Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Медицинский озон в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных

На правахрукописи

Ленюшкина Анна Алексеевна

МЕДИЦИНСКИЙ ОЗОН В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НОВОРОЖДЕННЫХ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в отделении реанимации, интенсивной терапии новорожденных и выхаживания маловесных детей ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Антонов А.Г. Федорова ТА.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Яцык Г.В.

доктор медицинских наук, профессор Кудашов Н.И.

Ведущая организация - ГУ Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии.

Защита состоится «_»_2004г в_часов на заседании

диссертационного совета К001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан «_»_2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Калинина Е.А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АБТ антибактериальная терапия

АД артериальное давление

АОЗ антиоксидантная защита

ВИ врожденная инфекция

ВП врожденная пневмония

ДВС синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ДН дыхательные нарушения

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИТ инфузионная терапия

ИФН интерферон

КОС кислотно-основное состояние

МДА малоновый диальдегид

ОТ озонотерапия

ОФР озонированный физиологический раствор

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПТИ протромбиновый индекс

СДР синдром дыхательных расстройств

ТБК-ап продукты, активно взаимодействующие с тиобарбитуровой кислотой

УЗИ ультразвуковое исследование

ФГА фитогемагглютинин

ЧАЛ частичные ателектазы легких

ЧД частота дыхания

ЧСС частота сердечных сокращений

BE дефицит оснований

НЬ гемоглобин

РО2 напряжение кислорода в артериальной крови I РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ ]

I БИБЛИОТЕКА _ |

РСО2 напряжение углекислого газа в артериальной крови С.Пекр4/я

» ОЭ

SaO2 насыщение гемоглобина кислородом « ■ "

ЛЕКА ^ I

Ш}

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Последнее десятилетие характеризуется бурным развитием перинатальной медицины, усовершенствованием существующих диагностических и лечебных методов и интенсивным внедрением в практику новых высокоэффективных технологий выхаживания новорожденных детей. Все это способствует неуклонному снижению показателей младенческой смертности (Савельева Г.М., 1998, Самсыгина Г.А, Дементьева Г.М., 1999, Полунина Н.В., Нестеренко Е.И., 2002).

При этом в структуре заболеваемости новорожденных существенная роль по-прежнему принадлежит гнойно-воспалительным заболеваниям различной этиологии и локализации. Пневмония (38,6%) и сепсис (22,0%) остаются основной причиной смерти детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Лечение тяжелых неонатальных инфекций требует проведения антибактериальной терапии, интенсивной терапии, больших экономических затрат (Антонов А.Г., Кудашов Н.И., 2002, Escobar G et al., 2000). Несмотря на внедрение новых технологий выхаживания, установление инфекционного контроля в неонатальных центрах, установки на рациональное использование новейших антибиотиков, частота инфекционной патологии не имеет тенденции к снижению (Шабалов Н.П., 1997, Кафарская Л.И., 2002, Hyde Т. et al, 2002).

На фоне повышения выживаемости детей с тяжелой патологией неонатального периода, в первую очередь недоношенных, на первый план выходят осложнения и побочные эффекты применяемой агрессивной терапии (Самсьтша Г.А.,Яцык Г.В., 1999).

Антибактериальные препараты широкого спектра проявляют гепато -нефро-, цитотоксические свойства, препятствуют нормальной микробной колонизации и формированию естественных защитных барьеров организма. Проблема актуальна как в нашей стране, так и за рубежом. Около 64% назначений антибиотиков в больницах (данные комитета по вопросам

здравоохранения Американского колледжа врачей, 2000) необоснованно или нерационально.

Следует отметить особо, что вопрос полипрагмазии стоит как в отношении тяжелобольных пациентов с полиорганными нарушениями, так и в отношении контингента «высокого риска» реализации инфекционной патологии периода новорожденности (Байбарина Е.Н., 2003).

Вышесказанное убедительно свидетельствует в пользу необходимости поиска и применения новых альтернативных малоинвазивных методов лечения, к числу которых принадлежит озонотерапия.

Бактерицидные и иммуномодулирующие свойства озона широко используются в медицинской практике (Rilling S.H., 1993, Viebann R., Hamelin С, 1998, Качалина Т.С, 2000). Основными предпосылками применения медицинского озона у новорожденных с инфекционными заболеваниями явились:

1. Значительная фармакологическая нагрузка на незрелые органы и системы, сопровождающаяся риском полипрагмазии.

2. Многолетний опыт использования внутривенной озонотерапии в акушерской практике, доказавший безопасность метода для матери и плода, отсутствие воздействия на морфогенез и дифференцировку тканей (M.Metka, 1988, Гречканев Г.О, 1995, 2002, Шахова Н.М., 1996, Усачева О.Н., 1996, Сошников А.В., 2000, Каткова Н.Ю., 2000).

