Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка таблетированной лекарственной формы бракшуна (каменного масла) как противовоспалительного средства

На правах рукописи УДК 616.0014.2.015 : 638.135

АМРИЕВА ДИНАРА СЕЙСЕНОВНА

РАЗ РАБОТ КА ТАБ Л ETI I PO В АН НОЙ

ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ БРАКШУНА (КАМЕННОГО МАСЛА) КАК ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА

15.00.01 — технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Алматы 1997

Работа выполнена в Казахском государственном медицинском университете им. С. Д. Асфендиярова Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Аширматова М. Н.

доктор биологических наук, профессор Верменичев С. М.

доктор фармацевтических наук, профессор Бисенбаев Э. М.

кандидат фармацевтических наук Жалиев И. Ж.

Ведущая организация: Шымкентская медицинская академия (Шымкент).

Защита диссертации состоится « А'1 »__ 199 г.

в • ■ часов на заседании диссертационного совета Д 09.01.07. в Казахском государственном медицинском университете им. С. Д. Асфендиярова (480012, Алматы, ул. Толе би, 88).

С диссертацией можно ознакомиться, в библиотеке Казахского государственного медицинского университета по адресу: ул. Толе би, 88.

Автореферат разослан « »____ 1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат фармацевтических наук м- и РАДЮК

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Республика Казахстан обеспечена собственными готовыми лекарственными средствами только на 5—7%, тогда как 4.3—45% лекарственных средств завозится из дальнего, а 50 % ближнего зарубежья.

В данных условиях становление собственной фармацевтической промышленности, ориентированной на выпуск готовых лекарственных средств, является важной и своевременной задачей. Один из этапов ее решения — это разработка новых технологий получения фармакологически активных природных минералов. Последние служат потенциальными источниками противовоспалительных, противоопухолевых, антимикробных, радиомодифицирующих препаратов (Венчиков А. И., 1982; Agget Р., 1985; Nielsen F. N., 1988; Маленков А. Г. с соавт., 1989; Аширматова М. Н., 1990; Базаром Э. Г., 1990, 1992; Мамбеталин Е. С., Сарсенбеков Е. К., 1995). Представителем подобных средств является до сих пор малоизученное каменное масло (тибетское название «бракшун»), Поэтому создание лекарственных форм сданным объектом как нового эффективного противовоспалительного средства является актуальным вопросом современной фармацевтической технологии.

Цель работы. Разработка состава, технологии и методов анализа стабильной лекарственной формы — таблеток брак-шуна (каменного масла), обладающих высокой противовоспалительной активностью и малой токсичностью.

Выполнение поставленной цели потребовало решения следующих основных задач;

— изучить физико-химические параметры субстанции бракшуна;

— провести комплекс экспериментальных исследований по выявлению оптимального состава и рациональной техноло-пии .та^тетеж бр^едиуна;

І

— разработать методы анализа готовой лекарственной формы таблеток бракшуна и определить их стабильность в процессе длительного хранения;

— исследовать антимикробную и противовоспалительную активность бракшуна на различных экспериментальных моделях;

— изучить общетоксическое действие бракшуна при внутрижелудочном введении экспериментальным животным;

— на основе полученных результатов разработать временные фармакопейные статьи на субстанцию и таблетки бракшуна и представить их в фармакопейный комитет МЗ РК с целью получения разрешения на клиническую апробацию.

Научная новизна. Впервые теоретически и экспериментально обоснованы состав, технология, методы анализа и стандартизация таблетированной лекарственной формы бракшуна; определена стабильность субстанции бракшуна. Показана высокая противовоспалительная, антимикробная активность и малая токсичность препарата в эксперименте. Установлена функциональная зависимость между терапевтическим действием бракшуна и применяемыми вспомогательными веществами в таблетках.

Практическая значимость. Разработаны состав и технология таблетированной лекарственной формы бракшуна как противовоспалительного средства. Установлены их стабильность, сроки годности, малая токсичность и высокая специфическая фармакологическая активность.

Данные диссертационной работы вошли в материалы по предклиническому изучению бракшуна, представленные в фармакологический комитет Министерства здравоохранения Республики Казахстан на предмет проведения клинической апробации в качестве противовосалительного средства для пероралъного применения.

Апробация работы. Основные результаты исследований, выполненные по теме диссертации, доложены: на городской и республиканской конференциях молодых ученых по вопросам валеологии (Алматы, 1994); на научной конференции Алма-тииского государственного медицинского института, посвященной «Дню науки» (1995); на международной научно-практической конференции «Перспективы развития производства биопрепаратов для медицины и сельского хозяйства» (Степногорск, 1995) и на международной научно-практической конференции «Переработка лекарственного сырья и производство фитопрепаратов для медицины и сельского хозяйства (Алматы, 1996) и Республиканской научно-практической конференции (Бухара, 1997), 4

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 6 опубликованных работах, в том числе в методических рекомендациях «Бракшун (каменное масло) и его лекарственные формы», а также во Временных фармакопейных статьях «Бракшун (каменное масло)», «Таблетки бракшуна 0,1 и 0,05».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Казахского государственного медицинского университета им. С. Д. Асфендиярова.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала, методов и данных собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы из 146 наименований, приложений — 2, содержит 25 таблиц и 2 рисунка.

