Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Медикаментозное лечение больных аденомой предстательной железы на фоне возрастного андрогенодефицита

005062345

На правах рукописи

Шукри Мохаммед Ахмед Лбдулджалил

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ АДЕНОМОЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПА ФОНЕ ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕЫОДЕФИЦИТА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 7 !/:рн ¿013

Курск - 2013

005062345

Работа выполнена .в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

заслуженный врач России, доктор медицинских наук, профессор Олег Иванович Братчиков

Официальные оппоненты

Лазарева Галина Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии ФПО

Покровская Татьяна Григорьевна, доктор медицинских наук, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», профессор кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО

Ведущая организация Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Зашита состоится «_»__2013 г. в _ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан «_»_ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Пяшин Евгений Николаевич

ОI, ШЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Важной проблемой современной урологии остается аденома предстательной железы (Аль-Шукри X. и соавт., 2000; Лопат-кин H.A., 2009; Тиктинский О Л. и соавт., 2006). Это заболевание является наиболее частым у мужчин пожилого и старческого возраста и достигает 80% в возрасте 75-80 лет (Лоран О.Б. и соавт., 2003; Power R.E. et al., 2004). В России в последние годы отмечается тенденция постепенного увеличения частоты этой патологии у мужчин среднего возраста. Так, в возрасте 40-49 лет аденома предстательной железы (АПЖ) обнаруживается в 40% случаев (Лоран О.Б., 2005; Аляев Ю.Г., 2006; Пушкарь Д.Ю., 2007).

Согласно данным современной статистики, в последнее время среди методов лечения АПЖ отмечается тенденция к уменьшению частоты оперативных вмешательств и росту возможностей консервативного лечения. Так, в настоящее время в мире 85-90% пациентов, страдающих АПЖ, получают медикаментозное лечение и лишь 10-15%) больных подвергаются операциям (Сивков A.B. и соавт., 2004; Лопаткин Н.А и соавт., 2009; Танаго Э. и соавт., 2005; Roe-hborn C.G., 2010). Это свидетельствует о достигнутых успехах в изучении механизмов развития АПЖ, особенно в сфере эндокринологии (Slellato R.K. et al., 2000; Rees R.W. et al., 2003; Gorbachinsky I. et al., 2010; Shigehara K., 2011).

Помимо усиливающихся симптомов андрогепного дефицита, у мужчин с возрастом одновременно проявляются СНМП, обусловленные аденоматозными изменениями в предстательной железе на фоне гормональной перестройки организма, нередко с развитием инфравезикальной обструкции, существенно снижающей качество жизни пациентов (Пушкарь Д.Ю., 2009; Тиктинский О.Л. и соавт., 2010; Тюзиков И.А., 2012).

Эпидемиологические и клинико-экспериментальные исследования начала XXI века позволили не только уточнить гормональный патогенез АПЖ, показав критическую роль дефицита андрогенов в происхождении СНМП/АПЖ, но и накопить предварительные клинические данные об эффективности и безопасности андрогснозаместительной терапии при лечении данных нарушений у мужчин (Корнсев И.А., 2008; Печерский A.B., 2008; Коган М.И., 2010; Калин-ченко С.Ю., Тюзиков И.А., 2012; Kalinchenko S. et al., 2008; Haider А., 2009).

Для правильной всесторонней оценки и выработки тактики фармакотерапии СНМП/АПЖ необходимы дальнейшие исследования, которых в доступной отечественной литературе недостаточно. Большинство имеющихся в литерату-

ре данных об эффективности андрогенозаместительной терапии АПЖ основаны либо на клинических данных, либо на оценке клинического течения СНМП на основании стандартных опросников, что делает результаты подобных исследований, на наш взгляд, недостаточно объективными.

Целью диссертационного исследования является повышение эффективности медикаментозного лечения больных СНМП/АПЖ путем выявления и фармакологической коррекции у них проявлений возрастного андрогенного дефицита.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность в рутинной клинической практике различных режимов медикаментозной монотерапии ДГПЖ (а-1-адреноблокаторы, ингибиторы 5-а-редуктазы и растительные агенты) и сравнить эффективность каждого из них с эффективностью комбинированной терапии ДГПЖ указанными группами препаратов.

2. Изучить эффективность и безопасность андрогенозаместительной терапии для коррекции возрастного андрогенного дефицита у пациентов с СНМП/ДГПЖ.

3. Сравнить эффективность стандартной комбинированной терапии (а-1-адреноблокаторы+ингибиторы 5-а-редуктазы) с эффективностью комплексной терапии указанными препаратами и дополнительным назначением препаратов тестостерона в отношении СНМП/ДГПЖ.

4. Оценить профилактические эффекты различных режимов фармакотерапии (монотерапии ДГПЖ: а-1-адреноблокаторами, ингибиторами 5-а-редуктазы или растительными агентами; стандартной комбинированной терапии и комплексной терапии указанными группами препаратов с дополнительным назначением препаратов тестостерона) в отношении показателей прогрессиро-вания ДГПЖ.

Научная новизна:

1. Получены сравнительные собственные данные эффективности медикаментозного лечения АПЖ в режиме монотерапии (Тамсулозин, Дутастерид, 4

растительные агенты) и комбинированного применения указанных препаратов в рутинной урологической практике.

2. Выявлена взаимосвязь СНМП/АПЖ с симптомами возрастного андро-генного дефицита (ВАД) и изучено влияние заместительной гормональной терапии на основные характеристики анатомо-функционального состояния мочевого пузыря и предстательной железы.