3. Создание современной аппаратуры, позволяющей производить озон из медицинского кислорода в широком диапазоне концентраций, начиная с самых малых, и точно дозировать его, что особенно важно в педиатрии.

4. Широта терапевтического действия озона, небольшой спектр противопоказаний и минимальное количество осложнений и побочных эффектов, число которых по данным литературы составляет около 0,006% (М-Т. Jacobs, 1986).

На основании вышеизложенного целью нашего исследования явилось определение эффективности внутривенной и местной озонотерапии в

комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных.

Задачи исследования:

1. Разработать методику проведения внутривенной и местной озонотерапии у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

2. Определить влияние медицинского озона на показатели гемодинамики, кислотно-основного равновесия, газовый и электролитный состав крови, морфологию периферической крови, показатели гемостаза.

3. Оценить влияние озона на биохимические параметры сыворотки крови и интенсивность процессов перекисного окисления липидов.

4. Оценить динамику изменения иммунологических показателей и интерферонового статуса новорожденных под влиянием внутривенной озонотерапии.

5. Дать оценку эффективности профилактического применения внутривенной озонотерапии в группе высокого риска инфекционных осложнений неонатального периода.

6. Определить влияние медицинского озона на состояние инфекционно-воспалительных очагов при местном применении.

7. На основании проведенных исследований оценить клиническую эффективность включения медицинского озона в комплекс терапии инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных.

Научная новизна

Впервые проведены комплексные клинико-лабораторные исследования влияния озонотерапии на организм новорожденного: динамику течения инфекционного процесса, морфологию периферической крови, состояние клеточного и гуморального иммунитета, параметры гемостаза, биохимические показатели сыворотки крови, показатели интенсивности процессов ПОЛ.

Впервые показано, что озонотерапия представляет собой перспективную и доступную методику, которая, будучи включенной в комплекс традиционной терапии, позволяет снизить частоту и длительность использования

антибактериальных препаратов, уменьшить стоимость лечения и сократить сроки пребывания больных в стационаре.

Практическая значимость

Озонотерапия впервые применена у новорожденных в качестве компонента комплексной терапии при различных формах инфекционной патологии. Оценена эффективность метода, разработана схема введения, определены возможные показания и противопоказания. Особое внимание уделено критериям безопасности использования определенных дозировок медицинского озона для новорожденных, основными из которых явились отсутствие активации процессов ПОЛ и клинически значимой гипокоагуляции.

Результаты работы создали базис для дальнейших исследований в направлении расширения показаний и разработки новых методик озонотерапии в педиатрии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование озона в качестве лечебного средства у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями повышает эффективность терапии, что позволяет уменьшить фармакологическую нагрузку на пациента.

2. Включение внутривенной озонотерапии в комплекс лечения врожденной пневмонии способствует ускорению разрешения воспалительного процесса, оказывает положительное влияние на динамику клинико-лабораторных показателей.

3. Применение внутривенной озонотерапии с профилактической целью у новорожденных снижает частоту возникновения гнойно-воспалительных очагов и способствует сокращению сроков лечения, не исключая комплексного подхода к иммунокоррекции.

Внедрение результатов в практику

Результаты проведенных исследований и основные рекомендации внедрены в клиническую практику отделения реанимации, интенсивной терапии новорожденных и выхаживания маловесных детей ГУ Научный центр

акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН и используются в лекциях и семинарах для практических врачей.

Апробация диссертационного материала

Материалы диссертации доложены на семинарах «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии», Москва, 2002г; «Инфекции в начале XXI века. Современные технологии в интенсивной терапии и диагностике инфекций в неонатологии, акушерстве и реаниматологии», Москва, 2004; на межотделенческой конференции и апробационной комиссии ГУ НЦ АГиП РАМН.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 181 литературный источник, в том числе 135 отечественных и 46 -зарубежных авторов.

Содержание работы Материал и методы исследования

В исследование включены 149 пациентов отделения реанимации, интенсивной терапии и выхаживания маловесных новорожденных НЦАГиП РАМН за период с 1999 по 2004 год. Озонотерапия (внутривенная и местная) была применена у 75 новорожденных.

Работа велась по трем основным направлениям:

1. изучение эффективности внутривенного применения озонированного физиологического раствора в комплексной терапии врожденных пневмоний,

2. изучение эффективности применения озонированного физиологического раствора с профилактической целью у детей высокого риска реализации

пневмоний и других гнойно-воспалительных заболеваний периода новорожденности,

3. оценка эффективности местной озонотерапии в виде аппликаций озонированного субстрата (растительного масла с концентрацией Оз 5000мкг/л, время обработки - 2 часа) при катаральных омфалитах.