На защиту диссертации выносятся результаты экспериментальных исследований состава, технологии, методов анализа и стандартизации таблеток бракшуна и их теоретическое обоснование:

— исследование физико-химических параметров и противовоспалительной активности субстанции бракшуна;

— разработка состава и технологии таблеток бракшуна;

— стандартизация и разработка технологического регламента получения таблеток бракшуна;

— исследование общетоксических и противовоспалительных свойств субстанции и таблеток бракшуна;

— Временные фармакопейные статьи на субстанцию и таблетки бракшуна.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Изучение состава и физико-химических свойств бракшуна

Образцы бракшуна получены из экологически чистого региона Байкала и переданы нам ТОО «БРОМ» (Республика Казахстан).

Исследования физических и физико-химических свойств бракшуна в соответствии с ГФ СССР X и XI изданий показали, что он растворим в растворе кислоты хлороводородной, мало растворим в воде, глицерине, изотоническом растворе натрия хлорида, эфире, трудно растворим в диметилсульфо-

ксиде и практически не растворим в этаноле; рН водных растворов (0,1%, 1%, 3% и 5%) варьирует от 4,3 до 5,0, потеря в массе при высушивании от 2,3 до 2,4%- Раствор бракшуна в воде (1%) прозрачен, окраска раствора соответствует по интенсивности эталону окраски 6 «б». Содержание естественных радиоактивных элементов в бракшуне составило 10~8—10~9 кюри/кг, что не превышает требований ГОСТа ДУ 41 —10/2-1 от 25.12.1992 г.

В качестве теста подлинности бракшуна нами предлагаются характерные реакции на макро- и микроэлементы M.g, Са, Ре и следы Со. Выбор этих элементов обусловлен тем, что их количественное содержание выше (M.g, Са, Ре), чем других элементов, присутствующих в бракшуне. Кроме того, они являются эссенциальными, а методички их определения включены в ГФ X и ГФ XI издания.

Для определения ПОДЛИННОСТИ ГОТОВЯТ 1 % 'ВОДНЫЙ раствор бракшуна:

— к 1 мл 1% раствора бракшуна добавляют 1 мл раствора аммония хлорида, 0,5 мл раствора натрия фосфата и 1 мл раствора аммиака, выпадает белый осадо-к, растворимый в кислоте уксусной (магний);

к 1 мл того же раствора бракшуна добавляют 1 мл раствора аммония оксалата, выпадает белый осадок, не растворимый в разведенной кислоте уксусной (кальций);

— к 1 мл того же раствора препарата добавляют 0,5 мл раствора калия гексацианоферрата, выпадает синий осадок (железо);

— к 1 мл того же раствора бракшуна добавляют 1 мл раствора аммиака, наблюдается незначительное выпадение розоватого осадка (кобальт).

Количественное определение макро- и микроэлементов в пяти испытуемых образцах бракшуна (серии 010689, 020891, 030893, 040795, 050795) проводили с применением эмиссионного спектрального анализа на пламенном фотометре (таблица 1).

Как видно из таблицы, численность макро- и микроэлементов, а также их качественный состав практически одинаков. Эти данные говорят о возможности хранения бракшуна продолжительное время и о том, что все ¡5 серий бракшуна, представленные ТОО «БРОМ», получены из одного и того же места. 6

Таблица 1. Количественное содержание макро- и микроэлементов в исследованных образцах бракшуна

МикроэТГс-

¡ГЯчДжание микроэлвмешЬэ, %

МРНТЫ 010689 020891 030893 040795 050795

Mg 10,001 10,002 9,004 10,00 10,002

Са 3,000 3,001 3,001 2,050 3,000

Си 0,001 0,002 0,001 0,001 0,001

Na— 0,010 0,005 0,010 0,010 0,010

Fe 0,050 0,050 0,050 0,030 0,004

Со 0,020 0,020 0,010 0,020 0,010

Ni 0,050 0,030 0,050 0,050 0,050

V 0,004 0,004 0,004 0,004 0,003

Mn 0,400 0,400 0,300 0,400 0,300

Ti 0,040 0,040 0,300 0,040 0,030

Zn 0,020 0,020 0,010 0,020 0,010

In следа имы следы следы следа

Ag следы следы следы сЛдм

С г следы шеды следы следы АЛСДЫ

AI2O3 5,000 4,020 4,050 5,010 4,020

Si02 1,010 0,920 1,010 0,920 0,930

SO.,-2 следы слкды следы следы следы

у'ШШ следы следы следы следы следи

Испытание специфической противоюспалительной и антимикробной активности бракшуна

Разработке таблетированной лекарственной формы бракшуна предшествовали эксперименты по изучению его специфической противовоспалительной и антимикробной активности. Испытание первой го них проводили на моделях экспериментально вызванных воспалительных процессов у животных в соответствии с «Методическими рекомендациями по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ (Фармкомитет МЗ СССР, 1986). Статистическую обработку материала проводили по методам, описанным в ГФ СССР XI (1990) издания и Д. Сепетлиевым (1968).

