sibai B.M. Fetal levels of ctllular fibronectin as a measure of endotelial involvement in preeclampcia//Amer.J.Obstet.&Gynecol.-1997.-Vol.89, N1.-P.47-49.

322. Gao M., Nakabayashi M., Sakura M. The imbalance of plasminogen activators and ingibitor in preeclampcia//J.Obstet.gynaecol.Res.-1996.-Vol.22.-P.9-16.

323. Genbacev O., Zhou Y., Ludlow J.W., Fisher S.J. Regulation of human placental development by oxygen tension//Science.-1997.-Vol.277.-P. 1669-1672.

324. Genbasev O., Joslin R., Damsky C.H. Hypoxia alters gestation human cytotrophoblast differentiation/invasion in vitro and models the placental defects that occur in preeclampcia//J.clin.Invest.-1996.-Vol.97.-P.540-550.

325. Gervasi M.T., Chaiworapongsa Т., Naccasha N., Bianco K., Yoon B.H., Maymon E. Ividence for a systematic maternal inflammatory response in preterm parturition//Am.J.Obstet.Gynecol.-2001 .-Vol. 184.-P.46.

326. Gervasi M.T., Chaiworapongsa Т., Naccasha N., Pacora P., Berman S., Maymon E. Ividence of subclinical systematic maternal inflammation in preterm premature rupture of membranes//Am J.Obstet.Gynecol.-2001 .-Vol. 184.-P.46.

327. Gervasi M.T., Chaiworaponsa Т., Pacora P., Naccasha N., Yoon B.H., Mayon E., Romero R. Phenotypic and metabolic characteristics of monocytes and granolocytes in preeclampcia//Am .J.Obstet.Gynecol.-2001.-Vol.185.-P.792-797.

328. Goldman-Wohl D., Ariel I., Greenfield C., Hochner-Celnikier D., Lavy Y., Yagel S. A study of human leukocyte antigen G expression in hydatidiform moles//Am.J.Obstet.Gynecol.-2001 .-Vol. 185.-P.476-480.

329. Goldman-Wohl D.S., Ariel I., Greenfield C., Hochner-Celnikier D., Cross J., Fisher S. Lack of human leukocyte antigen-G expression in extravillous trophoblasts is associated with pre-eclampsia//Mol.Hum.Reprod.-2000.-Vol.6.-P.88-95.

330. Grandone E., Margaglione M., Colazzo D. Factor V Leiden, > T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preelampcia//Trob.Haemost.-1997.-Vol.77.-P.1052-1054.

331. Grannum H.F., Berkowitz R.L., Hobbins J.C. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity//Amer.J.Obstet.Gynec.-1979.-Vol.133, N 8.-P.155-165.

332. Greer I.A., Leask R., Hodson B.A. Endothelin, elastase and endothelial dysfunction in preeclampcia//Lancet.-1991.-P.337-558.

333. Greer I.A., Lyall F., Perera T. Increased concentration of cytokines interleukin-6 and interleukin-1 receptor antagonist in plasma of women with preeclampcia: A mechanism for endothelial dysfunction?//Obstet.Gynecol.-1994.-Vol.84.-P.937-940.

334. Guo G., Wilton A.N., Fu Y. Angiotensinogen gene variation in a population case-control study of preeclampcia in Australia and Chmese/ZElectrophoresis.-1997.-Vol.18.-P.1646-1649.

335. Hager M. The role of complement in pregnancy induced hypertensive disease/Ant. J.Gynecol. Obstet.-1993 .-Vol.43 .-P. 113-127.

336. Hager M., Bengston A., Karlsson R. Complement activation and anaphylation (C3, C5) formation in preeclampcia//Obstet.Gynecol.-1989.-Vol.73.-N.4.-P.551-556.

337. Haig D. Genetic conflicts in human pregnancy//Q.Rev.Biol.-1993.-Vol.68.-P.495-532.

338. Halim A., Kanayama N., El Marandy E. et al. Correlated plasma elastase and sera cytotoxity in eclampcia. A possible role of endothelin-1 induced neutrophil activation in pre-eclampcia-eclampcia//Am.J.Hypertens.-1996.-Vol.9.-P.33-38.

339. Haller H., Zieger E.M., Homuth V., Drab M., Eichhorn J., Nagy Z. Endothelial adhesive molecules and leucocyte integrins in preeclampcia//Hypertension.-1997.-Vol.29.-P.291-299.

340. Hammer A., Blaschitz A., Daxbock C., Walcher W., Dohr G. Fas and Fas-ligand are expressed in the uteroplacental unit of first-trimester pregnancy//Am J.Reprod.Immunol.-1999.-Vol.41 .-P.41-51.

341. Hara N., Fujii Т., Okai T. Histochemical demonstration of interleukin-2 in decidua cells of patients with preeclampcia.//Am.J.reprod.Immunol.-1995.-Vol.34.-P.44-51.

342. Harrisson G.A., Humphrey K.E., Jones N. A genomewide linkage study of preeclampcia/eclampcia reveals evidence for a candidate region 4g//Am.J.Hum.Genet.-1997.-Vol.60.-P. 1158-1167.

343. Hayashi M., Ohkura Т., Inaba N. Increased levels of serum macrophage colony-stimulating factor before the onset of preeclampcia//Norm.Metab.Res.-2003.-Vol.35(10).-P.588-592.

344. Hayward C., Livingstone J., Holljway S. An exclusion map for pre-eclampcia: assuming an autosomal recessive inheritance//Am.J.Hum.Genet.-1992.-P.749-757.

345. Henriksen T. The role of lipid oxidation and oxidative lipid derivates in the development of preeclampcia//Semin.Perinatol.-2000.-Vol.24(l).-P.29-32.

346. Heyl W., Handt S., Reister F., Gehlen J., Mittermayer C., Rath W. The role of soluble adhesion molecules in evaluating endothelial cell activation in preeclampcia// Am.J.Obstet.Gynecol.-1999.-Vol. 180.-P.68-72.

