Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-патогенетические аспекты васкулитов у больных некоторыми ревматическими заболеваниями

министерство здравоохранения российской федераций ярославский медицинскип институт

На правах рукописи. ПОЛТЫРЕВ Александр Савельевич

УДК 416.72—002.77—06:61 Г».13/. 14—002/—©92

КЛИНИК0-ПАТ0ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВАСКУЛИТ0В У БОЛЬНЫХ НЕКОТОРЫМИ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.00.39 — ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ярославль, 1993

Работа нымолие.на в ¿Ярославском медицинском институте.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Н. II. III и л к и н а.

О ф и ц,и а4л ь н ы е о п п о н е.н.ты:

доктор медицинских наук, профессор В. Я- Бобылев,

доктор медицинских наук Э. С. Мач,

доктор медицинских наук, профессор Е. Л. II а со но к.

Ведущее учреждение: Российский Государственный медицинский Университет.

Защита состоится « * 1993 г. в часов

на заседании специализированного сонета Д.084.32.01 при Ярославском медицинском институте (150000, Ярославль, ул. Республиканская, 5).

Автореферат разослан, « 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета доцент, кандидат медицинских наук

А. А. Зотов.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ Среди ревматических заболеваний (РЗ) выделяется группа бс ез-ней, >соторая, несмотря на сущее гвенние различия в патогенезе, объединяет зе олеванип с преимущественным поражением кровеносных сосудов (В. Л. Насонова, JL А. Исаева, 1950; Fauci, Lfiavitt.,1988). Бэту группу могут быть отнесены системная красная волчанка ( Chu) , системная склеродермия (ССд) и различные Форш системных васкулитов (СБ). Степень и распространенность сосудистых поражений, "излюбленные" локализации процесса по многом определяют не только клинический полиморфизм, но и характер прогрессироь-лия, тяжесть и прогноз указанных страданий (Ansari et al,l986; Guillovin et al. ,1988; Lie, 1SS9). Социальная значимость РЗ объясняется такке преимуществе!...ым порахением лиц молодого возраста, нередко неуклонно прогрессирующим течением с необратимыми нарушениям функции хизиеиноважных органов и ранней ипг.алгизрчией больных.

По современным представлениям, сосудистые проявления у больных РЗ могут быть обусловлены воспалительными и дегенеративными измене-1ипми, вазоспастическими- реакциям".! и артериальной гипертензией !Ansari et al.lQSG). Известно, что сходные клинические проявления, шримэр, вазоспастический синдром, могут возникать ¡гак в результате воспалительна изменений сосудов, так и функциональных нарушений различных клеточных элементов сосудистой стенки, в том числе Фиб-юбпасгов'и глалксмыпечкых клеток (R Л. Насонова и соавт. ,1985; Н. Г. 'усова. 195*3). Однако даг.е d тех случаях, когда ваасулит сомнений не i!J3HBi.0T, причини и инициальные механизм« его развития неизвестны п. П. ®1лкина и соавт. .1986; Savage, Gin, 1086;- Lie, 1989).

В настояпее время наиболее обоснованной представляется иммуно-юмплексная концепт ¡я патогенеза васкулитов при РЗ, позволившая бъединить сосудист!*, поражения при СКВ, некоторых формах СВ (узел-овый периартериит (УП), геморрагический васкулит (ГВ) в группу РЗ

с иммунокомплексными васкулиташ. Многочисленные исследования ; этой области , в том числе и те, в которых обнаруживается гиперпро дукция циркулирующие иммунных комплексов (ДИК) (Е. Л. Насонов и со авт. ,1"3б, Т. Т. Лоскутова и соавт. .1989) , а также фиксировании иммунные комплексы (Б. 0. Дрейер и соавт, 1987), подтверждают эту ги потеэу. Однако имеются не менее убедительные клинико -зксперимен тальные и морфологические данные, позволяющие предполагать сущест венную роль клеточно-опосредованных реакция в патогенезе не. эторы РЗ (С. ЕГряэнов и соавт. ,1987; Е А. Романов и соавт. ,1990; Alexande et al., 1985). В ' большей степени из рассматриваемых заболевания ним относятся облитерирующий тромбангиит (ОТ) и неспецкфически

t TTI * N t »1 С» .. 4ПЛЛ. II М ..