В условиях острого каррагенинового воспаления в дозах 200 и 500 мг/кг бракшун при пер-оральном однократном введении по выраженности торможения отека лапы у белых беспородных крыс превосходил (Р/10,01) ортофен (8 мг/кг, внутрижелудоч'но) 2 раза (таблица 2). В дозах 100 и 200 мг/кг препарат оказывал статистически значимое антиэкссудатив-ное действие (42—56%, Р/10,05) на модели формалинового отека у крыс (таблица 3). Терапевтический эффект выявлен как при однократном, так и хроническом применении (100% угнетения формалинового отека на четвертые сутки, Р/-0,01).

Таблица 2. Влияние субстанции и таблеток бракшуиа на развитие каррагенинового отека у крыс

Группа Доза, мг/кг, внутрь Угнетение отека (в %) через

1 час 2 часа 3 часа

Бракшун субстанция 200 30,4± 2,8* 30,3+ 4,9* 32,2± 4,2*

500 66,2+10,2* 65,2± 12,3* 65^5+10,1*

Бракшун в таблетках 200 37,6+ 8,6* 32,5± 6,3 38,1+ 4,4*

500 59,5+ 4,3* 38,7+ 3,5* 62,0+ 9,7*

Ортофен 8 8,0± 1,1 25,9+ 4,2 42 4;+ 9,3*

4 часа 5 часов 24 часа

Бракшун субстанция 200 40,2± 6,8* 56,0+ 9 0* 69,4+ 4,8*

500 93,8+ 8,4* 60,0+10,6* 100 0+ 9,6* У

Бракшун в таблетках 200 62,7+ 6,4* 49,3± 5 7* 63,6+ 9,1*

500 87,6± 9,8* 64,3+11,4* 97 2+12,7*

Ортофен 8 50„3+17,5* 48,3+ 8 8* 51,2+ 7,9*

* — Р<0,05— достоверное отличие от контроля,

Бракшун при внутрижелудочном назначении в дозах 200 и 500 мг/кг обладал противоэкссудативной активностью и при скипидарном ¡плеврите (на 54—57% уменьшилось количество экссудата в плевральной полости у крыс в сравнении с контролем PZ.0,05 аналогичной для препарата сравнения ибупро-фена в дозе 50 мг/кг (53%, Р/10,005). На модели скипидарного артрита у крыс бракшун значительно тормозил воспалительную реакцию: прирост массы воспаленного коленного сустава снижался на 56% в дозе 150 мг/кг и 76% в дозе 200 мг/кг при пероральном введении (PZ.0,01). Установлена

Таблица 3. Влияние субстанции и таблеток бракшуна на прирост объема лапки крыс с формалиновым отеком

Группа

Доза, мл/кг, внутрь

Объем лапки крыс с момента максимального развития отека

через 4 часа

через 6 часов

прирост % прирост %

м±м, объема угне- М±М, объема угне-

см3 лапки, тения см3 лапки, тения

% отека % отека

Контроль

Бракшун субстанция

100

Бракшук в таблетках

200

100

200

1,02±0,50 0,74±0,04 р/Д02

0,66±0,07 р^0,02

0,79±0,06 р/10,05

(\64±0,05

74.8

64.9

67,1

57,8 р^.0,01

Через 8 часов

Контроль Бракшун субстанция

Бракшун в таблетках

100 200

100 200

0,78±0,06 0,54±0,07 р/10,05 0,50±0,06 р/_0,05 0,53±0,03

~р2Ж0V

0,48±0,04 р^0,05

66,1

51.8

49.0

50.9 57,7

0

36,8

61,3 47,3

30,2

50.0

0

46.1

51.0

48.1 45,8

0,89±0,03 0,64±0,05 р^10,02

0,61 ±0,08 ~р2Д02

0,62±0,05 р/.0,05

0,58±0,04 рА(),02

Через 24 часа

0,58±0^03 55,8 0,42±0,06

38,3

71,1 59,4

57,3

57,1

р^.0,05 0,39±0,04

р^0,,05 0,44±0,05 р2Д05 0,41 ±0,03 р2Д05

33,3

40.9

35,5

0

38,1 44,4 42,8

53,4 49,2 0

50.0 56,2 43,8

53.1

достоверная антипролиферативная (по количеству образовавшейся грануляционно-фиброзной ткани) и противо-экссудативная (по разнице в массе грануляционного мешка до и после высушивания) эффективность бракшуна в дозе 500 мг/кг (однократно) внутрижелудочно (до 34%, РАО,05) на модели экспериментального воспаления «карманная гранулема»,

При изучении болеутоляющего действия бракшуна у белых беспородных мышей (тест «корчи») отметили его отчетливые анальгетические свойства в дозе 100 мг/кг (внутри-желудочпо однократно) при химическом болевом воздействии (2 % раствор кислоты уксусной при внутрибрюшинпом введении). ED-50 болевой чувствительности в пределах 200— 250 мг/кг. Действие ортофена аналогично таковому бракшуна в дозе 25 мг/кг (перорально однократно).

В опытах in vitro выявил антибактериальную и противогрибковую активность бракшуна (на общепринятых штаммах) (таблица 4). В концентрациях от 10% до 0,5% препарат подавляет рост граммположительных и грамотрицателъ-ных бактерий, а также рост патогенных грибов-дерматофитов, не активен против Candida albicans. В отношении бактерий он проявляет бактеридный тип действия в концентрациях от 0,5% до 10%.

