Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Медикаментозная коррекция артериальной гипертензии у больных с нарушением циркадного ритма артериального давления

На правах рукописи

Тихонов Павел Павлович

Медикаментозная коррекция артериальной гипертензии у больных с нарушением циркадного ритма артериального давления

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 20и /

Работа выполнена в ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Бурбелло Александра Тимофеевна доктор медицинских наук, профессор Соколова Людмила Андреевна Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Дьячук Георгий Иванович доктор медицинских наук, профессор Кулешова Эльвира Владимировна Ведущая организация

ГОУВПО «Военно-медицинская академия им С М Кирова МО РФ»

Защита состоится «25» октября 2007 года на заседании диссертационного совета Д 208 086 01 в ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, г Санкт-Петербург, Пискаревский пр , д 47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. ИИ Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»__2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М С Команденко

Актуальность темы. Нарушение циркадного ритма артериального давления (АД), проявляющееся недостаточным ночным снижением АД (феномен «поп-dipper»), сопровождается увеличением частоты осложнений гипертонической болезни (ГБ) и смертности больных гипертонической болезнью (Ohkubo Т, 1997, Madm К, 2006, Kikuya М., 2007).

Проблема оптимизации антигипертензивной терапии на основании результатов суточного мониторирования АД явилась темой большого количества работ, в которых изучалась фармакокинетика антишпертензивных препаратов и ее влияние на периоды максимального суточного подъема АД (Заславская Р М, 1988, Ольбинская Л И, 1991, 1997, Hermida R С, 2005). При назначении большинства препаратов с учетом акрофазы (максимума) суточной кривой АД удавалось снизить среднюю суточную дозу и улучшить переносимость терапии

После перехода к широкому применению пролонгированных препаратов, обладающих большим коэффициентом остаточного действия (>70%), значимость фармакокинетических факторов для оптимизации антигипертензивной терапии уменьшилась, и основным предметом исследования стало изучение влияния различных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций на величину ночного снижения АД и другие параметры суточного мониторирования АД (СМАД). Результаты этих исследований оказались во многом противоречивыми (Mancia G., 2006, Staessen J.A., 1997, Zakopoulos N, 1997), что связано с неуточненным механизмом развития феномена non-dipper.

Считается, что наиболее важным модулятором системного артериального давления, нарушение которого ведет к изменениям суточного профиля АД, является тонус вегетативной нервной системы (Fukutomi М, 2006, Abate G, 1997, Sjolm-lsraelsson В А, 2007) При этом результаты исследований существенным образом различаются в зависимости от того, какой метод исследования активности вегетативной нервной системы используется (Umemura S,, 1987) Другими вероятными патогенетическими механизмами нарушения

суточного профиля АД могут быть снижение натрийуретической функции почек (Fukuda М., 2006, Uzu Т, 2006), плохое качество ночного сна (Mongram V, 2006, Lusardi Р., 1996), нарушение функции эндотелия (Parra D.A., 2007; Higashi Y., 2002). Таким образом, несмотря на актуальность целенаправленной медикаментозной коррекции нарушений циркадных ритмов АД у больных артериальной гипертензией, конкретные практические рекомендации по лечению пациентов с недостаточным ночным снижением АД к настоящему времени не разработаны

Дель исследования. Определить возможности медикаментозной коррекции артериальной гипертензии у больных артериальной гипертензией 1-2 степени (гипертонической болезнью II стадии) с недостаточным ночным снижением артериального давления с учетом особенностей течения заболевания и состояния вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы

Задачи исследования;

1) выделить группы пациентов с различными вариантами циркадного профиля артериального давления из общей группы больных гипертонической болезнью,

2) изучить особенности вегетативной регуляции, влияния реактивности сердечно-сосудистой системы, возрастного фактора и психологических характеристик на параметры суточного профиля артериального давления,

3) изучить клинические особенности артериальной гипертензии у пациентов с недостаточным ночным снижением артериального давления,

4) исследовать влияние гипотензивных препаратов — представителей основных классов антигипертензивных средств, на суточный ритм артериального давления у больных гипертонической болезнью,

5) оценить эффективность гипотензивных препаратов в зависимости от исходного циркадного профиля артериального давления

Научная новизна исследования. Установлено, что распространенность недостаточного ночного снижения АД у исследуемой группы больных ГБ составляет 35%

Выявлены различные механизмы нарушения циркадного ритма АД в младшей и старшей группах больных ГБ в младшей возрастной группе недостаточное ночное снижение АД чаще развивается вследствие сравнительно позднего наступления суточного максимума АД, в старшей возрастной группе причиной феномена поп-dipper становится сглаживание амплитуды суточных колебаний АД

Установлено, что артериальная гипертензия при недостаточном ночном снижении АД характеризуется большей степенью поражения органов-мишеней АГ только у пациентов старшей возрастной группы

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности представителей шести основных групп ангигипертензивных препаратов у пациентов с различными типами циркадного ритма АД Установлено, что у пациентов с недостаточным ночным снижением АД восстановлению нормального циркадного ритма АД способствуют препараты, снижающие активность симпатической нервной системы Показана недостаточная антигипертензивная эффективность нифедипина замедленного высвобождения у пациентов с ночным типом суточного профиля АД

Практическая значимость работы. Обосновано применение СМАД для оптимизации терапии больных ГБ на основании особенностей циркадного ритма АД Доказано, что дифференцированный подход к лечению больных с различными типами суточного ритма АД способствует скорейшему подбору эффективной антигипертензивной терапии и восстановлению нарушенного профиля АД

В качестве первого шага антигипертензивной терапии у больных с недостаточным ночным снижением АД рекомендовано применять препараты, снижающие активность симпатической нервной системы (рилменидин, мето-пролол, спираприл), т к. они в наибольшей степени способствуют восстановлению нормального суточного ритма АД