347. Hopkinson N.C., Powell R.J. Classical complement activacion induced by pregnancy: implications for management of connective tissue diseases //J. Clin.Pathol.- 1992.-Vol.45.- P.66-67.

348. Hsu C.D., Copel J.A., Hong S.F. Trombomodulin levels in preeclampcia, gestational hypertension and chronic hypertension//Obstet.Gynecol.-1995.-Vol.86.-P.897-899.

349. Hubel C.A. Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampcia//Pro.Soc.Exp.Biol.Med.-1999.-Vol.222.-P.222-235.

350. Hubel C.A., Lyall F., Gandley R.E., Roberts J.M. Small low-density lipoproteins and vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) are increased in association with hyperlipidemia in preeclampcia//Metabolism.-1998.-Vol.47.-P.1281-1288.

351. Hubel C.A., Roberts J.M. Lipid metabolism and oxidative stress//Chesley L.S. Hypertensive Disorders in pregnancy.-USA, 1999.-P.453-486.

352. Hunt Beverley Y., Jurd Karen M. Relation between endothelial-cell and infection, inflammation and infarction // Lancet.-1997.-Vol.350, N 9073, P.293-294.

353. Hunt C.M., Sharara A.I. Liver disease in pregnancy//Am.Fam.Physician.-1999.-Vol.59(4).-P.829-836.

354. Igarashi Т., Konno R., Okamoto S. Involvement of granulemediated apoptosis in the cyclic changes of normal human endometrium//TohokuJ.Exp.Med.-2001.-Vol.193, N 1, P.-63-72.

355. Ilhan N., Ilhan N., Simsek M The changes of trace elements, malondialhyde levels and superoxide dismutase activities in pregnancy with or without preeclampcia//Clin.Biochem.-2002.-Vol.35(5).-P.393.-397.

356. Inoe I., Rohrwasser A., Helin C. A mutation of angiotensinogen in patient with preeclampcia leads to altered kinetics of the renin-angiotensin system//J.Biol.Chem.-1995.-Vol.270.-P.l 1430-11436.

357. Inoue I., Nakayima Т., Williams C.S. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro//J.Clin.Invest.-1997.-Vol.99.-P.l786-1797.

358. Jacobson P.B., Schrier D.J. Regulation of CDllb/CD18 expression in human neutrophils by phosholipase A2//J.Immunol.-1993.-Vol.l51.-P.5639-5662.

359. Jelkinann W. Pitfalls in the measurement of circulating vascular endothelial growh factor//Clin.Chem.-2001 .-P.617-623.

360. Jendryczko A., Drozdz M. Increased placental phospholipase A2 activities in pre-eclampcia//Zentralbl. Gynacol.-1990.-Vol.l 12.-P.889-891.

361. Jenkins S.M., Head B.B., Hauth J.C. Severe preeclampcia at < 25 weeks of gestatuon: maternal and neonatal outcomes//Am.J.C>bstet.Gynecol.-2002.-Vol. 186(4).-P.790-795.

362. Jeuneumaitre X., Soublier F., Koteletsev Y.V. Molecular basis of human hypertension: Role of angeotensinogen//CeIl.-1992.-VoI.71.-P.168-180.

363. Johansen M., Redman C.W., Wilkins Т., Sargent I.L. Trophoblast deportation in human pregnancy its relevance for preeclampcia//Placenta.-1999.-Vol.20.-P.531-539.

364. Johnson U., Gustavii D. Complement components in normal pregnancy//Acta path. Microbiol. Scand.- 1987. Vol.9.-P.92-97.

365. Kaaja R.J., Moore M.P., Yandle T.G., Ylicorkala O., Frampton C.M. Blood pressure and vasoactive hormones in mild preeclampcia and normal pregnancy//Hypertens Pregnancy.-1999.-P. 173-187.

366. Kanda Y. Interleukin-2 inhibits the syntesis and release of prolactin from human decidual cells//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1999.-Vol.84(2).-P.677-681.

367. Kanfer A., Bruch J.F., Nguen G. Increased placental antifibrinolytic potential and fibrin deposits in pregnancy-induced hypertension and preeclampcia//Lab.Invest.-1996.-Vol.74.-P.253-258.

368. Karu T.I. Photobiological Fundamentals of low-power Laser Therapy//JIa3ep и здоровье-97: Тез. Докл.1-го Междунар. Конгресса (11-16 ноября).-Кипр, Лимассол.-Россия, Москва: Фирма «Техника», 1997.-С.213-219.

369. Kauma S.W., Bae-Jump V., Walsh S.W. Hepatocyte growth factor stimulates trophoblast invasion: a potential mechanism , for abnormal placentation in preeclampsia//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1999.-Vol.84(l 1).-P.4092-4096.

370. Khong T.Y., De Wolf F., Robertson W.B., Brosens I. Inadequte maternal vascular response to placentation in pregnancy complicated by pre-eclampcia and by small-for-gestational age infants//Br.J.Obstet.Gynaecol.-1986.-Vol.93 .-P. 1049-1059.

371. Kilpatrick D.C., Liston W.A., Gibson F., Livingstone J. Association between susceptibility to preeclampcia within families and HLA-DR4//Lancet.-1989.-Vol.2.-P.1063-1065.

372. Kirschner R.E., Fantini G.A. Role of iron and oxygen-derived free radicals in ischemia-reperfusion injury//J.Am.Coll.Surg.-1994.-Vol.l79(l).-P.103-117.

373. Klausner R.D., Lippincott-Schwartz J., Bonifacino J.S. The T cell receptor: insighits into organelle biology//Annu.Rev.Immunol.-1990.-Vol.6.-P.403-431.

374. Konijnenberg A., van der Post J.A., Mol B.W. Can flow cytometric detection of platelet activation early in pregnancy predict the occurence of preeclampcia?//Am.J.Obstet.Gynecol.-1997.-Vol.l77.-P.434-442.

375. Krauss Т., Kuhn W., Lakoma C. Circulatng endothelial cell adhesion molecules as diagnostic markers for the early identification of pregnant women at risk of developing preeclampcia//Am. J.Obstet.Gynecol.-1997.-Vol. 177.-P.443-449.