Таблица 4. АнтибактериальЕ1ая и противогрибковая активность бракшуна в опытах in vitro

Минимальная концентрация, подапляющая

рост колоний, %

Штамм микроорганизма 10 5 3 1 0,5 0,25! 1,12 ■ 0,05 1 1

Staph, aureus 209-p + + + + + + + +

Strep, pyogenes + + + + + + + + +

Bac. subtilis 6633 ATCC ++ ++ + + +

E. coli 25922 ATCC ++ + + + + +

Pr. vulgaris 6896 ATCC + + + + + +

Ps. aeruginosa 27853 ATCC + + + + + i T

M. canus 3/84 + + + + +

Tr. gypseum '5/85 + + + + +

С. albicans 1755 — — — — — — — —

Примечание: (—) — отсутствие эффекта

( + ) — диаметр задержки роста до 20 мм ( + + ) — диаметр задержки роста свыше 20 мм,

Оригинальность состава природного минерального комплекса субстанции бракшуна, выраженное противовоспалительное действие при пероральном введении, антимикробные свойства (в опытах in vitro) послужили основой для создания таб-летировднной лекарственной формы.

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ИССЛЕДОВАНИЕ ТАБЛЕТОК БРАКШУНА

Определение стабильности и фракционный анализ субстанции бракшуна

Изучено влияние ряда физических и химических факторов (повышенной температуры, влаги, ИК- и УФ-излучения,, кислых и щелочных сред) на стабильность субстанции бракшуна. Среди них на устойчивость минерала влияют влага (выпадает розоватый осадок), кислая среда (препарат растворяется) и высокая температура (изменяется цвет и форма кристаллов).

Кристаллографические исследования бракшуна сухим способом под микроскопом марки «Технивал» (ФРГ) с применением объектива 8х показали наличие частиц 3-х размеров: менее 0,01 мм- 60%; 0,01—0,05 мм — 30% и 0,05—0,1 мм — 10%. Бракшун представляет собой полидисперсный порошок, содержащий преимущественно игольчатые кристаллы с пластинчатой поверхностью.

В испытуемом объекте, по данным фракционного анализа (путем просеивания массы порошка бракшуна через набор сит с диаметром отверстий 5, 3, 2, 1; 0,5 и 0,25 мм), преобладают частицы мелкого и среднего размера (100 и 500 мкм), которые составили 88% « 94% соответственно от массы порошка.

Разработка состава и технологии таблеток бракшуна

Терапевтическая эффективность таблеток зависит от их биофармацевтических факторов. Среди них, влияющих на кинетику высвобождения препарата и его всасывание, как известно, наиболее существенными являются вспомогательные вещества, степень дисперсности препарата и технологические процессы. Это обязывает при разработке таблетированной лекарственной формы бракшуна уделить изучению этих факторов первостепенное внимание.

Критериями выбора наиболее рациональных прописей служили также технологические характеристики, как время распадаемости и прочность «а истираемость.

Нами предложено 6 моделей таблеток бракшуна, содержащих различные дозы минерала и вспомогательных веществ 'таблица 5). В качестве основной добавки, обеспечивающей надежность времени распадаемости и прессовки использовали сахар и крахмал картофельный. Выбранная смесь, по нашему мнению, является наиболее доступной, удобной и приемлемой.

Для создания надежности дозы препарата, учитывая его физико-химические свойства, принята операция влажного гранулирования. В качестве гранулирующей смеси использовали 10 и 15 % растворы крахмала, а также 10 % раствор желатина.

Для улучшения текучести гранулята и повышения прочности прессовок к истиранию использована операция опудри-вания полученного гранулята смесью порошков кальция стеа-рата (скользящее средство) и крахмала (межгрануляционное, разрыхляющее средство).

Показано, что составы 1 и 2, где в качестве увлажнителя использован 10 % раствор желатина, имели время распадаемости больше 15 минут, составы 3 и 5 обладали хорошей распадаемостью (15 % крахмальный клейстер), но низкой прочностью; прописи 4 и 6 отвечали всем требованиям ГФ XI (таблица 5).

Таким образом, из 6 моделей таблеток бракшуна нами отобраны две наиболее рациональные прописи следующего состава:

Состав на 1 таблетку 0,1

Бракшуна (ВФС 42— Сахара (ВС 42—77—72) Крахмала (ГОСТ 7699—78) Кальция стеарата (ТУ 6—09—4233—76) Общая масса

0,1000 0,1070 0,0306 0,0024 0,2400

Состав на 1 таблетку 0,05 Бракшуна (ВФС 42— Сахара (ВС 42—77—72) Крахмала (ГОСТ 7699—78) Кальция стеарата (ТУ 6—09—4233—76) Общая масса

0,0500 0,1570 0,0306 0,0024 0,2400

СО

Ю

Ж

3

ай

cd О.

VO

X О

н

<и

4 ю

cd H

CU

о

-&

=х о

X

X aj со н а Cl cd

а

Щ

Ч Я

ч 1)

о g

cd Я s ч vo cd Н

g <L)

ч ю

X

ч

I

со

с.

О

о" О*

о.

Ó.P

О

Л

X

о й

СМ

о с

о.

00 р.