3. Показано, что амбулаторная заместительная гормонотерапия препаратами тестостерона в течение 24 месяцев достоверно снижает тяжесть или ликвидирует как симптомы андрогенного дефицита, так и СНМП/АПЖ, при этом значимые позитивные изменения происходят уже в первые 3-6 месяцев фармакотерапии с тенденцией к дальнейшему улучшению,

4. Клиническая, уродинамическая и простатоморфометрическая эффективность комбинированной терапии АПЖ с использованием препаратов тестостерона достоверно выше, чем ее стандартная комбинированная терапия только с использованием а-1-адреноблокаторов и ингибиторов 5-а-редуктазы.

5. Оба варианта комбинированной терапии могут стать перспективными методами фармакологической профилактики прогрессирования АПЖ.

Практическая значимость работы.

1. На основе комплекса диагностических тестов - оценки суммарной симптоматики и индекса качества жизни, трансректалыюго ультразвукового исследования, уродинамических данных, гормональных исследований - определены группы пациентов с неосложненной АПЖ, для которых предложены оптимальные адекватные методы лечения в режиме монотерапии и комбинированной терапии.

2. Доказаны целесообразность, эффективность и безопасность комбинированного применения а-1-адреноблокаторов (Тамсулозин) и ингибиторов 5-а-редуктазы (Дутастерид) у пациентов с неосложненным течением АПЖ.

3. Показано, что симптомы возрастного андрогенного дефицита в клинической практике часто маскируются или сочетаются с СНМП/АПЖ, при этом симптомы и ВАД, и СНМП/АПЖ имеют четкую тенденцию к усилению клинической выраженности и взаимному отягощению по мере старения мужчин.

4. Заместительная гормонотерапия препаратами тестостерона, проводимая и течение года, эффективна у 83,8% мужчин с симптомами ВАД, полная ликвидация симптомов которого достигается в 45% случаев одновременно с улучшением клинического течения или полной ликвидацией СНМП/АПЖ.

5. Возраст-ассоциироваиный характер и частое сочетание андрогенного дефицита и АПЖ у одного и того же пациента диктует необходимость проведения предварительного гормонального скрининга у всех больных с СНМП/АПЖ перед выбором у них метода фармакологической коррекции имеющихся нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Между АПЖ и возрастным андрогенным дефицитом у мужчин имеются доказанные эпидемиологические и патофизиологические связи, что позволяет рассматривать оба заболевания с позиций общности мультифакторного патогенеза, ключевым моментом которого является дефицит мужских половых гормонов.

2: При одновременной клинической манифестации возрастного андрогенного дефицита и СНМП/АПЖ фармакотерапию следует планировать так, чтобы осуществить патогенетическую медикаментозную коррекцию обоих заболеваний, ведущих к существенному снижению качества жизни стареющего мужчины.

3. Комбинированная терапия а-1-адреноблокатором (Тамсулозин) и ингибитором 5-а-редуктазы (Дутастерид) у пациентов с неосложненньш течением АПЖ является патогенетически обоснованной, безопасной и более эффективной, чем монотерапия этими препаратами, а потому она целесообразна у большинства пациентов.

4. Выраженным профилактическим влиянием на прогрессирование АПЖ из исследованных групп стандартных препаратов обладают только ингибиторы 5-а-редуктазы, независимо от вида фармакотерапии (монотерапия или комбинированная терапия).

5. Апдрогенозаместительная терапия СНМП/АПЖ препаратами тестостерона позволяет добиться достоверно более быстрой и полной ликвидации как СНМП/АПЖ, так и симптомов ВАД и должна рассматриваться как важный компонент патогенетического комбинированного лечения обоих заболеваний с целью улучшения ближайших и отдаленных резулЕ,татов их лечения, а также как перспективный метод фармакологической профилактики прогрессирования АПЖ.

Внедрение результатов исследования. Разработанные методы медикаментозного лечения и фармакологической коррекции возрастного андрогенного дефицита у больных аденомой предстательной железы внедрены в работу уро-6

логических отделений ГМУ «Курская областная клииичсская больница», МУЗ ГК «Больница скорой медицинской помощи» г. Курска, ОГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа». Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах урологии ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России и ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на заседаниях IV Всероссийского конгресса «Мужское здоровье» (Москва,

2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Инновации в анестезиологии и медицине критических состояний» (Курск, 2009); IV Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии» (Уфа,

2009); V Российского конгресса «Мужское здоровье» (Кисловодск, 2009); XII Российского съезда урологов; Межкафедральной научно-практической конференции (Курск, 2012).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописи, содержит 13 таблиц и 28 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных клинических исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический список включает 241 литературный источник, из них - 86 отечественных и 155 зарубежных источников.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 статей опубликованы в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу настоящей работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на кафедре урологии ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, урологическом отделении ГМУ «Курская областная клиническая больница», урологических отделениях МУЗ ГК «Больница скорой медицинской помощи» и поликлиник г. Курска за период с 2007 по 2010 г.

Общая численность пациентов с СНМП/АПЖ в исследовании составила 187 человек. При этом все они подвергались комплексному обследованию мочеполовой системы и различным вариантам медикаментозного лечения в течение длительного периода времени. Все пациенты, вошедшие в исследование и

7

закончившие его, были предварительно информированы о целях и задачах исследования, и каждый из них заполнил информированное согласие об участии в данном исследовании.