376. Kurki Т., Ailus K., Palosuo Т., Yikorkala O. Oxidized low-density lipoprotein, cardiolipin and phosphatidyl serine fail to predict the risk of preeclampcia//Hypertens Pregnancy .-1996.-Vol.15 (2).-P.251-256.

377. Kuwajima Т., Suzuki S., Yoneyama Y., Sawa R., Asakura H., Araki T. Relation between plasma endothelin 1 levels and T helper 1 : T helper 2 cell immunity in women with preeclampcia//Gynecol.Obstet.Invest.-2001 .-Vol.52.-P.260-263.

378. Lade J.A., Moses E.K., Guo G., Wilton A.N., Grehan M., Cooper D.W., Brennecke S.P. The eNOS gene: a candidate for the preeclampsia susceptibility locus?//Hypertens Pregnancy.-1999. Vol. 18( 1).-P.81 -93.

379. Lata J.A., Tuan R.S., Shepley K.J. Localisation of hiatocompatibility complex class 1 and 11 mRNA in human first-trimeste chorionic villi by in situ hybridization//J.Exp.Med.-1992.-Vol. 175 .-P. 1027-1032.

380. Le Bouteiller P., Solier C. Is antigen presentation the primary function of HLA-G? //Microb. Infect.-2001.-Vol.3.-P.323-332.

381. Lee R.M., Brown M.A., Branch D.W., Ward K., Silver R.M. Anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein-l antibodies in preeclampcia//Obstet.Gynecol.-2003.-Vol. 102(2).-P.294-300.

382. Leung D.N., Smith S.C., To K.F., Sahota D.S., Baker Ph.N. Increased placental apoptosis in pregnancies complicated by preeclampcia//Am.J.Obstet.Cynecol.-2001.-Vol. 184.-P. 1249-1250.

383. Leveno K.J., Cunningham F.G. Management of preeclampcia//Chesley L.Hypertensive Disorders in Pregnancy.-USA, 1999.-P.543-580.

384. Levine R.J., Hauth J.C., Curet L.B. Trial of calcium to prevent preeclampcia//N.Engl. J.Med.-1997.-Vol.33 7.-P.69-76.

385. Lichting C., Deutsch M., Brandes J. Immunofluorescent studies of the endometrial arteres in the first trimester of pregnancy//Am.Clin.Pathol.-1985.-Vol.83.-P.633-636.

386. Lie K., Rasmussen S., Brunborg H., Gjessing H.K., Lie-Nielsen E., Irgens L.M. Fetal and maternal contributions to risk of preeclampcia: population based study//B .M.J.-1978.-Vol.316.-P. 1343-1347.

387. Lindoff C., Ingemarsson I., Martinsson G. Preeclampcia is associated with a reduced response to activated protein C//Am.J.Obstet.Gynecol.-1997.-Vol.l76.-P.457-460.

388. Liston W.A., Kilpatrick D.C. Is genetic susceptibility to pre-eclampcia conferred by homozygosity for the same single recessive gene in mother and fetus?//Br.J.Obstet.Gynaecol.-l 991 .-Vol.98.-P. 1079-1086.

389. Livingston J.C., Chin R., Haddad В., McKinney E.T., Ahokas R., Sibai B.M. Reductions of vascular endothelial growth factor and placental growth factor concentrations in severe preeclampsia//Am.J.Obstet.Gynecol.-2000.-Vol. 183(6).-P.1554-1557.

390. Lockwood С J. Stress-associated preterm delivery: the role of corticotropin-releasing hormone//Am.J.Obstet.Gynecol.-1999.-Vol.l80.-P.264-266.

391. Lockwood C.J., Peters J.H. Increased plasma levels of ETl+cellular fibronectin precede the clinical signs of preeclampcia//Am.J.Obstet.gynecol.-1990.-Vol.l62.-P.358-362.

392. Loke Y.W., King A., Burrows T. Evalution of trophoblast HLA-G antigen with a specific monoclonal antibody//Tissue Antigenes.-1997.-Vol.50.-P. 135-146.

393. Lowe D.T. Nitric oxide dysfunction in the pathophysiology of preeclampcia//Nitric Oxide.-2000.-VoL4(4).-P.441-458.

394. Lu D., Maulik N., Moraru I.I. Molecular adaptation of vascular endothelial cells to oxidative stress//Am.J.Physiol.-1993.-Vol.264.-P.715-722.

395. Lyall F., Greer I.A., Boswell F. Suppression of serum vascular endothelial growth factor immunoreactive in normal pregnancy and in pre-eclampcia//BrJ.Obstet.Gynaecol.-1997.-Vol.l04.-P223-228.

396. Maeba R., Maruyama A., Tarutani O. Oxidized low-density lipoprotein induces the production of superoxidase by neutrophils//FEBS Letter.-1995.-Vol.377.-P.309-312.

397. Many A., Westerhausen-Larson A., Kanbour-Shakir A., Roberts J.M. Xanthine oxidase/dehydrogenase is present in human placenta//Placenta.-1996.-Vol.l7.-P.361-365.

398. Martin D. M., Baxter G. D. Allen J.M. Effect of laser pulse repetition rate in low upon peripheral blood flow in human Volunteers//Lasers Surgery Medicine.-1991.-P.83.

399. Masse J., Forest J.C., Montquin J.M. A prospective longitudinal study of platelet angiotensin 11-receptors for the prediction of preeclampcia//Clin.Biochem.-1998.-Vol.31.-P.251-255.

400. Massobrio M., Benedetto C., Bertini E., Tetta C., Camussi G. Immune complexes in preeclampcia and normal pregnancy//Am.J.Obstet.Gynecol.-1985.-Vol.152.-P.578-583.

401. Matalliotakis I., Neonaki M., Giannakopoulou C. Immunology variables in normal pregnancy and spontaneous abortion//J.Fertile Women Med.-1998,-Vol.43, N5.-P.262-266.

402. Matthiesen C., Berg G., Ernerudh J., Skogh T. Lymphocyte subsets and autoantibodies in pregnancies complicated by placental disorders//Am .J.Repord.Immunol.-1995.-Vol.33.-P.31-39.