LO СО

'— О S«

О о" LO

а. ы

га

g ЇЇ aP

о"

ra S X

O О.

О

О О

O. ra

4 a ra

5

LO й

—' ex

X

CL

ó-S

о.

« ra

CL X

ra

Ю О

о

«- afi Ê

LO O^ ra

~ O 5

O — *

ñ

CD

H

X S

X

з а. *

cd cd

cd X ч

сх cd ce

LQ и

cS O

со o o

к

s н

y cd

л &

г- cd

C« и

m tu

і та

£2

СМ

см LO

о СО 1

о о 1 СМ

о о" о

^f СО

см о

о СО 1 «г

о_ о 1 OJ

о о" о

(М СО см

*—H о Т—<

о СО о

о^ о о (M

ООО

00 с а* в H га ч (M о Irt

CM о о о (M

о* о ш s о" о" о

см СО см

.—1 о

о со о ТГ

о о о СМ

о' о о о

cd о о

л

es к

X

к а. U

Технология лабораторного получения таблеток состоит из 4 основных этапов:

Первый этап — подготовка сырья: а) измельчение брак-шуна, сахара, кальция стеарата; б) просеивание порошков; в) приготовление 10 % крахмального клейстера.

Второй этап — влажное гранулирование. Оно проводится в грануляторе. Толщина слоя массы должна быть не более 1,5- 2 см.

Третий этап — сушка гранул. Лотки с влажными гранулами помещают в сушильный шкаф на 4—б часов при температуре 40—50 °С. Влажность субстанции таблеток бракшуна должна быть не более 2.0 %.

Четвертый этап — смешивание и опудривание. Для этого высушенный гранулят помещают в смеситель, добавляют опудрпвающую смесь (крахмал+кальция стеарат) и перемешивают в течение 10 минут. Полученная масса подвергалась технологическим исследованиям.

Данные изучения технологических параметров таблетируе-мой массы бракшуна представлены в таблице 6.

Полученные гранулы таблетировали на базе АО «Алма-тинская фармацевтическая фабрика» (серии 010995, 020995, 031095, 041095, 051095). Таблетирование можно проводить с использованием машин любого типа, снабженных пресс-инструментом диаметром 9 мм. Получают таблетки средней массой 0,24 г плоскоцилиндрической формы.

Технологическая схема производства таблеток бракшуна в заводских условиях состоит из 4 стадий, включающих 7 операций (рис. Г).

Таблица 6. Технологические параметры таблетируемой массы бракшуна

Гранулят Сыпучесть' Прессуемость,' Плотность, Влажность,

серии кг/с кг/см кг/см3 %

010995 0,1538 1,08 236 1,86

020995 0,1539 1,03 236 1,98

031095 0,1530 1.08 236 1.86

041095 0,1538 1,09 236 2,00

051095 0,1539 1,09 236 1,96

И

Рис.1. ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТОК БРАКШУНА

Примечание: !—I-! стадия; !_I операция;

; механические потери не учитываемые; отходы для возврата; ВР - вспомогательные работы; ТП технологический процесс.

Анализ таблеток боакшур

Таблетки бракшуна — белого цВСТа ошорЛнЯ поверхности, кисло-сладкого вкуса Результаты аналитических таимых укладываются в тргбуемыс ГФ XI издания нормы Яу! таблеток (таблица 7).

Подлинность определяли на наличие четырех эсс.енциаль-ных макро- и микроэлементов и на сахар. Для этого навеску 0,1 г порошка из 20 тщательно растертых таблеток бракшуна растворяют в 10 мл воды и отфильтровывают.

— к 1 мл фильтрата добавляют 1 мл раствора аммош'л хлорида, 0,5 мл раствора натрия фосфата и 1 мл раствора аммиака, выпадает осадок белого цвета, растворимый в кислоте уксусной (мггний).

— к 1 мл фильтрата добавляют 1 мл раствора океялата аммония, выпадает белый осачок, не растворимый в кислоте уксусной (кальций).

— к 1 мл фильтрата добавляют 0,5 мл раствора калия гексацианоферрата, выпадает синий осадок (железо).

— к 1 мл фильтрата дтоавляют 1 мл раствора аммиака, наблюдается незначительное выпадениеЛ розоватого осадка (кобальт).

Таблица 7. Р^лультаты аналитических исследований таблеток бракшуна (посерийчо)

Показатели Номера (ГмЛі таблТТОк

0199Е 02995 ! 031095 051095

Описание таблетки

белого цвета,

однородной поверхности То |Жс То же Тс^же То же То же

Подлинность: а) на Са, Жg, Ре, и Со + + К + +

б) на сахар + + + + +

Средняя масса таблетки, г 0.25І9 0,2484 0,24/9 0,2482 0,2494

Отклонения в масле, % 4,95 3,55 3,29 3,42 3,91

Прочность па

истираемость, % (по ГФ XI) 1,48% 1,47 % 1,48% 1,49% 1,49%

Распадаемость, мин. 7'30" 7'.30" 8' ¿'30" 8'

Растворимость, мин., в % 84 84 86 85 со СП

Таблица 8. Параметры показателей, подтверждающие

Месяцы

Серия образца

Описание

Средняя масса, г

Отклонения в массе, г

010995

12

18

24

Примечание:

таблетки белого цвета

0,241)

4,583

020995 » 0,2420 4,833

031095 0,2412 5,000

041095 » 0,2412 5,000

051095 » 0,2420 4,833

010995 то же 0,2411 4,583

020995 » 0,2420 4,833

031095 » 0.2410 4,166

041095 » 0,2412 5,000

051095 » 0,2420 4,833

010995 то же 0,2411 4,583

020995 » 0,2420 4,833

031095 » 0,2410 4,166

041095 » 0,2410 4,166

051095 » 0,2418 4,700

010995 то же 0.2410 4,160

020995 » 0,2412 5,000

031095 » 0,2400 0,000

041095 » 0,2410 4,166

051095 » 0,2412 5,000

010995 таблет- 0,2400 0,000

ки белого

цвета

020995 » 0,2410 4,166

031095 » 0,2400 0,000

041095 » 0,2410 4,166

051095 » 0,2410 4,166

»* _ Р<0,05

*** _ на модели формалинового отека у к]

дозе 200 мг/кг

Сохранность таблеток бракшуна в течение 2 «условных» лет

Распадае-мость, мин.

Растворимость, %

% угнетения отека через 4 часа ***

98,10

/"30"

84

62,7+5,3 **

98,50 7'30" 84

98,40 8' 86

98,60 7'30" 85

98,70 8' 86

98,40 7'50" 84 64,3±4,7 **

98,50 740" 84

98,40 8'30" 86

98,60 8'30" 85

98,70 8'40" 86

98,40 840" 82 63,6±6,8 **

98,50 8'30" 82

98,40 940" 83

98,60 840" 82

98,70 940" 83

98,20 8'50" 80 59,8±4,7 **

98,20 8'50" 81

98,30 840" 82

98,40 9' 30" 81

98,50 10'20" 80

98,00 9'20" 80 64,2±5,3 **

98,10 9'55" 80

98,30 10*20" 81

98,40 9'50" 81

98,50 10' 10" 80

бракшун вводили однократно внутрижелудочно в

Подлинность сахара в таблетках бракшуна подтверждается появлением синего окрашивания при добавлении в 0,5 г порошка растертых таблеток 1 мл воды, 1 мл раствора кобальта нитрата и 2 мл раствора натрия гидроксида.

Прочность таблеток оценивали на приборе фирмы «Эрве-ка»; прочность таблеток па истирание сс.тавила 98%. Распа-даемость, растворимость, среднюю массу п отклонения в массе таблеток сертифицировали согласно статье ГФ XI издания. Результаты представлены в таблице 7. Как видно из таблицы, все /гн параметры качества таблеток укладываются в требуемые нормы.

Для количественного определения макро- и микроэлементов бракшуна в таблетках использовали метод спектрального анализа на дифракционном спектрографе ДСФ-8 1. При этом обнаружены в %: Mg — 10,001; Са — 3,00; Си — 0,001; Na — 0,01; Fe — 0,05; Со — 0,02; Ni — 0,05; V — 0,004; >Mn — 0,4; Ti - 0,04; Zn — 0,02; In, Ag, Gr — следы; A1203 — 5,00; Si02 —1,01; P205 — следы и сульфатов S04-2 — следы. Остальную часть бракшуна составили алюмокалиевые квасцы, механические примеси и вода, которые были ранее отделены от указанных выше веществ.

Кроме того, нами предлагается более простой комплексоно-метрическии метод определения эссенциальных макроэлементов (кальция и магния).

Исследована интенсивность высвобождения макроэлементов из таблеток бракшуна в опытах in vitro. Выявлено, что максимальное высвобождение Са и Mg отмечается к 10 минутам от начала эксперимента (80,8% и 81,6%).

Бракшун в таблетках обладает специфическим противовоспалительным действием, аналогичным его субстанции, как основного лекарственного компонента (таблицы 2 и 3). То есть, подобранные вспомогательные вещества и другие использованные фармацевтические факторы коррелируют с технологическими процессами таблетирования бракшуна с проявлением терапевтической эффективности.

Хранение таблеток в течение двух «условных» лет не вызывало каких-либо изменений их качества, что было подтверждено как данными физико-химических показателей, так и в опытах in vivo (противовоспалительное действие) (таблица 8). Следует отметить, что количество макро- и микроэлементов оставалось постоянным во всех исследуемых образцах 13

При изучении общетоксического действия субстанции и таблеток бракшуна установлено, что при однократном введении в желудок различным видам лабораторных животных препарат следует отнести к V классу токсичности — практически нетоксичным веществам. Так, максимально переносимая доза (МПД) его составила в острых опытах для мышей 4427 мг/кг, крыс 6347 мг/кг, ЛД5о — 5319±328 мг/кг и 7520+ ±395 мг/кг соответственно (таблица 9). Пероральное применение бракшуна в дозах 500, 1000, 1500 мг/кг морским свинкам, 500, 800, 1000 мг/кг кроликам не вызывает гибели животных и отклонений в их интегральных показателях.