Согласно разработанному протоколу дети с врожденной пневмонией включались в основную группу при условии постановки диагноза в 1-3 сутки жизни на основании комплекса клинико-лабораторных критериев (А. Г. Антонов с соавт., 1997). Сеансы озонотерапии назначались при стабилизации гемодинамических показателей, адекватном диурезе и отсутствии клинически выраженного ДВС-синдрома в стадии гипокоагуляции.

Критериями исключения новорожденных из исследования являлись следующие патологические состояния: врожденные пороки развития, экстремально низкая масса тела (менее ЮООг), неонатальный сепсис, пневмо-, гидро-, гемоторакс, тяжелые перинатальные поражения ЦНС, тяжелые формы гемолитической болезни новорожденных.

I группу исследования составили 74 ребенка с врожденной пневмонией. По принципу рандомизации они были разделены на основную (1) и контрольную (2) подгруппы.. Новорожденным основной подгруппы проводился комплекс традиционной терапии (А.Г. Антонов с соавт., 1997), включающий стартовую эмпирическую комбинацию антибиотиков (цефалоспорин П поколения + аминогликозид), иммунотерапию препаратами внутривенного иммуноглобулина в курсовой дозе 1200 мг/кг и рекомбинантного альфа-интерферона «виферон» в свечах для ректального применения по 250 тыс. ME №5-10. Озонотерапия назначалась в виде курса внутривенных инфузий озонированного физиологического раствора по схеме: 500-1200 мкг/л Оз, 5 мл/кг, 3-5 введений. 2-ая (контрольная) подгруппа получала неозонированный стандартный физиологический раствор в той же дозировке. Внутри каждой подгруппы соответственно тяжести состояния,

определявшей необходимость в проведении респираторной терапии, выделены дети, находившиеся (1а, 2а) и не находившиеся (1б,2б) на ИВЛ.

По массе тела, гестационному и постнатальному возрасту, состоянию детей при рождении подгруппы между собой не отличались (таблица 1).

Таблица 1. Основные характеристики детей с врожденной пневмонией

(группа 1),М±т

Показатель Подгруппа

основная контроль

1а 16 2а 26

ИВЛ+ без ИВЛ ИВЛ+ без ИВЛ

п=24 п=13 п=25 п=13

Гестационный возраст, нед. 35,21±0,5 36,4+0,62 35,0+0,5 36,8+0,48

Масса тела при рождении, г. 2502+151 3017+308 2414+112 3124+173

Апгар 1 мин., баллы 5,69+0,38 7,0+0,29 5,96+0,43 7,58+0,19

Апгар 5 мин., баллы 7,30+0,24 8,0+0Д7 7,56+0,5 8,58+0,14

Возраст к началу терапии, сут. 3,01+0,1 2,38+0,07 3,0+0,0 3,0+0,0

П группу составил 31 недоношенный новорожденный с диагнозом «частичные ателектазы легких». Путем рандомизации II группа поделена на основную (3) и контрольную (4) подгруппы. В 3-й подгруппе наряду с традиционным комплексом лечения назначался профилактический курс озонотерапии по схеме: 500 мкг/л Оз, 5 мл/кг, 3-5 введений. Целью профилактического курса являлось предотвращение реализации постателектатической пневмонии и других гнойно-воспалительных осложнений. 4-ая подгруппа получала по аналогичной схеме неозонированный стандартный физиологический раствор. В соответствии с тяжестью состояния

детей выделены подгруппы За, 4а, находившиеся на ИВЛ и подгруппы 3б и 4б, в которых ИВЛ новорожденным не проводилась.

По основным клинико-анамнестическим характеристикам подгруппы были сопоставимы между собой (таблица 2).

Таблица 2. Основныехарактеристики детей с частичными ателектазами

легких (группаП), М±т

Подгруппа

Показатель основная контроль

3а, 3б 4а, 4б

n=16 n=15

Гестационный возраст, нед. 33,54+0,43 33,55+0,55

Масса тела при рождении, г. 2067+65,9 2014+133

Апгар 1 мин., баллы 6,27+0,44 6,44+0,53

Апгар 5 мин., баллы 7,54+0,20 7,55+0,33

Возраст к началу терапии, сут. 2,66+0,02 2,44+0,02

Ш группу (таблица 3) составили 44 пациента с катаральным омфалитом, 22 из которых получали традиционную местную терапию в комплексе с аппликациями озонированного масла 5000 мкг/л О3, время обработки - 2 часа (5-ая подгруппа), а также 22 новорожденных, которым местная озонотерапия не проводилась (6-ая подгруппа).

Таблица 3. Распределение новорожденных по подгруппам.