403. Matthiesen L., Berg G., Ernerudh J., Hakasson L. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in preeclampcia//Am.J.Reprod.Immunol.-1999.-Vol.41,-P. 192-203.

404. Mc Cowan L., Becroft D.M. Beckwith-Weidemamm Syndrome, placental abnormalities and gestational proteinuric hypertension//Obstet.Gynecol.-1994.-Vol.83.-P.813-817.

405. Medawar P.B. Some immunological and endocrinological ploblems raised by the evolution of viviparity in vertebrates//Symp. Soc.Exp.Biol.-1953.-Vol.7.-P.320-328.

406. Mellembakken J.R., Hogasen K., Mollnes Т.Е., Hack C.E., Abyholm Т., Videm V. Increased systemic activation of neutrophils but not complement in preeclampsia//Obstet.Gynecol.-2001.-Vol.97.-P.371-374.

407. Mellor A.L., Munn D.H. Immunology at the maternal-fetal interface: lessons for T cell tolerance and suppression//Annu.Rev.Immunol.-2000.-Vol.l8.-P.367-391.

408. Mogren I. Familial occurrence of preeclampsia//Epidemiology.-1999.-Vol.l0(5).-P.518-522.

409. Moodley J., Ramsaroop R. Placental bed morphology in black women with eclampcia//S.Afr.Med.J.-1989.-Vol. 1989.-P.376-378.

410. Morgan Т., Craven C., Nelson L. Angiotensinogen T235 expression is elevated in decidual spiral arteries//J.Clin.Invest.-1997.-Vol. 100.-P.1406-1415.

411. Morris J., Endersen M.J.R., Watts A. Prepeclamptic placental syncytiotrophoblast microvillous membranes have altered fluidity and inhibit endothelial cell proliferation/ZHypertens Pregnancy.-1996.-Vol.l6(l).-P.78.

412. Myatt L., Rosenfeld R.B., Eis A.L.W. Nitrotyrosine residues in placenta: Evidence of peroxynitrite formation and action//Hypertension.-1996.-Vol.28.-P.488-496.

413. Namba Y., Hondo E., Morimoto M. A study of reproductive performanse in pregnant, IL-2 receptor beta-chain overexprecced transgenic mice//J.Vet.Med.Sci.-2001.-Vol.63. N1.-P.99-101.

414. Namiki A., Brogi E., Kearney M. Hypoxia induces vascular endothelial growth factor in cultured endothelial cells//J.Biol.Chem.-1995.-Vol.270.-P.31189-31195.

415. Nova A., Sibai B.M., Barton J.R. Maternal plasma level of endotelin is increased in preeclamrcia//Am.J.Obstet.Gynecol.-1991 .-Vol. 165.-P.724-727.

416. Odegard R.A., Vatten L.J., Nilsen S.T., Salvesen K.A., Austgulen R. Preeclampcia and fetal growth//Obstet.Gynecol.-2000.-Vol.96(6).-P.950-955.

417. Ohshima K., Nakashima M., Sonoda K. Expression of RCAS1 and FasL in human trophoblastes and uterine glands during pregnancy: the possible role in immune privilege//Clin.Exp.Immunol.-2001.-Vol.l23(3).-P.481-486.

418. Omu A.E., Al-Qattan F., Diejomaoh M.E., Al-Yatama M. Differential levels of T helper cytokines in preeclampcia: pregnancy, labor and puerperium//Acta C)bstet.Gynecol.Scand.-1999.-Vol.78.-P.675-680.

419. O'Shaughnessy K.M., Fu В., Ferraro F., Lewis I., Downing S., Morris N.H. Factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in an East Anglian preeclampsia//Hypertension.-1999.-Vol.33(6).-P.1338-1341.

420. Oyama R. The relationship between the level of expression of intercellular adhesion molecule-1 in placenta and onset of preeclampsia//J.Obstet.Gynaecol.Res-2001Vol.27(3).-P. 147-154.

421. Palan P.R., Mikhail M.S., Romney S.L. Placental and serum levels of carotenoids in preeclampcia//Obstet.Gynecol.-2001.-Vol.98(3).-P.459-462.

422. Pandey S., Gujrati V.R., Chandravati. Status of human placental lipid peroxidation, superoxide dismutase and catalase during pregnancy-induced hypertension (PIH)// Asia Pacific.J.Pharmacol.-1995.-Vol. 10.-P. 1041-1043.

423. Poranen A.K., Ekblad U., Uotila P., Ahotupa M. Lipid peroxydation and antioxidans in normal and pre-eclamptic pregnancies//Placenta.-1996.-Vol.l7.-P.401-405.

424. Poston L. Is oxidative stress involved in the aetiology of pre-eclampcia?//Acta Paediatr.-2001.-Vol.90(436).-P.3-5.

425. Pouta A., Vuolteenado O., Chidini A. The association of plasma endothelin with clinical paramrter in preeclampcia//Fin. Hypertens. pregnancy.-1998.-Vol. 17(2).-P.135-145.

426. Raines E.W., Ross R. Smooth musche cells and the pathogenesis of the lesions of atherosclerosis//Br.heart.J.-1993.-Vol.69.-P.530-537.

427. Rebelo I., Carvalho-Guerra F., Pereira-Leite L. Comparative study of lactoferrin and other blood markers on inflammatory stress between preeclamptic and normal pregnancies//Eur. J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.-1996.-Vol.64.-P. 167-173.

428. Redman C.W. Current topic: Pre-eclampcia and the placenta//Placenta.-1991.-Vol.l2.-P.301-308.

429. Redman C.W., Sargent I.L. Placental debris, oxidative stress and pre-eclampcia//Placenta.2000.-Vol.21 .-P.597-602.

430. Redman C.W.G., Sacks G.P., Sargent I.L. Preeclampcia. An excessive maternal inflammatory response to pregnancy//Am.J.Obstet.Gynecol.-1999.-Vol.l80.-P.499-506.

