Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Механизмы агрессивного действия таблеток нестероидных противовоспалительных средств и стоматологичкских инструментов на ткани полости рта

Решетников Алексей Петрович

МЕХАНИЗМЫ АГРЕССИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ТАБЛЕТОК НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ И СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ИНСТРУМЕНТОВ НА ТКАНИ ПОЛОСТИ РТА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.14 - стоматология

,1 7 НОЯ 2011

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск-2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор

Ураков Александр Ливиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

профессор Демидова Марина Александровна

доктор медицинских наук

профессор Цепов Леонид Макарович

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, г. Москва

Защита состоится "_"_2011 г. в _часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.097.02 при ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

А.А. Яйленко.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Зубная боль, вызванная кариесом, является наиболее частой причиной, вынуждающей пациентов обращаться за стоматологической помощью [Луцкая И.К., 2009; 2010; Рединова Т.Л., 2010; Allies G., 2008]. Устранение зубной боли и лечение кариеса сегодня немыслимо без применения стоматологических инструментов и таких лекарственных средств, как местные анестетики (МА) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При этом МА используются в виде растворов и вводятся пациентам, как правило, врачами путем аппликаций и инъекций, а НПВС используются внутрь в виде таблеток самими пациентами путем глотания целых таблеток, либо путем их разжевывания и рассасывания. Стоматологические инструменты применяются для создания прицельных механических дефектов в «нужном месте». Однако иногда возможны «промахи», и инструментальное повреждение возникает в «ненужном месте.

Показано, что применение МА опасно высокой вероятностью развития аллергической реакции, а применение НПВС - вероятностью развития язв в желудочно-кишечном тракте особенно при проглатывании таблеток целиком [Боровский Е.В., 2003; Машковский М.Д., 2007; Харкевич Д.А., 2007]. Поэтому для профилактики указанных осложнений рекомендуется применять пробу на переносимость и не глотать таблетки без предварительного разжевывания или рассасывания.

В последние годы показано, что подкожная инъекция растворов многих ЛС может завершиться развитием в подкожно-жировой клетчатке постинъекционного воспалительного инфильтрата и абсцесса при отсутствии инфекционного заражения и аллергии. Причиной этих повреждений может являться денатурирующая активность лекарств, обусловленная чрезмерно большими значениями гиперосмотичности, гиперкислотности, либо иной характеристики физико-химического состояния, выходящими за пределы диапазона безопасных значений, совместимых с жизнеспособностью тканей, поскольку стандарты качества лекарств и технологий их применения не включают контроль их локальной токсичности [Ураков А.Л. и соавт., 2009].

В связи с этим исследование механизмов медикаментозных и инструментальных повреждений в полости рта при стоматологических вмешательствах может расширить перечень повреждающих факторов и указать путь повышения безопасности стоматологической помощи.

Цель исследования

Выяснение роли продолжительности локального взаимодействия, кислотной, осмотической, механической и температурной активности таблетированных лекарств и стоматологических инструментов в их местном агрессивном действии на ткани полости рта.

Задачи исследования

1. Конкретизировать перечень ятрогенных повреждений тканей полости рта у пациентов, вызванных стоматологическим пособием. Определить перечень таблеток с НПВС, оказывающих агрессивное местное действие на мягкие и твердые ткани во рту пациентов при разжёвывании и рассасывании. Определить фармацевтические диапазоны значений диаметра, толщины, объема, твердости, распадаемости, осмотической и кислотной активности таблетированных препаратов, распределить лекарства по группам с малыми и большими значениями этих характеристик.

2. Исследовать динамику состояния зубной эмали и слизистой оболочки полости рта при разжёвывании и рассасывании таблеток лекарственных средств с учетом их физико-химической активности, выявить агрессивные лекарства и факторы взаимодействия. Определить максимально допустимую длительность безопасного непрерывного контакта агрессивных лекарств с зубной эмалью и слизистыми оболочками полости рта и разработать способ повышения безопасности приема таблеток внутрь.

3. Определить перечень стоматологических инструментов, оказывающих агрессивное местное действие на ткани полости рта пациентов при стоматологическом вмешательстве, исследовать особенности конструкции инструментов, соизмеримость их размеров с размерами ротовой полости пациентов, выявить агрессивные элементы конструкции и факторы взаимодействия с тканями в области рта и разработать способы и устройства, повышающие безопасность стоматологического пособия.

Научная новизна исследования

Впервые: - систематизирован перечень и определен характер медикаментозных и инструментальных повреждений мягких и твердых тканей полости рта, возникающих при стоматологическом пособии.

- определен безопасный диапазон потенциально агрессивных физико-химических факторов взаимодействия таблетированных НПВС и стоматологических инструментов с мягкими и твердыми тканями в ротовой полости.

- проведено сравнительное исследование влияния таблеток НПВС на состояние зубной эмали, брекет-систем, зубных пломб, протезов и слизистые оболочки полости рта в зависимости от показателей качества, факторов взаимодействия, у курящих и некурящих мужчин и женщин.

- выявлено наличие разной степени распадаемости, твердости и закисляющей активности у изучаемых лекарственных таблетированных средств, предопределяющих длительное нахождение и агрессивное действие их в полости рта при рассасывании.

изучена соразмерность рабочих частей стоматологических инструментов с удаленностью зубов от ротового отверстия взрослых людей.

- на основании результатов проведенного исследования получены и выявлены недостатки в конструкции стоматологического зеркала,

оказывающее агрессивное действие на угол рта пациентов при стоматологическом вмешательстве на молярах.

Установлено: - наиболее агрессивная роль для твердых и мягких тканей полости рта, высокие показатели закисляющей и гиперосмотической активности таблетированных ЛС, а также длительное неподвижное нахождение их на одном месте, приводящее к возникновению физико-химического ожёга и деструкция тканей.

- при длительном контакте таблеток кеторола, ацетилсалициловой и аскорбиновой кислоты со слизистой оболочкой губ и десен полости рта у мужчин более выражена, устойчива к раздражающему действию таблеток, чем у женщин. Кроме этого показано, что у курящих мужчин и женщин устойчивость к медикаментозному повреждению слизистых оболочек губ и десен выше, чем у некурящих.

Впервые предложено: - стандартизировать твердость, закисляющую, гиперосмотическую активность и раздражающее действие (локальную токсичность) лекарственных средств на мягкие и твердые ткани полости рта, для уменьшения повреждающего действия таблеток при их разжёвывании и рассасывании

- запатентованное устройство и способ защиты тканей угла рта от механического повреждения при стоматологическом пособии на молярах, способ экспертизы безопасности и оценки локальной токсичности лекарственных средств.

Практическая значимость

Необходимо учитывать важнейшую роль физико-химических показателей качества таблетированных лекарственных средств применяемых в стоматологии. Изоосмотичность, нейтральность рН и низкая твердость таблетированных лекарственных средств повышает безопасность их местного действия на твердые и мягкие ткани полости рта, а гиперосмотичность, гиперкислотность и высокая твердость таблеток повышают локальную агрессивность препаратов, которая может быть выявлена по локальной гипертермии.

Выявленные особенности распределения в полости рта таблетированных лекарственных средств в процессе разжёвывания и физико-химические показатели качества лекарственных средств позволили предложить эффективный способ экспертизы безопасности лекарственных средств и способ оценки локальной токсичности для предотвращения деэпителизирующего и деминерализующего действия на твердые и мягкие ткани полости рта.

Выявленные агрессивные элементы в конструкции стоматологических инструментов во время стоматологического пособия, позволили предложить эффективное безопасное устройство, стоматологический манипулятор, а также способ защиты тканей угла рта для уменьшения возникновения осложнений, связанных с вмешательствами в полости рта.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Таблетки с НПВС, произведенные различными фармацевтическими

фирмами, могут существенно отличаться друг от друга величинами размеров, массы, кислотности, осмотичности, распадаемости и твердости, поэтому при разжёвывании могут оказывать различное местное действие на мягкие и твердые ткани полости рта пациентов.

2.Влияние таблеток с НПВС на твердые и мягкие ткани полости рта в первые минуты взаимодействия не связано со специфической фармакологической активностью лекарственных средств. Местное действие таблеток на зубную эмаль и слизистую оболочку полости рта обусловлено физико-химическими факторами взаимодействия, которые при чрезмерном отличии от физиологических значений приобретают агрессивный характер и способны вызвать физико-химическую деминерализацию зубной эмали и деэпителизацию слизистой оболочки.