Распределение пациентов по возрасту и видам проведенного лечения представлено в табл. 1 и рис. 1.

Таблица 1

Общая характеристика больных по возрасту и видам проведенного лечения (п=187)

Характер фармакотерапии Возрастные группы (лет)

60-65 66-70 71-75 76-80 Старше 80 лет Кол-во больных

а-1-Адреноблокаторы 15 12 7 4 2 40

Ингибиторы 5-а-редуктазы 13 10 6 3 3 35

Растительные агенты 12 8 8 2 30

Комбинированная терапия 14 11 9 5 1 40

Комбинированная терапия + 17 10 8 7 42

гормональная терапия

Итого 71 51 38 21 6 187

Критерии включения пациентов в исследование были стандартными для медикаментозной терапии АПЖ, а именно: суммарный балл I-PSS > 8; QoL < 3;

объем мочеиспускания > 100 мл; объем остаточной мочи <150 мл. В исследование не включались:

пациенты с длительностью заболевания менее 1 года;

пациенты моложе 60 лет;

пациенты с подозрением на рак простаты;

пациенты с нейрогенными нарушениями мочеиспускания;

пациенты с операциями на органах малого таза в анамнезе;

пациенты с конкрементами мочевого пузыря;

со значительными размерами «средней доли» простаты;

АПЖ с часто повторяющимися эпизодами макрогематурии;

АПЖ с рецидивирующей инфекцией органов мочеполовой системы;

пациенты, принимавшие антиандрогены, женские половые гормоны, а

также фитотерапевтические агенты, в том числе и для лечения АПЖ;

пациенты с аллергической реакцией на a-1-АБ или ингибиторы 5-АР.

При определении необходимых исследований мы руководствовались утвержденным Международным консультативным комитетом по АПЖ минимальным перечнем обследований, а также рекомендациями EAU по ведению больных с СНМП, которые включают в себя: Сбор анамнеза

• Измерение суммарного балла по международной системе суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы по 35-балльной шкале (I-PSS)

Оценка качества жизни по 6-балльной шкале (Qol) Пальцевое ректальное исследование простаты (ПРИ) Общий анализ мочи

Определение мочевины и креатинина сыворотки крови

• Оценка морфофункционального состояния почек и верхних мочевых путей с помощью рентгеновских или радиоизотопных методов обследования

• Ультразвуковое исследование предстательной железы, включающее абдоминальное и транеректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ)

• Уродинамическое исследование (урофлоуметрия) Определение наличия и количества остаточной мочи (Rv)

• Определение уровня общего простатспецифического антигена (ПСА) крови и, в случае необходимости, определение фракций ПСА - свободного простатспецифического антигена крови.

Течение АПЖ стадиронали согласно выраженности симптомов расстройства мочеиспускания (СНМП) по Международному опроснику I-PSS: 0-7 баллов - незначительная симптоматика, 8-19 баллов - умеренная симптоматика, 2035 баллов - выраженная симптоматика.

Нами применялись препараты всех групп, использующихся в настоящее время для лечения больных АПЖ, - a-1-адреноблокаторы, ингибиторы 5-а-редуктазы, препараты растительного происхождения и их комбинации.

Из общего количества пациентов, вошедших в исследование (187 человек), монотерапию одним препаратом получали 105 (56,1%) больных, а комбинированную терапию различными препаратами соответственно 82 (43,9%) пациентов с АПЖ.

і» Монотерапия а-АБ

а Монотерапия ингибитором 5-а-редуитззы

Монотерапия растительными агентами

із Комбинированная стандартная терапия

Комбинированная терапия с андрогенами

Рис. 1. Распределение всех пациентов с АПЖ по фармакологическим принципам медикаментозной терапии (п^187).

У всех пациентов имелась сопутствующая патология, характер которой представлен в табл. 2.

Таблица 2

Структура сопутствующих заболеваний у больных АПЖ (п=187)

Название патологии Число больных %

Кариес, парадонтоз и отсутствие зубов 187 100

Сердечно-сосудистая патология (суммарно) 162 86,6

Частые приступы стенокардии 88 47,0

Инфаркт в анамнезе 34 18,1

Гипертоническая болезнь 89 47,5

Инсульт в анамнезе 14 7,4

Язвенная болезнь желудка и 12-перетной кишки, гастрит 48 25,6

Хронический гепатохолецистит 36 19,2

Хронический бронхит, пневмосклероз 78 41,7

Хронический пиелонефрит 63 33,6

Хронический простатит (в анамнезе) 34 18.1

Уролитиаз 12 6,4

Остеопороз и остеоклазия (обследовано 50 чел.) 31 16,5

Переломы костей в анамнезе 24 12,8

Остеохондроз, спондилит, радикулоневриг 160 85,5

Сахарный диабет 57 30,4

Ожирение 83 44,3

Подагра 18 9.6

Злоупотребление спиртными напитками 41 21,9

Табакокурение 92 49,1

Примечание. * Все пациенты имели несколько сопутствующих заболеваний. В таблице представлены абсолютные цифры по доминирующей у данного больного патологии.

Результаты применения суперселскгипных и-1-адрсноблокаторов

как ¡ионотерапии АПЖ.