431. Reinthaller A., Mursch-Edlmayr G., Tatra G. Trombin-antithrombin 111 complex levels in normal pregnancy with hypertensive disorders and after delivery//Br.J.Obstet.Gynaecol.-1990.-Vol.97.-P.506-510.

432. Remuzzi G., Marchesi D., Zoja C. Reduced umbilical and placental vascular prostacyclin in severe pre-eclampcia//Prostaglandins.-1980.-Vol.20.-P.105.

433. Roberts J.M. Objective evidence of endothelial dysfunction in preeclampsia//Am.J.of Kidney Diseases.-1999.-Vol.33(5).-P.992-997.

434. Roberts J.M., Editor S. Pathology and Pathophysiology of preeclampcia// Chesley L.S. Hypertensive Disorders in pregnancy-USA, 1999.-P.229-374.

435. Roberts J.M., Hubel C.A. Is oxidative stress the link in the two-stage model of pre-ecIampsia?//Lancet.-1999.-Vol.354.-P.788.

436. Robertson W.B., Brosens J., Dixon H.G. The pathological response of the vessels of the placental bed to hypertensive pregnancy//J.Pathol.Bacteriol.-1976.-Vol.93.-P.581-592.

437. Rodesch F., Simon P., Donner C., Jauniaux E. Oxygen measurements in endometrial and trophoblast tissues during early pregnancy//Obstet.GynecoI.-1992.-Vol.68.-P.597-599.

438. Rotchell Y.E., Cruickshank J.K., Phillips G.M. Barnados low-dose aspirin study in pregnancy (BLASP): A randomised trial for the prevention of pre-eclampcia and its complications//Br.J.Obstet.Gynecol.-1998.-Vol.l05.-P.286-292.

439. Rotmensch S., Liberati M., Mittlemann M., Ben-Rafael Z. Activated protein С resistace and adverse pregnancy outcome//Am.J.Obstet.Gynecol.-1997.-Vol.171.-P.170-173.

440. Sabatier F., Bretelle F., D"ercole C., Boubli L., Sampol J., Digant-George F. Neutrophil activation in preeclampcia and isolated intrauterine growth restriction// Am.J.Obstet.Gynecol.-2000.-Vol. 183 .-P. 1558-1563.

441. Sachez S.E., Zhang C., Williams M.A., Ware Jauregui S., Larrabure G., Bazul V., Farrand A. Tumor necrosis factor-alpha soluble receptor p55 (sTNFp55) and risk of фeeclampcia//J.Reprod.Immunol.-2000.-Vol.4791 ).-P.49-63.

442. Sacks G., Sargent I., Redman C. An innate view of human pregnancy//Immunol.Today.-1999.-Vol.20.-P.l 14-118.

443. Sacks G.P., Studena K., Sargent K., Redman C.W. Normal pregnancy and both produce inflammatory changes in peripheral leukocytes akin to those of sepsis//Am.J.Obstet.Gynecol.-1998.-Vol.l79.-P.80-86.

444. Saito S. Cytokine network at the feto-placental interface//J.Reprod.Immunol.-2000.-Vol.47.-P.87-103.

445. Saito S., Sakai M., Sasaki Y., Tanebe K., Tsuda H., Michimata T. Quantitative analysis of peripheral blood Tho, Thi, Th2 and Th^Tl^ cell ratio during normal human pregnancy and preeclampcia//Clin.Exp.Immunol.-1999.-Vol. 177.-P.550-555.

446. Saito S., Tsukaguchi N., Hasegawa T. Distribution of Thl, Th2 and ThO and the Thl:Th2 cell rations in human peripheral and endometrial T cells/Mm. J.Reprod.Immunol.-1999.-Vol.42.-P.240-245.

447. Saito S.} Umekage H., Sakamoto Y., Sakai M., Tanebe K., Sasaki Y. Increase T-helper-1 type immunity and decreased T-helper-2 type immunity in patients with preeclampcia//Am.J. Repord.Immunol.-1999.-Vol.41.-P.297-306.

448. Salafia C.M., Pezzullo J.C., Chidini A. Clinical correlations of placental pathology in preterm pre-eclampcia//Placenta.-1998.-Vo!.19(l).-P.67-72.

449. Rotchell Y.E., Cruickshank J.K., Phillips G.M. Barnados low-dose aspirin study in pregnancy (BLASP): A randomised trial for the prevention of pre-eclampcia and its complications//Br.J.Obstet.Gynecol.-1998.-Vol.l05.-P.286-292.

450. Rotmensch S., Liberati M., Mittlemann M., Ben-Rafael Z. Activated protein С resistace and adverse pregnancy outcome//Am.J.Obstet.Gynecol.-1997.-Vol.l71.-P.170-173.

451. Sabatier F., Bretelle F., D"ercole C., Boubli L., Sampol J., Digant-George F. Neutrophil activation in preeclampcia and isolated intrauterine growth restriction// Am.J.Obstet.Gynecol.-2000.-Vol. 183 .-P. 15 58-1563.

452. Sachez S.E., Zhang C., Williams M.A., Ware Jauregui S., Larrabure G., Bazul V., Farrand A. Tumor necrosis factor-alpha soluble receptor p55 (sTNFp55) and risk of rpeeclampcia//J.Reprod.Immunol.-2000.-Vol.4791).-P.49-63.

453. Sacks G., Sargent I., Redman C. An innate view of human pregnancy//Immunol.Today.-1999.-Vol.20 .-P. 114-118.

454. Sacks G.P., Studena K., Sargent K., Redman C.W. Normal pregnancy and both produce inflammatory changes in peripheral leukocytes akin to those of sepsis//Am.J.Obstet.Gynecol.-1998.-Vol.l79.-P.80-86.

455. Saito S. Cytokine network at the feto-placental interface//J.Reprod.Immunol.-2000.-Vol.47.-P.87-103.

456. Saito S., Sakai M., Sasaki Y., Tanebe K., Tsuda H., Michimata T. Quantitative analysis of peripheral blood Th0, Thb Th2 and Th^Th^ cell ratio during normal human pregnancy and preeclampcia//Clin.Exp.Immunol.-1999.-Vol.l77.-P.550-555.