С учетом недостаточной гипотензивной эффективности применение нифедипина у пациентов с недостаточным ночным снижением артериального давления следует ограничить

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Повышение активности симпатической нервной системы как в ночное время так и в течение всех суток является одним из основных патогенетических механизмов формирования ночного типа циркадного ритма артериального давления у больных гипертонической болезнью

2 Механизм формирования ночного типа циркадного ритма артериального давления различен в младшей и старшей возрастных группах больных гипертонической болезнью у молодых больных недостаточное ночное снижение артериального давления происходит за счет сдвига акрофазы артериального давления, у больных старшего возраста - вследствие снижения амплитуды суточных колебаний артериального давления

3 При недостаточном ночном снижении артериального давления артериальная гипертензия у больных старшей возрастной группы характеризуется более тяжелым течением, в частности, большей степенью гипертрофии левого желудочка

4 С целью оптимизации антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью II стадии, артериальной гипертензией 1-2 степени целесообразно исследование типа суточного ритма артериального давление с помощью суточного мониторирования

5 Для коррекции нарушения суточного ритма артериального давления у больных гипертонической болезни II стадии, целесообразно применение препаратов, активно снижающих тонус симпатической нервной системы

Личный вклад автора в получение результатов. Автором лично обследовано 125 больных ГБ и 35 практически здоровых субъектов контрольной группы Проводилось физикальное обследование, бифункциональное суточное мониторирование АД, забор крови на лабораторные исследования, пероральный тест на толерантность к глюкозе, пробы с физической нагрузкой, обследование по опросникам для оценки психологического статуса

Автором осуществлялось планирование исследования, обобщение и статистический анализ полученных результатов Доля участия автора в накоп-

лении материалов исследования составила 80%, в обобщении и анализе результатов -100%

Апробация работы и публикации. Основные положения и результаты исследования доложены на научно-практических конференциях Отчетная научно-практическая конференция сотрудников СПбГМА им ИИ Мечникова «Состояние здоровья населения, факторы риска» (2007), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Современная кардиология наука и практика» (2007)

Апробация работы прошла на расширенном заседании проблемной комиссии «Медико-социальные проблемы профилактики, диагностики и лечения внутренних болезней» и кафедры госпитальной терапии с курсами клинической фармакологии, семейной медицины и клинической лабораторной диагностики ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова 29 мая 2007 года По теме диссертации опубликовано 12 научных работ Внедрение в практическое здравоохранение. Полученные результаты используются в клинической практике на кардиологических отделениях СПб ГУЗ «Городская многопрофильная больница №2», на терапевтическом отделении СПб ГУЗ «Городская поликлиника №40»

Полученные результаты используются в работе курса клинической фармакологии кафедры госпитальной терапии СПбГМА им И И Мечникова

Разработаны методические рекомендации «Гипотензивная терапия у больных с недостаточным ночным снижением артериального давления» (утверждены на заседании Ученого Совета СПбГМА им И И Мечникова 28 мая 2007 г , протокол №12/07 )

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах, содержит 24 таблицы, 10 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций Список литературы включает 267 источников, из них 48 отечественных и 219 зарубежных авторов

Содержание работы Материалы и методы исследования

В основу настоящего исследования положены результаты анализа клинических наблюдений 125 больных ГБ II стадии, проходившие обследование и лечение в поликлинике №18 Санкт-Петербурга, поликлинике №40 Санкт-Петербурга, клинике кафедры госпитальной терапии ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Росздрава» в период с 2002 по 2006 гг

Контрольную группу составили 35 практически здоровых лиц Критерии включения

• установленный диагноз гипертонической болезни II стадии, АГ 1-2 степени,

• возраст 18-70 лет,

• согласие пациента на участие в исследовании Критерии исключения

• АГ 3 степени,

• любая значимая сопутствующая кардиологическая патология,

• клинические проявления распространенного атеросклеротического поражения сосудов,

• сопутствующая патология, способная повлиять на выбор гипотензивной терапии

• рефрактерная АГ

У всех больных тщательно собирался анамнез, изучались жалобы Программа общеклинического обследования включала измерение клинического АД в соответствии с современными рекомендациями, биохимический анализ крови (определение концентрации общего холестерина крови, уровня глюкозы натощак, мочевой кислоты, креатинина, Na+, К+), липидограмма, общий анализ мочи, ЭКГ, рентгенография грудной клетки, осмотр глазного дна, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, Помимо перечисленного пациентам были выполнены

• стандартный тест на толерантность к глюкозе,

• суточное мониторирование АД, бифункциональное мониторирование АД и ЭКГ,

• эхокардиографическое исследование,

• велоэргометрия,

• тест шестиминутной ходьбы

Проводилось психологическое тестирование по методикам Спилберге-ра-Ханина, Зунга, Торонтская алекситимическая шкала

Кроме этого было выполнено обследование по следующим методикам

• опросник Левина (клиническая оценка выраженности инсомнии),

• скрининговая анкета для выявления синдрома ночного апноэ (Вейн А М, 2002)

Суточное мониторирование АД. Бифункциональное суточное мониторирование АД и Холтеровское мониторирование проводились с помощью бифункционального монитора и программного обеспечения "Кардиотехни-ка-4000АД" («ИНКАРТ», Санкт-Петербург) Процедура мониторирования начиналась в промежуток времени между 09 00 и 11 00 и продолжалась не менее 24 часов С 08 00 до 23 00 измерения АД проводились с 30-минутными интервалами, с 23 00 до 08 00 - с 60-минутными интервалами При определении величины суточного индекса АД использовались индивидуальные временные рамки «день-ночь» При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное время принимали 140/90 мм рт ст, в ночное время — 120/80 мм рт ст Измерения производились по методу Корот-кова с дополнением по осциллометрическому методу Вариабельность АД оценивали как стандартное отклонение от среднего значения Для оценки эффективности различных классов гипотензивных препаратов проводилось суточное мониторирование АД на аппарате ТМ-2421 (AND, Япония) с такими же параметрами измерений