Тамсулозин на сегодняшний день является одним из самых популярных и наиболее доступных препаратов группы суперселективных блокаторов а-1-адренорецепторов. Именно поэтому мы сделали группу пациентов, принимавших Тамсулозин, наиболее многочисленной 40 (21,4%) из общего числа пациентов, прошедших предварительное обследование и соответствовавших критериям включения в группу медикаментозной терапии АПЖ. Пациенты принимали Тамсулозин в дозе 0,4 мг один раз в сутки внутрь (вечером) в течение 24 месяцев.

В табл. 3 приведены данные, отражающие динамику изменения основных изучаемых показателей, по которым производилась оценка эффективности лечения Тамсулозином в режиме монотерапии у пациентов с СНМП/АПЖ.

Таблица 3

Динамика средних показателей мочеиспускания и параметров предстательной железы на фоне приема Тамсулознна («1=40)

Критерии сравнения До лечения 3 месяца терапии 40 6 месяцев терапии 12 месяцев терапии 39 24 месяца терапии

Количество пациентов 40 40 38

Балл СНМП (ГРвЭ) 13,5+0,47* 11,2+0,6* -17,0% 9,5+0,53* -29,6% 8,6+0,55* -36,3% 7,4+0,62* -45,2%

Индекс качества жизни 4,4+0,12* 3,3±0,12* -25,0% 2,9+0,12* -34,1% 2,7+0,12* -38,6% 3,0+0,13* -31,8%

Ртах (мл/сек) 7,3±0,4* 8,9+0,4* +21,9% 9,6+0,42* +31,5% 11,3+0,43* +54,8% 10,7+0,45* +46,6%

Объем мочеиспускания (мл) 218±6,76* 243+7,28* + 11,5% 236+7,1* +8,3% 257+7,86* +17,9% 240+8,19 +10,1%

Объем простаты (см3) 74,0+2,7* 74,2+2,5 +0,3% 75,2+2,38 + 1,6% 76,6+2,42 +3,5% 80,1+2,9* +8,2%

Объем остаточной мочи (мл) 65+4,47* 50+4,47* -23,0% 49+4,82 -24,6% 38+4,95* -41,5% 42+4,52* -35,4%

Уровень ПСА (нг/мл) 3,2+0,08 3,2+0,04 2,9+0,9 3,1+0,09 -3.1% 3,3+0,09 +3.1%

Побочные эффекты 37,5% - -

Выбывшие пациенты - - 12,5% 25,0%

Примечание. *- Различия статистически достоверны при сравнении показателей в одной строке в динамике лечения по отношению к исходным параметрам (р<0,05).

Как следует из табл. 3, достоверные изменения показателей анагомо-функционального состояния нижних мочевых путей в ходе монотерапии а-1-адрсноблокаторами показаны для клинической симптоматики и качества жизни, уродинамических показателей скорости потока мочи и эффективного объема мочеиспускания, а также в отношении количества остаточной мочи (р<0,05). Так, в процессе монотерапии достоверное субъективное уменьшение выраженности СНМП/АПЖ по данным анкетирования 1РЭ5 началось уже в течение первых 3 месяцев лечения а-1-адреноблокаторами (-17,0% от исходного показателя), и этот достигнутый положительный клинический эффект не только сохранялся на протяжении всех 24 месяцев терапии, но неуклонно и достоверно улучшался так, что к концу курса терапии средний суммарный балл выраженности СНМП/АПЖ уменьшился на 45,2% по сравнению с исходным показателем до лечения (р<0,05).

Аналогичные позитивные и достоверные тенденции выявлены по отношению к индексу качества жизни пациентов Если до начала монотерапии а-1-адреноблокаторами он составил в среднем 4,4±0,12 балла, то через 12 месяцев лечения он снизился до 2,7±0,12 балла (-38,6% от исходного), а к окончанию терапии индекс качества жизни улучшился на 31,8% и составил 3,0±0,13 балла (р<0,05). Таким образом, субъективная положительная оценка эффективности лечения следует из регресса суммарного балла 1Р8Б на 45,9%, и улучшения качества жизни на 34%.

Результаты применения ингибиторов 5-а-рсдукгазы как ионотерапии АПЖ.

В нашей клинике несколько лет ведется работа по исследованию эффективности применения ингибиторов 5-а-редуктазы (Финастерид, Дутастерид) при лечении больных АПЖ. В настоящей работе приводится анализ динамического наблюдения за пациентами, принимавшими двойной ингибитор 5-а-редуктазы (Дутастерид) в течение 2 лет. В группе, состоявшей из 35 пациентов (18,7% от общего числа пациентов в исследовании), прием препарата проводился по стандартной схеме - больные принимали по 1 капсуле препарата внутрь в дозировке 0,5 мг один раз в день. Результаты наших наблюдений приведены в таблице 4. Очевидно, что к б месяцам лечения имеется статистически значимая (р=0,05) положительная динамика как объективных, так и субъективных показателей мочеиспускания. Максимальная интенсивность положительных изменений в динамике суммарного балла 1Р88 и качества жизни (<ЗоЬ) на-12

блюдается к концу первого.года лечения. Далее эти показатели меняются менее интенсивно, однако сохраняется стойкая тенденция к их уменьшению.