457. Saito S., Tsukaguchi N., Hasegawa T. Distribution of Thl, Th2 and ThO and the Thl:Th2 cell rations in human peripheral and endometrial T cells//Am.J.Reprod.Immunol.-1999.-Vol.42.-P.240-245.

458. Saito S., Umekage H., Sakamoto Y., Sakai M., Tanebe K., Sasaki Y. Increase T-helper-1 type immunity and decreased T-helper-2 type immunity in patients with preeclampcia//Am.J. Repord.Immunol.-1999.-Vol.41 .-P.297-306.

459. Salafia C.M., Pezzullo J.C., Chidini A. Clinical correlations of placental pathology in preterm pre-eclampcia//Placenta.-1998.-Vol.l9(l).-P.67-72.

460. Schjetlein R., Haugen G., Wishoff F. Markers of intravascular coagulation and fibrinolysis in preeclampcia. Association with intrauterine growth retardation//Acta Obstet.Gynecol. Scand.-1997.-Vol.76.-P.541 -546.

461. Serdar Z., Gur E., Colakoethullary M., Develioethlu O., Saradol E. Lipid and protein oxidation and antioxidant function in women with mild and severe preeclampcia//Arch.Gynecol.Obstet.-2003.-Vol.268( 1 ).-P. 19-25.

462. Shaarawy M., Didy H.E. Thrombomodulin, plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) and fibronectin as biomarkers of endothelial damage in preeclampcia and eclampcia//lnt.J.Gynaecol.Obstet.-1995 .-Vol.55 .-135-139.

463. Sheppard B.L., Bonnar J. An ultrastructural study of uteroplacental spiral arteries in hypertensive and normotensive pregnancy and fetal growth retardation//Br.J.Obstet.Gynaecol.-1981.-Vol.88.-P.695-705.

464. Siklos P., Nemrth-Csoka A., Bartalits L., Ungar L., Totpal K., Garam T. Decreased killer cell activity in preeclampcia//Gynecol.Obstet.Invest.-1987.-Vol.23.-P.84-88.

465. Simon P., Fauset R., Pilorge M. Association of HLA DR4 with the risk of reccurence of pregnancy hypertensoin/ZKidney Int.Suppl.1988.-Vol.25.-P.125-128.

466. Sims H.F., Brackett J.C., Powell C.K. The moleculare basis of pediatric long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency associated with maternal acute fatty liver of pregnancy/ZProc.Natt.Acad.SCI USA.-1995.-Vol.92.-P.841-845.

467. Smarason A.K., Sargent I.L., Starkey P.M. The effect of placental syncytiotrophoblast microvillous membranes from normal and pre-eclamtic women on the growth endothelial cells in vitro//Br.J.Obstet.Gynaecol.-1993.-Vol.lOO.-P.943-949.

468. Smith G.N., Walker M., Tessier J.L., Millar J.G. Increased incidence of preeclampcia in women conceiving by intrauterine insemination with donor versuspartner sperm for treatment of primary infertility//Am.J.Obstet.GynecoL-1997.-Vol.l 77.-P.455-458.

469. Sohda S., Arinami Т., Hamada H. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and pre-eclampcia//J.Med.Gen.-1997.-Vol.34.-P.525-526.

470. Sorensen Т.К., Malinow M.R., Williams M.A., King I.B., Luthy D.A. Elevated second-trimester serum homocysteine levels and subsequent risk of preeclampcia//Gynecol.Obstet.Invest.-1999.-Vol.48(2).-P.98-103.

471. Sotnikova L.G., Naumov A.V., Kuznetsova V.A. The value of some parameters of erythrocyte membrane lipid peroxydation in late gestosis//Akush.Ginekol.-1986.-N4.-P.20-22.

472. Staff A.C., Ranheim Т., Khoury J., Henriksen T. Increased contents of phosfolipids, cholesterol and lipid peroxides in decidua basalis in women with preeclampcia//Am.J.Obstet.Gynec.-1999.-Vol. 180(3).-P.587-592.

473. Stallmach Т., Hebisch G., Joller H. Expression pattern of cytokines in the different compartmens of feto-maternal unit under various conditions//Reprod.Fertil.Devel.- 1995.-Vol.7.-P. 1573-1580.

474. Stark J.M. Pre-eclampcia and cytokine induced oxidative stress//Br. J.Obstet.Gynecol.-1993 .-Vol. 100.-P. 105-109.

475. Steinborn A., Sohn C., Sayehli C., Niederhut A., Schmitt E., Kaufinann M. Preeclampcia, a pregnancy-speciphic disease, is associated with fetal monocyte activation//Clin.Immunol.-2001 .-Vol. 100.-P.3 05-310.

476. Sterwart D.J., Monge J.C. Hyperlipidemia and endothelial disfunction//Curr. Opin.Lipidol.-1993 .-Vol.4.-P.319-3 24.

477. Stone J., Itin A., Alon T. Development of retinal vasculature is mediated by hypoxia-induced vascular endotelial growth factor (VEGF) expression by neuroglia//J.Neurosci.-1995 .-Vol. 15 .-P.473 8-4747.

478. Storbakk N., Torbergersen Т., Oyan P. Mutations in mitochondrial transfer acid genes in pre-eclampcia//Am.J.Obstet.Gynecol.-1996.-VoL174.-P. 1626-1630.

479. Strauss A.W., Bennet M.J., Sims H.F. Inherited long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase defiency and fetal-maternal interaction cause maternal liver disease and other pregnancy complications//Semin.Perinatol.-1999.-Vol.23(2).-P. 100-112.

480. Studena K., Sacks G.P., Sargent I.L. Leucocyte phenotypic and functional changes in preeclampcia and normal pregnancy. Combined detection by blood flow cytometry//J.Soc.Gynecol.Invest.-1997.-Vol.4.-P.664.

481. Susan M., Roberts F., Roberts J.M. Defects in Placental and Placental Perfusion.//Hypertensive Disorders in Pregnancy.-USA, 1999-P.377-394.