UW^iUai/lOyiMU \iAnnV Ч К* rflf»Ui ГШ 11 WUUDi* |lUOUt, to. 11. . (liWUU n UUCXOl.

1991; Scharffetter et al, 1986).

Разработка в послание годы экстракорпоральных методов, приме нение мегадоз кортикостероидов ("С) и цитостатиков (ЦС, несомнет! улучшило прогноз многих РЗ. однако в полной мере не решила проблсь их лечения. Достаточно высоким остается риск развития сосудисть осложнений, приводящих к тяжелым ишемическим расстройствам и тро» боэмболическиы эпизодам (Fauci, Leavltt,1988). Причинами постояннс го риска сосудистых катастроф, с нашей точки зрения, являются Фш торы, "поддерживающие" воспаление. При этом сохраняются нарушат:., системах медиаторов воспаления <Е И. Коненков. ЕП Лозовой.1983] агрегатного состояния крови и микроциркуляции (Н. Г. Гусева и соавт. 1985; Т. Т. Лэскутова и соавт., 1989). Возможно, это связано г кол! чественным и качественным дисбалансом иммунокомпетентных клеток, также нарушением механизма межклеточной кооперации ( Б. Л. Насоио: ЕЕ Сура, 1984; Tada.1985), осуществляемой интерлей.лнами, лейш риенами, простатландинами (ПГ) и активными формами кислорода (АФ (Will lams,1983, Vapaatalo.1986).

Уточнение фшггоров,играющих роль в развитии сосудистых пораже-ий, а тага® способствующих юс прогрессировать поаволит разрябо-ать новые подходы к лечению РЗ, что несомненно приведет к снижению нвалидиза>ши больных и более быстрому возвращению их к социальной трудовой деятельности.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы яви., ось выяснение взаимоотношений между клини-ескими проявления и сосудистых поражений, системами медиаторов оспаления и агрегатного состояния !фови, а также уточнение роли ИК, АФК и ПГ в обеспечении их взаимодейстг:"я у больных некоторыми 3.

Для решения данной проблемы были поставлены следующие вад- ш:

1. Провести детальное клиника-лабораторное и функциональное Зследовшше з целью выявления сосудистых поражений у больных СКВ, СД и СВ,'

2. Изучить особенности функционирования систем медиаторов эспалеши и микроциркуляции у больных РЗ с различными клиническими ариантши сосудистых поражений;

3. Уточнить иммунс -омплексныв механизмы регуляции содержания эдиаторов воспаления и агрегатного состояния крови и их особеннос-л при различных сосудистых поражения*;

4. Определить роль полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в па-эгенезе васкулитов и особенности функционирования системы кисло-здвавнсимого метаболизм в зависимости от субтипов ь^болеваний;

5. Изучить роль АФК и ПГ в регуляции содержания медиаторов лспаления и агрегатного состояния крови при различных клинических ариантах сосудистых поражений.

-• 6 -НАУЧНАЯ НОВИЗНА Наши исследования показали, что персистирующая воспалительная реакция, присущая бпьиинству РЗ как с клеточным, так и гуморальным иыыупн"ч ответом, в известной мере, обусловлена наличием в циркуляции "активированных" ПЯЛ. Подобные процессы могут быть связаны с несколькими фактораш: 1) штудированной персистенцией ЦИК, влияние инфекционных агентов, 3) неспецифическими факторами. в том числе образующимися в результате деструкции соединительной «и, 4) модулирующим эффектом БЛ (гисгаынна, серотонина) и ПГ грунп Е и F2a.

Впервые подтверждена эффекторная роль ПЯЛ,_ связанная с модулирующим влиянием ASK, 1соторие итветствешш за гиперпродугауш или изменение соотношепия прессоршх и депрессорных серий ПГ.

Впервые показано рчияние ПГ, серотошша и гисхамнна га функциональную шстивность ПЯЛ, причем не только на их поглоти-зльиую способность. но и па уровень функционирования метаболических систем, в частности, высвобождение AMI

Впервые установлено, что в условиях пшерпродукщш ДСК происходит нарушение чувствительности рецепторного аппарата тромбоцитов, в связи с чем в ответ на разнонаправленные стимулы (ПГЕ и lu'F2a) происходит увеличение концентрации ВА в тромбоцитах и уровня их сегрегационного потенциала При зтом проагрегантние свойства прнобре-тают те cepim ПГ (ПГЕ), которые в физиологичеасих условиях способствуют дезагрегации тромбоцитов.

Проведенные исследования свидетельствуют о важной ролл зритро-цитов в развитии гемореологическнх нарушений, при зтом их агрег£ци-ониый потенциал зависит от выраженности "респираторнг"о взрчва", а

тага» влияния ПГЕ, реализующегося, вероятно, через изменение их деформационной способности.

Впервые установлено, что вменения в функционировании системы медиаторо! воспаления (кинины, серотонин, гистамин) связаны о нарушением баланса в соотношении медиаторной и ингибиторной активности крови. Повышение уровня последних (гистаминазы. моноамиьооксидазы (МАО), 8Льфа-1-атрипсина(ААТ) и альфа-2-макроглобулина (AMT), которое может рассматриваться как компенсаторная реакция, не соответствует степени увеличение содержания вазоактивных аминов (ВА) и протеолитических ферментов Установленчто снитэние концентрации ингибиторов может быть связано как с уменьшением их продукции ПЯЛ, так и инактивируодей способностью АФК.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ '

Ичоголетний клинический опыт позволил нам разработать специальную карту-слрс-ник, в которую наряду с традиционными включены збъеютшниз юипшческие проявления сосудистых поражений (сетчатое шзедо, капиллярить. эритема, трофичеате язвы и др.), а также данные лаоораторных, функциональных и морфологических исследований. Все они организованы в виде автоматизированного банка данных, соз-laimoro на IBM PC/AT (СУБД "Fox Pro").

Определен комплекс наиболее информативных и доступных методов, юзволякшЯ решить ,диагностические вопросы и контролировать эффективность проводимой теpanга в условиях стационара и диспансера.

Обоснованы некоторые подходы к патогенетической терапии РЗ с [ммуъ01с0мпле!ссными васкулитами с включением иммуномодуляторов, air-■иоксидантных, антисеротониновых и шггипротеазных средств, антшсоа-улянтов и дезагрегантов.

- 8 -

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В условиях гиперпродукции ЦИК функционирование систем медиаторов воспалена и агрегатного состояния крови зависит от .особенностей и характера сосудистых поражений;

2. У больных РЗ с васкулитами в реализации иммунокомплексного процесса важная роль принадлежит ПЯЛ. высокая спонтанная активность которых обусловлена, с одной стороны, сывороточными факторами, с другой, неспецифическими агентами, воздействующими черев ле'сгинпо-добные рецепторы.

3. Снижение поглотительной функции ПЯЛ, в и'вестной мере, связано с супрессорным воздействием ПГ, гистамина, серотонина, а также по принципу отрицательной обратной связи - лак.

4. АФК, обладая медиаторной активностью и модулирующим з^фек-том на медиаторы воспа-ения, обусловливают изменения ПГ-с шгетазно{ активности и участвуют в регуляции содержания ВА. ПФ к уровня ю ингибиторных систем.

6. Вазоспастический синдром у больных РЗ опосредован повышением содьржания ПГ группы Р°а, в то время 1сак поражения почек и глубокие кожно-трофические расстройства - ПГЕ. Существенную роль 1 развитии вазоспастического синдрома играет увеличен'"! уровня серотонина, который при генерализованных формах и язвенно-некротически: изменениях сменяется гкстаминемией.

7. В "поддержании" воспаления помимо снижения фагоцитарно; функции ПЯЛ существенную роль играет гиперпродукция АФК. ¡«"улирую щая не только содержание ВА и ПФ, но и уровень их ингибиторных сис тем.

- е - •

8. Изменение окислительных процессов приводит к нарушению увствительности рецепторного аппарата тромбоцитов, о чем се де-ельствует проагрегантное дейстг ю тех факторов, которые в физиоло-ических условиях обладают дезагрегантными свойствами, например, ГЕ. Влияние последнего на агрегационную активность эритроцитов моет быть опосредовано через изменение их деформирующей способности.

АПРОБАЫЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы диссертации доложены и обоуждены на X Европейском онгрессе ревматологов (М ;жва,1983), Всесоюзном симпозиуме "Васку-иты, ангиопатни и ангиодисплг.-ии" (Львов,1С^З), II Всесоюзной кон-эренции "Повреждение сосудистой стенки и гемостаз" (Минск,1983), сесокеной конференции "Актуальные вопроси нарушений гемодинамик.. и егуляции микроциркуляции в клинике и эксперименте" (Шсква, ^584), II Всесоюзном съезде ревматологов (Вильнюс, 1985), Международной энференции по гро»*-'лактической кардиологии (Москва, 1985), Между-ародном симпозиуме "Секторы риоса при ревматических болезнях" (Пи-унда, 1986), XVI Симпозиуме Европейского общества остеоартрологов Дестру.-ция суставов" (Сочи, 1987), Всесоюзной конференции "Экстра-зрпоральные методы лечен..л ревматичесгак заболеваний" (Ростов-Ве-икий,1986), I Всесоюзном конгрессе по заболеваниям органов дыхания Киев,1990), Всесоюзной конференции "Современные способы лучевой ^агностики в кардио'огии" (Томск,1990), IV Всесоюзном съезде рев-атологов (Минск, 1991), I съезде иммунологов России (Новоеи-1рск,1992). 3-й Национальном конгрессе по болезням органов дыхания Заики - Петербург, 1992).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ По теме диссертации опубликовано 34, работа Методы диагности-1 и лечения больных СКВ, ССД и СВ нашли применение в работе базо-а лечеб чх учреждений (клиническая больница N 8 и МСЧ НЯ НПЗ

г.Ярославля), лечебных учреждениях г.Рыбинска (МЗЧ РПОМ), а так* внедрены на республиканском уровне: 1. Коныонктивальная ангиоскопи - метод оценки акти'чости патологического процесса и эффективное! терапии ревматических заболеваний (Ярославль,1979. в соавторстве 2. Диспансерное наблюдение и этапное лечение больных системными ai лергическими васку литами (Ярославль.1980, в соавторстве), G. Экс Перова трудоспособности при системных ваекулитах (Ярославль. 1082 в соавторстве), 4. Фармакотерапия нарушений микроциркуляции п{ ревматических заболеваниях (Ярославль, 1985, в соавторстве).

Основные теоретические положения диссертаци" используются п{ проведении занятий со студентами, ординаторами, врачами, преплдавг телями медицинских училищ, в лекциях для студентов и врачей. Издш учебно-методические пособия, утвержденные мз России: 1."Сист?мш васку литы и диффузные болезни соединительное ткани" (Крое лавль,1981, в соавторстве), 2. "Системные васку литы" (Ярое лав л] 1989, в соавторстве).

ОБЪЕМ РАБОТЫ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 339 страницах машинописного текста состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов, выводов, npai тических рекомендаций и указателя литературы, состоящэго iw i: отечественных и 149 иностранных источника Диссертация иллюстрир« вана 48 таблицами, 121 рисунком и фотографиями. Пригедеио 14 клин; ческих примеров.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЬ ИССЛЕДОВАНИЯ В настоящей работе представлены результаты стационарного диспансерного наблюдения 217 больных РЗ. в том числе 107 - СКВ,'. 8 различными формами СВ, 25 - ССД. Большую часть бгчьных состави женщина Однако, если при СКВ и ССД их было абсолютное большинст

(99Х и 96* соответственно), то при СВ преобладание женщин было незначительным (59Х). Средний возраст составил 35, ¡¿3 *1.29.

По новологическим формам больные СВ распределялись следующим образом: НА - 25, ГВ - 24, ОТ - 22. УП - 14 человек. Группу сравнения составили 30 практически вдоровых лиц, воэрастно-половой состав которых идентичен больным.

Достоверность диа» ноза у больных СКВ определялась согласно критериям АРА (пересмотр 1982 г.). В исследование включены пациенты. имеющие не менее 4-х :<ритериев, в среднем 4,871 0,23. Диагноз ССД считался достоверным у бор ных диффузнс.. формой при наличии критериев, предложенных Е.С. Ье Яоу еЬ а1. (1988) и экспертами АРА (1980). Диагноз НАА, ГВ и УП верифицировали с учетом рекоменда й„ представленных экспертами АКР (1990), ОТ-по диагностическим'критериям, предложенным Н. .ЬЬеи еЬ а1. (1985), которые включают возраст больных менее Г") л'т, периферические окклюзии сосудов, мигрирующие тромбофлебиты. В качестве дополнительных использовались признаки, выделенные А. К. НогзсЬ оЬ а1. (1985). Диагноз подтверждался при проведении ультразвукового ангиоскенирования (у 10) и гистологического исследования биопта'^в кожно-мышечного лоскута, которое проведено 51 больному; в том числе различными формами СВ (34), СКВ (12), ССД(5). .

Всем больным гооводилась комплексная терапия с учетом активности и тяжести заболевания, вариантов течения, особенностей клинических проявлений. При поступлении (на момент обследования) подавляющее большинство больных СКВ получало поддерживающие дозы КС и ЦО в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), аминохинолиновыми производными и девагрегантами, в то время как среди пациентов ССД и СВ только 10 получали поддерживающие дозы

КС. Учитывая задачи исследования, все препараты, кроме КС и ЦС, отменялись на 3-4 дня для проведения специальных исследований. 18' больных обследованы "».о назначения патогенетической терапии.

Вольные обследованы с. использованием общепринятых в ревматологии клинических, лабораторных и инструментальных методов.

Иммунологические исследования сывороток крови проведени в лаборатории кафедры микробиологии ЯМИ (зав. - проф. В. А. Романов) Е Л Крыловым и А. Г. Бородиным и включали определение содержания ЦИК методом преципитации в растворе полиэтиленгликоля (ЕГашкова и со-авт. ,1978), хемилюминисценцию (ХЛ) нейтрофилов в цельной кров] (А. Л. Невмятуллин и соавт. ,1985) и определение фагоцитарной актив

1ШЛФК ТЮЙ^ЛТШФЛП ( Л. К. wwpvIyKMi cosbti , 1075) ,

Определение содержания серотонина, гистамина, гистаык.'.азы моноаминооксидазы (ЫА0% и 5-оксииндолуксусной кислоты (ОИУК) плазме, богатой тромбоцитами (Л. Я Прошина, 1981; В. Г. Ко-б, В. С. КА мышников,1Ö82) проводилось в хМоратории кафедры фармакологии (зав - проф. Л. Е Митина) -А. Е Аршиновым. Определение концентрации компо центов калликреин-кининов^й системы (ККС) крови (калликреина, пре калликреина, ААТ, AMT, БАЭЭ-эстеразной активности (Т. С. Пасхина А. Е Кринская., 1977; Е Ф. Нартикова, Т. С. Пасхина, 1979) промден к. м. н. М. Е. Можейко, ПГ группы Е и Г2а - в радиоиммунологической ла боратории кафедры рентгенологии и радиологии (гib. - проф Е А. Хлыстов) доцентом Ю. Н. Прибытковым.

Для изучения реологических свойств крови использовали мето определения агрегацио;.ных свойств тромбоцитов, основанный на изме нении оптической плотности плазмы, богатой тромбоцитами, под соз действием АДФ "Ренои" (Borr», 1962). Агрегацию эритрс-итов проводил с использованием в качестве агреганта альциана-голубого. Расче

- 13 - •

ц-регатограмм тромбоцитов И эритроцитов проводили по а А. Люсову и юавт. (1976). Ю1 Б. Белоуоову и соавт. (1976)., Микроциркулят^ мгае эусло изучали с помощью спец-ального прибора (R И. Алексеев и со-¿вт. .1979? для визуального наблюдения и фотографирования сосудов 5ульбарной конъюнктивы.

Морфологические исследования биоптатов комю-мшечн^-о лоску-■а проводили на кафедре патологической анатомии ЯМИ (зав. - проф. t. И. Пзнченко) и ЫИЛ Ивановского медицинского института (эав. -|роф. • А. А. Миронов). Эле тронномикроскопическое исследование (ЭМ) шолнено 0. А. Назаровой.

Для проведения исследований была разработана специальная кар-'а-опросник, включавшая в себя клинические, функциональные, лаб хлорные и специальные методы исследования. На ее основе с использо-анием IBM Р^/АТ сформирована база даньих (СУБД "Fox Pro"), разра-отаны оригинальны" программы для обработки результатов исследова-ия с использованием метода вариационной статистики с вычислением ритерия достоверности Стъюдента и Фишера, корреляционного анализа расчетом коэффициента линейной и множественной корреляции. Все асчеты проводились в ¿реле базы данных и представлялись в виде аблиц и графиков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ На основании летального клинического обследования больных мы пределили частоту сосудистых проявлений (табл.1) и с учетом данных клинико-иммунологической гетерогенности СКВ (Л. М. 1арумова, 1989, .Л. Ласонов.1989), ССД (Н.Г. Гусева, 1992) и СВ i Я. П. Шилкина, 1992) ыделены следующие группы больных (рис. 1,1а).

У больных СКВ (у 15) ПВ диагностировали по наличию капиллярное, сосудистой "бабочки", сетчатого ливедо и язвенно-некротических

. - 14 -

изменений (1-я группа). У подавляющего большинства больных (94Х) одновременно имелось несколько проявлений, что можно объяснить общностью сосудистой пг ологии, воспалительный генез которой подтверждается не только наличием признаков общевоспалительной активности, но и одновременным присутствием облигатных для васкулита сосудистых проявлений, таких, например, как капиллярит и/или эритема (тыл.2). Изучение биопсийного материала также свидетельствует о преобладании сосудистых изменений воспалительного характера. У больных этой группы отмечались распространенные изменения микрососудов: повышение проницаемости ■ сосудистой стенки, фибринозный некров. В периваскулярном пространстве преобладали активированные нейтрьфиль-ные гранулоциты, макрофаги, наблюдалась дегрануляция тучных клеток.

Рис. 1

, Комчмт» |НН) СОСТАВ <ОЛЬММ(.

Рис. 1а Подгруппы больных системной красной волчанкой, системной склеродермией и системными ваикулитами.

системном характере сосудистой патологии свидетельствовали также руления ыикроциркуляции в конъюнктиве глазного яблока, проявляются перестройкой микрососудистого русла.прежде всего его дренажно

Таблица 1

Сосудистые проявления у больных системной »фасной волчанкой, системной склеродермией, системными васкулитами (в X)

11роявления Группы больных

СКВ (п-107) сед (п-25) НАА (п-25) ГВ (п-24) ОТ (п-22) УП (п-14:

Капиллярит 66 - 8 - - -

Сосудистая

"бабочка" и - • - - • - - -

Сетчатое

ливедо 37 14 ' 4 4 25 л

Геморрагии 16 . - 4 100 - 2

Крапивница е 1 - 1 - -

Узловатая

эритема 8 в - . 4 • -14

леангиэктаэии 1 20 - - - -

Язвы голеней и 17 - °12 58 36

Тромбофлебит 26 11 4 - 42 -

Ишемический

синдром 25 17 84 - 98 14

Артериальная

гипертенэия 55 4 44 - 10 50

Полинейропатия 24 29 16 4 28 10С

Поражение ЦНС 25 16 32 - 12 57

Нефропатия 45 44 12 29 - 36

Таблица 2

Кожный сосудистый синдром при ревматических заболеваниях

-депонирующего звена (расширение и извилистость венул, образование микроаневризм) и сладжированным кровотоком. Последнее обстоятельство подтверждалось уг аичением агрегационного потенциала тромбоцита и зритг^цитов.

У всех больных этой группы обнаружено повышение содержал» ЦИК (р<0,01), снижение поглотительной функции лейкоцитов (р<и,05). Спонтанная продукция ПЯЛ кислородных метаболитов и перекиси водорода значительно превысила соответствующие значения лиц группу сравнения ,(р<0,01). При этом отмечено снижение функционального резерв! ШЛ (рис. 2), что ' может свидетельствовать о "с ыве" компенсации, направленной на элиминацию иммунных комплексов.

при анализе содержания медиаторов воспаления установлено повышение концентрации гистамина (р<0,05), ШТ2а (р<0,05) по сралне ни» о донорами.

У больных ВН (2-я группа), преимущественно женщг' в молодо! возрасте (23,42 11,37), течении заболевания характеризовалось Оолв> тяжелой симптоматикой, нефритическим синдромом с артериальной ги пертензией, поражением ЦН^. Для этой группы больных характерн: выраженные нарушения микроциркуляции и агрегатного состояния крови Феномен "сладка", периваскулярный отек, повышение агрегации тромбо цитов и эритроцитов. При морфологическом исследовании сосудов кпж преобладали признаки пиноцитоэной активности глдотелиоцитов ' распространенные фибриноидные изменения сосудистой стенки артерио с формированием' периваскулярных инфильтратов смешанного характера Уровень содержания ЦИК, продукции АФК достоверно не отличал ся от показателей больных ПВ, но превышал значения донс£ю (р<0,01), в то время как соотношение ПГЕ и ПГР2а (СДГ свиде-ельст вовало о значительном преобладании прессорных серий ПГ (р<0,01) пр

одновременном увеличении ' концентрации серотонина и гистамина (р<0,05).

Среди пациентов НС (3-я группа), возрастной и половой состав ..вторых б! идентичен предыдущей группе, также выявлялись признаки системного васку лита (миокардит, пневмонит, перикардит и др.). Иэрфологические изменения микрососудов носили генерализованный характер, нарушения реологии крови достигали максимальной выраженности, особенно за счет периваскулярного отека, плазмо- и геморра-гий. Ыикроциркуляторным . асстройствам способствовало увеличение агрегационных свойств тромбоцг-ов и эритрощлов (р<0,01), при этом на характер кровотока в больвей степени влияла агрегация эритроцитов (Г-+0.76, р<0,05).

Содержание ЦИ1С было достоверно никэ сравниваемых групп', что соответствуег данным литературы (Е. Л Насонов и соавт. .1986), а уровень продукции 'Ж че отличался от значений доноров (табл.3). За счет достоверного снижения уровня ШТ2а (р<0,05) выявлялось значительное преобладание депрессорных серий ПГ (р<0,01, рис.3).