Таблица 4

Динамика средних показателей мочеиспускания и параметров предстательной железы на фоне приема Ду гастерида (п=35)

Критерии сравнения Начало лечения 3 месяца терапии 6 месяцев терапии 12 месяцев терапии 24 месяца терапии

Количество пациентов 35 35 35 34 31

Балл СНМП (¡РБв) 16,2+0,6* 14,0+0,55* -13,6% 13,1+0,65* -19,1% 12,0+0,6* -25,9% 12,2+0,75* -24,7%

Индекс качества жизни ЮоЦ 4,2+0,1* 4,0±0,13 -4,8% '"876Й/ПГ +6,5% 3,4+0,14* -19% +9,1% 2,9+0,13* -30,9% "9,1+0,53*" + 18,2% ~247±Т2,6*" +27,3% 2,6+0,15* -38% 9,3+0~68* +20,8%

Ртах (мл/сек) 7,9+0,4*

Объем мочеиспускания (мл) 194+6,6* 2324=13,9* + 19,6% 221+8,25* +14% 235+10,9* +21,1%

Объем простаты (см3) 68,5+2,03* 65,2+2,31 -4,8% 60,0+2,48* -12,4% . 57,4+2,75* -16,2% 50,3+2,93* -26,6%

Количество остаточной мочи ЯГС8. (мл) 64+4,4* 55,0+5,0 -14% 40,0+3,9* -37,5% 30,0+3,63* -53,1% 28,0+3,5* -56,2%

Нежелательные явления 5 14,2% 5 14,2% 4 11,4% 2 5,7%

Выбывшие пациенты 1 2,8% 4 11,4%

Примечание. *- Различия статистически достопериы при сравнении показателей в динамике по сравнению с исходными данными в одной строке (р<0,05).

К концу первого года лечения уменьшение суммарного балла ГРвЭ отмечено на 25,9%, а индекса качества жизни роЬ - на 30,9% (р<0,05). К окончанию лечения достоверное снижение балла 1Р88 и С>оЬ произошло соответственно на 28,4% и 35,7% (р<0,05). Нарастание (^тах также наиболее выражено в первые 12 месяцев приема препарата (р<0,05). Объем остаточной мочи уменьшался постепенно и к концу лечения составил лишь 32% от первоначального (р<0,05). Обращает на себя внимание, что объем предстательной железы продолжает прогрессивно уменьшаться на протяжении всего времени приема препарата и к моменту окончания лечения составляет 68,2% от первоначального (р<0,05). За время лечения статистически значимое уменьшение объема предстательной железы мы отметили практически у всех пациентов. В среднем к концу первого года приема препарата объем простаты сократился на 16,2%, а к концу лечения

- на 26,6% (р<0,05). Вышеприведенные данные свидетельствуют о значительной эффективности и безопасности применения Дутастерида при лечении больных АПЖ.

Результаты применения препаратов растительного происхождения в фармакотерапии АПЖ.

В настоящей работе приводится анализ результатов наблюдения за 30 пациентами, в течение года принимавшими Пермиксон. Прием препарата проводился по стандартной схеме - 160 мг дважды в день. Результаты наших наблюдений приведены в таблице 5.

Таблица 5

Динамика средних показателей мочеиспускания и параметров предстательной железы на фоне приема Пермиксона (п=24)

Критерии сравнения До лечения 3 месяца терапии 6 месяцев терапии 12 месяцев терапии

Количество пациентов 30 30 29 24

Балл СНМП аРББ) 16,8±0,86 14,5±0,72 -13,7% 14,6+0,82 -13,1% 13,8+0,84 -17,9%

Индекс качества жизни (С>оЬ) 3,9±0Д4 3,4+0,15 -12,8% 3,4+0,15 -12,8% 3,0+0,14 -23,1%

С>тах (мл/сек) 9,6±0,5 5 10,1±0,55 +5,2% 11,4+0,57 +18,8% 11,6+0,57 +20,8%

Объем мочеиспускания (мл) 178±10,4 193±11,2 +8,4% 230+11,5 +29,2% 228=11,5 +28,1%

Объем простаты (см"') 68,5+3,7 69,2+3,95 + 1,0% 70,2+3,92 +2,5% 69,3+4,32 + 1,2%

Количество остаточной мочи 11ГС!. (мл) 64,1 ±4,22 66,0+6,2 +3,0% 61,9+5,48 -3,4% 58,7+4,93 -8,4%

Уровень общего ПСА крови (нг/мл) 3,4+0,11 3,3+0,17

Нежелательные явления 1 3,3% 1 3,3%

Выбывшие пациенты 1 3,3% 5 16,6%

По окончании 12-месячного курса лечения положительно результаты лечения оценивал 21 пациент (70,0%). Еще 5 пациентов (16,6%) оценили свое состояние на фоне приема препарата как стабильное. За время лечения группу покинули по тем или иным причинам 6 пациентов (20,0%). У четырех пациентов из шести на фоне приема препарата отмечено ухудшение качества мочеис-

14

пускания, возникновение острой задержки мочеиспускания. Всем шести пациентам было выполнено оперативное вмешательство в объеме одномоментной чреспузырной аденомэктомии либо трансуретральной резекции предстательной железы.

Таким образом, растительные агенты янляются достаточно безопасными средствами фармакотерапии неосложненной АПЖ и можно говорить об их определенной эффективности в данном случае, которая тем не менее несравнима с эффектами терапии, полученными в ходе монотерапии как а-1-адреноблокаторам, так и ингибиторами 5-а-редуктазы.

Результаты применения комбинированной фармакотерапии АПЖ.

С целью оптимизации проведения медикаментозной терапии больных аденомой предстательной железы мы решили в группе больных с применением одновременно нескольких препаратов разнонаправленного действия провести изучение эффективности, безопасности и оправданности комбинированной терапии. Для реализации поставленной задачи по проведению комбинированной медикаментозной терапии АПЖ нами была создана группа из 40 пациентов.