482. Sutherland A., Cooper D.W., Howie P.W. The incidence of severe pre-eclampcia amongst mothers-in-law of pre-eclamptics and controls//Br.J.Obstet.Gynecol.-1981.-Vol.88.-P.785-791.

483. Takagi Y., Nikaido Т., Toki Т., Kita N., Kanai M., Ashida Т., Ohira S., Konishi I. Levels of oxidative stress and redox-related molecules in the placenta in preeclampcia and fetal growth restriction//Virchows.Arch.-2004.-Vol.24(1).-P.29-32.

484. Takakuwa K., Arakawa M., Tamura M. HLA antigens in patients with severe preeclampcia//J.Perinat. Med.-1997.-Vol.25.-P.79-83.

485. Takiuti N.H., Kahhale S., Zugaib M. Stress-related preeclampcia: an evolutionary maladaptacion in exaggerated stress during pregnancy ?//Med.Hypotheses.-2003 .-Vol.60(3).-P.328-331.

486. Taylor R.N. Review: Immunobiology of preeclampcia//Am.J.Reprod.Immunol.-1997.-Vol.37.-P.79-86.

487. Taylor R.N., de Groot C.J., Cho Y.K., Lim K.H. Circulating factors as markers and mediators of endothelial cell dysfunction in preeclampsia//Semin.Reprod.Endocrinol.-1998.-Vol. 16.-P. 17-31.

488. Taylor R.N., Heilbron D.C., Roberts J.M. Growth factor activity in the blood of women in whom preeclampcia develops is elevated from early pregnancy//Am.J.Obstet.Gynecol.-1990.-Vol. 163 .-P. 1839-1844.

489. Taylor R.N., Musci T.J.', Rodgers G.M. Preeclamptic sera stimulate increased platelet-derived growth factor mRNA and protein expression by cultured human endothelial cells//Am.J.Reprod.Immunol.-1991 .-Vol.25.-P.105-108.

490. Taylor R.N., Roberts J.M. Endotelial cell dysfimction/ZHypertensive disorders in pregnancy.-USA, 1999.-P.395-429.

491. Tempfer C.B., Dorman K., Deter R.L., О Brien W.E., Gregg A.R. An endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with preeclampcia//Hypertens Pregnancy.-2001.-Vol.20(l).-P.107-118.

492. Thellin O., Coumans В., Zorzi W., Igout A., Heinen E. Toleranse to the foeto-placental graft: ten ways to support a child for nine months//Curr.Opin.Immunol.-2000.-Vol.l2.-P.731-737.

493. Throp J.A., Walsh S.W., Brath P.C. Low-dose aspirin ingibits thromboxane, but not prostacyclin production by human placental arteries//Am.J.Obstet.Gynecol.-1988.-Vol.159.-P. 12381-1384.

494. Toberek M., Barger W., Mattson M.P. Lipoleic acid and TNF-a cross-amplify oxidative inury and dysfunction of endothelial cells//J.Lipid.Res.-1996.-Vol.37.-P.123-135.

495. Toberek M., Hennig B. Is endothelial cell autocrine production of tumor necrosis factor a mediator of liped-induced endothelial dysfunction./ZMed.Hypoth.-1996.-Vol.47.-P.377-382.

496. Tolan I., Tolan D. Evidentierea eritrociteler fetale in circulatia materna la cazurile Rh negative//Obstet. Si Ginec.-1974, Vol.2. - P. 187-190.

497. Tong X., Li S., Zhao Y. Expression of endothelial nitric oxide synthase gene in placental villus of preeclampcia//Zhonghua.Fu.Chan Ke.Za.Zhi.-1998.-Vol.33(9).-P.527-528.

498. Treem W.R., Shop M.E., Hale D.E. Acute fatty liver of pregnancy, hemolysis, elevated liver enzymes and platelets and long chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency//AmJ.Gastroenter.-l996.-Vol.91 .-P.2293-2300.

499. Trupin L.S., Simon L.P., Eskenazi B. Change in paternity: a risk factor for preeclampcia in multiparas//Epidimiology.-1996.-Vol.7.-P.240-244.

500. Tyni Т., Ekholm E., Pihko H. Pregnancy complications are freqent in long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme a dehydrogenase deficiency/Mm.J.Obstet.Gynecol.-1998.-Vol.l78(3).-P.603-608.

501. Umans J.G., Lindheimer M.D. Antihypertensive Treatment//Chesley L.Hypertensive Disorders in Pregnancy.-USA, 1999.-P.581-604.

502. Van Beck E., Peeters L.L. Pathogenesis of preeclampcia: a comprehensive model//Obstet. Gynecol.Surv—1998—Vol.-53(4)-P.233-239.

503. Van Wjlk I.J., Griffioen S., Tjoa M.L., Mulders M.A., van Vugt J.M., Loke Y.W., Oudejans C.B. HLA-G expression in trophoblast cells circulating in maternal peripheral blood during early pregnancy//Am.J.Obstet.Gynecol.-2001.-Vol. 184 (5).-P.991-997.

504. Viece G.S., Johnson P.M. Growth factors and cytokines at the maternal/fetal interface//Biochem.Soc.Trabs.-2000.-Vol.28.-P.191-195.

505. Wallenberg G.C.S., Dekker G.A., Makovitz J.W., Rotmans N. Effect of low-dose aspirin on vascular refractoriness in angiotensin-sensitive primigravid women//Am .J.Obstet.Gynecol.-1991.-Vol. 164.-P.1169-1173.

506. Walsh S.W., Wang Y. Deficient glutathione peroxidase activity in preeclampcia is associated with increased placental production and lipid peroxides//Am.J.Obstet.Gynecol.-1993 .-Vol. 169.-P. 1456-1461.

507. Walsh S.W., Wang Y. Trophoblast and placental villous core production of lipid peroxydes, thromboxane and prostocyclin in preeclampcia//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1995 .-Vol.80(6).-P. 1888-1893.

508. Walsh S.W., Wang Y., Vaughan J.E. Placental production of 8-isoprostome is significanty increased in preeclampcia//J.Soc.Gynecol.Invest.-1997.-Vol.4.-P.96.

