Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Механизм развития и патогенетическая терапия гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей

г- оа

На правах рукописи

СУББОТИНА Ольга Александровна

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНОЙ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия 14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинский наук

Москва -1996

Работа выполнена в Ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор И.И. Балаболкин доктор медицинских наук, профессор Л.И. Арунн

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор A.M. Запруднов

доктор медицинских наук, профессор JI.B. Jlycc

доктор медицинских наук, профессор Е.И. Андреева

Ведущая организация - Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ и МП РФ.

Защита диссертации состоится «,..//....»...t^&.'ti.??...... 1996 г.

в « J.(U.f> часов на заседании диссертационного совета Д 001.24.01 в НИИ педиатрии РАМН (117296, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии РАМН.

Автореферат разослан «...//...» мая 1996 г.

Ученый секретарь днссертацноиного совета к. м. II.

Р.Н.Рылеева

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Аллергические заболевания являются одной из актуальных проблем современной медицины с того момента, как в 1923 г. А.Г. Coca ввел понятие «атопня». Рост распространенности аллергических заболевании и неблагополучие экологической ситуации убеждают в реальности научных прогнозов увеличения числа больных и более тяжелого течения аллергических заболеваний в ближайшие годы. В детском возрасте аллергические заболевания встречаются приблизительно на 26 - 30 % чаще всех остальных заболеваний (N.I.M. Kjellman, 1989). Частота пищевой аллергии среди всех аллергических заболеваний колеблется в пределах от 5 до 50% (A.M. Ногаллер, 1982), а гастроннтестннальная форма пищевой аллергии встречается в 10 раз чаще целиакии и в 20разчащемуковисцидоза (H.K. Hanns, R.M. Bcrtele-Harms, 1989).

Становление аллергических реакций и заболеваний в большинстве случаев происходит в детском возрасте и особенно в первые годы жизни. В связи с этим в системе мер, направленных на снижение аллергических заболеваний, наибольшую актуальность приобретает изучение механизмов их развития у детей первых лет жизни, разработка и совершенствование методов терапии этих состояний.

Накопленный опыт лечения и возможность применения новых иммунологических методов привели к тому, что в настоящее время пищевая аллергия выделена из общего комплекса других возможных причин непереносимости пищевых продуктов и определены критерии ее диагностики. Однако, широкий диапазон диагностических мероприятий, требующий довольно продолжительного времени, не всегда обеспечивает четкое определение причины и механизма пищевой непереносимости в каждом конкретном случае, что связано со сложностью патогенеза и мультифакторностыо идентичных клинических форм различных видов непереносимости пищевых продуктов (J. Ring, В. Parzybilla, 1991).

Трудности диагностики пищевой аллергии возникают обычно тогда, когда нет четких анамнестических данных, а результаты обследования больного сомнительные или спорные, когда элиминация подозреваемого продукта или трудно осуществима или ее эффект недоста-

точный; и, наконец, когда проведение нагрузочных тестов затруднительно из-за тяжести состояния больного (J.A. Walkir-Smith, 1985).

Тем не менее, выделение такой трудно дифференцируемой группы больных, у которых клинические проявления связаны с большим числом пищевых продуктов или проявления болезни возникают не сразу и нечетко обозначены, требуют совершенствования имеющихся методов диагностики и разработки новых безопасных для жизни больного диагностических мероприятий.

Недостаточная эффективность терапии, особенно у детей старшего возраста, возникает по следующим причинам: во-первых, нет тесного взаимодействия врачей разных специальностей, таких как педиатры, гастроэнтерологи, дерматологи; во-вторых, отсутствует единая система, обеспечивающая проведение комплекса мероприятий по первичной профилактике манифестных проявлений пищевой аллергии у детей первого года жизни, направленной на предотвращение перехода острых форм заболеваний в хронические (Н.П. То-ропова, O.A. Синявская, 1993 г.).

ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ является изучение механизмов развития гастро-интестинальной пищевой аллергии у детей, установление диагностических критериев и разработка патогенетических методов ее лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выяснение структуры пищевой сенсибилизации у детей с аллергическим поражением верхних отделов пищеварительного тракта.

2. Изучение роли IgE и IgG4 - опосредуемых реакций в развитии гастроинтестиналыюй пищевой аллергии.

3. Изучение морфологического состояния желудка, двенадцатиперстной и тощей кишки у детей с клиническими проявлениями гас-троинтестинальной пищевой аллергии.

4. Дать сравнительную оценку методов специфической диагностики пищевой аллергии, в том числе с применением провокационных и нагрузочных проб.

5. Разработать систему этапного лечения детей с аллергическим поражением верхних отделов пищеварительного тракта, вызванным пищевой сенсибилизацией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное клиннко-нммуноморфологичес-кое исследование гастроинтестпнальной пищевой аллергии у детей, что позволило определить ее частоту, выявить факторы риска, особенности клинического течения, сочетанные формы пищевой аллергии с другими видами непереносимости пищевых продуктов.

Выявлено, что гастроннтестинальная пищевая аллергия у 65,8% детей сочетается с малабсорбцией углеводов (по тесту с с!-ксилозой) из них у 11% обнаружена лактазная недостаточность, у 6,5% - селективный дефицит иммуноглобулина А.

Исследованы особенности обменных и нммуноморфологическпх параметров. Показана сравнительная оценка различных методов диагностики гастроинтестпнальной пищевой аллергии у детей.

Доказана .диагностическая ценность данных аллергологического анамнеза у 68,9° о пациентов, результатов кожных проб - у 70,6%, повышения тигра специфических ^Е- антител в сыворотке крови - у 88,8%, общего 1дЕ - у 72° о детей.

Детально разработаны диагностические критерии гасгроинтесги-нальнон пищевой аллергии у детей. Предложен высокочувствительный, безопасный метод проведения провокационных проб путем апгсшка-щш аллергенов на слизистую оболочку тощей кишки и желудка.

Впервые использован коэффициент деграиуляцнн тучных клеток для оценки полученных результатов во время провокационной пробы, который позволяет не только повысить точность диагностики, но и определить эффективность проводимого лечения.

Впервые показана эффективность пероралыюго применения специфической иммунотерапии у детей с гастроинтестпнальной пищевой аллергией, определены возможные осложнения и пути их предупреждения.

Разработана система комплексного этапного лечения детей с гастроинтестпнальной пищевой аллергией путем применения противоаллергических препаратов (раппдала, лоратадина, астемпзола, ке-тотифена) в сочетании со специфической иммунотерапией и симптоматическими средствами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Показана важность раннего выявления гастроинтестинальной пищевой аллергии среди детей, страдающих желудочно-кишечными и аллергическими заболеваниями.

Разработаны дифференциально-диагностические критерии гастроинтестинальной формы пищевой аллергии, основанные на использовании современных биохимических, иммунологических и иммуно-морфологических методов исследования. Дана оценка динамики всех полученных с момента заболевания иммунологических и иммуномор-фологических результатов исследования.

Предложена система комплексного этапного лечения гастроинтестинальной аллергии у детей с периода заболевания и до выздоровления.

Разработаны профилактические мероприятия по предупреждешпо гастроинтестинальной пищевой аллергии в семьях с высокой степенью риска ее возникновения.

Разработан высокоинформативный диагностический мстоднагру-зок и провокационных проб у детей с гастроинтестинальной пищевой аллергией.

Разработанные методы диагностики пищевой аллергии и целиа-кнн у детей, их этапное лечение и профилактш<а, принципы диспансеризации больных детей внедрены в аллергологическом, патомор-фологическом и эндоскопическом отделениях НИИ педиатрии РАМН, в Центральном НИИ гастроэнтерологии, в АО «Иммуно-тест», в детской поликлинике г. Пушкина Московской области, в лечебно-диагностическом кооперативе «Диагностика».