В зависимости от результатов СМАД пациенты были разделены на 2 подгруппы группа D (dipper) - с адекватным ночным снижением АД (10-

20% по величине среднегемодинамического АД) и группа ND (non-dipper) - с недостаточным ночным снижением АД (<10%)

Анализ вариабельности сердечного ритма. Проводился временной и частотный анализ вариабельности сердечного ритма, рассчитывались ОМ, абсолютные мощности ОНЧ (< 0,04 Гц), НЧ (0,04-0,15 Гц) и ВЧ (0,15-0,4 Гц) колебаний ЧСС, нормализованные показатели мощности НЧ и ВЧ колебаний ЧСС, отношение НЧ/ВЧ, SDNN_i - стандартное отклонение продолжительности интервала RR, pNN50 - процент последовательных пар интервалов, отличающихся по продолжительности более, чем на 50 мс, rMSSD - среднеквадратичное отклонение величины разности длительностей последовательных RR интервалов Перечисленные параметры рассчитывались отдельно для дневного, ночного времени и суток в целом

Коеинорный анализ суточной кривой АД. Методом наименьших квадратов осуществлялась аппроксимация реальной кривой записи среднего АД к косинусоиде, задаваемой функцией

срАД = MESOR + (А/2) х cos(2nx(t - асг)/24)

где срАД = расчетное среднее артериальное давление в момент времени

t, MESOR = средний уровень косинусоиды срАД за сутки, А = амплитуда су-

\

точных колебаний срАД, асг = время суточного максимума срАД, 24 = константа пересчета значений для интервала, равного 24 часам

Гипотензивная терапия. Влияние гипотензивных препаратов на цир-кадный ритм АД изучено у 49 пациентов Исследовалась эффективность антагониста кальция нифедипина замедленного высвобождения суточная доза 30 мг), ИАПФ спираприла суточная доза 6 мг), блокатора рецепторов ангио-тензина-П 1 типа лозартана (суточная доза 50 мг), блокатора бета-адренэргических рецепторов метопролола тартрата замедленного высвобождения (суточная доза 100 мг), диуретика гидрохлоротиазида суточная доза 25 мг), агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина суточная доза 1 мг)

Выбор данных препаратов обусловлен тем, что, являясь представителями основных классов гипотензивных средств, они обладают сравнимой про-

должительностью гипотензивного действия (которая составляет не менее 24 часов) и рекомендованы для однократного приема в качестве гипотензивной терапии (таблица 1). В то же время механизм антигипертензивного действия всех использованных препаратов (фармакодинамические характеристики) различен

Все препараты назначались 1 раз в сутки в период времени от 8 до 9 часов утра

Влияние гипотензивной терапии на циркадный ритм АД и другие параметры СМАД оценивали после 1 месяца лечения в целевой дозировке Между курсами терапии различными препаратами оставлялись «отмывочные» периоды, составлявшие не менее 5 периодов полувыведения препарата

Перечисленные препараты назначались в последовательности, определявшейся для каждого пациента методом случайных чисел Для нифедипина-ретарда, спираприла и метопролола замедленного высвобождения в течение 7-10 дней проводилось титрование дозы до целевой В случае непереносимости целевой дозы препарата анализировали только данные по переносимости препарата и его влиянию на клинические цифры АД

Таблица № 1

Длительность гипотензивного действия использованных препаратов

Длительность гипотензивного действия, ч

Рилменидин 24

Гипотиазид >24

Лозартан 24

Метопролол замедленного высвобождения >24

Нифедипин замедленного высвобождения >24

Спираприл >24

Статистический анализ включал критерий х2, ¿-критерий Стьюдента, коэффициент корреляции Пирсона, метод пошаговой линейной регрессии, нор-

иапшл^ гча/*ттгч<»тт<»тт£»гттлч /л¡ггч(тто гид ТГГ* ГГПНТРПыт ТГптттитгчГ'ЛГчлтая-Г'Члтлтюггтя

..14.;.......... ----^ ----.......... „„ --£'--------- ........ .... .. .. .... .. . --

Параметры косинорного анализа определялись методом наименьших квадратов, математические расчеты осуществляли с помощью статистического па-

кета SPSS 10.0 7. (SPSS Inc, США, 2000) и Excel for Windows (Microsoft, США, 2000)

Результаты исследования и обсуждение

В исследование включены 125 больных ГБ (77 мужчин, 48 женщин) и 36 пациентов без значимой кардиологической патологии (20 мужчин, 16 женщин) Средний возраст пациентов с ГБ составил 38,1±13,1 лет (в контрольной группе 38,0±19,6 лет) АГ первой степени диагностирована у 44 больных ГБ, второй степени - у 81 больного Средняя давность заболевания ГБ составила 5,1±3,б лет Клиническое АД в группе больных ГБ составило 152,3±9,1/90,6±7,0 мм ртст Были сформированы 2 возрастные подгруппы младшая (до 50 лет) и старшая (более 50 лет)