Группа Подгруппа Наименование подгруппы Состав Число детей

I ВП 1а Дети с врожденной пневмонией на ИВЛ, получившие курс озонотерапии Доношенные 10 Недоношенные 14 24

1б Дети с врожденной пневмонией без ИВЛ, получившие курс озонотерапии Доношенные 8 Недоношенные 5 13

2а Дети с врожденной пневмонией на ИВЛ Доношенные 8 Недоношенные 17 25

2б Дети с врожденной пневмонией без ИВЛ Доношенные 8 Недоношенные 4 12

II ЧАЛ 3а Дети с частичными ателектазами легких, на ИВЛ, получившие курс озонотерапии (группа профилактического применения) Недоношенные 8 8

3б Дети с частичными ателектазами легких без ИВЛ, получившие курс озонотерапии (группа профилактического применения) Недоношенные 8 8

4а Дети с частичными ателектазами легких, на ИВЛ Недоношенные 7 7

4б Дети с частичными ателектазами легких без ИВЛ Недоношенные 8 8

III 5 Дети, получавшие Доношенные 9 22

омфалит местную озонотерапию Недоношенные 13

6 Дети, получавшие традиционную местную терапию Доношенные 11 Недоношенные 11 22

Всего 149

Объем клинико-лабораторных исследований:

• Общеклиническое исследование (оценка состояния при рождении по шкале Апгар, антропометрические показатели, мониторный контроль состояния жизненно важных функций (ЧСС, АД, Sa O2, ЧД) в течение раннего неонатального периода и далее - по показаниям, который проводился на мониторной системе «Diascope» стандартной комплектации фирмы S&W (Дания), динамический контроль степени выраженности дыхательных нарушений по шкалам Доунс и Сильвермана, клиническая оценка динамики течения инфекционного процесса).

• Исследование клинического анализа крови по стандартной методике в 1, 3, 7-10 и 14 сутки жизни

• Исследование параметров КОС и газов крови с целью оценки переносимости внутривенной озонотерапии (до и после процедуры). Измерения выполняли в стандартных условиях на аппарате ABL-995 (Radiometer, Дания) с использованием артериализованной капиллярной крови, взятой из ногтевой фаланги пальца.

• Исследование системы гемостаза: гемостазиограмма (концентрация фибриногена, протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время, активированное время рекальцификации, количество тромбоцитов), показатели тромбоэластограммы (r+k, ma, индекс тромбопластинового потенциала (ИТП)). Исследования проводились на автоматическом коагуломере - ВСТ (Behring Coagulation Timer) и тромбоэластографе D «Bedienung» (Германия) в лаборатории Центра (рук. отд. - проф. Сухих Г.Т.)

• Биохимическое исследование сыворотки крови (общий белок, общая и прямая фракции билирубина, электролитный состав плазмы, щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) проводились на биохимическом анализаторе «Копе» (Финляндия) в биохимической лаборатории Центра (рук. отд. - проф. Бурлев В.А.) Исследование ТБК-ап (продуктов, активно взаимодействующих с тиобарбитуровой кислотой),

13

отражающих интенсивность процессов ПОЛ проводилось до и после курса озонотерапии по методу Jagi в модификации M.lshihara.

• Иммунологическое исследование включало оценку показателей клеточного и гуморального иммунитета (Ig M, Ig G, субпопуляций Т- и В-лимфоцитов), а также параметры интерферонового статуса новорожденных до и после озонотерапии.

• Инструментальные методы: ультразвуковое сканирование головного мозга и внутренних органов с целью выявления структурной патологии на ультразвуковом сканнере «Hewlett Packard» модель 77020А (США) секторальным датчиком частотой 5 МГц проводилось сотрудниками отделения функциональной диагностики ГУ НЦАГиП к.м.н. О.Е. Озеровой, к.м.н. С.М. Воеводиным (рук. отд. — проф. Демидов В.Н.)

• Рентгенография органов грудной клетки (рук. отд. - проф. Волобуев А.И.)

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с

использованием программы STATISTICA 6.0.

Описание методики проведения процедур внутривенной озонотерапии представлено в таблице 4.

Таблица 4. Методика внутривенной озонотерапии

Субстрат озонированный стерильный физиологический раствор

Методика озонирования барботаж Оз, полученного при помощи аппарата Медозонс-БМ, время барботажа - 20 мин.

Концентрация О3 500-1200 мкг/л

Метод введения ex tempore после приготовления раствора 5 мл/кг массы тела

Курс 3-5 ежедневных процедур

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ анамнестических данных матерей и течения беременностей показал, что женщины были здоровы не более чем в 13,3% случаев. Существенные различия обнаружены между женщинами, чьи дети страдали врожденной пневмонией и матерями детей с дыхательными нарушениями неинфекционного генеза. В первом случае ведущими факторами риска в антенатальном периоде явилась высокая частота самопроизвольных выкидышей и медицинских абортов, а также предшествовавших преждевременных родов в анамнезе. В этой группе также в полтора раза чаще выявлено наличие хронических воспалительных заболеваний урогенитального тракта, в течение гестационного периода отмечены острые воспалительные процессы органов малого таза, а также обострения хронических очагов инфекции (32,3% случаев против 12,4% в группе ЧАЛ). У этих пациенток также выше оказалась подверженность респираторным инфекциям во время беременности, что, вероятно, отражает истощенность защитных иммунных реакций (24,3% против 18,7%).