Получен патент на изобретение «Способ диагностики целиакии», 1991 г., № 4940386/14и положительное решение на изобретение «Способ диагностики гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей», 1994 г., № 94041112/040439/.

Материалы диссертации обсуждены на III Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва-1996 г.), на научно-практической конференции «Иммунологический мониторинг и им-мунореабилитация» (Москва, 1995), на XVI Европейском Конгрессе клинической иммунологии и аллергии (Мадрид, 1995), 5 Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1995), Научной конференции «Задитен в педиатрии» (Москва, 1995), XV Конгрессе лечебного

питания и метаболизма» (Будапешт, 1993), научно-практической конференции по клинической аллергологии и иммунологии (Москва, 1995).

Разработанные способы диагностики гастроннтестинальной пищевой аллергии и целиакин, комплексное этапное лечение гастроннтестинальной пищевой аллергии и диспансерное наблюдение за больными детьми рекомендуются для внедрения в детских аллергологн-ческнх н гастроэнтерологических Центрах, отделениях областных п республиканских детских больниц, клиниках, диспансерных и поликлинических отделениях. Материалы диссертации целесообразно включить в учебные курсы для слушателей педиатрических факультетов ГИДУВов и факультетов усовершенствования врачей ВУЗов.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на<^#страннцах машинописного текста н состоит из введения, 7 глав (обзор и собственные исследования), заключения, выводов и указателя литературы, включающего ^отечественных и ///иностранных источников, иллюстрирована таблицами, .£Грисунками, .»¿"выписками из истории болезни.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

Работа выполнена в аллергологическом отделении НИИ педиатрии РАМН (руководитель отделения д.м.н., проф. И.И. Балаболкин), в патоморфологнческой лаборатории Центрального НИИ гастроэнтерологии (р\т<оводитель лаборатории д.м.н., проф. Л.И. Аруин), в иммунологической лаборатории А.О. «Иммунотест» (директор к.м.н. С.А. Саламатова).

Основана работа на анализе результатов клинического наблюдения и обследования 307 детей с гастроннтестинальной пищевой аллергией в возрасте от 1 месяца до 15 лет. Чаще заболевание встречалось у мальчиков, чем у девочек (1,29:1). До 1 года обследовано 52 (16,9%), от 1 года до 3 лет 74 ребенка (24,1%), от 3 до 7 лет 71 пациент, что составило 23,1% и наибольшее число - (35,8%) составили дети в возрасте от 7 до 15 лет. 189 детей с различной патологией желудоч-

но-кишечного тракта были включены в обследование и наблюдение как группа сравнения, из них: 17,9% до 1 года, 20,7% до 3 лет (все пациенты до 3 лет были с диагнозом синдром вторичной малабсорб-ции, подтвержденной нагрузочными тестами с углеводами, отрицательными результатами бактериологического исследования и эффектом элиминации непереносимых углеводов). Заболевания желудка и желчного пузыря были выявлены у детей, достигших 3-летного возраста и старше, причем хронический холецистит и панкреатит были диагностированы у детей старше 7 лет. В отличие от гастроинтести-нальной пищевой аллергии при заболеваниях желудочно-кишечного тракта с небольшим превышением соотношение девочек и мальчиков было в пользу девочек (1,08:1,0, соответственно). Кроме того, в число обследованных детей вошли 3 ребенка с ацетонемической рвотой и 1 с мастоцитозом.

116 здоровых детей составили контрольную группу при биохимических, иммунологических и нммуноморфологических исследованиях.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для диагностики гастроинтестинальной пищевой аллергии проводили общепризнанные методы исследования такие, как: анамнез, анализ эффективности элиминации причинозначимых аллергенов, результаты кожных проб (прик-тест).

Определение общего IgE в сыворотке крови проводили методом ELISA с помощью аппарата Fluoro FAST Reader фирмы «ЗМ Diagnostic Systems» (США). Специфические IgE и IgG4 - антитела определяли методом ИФА. Сывороточные IgA, М, G определяли методом РИД по A. Manchini.

Тест с d-ксилозой проводили по методике J. Roe, Е. Rice (1962) в модификации М.М. Алимовой и JI.A. Рыжковой (1976 г.).

D-ксилозу назначали детям раннего возраста в дозе 0,3 г на 1 кг массы тела, в при массе тела 17 кг и выше нагрузка d-ксилозой составляла 5 г. Определение уровня ксилозы в крови проводили до нагрузки, через 15, 30, 60 и 120 минут после нагрузки.

Фиброэзофагогастродуоденоегоносконня:

Все эндоскопические исследования проводили утром натощак, в положении ребенка на левом боку фиброскопом ИРРЮ и С^ИБ фирмы «ОПтрш». В процессе осмотра положение ребенка менялось.

Детям до 3 лет исследование проводили после премедикацни (атропин -0,1% - 0,1 мл/год, преднизолон 1 мг/кг, реланиум 0,1 мл/кг), послетрех лет фиброэзофагогастродуоденоеюноскопия проводилась без премедикации. С помощью фиброскопа проводился осмотр верхних отделов желудочно-кишечного тракта, брались кусочки слизистой оболочки тощей кишки и погружали в раствор Карнуа.

Иммуноморфометрическне исследования бноптатов слизистой оболочки тощей кишки

Кусочки слизистой оболочки фиксировали в 10% формалине, серии срезов окрашивали гематоксилином и эозином. Для выявления тучных клеток срезы фиксировали в растворе Карнуа, окрашивали 0,5% толлуидпновым синим при рН 0,5 в течение 30 минут, а при фиксации в 10% формалине - 5 дней. Перед длительной окраской де-парафинированные срезы помещали на 1 -5 минут в 96 % спирт с эфиром /1:1/, затем в 2% раствор целлоидина на сппртэфире, уплотняли в 80% спирте. Перед заключением препарата целлоидин удаляли спирт-эфиром 3-5 минут.

С помощью микрометра и МОР - «У1с1сор1ап» измеряли высоту ворсинок, глубину крипт и высоту эпителиальных клеток. Количество межэпителиальных лимфоцитов /МЭЛ/ и бокаловидных клеток определял! на 100 эпителиоцитов; лимфоциты плазмациты - с помощью сетки Г.Г.Автанднлова.

Количество ^А-секретирующих клеток в собственной пластинке тощей кишки определяли с помощью иммунопероксидазного метода. В работе использовалась сыворотка производства «1СМ»(Англия). После инкубации срезов в течение 2 часов при температуре 60°С и депарафинизации в течение 2 мин., в ксилоле, затем в 3 спиртах -96% , 70%, 70% по 10 мин. проводилась блокада эндогенной пирок-сидазы 3% раствором Н202 в абсолютном метаноле (5 мин.) с последующим отмыванием срезов от метанола в 96%, 70%, 60% спиртах по 10 минут и в физиологическом растворе, содержащем 0,05 М фос-

фатный буфер, рН 7,4. Протеолиз проводили с помощью 0,05% раствора проназы (фирма «Мегк», ФРГ) - 4 мин. 50 сек., останавливали протеолиз промыванием срезов водой при 4°С. Для устранения неспецифической сорбции белка использовали предварительную инкубацию срезов с сывороткой животного, не применяемой в опыте (мы брали сыворотку козы производства Cambrige Research Laboratory). После промывания в физиологическом растворе с добавлением фосфатного буфера инкубировали срезы с сыворотками по 30 мин. при температуре 37°С, промывая срез перед нанесением каждой из последующих сывороток. В заключение срезы обрабатывали раствором хромогена в течение 5 мин. при температуре 37°С, после промывания проводили окрашивание и заключение в глицерин.