Младшая возрастная группа. В младшей возрастной группе адекватное ночное снижение АД было выявлено у 27 больных (группа 1-D), недостаточное ночное снижение АД - у 15 больных ГБ (группа 1-ND) Группы 1-D и 1-ND были сравнимы по основным клиническим характеристикам Ночное АД было достоверно выше в группе 1-ND (119,0±2,2/86,7+7,3 мм ртст, по сравнению с 110,2±3,5/69,3±6,6 мм рт ст в группе 1-D р<0,005), закономерно, в той же группе был достоверно меньшим суточный индекс АД (3,8±3,2%, в группе 1-D - 13,6±3,0%, р<0,001) Пациенты подгруппы 1-ND характеризовались достоверным смещением акрофазы срАД в сторону вечерних часов 19,6±2,9 часов (против 13,9±1,3 часов в подгруппе 1-ND, р<0,01) При этом амплитуда колебаний срАД и мезор между подгруппами 1-D и 1-ND достоверно не отличались (рисунок 1) В подгруппе 1-D все параметры ВСР характеризовались достоверной циркадной ритмичностью У пациентов подгруппы 1-ND суточные колебания были достоверны только в области высоких частот Таким образом, у non-dipper больных ГБ наблюдается отсутствие естественной циркадной ритмичности активности АНС Принципиально схожая картина наблюдалась и при сравнении здоровых субъектов из контрольной подгруппы с различными типами суточного профиля АД

Время

Рисунок 1 Косинорные кривые срАД в младшей возрастной группе

Таблица № 2

Вариабельность сердечного ритма у больных ГБ младшей возрастной

группы в зависимости от типа суточного ритма АД (М±о)

Показатель Группа 1 -В (п=27) Группа 1 -№> (п=15)

Мощность низкочастотных колебаний нормализованная, н е

Сутки 70**±2 78±3

День 77±3 80±5

Ночь 63"*±9 74±3

Мощность высокочастотных колебаний нормализованная, н е

Сутки 25+9 23±5

День 20+4 21+5

Ночь 33п±3 27±2

Примечание при сравнении одноименных данных между группами 1-Би

1-М) * - р < 0,05, ** - р<0,001, при сравнении дневных и ночных значе-

„ч._________ГЧ/-ЧГ» I _ ^Л А А1

нии парсцуиприъ оЫг —

В подгруппе 1-ND отмечалось увеличение мощности колебании в области НЧ, характеризующей активность симпатической нервной системы, снижение мощности колебаний в области ВЧ, характеризующей активность парасимпатической нервной системы Индекс НЧ/ВЧ, характеризующий соотношение активности симпатической и парасимпатической нервной системы, был достоверно большим в подгруппе 1-ND в ночное время (таблица 2)

Старшая возрастная группа. В старшей возрастной группе адекватное ночное снижение АД выявлено у 10 больных ГБ (подгруппа 2-D), недостаточное - у 15 больных (подгруппа 2-ND) Среднесуточные и дневные цифры АД не отличались у dipper и non-dipper, в то же время ночное АД было достоверно выше в подгруппе 2-ND (143,9±9,9/79,1±3,8 мм рт ст , по сравнению с группой 2-D 121,4±10,7/68,б±4,8 мм рт ст, р<0,005), закономерно, в той же группе был достоверно меньшим СИ АД

Non-dipper старшей подгруппы характеризовались существенным и достоверным уменьшением амплитуды колебаний срАД (3,1±1,1 мм ртст, по сравнению с подгруппой 2-D - 13,6±5,1 мм рт ст , р<0,005) Акрофаза колебаний срАД и мезор достоверно не отличались (рисунок 2)

Аналогично младшей возрастной группе у non-dipper старшего возраста отсутствовали естественные циркадные колебания параметров ВСР, что указывает на отсутствие ночного повышения активности парасимпатической нервной системы и снижения активности симпатической нервной системы В то же время достоверных различий по значениям параметров ВСР между подгруппами 2-D и 2-ND выявить не удалось

У больных старшей группы с недостаточным ночным снижением АД выявлена более выраженная ГЛЖ (таблица 3) Пациенты подгруппы 2-ND характеризовались достоверно меньшей величиной фракции изгнания левого желудочка, чем в подгруппе 2-D При этом указанные значения в обеих группах оставались в пределах нормы

Время

Рисунок 2 Косинорные кривые срАД больных ГБ старшей группы

Реактивность сердечно-сосудистой системы в старшей возрастной группе изучалась с помощью теста шестиминутной ходьбы Степень увеличения среднего АД в ходе ТШМХ достоверно коррелировала с величиной СИ срАД (Рисунок 3)

Таблица № 3

Результаты эхокардиографического исследования у больных ГБ старшей

возрастной группы в зависимости от типа суточного ритма АД (М±о)

Показатель Подгруппа 2-D (п=19) Подгруппа 2-ND (п=15)

Толщина ЗСЛЖ, мм 12,4±2,2 12,8±2,3

Толщина МЖП, мм 13,5±3,3 13,7±2,3

ИММЛЖ, г/м^ 116,8**±25,7 160,2±20,7

КСЛЖ, мм 30,8±3,7 33,1±2,8

КДЛЖ, мм 42,7±7Д 50,2±4,1

ФВ лж, % 66,4*±4,8 55,6±5,0

ЛП, мм 34,7±4,2 35,9±4,2

Примечание * - р<0,01, * * - р<0,00001

Рисунок 3 Зависимость степени повышения АД в ходе теста шестиминутной ходьбой и суточного индекса АД в старшей группе больных ГБ

При обследовании обеих групп не выявлено каких-либо психологических особенностей non-dipper по сравнению с dipper Dipper и non-dipper имели сравнимые показатели качества ночного сна

Исследование гипотензивной эффективности препаратов.