В условиях хронического эксперимента бракшун вводили внутрижелудочно ежедневно крысам в течение 12 суток в дозах 200 н 500 мг/кг и 30 суток в дозах 50 и 100 мг/кг, морским свинкам — 20 суток в дозах 40 и 80 мг/кг, кроликам — 30 суток в дозах 17 и 34 мг/кг, собакам — 30 суток в дозах 12 и 24 мг/кг. Пересчет доз бракшуна с одного вида живот-пых на другой производили по Freireidi et al., (1985). В данных опытах испытуемые субстанция и таблетки бракшуна не вызывали гибели животных, каких-либо изменений в интегральных показателях организма в период введения их и в течение 30 суток после курса применения: поведении, состоянии, величинах массы тела, весовых коэффициентах внутренних органов, симптомах интоксикации, потреблении пищи и воды, поведенческих реакциях, характере двигательной активности, реакциях на внешние раздражители и др. Видовая и половая чувствительность животных к бракшуну не выявлена ввиду малой его токсичности.

Таблица 9. Параметры токсичности бракшуна при однократном внутрижелудочном введении мышам и крысам

Вид животных Пол ЛД10 (МПД) лд,6 ЛД60 ЛД84

Мыши белые беспородные самки 4378 4605 5276±310 6314

самцы 4427 4632 5319±328 6395

Мыши линии СВА самки 4425 4630 5340±376 6190

самцы 4508 4686 5387±416 6280

Крысы белые беспородные самцы 6348 6590 7520±395 8450

Крысы линии August самцы 6295 6610 7586±468 8410

Бракшуи при пероральном одно- и многократном введении в вышеназванных опытах не обладает местиораздражаю-щим действием.

Проведенные опыты по изучению токсичности бракшуна необходимы в плане прогнозирования величины доз при последующем клиническом его испытании с целью обеспечения безопасности применения препарата.

Результаты комплексных экспериментальных исследований по разработке таблетированной лекарственной формы бракшуна с фармакотерапевтической и общетоксической оценкой вошли в материалы по предклиническому испытанию данного препарата. Ьракшун представлен в Фармакологический комитет Минздрава Республики Казахстан на предмет его клинической апробации в качестве противовоспалительного средства для внутреннего применения. Выпушены методические рекомендации — «Бракшуи (каменное масло) и его лекарственные формы».

ВЫВОДЫ

1. Проведен комплекс экспериментально теоретических, физико-химических и технологических исследований образцов субстанции бракшуна. Показано, что он мало растворим в воде, растворим в растворе хлороводородной кислоты, практически нерастворим в этаноле, рН его водных растворов (0,1—5 %) варьирует от 4,3 до 5,0; раствор бракшуна (1 %) прозрачен и по окраске соответствует эталону 6 «б». Бракшуи состоит из 2 макро- и 12 микроэлементов, 3 окислов и сульфатов SOr2.

2. Высокое противовоспалительное действие в эксперименте при пероральном применении, малая токсичность и наличие антибактериальных свойств субстанции бракшуна явились основой к разработке лекарственной формы таблеток бракшуна.

3. Впервые экспериментально обоснованы состав и технология рациональной лекарственной формы таблеток с содержанием 0,05 и 0,1 г бракшуна в одной таблетке массой 0,24 г следующих составов:

Бракшуна ВФС 42— 0,0500

Сахара ФС 42—77—72 0,1570

Крахмала ГОСТ 7699—78 0,0306

Кальция стеарата ТУ 6—00—4233—76 0,0024 Общая масса 0,2400

и

Бракшуна ВФС 42

Сахара ФС 42 -77—72

Крахмала ГОСТ 7699—78

Кальция стеарата ТУ 6—00—4233—76

Общая масса

0,1000 0,1070 0,0306 0,0024 0,2400

4. Исследованы основные параметры показателей качества таблеток бракшуна. Выявлено соответствие их требованиям ГФ ЛТ издания по растворимости (84 %), распадаемо-сти (7'30"), отклонению в массе (до 5 %) и прочности (93 %). Предложены методы качествБшого и количественного определения, макро- и микроэлементов в таблетках брамиуна.

5. Разработана технологическая схема получения таблеток бракшуна, состоящая из четырех основных стадий, включающих семь операций.

6. Изучены параметры показателей качества таблеток в процессе хранения. Рез^дьтаты экспериментов позволяют определить срок годности таблеток в течение двуяпет.

7. Проведены эксперименты в опытах ito vivo по изучению токсичности, противовоспалительной активности субстанции и таблеток бракшуна. Отмечена аналогия противовоспалительной активности субстанции и таблеток бракшуна ka экспериментальных моделях.

Установлено, что максйШльноБ высвобождение эссен-циальных (Са и Мщ макроэлементов из таблеток бракшуна в опытах in vitro ощупается к 10 минутам от начала эксперимента rNéi % и 81,6 %).

8. На субста11йию и таблетки бракшуна разработаны Временные фармакопейные статьи, представленные в Фармакопейный комитет Минздрава Республики Казахстан. Выпушены методически рекомендации «Бракшун (каменное масло) и его лекарственные формы».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Аширматова М. II, Амрпева Д. С., Махатов Б. К., Вер-мегшчев С. М. Бракшун (каменное масло) и его лекарственные формы. //Методические рекомендации. — Аладаты

1995. — 45 с.

2. Амрисва Д. С. Исследование технологических параметров таблеток бракшуна //Депонир. КазНИИНТИ № ], 1996,

4 с.