У матерей детей с частичными ателектазами легких в анамнезе чаще встречались указания на поздний репродуктивный возраст, отягощенный соматический анамнез, первичное и вторичное бесплодие. В этой группе достоверно чаще отмечены беременности после ЭКО, многоплодные беременности, осложнявшиеся гестозом, фетоплацентарной недостаточностью, внутриутробным страданием плода. Эти факторы явились разрешающими моментами преждевременных родов и реализации дыхательных нарушений неинфекционного генеза у недоношенных новорожденных.

Имеющийся багаж знаний о биологических свойствах и лечебных эффектах озона позволил нам предполагать патогенетическую обоснованность применения при инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных. Нами были проанализированы клинические признаки и важнейшие лабораторные показатели, отражающие эффективность и безопасность его использования.

Анализируя переносимость процедур новорожденными, мы пришли к выводу, что внутривенное введение озонированного субстрата не оказывало существенного влияния на гемодинамику и газы крови при заданной скорости и объеме вводимого раствора. Волемическая нагрузка при проведении процедуры у детей в тяжелом состоянии на ИВЛ находила отражение в повышении частоты сердечных сокращений со 124,6±2,24 до 127,3±2,31 в минуту (р<0,05) и незначительной тенденции к повышению среднего АД с 48,3±2,05 до 50,5±2,84 мм.рт.ст (р>0,05).

Исходный метаболический статус детей с врожденной пневмонией характеризовался наличием субкомпенсированного ацидоза (рН 7,33; BE -5,6) в подгруппе детей на спонтанном дыхании и был компенсирован у новорожденных на ИВЛ (рН 7,37; BE -1,3) вследствие аппаратной респираторной поддержки.

Внутривенное введение озонированного раствора приводило к уменьшению дефицита оснований в обеих подгруппах. У детей на ИВЛ показатель достоверно изменился с -1,3± 1,41 до -0,2±1,41, оставаясь в пределах нормы, у новрожденных без ИВЛ - уменьшился в 2 раза: с -5,6± 1,68 до -2,8±1,89, приблизившись к нормативному значению (рис. 1).

ВЕ (ммоль/л)

2-----—--

_1 __Границы

о 1 нормы

----

^^ [-»-Без ИВЛ

-4

-6

До процедуры После процедуры

Рис 1, Метаболический статус до и после процедуры озонотерапии (группа I)

Это подтверждает данные СП. Перетягана, 1991, согласно которым ОТ оказывает антиацидотический эффект, обладая ощелачивающим воздействием на кровь. В свою очередь, М.К. Шакутина, 1995, наблюдала увеличение рН крови на 2% и снижение дефицита оснований на 15% у женщин с анемией гестационного периода.

Таким образом, процедура озонотерапии по предложенной методике переносилась больными удовлетворительно и способствовала коррекции имеющихся метаболических нарушений. Гемодинамические показатели у детей на спонтанном дыхании в течение инфузии оставались стабильными, у детей в тяжелом состоянии на ИВЛ незначительно увеличивались ЧСС и АД, что лимитирует применявшийся для разового введения объем озонированного раствора - 5 мл/кг.

Оценка клинической динамики течения инфекционного процесса у детей с врожденной пневмонией выявила следующие положительные сдвиги: у новорожденных основной группы быстрее происходило разрешение пневмонии, что выражалось в сокращении длительности персистирования хрипов и ослабления дыхания в легких на 4,8 суток, продолжительности трахеобронхита на 1,6 суток у пациентов, находившихся на ИВЛ. Общая продолжительность ИВЛ имела лишь тенденцию к сокращению, однако от момента начала терапии показатель достоверно снизился практически в 2 раза (1,7 сут в основной группе против 3,2 сут в контроле). На четверо суток сократилась длительность инфузионной терапии и пребывание в тяжелом состоянии от начала ОТ.

В основной группе наблюдалась менее выраженная транзиторная потеря массы тела, восстановление ее происходило в среднем на 2,8 суток раньше.

Полученная клиническая динамика нашла отражение в сокращении длительности АБТ на 2,8 суток и количества препаратов на 1 ед. в подгруппе детей, находившихся на ИВЛ. В подгруппе ВП без ИВЛ результатом включения озона в комплекс терапии явилось сокращение количества антибиотиков на 1,2 (р <0,05) и длительности АБТ на 2 сут (р > 0,05). У детей с

частичными ателектазами длительность антибактериальной терапии сократилась на 5 суток, количество антибиотиков - также на 1 ед. (рис. 2).