Влияние гипотензивных препаратов на циркадный ритм АД изучено у 49 пациентов (19 мужчин, 30 женщин, средний возраст 49,3±6,4 лет), с установленным диагнозом ГБ II стадии Из них АГ 1 степени диагностирована у 18 человек, 2 степени - у 31 человека Среднесуточные цифры АД по группе в целом составили 149,0±10,4/87,7±7,3 мм ртст 21 пациент продемонстрировал нормальное ночное снижение АД (группа D), 29 - недостаточное (группа ND) Группы D и ND были сравнимы по возрастно-половому распределению, давности и тяжести АГ, антропометрическим характеристикам

Спираприл. Препарат обеспечивал достоверное снижение АД в обеих группах, уровень АД на фоне терапии был сравним Среднесуточные цифры АД на фоне терапии составили в группе D 135,2±9,4/78,4±6,2 мм ртст, в

группе ND - 130,8±7,2/78,1±6,6 мм рт ст Спираприл не оказывал достоверного влияния на величину суточного индекса АД Однако, на фоне терапии спираприлом доля non-dipper снижалась с 57% до 29% (р<0,05), таким образом, препарат способствовал нормализации циркадного ритма АД, уменьшая вероятность недостаточного ночного снижения АД

Лозартан. Гипотензивная эффективность лозартана у dipper и non-dipper также не отличалась (среднесуточные цифры АД на фоне терапии составили 132,7±7,5/74,0±4,6 мм ртст и 129,0±4,4/76,7±3,8 мм ртст, соответственно) Препарат не оказывал влияния на суточный ритм АД и другие параметры СМАД

Нифедипин замедленного высвобождения. Гипотензивный эффект препарата различался у пациентов с различными типами суточного ритма АД среднесуточный и дневной уровень диастолического АД достоверно снижался только в группе dipper (исходно 88,8±б,5 мм ртст и 91,8±6,1 мм ртст, соответственно, на фоне терапии 77,9±6,9 мм ртст и 79,9±7,0 мм рт ст, соответственно, в обоих случаях р<0,01), в группе non-dipper достоверного снижения ДАД в среднем за сутки не происходило за счет недостаточной гипотензивной эффективности препарата в дневные часы (среднесуточные цифры АД до лечения - 86,9±8,4 мм ртст, на фоне терапии -82,8±10,3 мм рт ст , дневные цифры АД- до лечения - 87,9±8,5 мм рт ст, на фоне терапии - 85,0±10,4 мм рт ст )

Нифедипин не оказывал достоверного влияния на циркадный ритм АД Гипотиазид. Гипотиазид достоверно снижал как САД, так и ДАД в обеих подгруппах Степень снижения и уровень АД на фоне терапии в подгруппах dipper и non-dipper достоверно не отличались Гипотиазид не оказывал влияния на циркадный ритм АД, кратковременную вариабельность АД, величину и скорость утреннего подъема АД

Метопролола тартрат замедленного высвобождения. Метопролол обладал выраженным гипотензивным эффектом, который не зависел от типа циркадного ритма АД и сопровождался достоверным снижением частоты

сердечных сокращений у пациентов обеих групп Среднесуточные цифры АД в группе D исходно составляли 150,6±12,5/88,8±6,5 мм рт ст, на фоне терапии 127,6±1б,4/72,3±7,2 мм рт ст, в группе ND - 147,4±9,4/86,9±8,4 мм рт.ст, 126,7±15,0/74,7±4,6 мм ртст, соответственно (р<0,005 во всех случаях) Препарат способствовал снижению кратковременной вариабельности АД (и возвращал исходно повышенные цифры варАД в диапазон нормальных значений) На фоне терапии метопрололом не происходило достоверного изменения величины СИ АД, однако препарат способствовал снижению доли non-dipper среди больных ГБ (на фоне терапии доля non-dipper составила 15,0%, р<0,05)

Рилменидин. Рилменидин обладал длительным гипотензивным эффектом вне зависимости от типа суточного ритма АД у пациентов снижалось как ночное, так и дневное АД

На фоне терапии рилменидином отмечалось достоверное увеличение СИ АД (рисунок 4) как в целом для всех больных (с 9,5% до 11,0%, р<0,05), так и в подгруппе ND (с 2,5% до 9,6%, р<0,005)

Рилменидин способствовал снижению вариабельности АД В обеих подгруппах достоверно снижалась дневная вариабельность АД в подгруппе D вариабельность АД составляла исходно 19,5±4,4/14,1±2,2 мм ртст , на фоне терапии - 6,0±2,1/6,0±4,4 мм рт ст (р<0,01 для САД и ДАД), в подгруппе ND вариабельность АД днем составляла исходно 21,2±3,5/15,5±3,6 мм рт ст , на фоне терапии рилменидином - 6,6^2,1/6,3^3,1 мм рт ст (р<0,01 для САД и

ДАД)

Полученные результаты изучения сравнительной эффективности препаратов у dipper и non-dipper также косвенно подтверждают значимость симпатической нервной системы для формирования нарушенного типа циркадного ритма АД, т к нормализация суточного профиля АД происходила только на фоне применения лекарственных средств, обладающих симпатолитической активностью (спираприл, метопролол замедленного высвобождения, рилменидин), а рилменидин приводил к достоверному повышению и нормализации величины суточного индекса у non-dipper

□ на фоне терапии рнлменндином

□ ИСХОДНО

Группа ND Группа D Группы

вместе

Рисунок 4. Влияние рилменидина на величину суточного индекса АД у больных ГБ r зависимости от типа одркадного ритма АД.

1. Нарушение пиркадного ритма артериального давления по типу non-dipper у больных гипертонической болезнью происходит на фоне повышенной ак чинности симпатической нервной системы как в ночное время так и в течение суток; при этом психологические характеристики не оказывают влияния па циркадныё ритм артериального давления.

2. У МОЛОДЫХ больных гипертонической болезнью формирование ночного типа пиркадного ритма артериального давления происходит за счет сдвига акрофазы артериального давления; у больных гипертонической болезнью старшего возраста ночной тип пиркадного ритма артериального давления формируется вследствие снижения амплитуды суточных колебаний артериального давления.

3. У больных гипертонической болезнью старшего возраста гипертрофия левого желудочка более выражена в группе больных с недостаточным ночным снижением артериального давления, эта Закономерность не просле-

Выводы

4 Метопролол и рилменидин способствуют снижению вариабельности артериального давления, рилменидин, кроме того, улучшает циркадный профиль артериального давления за счет снижения скорости утреннего подъема артериального давления у больных гипертонической болезнью "non-dipper"

5 Нифедипин не обеспечивает достоверного снижения диастоличе-ского артериального давления у "non-dipper" в течение суток за счет недостаточной антигипертензивной эффективности в течение дневного времени

6 Препаратами выбора для лечения больных гипертонической болезнью с недостаточным ночным снижением артериального давления являются лекарственные средства, наиболее эффективно снижающие тонус симпатической нервной системы - рилменидин, метопролол, спираприл - т к они способствуют восстановлению нормального суточного ритма артериального давления

Практические рекомендации

1 У больных гипертонической болезнью II стадии (артериальная ги-пертензия 1-2 степени) с целью оптимизации антигипертензивной терапии необходимо проводить амбулаторное суточное мониторирование артериального давления с определением степени ночного снижения артериального давления

2 Гипотензивную терапию следует назначать с учетом типа циркадно-го ритма артериального давления, отдавая предпочтение у больных с нарушенным суточным профилем АД препаратам, наиболее эффективно снижающим тонус симпатической нервной системы (агонисты имидазолиновых рецепторов, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента), в качестве первого этапа подбора антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью с недостаточным ночным снижением артериального давления не рекомендуется использовать антагонисты кальция

3 Больным гипертонической болезнью старшего возраста с недостаточным ночным снижением артериального давления целесообразно прово-

дить углубленное обследование с целью выявления поражения органов-

мишеней артериальной гипертензии

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Тихонов ПП Клинические особенности гипертонической болезни при нарушении суточного профиля артериального давления (типа non-dipper) / П П Тихонов, JIА Соколова // Российский национальный конгресс кардиологов "От исследований к клинической практике" - Сборник тезисов - СПб , 2002 - С 408

2 Тихонов ПП Психологические особенности больных гипертонической болезнью с нарушенным суточным профилем артериального давления (типа non-dippers) / П П Тихонов // 5-я Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его здоровье" Сборник тезисов - СПб, 2002 - С 247.

3 Тихонов П П Особенности реактивности сердечно-сосудистой системы у больных эссенциальной гипертензией с нарушенным суточным профилем артериального давления / П П Тихонов, Л А Соколова // Российский национальный конгресс кардиологов "От исследований к клинической практике" Сборник тезисов - Москва, 2003 - С 428

4 Тихонов П.П. Взаимосвязь психологических особенностей больных гипертонической болезнью с нарушением суточного профиля артериального давления / Л А Соколова, П П. Тихонов, В А Винокур // Медицинская психология в практическом здравоохранении Сборник работ конференции. - СПб Изд-во СПб МАПО, 2003 - С. 86

5 Тихонов ПП Сравнительная оценка эффективности ингибитора ангио-тензин-превращающего фермента спираприла у больных артериальной гипертензией разных возрастных групп / Л А Соколова, ПП Тихонов, В Н Комелов // Российский кардиологический журнал - 2003 - № 59(3) -С 53-59

6 Тихонов ПП Психологические особенности больных гипертонической болезнью с суточным профилем артериального давления типа non-dipper /

П П Тихонов, В А Винокур // Российский национальный конгресс кардиологов "От исследований к клинической практике"- Сборник тезисов -Москва,2003 -С 312

7 Тихонов ПП Взаимосвязь нарушения суточного ритма артериального давления и вариабельности сердечного ритма у больных артериальной ги-пертензией по данным бифункционального мониторирования / П П Тихонов, Л А Соколова // Проблемы укрепления здоровья и профилактики заболеваний Материалы научно-практической конференции - СПб , 2004 -С 136

8 Тихонов П П Оценка антигипертензивной эффективности спираприла у больных артериальной гипертензией с нарушением суточного ритма артериального давления (тип non-dipper) / П П Тихонов, Л А Соколова // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика -2005 -№4(прил) - С 319

9 Тихонов П П Оценка эффективности рилминедина у больных артериальной гипертензией с нарушением суточного ритма АД / П П Тихонов, Л А. Соколова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2005 - №2. -С 14-20

10 Тихонов ПП Оценка эффективности метопролола замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией с нарушением суточного ритма артериального давления / П П Тихонов, Л А Соколова // Кардиова-скулярная терапия и профилактика - 2006 - № 11(5). - С 22-27

11 Тихонов ПП Особенности регуляторных механизмов автономной нервной системы у больных артериальной гипертензией с нарушением суточного профиля артериального давления / П П Тихонов, Л А Соколова // Кардиология -2007 -№43(1) - С 16-21

12 Тихонов П П Сравнение антигипертензивной эффективности рилмениди-на и нифедипина замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией с различными типами циркадного ритма артериального давления / П П Тихонов, Л А Соколова // Вестник СПбГМА им И И Мечникова -2007 - № 2 (прил ) - С 175-176

Список сокращений:

АГ = артериальная гипертензия

АД = артериальное давление

ВСР = вариабельность сердечного ритма

ВЧ = высокочастотные колебания

ГБ = гипертоническая болезнь

ЗСЛЖ = задняя стенка левого желудочка

ИАПФ = ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИММЛЖ = индекс массы миокарда левого желудочка