3. Вермепичев С. М., Аширматова М. Н., Рахимов К. Д., Омарова М. Н., Амриева Д. С. Экспериментальное изучение токсичности и противовоспалительной активности каменного масла (бракшуна). //Здравоохранение Казахстана. Алматы, 1996. — № 3.'— с. 47—49.

4. Аширматова М. Н., Амриева Д. С. Разработка состава и биофармацевтическое исследование таблеток бракшуна (каменного масла). Переработка лекарственного сырья и производство фитопрепаратов для медицины и сельского хозяйства. //'Материалы международной научно-практической конференции. Алматы, 1,996. — с. 168.

5. Аширматова М. Н.„ Верменичев С. М., Рахимов К. Д., Омарова М. Н., Амриева Д. С., Садыкова С. Т. Выбор рациональных лекарственных форм каменного масла (бракшуна). //Ж- Здравоохранение Казахстана. Алматы,

1996. — № 1. — с. 61—63.

6. Аширматова М. Н., Амриева Д. С., Махато-в Б. К-, Верменичев С. М. Исследование анальгезирующих свойств бракшуна. //Актуальные проблемы современной стоматологии. Материалы республиканской научно-практической конференции. — Бухара, 1997. — с. 22—23.

Динара Сейсенк,ызы Эмриева

КАБЫНyFA КАРСЫ ТАСМАЙДЫЦ ( БРАКШУН НЫЦ) ТУЙМЕДЭР1 TYPJ1EPIH ЖАСАУ ТУЖЫРЫМ

Кабынуга карсы жаца тиімді дэрмек ретіндє тасмайдыц (тибеттік атауы «бракшун») дарілік турлеріп жасау казіргі дорі-дэрмек вндірісі'иде 03СКТІ мэссле болып отыр.

Тасмайдыц нсгізі-тузіліс заттар кешенініц табнги ерек-шслігі, ішу аркылы кабылдау кезіндсгі оныц кабынуга етімді арекеті, бактерияга карсы касиеттерініц болуы, тажі-рибе барысында уытыныц аздыгы, усак белшектер курамы-ныц сапы мен санасы, физика-химиялык. керсеткіштері та-лаптарга сай келуі оны туймедорі турінде жасау ушін негіз. Таіісмап курамыпда 2 макро, 12 усак, бэлшек жэне 3 кышцыл бар.

Тасмайдыц 0,05 жэне 0,1 гра.vi дик, тунмсдорілеріиіц курами жэне оны жасау амалы алгаш per тажірпбе жузінде негізделді. Олардыц сапасыныц негізгі керсеткіштері. кура-мындагы усак белшектерін аньщтау адістері усынылды. Дарілік турдіц емдік тиімділігі биодарілік жагдаяттарга байланысты. Тасмайдыц кабынуга карсы арекеті мен колда-нылатын туймсдарілер курамындагы косалкы заттардыц арасында езара теріс эсер жоктыгы аныкталды.

9зірленген амалдык жуйе бойынша ондіріс жагдайында тасмайдыц тажірибелік тобы алынды. Олардыц жарамды-лык мерзімі 2 жыл. Туймедзрілер мен тасмай негізініц кабынуга карсы белссндїлігі бірдей, дзрмектіц уыты аз, ішу кезіп-де жолын тітіркендіретін касиеті жок.

Тасмайдыц негізі мен туймедарілер женінде дарі-дармек жасалуы сипатталган уакытша макалалары жазылып, 1\а-закстан Республикасы Денсаулык, сактау министрлігініц дарі-дзрмек жасау комитетіне тапсырылды. «Тасмай жэне оныц туймедзрі турі» адістемелік усыныстары ззірленді.

Dinara S. Amriyeva

The tabletting of the brackshoon medical preparation (stone vii) as an antiphlogistic remedy.

SUMMARY

The production of mcdical preparations if stone vil (the Tibet name is «brackshoon») as a new efficient antiphlogistic remedy is an urgent problem of the present day pharmaceutical technology.

The original natural mineral complex of brackshoon substance, its high antiphlogistic effect in peroral administration, the presence of antibacterial properties, the low toxicity in experiment, its correspondence to standards (the qualitative and quantitative microelement composition, the physicochemical characteristics) were the basis for the development of its tablet medical preparation. Brackshoon contains 2 macro- and 12 microelements, 3 oxydes and So.f2l.

It is for the first time that the composition and the technology of brackshoon tables of 0,05 and 0,1 g nave been substantiated experimentally. The main parameters of theirquali-ty and some methods for macro- and microelement determination have been proposed. The therapeutical efficiency of the preparation is dependent on the biopharmaceutical factors. The functional dependence between the antiphlogistic effect of brackshoon and the auxiliary materials used in tablets is established.

Experiment batches of brackshoon tablets were produced at the plant according to the developed technological program. The time of volidity for 2 years has been established.

The antiphlogistic activity of the tablets and the brackshoon substance have been found to be identical, the preparation is of bow toxicity, it does not produce any irritative action in the peroral administration.

The time Pharmocopeia articles of the brackshoon substance and tablets have been submitted to the Pharmocopeia Committee under the Ministry of Public Health of the Republic of Kazakstan. Methodical recomendations «Brackshoon and its medicals preparations» had been prepared.