В этой группе для проведения комбинированной терапии АПЖ были выбраны два препарата - классические представители своих фармакологических групп. Дустастерид, как наиболее мощный двойной блокатор 5-а-редуктазы, применялся по схеме, рекомендованной фирмой-производителем - 0,5 мг в сутки од юкратно. Параллельно с ним назначался селективный а-1-адреноблокатор - "Гамсулозин в дозе 0,4 мг в сутки однократно со стандартной схемой титрования препарата в начале приема в течение 2 недель. Оценка результатов лечения проводилась с учетом стандартных показателей, средние значения которых приводятся в табл. 6.

Таблица 6

Динамика средних показателей мочеиспускания и параметров предстательной железы в группе комбинированной терапии ЛПЖ Дутастсрндом н Тамсулозином (п=40)

Критерии сравнения До лечения 3 месяца тепапии 6 месяцев тепапии 12 месяцев тепапии 24 месяца тепапии

Кол-во пациентов 40 40 38 36 34

Калл СНМП (IРЭБ) 16,6±0,9 15,2±0,94 -8,4% 12,3±0,94 -26% 9,8±0,96 -41% 10,4±1,09 -37,3%

Индекс качества жизни (С?оЬ) 4,5+0,16 3,9±0,17 -13,3% 3,4±0,16 -24,4% 3,0±0,17 -33,3% 2,8±0,2 -37,8%

С)тах (мл/сек) 8,0±0,64 9,4+0,65 + 17.5% 10,1+0,65 +26.3% 10,4+0,67 +30% 11,2+0,69 +40%

Объем мочеиспускания (мл) 183±11,9 214+11,9 + 17% 195+10,5 +6 6% 208+11,9 + 13 7% 230+11,9 +25.7%-

Объем простаты (см3) 70,1 ±2,69 70,0+2,91 -0,1% ■ 68,8+3,09 -1,9% 64,2+3,1 -8,4% 61,1+3,15 -12,8%

Количество остаточной мочи Ягга (мл) 92±5,24 79+5,52 -14% 73,6+5,52 -20% 60+6,04 -34,8% 52,4+6,24 -43%

Уровень общего ПСА крови (нг/мл) 2,8±0,13 2,3+0,14 -17,9% 2,0+0,16 -28,6%

Нежелательные явления 8 9,2% ' 7 8,4% 4 5,3% 2 3%

Выбывшие пациенты 2 3% 2 3% 6 9%

К концу курса лечения положительные изменения качества мочеиспускания отметили все пациенты. Средний суммарный балл IPSS достоверно сократился к концу курса лечения на 37,3%, причем наиболее активно этот показатель менялся в первую половину курса лечения, менее активно - во вторую (р<0,05). Качество жизни по шкале QoL также возросло, при этом средний балл к исходу второго года лечения уменьшился с 4,5±0,16 до 2,8±0,22, т.е. составлял 62,2% от исходного уровня (р<0,05). Обращает на себя внимание, что объем остаточной мочи и максимальная скорость потока мочи претерпевают большие положительные изменения - 36,8% против 24,7% и 40% против 27,3% соответственно (р<0,05). Максимальная скорость потока мочи достоверно увеличилась за рассматриваемый период времени на 40% (р<0,05).

Медикаментозная коррекции дефицита мужских половых гормонов как компонента патогенетической комбинированной терапии СНМП/АПЖ у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом.

У 40 пациентов с АПЖ мы применили комбинированную терапию a-1-адреноблокатором Тамсулозином, ингибитором 5-а-редуктазы Дутастери-дом и андрогенным препаратом Андриолом, результаты которой представлены ниже в таблице 7.

Таблица 7

Динамика показателей комбинированного лечения АПЖ Дутастеридом,

Тамсулозином и препаратом тестостерона Андриолом (п=40)

До лечения 3 месяца терапии 6 месяцев терапии 12 месяцев терапии 24 месяца терапии

Кол-во пациентов 40 40 38 36 33

Балл СНМП (¡РЯБ) 16,6±0,9 15,2+0,94 -11,4% 12,3+0,94 -29,2% 9,8+0,96 -44% 10,2+1,1 -38,6%

Индекс качества жизни (С}оЬ) 4,5+0,16 3,9±0,17 -13,3% 3,4+0,16 -24,4% 3,0+0,17 -33,3% 2,8+0,22 -37,8%

Скорость потока мочи ртах Смл/сек') 8,0+0,64 9,4±0,65 + 17.5% 10,1+0,65 +29,3% 10,4+0,67 +32% 11,2+0,84 +43%

Объем мочеиспускания (мл) 183+11,9 214±11,9 +17% 195+10,5 +6,6% 208+11,9 + 13,7% 225+13,8 +23%

Обь ем простаты (см3) 70,1 ±2,69 65,0+2,91 -3,1% 61,8+3,09 -6,9% 54,2+3,1 -16,4% 52,8+3,59 -25,4%

Остаточная моча Ягев (см-1) 92±5,24 77+5,52 -18% 70,6+5,52 -25% 60+6,04 -38,8% 42,1+6,99 -54,8%