Результаты проведенных исследований были обработаны методом математической статистики с определением средних арифметических (М), среднего квадратического отклонения, средней арифметической ошибки (м), средних геометрических (Мгеом), доверительных интервалов. Доверительность различий показателей установили с помощью критерия Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ факторов, способствующих развитию гастроинтестиналь-ной пищевой аллергии у детей показал, что наиболее существенное значение имеет наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта у родственников ребенка (99,9%), аллергических заболеваний (81,4%), мастопатии и фибромиом матки у матерей (19,5%), нерациональное питание беременных женщин (35,8 %), поздние токсикозы беременности (48,8%) и стимуляция родовой деятельности (87,6%), ранний перевод ребенка на искусственное вскармливание (каждый пятый ребенок на втором месяце жизни и каждый второй после трех месяцев; только 15,4% детей вскармливались до одного года грудным молоком), перенесенные желудочно-кишечные заболевания (21%).

Рис.1

напоопее часто вствочаюшпеся заБопеваипп у родственников больных гастропнтестпнапьноп ппшесоп аллергией (в %)

Первые пр ишаки гастроннтестинальной пищевой аллергии у 68,4% детей развились в возрасте до 1 года. Это связано с тем, что у 79% обследованных детей отмечено нарушение сроков и объемов вводимых в рацион ребенка пищевых продуктов. Второй подъем заболевания отмечен в возрасте от 3 до 7 лет, когда у большинства детей признаки болезни совпадают с первым посещением детских учреждений.

Рис.2

появление симптомов гастроинтестинальноп ппшевой аллергпп в зависимости от возраста

30,00%

Из 307 обследованных нами детей у 18% детей заболевание ограничивалось только гастроннтестннальнымн проявлениями, 49% сочеталось с кожными проявлениями аллергии, причем наиболее часто это были проявления атопнческого дерматита. Острая крапивница была отмечена только у 4 детей до 1 года, у 18% до 3 лет и у 8% детей школьного возраста. Наиболее частой причиной острой крапивницы были такие продукты как рыба, яйца, шоколад, клубника, цитрусовые, кондитерские изделия, мед. Себорея волосистой части головы зарегистрирована у 18,5% детей, а кожи лица у 7,9%.

Гастроинтестинальная пищевая аллергия в сочетании с бронхиальной астмой была у 11,4% пациентов и у 23% с дермореспнратор-ным синдромом.

Среди 307 больных с гастроинтестинальной пищевой аллергией обнаружено 20 пациентов с селективным дефицитом иммуноглобулина А, клинические проявления болезни у них отличались тяжестью заболевания, торппдностыо течения, высоким уровнем общего иммуноглобулина Е (4127+1018 КЕ/л), низким уровнем иммуноглобулина А в сыворотке крови (9,2 + 1,0 МЕ/мл), сниженным количеством плазматических клеток в слизистой оболочке тощей кишки за счет ^А- сегрегирующих клеток. Среди больных гастроннтестиналь-ной пищевой аллергией обнаружены пациенты с симптомами эите-ропатии.

У ребенка скожно-висцералъной формой мастоцнтоза обнаружен высокий уровень специфических ^04-антптел к глютеиу, коровьему молоку и овальбумнну.

При сочетании гастроинтестинальной пищевой аллергии с другими гастроннтестннальными заболеваниями или другими аллергическими заболеваниями гастроинтестинальные проявления болезни иногда отступали на второй план. Так, например, при тяжелом поражении кожи наиболее типичные жалобы пациентов были на сильный зуд кожи, беспокойство, раздражительность, поражение кожи, приводящие к социальной дезадоптацин; при бронхиальной астме в основном жаловались на затрудненное дыхание, и лишь при целенаправленном распросе пациенты указывали на гастроинтестинальные проявления, сопровождающие употребление какого - либо продукта. Сочетание гастроинтестинальной пищевой аллергии с селективным дефицитом ^А влечет за собой жалобы на гастроинтестинальные проявления болезни, во многом напоминающие энтеропа-тшо,» часто клинические проявления не ограничиваются только гастроннтестннальными симптомами и включают в себя тяжелые проявления атопического дерматита, бронхиальной астмы или и того и другого вместе.

Клинические проявления гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей, приведенные в табл. 1, показывают, что наиболее частыми симптомами заболевания были: боль в животе (66,4%), диспепти-ческие расстройства (70,9%), жалобы на непереносимость пищевых

продуктов (30,2%). Частота выраженности клинических симптомов во многом зависели от возраста пациента, так, например, для младшего возраста наиболее характерными симптомами являются: беспокойство после еды, срыгивание, метеоризм, диспептические расстройства, эозинофилия, повышение уровня общего ^Е в сыворотке крови, непереносимость коровьего молока с обнаружением высокого уровня специфических ^Е и ^С4-антител. С возрастом на первый план выступают такие симптомы, как непереносимость яиц (75,4%), рыбы (64,5%), чаще причиной жалоб становятся запоры (50,9%), чем диарея (12,7%); рвота (4,5%) и отрыжка (21,8%) встречаются значительно реже. Эозинофилия остается довольно частым симптомом болезни, но цифры ее не такие высокие как в младшем детском возрасте (средний показатель у детей от 7 до 15 лет 14,7 ± 0,9%, а у детей до года - 31,3 ± 11,3%). Лабораторные исследования показали, что при гастроинтестинальной пищевой аллергии у 12% детей понижен уровень гемоглобина, у 18,9% уровень общего белка в сыворотке крови был меньше 5,5 г/дл, у 34,7% повышена активность трансаминаз, у 6,5% отмечено небольшое увеличение билирубина. Повышение титра антител к ротовнрусной инфекции отмечен у 13,9% детей, а днсбактериоз кишечника обнаружен у 81,4% больных.

Клинические симптомы гастроинтестинальных проявлений пищевой аллергии у детей (п = 307)

Клинический симптом %

Боль в животе 66,4%

Непереносимость пищевых продуктов:

молока 68,4%

яиц 73,2%

рыбы 55,3%

других 51,1%

Примеси в стуле:

слизь 21,4%

кровь 4,5%

большое количество воды 6,8%

Отек губ 14.9%

Рвота 8,4%

Запоры 43,3%

Диарея 27,6%

Метеоризм 24,7%

Эозннофилия 83,3%

Гемоглобин <10 r/dl 12%

Общий белок <5,5 r/dl 18,9%

Повышение трансампназ 34,7%

Дизбиоз кишечника 81,4%

Абсорбционная способность слизистой оболочки тощей кишки у детей с гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии по тесту с (1-ксилозой оказалась сниженной у 65,8% обследованных детей, причем у 12,1 % ксилоза в крови почти не определялась. Лактаз-ная недостаточность обнаружена у 27% детей до 3 лет, а старше 3 лет - у 11%; малабсорбция глюкозы обнаружена у 12% детей и в 82% случаев она сочеталась с нарушением всасывания ксилозы.

Эзофагогастродуоденоеюноскопия проводилась 71 ребенку с гас-троинтестинальной пищевой аллергией и в 98,6% случаев обнаружены признаки поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто выявлялся гастродуоденит - 56,3%, гастрит - 36,6%, реже эзофагит - 12,7%. Гастроэзофагальный рефгаокс обнаружен у 12,7% пациентов.

Иммуноморфологические исследования показали, что а трофические изменения у детей до 4 лет при гастроинтестинальной пищевой аллергии встречаются лишь у 8,5 % детей и, как правило, сопровождаются селективным дефицитом ^А. Но даже при значительной эози-нофилни в крови не зарегистрировано увеличение эозинофилов, межэпителиальных лимфоцитов и плазматических клеток в слизистой оболочке тощей кишки. Уменьшение плазматических клеток (рис.3) за счет ^А - секретирующих обнаружено у 14,2% детей. В период обострения болезни до назначения лечения в слизистой оболочке тощей кишки обнаружено значительное (в 1,53 раза) увеличение общего количества тучных клеток в сравнении с контролем (463,38±17,60 /мм2 и 302,6 ± 11, О/мм2). Увеличение тучных клеток было больше за счет дегранулированных форм (контроль -197,3±25,4/ мм2 и 323±21,64/мм2 при гастроинтестинальной пищевой аллергии), но не с недегранулированными формами (контроль 105,3±14,0/ мм2 и 134,3±8,79 в 1 мм2, р< 0,001) (рис.4).

Обращает на себя внимание и тот факт, что на фоне лечения общее количество тучных клеток становится достоверно ниже, чем в контроле(246,5 ± 13,5/мм2и 302,6 ± 11,0/мм2,соответственно,р<0,01), но при этом коэффициент дегрануляции тучных клеток становится более высоким (контроль - 1,87, гастроинтестинальная пищевая аллергия в стадии обострения - 2,4, а в стадии ремиссии - 2,88). Возможно это связано с участием тучных клеток в процессе переваривания и элиминации пищевых антигенов, который продолжается до полного освобождения от антигенной нагрузки (рис.5).

Рнс.З.

плазматические клетки в слизистой оболочке тошей кишки у детей с гастроинтестинальной пишевой аллергией

р>0,05 р>0,05 р<0,05

Рис.4.

тучные клетки в слизистой оболочке тошен кишки у aeren с гастроинтестинальной пишевой аллергией (в i мм2)

Р<0,05

Рис.5

коэффициент аегрануляипп тучных клеток у аетеп с гаствоинтестпнальноп ппшевоп аллергией

2,9

2,82

3

О

2

2

3

4

Изучение состояния клеточного иммунитета у 53 детей с гастроин-тестинальной пищевой аллергией показало, что у 38% детей достоверно снижено содержание Т- супрессорных лимфоцитов, а содержание межэпителиальных лимфоцитов, которые расцениваются как супрес-сориые, в период обострения снижено у 16,6% детей до 3 лет и повышено у 22,2 %, причем соответствия между содержанием Т - супрессорных лимфоцитов и межэпителиальных лимфоцитов в слизистой оболочке тощей кишки не обнаружено. Количество В - лимфоцитов было снижено у 3 из 53 обследованных детей (5,66%) в то время как изучение показателей местной системы иммунитета желудочно-кишечного тракта с гастроинтестннальной пищевой аллергией до 3 лет показало, что количество плазмацитов было снижено у 5 (5,02 ± 0,54 в сравнении с 7,53 ± 0,58 объемными долями в %, р < 0.001), что составило 27,7%. У школьников содержание плазматических клеток оказалось сниженым только у 11,3% детей (п = 28), что связано с дефицитом 1дА секретиру-ющих плазматических клеток и не всегда совпадало со снижением ^А в сыворотке крови. Таким образом, показатели местной и общей систем иммунитета не всегда бывают синхронными и, очевидно, взаимодополняют и компенсируют друг друга.

Сопоставление полученных результатов исследования - уровней иммуноглобулинов А, М, в в сыворотке крови у здоровых детей и у пациентов с гастроннтеспшальной пищевой аллергией объясняет причину наиболее частого проявления симптомов заболевания у детей до 3 месяцев, т.к. именно в этом возрасте уровень иммуноглобулина А, играющего большую роль в регуляции клиренса антигенов, достоверно снижен в сравнении с уровнем ^А в сыворотке крови у здоровых детей. Небольшое, но явное повышение уровня в сыворотке крови у детей с гастропнтестинальной пищевой аллергией в возрасте от 1 до 3 лет, возможно, связано с наличием сопутствующих заболеваний.

Таблица 2

Содержание иммуноглобулинов А, М, в в сыворотке крови у здоровых детей и больных гастроннтсстиналыюн пищевой аллергией в зависимости от возраста

Возраст п/Дпагноз 18А 18М НС

пуповина 7/зд. 0,65+1,3 14,8+1,1 139+5.2

1-7 днем 6/зд. 1,8+1,1 31,8+5,3 126+4,9

1-3 мес. 15/зд. 21,8+1,7 91+5,8 63+9,2

4-6 мес. 7/зд 30,2+2,7 111+10,3 71,9+9,9

7-12 мес. 21/зд. 43,5+3,6 122+7,8 95,4+3,5

1 -3 лет 45/зд. 50,2+2,2 112+2,8 105,5+2,0

3-7 лет 29/зд. 79+4,0 122+2,1 116+2,8

7-15 лет 12/зд. 119+10,2 141+11,4 149+4,5

1-3 мес. 19/ГИПА 12,3+2,4* 98+3,2** 53+7,1**

4-6 мес. 14/ГИПА 27+4,7** 99.9+12,1** 83+11,2**

7-12 мес. 19/ГИПА 40,9+8,2** 129+11,2** 101 + 12,4**

1 -3 лет 74/ГИПА 42,4+5,1** 117+8,3** 110,5+09*

3-7 лет 71/ГИПА 68+11,4** 101+8,2** 114+7,1**

7-15 лет 110/ГИПА 11,4+8,7** 138+10,3** 151+8,2**

Достоверность различия показателен у детей гастроннтеспшальной пищевой аллергией с данными контрольной группы: * - р<0,05, **- р<0,05

При иммунологическом обследовании детей с гасгроинтестиналь-ной пищевой аллергией и желудочно-кишечными заболеваниями, в том числе и детей с энтеропатией, выявлен повышенный уровень общего IgE у 72% детей с гастроинтестинальной пищевой аллергией (571 ± 211,2 КЕ/л, р<0,05) в периоде обострения заболевания, причем содержание его достоверно отличается как от показателей как здоровых (53 ± 17,3 КЕ/л) детей, так и больных желудочно-кишечными заболеваниями (121 ± 35,4 КЕ/л) и энтеропатией (152 ± 46,1 КЕ/л). Из трех детей с ацетонемической рвотой у двоих оказались высокими уровни общего и специфических IgE-антител; положительные провокационные пробы с коровьим молоком у 2 и яйцом у одного. Все это является свидетельством того, что обследование пациентов с гастроинтестинальной симптоматикой обязательно должно включать аллергологнческое тестирование с целью выявления атопии к пищевым продуктам.

Таблица 3

Частота выявление повышенных уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови у обследуемых детей

Заболевание Число пациентов Общий IgE Специфические IgE

Гастроинтестнналь-ная пищевая аллергия 307 72% 72%

Желудочно-кишечные заболевания 97 19% 33%

Энтеропатии 96 22% 37,7%

Из обследованных нами 307 детей с гастроинтестинальной пищевой аллергией у 72% обнаружено повышение уровня ^Е специфических антител к пищевым продуктам. Наиболее часто регистрировалось повышение специфических 1§Е-антнгел к р-лактоглобулину -61%о, казеину - 57%, а-лактоальбумину - 43%, бычьему сывороточному альбумину - 37%). К овальбумину обнаружен повышенный уровень специфических ^Е-антител у 46% пациентов, к глиадину - у 31%>.

Частота выявления повышенного уровня специфических антител к белкам коровьего .молока и яйца у детей с гастронитсстниалмгой аллергией н желудочно-кишечными заболеваниями

Антигены Гаетроинтестинальная пищевая аллергия п=307 Желудочно-кишечные заболевания п=193

обострение ре,миссия обострение ремиссия

(3 -лактоглобулин 61% 35% 29% 11%

а -лактальбумнн 43% 37%о 28,1% 17%

Бычин сывороточный альбумин 37% 16.4% 17% 10%

Казеин 57% 17% 31% 27%

Овальбумнн 31% 14% 30,9% 22%

Определение уровней специфических ^Е -антител целесообразно в период обострения заболевания как у пациентов с гастроинтестн-нальной пищевой аллергией, так и при заболеваниях желудочно-кишечного -факта. Кроме того, у 17,3% детей с нормальным уровнем 1«Е зафиксирован повышенный уровень специфических ^Е-антптел, что может быть связано с небольшой антигенной нагрузкой (неполная элиминация антигена).

Повышение содержания иммуноглобулина - специфических антител у детей с гастроинтестиналыюй пищевой аллергией и желудочно- кишечными заболеваниями

№ Антигены Гастроннтестиналь-ная пищевая аллергия п=307 Желудочно-кишечные заболевания п=193

1 Р -лактоглобулин 61% 34%

2 а -лактальбумнн 54% 21%

3 Бычий сывороточный альбумин 49% 12%

4 Казеин 57% 27%

5 Овальбумин 73% 34,8%

6 Глиадин 31% 37%

Анализ результатов наших исследований показал, что уровень специфических антител бывают повышенными у 78% больных с гастроинтестиналыюй пищевой аллергией и у 63% больных с желудочно-кишечными заболеваниями. В период ремиссии заболевания содержание специфических ^С4-антител снижается, но значительно медленнее, чем специфический ^Е. Тем не менее, на наш взгляд, повышение специфических ^С4-антител так или иначе связано с повышенной антигенной нагрузкой на местную систему иммунитета, что и является причиной повышения циркулирующих специфических ^С4-антител в крови. Причинами такого повышения могут быть несостоятельность барьерной функции, недостаточность или дисфункция иммунного ответа слизистых оболочек.

Диагностическими критериями гастроинтестинальной пищевой аллергии являлись результаты анализа клинических проявлений, эффективности элиминационной диеты и лечения противоаллергическими препаратами, результаты кожных, проб, которые оказались положительными в 70,5% случаев у детей до 3-х лет, и у 68% детей до

15 лет. Полученные результаты коррелировали с обнаружением высокого уровня специфических ^Е - антител у 88,8 и 85,4%, соответственно. Обследование детей с различной патологией желудочно-кишечного тракта позволило нам по результатам постановки прик-тес-та выявить сенсибилизацию к рыбе у 32% пациентов, к яйцу у 22%, к молоку у 33%. Из всех обследованных нами детей ложноположптель-ными оказались кожные пробы у 11% к яйцу и у 16% к коровьему молоку, что было подтверждено иммунологическими и провокационными тестами.

Более чувствительным методом диагностики является обнаружение повышенного уровня общего 1«Е у 72 % детей гастроинтестн-налъной пищевой аллергией, содержание которого во многом зависит от периода болезни: в период ремиссии заболевания уровень общего 1§Е, как правило, снижался, а в период обострения и после провокационных проб пли проведения первых курсов специфической иммунотерапии повышался, что доказывает наличие сенсибилизации к подозреваемому продукту. В связи с этим определение уровня специфических ^Е антител наиболее целесообразно проводить в период обострения клинических проявлений болезни.

При гастроинтестпналыюй пищевой аллергии сниженное содержание иммуноглобулина А обнаружено у 47% детей до 1 года, у 20,7% до 3 лет, у школьников 2,5%. У детей до 6 месяцев, находящихся только на естественном вскармливании и имеющих низкий уровень иммуноглобулина А, зарегистрирован повышенный уровень общего 1§Е. Специфические ^Е антитела обнаружены к белкам коровьего молока, овальбумину и глиадину одновременно у 33,3%, а к белкам коровьего молока и овальбумину у 16,8% детей, т.е. у 49,7% пациентов не зарегистрировано повышения уровня специфических ^Е-антител, в то время как уровень специфических ^ Е-антител был повышен п у матери и у ребенка в 21% случаев.

Провокационные пробы нами производились в тех слу чаях, когда данные анамнеза не соответствовали иммунологическим показателям, результатам прнк-теста менее 5 мм, а диагноз гастроинтести-нальной аллергии ставился под сомнение.

Результаты прнк-теста у детей с гастроинтсстиналыюй пищевой аллергией

Аллерген Дети до 3 лет (п=51) Дети 3-15 лет (п=71)

Кор. молоко 48 (94,1%) 38 (53,5%)

Цельное кур.яйцо 32 (62,7%) 53 (74,6%)

Белок кур.яйца 29 (56,8%) 49 (69%)

Желток кур.яйца 23 (45%) 37 (52, Г/о)

Пшеница 31 (67%) 27 (38%)

Рожь 27 (52,9%) 31 (43,6%)

Ячмень 23 (45%) 18(25,3%)

Овес 21 (41,1%) 24 (33,8%)

Хек 31 (60,7%) 33 (46,4%)

Треска 33 (64,7%) 40 (56,3%)

Сайда 29 (56,8%) 31(43,6%)

Клубника 21 (23,5%) 17 (23,9%)

Томаты 17 (33,3%) 23 (32,3%)

Нами исследовано 44 биоптата слизистой оболочки тощей кишки. Первую, вторую и третью группы больных составили 15 детей в возрасте от 5 до 15 лет, страдающих гастроинтестинальной пищевой аллергией, которая была подтверждена данными анамнеза, кожными тестами (прик-тест) и повышенным содержанием специфических IgE-антител. Контрольную группу составили 8 человек, которые не страдали аллергическими заболеваниями и у которых в процессе гастроэнтерологического обследования со стороны желудочно-кишечного тракта изменений не обнаружено.

Первой группе больных (4 ребенка) наносился 1,0 мл водносоле-вого раствора аллергена, содержащего 690 PNU аллергена коровь-

его молока. Второй и третьей группам больных наносилось по 1,0 мл водно-солевых растворов аллергена коровьего молока, содержащих по 1000 и 1400 PNU, соответственно. Подсчитывалось количество тучных клеток в биоптатах тощей кишки до и после нанесения аллергена н определялась кратность увеличения последних. Результаты исследования приведены на рисунке 6.

Кратность увеличения количества тучных клеток в контрольной группе составила не более 1,25, в первой группе больных увеличение количества тучных клеток достоверно не отличалось от контрольной группы, а во второй и третьей группах увеличение тучных клеток было более чем 1,5 раза, причем во второй группе для диагностики гастроинтестиналыюй пищевой аллергии концентрация аллергена была вполне достаточной и составляла 1000 PNU. Следует отметить, что ни у одного ребенка не было зафиксировано усиления ка-кпх-лнбо проявлений аллергии при проведении провокационных проб.

Рис.6.

кратность увеличения числа тучных клеток

после нанесения аллергена коровьего молока на слизистую оболочку тошен кишки

4,5 -г 4

3,5

3 -2,5 -

I

2 -1,5

I

t

1 -

I

0,5 -О —

О

1

группа

2

группа

3

группа

4

контроль

Таким образом, для выявления гастроинтестинальной пищевой аллергии детям в возрасте от 5 до 15 лет диагностически достоверным является увеличение общего количества тучных клеток более чем в 1,5 раза после нанесения водно-солевого раствора подозреваемого аллергена, содержащего в 1 мл 1000 PNU.

У 6 детей после аппликации аллергенов количество тучных клеток не увеличилось, а, напротив, несколько уменьшилось (рис.7). Определение коэффициента дегрануляции тучных клеток показало, что он увеличился (рис.8) в 1,36 - 4,6 раза в сравнении с исходным уровнем. На наш взгляд, применение коэффициента дегрануляции тучных клеток является важным дополнительным критерием в диагностике гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей (рнс.9).

Рис.8.

Количество тучных клеток по п после нанесенпя аллергена (в мм2)

□ до

□ после

Рис.9.

Коэффициент пегрануляиип тучных клеток до и после нанесенпп аллергена

Рис.9

кратность увеличения коэффициента яегрануляипи тучных клеток

У одного ребенка 10 лет в период обострения заболевания (распространенный атопнческий дерматит, эрозивный гастрит) был обнаружен дефицит тучных клеток слизистой оболочки тощей кишки, общее число клеток составило 14/мм2 (коэффициент дегрануляции тучных клеток -1,0) до аппликации аллергена. После аппликации на слизистую оболочку тощей кишки 1,0 мл аллергена белков коровьего молока, содержащего 1000 PNU, общее количество тучных клеток составило 32/мм2 и все они были дегранулированные. Дальнейшее наблюдение за ребенком в течение 2 лет подтвердило наличие высокой чувствительности у него к белкам коровьего молока. Элиминация продуктов, содержащих белки коровьего молока, и медикаментов (ферментативные препараты, изготовленные из тканей крупного рогатого скота) привело к развитию клинической ремиссии заболевания.

Итак, в тех случаях когда данные анамнеза, клинической картины, результаты кожных проб и, наконец, иммунологическое исследование пациента не дает четких представлений о причинной значимости подозреваемого продукта, следует прибегнуть к провокационным пробам с учетом общего числа тучных клеток, кратности их увеличения и увеличения коэффициента дегрануляции тучных клеток до и после нанесения аллергена. Особо следует подчеркнуть, что существует ряд лекарственных средств, влияющих на функциональное состояние тучных клеток (таких, как кетотифен или хромогли-кат натрия), что обязательно должно учитываться при анализе полученных результатов.

Общие принципы лечения гастроинтестннальной пищевой аллергии, как и всех аллергических заболеваний, сводится к самому важному и обязательному условшо успешного лечения - элиминации аллергена, полное отсутствие которого определяет успех лечения уже развившихся аллергических реакций и состояний. Применение фармакологических средств, препятствующих выделению клетками-мишенями медиаторов воспаления, предупреждает развитие тяжелых аллергических реакций и является существенным фактором в лечении больных. Специфическая гипосенсибилизация, предложенная в начале века, является до настоящего времени основным методом в лечении аллергических заболеваний.

Элиминация аллергена достигается с помощью назначения лечебных элнминационных диет, предусматривающих исключение из рациона питания всех непереносимых продуктов, что является основой лечения, пищевой аллергии. Точное установление продукта, вызывающего развитие аллергических реакций, и правильное определение длительности элиминации в значительной мере определяют эффективность диетотерапии.

При вскармливании детей раннего возраста с гастроинтестиналь-ной пищевой аллергией большое значение продается смесям, не содержащим белков коровьего молока. Чаще всего используются соевые смеси. Эффективность таких соевых смесей как Dexolac, Dexolac HP, Dexolac special care, Nusobee, Bona-Soia отмечена нами у 91,2% детей. Применение этих смесей показало, что аллергические реакции при их назначенш! развивались у 9,8% детей, из них кожные проявления у 5,8%, рвота у 2% и снижение аппетита у 2% детей.

Непереносимость козьего молока обнаружена у 3 из 27 наблюдаемых детей.

Применение терфенадпна у 23 детей в возрасте от 3 до 15 лет в дозе 60-120 мг/сутки оказалось эффективным в 86% случаев, причем значительное улучшение отмечено у 52,2% детей в первые 3 дня и после 7 дней лечения еще у 33,7% пациентов. Эффективность кларн-тина и астемпзола была отмечена у 87,5%. Непереносимость терфенадпна зарегистрирована у 13% детей. Частота развития седативно-го эффекта антигпстамшшых препаратов колебалась от 17,7 до 25%. Аллергические реакции в виде обострения атопнческого дерматита были отмечены у 0,97%, гастроинтестинальные проявления - у 39%.

Из мембраностабилпзирующпх средств, уменьшающих выброс биологически активных веществ и главным образом гистамнна, нами применялся кетотифен в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки до 3 лет и 1 мг 2 раза в сутки у детей старше 3 лет. Седативный эффект препарата отмечен у 10% пациентов на первой неделе и у 2,3% на второй неделе лечения. Эффективность препарата на фоне гипоаллергенной диеты уже на первой неделе была отмечена у 78,7% детей.

Провокационные пробы, проведенные 24 детям на 3 неделе лечения, показали, что при аппликации аллергена на слизистую оболочку тощей кишки общее количество тучных клеток увеличивается без увеличения дегрануляцни. Коэффициент дегрануляции тучных клеток до нанесения аллергена был у этих больных 3,7, а после провока

Рис.10.

оошее количество тучных клеток по п после нанесения аллергена у детей от 5 по 15 пет с гасгропнтестпнальноп ппшевоп аплергпей (в мм2)

1 гр. 2 гр. 3 гр.

Рис.11.

коэффициент пегрануляипп по п после нанесемпя аллергена у петеп от 5 по 15 пет с гасгропнтестпнальноп ппшевоп аллергпеп

1 гр. 2 гр. 3 гр.

ции стал 1,45, что говорит об эффективности препарата и необходимости полной элиминации аллергена для достижения клинической ремиссии заболевания (рис. 10, 11).

Специфическая иммунотерапия - являясь основным методом терапии аллергических болезней - ускоряет выздоровление пациентов гастроинтестинальной пищевой аллергией. Нами проведена специфическая иммунотерапия 27 детям с гастроинтестинальной пищевой аллергией. Возраст больных был от 6 месяцев до 15 лет. Специфическая иммунотерапия проводилась перорально аллергенами коровьего молока (27 больных), яйца (23 детей) и аллергенами пшеницы (15 больных). Средний срок лечения со дня обращения до снятия ограничений в диете и отмены медикаментозных назначений составляет 2,3 ± 0,8 лет (табл. 7).

Излечение детей гастроинтестинальной пищевой аллергией после первого курса лечения зарегистрировано нами у 15% детей, возраст которых был не более 1,5 лет, после второго курса специфической иммунотерапии зарегистрировано 52% выздоровевших детей. Необходимо отметить, что на длительность лечения влияют не только диапазон причиннозначнмых аллергенов, но и тяжесть заболевания, длительность болезни, сопутствующие заболевания и четкость выполнения всех рекомендаций врача.

Осложнения, сопровождающие специфическую иммунотерапшо, наиболее часто зарегистрированы во время проведения первого курса лечения, лишь 29% детей не было отмечено обострения заболевания, у 26% имели место гастроингестинальные проявления пищевой аллергии, у 55% признаки атопического дерматита.

Интервал между курсами лечения был не менее 2 месяцев, в течение которого, помимо элиминационной диеты, назначался кетоти-фен и симптоматические средства, такие, как вентер, циметидин, ферменты, витамины, биопрепараты. У 18 из 27 ддительнолечеиных детей отмечено снижение гиперпродукции ^Е.

Назначение симптоматических средств проводилось с учетом индивидуальной непереносимости препарата по результатам прик-тес-та. Наиболее часто положительным оказывался прик-тест на мазь «Апилак» у 75% из 80 обследованных детей, витамины группы В (В1, В6) и эссенциале-форте- у 50% и реже на цнметидин и ферментативные препараты - у 20% детей (таб.8). Препараты не назначались при развитии кожной реакции в прик-тесте размером папулы > 3 мм.

Схема специфической иммунотерапии у детей с

гастроцнтестниалыюй пищевой аллергией_

День лечения Разведение аллергена Доза в мл. Доза в РГШ

1 1:1000000 0,1 0,001

2 0,2 0,002

3 0,4 0,004

4 0,8 0,008

5 1,6 0,016

6 1:100000 0,2 0,02

7 0,4 0,04

8 0,8 0,08

9 1,6 0,16

10 1:10000 0,2 0,2

11 0,4 0,4

12 0,8 0,8

13 1,6 1,6

14 1:1000 0,2 2,0

15 0,4 4,0

16 0,8 8,0

17 1,6 16,0

18 1:100 0,2 20,0

19 0,4 40,0

20 0,8 80,0

21 1,6 160,0

22 1:10 0,2 200,0

23 0,3 300,0

24 0,4 400,0

31 , 1:10 0,4 400,0

38 0,4 400,0

45 0,4 400,0

52 0,4 400,0

Повышенная чувствительность к лекарственным препаратам у больных с гастроннтестннальной пищевой аллергией по результатам прнк-теста

№ Препарат Количество исследовании % положительных результатов

1 Тиамина бромид(В1) .75 50%

2 Рибоксина мононуклеотид (В2) 76 30%

3 Пирндоксина фосфат (В6) 76 50%

4 Пантотенат кальция (В5) 75 17%

5 Кобамамид (В 12) 80 5%

6 Метилметионинсульфония хлорид (У) 60 12%

7 Ретинола ацетат (А) 80 12%

8 Фолиевая кислота 76 10%

9 Эссенциале форте (капсулы) 80 50%

10 Апилак (мазь) 80 75%

11 Облеппховое масло 80 20%

12 Циметидин 30 20%

13 Вентер 90 10%

14 Мезпм - форте 80 20%

15 Панзинорм 80 20%

16 Хилак - форте 30 12%

17 Бнфидумбактерин 80 12%

<3мм

Эффективность лечения оценивалась с учетом результатов обследования в следующей последовательности (схеме 1):

Контроль эффективности лечения

Отсутствие клинических проявлений при проведении СИТ

1

Прик - тест > > Змм > Продолжение лечения

/

1

Внутрикожная проба > 2мм-> Продолжение лечения

> 2мм

I

Общий и специфические 1§Е антитела ^ Повышены

1 1

Не повышены Продолжение лечения

I

Нагрузка или провокация > Появление симптомов

болезни

¡г

Продолжение лечения Отсутствие симптомов

1

Отмена лечения. Диспансерное наблюдение 2 года.

/

Нагрузочные тесты после второго курса лечения проведены 15 пациентам и у 12 оказались отрицательными. 6 детям проводились провокационные тесты, которые после аппликации аллергена на слизистую оболочку тощей кишки не показали увеличения ни общего числа тучных клеток, ни изменений коэффициента их дегрануляции.

После отмены лечения и снятия ограничений в диете в связи с выздоровлением, при наблюдении за 18 пациентами с отрицательными нагрузочными и провокационными тестами в течение 6 месяцев - 2,5 лет каких-либо проявлений гастроинтестинальной пищевой аллергии не зарегистрировано.

Таким образом, назначение элнмннационной диеты в сочетании с курсовым лечением противоаллергическими препаратами, специфической иммунотерапией позволяет 67% детей с гастроинтестинальной пищевой аллергией вернуться к обычной диете и повысить качество их жизни.

Профилактика гастроинтестинальной пищевой аллергии проводилась в семьях с высоким риском рождения ребенка атопнка. Обследование 17 женщин с аллергическими заболеваниями в анамнезе (10 с пищевой аллергией и атопическим дерматитом и 7 с пищевой аллергией и заболеваниями желудочно-кишечного тракта) показало, что у 29,4% из них обнаружен высокий уровень специфических ^Е-антптел к белкам коровьего молока, у 35% - к яйцу и у 23,5% - к глнадину. Повышенные уровни ^04-антител обнаружены у 47% больных к белкам коровьего молока, у 64% - к яйцу и у 29% - к глнадину. Назначение этим матерям гнпоаллергнческой диеты со второй половины беременности и кетотифена, после рождения ребенка, в сочетании с естественным вскармливанием детей привели к тому, что лишь у 30% родившихся детей развивались легкие симптомы гастроинтестинальной пищевой аллергии и атопического дерматита.

выводы

1. Клинические проявления гастроинтестинальной пищевой аллергии обнаруживаются у 28% детей с желудочно-кишечными заболеваниями, у 87,6% - с атопическим дерматитом, у 21% - с бронхиальной астмой и у 89,1% детей с дермореспираторным синдромом.

2. Факторами, способствующими развитию гастроинтестинальной пищевой аллергии являются: постнатальная гипоксия, ранний перевод на искусственное вскармливание, перенесенные желудочно-кишечные заболевания, нарушение процессов всасывания и переваривания в желудочно-кишечном тракте, наличие желудочно-кишечных и аллергических заболеваний у родственников, нерациональное питание беременной женщины, токсикоз во второй половине беременности, онкогинекологические заболевания у матери.

3. Изолированная гастроинтестннальная пищевая аллергия обнаруживается у 18,2% детей, сочетание гастроинтестинальных и кожных проявлений пищевой аллергии выявлено у 40% детей, сочетание с дермореспираторным синдромом - у 30,2%, с бронхиальной астмой - у 11,4% и селективным дефицитом иммуноглобулина А - у 6,5%.

4. Клинически гастроинтестннальная пищевая аллергия у детей наиболее часто проявляется болями в животе (66,4%), запорами (43,3%), диареей (27,6%), рвотой или срыгнванием (29,3%), метеоризмом (24,7%), непереносимостью яиц (73,25%), коровьего молока (68,4%), рыбы (55,3%), меда (22,1%). В период обострения заболевания у 83,3 % обнаруживается эозинофилия.

5. Морфометрическне параметры - высота ворсинок, глубина крипт, их соотношение, количество межэпителиальных лимфоцитов, плазматических клеток-, в отличие от энтеропатий, при гастроинтестинальной пищевой аллергии не изменяются. Нарушение этих показателей обычно свидетельствует о сочетанном течении гастроинтестинальной пищевой аллергии. Так, при селективном дефиците иммуноглобулина А уменьшается количество плазматических клеток, при энтеропатии увеличивается число межэпителиальных лимфоцитов, плазмацитов, уменьшается соотношение высоты ворсинок к глубине крипт. Обострение гастроинтестинальной пищевой аллер-

гин сопровождается значительным увеличением количества тучных клеток за счет дегранулированных форм (463,3 в 1 мм2) и увеличением коэффициента их дегрануляции (2,40).

6. Патогенетическую основу гастроинтестинальной пищевой аллергии составлет ^Е- опосредованный механизм развития, о чем свидетельствует обнаружение высокого уровня общего ^Е (72%) и специфических ^Е-антител (89,3%). Специфические ^С4- антитела к пищевым продуктам повышаются у 78% пациентов с гастроинтести-нальной пищевой аллергией и у- 63% при желудочно-кишечных заболеваниях. В период ремиссии основного заболевания нормализация уровня специфических Г§С4-антитсл происходит значительно медленнее, чем специфических ^Е-антител.

7. Низкое содержание Т- супрессорных клеток в крови (18%) не сочетается со снижением числа межэпителиальных лимфоцитов в слизистой оболочке тощей кишки и обнаруживается только у 6,6% детей до 3 лет. При низком содержании плазматических клеток в собственной пластинке слизистой оболочки тощей кишки (у 27,7% детей до 3 лет и у 9,3% школьников) только у 5,6% больных обнаруживается снижение В-лимфоцитов, что связано с взаимодополнением и взапмозамещеннем местной и общей систем иммунитета.

8. Сочетание гастроинтестинальной аллергии с селективным дефицитом иммуноглобулина А встречается у 14% детей до 3 лет и сопровождается высоким уровнем общего и специфических ^Е-антн-тел к белкам коровьего молока, глиадину и облигатным аллергенам, а также нарушением абсорбционной функции тощей кишки к моносахаридам и ксилозе. Селективный дефицит иммуноглобулина А характеризуется тяжелыми клиническими проявлениями атопии и эн-теропатии.

9. Диагностическими критериями гастроинтестинальной пищевой аллергии, помимо клинических проявлений, эффективности элими-национной диеты и противоаллергических средств являются: анамнез (в 89%), высокий уровень общего ^Е в сыворотке крови (в 72%), специфических ^Е-антител (в 87%), положительные результаты кожных проб с пищевыми аллергенами (в 70%). Повысить точность диагностики позволяет применение нагрузочных тестов и провокаци-

онных проб с определением в биоптатах слизистой оболочки тощей кишки общего количества тучных клеток, коэффициента их дегра-нуляции и кратности увеличения этих показателей до и после аппликации аллергена.

10. Использование элиминационной диеты с применением специализированных пищевых продуктов, таких как соевые смеси при аллергии к белкам коровьего молока, в сочетании с применением противоаллергических препаратов (терфенадина, астемизола) уже через 2 месяца от начала лечения у 68% детей с гастроинтестинальной пищевой аллергией позволяет добиться ремиссии и снижения уровня пищевой сенсибилизации.

11. Применение кетотнфена приводит к обратному развитию проявлений гастроинтестинальной пищевой аллергии у 28,6% леченных детей. Благоприятное влияние кетотифена на течение болезни сопровождается снижением общего числа тучных клеток в слизистой оболочке тощей кишки и уменьшением коэффициента дегрануляции, а после аппликации аллергена - повышением общего числа тучных клеток при незначительном увеличении коэффициента дегрануляции.

12. Проведение специфической иммунотерапии пищевыми аллергенами способствует достижению ремиссии гастроинтестинальной пищевой аллергии у 67% детей. При этом отмечается повышение толерантности к пищевым аллергенам и при длительном лечении нормализация уровней общего и специфических ^Е антител в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях выбора тактики лечения и более быстрого достижения ремиссии детям с заболеваниями желудочно-кишечного тракта необходимо проводить целенаправленное аллергологическое обследование для выявления гастроинтестиналъной пищевой аллергии.

2. Показаниями для проведения провокационных тестов являются:

— проведение дифференциального диагноза гастроинтестиналъной пищевой аллергии с другими желудочно-кишечными заболеваниями;

— осуществление контроля эффективности лечения при сочетании гастроинтестинальной пищевой аллергии с другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта;

—решешге вопроса об отмене элимннацнонной диеты при завершении комплексного лечения гастроинтестинальной пищевой аллергии.

3. Оценка результатов провокационных проб должна включать анализ местных п общих реакций на введение аллергена, увеличение общего числа тучных клеток в слизистой оболочке тощей кишки, увеличение коэффициента их дегрануляцни.

4. Детям раннего возраста при назначении алимннационной диеты рекомендуем использовать соевые смеси: Оехо1ас, ИизоЬесс, Вопа-8о1а.

5. В целях достижения ремиссии гастроинтестинальной пищевой аллергии рекомендуем проведение лечения кетотифеном в дозе 0,5 мг 2 раза в день детям до 3 лет и в дозе 1 мг 2 раза в день больным старше 3 лет, продолжительностью не менее 3 месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Морфофункциональные изменения желудка и тонкой кишки у детей с пищевой аллергией. // Материалы научно-практической конференции «Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Сибири и на Дальном Востоке». Красноярск. - 1989. - с. 15. (соавторы: И.И. Балаболкин, JI.M. Карсыбекова).

2. Эффективность диетотерапии при пищевой аллергии у детей.// Материалы конференции «Актуальные вопросы питания и проблемы алиментарно-зависимых заболеваний в республиках Средней Азт1 и Казахстана». Кершн. - 1990. - с. 137-139. (соавторы: И.И. Балаболкин, Л.М. Карсыбекова).

3. Эффективность диетотерапии при пищевой аллергии у детей.// Материалы конференции по региональным проблемам питания. Алма-Ата. - 1990. - с. 12. (соавторы: И.И. Балаболкин, P.M. Карсыбекова).

4. Иммунологическая характеристика детей с пищевой аллергией. //Сборник «Проблемы аллергологии и иммунологии в детской гастроэнтерологии». Нижний Новгород. - 1991. - с. 89-94. (соавторы: И.И. Балаболкин, Е.Д. Стасий, Н.В. Митина).

5. Морфофункциональные изменения тонкой кишки при непереносимости злаковых у детей.// Тезисы международного симпозиума по детской гастроэнтерологии. Москва.- 1991.-е. 14. (соавторы: И.И. Балаболкин).

6. Слизистая оболочка тощей кишки при аллергии к белку злаков // Архив патологии,- 1992. - № 6. - с. 20-24. (соавторы: Л.И. Аруин, И.И. Балаболкин, Г.Б. Гершман, П.Л. Щербаков, А.Б. Сафонов).

7. Состояние верхних отделов пищеварительного тракта у детей с пищевой аллергией. // В книге «Диагностика, патогенез и лечение пищевой аллергии». Рязань. - 1992. - с. 25-28. (соавторы: И.И. Балаболкин, Л.М. Карсыбекова, С.Б. Ахмеджанова).

8. Морфофуикциональные изменения тонкой кишки у детей с пищевой аллергией. // Материалы Национального Конгресса педиатров Молдовы. Кишинев. - 1993. - с. 43-44. (соавторы: И.И. Балабол-кин).

9. Морфофуикциональные изменения тонкой кишки у детей с пищевой аллергией. // Медицинская консультация. - 1994. - № 1.-е. 2326. (соавторы: И.И. Балаболкин, Ю.Г. Алексеевских, JI.M. Карсыбе-кова, С.Т. Пелех).

10. Аллергические реакции к белкам злаков у детей. // Вестннк перинатологни и педиатрии. - 1994. - № 3. - с. 26-28. (соавторы: И.И. Балаболкин).

11. Состояние верхних отделов пищеварительного тракта у детей с бронхиальной астмой, вызванной пищевой сенсибилизацией. // Тезисы конференции «Бронхиальная астма у детей». Чебоксары. - 1994. - с. 25. (соавторы: И.И. Балаболкин).

12. Применение Кетотифена в лечении и профилактике гастроин-тестиналъной пищевой аллергии у детей. // Медицинская консультация. - 1995. - № 2. - с. 23-25 (соавторы: И.И. Балаболкин, Ю.Г. Алексеевских, Л.И. Аруин, Л.В. Чистова).

13. Пищевая аллергия у детей и естественное вскармливание.// Материалы конференции «Иммунологический мониторинг и нмму-нореабилнтация». Москва. - 1995. - с. 14-15. (соавторы: И.И. Балаболкин, С.А. Саламатова).

14. Диагностика пищевой бронхиальной астмы у детей с гастро-иптестннальной пищевой аллергией.//V Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Москва. - 1995.-е. 34-36. (соавторы: И.И. Балаболкин).

15. Диагностика и лечение кетотифеном гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей. // Ж. Диагностика и лечение. - 1995. - с.81 -88. (соавторы: Л.И. Чистова, И.И. Балаболкин, С.А. Саламатова, З.Е. Заптова, Г.С. Фролова, H.H. Папаскери).

16. Опыт проведения специфической иммунотерапии у детей с аллергией к белкам злаков коровьего молока. И Тезисы докладов I Симпозиума МААКИ «Актуальные проблемы практической аллергологии и клинической иммунологии». - Москва. - 1995. - с. 71.

17. Селективный дефицит иммуноглобулина А у детей с пищевой аллергией. // Педиатрия. - 1996. - № 2. - с. 22-26. (соавторы: И.И. Ба-лаболкин, Л.И. Аруин, С.А. Саламатова).

18. Лечение кетотифеном гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей. // Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 1996. - с. 214. (соавторы: И.И. Бала-болкин, А.А. Шварков).

19. The dinamic of cow's milk allergy correction in children.// Baby food symposium. Finland. - 1993. - p. 1-3.

20. Use of provocative tests in children with gastrointestinal food allergy. XVI European congress of allergology and clinical immunology ECACI.95. Madrid. - 1995. - p. 256. (соавторы: И.И. Балаболкин).

21. Food allergy in children and natural feeding. // First European Meeting of Allergy Nursing (EMAN,95). Madrid. - Spain. - 1995,-p. 257.

22. «Mast Cells» in gastrointestinal form of food allergy in infants. // 15-th Espen congress on clinical nutrition and metabolism. Budapest, (соавторы: И.И. Балаболкин).