509. Wang Y., Walsh S.W. Antioxidant activities and mRNA expression of superoxide dismutase, catalase and glutathione peroydase in normal and preeclamptic placentas//J.Soc.Gynecol.Invest.-1996.-Vol.3.-P. 179-184.

510. Wang Z., Zhang G., Lin M. Mitichondrial tRNA (leu) (UUR) gene mutation and the decreased activity of cytochrome С oxidase in preeclampcia//J.Tongji.Med.Univ.1999.-Vol.l9(3).-P.209-211.

511. Ward K., Hata A., Jeuemaitre X. A molecular variant of angiotensinogen associated with preeclampcia//Nat.genet.-l993.-Vol.4.-P.59-61.

512. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomen?//Immunol.Today.-1993 .-Vol.-P.3 53-3 56.

513. Weis A., Wiskocil R.L., Stobo J. The role of T3 surface molecules in the activation of human T cells: a two-stimules requirement for IL-2 production reflrcts events occurring at a pretranslational level//J.Immunol.-1984.-Vol.l33.-P. 123-128.

514. Westergaad J., Stekan S. Quantitative comparison of circulating immune complexes in normal pregnancy and pregnancy related hypertension//Acta Obstet. Gynecol Scand. 1986, -Vol. 65.-N2.-P.181-182,.

515. Wetzka В., Chrnock-Jones D.S., Viville B. Expression of prostscyclin and tromboxane synthases in placenta and placental bed after pre-eclamptic pregnancies/ZPlacenta.-1996.-Vol. 17.-P.573-581.

516. Whtitecar P.W., Boggess K.A., McMahon M.J., Thorp J.M., Taylor D.D. Altered expression of TCR-CD3zeta induced by sera from women with preeclampcia//Am.J.Obstet.Gynecol.-200l.-Vol.Voll85.-P.8l2-818.

517. Wilcken В., Leung K.C., Hammond J., Kamath R., Leonard J.V. Pregnancy and fetal long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase deficiency//Lancet.-1993.-Vol.41.-P.407-408.

518. Williams M.A., Woelk G.B., King I.B., Jenkins L., Mahomed K. Plasma carotenoids, retinol, tocopherols and lipoproteins in preeclamptic and normotensive pregnant Zimbabwean wqmen//Am.J.Hypertens.-2003.-Vol.l6(8).-P.665-672.

519. Witlin A.G., Saade G.R., Mattar F., Sibai B.M. Predictirs of neonatal outcome in women with severe preeclampcia between 24 and 33 weeks gestation//Am. J.Obstet.Gynecol.-2000.-Vol. 182.-P.607-611.

520. Xia Y., Wen H., Bobst S., Day M.C., Kellems R.E. Maternal autoantibodies from preeclamptic patients activate angiotensin receptors on human trophoblast cells//J.Soc.Gynecol.Invesig.-2003.-Vol.l0.-P.82-93.

521. Xiong X., Fraser W.D., Demianczuk N.N. History of abortion, preterm, term birth and risk of preeclampcia: a population-based study//Am.J.Obstet.gynecol.-2002.-Vol. 187(4).-P. 1013-1018.

522. Yoneyama Y., Sawa R., Suzuki S., Miura A., Kobayashi H., Doi D., Yoneyama K., Araki T. Relation between adenosine deaminase activites and cytokine-producing T cells in women with preeclampcia//Clin.Biochem.-2002.-Vol.35.-P.303-306.

523. Yu S.T., Matsui К., Ozdermirli M. Molecular and cellular mechanisms regulating T and В cell apoptosis troungh Fas/Fsal interaction/flnt.Rev.Immunol.-1999.-Vol.18, N.5-6.-P .485-513.

524. Zeek P.M., Assali N.S. Lesions of toxemia in the decidua associated with eclamptgenic toxemia//Am. J.Clin.Pathol.-1950.-Vol.20.-P. 1099-1109.

525. Zeeman G.G., Alexander J.M., Mclnture D.D., Devaraj S., Leveno K.J. Homocysteine plasma concentration levels for the prediction in women with chronic hypertension//Am.J.Obstet.Gynecol.-2003.-Vol. 189(2).-P.574-576.

526. Zhang C., Williams M.A., King I.B., Dashow E.E., Sorensen Т.К., Frederick I.O., Thompson M.L., Luthy D.A. Vitamin С and risk of preeclampcia — results from dietary questionnaire and plasma assay//Epidemiology.-2002.-Vol.l3(4).-P.409-416.

527. Zhou R., Yang Y., Xiong Q., Cao X. Detection of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in preeclampcia//Sichuan.Da.Xue.Bao.Yi.Xue.Ban.-2003.-VoI.34(4).-P.671-673.

528. Zhou Y., Damsky C.H., Chiu K. Preeclampcia is associated with abnormal expression of adhesion molecules by invasive cytotrophoblasts//J.Clin.Invest.-1993.-Vol.91 .-P.950-960.

529. Zhou Y., Damsky C.H., Fisher S.J. Preeclampcia associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic adhesion phenotype. One cause of dedective defective endovascular invasion in this syndrome?//J.Clin.Invest.-1997.-Vol.99-P.2155-2164.

530. Zhou Y., Fisher S.J., Janatpour M. Human cytotrophoblasts adopt a vascular phenotype as they differentiate. A strategy for successful endovascular invasion?//J.Clin.Invest.-1997.-Vol.99.-P.2139-2151.

531. Zusterzeel P.L., Visser W., Peters W.H., Merkus H.W., Nelen W.L., Steegers E.A. Polymorphism in the glutathione S-transferase PI gene and risk for preeclampsia//Obstet. Gynecol.-2000.-Vol.96(l).-P.50-54.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Механизмы формирования и пути оптимизации аллостаза при гестозе

Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы формирования и пути оптимизации аллостаза при гестозе

Оглавление диссертации Севостьянова, Ольга Юрьевна :: 2005 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Севостьянова, Ольга Юрьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы формирования и пути оптимизации аллостаза при гестозе"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Севостьянова, Ольга Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций