Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Медиаторы воспаления в патогенезе сосудистых поражений при ревматических заболеваниях

Министерство здравоохранения Российской федерации Ярославский медицинский институт

На правах рукописи

Аршииов Андрей Владимирович

УДК 616-018.2:002.616.153.94

Медиаторы соспаления а патогеноэо сосудистых поражений при ревматических заболеваниях

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Ярославль 1992

Работа выполнена в Ярославском медицинском институте

Научный рукоадитель: доктор медицинских наук,профессор Н.П.Шилкина

Научный консультант: доктор медицинских наук,профессор Л.В.Митина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,профессор Е.Л.Насонов доктор медицинских наук,профессор Н.И.Коршунов

Ведущее учреждение:

Научно-исследовательский институт Ревматологии России

Занята состоится *22 декабря", 1992 года в " * часов на заседании специализированного совета Д.084.32.01 при Ярославском медицине* л институте (г.Ярослаоль,ул.Революционная,5).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке института.

Автореферат разослан " ноября* 1992 г.

Ученый секретарь специализированного советажаидидат медицинских наукдоцент А.А Зотов

РОСОИ'.'Сг.д^ ^ )УДЛ.- • •. .СН^АИ*

5Й6}:И0'|ЕК.Л

Актуальность тёмы.Сдной'из актуальных проблем современной ревма-ологии является исследование механизмов,участвующих а повреждении осудов при различных ревма' веских заболеваниях.Значение данной доблзмы обусловлено тем,что признаки сосуд истой патологии отмена ->тся при большинстве диффузных болезней соединительной ткани,и как давило,сопровождаются генерализацией воспалительного процесса,что о многом определяет последующий прогноз заболевания и подходы к ера пии (Е.Н.Сименкова, 1989;Р.А.Васоп, 1991).

Индукция воспален« у больных системной красной волчанкой,рев-«агоицным артритом и системными васкулит. ли связана с включением системы комплемента,активированные компоненты которого взаимодействуют с клетками-носителями медиаторов и приводят к экзоцитозу ранул нейтрофилов м секреции макрофагами лизосомальных гидролаз . (роме хемотаксиса нейтрофилов специфическая реакция с С5а происходит с базе Силами, и тучными клетками, а также с тромбоцитами с »следующей их агрегацией (Серов В.В.,1984).

В результата высвобождения вазоактивных веществ,а том числе г№тамина,серотонина,лротеолитическихфермеито8-и основных белков мэко усиливается сосудистая проницаемость .Повышение сосудистой 1рокицаемости способствует отложению иммунных комплексов,которые жедают вдоль базальной мембраны,активируя фактор Хагемама прямо «ли опосредован1'о и таким образом вовлекай в процесс кинино-(ую.свертывакнцую и фибринолитаческую системы.активируя комплемент,привлекая лейкоциты.В результате повреждения эндотелия резко нарушаются его метаболические функции,а частности инактивация серо-гонина и кининов.Усиленнзя агрегаций тромбоцитов приводит к увели-«ению концентрации в плазме сератонинадлительмое воздействие кото-

- г -

Рисунок 1

ОСНОВНЬЕ ЭТАПЫ ПАТОГЕНЕЗА СИСТЕМНЫХ ВАШЛИТОД И СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ БОАЧД

базобмлы

мастоциты

тромбоциты

лоарехдакщий агент

■ 1 I--

V

■ система комплемента

V

нсйтрофильиые гранулоцигн

свободные

кислородные

радикалы

-пш

гистаммн

анафилактические реакции

■ серотоиии - уменьшение метаболизма серотоиина

амтктелоо^азование

формирование ЦИК

клеточные реакции

■ V

повреждение эндотелия

повышение сосудистой < проницаемости

кииимовая систем? I

V

- --ЦИЙ _

Хагеманз

активация Фактора

* ы— - -

I

калликреик

. ! V

кинины

уменьшение 1-» метаболизма р - кининов .

воспаление деструкция сосудистое _ стоики роз склероз

| -|простагланди1

увеличение агрегации тромбоцитов нарувение гемостаза увеличение вязкости крови марувение микроциркуляции

--~

РА38ИТИЕ ЛРС-СИН/РОМА

рого вызывает активацию фибробластов периферических сосудов и усиленную продукцию ксллпгеновых волокон. Сочетание фиброза и привг->-чениа клзтск к участку с повышенной агрегацией вызывает облитериру-(сщио фибротическио повреждения периваскулярной ткани и сосудистой стенки. Деструкция сосудистой стенки, увеличение концентрации серо-тсиииа.зетиаация фактора Хагемана приводят к увеличению агрегации тромбсцитса и нарушению гемостаза. Вышеперечисленные факторы,а также увеличенная под влиянием гистамина и серотонина сосудистая проницаемость увеличивают вяз кг сть крови,меняют реологические свойства креви и ухудшают микроциг "Уляцию.что об. .лавливает развитие ДВС-синдрома (рисунок 1).

Таким образом ваэоактивиые амины играют важную роль в развитии сосудистых поражения при ревматических заболеваниях и участвуют а формировании ряда порочных круговгповреждеиие эндотелия - усиленная агрегация тромбоцитов - увеличение концентрации серотонина - вазо-констрикцйя - фиброз сосудистой стенки - нарушение микроциркуляции - усиленная агрегация тромбоцитов.

К настоящему времени накоплен достаточно богатый материал о состоянии системы вазоа-гивных аминов при ревматических заболевани-ях.свидетельствутощий о раннем вовлечении гистамина и серотонина в воспалительный процесс,вызванный иммунными нарушениями.Учитывая важность ранней /"-агностики ревматических заболеваний и уточнения преобладающего клинического синдрома для назначения соответствующей эффективней терапии,необходимо кроме имеющихся методов мсследова-нил,позволяющих определить активность процесса,проводить исследование состояния системы вазоэктивных аминов.

Цель работы.Комплексное изучение роли вазоактивных аминов (гистамин.серотонин) п развитии сосудистых поражений при ревмати-

ческих заболеваниях,их динамику при естественном течении болезни,при применении традиционной терапии и специфического антагониста серотонина (ципрогептадин-перитол) в клинике и эксперименте.

Задачи исследования.{.Определить уровень гистамииа и серотонина,а также активность их ферментных систем у больных ревматическими заболеваниями до и после применения традиционной терапии.

2.Г.довести сравнительное изучение вазоактиаиых аминоо у больных ревматическими заболеваниями в зависимости от особенностей сосудистой патологии.

3.Изучигь динамику вазоактиаиых аминов у ночозелаипсшх мышей с различными вариантами течения аутоиммунного заболевания. ¿.Изучить влияние глюкокортикослероидной терапии и антагонистов серотонина на динамику вазоактиаиых аминов а условиях эксперимента. б.Разработать дифференцированный подход к применение антагонистов серотонина у больных ревматическими заболеваниями.

»

Hay .пая нооизна.В настоящей чаботе впервые проведено комплексное изучение состояния системы вазоактивных аминов,включая определена концентрации серотонина и гистамина,5-оксииндолуксусной кислоты.активность гистаминазы.моноаминоксидазы.серотонин- и гиста-минентезирующих ферментов у больных системной красной волчанкой,системной склеродермией и системными васкулитами.На основании проведенного исследования определены отдельные фактор' принимают участие в развитии сосудистой патологии при каждой нозологической форме.Показано,что повышение концентрации серотонина и гистам-еда при ревматических забо. ¡ваниях обусловлены нарушением инактивации медиаторов воспаления и усиленным их синтезом.Данные изменения играют большую роль в развитии повреждения сосудистой стег<и при вышеуказанных заболеваниях.

Изучены изменения состояния системы вазоактивных аминов при естественном течении аутоиммунвго заболевания у. новозеландских мышей различных генетических пиний.

Проведено исследование влияния традиционной терапии,а также специфического антагониста серотонина перитола на состояние системы эазоактивных яминоа у экспериментальных животных и у больных ревматическими заболеваний! 1.Полученные данные показали благотворную роль проводимой терапии на активность ферментных систем,приводящую к нормализации показателе серотонина и гистамина.Особенно удачным оказалось комплексное лечение с включением в традиционные схемы терапии антагониста серотонина • перитола.

Проведенное параллельно исследование состояния системы вазоак-тивных аминов и совместное с О.А.Назаровой (Ивановский медицинский институт) электронномикроскопическое изучение сосудов показало.что изменения концентрации медиаторов воспаления и активности ферментных систем отмечается уже на самых ранних стадиях заболевания,что позволяет рекомендовать их изучение с диагностической целью.

Практическая ценность.В результате проведенного исследования показана важная роль ваз*" активных аминов в развитии поражения сосудов при системной красной волчанке и системных васкулитах.Определе-ние концентрации гистамина и серотонина необходимо включить в комплексное наследование больных данными заболеваниями для более полной характеристики клинических проявлений,ранней диагностики обострения и разработки наиболее рациональных схем лечения. Проверенное иссле-дс зание влияния перитола на состояние системы вазоактивных аминов о эксперименте и клинике позволяет рекомендовать антагонисты серотонина и в частности перитол в лечении ревматических заболеваний с наличием в клинике вазоспастического синдрома.

6- • Основные положения,выносимые на защиту: 1,Об участии вазоактианых аминов в патогенезе сосудистых поражений при ревматических заболеваниях.

2.06 изменениях системы аазоактианых аминов в условиях естественного течения заболевания.

3.0 влиянии традиционной терапии на состояние медиаторов вое. ¡аления у больных ревматическими заболеваниями. ■

4.0 роли антагонистов серотонина в лечении больных ревматическими заболеваниями с преобладанием в клинике еазоспастического синдрома. • '

Апробация работы.Основные положения диссертации доложены на конференции молодых ученых (.^ославского медицинского института (Ярославль, 1990),конференции молодых ученых Урала и Сибири (Первоу ральск,1990).По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура диссертации.Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и.состоит из 7 глав,выводов,указателя литературы,включающего 65 отечественных и 150 иностранных источ» киков.Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 27 рисунками.

Материал и методы исследовання.Работа выполнена на основании комплексного клинико-биохимйческого исследования 189 больных.Основную группу составили 108 пациентов с системной красной волчан-кой.Кроме того обследовано 17 больных системной склере ермией,15 неспецифическим аортоартериитом, 17 облитерирующим тромбангиитом,! «} узелковым лериаргериитом, 14 больных геморрагическим взскули-том.Больные были обсле званы при поступлении в терапевтическое отделение городской клинической больницы N8,а также после проведение- -го лечения.Для верификации диагноза наряду с общепринятыми клиническими,лабораторными и инструментальными методами проводилось

исследованио биопсии кожно-мышечного лоскута и ультразвуковое аиги-ссхаиирование .Экспериментальная часть работы выполнена на 360 новозеландские мышах, полученных п швзрии института ревматологии АМН СССР (заведующая к.м.н. Г.Н.Плесковская).

Определение показателей вазоэктнвных аминов производилось на спектрофлюориметре Hitachi MPF-4 на кафедре фармакологии ЯМИ (заведующая д.м.н.,профессор Л.В.Митина) по методикам Л.Я.Прошиной(1981) и В.Г.Колб.В.С.Камышников (1982).

Полученные данные обр. батывались общепринятыми методами вариационной статистики с применением критерия Стъ мдента для рядов,имеющих как одинаковое,так и неодинаковое количество вариант,а также непараметрическим методом исследования,включая точный метод Фишера с использованием ПК IBM PC/AT в СУБД "FoxPro*. '

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Результаты ^следования системы вазоактивных аминов у больных. В результате проведенных исследований показано.что у больных системной красной волчанкой и системными васкулитами отмечается повышение концентрации серотонина и гистамина в плазме,являющееся достоверным во всех группах (р<0,01 и р<0,05),причем в тех случаях,когда исследования проводились в группах больных с различной степенью активности,самые высокие показатели серотонина и гистамина отмечались у больн1 -х с умеренной степенью активности,а при максимальной активности воспалительного процесса несколько снижа-лись.Данные изменения концентрации серотонина и гистамина сопровождались у больных изменением активности ферментных систем.У всех групп больных отмечалось увеличение активности гистаминазы (р<0,01 и р<0,05), у больных СКВ с минимальной и умеренной степенью активности,больных ССД.УП и ГВ отмечалось также увеличение активности

Таблица 1

Показатели системы ваэоактивиых аминов у больных системной красно; волчанкой в зависимости от степени активности процесса (до лечен»;

Показатели системы вазоактив-ных аминов Статистические показатели Группы больных

1 2 3 4

Контроль А1 А2 АЗ

ГИС1-мин ыкг/мл п Ы+ю Р 20 0,022+0.044 26 0,071+0,012 1-2<~,01 33 0,088+0,013 1-3<0,005 11 0,^84+0,02 1-4<0,01

Активность -иотамина-аы мкг/мл/час п М+я Р 20 0,93+0,09» 24' 1,791+0,210 1-2<0,01 2-4>0,05 32 1,619+0,186 1-3"\01 10 1,535+0,28. 1-4<0,05

Активность ГСФ мкг/мл/час п Ц+в Р 20 0,003+0.^1 22 0,009+0,001 1-2<0,01 . 10 0,009+0.002 1-3<0,Ь5 11 0,003+0,00 1-4<0,05

Серотонин нкг/кл п М+щ р 20 0,0^3+0,005 27 0,119+0,020 1-2<0,01 33 0,134+4), 018 1-3<0,01 11 0,1^5+0,02; 1—4<0,05

Активно ть идо нкг/нл/час а М+ш Р 20 0,390+0,04- 20 0,557+0.095 1-2>0,05 2-4<0.05 24 0,512+0,071 1-3<0,005 3-4<0,05 11 0,197+0,04 1-4<0,05

5-ОИУк икг/кл п М+ш Р 2Г -• 0,728+»),096 23 0,577+0,003 1-2>0,05 25 0,6:8+0.064 1-3>0,05 11 0,679+0,08 1-4>0,05

Активность ССФ мкг/мл/час п Л+т р 20 0,013+0,002 21 0,010+0,001 1-2>0,05 2-3*0,01 9 0,020+0,002 1-3>0,05 3-4<0,05 11 0,010+0,00 1-4>0,ег

МАО,однако концентрация 5-ОИУК во всех группах больных была сниже-на.Поскольку концентрация 5-ОИУК о плазме является болсо точным г -казателем,позволяющим судить с 3 активности (МО,можно говорить о том.что инактивация серотонинз во всех группах больных была снижена. Особенно ярко проявилось угнетение инзктивирующей функции МАО у больных СКВ с максимальной активностью процесса,показатель активности МАО у них был в 2 раза ниже контрольных значений (р<0,05){рисунки 2- 3)(таблица 1(.

- В то же время оо вес ^ группах больных отмечалось увеличение активности ГСФ (р<0,01 ),актиг ость ССФ,за ис. лечением больных СКВ с .умеренной активностью процесса.не отличалась от контрольной. Полученные данные об увеличении активности ГСФ.согласуются с имеющимися данными литературы, где отмечается увеличение синтеза гистамина в тканях в условии гипоксии и нарушений микроциркуляции.Зафиксировано -также умены !ение активности гистаминазы по мере увеличения актио-ности процесса при СКВ.Увеличенио активности гистаминазы и некоторое увеличение активности МАО при ревматических заболеваниях следует рассматривать,«!* компенсаторную реакцию на увеличение концентрации вазоактивных аминов а плазме.Однако по мере увеличения выраженности процесса данные компенсаторные механизмы истощаются.что подтверждается снижением активности МАО у больных СКВ с максимальной степенью актигчости процесса.

Тот факт,что практически асе больные,являвшиеся объектом исследования,получали постоянную поддерживающую терапию с включением в нее глюкокортикостероидов.обуслааливает целесообразность проведения эксперимента по определению состояния вазоактивных аминов и их ферментных систем у лабораторных животных,являющихся моделью аутоиммунных заболеваний.Дпя моделирования СКВ широко используются

- ю- •

новозеландские черные мыши (МгВ).По имеющимся данным литературы указанная линия палпется моделью хронического течения СКВ,а гибридная линия М2Е/М2\7-П служит моделью острого течения СКВ .Нами было обследовано 83 мышей линии N28,70 мышей, линии. N23^,130 линии Мгв/ыгУ/-Р1,в качестве контроля использовались мыши линии СЗН.Кро;.«1 плазмы определение показателей системы вазоактив.них оминсп производилось с ткани почек и кожс.Одновремснно,совместно с О.Л.Назярасой {Иййноески?. умасрагтст),проводилось злс^з^гог.пггросксг'.теекг"? исследование сосудистой стенки .Определение показателей системы па-зоактивних аминов на доклинической стадии (1 местО.тадии дебюта (3 месяца) и в стадию выраженных клинических проявлена" (10 месяцев) показало следующее.

Содержание вазозктивных аминов уздороэых животных (контрольная лиши СЗН),о также показатели гктивнасти ферментньи систем с /• щественно не менялись в различных возрастных группах и оставались стабильными во всех исследованных средах (плазма,почки,кожа).V новозеландских мышей зафиксировано изменение содержания гистамина и серото..ина а плазме.ткани почек и кожо с сторону их повышения,при-, чем в зависимости от линии максимальные изменения концентрации ва-зоактивных аминов приходились на различные возрастные группы.У животных,являющихся моделью острого течения СКВ,повышение концентрации вазоактивных аминов отмечались и являлись максималь чми уже в возрасте одного месяца (доклиническая стадия),предшествуя проявлению выраженных изменений на микроциркуляторном уровне,регистрируемых при электронной м роскопии.В возрасте 3 месяцев,соответствующем стадии дебюта заболевания,содержание гистамина и серотонина у -данной группы снижалось во всех исследуемых средах,хотя г коже концентрация гистамина оставалась по-прежнему очень высокой,что объ-

ясияотсл,по-видимому,его 'усиленным синтезом в коже.При электронной микроскопии у животных данной возрастной группы отмечались при.' >акч опустошения и дегрануляции т^ пых клеток,что,по-видимому и обуславливало снижение концентрации оазоактиэных аминов о пяззмо.Э возрасте 10 месяцев (стадии выраженных клинических изменений) отмечалось дальнейшей снижение концентрации гистамина и серотонина,особенно о плазме,в меньшей степени в коже.что объяснялось с одной стороны уменьшением количества и нарушением функции клеток-носителей вазоактианых ами; ов,а с другой стороны увеличением активности ГСФ п коже.что и подтверждяпось результата и эксперимента .

У животных,являющихся моделью хронического течения СКВ.увели-чение концентрации вазоактианых аминов также отмечалось уже в возрасте 1 месяца (превышало уровень контроля),но максимальный концентрации гистамина и серотонина были зафиксированы о возрасте 3-10 месяцев,'чтг также предшествовало появлению морфологических изменений при электронной микроскопии.

В поздних возрастных группах,определяемых,как стадия клини-чьских проявлений зэболевания.отмечалось снижение концентрации вазоактианых аминов у вюх изучавшихся линий животных,причем концентрация серотонина становилась ниже аналогичных показателей у линии контроля СЗН.а концентрация гистамина приближалась к контрольным значениям или оставалась незначително лоаышенной.что объясняется истощением тромбоцитов и усиленным синтезом гистамина в ишемизиро-ванных тканях,несмотря на дегрануляцию и дегенерацию тучных клеток.

Изменения концентрации гистамина и серотонина в изучаемых средах у животных сопровождалось,и очевидно,было обусловлено изменением активности синтезирующих и инактивирующих ферментов.Так,характерным признаком следует считать исходно низкую активность МАО у

гибридмой линии животных уже в возрасте 1 месяца ,в меньшей степени это мление было выражено у Ы2В мышей,причем активность МАО продолжала закономерно снижаться с возрастом.Данные наблюдения подтверждались соответствующими изменениями концентрации 5-ОИУК в сторону его снижения.Актианасть гистаминазы также менялась взаимосвязанно с изменением концентрации гистамина.но снижения активности не отмечало.^,за исключением поздних возрастных групп И2В-мышей.Очелидно данная инактивирующая система.в отличие от МАО.не связана с эндотелием и являлась более стойкой,а нарушение ее функций происходило значительно позднее.

Активность синтезирующих ферментов также менялась в зависимости от стадии заболевания,прянем наибольшие значения данного показателя отмечались одновременно с регистрацией наибольших концен* раций гистамина и серотонина.что делало несомненной их роль в поддержании высоких концентраций вазоактивных аминов.в особенности в коже и ткани почек . .

Таким образом исследование системы вззоактиэных аминов у боль- ■ мых СКЗ и системными ааскупитами.а также аналогичные исследовании у животных,являющихся моделью аутоиммунных заболеваний (новозеландские мыши),показали выраженные изменения,которые проявлялись как в изменении концентрации гистамина и серотонина а биологических средах.так и е изменениях активности ферментных систем Учитывая важную роль вазоактивных аминов в формировании сосудистых поражении при ревматических заболеваниях,становится очевидной попытка коррекции их содержания .С э й целью проводилось определение вышеназванных показателей системы вазоактивных аминов после проведенного курса традиционной терапии,с подключением антагониста серотонина -перитола (цилрогептадина).

Анализируя полученные результаты,можно отметить,что проводимая терапия у лабораторных животных,как в случае применения глюкокорти-костероидов.так и при лечении перитолом и при комплексной терапии обоими вышеназванными препаратами вела к достоверному (р<0,0*4 снижению концентрации оазоакгиеных аминов во всех исследуемых сре-дах.Данные изменения происходили как за счет снижения активности синтезирующих ферментов,так и за счет увеличения активности МАО,подтверждаемое увеличением концентрации 5-ОИУК.Активность гистаминазы после лечения также уееличивалась.Наиболее выраженные изменения концентрации гистамина и серотонина зафиксированы после лечения метипредом.в £ зм же случае отмечалась и наибольшая активность МАО (за исключением ткани почек),однако активность синтезирующих ферментов угнеталась в меньшей степени,чем при лечении перитолом. 8 го же время следует отметить,что.уменьшаясь по отношению к показателям до лечения,концентрация пазоактивных аминов после лечении метипредом значительно снижалась и по сравнению с контрольными значениями,что особенно ярко проявилось'а отношении концентрации серотонина.Концентрация же вазоактивных аминов и активность инакти-^ирующих ферментов в случае комплексной терапии.как правило,была более приближена'« контрольным значениям (таблица 2).

Состояние системы вазоактивных аминов у больных СКВ и системными заскулитами также было изучено после проведения традиционного лечения с гключснием в схему терапии "как глюкокортмкстероидов.так и антагониста серотонина - перитола.За исключением группы больных геморрагическим васкулитом во всех группах больных имело место снижение концентрации серотонина и гистамина,увеличение активност,! инак-тивирующих ферментов и снижение активности синтезирующих ферментов.

При обследовании группы больных,получавших комплексную терапию

Таблица 2

Показатели системы вазоактивных аминов в плазме крова у животных ливне кгв/Игя-П □осле лечения

Показатели системы вазоактивных аминов Статистические показатели СЗН з месяца нгв/кгк-п 3 месяца

без лечения без лечения перитол перитол + иетипред нетипред

1 г 3 4 5

Гистамин мкг/ия п М+ш Р е 0,010+0,001 1-2>0,05 1-3<0,01 8 0,109+0,006 2-4<0,01 2-5<0,01 8 0,076+0,007 3-2<0,01 8 0,032+0,004 4-1<0,01 8 0,004+0,001 5-1<0,01

Активность гистаминазы икг/кп/час п •М+Ш ■ р 8 0,912+0;037 1-2<0,01 1-3<0,С1 8 1,153+0,032 2-4<0,01 -5<0,01 6 3,123+0,380 3-2<0,01 8 2,417+0,128 4-1<0,01 8 2,589+0,122 5-1<0,01

Активность гад ккг/кл/час п М+в Р 8 0,002+0,0004 1-2<0,01 1-3>0,05 б 0,013+0,001 2-4<0,01 2-5>0,05 6 0,005+0,031 3-2<0,01 в 0,029+0,004 4-1<0,01 8 0,017+0,003 5-К0.01

о

а ь

о к

о

5

Г4

ё (а ■н ■а со Та »-* V ■и <а о> а <а * -а со Т в 'О V С- г< <и о гЧ 0« ® Й -еа ео? в »Я с- ы г* в о «Н г* со ? О еа -1 «

® Й а> + са О V 63 •-< л 1 -ч-<3 <о и ® Й ■Г® со V са г» V •о а 1 в Ч> О в -г* -в <о + Ы «Г V «-4 « 1 • И « С» и •и «4<а СО V 1 м

6' О <н •в •о + а С» V <9 04 1 •<Г) а м в щ « Т «Г 40 .» И л> & -® «О г» а --1 ¿в <0 + « 1- V N « 1 -со н ч> а Т-Ч -«а <0 ? ю" в с» В 1 'К1 СЧ

Ш-ч •о та N а «ч »4 В®® сч са ч* * о О ю о

«Те® Н V V Ю -¡Г Ш ■И | 1 О ? 5>® •О V V «ую са ( 1 • сч сч о в ? в» в П V V СО л Ч1 1 1 -М СМ и <о ¥ сГ а ^ V V Ч- Ю О 1 1 -ом **

-4 •о «а 14 ¡а ® ЙЙ о 1®. * СО •аа со ё ■ ®

«0 Т Ой И л V 03 Г) ' ■П 1 1 • НИ ® (0 Т а в А А сз сч г> (9 1 1 а в» ? «а А V •-МП Ш 1 1 •г! <Э со Т и*ез са V V Ч* N с*5 ■» 1 1 ► И »-1

р ? й Я «1 л я - О. Я Й1а

Серотошга ИНГ/МЛ А О * Я О X до 3 1-3 Активность МАО ккг/мл/час II ¡1

• ш-

Рисуис! -

ГИСПМИК

ГСФ Гисмиыиыа

в.001

о.па

Контроль

»ЖУК 6.51} (ММ)

А I

ТяСММЖ ».ОМ (0.044)

ГС» Ч

О.ОМ (О.ООв) \

Г^Слаоюпт С-1М».Ч6)

5-ОИУК МАО

0.60» |0.М]} 0.512(0.598)

АН

АШ

Показатели системы вккиистшмых амшюа у бальных СКВ (в скобках - показатели после лечения)

Таблица J

Влияние комплексной терапия с включением перитола и терапии г/пвко-кортикостероидами на показатели систем» ваэоактивных аминов у больных с умеренной степенью активности системной красной волчанки CAD

Показатели систекы вазоактив-ншс аминов Статистические показатели Контроль До лечения Комплексная терапия в включением пернтола Комплексная терапия с включением ГКС

1 2 .3 4

Гястамян мкг/мл п V+m Р 2в 0,022+0,004 1-3>0,05 33 0,083+0,013 2-4<0,05 7 0,055+0,013 3—4>0,05 3-2 4,005 7 0,051+0,00^ 4-1>0,05

Активность гистамннвзы мкг/мл/час п Jl+m Р 20 0,930+0,099 1-3>0,05 32 1,619+0,186 2-4>0,05 7 2,060+0,391 3-4>0,05 3-2>0,05 9 2,083+0,323 4—1>0,05

Активность ГС« мкг/мл/час п И+а Р 20 0,003+0,001 1—3<0,005 10 0,009+0,002 2-4>0,05 7 0,007+0,001 3-* <0,05 3-*<0,005 9 0,009+0,002 4-1>0,05

Серотонин ккг/ыл п М+в P 20 0,063+0,005 1-3>0,05 33 0,134+0,018 2-4>0,05 7 0,057+0,005 3-4<0,005 3-2<0,005 12 0,129+0,023 4-1<0,05

Активность ССФ мкг/мЛ/час п М+О р 20 0,013+0,002 1-3<0,05 '9 0,020+0,006 2-4<0,05 7 0,006+0,001 3—4>0,05 3-2<0,005 7 0,006+0,001 4-1<0,005

Активность »АО мкг/мл/час п Н+т Р 20 0,390+0,049 1-3<0,05 24 0,512+0,071 2-4>0,05 7 0,883+0,122 3-4>0,05 3-2>0,05 8 0,619+0,162 4-1>0,05

5-ОИУК мкг/мл п И+ш P 20 . * 0,728+0.096 1-3>0,05 25 0,608+0,064 2-4<0,05 7 0,396+0,141 3-4*0,05 3-2<0,05 10 1,044+0,249 4-1>0,05

с включением перитола (больные СКЗ с умеренной степенью скгивнос и процесса и наличием с клинике вазоспастическсго сшдаомаЬкзмоненил., системы вазоактмвных аминов выявлялись более ор;етлиоо,Зарегистрировано достоверное уменьшение концентрации гистамина (р<0,005),снижение активности ГСФ и ССФ (р<0,05),отчетливо прослежнаалссь уаеяй-чение активности инактиеирующих ферк-тнтов - МАО и гг;стамииа:и.Особенно ярко эффект применения леритола проявился в снижении концентрации серотонина,который стал равен контрольному уровню.При сравнении эффекта лечения группы больных,получавших комплексную терапию с применением глюкокортикостероцдоа,можно отметить аналогичные изменения системы вазоактианых аминоа,однако степень снижения активности ГСФ,снижение концентрации серотонина и увеличений активности МАО при лечении с включением в схему терапии пернтола выражены значительно более ярко(таблица 3).

Олчако,как следует из результатов эксперимента с нозозе-ле 1дскими мышами,чрезмерное снижение показателей концентрации вззо активны« аминов тоже нельзя рассматривать как положительный результат,поскольку необходимо учитывать многообразие функций гистамина и серотонина в организме,а частности способность участвовать в регуляции процесса воспаления.Несмотря на имеющиеся сообщения о епбеоб ности гистамина пролонгировать течение воспалительных реакций, существует достаточно большое количество работ,рассматривающих гнете-мин и серотонин,ка1 медиаторы,способные подавлять воспалительные реакции,обеспечивая механизм обратной связи.

В связи с подобными взглядами представляется нецелесообразным резкое снижение концентрации гистамина и серотонина ниже физиологических,нормальных концентраций.Можно предположить,что в развитии патогенных эффектов вазоактивных аминов важную роль играет врожден-

Рисунок 3

Гисг«м*м

0.022 Гистаминдм

0.939

0.721

Хонтооль

ССФ 0.011

ИСТММ!»

.049 (2.341)

5ЮИУК 0.471(0.5«., 0.4»2 (0.411)

ссд

Гмспмм*

0.071(0.051)

5ЮИУК 0.««2 (0.(22)

Свротоммм 0.177 (0.100)

ОТ

0.5» (0.5«3)

УП

Гистамин 0.058 (0.055)

ССв 0.Р11

5-ОИУК МАО

0.640 (0.22? 0.414 (0.4В9)

НАА

С*ротоним " 118(0.146)

МАО О.МЗ (0.475)

гв

Показатели системы вазоактивиых аминов у больных ССД и системными васкулнтамп (в скобках - показатели после лечения)

ная неполноценность Ферментных систем,как было отмечено в экспериментах на животных,являющихся моделью аутоиммунных заболееаний.либо приобретенная несостоятельность инактивирующих ферментных систем.Следовательно,более целесообразной представляется терапия, направленная не столько на резкое снижение концентрации вазоак-тиб. ^х аминов,сколько на активацию инактивирующих ферментов,подавление синтезирующих ферментных групп и блокирование рецепторов к серотонину и гистамину поскольку именно через эти рецепторы и осуществляется эффект данных >ииов в виде повышения сосудистой проницаемости,гиперагрегации тромбоцитов,нарушения реологии крови и микроциркуляции.

Выводы.

1 .Система вазовктианых аминов принимает непосредственное участие в сосудистых поражениях при системных васкулитах и системной красной волчанке:нарушения ее сопровождаются .ювышением концентрации гистамине и серо тонина за счет снижения активности инактивирующих ферменгоз и увеличения активности синтезирующих фермент мых групп

¿.Наибоьшие концентрации гистамина и серо . ->нина при системной красной волчанке отмечаются при умеренной степени активности процесса,при максимальной степени активности процесса их концентрация падает,по-видимому,за счет дегрануляции клеток-носителей вазоактив-мых аминов,но их патогенный эффект усиливается из-за снижения активности инактивирующих ферментов

З.Данные о нарушении саморегуляции системы вазоактивных аминов у больных ревматическими заболеваниями подтверждаются результатами эксперимента на животных (Ыг-мыши),являющихся биологической модель аутоиммунных заболеваний

■ 4.Комплексная терапия,включающая адекватные дозы глюкокорти-костсроидоп.у Сольных системными васкулитами и системной красной волчанкой на приводит к нормализации системы вазоактианых аминов,что обуславливает назначение антагонистов серотонина для ле1 з-ния данной группы больных

5.Применение антагонистов серотонина в комплексной терапии ревматических заболеваний показано больным с повышенным содержанием -истамина и серотонина в плазме и позволяет нормализовать концентрацию гистамина и серотонина,не снижая их ниже контрольных значения,путем нормализации активности ферментных систем,Данный факт подтверждается рсзулыч ами эксперимента но биологической модели системной красной волчанки - новозеландских мышах

6.Применение антагонистов серотонина показано больным с преобладанием в клинике вазоспастического синдрома - при системной красной волчанке,системной склеродермии.неспецифичзском аортоарте-риите.а также при проявлениях аллергических состояний

7.При динамическом диспансерном наблюдении за больными системной красной волчанкой и системными васкулитами большое значение наряду о общепринятыми методами исследования имеет определение показателей системы вазоактшных аминов,изменения которых являются одними из первых признаков обострения процесса и предшествуют проявлениям клинических симптомов,что подтверждается и экспериментальными данными

Практические рекомендации.

1.Комплексное исследование состояния системы вазоактивных аминов может быть рекомендовано для внедрения в клиническую приктику с целью оценки активности воспалительного процесса и подбора индивидуальной терапии больных системными васкулитами и системной красной

иалчанкой.

результатов пройодишга лечения с сспостаглении с динамикой клинической картины болааш и показателями системы сззоак-тивных аминов дают основание рекомендовать гетючать в лечение больных системной красной аалчанкой,системной склеродермией и системна ааокулитов препараты.коррегирующка нарушения системы медиатора: воспаления - антагонисты серотонмиа.о частности псритол.Лечеиие антагонистами серотонина особенно показано больным с преобладанием i клинике вазоспастического синдрома и наличием аллергических состояний.

3.В условиях диспансерного наблюдения изменения показателей системы аазоаюивных аминов являются одними из первых признаков обострения процесса и предшествуют появлению клинических симптомов,что может служить основанием для усиления поддерживающей терi пии или служить показанием для госпитализации боль»сго.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1.Роль медиаторов воспаления о патогенезе ревматических эабо-леваний//Вопросы клиники,лечения и реабилитации больных ревматическими заболеваниями. «Ярославль, 19Б9.-С.81-о4/соавт.Ситников И.Г., Федоров Б.Н./.

2.Свободные радикалы кислорода и их влияние на медиторы воспаления у больных системной красной волчаикой//Реаматология- iS91 .-М1 С.15-18/Соавт.Полтноеа A.C.,Крылов 8.Л.,Можейко М.Е.,Бородин А.Г./.

3.Варианты сосудистых поражений при системной красной волчанке в зависимости от генотипа//Тез.докл.4 Всесоюзного съезда ревматсло гов.-Минск,1991.-С.181/соавт.Плесковская Г.Н.,Назарова О.А„Насоно-

ва В.А.,Полтырев A.C./. „

t

4.Медиаторы иммунного ответа при некоторых субтипах системной

красной волчанки и системных саскулитах//там же, С.1С1-182/соавт. Гюлтырео А.С.,При£)ыткоо Ю.И„Можейко М.Е.,Спирин H.H./.

О.Зазоатшныс амины о патогенезе васкулнтов у больных системной крпсноП полчп'т.оП/Л winmriecv.no аспекты ревматически:- забохиса-1:иГ!.-Саратос,139Э.-С.75/соаст, Полтырса А.С.,Можейхо М.Е.Баранос A.A.,Назарова O.A./.

С.Сосудистыв проявления как критерий активности и тяжести не-..старых ревматических заболеваний//Тез.докл.Плвиумэ правления Всероссийского научного общества ревматологов.-Пятигорск, 1991.-С.7/ соаат.Полтырео А.Т.Кауфман Б.В.,Спирин H.H. .Прибытков Ю.И./.