В группе детей с омфалитами (п=44) при сравнении степени выраженности явлений инфильтрации, гиперемии, мокнутия у детей, которым проводилась аппликация озонированного растительного масла, на двое суток раньше происходило их исчезновение, чем при использовании традиционных методов лечения, на одни сутки раньше отпадал пуповинный остаток.

Таким образом, оценка клинических критериев подтверждает эффективность озонотерапии, однако не позволяет нам причислить медицинский озон в используемых концентрациях к средствам альтернативной терапии антибиотикам при тяжелых формах инфекций.

ИВЛ Без ИВЛ

*р<о,об • * 19 11 " 0 > ю к

□ Группа сравнения ■ Оэонотрапия

Рис 2. Клиническая эффективность применения внутривенной озонотерапии (группа I)

Следует отметить особо, что сокращение на одну единицу количества антибактериальных препаратов является минимальным с учетом отсутствия предшествовавшего опыта применения метода у новорожденных.

Клиническая эффективность озонотерапии подтверждена лабораторными исследованиями.

Исходные показатели гемограммы характеризовались наличием повышенного количества лейкоцитов, а также сдвигом лейкоцитарной формулы влево у пациентов обеих групп, что соответствовало острой фазе течения воспалительного процесса.

После проведенного курса озонотерапии на 3-5 сутки отмечалась нормализация показателей периферической крови. В подгруппе новорожденных с пневмонией на ИВЛ основной группы снижение количества палочкоядерных нейтрофилов подверглось статистически более значимому изменению (2,3%±0,5) по сравнению с контролем (5,6%±0,74), р<0,05 и наступило в более ранние сроки. В подгруппе без ИВЛ наблюдалась сходная тенденция (2,3%±0,65 и 3,7%±0,63) с меньшей степенью достоверности р>0,05.

Рис. 3. Динамика показателей лейкоцитарной формулы

(Р<0,05*)

Заслуживает внимания динамика показателей лейкоцитарной формулы у пациентов с врожденной пневмонией основной группы по сравнению с контролем (рис. 3). В основной группе нормализация соотношения сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов (перекрест лейкоцитарной формулы) наступила в более ранние сроки.

Из проанализированных биохимических параметров заслуживала внимания динамика содержания общего билирубина (рис.4). Для ее оценки мы суммировали показатели в подгруппах детей с и без ИВЛ, так как наблюдаемые изменения были идентичны. При отсутствии достоверной разницы показателей общего билирубина между группами до проведенного курса озонотерапии, после его окончания в основной группе показатель снизился быстрее и составил 124,2±13,37 мкмолъ/л, а в контроле 178,3± 15,39 мкмоль/л соответственно. Особенностью явилось то, что максимальные зарегистрированные за весь период наблюдения показатели билирубина в основной и контрольной группах практически не различались - 190,6±11,8 и 200,4±9,48 соответственно, однако регрессия максимального прироста наступала у детей основной группы на 1,7 суток раньше (р<0,05).

Рис 4. Динамика показателей сывороточного билирубина, группа I(М,р<0,05*)

В литературных источниках имеются указания на способность озона интенсифицировать ферментные системы, в частности, микросомальные ферменты печени (Недогода СВ., 1998, Шахов СВ., 2000), что согласуется с полученными результатами.

Так как озон, являясь сильным окислителем, обладает дозозависимой способностью к активации перекисного окисления липидов (Tukell S.S., 1994,

Bocci V., 1997) и одновременно активирует механизмы антиоксидантной защиты организма (Перетяган С.П., 1990, Peralta С, 1999), с целью выявления характера их динамического взаимодействия нами был проанализирован показатель ТБК-активных продуктов сыворотки крови, характеризующий интенсивность вышеуказанных процессов.

Исходные величины ТБК-ап у детей I, П групп были повышены, что свидетельствует об определенной патогенетической роли перекисного окисления в реализации врожденной инфекции. При исследовании в динамике не было выявлено достоверных различий показателя до и после проведенного курса озонотерапии, что свидетельствует о безопасности подобранной терапевтической концентрации озона (рис.5).

До лечения Пост лечения ■ Основная группа □ Группа сравнения

Рис 5. Динамика показателей ТБК-ап сыворотки крови (группы I, II)

Одним из широко описанных свойств озона является его клинически значимое антиагрегантное и тромболитическое действие (Г.А. Бояринов с соавт., 1992, Шакутина М.К., 1995, Масленников О.В., 1997, Конторщикова К.Н., 2002), что диктует необходимость осторожного применения у новорожденных, особенно недоношеных детей. Течение врожденной пневмонии в нашем исследовании сопровождалось разнонаправленными сдвигами гемостазиограммы за счет реализации ДВС-синдрома, чаще в сторону

гиперкоагуляции. Озонотерапия в используемых в данной работе концентрациях не оказывала значимого влияния на свертываемость крови, что также может быть расценено как один из критериев безопасности применяемой методики.

В настоящее время в литературе достаточно полно освещены иммунорегуляторные эффекты озона. Среди основных механизмов описаны: активация фагоцитарной активности полинуклеаров in vitro (Smith A., 1996) и in vivo (Васильев И.Т., 1998), стимулирующее влияние на синтез иммуноглобулинов, Т-клеточного звена лимфоцитов (CD3, CD4, CD8) (Гречканев Г.О., 1995, Шахова Н.М., 1996, Усачева О.Н., 1996, Сошников А.В., 2000, Каткова Н.Ю., 2000). Вместе с тем, при изучении иммуномодулирующих свойств A. Smith подчеркивает четкую дозовую зависимость эффектов О3: высокие концентрации, напротив, вызывают угнетение фагоцитоза нейтрофилами периферической крови.

Изучение состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета у новорожденных с пневмонией в нашей работе показало достоверное увеличение количества CD19 (В-лимфоцитов) с 9,4 ±0,9% до 21,4 ±1,6% по сравнению с контрольной группой (7,3±0,8% и 12,9±1,1% соответственно), что может косвенно указывать на усиление способности к антителообразованию.

Исследование интерферонового статуса выявило достоверное усиление интерферонпродуцирующей активности клеток в отношении альфа-интерферона до 22,7±2,14 ед/мл в основной группе по сравнению с 13,2 ±3,2 ед/мл в контроле на фоне исходно сниженных значений в обеих группах (6,35±1,03 и 4,6±0,79 соответственно). Аналогично группе врожденных пневмоний, был проанализирован клинико- лабораторный статус недоношенных новорожденных с частичными ателектазами легких, получивших профилактический курс озонотерапии.

Наиболее выразительной в этой группе была динамика показателей иммунного статуса. Иммунологической особенностью недоношенных

22

новорожденных с дыхательными расстройствами являются дефекты Т-клеточного звена субпопуляционного состава лимфоцитов (СБ3, СБ4), повышенные уровни ^ А и Ig М, сниженный уровень ^ О, недостаточную способность к продукции гамма-интерферона, что в сочетании с необходимостью применения инвазивных методов лечения обусловливает высокую подверженность постнатальному инфицированию (Евтеева Н.В., 1997).

После проведенного курса озонотерапии у детей основной группы наблюдался положительный эффект в виде нормализации СБ3 с 43,5 ±8,7% до 52,3 ±9,2%, иммунорегуляторного индекса с 2,4 ±0,3 до 2,9 ±0,2, значимого снижения количества ^ М до 10,7 ± 1,0 г/л на фоне исходно высоких величин (52,1 ±8,3 г/л). Отмечалось также достоверное повышение способности к альфа- и гамма-интерфероногенезу. Данных сдвигов не выявлено в контрольной группе детей.

Клинически полученные результаты нашли отражение в виде снижения частоты развития неонатальных пневмоний на 15% и других инфекционных осложнений периода новорожденности на 17% (рис. 6).

Рис. 6. Частотаразвитиягнойно-воспалительных осложненийу детей сЧАЛна фоне озонотерапии

Одновременно выявлены и недостатки иммуномодулирующего эффекта озонотерапии. По сравнению с детьми, получавшими внутривенный иммуноглобулин в дозе 1200 мг/кг, у новорожденных в нашем исследовании отмечался недостаточный эффект в отношении CD4 и CDS- показателей.

Полученные результаты указывают на целесообразность комбинированной иммунокоррегирующей терапии.

Таким образом, в ходе нашего исследования доказана целесообразность лечебного и профилактического использования озонотерапии, что в сочетании с минимальным количеством осложнений и побочных эффектов создает предпосылки для ее широкого внедрения в педиатрическую практику.

Выводы

1. Включение медицинского озона в концентрациях от 500 до 1200 мкг/л в комплекс терапии детей с врожденной пневмонией определяет клинически более ранние сроки разрешения пневмонии и, как следствие, сокращение длительности пребывания на ИВ Л на 1,5 суток, течения трахеобронхита на 2-е суток, уменьшение объема инфузионной терапии и медикаментозной нагрузки на пациента.

2. Озонотерапия у детей с врожденной пневмонией ускоряет нормализацию гематологических показателей, увеличивает продукцию В-лимфоцитов на 65,8% и повышает альфа-интерферонпродуцирующую способность лейкоцитов на 72%.

3. Проведение озонотерапии по предложенной методике у пациентов с врожденной пневмонией без ИВЛ способствует коррекции метаболических нарушений, что выражается в уменьшении дефицита оснований BE в 2 раза после процедуры, не вызывая при этом значимых изменений гемодинамического статуса и не оказывая влияния на газовый состав крови.