ИПСС = индекс периферического сосудистого сопротивления

КДЛЖ = конечно-диастолический размер левого желудочка

КСЛЖ = конечно-систолический размер левого желудочка

ЛП = левое предсердие

МЖП = межжелудочковая перегородка

н е = нормализованные единицы

норм = нормализованный показатель мощности колебаний ЧСС НЧ = низкочастотные колебания

ОМ = общая мощность спектра колебаний частоты сердечных сокращений ОНЧ = очень низкочастотные колебания СИ = суточный индекс Серд. индекс = сердечный индекс

СМАД = суточное мониторирование артериального давления

срАД = среднее артериальное давление

ССЗ = сердечно-сосудистые заболевания

ТИ1МХ = тест шестиминутной ходьбы

ЧСС = частота сердечных сокращений

ЭКГ = электрокардиография

D = dipper

ND = non-dipper

Подписано в печать 12.09 2007 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Печать офсетная Усл. печ л. 1,3. Тираж 100 экз Заказ №610

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"»

199004, Россия, Санкт-Петербург, В О , Средний пр , д 24, тел /факс. 323-67-74

Актуальность темы

Нарушение циркадного ритма артериального давления (АД), проявляющееся недостаточным ночным снижением АД (феномен «поп-dipper»), сопровождается увеличением частоты осложнений гипертонической болезни (ГБ) и смертности больных гипертонической болезнью [129, 150, 178].

Проблема оптимизации антигипертензивной терапии на основании результатов суточного мониторирования АД явилась темой большого количества работ, в которых изучалась фармакокинетика антигипертензивных препаратов и ее влияние на периоды максимального суточного подъема АД [14, 15, 32, 114]. При назначении большинства препаратов с учетом акрофазы (максимума) суточной кривой АД удавалось снизить среднюю суточную дозу и улучшить переносимость терапии.

После перехода к широкому применению пролонгированных препаратов, обладающих большим коэффициентом остаточного действия (>70%), значимость фармакокинетических факторов для оптимизации антигипертензивной терапии уменьшилась, и основным предметом исследования стало изучение влияния различных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций на величину ночного снижения АД и другие параметры суточного мониторирования АД (СМАД). Результаты этих исследований оказались во многом противоречивыми [155, 225, 261], что связано с неуточнен-ным механизмом развития феномена non-dipper.

Считается, что наиболее важным модулятором системного артериального давления, нарушение которого ведёт к изменениям суточного профиля АД, является тонус вегетативной нервной системы [50, 99, 221]. При этом результаты исследований существенным образом различаются в зависимости от того, какой метод исследования активности вегетативной нервной системы используется [233]. Другими вероятными патогенетическими механизмами нарушения суточного профиля АД могут быть снижение натрийуретической функции почек [97, 237], плохое качество ночного сна [147, 166], нарушение функции эндотелия [115, 186]. Таким образом, несмотря на актуальность целенаправленной медикаментозной коррекции нарушений циркадных ритмов АД у больных артериальной гипертензией, конкретные практические рекомендации по лечению пациентов с недостаточным ночным снижением АД к настоящему времени не разработаны.

Цель исследования

Определить возможности медикаментозной коррекции артериальной ги-пертензии у больных артериальной гипертензией 1-2 степени (гипертонической болезнью II стадии) с недостаточным ночным снижением артериального давления с учетом особенностей течения заболевания и состояния вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы.

Задачи исследования

1) выделить группы пациентов с различными вариантами циркадного профиля артериального давления из общей группы больных гипертонической болезнью;

2) изучить особенности вегетативной регуляции, влияния реактивности сердечно-сосудистой системы, возрастного фактора и психологических характеристик на параметры суточного профиля артериального давления;

3) изучить клинические особенности артериальной гипертензии у пациентов с недостаточным ночным снижением артериального давления;

4) исследовать влияние гипотензивных препаратов - представителей основных классов антигипертензивных средств, на суточный ритм артериального давления у больных гипертонической болезнью;

5) оценить эффективность гипотензивных препаратов в зависимости от исходного циркадного профиля артериального давления.

Научная новизна исследования

Установлено, что распространенность недостаточного ночного снижения АД у исследуемой группы больных ГБ составляет 35%.

Выявлены различные механизмы нарушения циркадного ритма АД в младшей и старшей группах больных ГБ: в младшей возрастной группе недостаточное ночное снижение АД чаще развивается вследствие сравнительно позднего наступления суточного максимума АД, в старшей возрастной группе причиной феномена non-dipper становится сглаживание амплитуды суточных колебаний АД.

Установлено, что артериальная гипертензия при недостаточном ночном снижении АД характеризуется большей степенью поражения органов-мишеней АГ только у пациентов старшей возрастной группы.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности представителей шести основных групп антигипертензивных препаратов у пациентов с различными типами циркадного ритма АД. Установлено, что у пациентов с недостаточным ночным снижением АД восстановлению нормального циркадного ритма АД способствуют препараты, снижающие активность симпатической нервной системы. Показана недостаточная антигипертензивная эффективность нифедипина замедленного высвобождения у пациентов с ночным типом суточного профиля АД.

Практическая значимость работы

Обосновано применение СМАД для оптимизации терапии больных ГБ на основании особенностей циркадного ритма АД. Доказано, что дифференцированный подход к лечению больных с различными типами суточного ритма АД способствует скорейшему подбору эффективной антигипертензив-ной терапии и восстановлению нарушенного профиля АД.