3.Различные участки слизистых оболочек полости рта и зубной эмали различаются различной устойчивостью к агрессивному физико-химическому воздействию таблеток с НПВС. Наиболее устойчивыми к физико-химическому влиянию таблеток является эмаль жевательной поверхность зубов, слизистая оболочка неба и языка, наименее устойчивыми являются слизистая оболочка губ и эмаль шеечной поверхности зубов.

4.Для уменьшения травмирующего действия стоматологического зеркала и повышения безопасности стоматологического вмешательства на молярах следует покрывать угол рта пациента с одноименной стороны эластичным, гладким протектором со скользкой верхней поверхностью. Перед разжёвыванием таблеток для уменьшения их повреждающего действия на установленные брекеты, временные пломбы, коронки и зубные протезы их следует покрывать прочным пластичным покрытием по типу ретенционной каппы.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения работы и результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей стоматологов Муниципального учреждения «МСЧ № 3» и стоматологической клиники «РеСто» г. Ижевска. Материалы и результаты диссертации используются в учебном процессе при проведении занятий на кафедрах общей и клинической фармакологии, ортопедической и терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Тема диссертации является составной частью научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Учреждение Российской академии наук Институт прикладной механики Уральского отделения РАН г. Ижевска.

Полученные результаты легли в основу изобретений: «Способ экспертизы безопасности лекарственных средств» (пат. 2362163), «Способ оценки локальной токсичности лекарственных средств» (пат. 2396562),

«Способ защиты тканей угла рта при удалении зубного камня с корней зуба мудрости» (пат. 2357689) и «Стоматологический манипулятор» (пат. 2358641).

Апробация работы

Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на межрегиональной гастроэнтерологической научно-практической конференции «Лечение и диагностика хронических очаговых и диффузных заболеваний печени: достижения и перспективы» (Нижний Новгород, 2007г.), на ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008), на совместном заседании сотрудников кафедр общей и клинической фармакологии, хирургических болезней детского возраста, судебной медицины с курсом судебной гистологии ФПК и ПП, акушерства и гинекологии ФПК и ПП, хирургических болезней с курсом анестезиологии и реаниматологии ФПК и ПП и ортопедической стоматологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Ижевск, 2011г.).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 5 публикации в журналах, рекомендованных ВАК. Получено 4 патента на изобретения.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 246 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 141 работу отечественных и 135 иностранных авторов, приложения. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт и анонимное анкетирование 1000 взрослых больных, получивших стоматологическую помощь в стоматологической клинике «РеСто» города Ижевска на протяжении 2009 - 2010 годов. Разработаны анкеты и протоколы исследования для определения перечня использованных стоматологических инструментов, изделий медицинского назначения и лекарств, использованных при стоматологическом пособии, назначенных для амбулаторного лечения и примененных пациентами самостоятельно на протяжении первых суток после стоматологического вмешательства. По результатам данных анкет и протоколов определен перечень и характер вероятных нежелательных медикаментозных и инструментальных повреждений естественных и искусственных тканей полости рта.

Для исследования частоты и вида, возникающих у пациентов неоправданных медикаментозных и инструментальных повреждений тканей

полости рта в условиях стоматологической клиники «РеСто» провели мониторировании деятельности врачей-стоматологов на протяжении 10 рабочих дней при оказании ими стоматологической помощи 500 пациентам.

На 90 взрослых добровольцах (из которых 55 женщин и 35 мужчин) в модельных условиях (с открытым ртом, моделирующим состояние рта пациента при оказании ему стоматологической помощи) произведены прямые измерения высоты ротового отверстия и удаленности моляров от угла рта с помощью измерительной микрорулетки.

В лабораторных условиях in vitro проведено исследование физико-химических параметров таблеток 25 лекарственных средств и 6 стоматологических инструментов. Измерение размеров таблеток ЛС и инструментов осуществлено с помощью отечественного штангенциркуля. Измерение закисляющей (защелачивающей) и осмотической активности таблеток осуществлено путем измерения рН и осмотичности раствора 0,9% натрия хлорида через 30 секунд после помещения к 1 мл его и смешивания с ним измельченной таблетированной массой испытуемого лекарственного средства. Осмотическая активность растворов ЛС определена криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS фирмы ANSELMA Industries (Австрия). Величина рН растворов лекарственных средств определена потенциометрически с помощью лабораторных рН-меггров и индикаторной бумаги фирмы Lachema (Чешская Республика).

В экспериментальных условиях на базе лицензированного вивария ГБОУ ВПО ИГМА Минздравсоцразвития России с использованием 25 бодрствующих поросят породы ландрас 2-х месячного возраста проведены опыты по исследованию динамики состояния эмали резцов и слизистой оболочки губ, щек и десен после непрерывного контактирования их с таблетками ЛС. Таблетки прикладывались к вестибулярной поверхности верхних и нижних резцов и к их десне. Состояние твердых и мягких тканей оценивалось визуально по окрашиванию в синий цвет после кратковременного смачивания раствором 2% метиленового синего. Помимо этого исследовалась динамика локальной температуры, а также изъязвление слизистой оболочки и последующая эпителизация. Динамика локальной гиперемии и гипертермии изучена в видимом и инфракрасном спектрах излучения кожи лица и слизистой оболочки полости рта с помощью тепловизора марки NEC ТН91ХХ (Япония).

На 100 взрослых добровольцах оценивалось состояние мягких и твердых тканей полости рта при разжёвывании и рассасывании таблеток лекарственных средств. Исследования проведены в 4-х группах добровольцев, а именно - среди курящих и некурящих мужчин и женщин в возрасте в возрасте 21 - 50 лет.

Определены температурные режимы различных участков полости рта людей и животных до и после введения лекарств и стоматологических инструментов с помощью тепловизора марки NEC ТН91ХХ (Япония) в инфракрасном спектре излучения тканей.

Полученные результаты исследования использовали для статистической обработки данных при помощи программа BIOSTAT v. 4.03 (©1998 McGraw Hill, перевод на русский язык ©1998 «Практика»), предназначенная для статистической обработки медицинских исследований. Статистическую обработку данных выполняли с помощью персонального компьютера типа IBMPC марки LGLW65-P797, серийный номер 512KIDE202770, с использованием программы «Microsoft® Excel» (©Корпорация Майкрософт (Microsoft Corporation), 1985-1999).

Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m), коэффициент корреляции (г). Степень различия показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контроле. Достоверной считали разницу показателей при Р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Для решения поставленных задач исследование проводилось в несколько этапов. Для определения перечня, частоты и характера медикаментозных и инструментальных повреждений тканей полости рта провели анонимное анкетирования 1000 пациентов, обратившихся за стоматологической помощью в клинику «РеСто» в 2010 году. Из 1000 опрошенных человек 827 человек указало на кратковременное чувство жжения, появляющееся при проглатывании ими таблеток с лекарственными средствами «от зубной боли», 86 человек указало на чувство жжения в области десны, губы и под языком, появляющееся при рассасывании таблеток ацетилсалициловой кислоты, аскорбиновой кислоты и других «кислых» лекарств, 12 человек отметило зубную боль, возникающую при разжёвывании таблеток анальгина, кеторола и других «очень твердых» таблеток, несколько пациентов отметило повреждение зубных протезов, пломб, брекетов и запломбированных зубов, возникшее у них при разжёвывании «твердых» таблеток (предположительно анальгина и кеторола). Кроме этого, все пациенты с установленными брекет-системами на зубных рядах отметили раздражение и воспаление внутренней поверхности щек и губ, появляющееся на протяжении нескольких первых дней после установки, а затем каждый раз после их случайной поломки во время разжёвывании твердой пищи или таблетки.

Проведенный нами анализ перечня ЛС, используемых и назначаемых врачами-стоматологами стоматологической клинике «РеСто», показал, что общий перечень ЛС, санитарно-гигиенических средств и изделий медицинского назначения, похожих по физико-химическому состоянию на лекарственные средства, составляет 34 наименования. Все они представляют собой не дозированные порошки, пасты, гели, растворы или смолы. Таблеток среди них нет. Перечень лекарств назначенных врачами для амбулаторного применения пациентами составил 17 наименований лекарственных средств, из которых 10 наименований представлено таблетками. Причем, популярные таблетки «от зубной боли», а именно - таблетки с НПВС, назначались врачами в 17,2% случаев.

Помимо этого при анонимном анкетировании выяснено, что в первый день после получения ими стоматологической помощи многие из них в домашних условиях самостоятельно выбирали и применяли различные лекарственные средства. Лидерами по частоте применения в домашних условиях являются таблетки с НПВС, а именно - кеторол, найз, ибупрофен и анальгин. Помимо них нередко применялись антисептические растворы, состоящие из питьевой соды и поваренной соли, а также таблетки бета-лактамных антибиотиков. При этом таблетки с НПВС применялись «Внутрь по 1 таблетке при зубной боли», а антибиотики - «Внутрь по одной таблетке 3 раза в день».

Для конкретизации повреждающих факторов современных таблеток ЛС нами в лабораторных условиях были проведены измерения значений массы, диаметра, толщины и объема таблеток НПВС, стероидных противовоспалительных средств, химиотерапевтических средств и лекарств из некоторых других фармакологических групп. Результаты исследования показывают, что таблетки могут иметь диаметр от 5,9 ± 0,2 мм (таблетки фенигидина по 0,01 г, ЗАО «Фармпроект», Россия) до 19,9 ± 0,2 мм (таблетки фромилида (кларитромицина) по 500 мг, КРКА, Словения), толщину - от 2,0 ± 0,01 мм (таблетки аэртала (ацеклофенака) по 100 мг, Испания), таблетки диклофенак ретард (диклофенака натрия) по 100 мг, ЗАО «Оболенское»), таблетки кетарола (кеторолака трометамина) по 10 мг (Dr. REDDY's LABORATORIES Ltd,Индия) до 6,1 ± 0,02 мм (таблетки амписида (сульфатамициллина) 375 мг, Турция) и объем - от 0,1 см3 до 1,0 см3. В частности, самый малый объем имеют таблетки супрастина, кеторола, дексаметазона, метронидазола, тагиста и фенигидина. (Рис.1).

Рис. 1. Показатели диаметра (серым цветом), толщины (белым цветом),

объема (черным цветом) таблетированных лекарственных средств. 1 ,2- ацетилсалициловая кислота разных производителей, 3 - анальгин, 4 - аэртал, 5 -диклофенак ретард, 6 - кеторол, 7 - нурофен, 8 - нимесулид, 9 - преднизолон, 10 -дексаметазон, 11 - сульфосалазин, 12 -амписида, 13 - офлоксацин,14 -ципрофлоксацин, 15 - фромилид, 16 - метронидазол, 17 -тагист, 18 - супрастин, 19 -фенигидин, 20 - пектусин ,21 - ксефокам.

Следовательно, современные таблетки лекарственных средств могут отличаться друг от друга величиной диаметра и толщины в 3 раза, а величиной объема - в 10 раз.

Проведенный нами анализ фармакопейных статей и паспортов лекарственных средств, выданных отделами технического контроля (ОТК) заводов-изготовителей, показал отсутствие в перечне контролируемых показателей качества закисляющей активности таблеток, а также показателей распадаемости и растворимости таблеток в слюне или в иной жидкости, имитирующей физико-химические свойства слюны.

Кроме этого, при анализе общепринятых методов контроля качества таблетированных лекарств установлено, что современные стандарты распадаемости и растворимости препаратов, содержащих одно и то же основное действующее вещество (например, ацетилсалициловую кислоту), допускают наличие различных значений этих показателей у таблеток, произведенных разными производителями в разных странах. Поэтому таблетки, содержащие одно и то же основное действующее вещество, но произведенные в разных странах, могут отличаться друг от друга различной распадаемостью и растворимостью. При этом время распадаемости и растворимости многих современных таблеток может превышать 10 минут. Причем, твердость таблеток лекарственных средств не стандартизируется и не контролируется, что позволяет производителям прессовать таблетки практически с любой твердостью.

Нами проведены измерения твердости 19 таблеток различных фармакологических групп. Исследования показали, что твердость современных таблеток может отличать их друг от друга в 5333 раза. (Рис.2).

В частности, самые малые значения твердости (0,03 ± 0,0001 ньютон/мм2) оказались у таблеток ксефокама (лорноксикама) по 4 мг, (Никомед), а самые большие (160 ± 0,3 ньютон/мм2) - у таблеток кеторола (Вг.11е(3с1у'5, Индия). В группу относительно мягких таблеток вошли ксефокам, ацеклофенак, фенигидин, дексаметазон, ацетилсалициловая кислота, но-шпалгин, элефлокс, мирлокс, анальгин, офлоксацин и нурофен. В группу относительно твердых таблеток вошли диклофенак натрия, нимесулид, пектусин, сульфосалазин, фромилид, преднизолон, амписид и кеторол.

твердость н/ммг

160 п

140 120 100 80 60 40 20 0

-ш-ш-

0,03 0,16 0,17 0,3 0,5 0,5 0,63 0,7 1,0 1,33 1,6

1 2 3 4 5

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Рис. 2. Показатели твердости изученных таблетированных лекарственных средств.

1 - ксефокам, 2 - ацеклофенак, 3 - фенигцдин, 4 - дексаметазон, 5 - ацетилсалициловая кислота, 6 - но-шпалгин, 7- элефлокс, 8 - мирлокс, 9 - анальгин, 10 - офлоксацин, 11 -нурофен, 12 - диклофенак натрия, 13 - шшесулид, 14 - пектусин, 15 - сульфосалазин, 16 — фромилид, 17 - преднизолон, 18-амписид, 19-кеторол.

Параллельно с этим нами проведены измерения величины кислотной и осмотической активности раствора 0,9% натрия хлорида через 30 секунд после внесения в него и смешивания с ним измельченных таблеток лекарственных средств. Исследования показали, что растворение таблеток всех лекарственных средств повышает осмотичность раствора и смещает рН в кислую сторону или щелочную сторону. При этом большинство таблеток ЛС закисляет раствор, то есть они являются кислыми.

Кислыми являются таблетки с ацетилсалициловой кислотой, аскорбиновой кислотой, таблетки цитрамона П, парацетамола, преднизолона и большинства химиотерапевтических средств. Щелочными являются «Таблетки от кашля», таблетки кеторола и элефлокса.

Таким образом, значения массы, диаметра, толщины, объема, распадаемости, растворимости, твердости, кислотной и осмотической активности у таблеток с НПВС и с другими лекарствами не всегда безопасны для сохранности тканей полости рта.

Вслед за этим нами было проведено исследование состояния тканей полости рта поросят после введения им в рот таблеток с ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот («кислые» таблетки), таблеток коделака, «Таблеток от

кашля» («щелочные» таблетки), а также таблеток с натрием хлоридом и таблеток с глюконатом кальция.

В двух сериях опытов (по 10 поросят в каждой) было изучено состояние зубной эмали и слизистой оболочки губ, щек и десен через 1 - 10 минут после прямого контакта их с таблетками ацетилсалициловой или аскорбиновой кислоты. Результаты экспериментов показали, что уже через 1-2 минуты непрерывного соприкосновения кусочка таблетки ацетилсалициловой или аскорбиновой кислоты с передней поверхностью резцов поросят зубная эмаль повреждается, и поверхность зуба начинает прокрашиваться раствором метиленового синего. При этом на поверхности зуба возникает рисунок из множества синих ломаной формы «черточек» по типу трещин. Одновременно с этим воспаляется пришеечная часть десны, возникает локальный гингивит, проявляющийся припухлостью и гиперемией.

Продление длительности непрерывного контакта указанных «кислых» таблеток с твердыми и мягкими тканями полости рта до 5 -10 минут приводит к тому, что после кратковременной аппликации раствора 2% метиленового синего в синий цвет окрашивается почти вся поверхность зуба и слизистой оболочки, контактировавших с таблеткой. Причем, увеличение длительности контакта повышает площадь и интенсивность окраски ткани зуба. При этом контакт таблеток с поверхностью губ, щек и десен также усиливает их воспаление, но оно сохраняет обратимый характер при контакте длительностью до 5 минут, а при контакте, достигающем 6-8 минут воспаление начинает приобретать необратимый характер и появляются язвы.