Уровень общего ИСА (нг/мл) 2,8±0,13 2,3+0,14 -17,9% 1,8+0,17 -35,7%

Нежелательные явления 8 20% 7 17,5% 4 10% 1 2,5%

Выбывшие пациенты 2 5,0% 2 5,0% 7 17,5%

Как следует из табл. 7, на фоне комбинированной терапии с включением андрогенного препарата отмечалась достаточно выраженная и быстрая клиническая эффективность в отношении СНМП/АПЖ. Первые достоверные позитивные результаты такой терапии мы наблюдали уже в течение первых 3 месяцев с момента се начала. В дальнейшем наметившиеся положительные тенденции в улучшении анатомо-функционального состояния пузырно-простатического сегмента имели исключительную прогрессирующую положительную динамику. Уровень общего ПСА крови на фоне терапии андрогенами у всех пациентов оставался в рамках нормального референта, что подчеркивает простатическую безопасность данной терапии, даже при учете включения в схему ингибиторов 5-а-редуктазы, К концу 24-месячного курса лечения выбыло 7 пациентов, что было связано с материальным обеспечением проводимой комбинированной терапии. Нежелательные явления при приеме препаратов отмечались у 8 (20,0%) и 7 (17,5%) пациентов в первые 3 и 6 месяцев лечения соответственно. В дальнейшем при увеличении срока терапии количество пациентов с побочными реакциями уменьшилось до 1 (2,5%) человека к окончанию 24 месяца комбинированной терапии АПЖ.

выводы

Клиническая эффективность фармакотерапии СНМП/ДГПЖ рекомендованными группами препаратов составила в среднем 80,2%; при этом ионотерапия а-1-адреноблокаторами была эффективна у 86,7% пациентов, монотерапия ингибиторами 5-а-редукгазы - эффективна у 69,4% пациентов, монотерапия растительными агентами оказалась эффективной у 69,3%. Одновременное назначение а-1-адреноблокаторов и ингибиторов 5-а-редуктазы (стандартная комбинированная терапия) позволило добиться клинического улучшения у 95,4% пациентов с СНМП/ДГПЖ, соответственно. Растительные агенты продемонстрировали клиническую эффективность лишь у пациентов с компенсированной уродинамикой и легкими СНМП/ДГПЖ, что не позволяет их рекомендовать для широкой рутинной фармакотерапии данного заболевания.

Более, чем у 90% пациентов с СНМП/ДГПЖ имеются клинические и лабораторные признаки возрастного андрогенного дефицита, оказывающего дополнительное негативное усугубляющее влияние на СНМП и качество жизни мужчины в целом, что делает патогенетически обоснованным и целесообразным назначение терапии препаратами тестостерона. Заместительная терапия препаратами тестостерона у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом и СНМП/ДГПЖ продемонстрировала свою высокую эффективность и безопасность, в том числе, с точки зрения простатической безопасности. При активном выявлении у пациентов с СНМП/ДГПЖ признаков возрастного андрогенного дефицита включение в схему стандартной комбинированной терапии ДГПЖ а-1-адреноблокаторами и ингибиторами 5-а-редуктазы препаратов, нормализующих уровень эндогенного тестостерона (комплексная терапия), позволяет добиться достоверно лучшего клинического и уродинамиче-ского эффекта на СНМП/ДГПЖ по сравнению со стандартной комбинированной терапией без препаратов тестостерона.

Лндрогенозаместительная терапия является терапией выбора для коррекции возрастного дефицита тестостерона у мужчин, но одновременно с этим она

38

продемонстрировала дополнительный благоприятный клинико-уродинамический эффект па СНМП и позитивный эффект на динамику мор-фомстрических параметров ДГПЖ (объем железы), что позволяет рассматривать терапию препаратами тестостерона у пациен тов с возрастным андро-генным дефицитом и СНМП/ДГПЖ не только как метод патогенетической терапии обоих заболеваний, но еще и как перспективный метод фармакологической профилактики возможного прогрессирования ДГПЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Медикаментозная терапия больным с СНМП/ДГПЖ показана при неос-ложненном течении заболевания, а выбор режима и вида фармакотерапии ДГПЖ должны определяться индивидуально для каждого пациента с учетом результатов стандартного урологического обследования: при объеме простаты более 50см3 и (2тах более Юмл/сек - показана монотерапия ингибиторами 5-а-редуктазы; при объеме простаты менее 50см3 и (2тах менее Юмл/сек - показана монотерапия а-1-адреноблокаторами; при объеме простаты более 50см и (2тах менее 10 мл/сек - показана комбинированная терапия ингибиторами 5-а-редуктазы и а-1-адреноблокаторами.

2. С учетом высокой распространенности возрастного андрогенного дефицита у пациентов с СНМП/ДГПЖ и его негативным влиянием на клиническое течение СНМП активное анкетирование пациентов по шкале возможных симптомов андрогенного дефицита (АМБ) и минимальный гормональный скрининг (определение уровня общего тестостерона крови) следует считать целесообразным диагностическим мероприятием у всех пациентов с неосложненным течением ДГПЖ перед началом любого режима ее консервативной терапии, если к таковой возникли показания.

3. Терапия, направленная на коррекцию возрастного андрогенного дефицита, у пациентов с СНМП/ДГПЖ в рутинной клинической практике яв-

ляется эффективным и безопасным методом патогенетического лечения обоих заболеваний. При этом с клинической точки зрения комплексная терапия (стандартная комбинированная терапия a-1-адреноблокаторами и ингибиторами 5-а-редуктазы + препараты тестостерона) по своему положительному влиянию на СНМП/ДГПЖ достоверно превосходит эффективность только одной стандартной комбинированной терапии

дгпж.