4. Внутривенная озонотерапия в диапазоне концентраций от 500 до 1200 мкг/л не вызывает отклонений в системе гемостаза, а также не оказывает

влияния на интенсивность процессов перекисного окисления липидов у детей с врожденной пневмонией.

5. Проведение превентивного курса озонотерапии у новорожденных с частичными ателектазами легких приводит к уменьшению частоты развития неонатальных пневмоний на 17%, а также инфекционных очагов другой локализации на 15%. При этом лабораторно при исследовании иммунного статуса выявляется нормализация СБ3, иммунорегуляторного индекса, снижение содержания ^ М, повышение альфа - и гамма-интерфероногенеза.

6. При местном применении медицинский озон оказывает благоприятное влияние на состояние инфекционно-воспалительных очагов, что клинически выражается в сокращении сроков течения воспалительного процесса при катаральном омфалите у новорожденных на 1,9 суток и ускорению эпителизации на 2,1 суток.

Практические рекомендации:

1. Курс внутривенной озонотерапии целесообразно включать в комплексное лечение детей с врожденной пневмонией в раннем неонатальном периоде по следующей схеме:

• концентрация О3 в газовой фазе - 500-800 мкг/л у детей без ИВЛ,

800-1200 мкг/л у детей на ИВЛ,

• субстрат - озонированный физиологический раствор,

• доза -5 мл/кг,

• курс - 3-5 ежедневных инфузий.

2. Принимая во внимание волемическую нагрузку, не рекомендуется превышать указанный объем раствора у новорожденных в тяжелом состоянии на ИВЛ. Сеансы озонотерапии должны проводиться под мониторным контролем показателей гемодинамики.

3. При лечении пневмонии медицинский озон в терапевтических концентрациях 500-1200 мкг/л используется только в составе комплексной терапии и не может служить альтернативой антибактериальным препаратам.

Тем не менее, при назначении озонотерапии целесообразно сокращение количества применяемых антибиотиков как минимум на одну единицу.

4. С целью снижения частоты гнойно-воспалительных осложнений у недоношенных детей с дыхательными нарушениями неинфекционного генеза целесообразно превентивное применение внутривенной озонотерапии по следующей методике:

• концентрация 03 в газовой фазе - 500 мкг/л,

• субстрат - озонированный физиологический раствор,

• доза - 5 мл/кг,

• курс - 3-5 ежедневных инфузий.

5. Противопоказаниями к проведению внутривенной озонотерапии у новорожденных являются декомпенсация гемодинамики и клинически выраженная гипокоагуляция.

6. Осложнений и побочных эффектов озонотерапии в указанных дозировках не выявлено.

7. В комплексную терапию катаральных омфалитов у новорожденных показано включение местной озонотерапии по схеме:

• концентрация О3 в газовой фазе - 5000 мкг/л, время барботажа - 2 часа,

• субстрат - озонированное растительное масло,

• способ применения - ежедневные аппликации курсом 3-5 дней.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1. Новые перспективы в терапии неонатальных пневмоний. Антонов А. Г; Евтеева Н.В; Логинова Н.С; Ленюшкина А.А; Рындин А.Ю; Сухих Г.Т. Материалы Ш съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, М., 2000.

2. Использование медицинского озона в комплексном лечении врожденных пневмоний у новорожденных. Ленюшкина А.А; Антонов А.Г; Абубакирова А.М; Евтеева Н.В; Королева В.В. «Мать и дитя»: материалы II Российского форума, М., 2000.

3. Сокращение сроков применения антибиотиков при лечении внутриутробных инфекций с помощью озонотерапии. Ленюшкина А.А; Антонов А.Г; Евтеева Н.В; Логинова Н.С. «Мать и дитя»: материалы III Российского форума, М., 2001.

4. Комплексная терапия тяжелых пневмоний с использованием метода внутривенной озонотерапии у новорожденных. Ленюшкина А.А; Антонов А.Г. «Критические состояния в акушерстве, гинекологии и неонатологии»: материалы конференции. М., 2003., с.70-71.

5. Опыт и перспективы использования метода озонотерапии в неонатологии. Ленюшкина А.А., Антонов А. Г. «Новые технологии в акушерсиве, гинекологии и неонатологии»: материалы семинара. М., 2002., с. 196-201.

6. Терапия неонатальных инфекций озоном. Ленюшкина А.А. «Инфекции в начале XXI века. Современные технологии в интенсивной терапии и диагностике инфекций в неонатологии, акушерстве и реаниматологии»: материалы семинара. М., 2004., с.7.

24 8 81

Издательство ООО "МАКС Пресс". Лицензия ИД № 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 27.10.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 1085. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В.Ломоносова. 2-й учебный корпус, 627 к.