В третьей серии опытов на 5 животных нами исследовано состояние зубной эмали и слизистой оболочки полости рта при контакте их с таблетками, лишенными чрезмерной закисляющей активности. В этой роли были использованы таблетки натрия хлорида, глюконата кальция, коделака и «Таблеток от кашля». Показано, что резцы поросят остаются белыми и не прокрашиваются в синий цвет при смачивании их ваткой с раствором метиленового синего после прикладывания к ним на срок до 5 минут таблеток натрия хлорида, глюконата кальция, коделака и «Таблеток от кашля». Следовательно, зубная эмаль имеет устойчивость к местному действию таблеток ЛС со слабой кислотностью, нейтральностью и щелочностью.

В то же время, нахождение этих таблеток на поверхности десны и губы на протяжении 1 - 3 минуты вызывает локальный гингивит обратимого характера. При увеличении длительности непрерывного воздействия до 6 - 8 минут симптомы локального воспаления слизистой оболочки увеличиваются. Более того, и на губе и на десне на месте нахождения таблеток натрия хлорида и глюконата кальция появляются язвы. Это может быть вызвано чрезмерно выраженным локальным дегидратирующим действием из-за высокой концентрации раствора этих солей.

Наблюдение за поросятами после экспериментов позволило установить,

что восстановление структуры разрушенной эмали (реминерализация) и прекращение окрашивания зуба раствором метиленового синего наступает не ранее, чем через 24 часа. Наблюдения показали, что полное исчезновение локального гингивита наступает через 2 - 3 часа, а восстановление структуры разрушенной зубной эмали (реминерализация) завершается через 30 - 36 часов после однократного 2-х минутного контакта ее с таблеткой ацетилсалициловой или аскорбиновой кислоты.

Вслед за этим нами были проведены аналогичные исследования состояния мягких и твердых тканей полости рта у 100 взрослых добровольцев в возрасте 21-50 лет при рассасывании и разжёвывании ими таблеток с НПВС, аскорбиновой кислотой, глюконатом кальция и коделаком. При этом исследуемые были разделены на 4 группы курящих и некурящих мужчин и женщин. В исследовании использованы твердые лекарственные формы (отвечающие требованиям соответствующих фармакопейных статей), таблетка ацетилсалициловой кислоты по 500 мг «Марбиофарм», Россия, г. Йошкар-Ола и таблетки аскорбиновой кислоты по 0,05 г «Биосинтез» ОАО и таблетка аскорбиновой кислоты по 0,025г. «Ирбитский ХФЗ» ОАО.

Показано, что прикладывание на срок до одной минуты к мягким и твердым тканям полости рта человека таблеток, содержащих ацетилсалициловую или аскорбиновую кислоту, не вызывает деминерализации зубной эмали и деэпителизации слизистой оболочки полости рта у курящих и некурящих мужчин и женщин. Увеличение продолжительности контакта этих таблеток до 2 - 3 минут с поверхностью губ и десен у курящих мужчин не вызывает их воспаление, но воспаляет губы и десны у некурящих женщин. Увеличение длительности контакта до 2 - 5 минут указанных «кислых» таблеток с поверхностью языка, десен, щек или губ способно вызвать у некоторых людей их локальное обратимое воспаление. Наиболее уязвимой для таблеток аскорбиновой кислоты оказалась внутренняя поверхность губ у некурящих женщин. В частности, умеренный гингивит возникал у некоторых из них уже через 1,5 минуты контакта с таблеткой. При этом наиболее устойчивой оказалась поверхность языка. Неподвижное нахождение таблеток на языке на протяжении 5 минут у некурящих женщин не вызывало в нем воспаление. Наблюдения показали, что при длительности непрерывного взаимодействия таких таблеток с поверхностью губ и десен, превышающей 6 минут, у всех без исключения некурящих женщин появились язвы десен и губ.

Аналогичная устойчивость мягких тканей полости рта к повреждающему действию таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, выявлена и в группе курящих мужчин. В частности, умеренная гиперемия и припухлость поверхности губ на месте нахождения таблетки аскорутина выявлялась в этой группе через 6,2 ± 0,3 мин. (Р < 0,05, п = 5), а воспаление языка - через 12,7 ± 0,64 мин . (Р < 0,05, п = 5) непрерывного контакта.

Затем нами было проведено исследование репаративных процессов у 5

добровольцев после медикаментозного гингивита и стоматита, вызванного непрерывным контактом таблетки с аскорбиновой кислоты с мягкими тканями. Показано, что полное восстановление структуры слизистой оболочки (репарация) губ, десен и щек у добровольцев наступало через 5,5 ± 0,6 часов (Р < 0,05, п = 5) после однократного 4-минутного контакта с таблеткой, содержащей аскорбиновую кислоту.

Параллельно с этим в группе добровольцев из 5 некурящих женщин и 5 курящих мужчин была проведена оценка состояния мягких и твердых тканей полости рта при разжёвывании таблеток ЛС, лишенных закисляющей активности. С этой целью нами были использованы таблетки глюконата кальция по 0,5 г ЗАО «Производственная фармацевтическая компания «Обновление», Россия и таблетки «Коделак» ОАО «Фармстандарт Татхимфарм», Россия. Показано, что в обеих группах добровольцев непрерывный контакт таблеток указанных средств с мягкими тканями длительностью до 5 минут не вызывает их ощутимое воспаление. У некурящих женщин воспаление слизистой оболочки 'наступает при взаимодействии с таблетками длительностью около 6 минут и более. В группе курящих мужчин первые симптомы локального воспаления слизистых оболочек полости рта только через 13,5 ± 0,6 минут (Р < 0,05, п = 5) после непрерывного взаимодействия с ними таблеток глюконата кальция и коделака.

В отдельной группе добровольцев нами исследовано состояние зубной эмали жевательных поверхностей коренных зубов до и после разжёвывания таблеток, состояние слизистой оболочки губ, десен, щек и языка до и после контакта их с таблетками, а также процессы физического перемещения таблеток и их фрагментов после разжёвывания. Установлено, что разжёвывание коренными зубами таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, глюконат кальция и коделака, не вызывает деминерализацию зубной эмали их жевательной поверхности у курящих и некурящих мужчин и женщин. Показано, что быстрое разжёвывание таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, таблеток глюконата кальция и таблеток коделака, и последующее глотание раздробленных фрагментов без промывания полости рта и чистки зубов не обеспечивает удаление из полости рта всех фрагментов. Отдельные мелкие кусочки таблеток (от 1 до 16 штук) общей массой от 5 до 60 мг могут оставаться в условиях прямого и, как правило, неподвижного контакта с мягкими и твердыми тканями полости рта до 2 - 7 минут пока полностью не распадутся и не растворятся.

Для выяснения причин агрессивности таблеток с ацетилсалициловой и аскорбиновой кислотой проведен анализ содержания фармакопейных статей и паспортов лекарственных средств, выданных отделами технического контроля (ОТК) заводов-изготовителей, который показал, что в перечне контролируемых показателей качества таблеток отсутствует закисляющая и осмотическая активность. Кроме этого, не контролируется распадаемость и растворимость таблеток в слюне или в иной жидкости, имитирующей

физико-химические свойства слюны, поэтому производители прессуют таблетки с параметрами, выгодными им для продажи, а не для безопасности приема внутрь пациентами.

Для выяснения механической агрессивности стоматологических инструментов и изделий медицинского назначения нами проведено изучение частоты и перечня ятрогенных повреждений, возникающих в полости рта пациентов стоматологической клиники неоправданно и неожиданно для врачей-стоматологов и самих пациентов. Посредством бесконтактной дистанционной термометрии тканей с помощью тепловизора было показано, что 87% пациентов клиники получают необоснованные и неоправданные локальные повреждения мягких тканей вследствие чрезмерного их сдавливания, натирания или прокола стоматологическими инструментами (прежде всего стоматологическим зеркалом и салфетками). Наиболее часто у 66% пациентов очаг инструментального повреждения тканей выявлялся в области угла рта.

Реже встречались повреждения внутренней поверхности щек и губ. Но они появлялись практически у всех пациентов, которым были установлены брекет-системы. Результаты показывают, что уже через один час после установки брекетов на слизистой оболочке щек и губ практически у всех пациентов напротив выступающих элементов брекет-системы возникают локальные повреждения, которые имеют характер воспаленных «отпечатков» этих выступающих частей и сохраняются 2-3 дня. Затем у некоторых пациентов эти локальные воспаления слизистой оболочки постепенно исчезают, а у некоторых трансформируются в язвы. Размеры язв остаются соизмеримыми с размерами выступающих частей брекет-системы. Во всех случаях в очаге воспаления развивается локальная гиперемия и гипертермия.

Следовательно, брекет-системы могут рассматриваться как одной из очень специфичных для настоящего времени причин развития ятрогенного стоматита и гингивита.

Для выяснения причин инструментального повреждения угла рта нами были проведено исследование анатомических особенностей открытого рта в нескольких группах людей. У 90 взрослых добровольцев (из которых 55 женщин и 35 мужчин) исследовали величину высота открытого рта и длину зубного ряда верхней челюсти. При этом показано, что значения высоты ротового отверстия у отдельных людей находятся в диапазоне от 45 до 80 мм, длина зубного ряда верхней челюсти находится в диапазоне от 120 до 148 мм. В отдельной группе, состоящей из 30 взрослых пациентов и 30 здоровых взрослых добровольцев, измерено расстояние от центральной точки дуги верхней челюсти до заднего края жевательной поверхности последнего зуба этой челюсти. Показано, что у женщин это расстояние имеет размер от 29 до 52 мм, у мужчин - от 30 до 52 мм. Расстояние от угла рта до заднего края жевательной поверхности последнего зуба верхней челюсти с одноименной стороны у девушек составляет от 21 до 42 мм, у юношей - от 31 до 45 мм.

Среднестатистические значения удаленности коренных зубов от угла рта

у девушек и юношей равны соответственно 30,3 ± 1,8 и 38,0 ± 1,7 мм (Р < 0,05, п = 30). При этом общий диапазон величины указанного размера рта у мужчин и женщин составляет 21-45 мм. Иными словами, задний край жевательной поверхности последнего зуба у отдельных взрослых людей может быть удален от угла их рта на расстояние от 21 до 45 мм.

На протяжении 10 рабочих дней при сквозном приеме и оказании стоматологической помощи 500 пациентам, получены, следующие результаты. Перечень стоматологических инструментов, вводимых в полость рта пациентов, включает всего 6 наименований: стоматологическое зеркало, стоматологические зонды, штопфер-гладилки № 1 и № 2 и пинцет. При этом в полость рта всех 500 пациентов вводилось стоматологическое зеркало, у 469 пациентов дополнительно к зеркалу в полость рта вводился зонд стоматологический, а 405 пациентов дополнительно к ним вводилась гладилка.

Проведенное нами измерение этих инструментов, показало, что все они имеют ручку (рукоятку), которой у всех инструментов оказалась равна 5,5 мм, а длина ее у разных инструментов составляет 90, 110, 117 и 140 мм. Все инструменты имеют рабочую часть (часть инструмента, вводимую в полость рта), выполненную в виде тонкого или сужающегося стержня, длина которого у отдельных инструментов составляет 13, 15, 20 и 25 мм. Толщина этого стержня (рабочей части) у всех инструментов в 2 - 5 раз меньше толщины их ручки и находится в диапазоне 3 - 1 мм.

Обращает на себя внимание то, что все инструменты имеют одну общую конструктивную особенность - переходную зону, место плавного расширяющегося перехода узкой рабочей части диаметром 1 - 3 мм в широкую рукоятку толщиной 5,5 мм. Причем, эта переходная зона находится на расстоянии 15 мм у пинцета, 26 или 30 мм у зондов, 20 или 22 мм у гладилок и 25 мм у стоматологического зеркала.

Причем, переходная зона у стоматологического зеркала расположена на расстоянии 20 - 25 мм от рабочего конца и представляет собой конусообразное расширение рабочей части, выполненной из круглого стержня диаметром 1,0 - 3,0 мм до размеров рукоятки диаметром 5,5 мм. Исследование показало, что этот инструмент может находиться во полости рта каждого отдельного пациента практически на протяжении всего времени стоматологического вмешательства, которое может занимать от 15 минут до 3,5 часов. Остальные стоматологические инструменты вводились в рот на несколько секунд (например, зонд диагностический и пинцет) или минут (в частности, штопфер-гладилка № 1 и штопфер-гладилка № 2).

Проведенное нами исследование показало, что рукоятка (ручка) этого инструмента играет роль роторасширителя при осмотре дальних коренных зубов. При этом в полости рта практически каждого пациента ручка поворачивается вокруг своей оси не менее 5-10 раз, а диапазон ее углового смещения составляет, как правило, 180 - 360°. При этом ручка смещается по своей длине на расстояние от 5 - 6 мм до 15 - 20 мм. Исследование показало, что ручка зеркала смещается на самое большое расстояние при осмотре зубов

мудрости или 2-х рядом находящихся других коренных зубов.

Такая технологическая и конструктивная особенность у стоматологических зеркал объясняет причину нанесения ими повреждения на угол рта пациентов при отсутствии защиты тканей угла рта от механического сдавливания. В связи с этим с целью защиты кожи и слизистой оболочки угла рта пациентов при стоматологическом вмешательстве на молярах нами разработан и запатентован оригинальный способ защиты угла рта. Сущность его заключается в том, что со стороны выбранного зуба создают щель в углу рта, накладывают на угол эластичный, гладкий протектор (в форме седла) со скользкой верхней поверхностью, соединенный с ретрактором, выполненным из упругого материала с дужкой на свободном конце, с помощью которой фиксируют его за ухо. (Патент 2357689 «Способ защиты тканей угла рта при удалении зубного камня с корней зуба мудрости»).

Кроме этого, мы обратили внимание на то, что среди известных инструментов не оказалось устройства, способного длительно удерживать отодвинутую губу и щеку пациента в смещенном состоянии в условиях перемещения пациента по стоматологической клинике для посещения рентгеновского кабинета и других помещений. Поставленная цель была достигнута за счет разработки устройства, получившего название «Стоматологический манипулятор». (Патент 2358641 «Стоматологический манипулятор»), (Рис.3).

Разработанный стоматологический манипулятор представляет собой гибкий кронштейн (3), один конец которого заканчивается тупым крючком в роли роторасширителя (1), установленным в зажим (2), а противоположный конец кронштейна установлен с возможностью продольно-осевого перемещения и фиксации с помощью зажима (4) на гибком обруче (5) с изменяющимся и фиксирующимся с помощью фиксатора (6) размером диаметра. При этом крючок выполнен из гибкого теплоизоляционного материала в форме вытянутой оливы, приплюснутой с наружной стороны угла, а к обручу перпендикулярно к его плоскости жестко прикреплено полукольцо из гибкой пластины (7). (Рис.3).

Проведенные нами исследования показали, что одним из существенных и мало изученных в стоматологии повреждающих факторов являются брекет-системы, укрепленные на верхних и нижних зубных радах. Поскольку сегодня на рынке нет устройств, устраняющих раздражающее действие брекет-системы на мягкие ткани, нами для повышения срока службы брекетов и безопасности их нахождения в полости рта разработан «Способ шинирования брекетов» (Решение ФИПС от 21 июля 2011 года по заявке № 2010122161/14).

Сутью изобретения является временное покрытие брекетов ретенционной пластиковой каппой, позволяющей минимизировать раздражающее действие брекет-системы и повысить ее сохранность и целостность при разжёвывании твердых предметов. При этом перед

изготовлением гипсовой модели и ретенционной пластиковой каппы нами предложено предварительно заливать брекет-систему легкоплавким материалом (например, маслом какао) с образованием из затвердевшего пластичного материала полностью скрывающего ее валика.

Рис. 3. Схема стоматологического манипулятора (вид спереди до установки на голову пациента).