4. Медикаментозная коррекция андрогенного дефицита препаратами тестостерона не только ликвидирует симптомы андрогенной недостаточности, но и вносит дополнительный позитивный клинико-уродинамический вклад в медикаментозную коррекцию СНМП/ДГПЖ стандартной терапией, позволяет стабилизировать морфометрические параметры ДГПЖ (объем железы), что делает их назначение при наличии показаний патогенетически оправданным в клинической практике не только как компонент комплексной фармакотерапии СНМП/ДГПЖ, но и как возможный вариант медикаментозной профилактики прогрессирования ДГПЖ.

Список опубликованных работ

1. Почечная недостаточность у больных аденомой предстательной железы: до и после лечения / О.И. Братчиков, A.A. Амбарян, Е.А. Шумакова, A.A. Шукри Мохаммед // IV Всеросс. конгр. «Мужское здоровье». Мат. конгресса. - М„ 2008. - С. 43-44.

2. Гемотрансфузия при оперативном лечении больных аденомой простаты, осложненной почечной недостаточностью / A.A. Амбарян, A.A. Крюков, A.A. Шукри Мохаммед // IV Всеросс. конгр. «Мужское здоровье». Мат. конгресса. - М„ 2008. - С. 45-46.

3. Шукри Мохаммед A.A. Клинико-морфологнчсскне аспекты декомпенсации функции мочевого пузыря у больных аденомой предстательной железы / О.И. Братчиков, A.A. Амбарян, A.A. Шукри Мохаммед, C.B. Криволанов, ЕЛО. Трифонов // Курский науч.-пракг. вест. «Человек и его здоровье». - Курск, 2008, № 4. - С. 23-29.

4. Шукри Мохаммсд A.A. Почечная недостаточность у больных аденомой предстательной железы: анализ причин и исходов / О.И. Братчиков, A.A. Шукри Мохаммсд, ЕЛО. Трифонов, Д.В. Михайлов // Мед. вест. Башкортостана, науч.-иракт. журнал, 2009, № 2, том 4, март-апрель. - С. 20-24.

5. Шукри Мохаммед A.A. Надежный гемостаз - основа профилактики инфекциоино-воспалительных и обструктивных осложнений оперативного лечения больных аденомой предстательной железы / О.И. Братчиков, Е.А. Шумакова, A.A. Шукри Мохаммед, A.A. Крюков, ЕЛО. Трифонов // Росс, об-во «Мужское здоровье». V Росс. конг. «Мужское здоровье», сб. статей и лекций, Кисловодск, 2009. - С. 113-116.

6. Шукри Мохаммед A.A. Диагностика и лечение послеоперационных обструктивных осложнений у больных аденомой предстательной железы / О.И. Братчиков, А.П. Хмарук, Д.В. Михайлов, A.A. Шукри Мохаммсд // Росс, об-во «Мужское здоровье». V Росс, конгр. «Мужское здоровье», сб. статей и лекций. - Кисловодск, 2009. - С. 116-121.

7. Шукри Мохаммсд A.A. Низкоинтенсивное лазерное излучение в профилактике гиойно-воспалительных осложнений аденомэкгомии / Е.А. Шумакова, A.A. Крюков, Д.В. Михайлов, A.A. Шукри Мохаммсд // Материалы межрегион. науч.-практ. конф. «Инновации в анестезиологии и медицине критических состояний», сб. статей. - Курск, 2009. - С. 354-355.

8. Шукри Мохаммед A.A. Факторы риска обструктивпой уропатии у больных аденомой предстательной железы / Е.А. Шумакова, А.П. Хмарук, Д.В. Михайлов, A.A. Шукри Мохаммед // Материалы межрегион, науч.-практ. конф. «Инновации в анестезиологии и медицине критических состояний», сб, статей. - Курск, 2009. - С. 357-358.

9. Шукри Мохаммсд A.A. Этиологические и прогностические аспекты почечной недостаточности у больных аденомой предстательной железы / О.И. Братчиков, Е.А. Шумакова, ЕЛО. Трифонов, Д.В. Михайлов, A.A. Шукри Мохаммсд // Урология, Москва, Издательство «Медицина», 2010, № 1, С. 38-43.

10. Шукри Мохаммед A.A. Инфскционно-восиалитсльные осложнения простагэктомии у больных аденомой предстательной железы / О.И. Братчиков, Е.А. Шумакова, A.A. Крюков, А.П. Хмарук, A.A. Шукри Мохаммсд, ЕЛО. Трифонов // Научные ведомости Белгород, гос. ун-та. Медицина Фармации. 2011, № 4(99), выпуск 13/2. - С. 13-21.

11. ІІІукри Мохаммсд Л.Л. Оптимизации методов медикаментозного лечения больных аденомой предстательной железы / О.И. Братчиков, Е.Л. Шумакова, Л.Л. Шукри Мохаммед, Е.Ю. Трифонов, Л.П. Хмарук,

A.Л. Крюков, Д.В. Михайлов // Курский науч.-нракт. вест. «Человек и его здоровье». - Курск, 2011, Л» 3. - С. 34-41.

12. Шукри Мохаммсд А.А. Коррекция андрогенодефицита у больных аденомой простаты / О.И. Братчиков, Е.А. Шумакова, А.А. Шукри Мохаммед,

B.В. Елагин // Росс, об-во урологов. Материалы XII Росс, съезда урологов, Москва, 18-21 сентября 2012. - С. 15.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 13.02.2013 г. Подписано в печать 15.02.2013 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 236"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.