В качестве первого шага антигипертензивной терапии у больных с недостаточным ночным снижением АД рекомендовано применять препараты, снижающие активность симпатической нервной системы (рилменидин, метопролол, спираприл), т.к. они в наибольшей степени способствуют восстановлению нормального суточного ритма АД.

С учетом недостаточной гипотензивной эффективности применение ни-федипина у пациентов с недостаточным ночным снижением артериального давления следует ограничить.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Повышение активности симпатической нервной системы как в ночное время так и в течение всех суток является одним из основных патогенетических механизмов формирования ночного типа циркадного ритма артериального давления у больных гипертонической болезнью.

2. Механизм формирования ночного типа циркадного ритма артериального давления различен в младшей и старшей возрастных группах больных гипертонической болезнью: у молодых больных недостаточное ночное снижение артериального давления происходит за счет сдвига акрофазы артериального давления; у больных старшего возраста - вследствие снижения амплитуды суточных колебаний артериального давления.

3. При недостаточном ночном снижении артериального давления артериальная гипертензия у больных старшей возрастной группы характеризуется более тяжелым течением, в частности, большей степенью гипертрофии левого желудочка.

4. С целью оптимизации антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью II стадии, артериальной гипертензией 1-2 степени целесообразно исследование типа суточного ритма артериального давление с помощью суточного мониторирования.

5. Для коррекции нарушения суточного ритма артериального давления у больных гипертонической болезни II стадии, целесообразно применение препаратов, активно снижающих тонус симпатической нервной системы.

Личный вклад автора в получение результатов

Автором лично обследовано 125 больных ГБ и 35 практически здоровых субъектов контрольной группы. Проводилось физикальное обследование, бифункциональное суточное мониторирование АД, забор крови на лабораторные исследования, пероральный тест на толерантность к глюкозе, пробы с физической нагрузкой, обследование по опросникам для оценки психологического статуса.

Автором осуществлялось планирование исследования, обобщение и статистический анализ полученных результатов. Доля участия автора в накоплении материалов исследования составила 80%, в обобщении и анализе результатов - 100%.

Апробация работы и публикации

Основные положения и результаты исследования доложены на научно-практических конференциях: Отчетная научно-практическая конференция сотрудников СПбГМА им. И.И. Мечникова «Состояние здоровья населения, факторы риска» (2007); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (2007).

Апробация работы прошла на расширенном заседании проблемной комиссии «Медико-социальные проблемы профилактики, диагностики и лечения внутренних болезней» и кафедры госпитальной терапии с курсами клинической фармакологии, семейной медицины и клинической лабораторной диагностики ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова 29 мая 2007 года.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Внедрение в практическое здравоохранение

Полученные результаты используются в клинической практике на кардиологических отделениях СПб ГУЗ «Городская многопрофильная больница №2», на терапевтическом отделении СПб ГУЗ «Городская поликлиника №40».

Полученные результаты используются в работе курса клинической фармакологии кафедры госпитальной терапии СПбГМА им. И.И. Мечникова.

Разработаны методические рекомендации «Гипотензивная терапия у больных с недостаточным ночным снижением артериального давления» (утверждены на заседании Ученого Совета СПбГМА им. И.И. Мечникова 28 мая 2007 г., протокол №12/07.)

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах, содержит 24 таблицы, 10 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 267 источников, из них 48 отечественных и 219 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение циркадного ритма артериального давления по типу non-dipper у больных гипертонической болезнью происходит на фоне повышенной активности симпатической нервной системы как в ночное время так и в течение суток; при этом психологические характеристики не оказывают влияния на циркадный ритм артериального давления.

2. У молодых больных гипертонической болезнью формирование ночного типа циркадного ритма артериального давления происходит за счет сдвига акрофазы артериального давления; у больных гипертонической болезнью старшего возраста ночной тип циркадного ритма артериального давления формируется вследствие снижения амплитуды суточных колебаний артериального давления.

3. У больных гипертонической болезнью старшего возраста гипертрофия левого желудочка более выражена в группе больных с недостаточным ночным снижением артериального давления, эта закономерность не прослеживается для пациентов моложе 50 лет.

4. Метопролол и рилменидин способствуют снижению вариабельности артериального давления; рилменидин, кроме того, улучшает цир-кадный профиль артериального давления за счет снижения скорости утреннего подъема артериального давления у больных гипертонической болезнью "non-dipper".

5. Нифедипин не обеспечивает достоверного снижения диастоличе-ского артериального давления у "non-dipper" в течение суток за счет недостаточной антигипертензивной эффективности в течение дневного времени.

6. Препаратами выбора для лечения больных гипертонической болезнью с недостаточным ночным снижением артериального давления являются лекарственные средства, наиболее эффективно снижающие тонус симпатической нервной системы - рилменидин, метопролол, спираприл - т.к. они способствуют восстановлению нормального суточного ритма артериального давления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных гипертонической болезнью II стадии (артериальная гипертен-зия 1-2 степени) с целью оптимизации антигипертензивной терапии необходимо проводить амбулаторное суточное мониторирование артериального давления с определением степени ночного снижения артериального давления.

2. Гипотензивную терапию следует назначать с учетом типа циркадного ритма артериального давления, отдавая предпочтение у больных с нарушенным суточным профилем АД препаратам, наиболее эффективно снижающим тонус симпатической нервной системы (агонисты имидазо-линовых рецепторов, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента); в качестве первого этапа подбора антиги-пертензивной терапии у больных гипертонической болезнью с недостаточным ночным снижением артериального давления не рекомендуется использовать антагонисты кальция.

3. Больным гипертонической болезнью старшего возраста с недостаточным ночным снижением артериального давления целесообразно проводить углубленное обследование с целью выявления поражения органов-мишеней артериальной гипертензии.

119