В настоящее время отсутствует контроль деминерализирующей и деэпителизирующей активности ЛС при взаимодействии их с зубами и со слизистыми оболочками полости рта. В связи с этим для получения такой информации нами разработан способ экспертизы безопасности лекарственных средств для зубной эмали, эпителия полости рта и других отделов ЖКТ. (Патент 2362163 «Способ экспертизы безопасности лекарственных средств»). Сущность способа сводится к тому, что открывают рот поросенка, поднимают верхнюю губу, помещают на шейку одного из центральных верхних резцов и прилегающую десну исследуемую таблетку ЛС и опускают губу на срок более 6 минут, затем удаляют препарат, промывают передне-верхнее преддверие теплой дистиллированной водой, высушивают потоком сухого теплого воздуха, орошают теплым раствором 1% метиленового синего, тут же протирают одним стирающим движением сухого ватного тампона, определяют наличие окрашивания в синий цвет поверхности и резцов, десны и губы, а по локализации и степени окрашивания судят о локальной агрессивности препарата.

Таким образом, длительное непрерывное действие на твердые и мягкие ткани полости рта стоматологических инструментов и таблетированных лекарственных средств, а также кислотная, осмотическая и механическая активность таблеток повышают вероятность их местного агрессивного действия, поэтому должны учитываться при

7

2

1

стоматологическом пособии.

ВЫВОДЫ

1. При оказании стоматологической помощи в полость рта пациентов вводятся лекарственные средства и медицинские инструменты с температурной, кислотной (щелочной), осмотической и механической активностью, которая нередко выходит за рамки безопасного диапазона и физико-химически повреждает мягкие и твердые ткани полости рта на путях введения.

2. Изученные таблетированные лекарственные средства отличаются друг от друга по величине диаметра и толщины в 3 раза, по величине объема - в 10 раз, по значению твердости - более чем в 5000 раз. Растворение таблеток лекарственных средств в изотоническом растворе натрия хлорида закисляет либо защелачивает его и придает гиперосмотическую активность. В законном перечне контролируемых показателей качества таблетированных лекарственных средств отсутствуют допустимые значения диаметра, толщины, объема, твердости, закисляющей (защелачивающей) и осмотической активности при местном применении.

3. Из изученных таблетированных лекарственных средств наиболее мягкими являются таблетки ацетилсалициловой кислоты, анальгина, нурофена и но-шпалгина со значениями твердости менее 2 ньютон/мм ,а наиболее твердыми - таблетки диклофенака натрия, нимесулида и кеторола со значениями твердости более 70 ньютон/мм2, наиболее кислыми - таблетки ацетилсалициловой кислоты и парацетамола.

4. В эксперименте доказано, что таблетки с аскорбиновой и ацетилсалициловой кислотой, обладают выраженной закисляющей активностью и способны вызывать локальную деминерализацию зубной эмали в пришеечной части зубов и деэпителизацию слизистой оболочки губ, щек и десен вплоть до появления язв при превышении длительности непрерывного контактирования с ними на протяжении более 2 — 3-х минут. Локальная агрессивность этих таблеток возрастает при увеличении продолжительности непрерывного взаимодействия их с тканями. В связи с этим стандартный перечень контролируемых показателей качества таблетированных препаратов ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот требует пересмотра и модернизации, поскольку не учитывает потенциальную физико-химическую агрессивность этих препаратов для твердых и мягких тканей полости рта.

5. Регистрация динамики локальной гипертермии, оценки раздражающего действия и локальной токсичности лекарственных средств вводимых в полость рта возможна при непрерывном наблюдении в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора.

6. Установлено, что причиной повреждений мягких тканей полости рта при длительном стоматологическом вмешательстве в 87% случаях является стоматологическое зеркало. Рабочая часть, размер и форма

которой не обеспечивают безопасное нахождение в углу рта при длительном стоматологическом вмешательстве на молярах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включить в оценку местного вида действия лекарственных средств экспертизу безопасности лекарственного средства, которая может быть проведена для оценки локальных повреждений зубной эмали и слизистой оболочки полости рта. В эксперименте на бодрствующем поросенке однократно ввести исследуемый препарат в преддверие рта для выявления локальных повреждений твердых и мягких тканей полости рта. Для этого помещают исследуемый препарат в удвоенной разовой дозе на шейку зуба центральных резцов и прилегающую десну поросенка на срок более 6 минут, после чего промывают передне-верхнее преддверие теплой дистиллированной водой, высушивают потоком сухого теплого воздуха, орошают теплым раствором 1 - 2% метиленового синего, немедленно протирают сухим ватным тампоном и определяют наличие окрашивания в синий цвет поверхности резцов, десны и губы. При отсутствии окрашивания выдают заключение о высокой безопасности препарата, при окрашивании мягких и твердых тканей с учетом локализации и степени окрашивания выдают заключение о высокой локальной токсичности препарата.

2. Для защиты тканей угла рта от механического повреждения, которое может быть нанесено рабочей частью стоматологического зеркала при осмотре зуба мудрости, их нужно смазать вазелином, а также можно прикрыть специальным эластичным протектором, выполненным в форме седла и имеющим дужку на свободном конце для фиксации за ухо пациента.

3. Разработан и предложен стоматологический манипулятор для длительного смещения и фиксирования губы открытого рта пациента, выполненный в форме гибкого кронштейна с тупым крючком, имеющим наконечник в форме оливы, и закрепляемый с помощью гибкого обруча на голову пациента.

Список изобретений

1. Способ экспертизы безопасности лекарственных средств (Текст]: пат. 2362163 Рос. Федерация: MnK7G01N 33/15 Гаврилова Т.В., Черешнева М.В., Решетников А.П., Ураков А.Л., Уракова H.A., Ивонина Е.В. заявитель и патентообладатель Институт прикладной механики УрО РАН. - № 2008103059/15; заявл. 28.01.2008; опубл. 20.07.2009, Бюл. № 20, 7 с.

2. Способ оценки локальной токсичности лекарственных средств. [Текст]: пат. 2396562 Рос. Федерация: MnK7G01N 33/15 Ураков А.Л., Черешнев В.А., Уракова H.A., Демаков В.А., Гаврилова Т.В., Соколова Н.В., Решетников А.П., Кашковский М.Л., Егорова A.B., Назарова Л.А. заявитель и патентообладатель Институт прикладной механики Ур.О РАН. - № 2008151214; заявл. 23.12.2008; опубл. 10.08.2010. Бюл. № 22 . - 8 с.

3. Способ зашиты тканей угла рта при удалении зубного камня с корней зуба мудрости [Текст]: пат. 2357689 Рос. Федерация: МПК7 А61В 17/24 Ураков A.JI., Решетников А.П., Уракова H.A., Дементьев В.Б, Елхов И.В. заявитель и патентообладатель Институт прикладной механики УрО РАН. - № 2008101861/14; заявл. 17.01.2008; опубл. 10.06.2009. Бюл. № 16.-4 с.

4. Стоматологический манипулятор. [Текст]: пат. 2358641 Рос. Федерация: МПК7 А61В 1/24 Ураков А.Л., Уракова H.A., Дементьев В.Б., Решетников А.П., Забокрицкий H.A., Спичкин H.A., Ивонин Г.И. заявитель и патентообладатель Институт прикладной механики УрО РАН. - № 2008108330/14 (009011); заявл. 03.03.2008; опубл. 20.06.2009 Бюл. № 17, 6 с.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Решетников А.П. Использование физико-химических факторов местного действия таблеток аскорбиновой кислоты для предотвращения деминерализации зубной эмали и ожога слизистой оболочки ротовой полости и желудка/ А.Л. Ураков, Н.С. Стрелков, H.A. Уракова, Е.В. Ивоиина, Д.М. Гордон, А.П. Решетников// Клиническая стоматология. -

2007.- № 3.-С.40-44.

2. Решетников А.П. Неспецифические свойства таблеток, влияющие на перемещение и действие лекарств в ротовой полости, желудке и кишечнике/А.Л. Ураков, H.A. Уракова, H.A. Михайлова, А.П. Решетников// Медицинская помощь.-2007.- № 5.-С.49-52.

3.Решетников А.П. Энтероколит, гастрит, стоматит, гингивит и кариес вызывают таблетки ацетилсалициловой кислоты/ А.Л. Ураков, H.A. Уракова, А.П. Решетников, Г.И. Ивонин// Медицинский альманах.-

2008.-Х» 2.-С.45-48.

4. Решетников А.П. Нагретый до 42°С и насыщенный натрием гидрокарбонатом раствор 3% перекиси водорода - лидер по разжижению густого и липкого гноя/ H.A. Уракова, АЛ. Ураков, H.A. Михайлова, А.Ю. Толстолуцкий, А.П. Решетников, Т.В. Гаврилова, Р.Х. Касимов// Медицинская помощь.-2009.-№ 1.-С.46-48.

5. Решетников А.П. Локальная гипертермия, гиперемия, болезненность и отечность мягких тканей ротовой полости как показатели токсичности физико-химических воздействий/ H.A. Урошникова, АЛ. Ураков, А.П. Решетников// Вестник уральской медицинской академической науки.-2009.-JV« 2 (25).-С.306-307.

6. Решетников А.П. Прочность, плотность, кислотность и неподвижность таблетированных лекарственных средств как факторы неспецифической токсичности при приеме внутрь и способы инактивации/ А.Л. Ураков, H.A. Уракова, Т.В. Уракова, Е.В. Ивонина, А.П. Решетников, H.A. Решетникова// Remedium Приволжье. Специальный выпуск для врачей «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Сборник материалов межрегиональной гастроэнтерологической научно - практической

конференции «Лечение и диагностика хронических очаговых и диффузных заболеваний печени: достижения и перспективы. Нижний Новгород, Октябрь 2007 г.).-2007.-С.36.

7. Решетников А.П. Факторы неспецифической токсичности таблетированных лекарственных средств при приеме внутрь и способы инактивации/ А.П. Решетников// Материалы конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 19 февраля 2008 г.), Екатеринбург, 2008.-С.269 -270.

8. Решетников А.П. Экспресс-оценка денатурирующей активности лекарственных препаратов/ А.Л. Ураков, H.A. Уракова, Т.В. Уракова, H.A. Михайлова, А.П. Решетников// Проблемы экспертизы в медицине,- 2008,- № 2.-С.-25-26.

9.Решетников А.П. Экспертиза степени локальной агрессивности таблетированных препаратов/ А.Л. Ураков, H.A. Уракова, А.П. Решетников, H.A. Решетникова, A.A. Касаткин// Проблемы экспертизы в медицине.-2009,-№ 2-3,- С.30 -32.

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 02.11.2011. Формат 60x84 Vi6. Тираж 100 экз. Заказ № 2108.

Типография ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Актуальность проблемы. Зубная боль, вызванная кариесом, является наиболее частой причиной, вынуждающей пациентов обращаться за стоматологической помощью [Луцкая И.К., 2009; 2010; Рединова Т.Л., 2010; Allies G., 2008.] Устранение зубной боли и лечение кариеса сегодня немыслимо без применения стоматологических инструментов и таких лекарственных средств, как местные анестетики (МА) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При этом МА используются в виде растворов и вводятся пациентам, как правило, врачами путем аппликаций и инъекций, а НПВС используются внутрь в виде таблеток самими пациентами путем глотания целых таблеток, либо путем их разжевывания и рассасывания. Стоматологические инструменты применяются для создания прицельных механических дефектов в «нужном месте». Однако иногда возможны «промахи», и инструментальное повреждение возникает в «ненужном месте».

Показано, что применение МА опасно высокой вероятностью развития аллергической реакции, а применение НПВС - вероятностью развития язв в желудочно-кишечном тракте особенно при проглатывании таблеток целиком [Боровский Е.В., 2003; Машковский М.Д., 2007; Харкевич Д.А., 2007]. Поэтому для профилактики указанных осложнений рекомендуется применять пробу на переносимость и не глотать таблетки без предварительного разжевывания или рассасывания.

В последние годы показано, что подкожная инъекция растворов многих ЛС может завершиться развитием в подкожно-жировой клетчатке постинъекционного воспалительного инфильтрата и абсцесса при отсутствии инфекционного заражения и аллергии. Причиной этих повреждений может являться денатурирующая активность лекарств, обусловленная чрезмерно большими значениями гиперосмотичности, гиперкислотности, либо иной характеристики физико-химического состояния, выходящими за пределы диапазона безопасных значений, совместимых с жизнеспособностью тканей, поскольку стандарты качества лекарств и технологий их применения не включают контроль их локальной токсичности [Ураков А.Л. и соавт., 2009]. В связи с этим исследование механизмов медикаментозных и инструментальных повреждений в полости рта при стоматологических вмешательствах может расширить перечень повреждающих факторов и указать путь повышения безопасности стоматологической помощи.

Цель исследования. Выяснение роли продолжительности локального взаимодействия, кислотной, осмотической, механической и температурной активности таблетированных лекарств и стоматологических инструментов в их местном агрессивном действии на ткани полости рта.

Задачи исследования:

1. Конкретизировать перечень ятрогенных повреждений тканей полости рта у пациентов, вызванных стоматологическим вмешательством. Определить перечень таблеток с НПВС, оказывающих агрессивное местное действие на мягкие и твердые ткани полости рта пациентов при разжевывании и рассасывании. Определить фармацевтические диапазоны значений диаметра, толщины, объема, твердости, распадаемости, осмотической и кислотной активности таблетированных препаратов, распределить лекарства по группам с малыми и большими значениями этих характеристик.

2. Исследовать динамику состояния зубной эмали и слизистой оболочки полости рта при разжёвывании и рассасывании таблеток лекарственных средств с учетом их физико-химической активности, выявить агрессивные лекарства и факторы взаимодействия. Определить максимально допустимую длительность безопасного непрерывного контакта агрессивных лекарств с эмалью зуба и слизистыми оболочками полости рта и разработать способ повышения безопасности приема таблеток внутрь.

3. Определить перечень стоматологических инструментов, оказывающих агрессивное местное действие на ткани полости рта пациентов при стоматологическом вмешательстве, исследовать особенности конструкции инструментов, соизмеримость их размеров с размерами полости рта пациентов, выявить агрессивные элементы конструкции и факторы взаимодействия с тканями в полости рта и разработать способы и устройства, повышающие безопасность стоматологического вмешательства.

Научная новизна исследования. Впервые: - систематизирован перечень и определен характер медикаментозных и инструментальных повреждений мягких и твердых тканей полости рта, возникающих при стоматологическом пособии.

- определен безопасный диапазон потенциально агрессивных физико-химических факторов взаимодействия таблетированных НПВС и стоматологических инструментов с мягкими и твердыми тканями в полости рта.

- проведено сравнительное исследование влияния таблеток НПВС на состояние зубной эмали, брекет-систем, зубных пломб, протезов и слизистые оболочки полости рта в зависимости от показателей качества, факторов взаимодействия, у курящих и некурящих мужчин и женщин.

- выявлено наличие разной степени распадаемости, твердости и закисляющей активности у изучаемых лекарственных таблетированных средств, предопределяющих длительное нахождение и агрессивное действие их в полости рта при рассасывании. изучена соразмерность рабочих частей стоматологических инструментов с удаленностью зубов от ротового отверстия взрослых людей.

- на основании результатов проведенного исследования получены и выявлены недостатки в конструкции стоматологического зеркала, оказывающее агрессивное действие на угол рта пациентов при стоматологическом вмешательстве на молярах.

Установлено: - наиболее агрессивная роль для твердых и мягких тканей полости рта, высокие показатели закисляющей и гиперосмотической активности таблетированных ЛС, а также длительное неподвижное нахождение их на одном месте, приводящее к возникновению физико-химического ожёга и деструкция тканей.

- при длительном контакте таблеток кеторола, ацетилсалициловой и аскорбиновой кислоты со слизистой оболочкой губ и десен полости рта у мужчин более выражена, устойчива к раздражающему действию таблеток, чем у женщин. Кроме этого показано, что у курящих мужчин и женщин устойчивость к медикаментозному повреждению слизистых оболочек губ и десен выше, чем у некурящих.

Впервые предложено: - стандартизировать твердость, закисляющую, гиперосмотическую активность и раздражающее действие (локальную токсичность) лекарственных средств на мягкие и твердые ткани полости рта, для уменьшения повреждающего действия таблеток при их разжёвывании и рассасывании

- запатентованное устройство и способ защиты тканей угла рта от механического повреждения при стоматологическом пособии на молярах, способ экспертизы безопасности и оценки локальной токсичности лекарственных средств.

Практическая значимость. Необходимо учитывать важнейшую роль физико-химических показателей качества таблетированных лекарственных средств применяемых в стоматологии. Изоосмотичность, нейтральность рН и низкая твердость таблетированных лекарственных средств повышает безопасность их местного действия на твердые и мягкие ткани полости рта, а гиперосмотичность, гиперкислотность и высокая твердость таблеток повышают локальную агрессивность препаратов, которая может быть выявлена по локальной гипертермии.

Выявленные особенности распределения в полости рта таблетированных лекарственных средств в процессе разжёвывания и физико-химические показатели качества лекарственных средств позволили предложить эффективный способ экспертизы безопасности лекарственных средств и способ оценки локальной токсичности для предотвращения деэпителизирующего и деминерализующего действия на твердые и мягкие ткани полости рта.

Выявленные агрессивные элементы в конструкции стоматологических инструментов во время стоматологического пособия, позволили предложить эффективное безопасное устройство, стоматологический манипулятор, а также способ защиты тканей угла рта для уменьшения возникновения осложнений, связанных с вмешательствами в полости рта.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Таблетки с НПВС, произведенные различными фармацевтическими фирмами, могут существенно отличаться друг от друга величинами размеров, массы, кислотности, осмотичности, распадаемости и твердости, поэтому при разжёвывании могут оказывать различное местное действие на мягкие и твердые ткани полости рта пациентов.

2. Влияние таблеток с НПВС на твердые и мягкие ткани полости рта первые минуты взаимодействия не связано со специфической и фармакологической активностью лекарственных средств. Местное действие таблеток на эмаль зуба и слизистую оболочку полости рта обусловлено физико-химическими факторами взаимодействия, которые при чрезмерном отличии от физиологических значений приобретают агрессивный характер и способны вызвать физико-химическую деминерализацию зубной эмали и деэпителизацию слизистой оболочки.

3. Различные участки слизистых оболочек полости рта и зубной эмали различаются устойчивостью к агрессивному физико-химическому воздействию таблеток НПВС. Наиболее устойчивыми к физико-химическому влиянию таблеток является эмаль жевательной поверхность зубов, слизистая оболочка неба и языка, наименее устойчивыми являются слизистая оболочка губ и эмаль пришеечной поверхности зубов.

4. Для уменьшения травмирующего действия стоматологического зеркала и повышения безопасности во время стоматологических манипуляций на молярах следует покрывать угол рта пациента с одноименной стороны эластичным, гладким протектором со скользкой верхней поверхностью. Перед разжевыванием таблеток для уменьшения их повреждающего действия на установленные брекеты, временные пломбы, коронки и зубные протезы их следует покрывать прочным пластичным покрытием по типу ретенционной каппы.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения работы и результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей стоматологов Муниципального учреждения «МСЧ № 3» и стоматологической клиники «РеСто» г. Ижевска. Материалы и результаты диссертации используются в учебном процессе при проведении занятий на кафедрах общей и клинической фармакологии, ортопедической и терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Тема диссертации является составной частью научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Учреждение Российской академии наук Институт прикладной механики Уральского отделения РАН г. Ижевска.

Полученные результаты легли в основу изобретений: «Способ экспертизы безопасности лекарственных средств» (пат. 2362163), «Способ оценки локальной токсичности лекарственных средств» (пат. 2396562), «Способ защиты тканей угла рта при удалении зубного камня с корней зуба мудрости» (пат. 2357689) и «Стоматологический манипулятор» (пат.

2358641).

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на межрегиональной гастроэнтерологической научно-практической конференции «Лечение и диагностика хронических очаговых и диффузных заболеваний печени: достижения и перспективы» (Нижний Новгород, 2007 г.), на ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008), на совместном заседании сотрудников кафедр общей и клинической фармакологии, хирургических болезней детского возраста, судебной медицины с курсом судебной гистологии ФПК и ПП, акушерства и гинекологии ФПК и ПП, хирургических болезней с курсом анестезиологии и реаниматологии ФПК и ПП и ортопедической стоматологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская, академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Ижевск, 2011г.).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 9 публикациях, из них 5 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК. Получено 4 патента на изобретения.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 246 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 4-х глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 141 работу отечественных и 135 иностранных авторов, приложения. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 23 рисунками.

8. ВЫВОДЫ

1. При оказании стоматологической помощи в полость рта пациентов вводятся лекарственные средства и медицинские инструменты с температурной, кислотной (щелочной), осмотической и механической активностью, которая нередко выходит за рамки безопасного диапазона и физико-химически повреждает мягкие и твердые ткани на путях введения.

2. Современные таблетки лекарственных средств могут отличаться друг от друга по величине диаметра и толщины в 3 раза, по величине объема - в 10 раз, по значению твердости - более чем в 5000 раз. Растворение качественных таблеток лекарственных средств в изотоническом растворе натрия хлорида закисляет либо защелачивает его и придает гиперосмотическую активность. Это обусловлено тем, что законный перечень контролируемых показателей качества таблеток не содержит допустимые предела диаметра, толщины, объема таблеток, их твердости, закисляющей (защелачивающей) и осмотической активности.

3. Из таблеток нестероидных противовоспалительных средств наиболее мягкими являются таблетки с ацетилсалициловой кислотой, анальгином, нурофеном и но-шпалгином, наиболее твердыми - таблетки диклофенака натрия, нимесулида и кеторола, наиболее кислыми - таблетки ацетилсалициловой кислоты, цитрамона и парацетамола.

4. Таблетки с аскорбиновой и ацетилсалициловой кислотой, обладающие выраженной закисляющей активностью, способны вызывать локальную деминерализацию зубной эмали в пришеечной части зубов и деэпителизацию слизистой оболочки губ, щек и десен вплоть до появления язв при превышении длительности непрерывного контактирования с ними на протяжении более 2 - 3-х минут. Локальная агрессивность этих таблеток возрастает при увеличении продолжительности непрерывного взаимодействия их с тканями. В связи с этим стандартный перечень контролируемых показателей качества таблетированных препаратов ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот требует пересмотра и модернизации, поскольку не учитывает потенциальную физико-химическую агрессивность этих препаратов для твердых и мягких тканей полости рта.

5. Непрерывное наблюдение в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора за мягкими тканями полости рта после введения в них лекарств обеспечивает регистрацию динамики локальной гипертермии, оценку их раздражающего действия и локальной токсичности.

6. Современное стоматологическое зеркало выполнено с рабочей частью, размеры и формы которой не обеспечивают его безопасное нахождение в углу рта особенно при длительном стоматологическом вмешательстве на молярах. Для профилактики повреждения тканей угла рта их следует смазывать вазелином и покрывать эластичным протектором.

9. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить экспертизу безопасности лекарственного средства в опыте на бодрствующем поросенке путем однократного введения исследуемого препарата в преддверие рта и последующего выявления чрезмерных локальных повреждений зубной эмали и слизистых оболочек. Для этого помещают исследуемый препарат в удвоенной разовой дозе на шейки центральных резцов и прилегающую десну поросенка на срок более 6 минут, после чего промывают передне-верхнее преддверие теплой дистиллированной водой, высушивают потоком сухого теплого воздуха, орошают теплым раствором 1 - 2% метиленового синего, немедленно протирают сухим ватным тампоном и определяют наличие окрашивания в синий цвет поверхности резцов, десны и губы. При отсутствии окрашивания выдают заключение о высокой безопасности препарата, при окрашивании мягких и твердых тканей с учетом локализации и степени окрашивания выдают заключение о высокой локальной токсичности препарата.

2. Для защиты тканей угла рта от механического повреждения, которое может быть нанесено рабочей частью стоматологического зеркала при осмотре зуба мудрости, их нужно смазать вазелином, а также можно прикрыть специальным эластичным протектором, выполненным в форме седла и имеющим дужку на свободном конце для фиксации за ухо пациента.

3. Для длительного смещения и фиксирования губы открытого рта пациента может быть использован стоматологический манипулятор, выполненный в форме гибкого кронштейна с тупым крючком, имеющим наконечник в форме оливы, и закрепляемый с помощью гибкого обруча на голову пациента.