Сриди обследованных кы несколько искусственно выделили больных СКВ (4-я группа), у которых, хотя и имелись признаки периферического васкулита, преобладали вазоспастические реакции (у в). Это сде-гано с целью сопоставления с другими РЗ, протекающими с синдромом Рейно и прежде всего ССД. При гистологическом исследовании в большинстве случаев были обнаружены продуктивные васкулиты с ин-[ильтрацией активированными лимфоцитами и макрофагами, на полутонов срезах определялось равномерное сужение просвета микрососудов >а счет набухания эндотелия. При анализе результатов бульварной ан-•иоскопии установлено изменение артериоло-венулярного соотношения [режде всего га счет спазма артеркол, который сочетался с выразкн-

РИС. 2. Динамика СХС (ШСШ) 9 больных е р'аз<шчиынм

субтипамм сыогенном красном колчан км« па - пернфарическн« яаскэлыты, ВН - аолчаноч-иш нефрит, НС - мафротичаокый синдром. СР — ОМНДРОМ Рс *1НО .

ПГЕ. / ЛГРЗа

МН1ГМ ПВ ВН МС СР

РИС. 3. Динишка СДП и болмых о различными сибтнпаш сметанной красной аолчанкы.

ПВ - периферические »»скцмти, ВН - аолчаноч* нш иприт, НС - нМРвтнчеокнн синдром, СР — ьимяром Райи».

ной дилатацией и образованием микроаневризм в сосудах посткапиллярно- венулярного отдела, что может являться выражением комго"'са-торных перестроек микрососудо" в связи с изменяющимися условиями .¿и кро циркуляции.

У больных СР, так же как и ГО, несмотря на определенные мор\ро-функциональные отличия, также отмечено высокое соде1-лание ЦИК (р<0,05), снижение поглотительной функции лейкоцитов (р<0,05) и гиперпродукция АФК 1.р<0,05). Характерным следует считать преобладание прессорных серий ПГ (р<0,"4) без существенного изменения соотношения гистамин/серотонин.

Таким образом, при сопоставлении показателей в группах больных СКВ, как уже указывалось, отмечены лишь достоверные отличия в .о-держании ЦИК и АФК, а также гиперпродукции различных серий ПГ. Особенности. вы>.зленные у больных НС (снижение уровня ЦИК и АФК, гиперпродукция ПГЧ и гистамина), связаны, вероятно, с глубокими изменениями гомеостаза, "истощением" тромбоцитов и усиленным синтезом гистамина в ииемизированных тканях. Агрегациошше свойства клеток крови ..овышались при всех, субтипах заболевания, однако при более "тяжелой" сосудистой патс-огии (ВН. НС) преобладали дезагрегацион-ные нарушения и изменения функциональной активности эритроцитов.

При СОД группы больных с ограниченной и диффузной формами заболевания (соответственно у 11 и 14 пациентов) объединяло наличие вазоспастического синдрома Однако, если при ограниченной форме (1- я группа) отсутствовали признаки кожного васкулита, то при диф-фузнс.. (2-я группа) регистрировались узловатая ьритема, сетчатое .ьлведо и язвы голеней (табл.1). Эти различия подтверждены и результатами гистологического исследования, свидетельствующими о преобладании пролиферативных изменений у больных ограниченной формой и "мононукл^чрного" васкулита при диффузной форме заболевания.

«

3 s с ¥)

H

»

5

Ж Л

I с

is

О X С 1

а •

»• о

а

* ч

X я

о

с ж

* о м

К и

X J

а с • о о « а

X X

I I

i гч I N

i tñ i « i м

I*.

I о I s

о N,

О +1 О

г*

N

tí ♦I N О-

I О

I »

! О I

I ч

i -а i » i »

i i i i i i i i i i

i а i л

5

и

4)

о

in

lo

I

I 4 I N I • t »

IB

i »

I •* I

I N

I «

is

1 1 1 1 44 1 1 4» ) 4* i i 1 1

1 » 1 N 1 п 1 Л 1 M 1

1 С 1 •0 м 1 N 1 м 1 N 1

К 1 • 1 1 1 • 1

1 и ! о О 1 О 1 о ' О

1 V 1 « +1 1 41 1 +4

1 С 1 4 м 1 * ' t Л 1 « 1

1 1 X 1 S 1 • О 1 О I ! ч L V 1 • 1 1

1 1 I 1 и N -4 1 ч i ч 1 ч 1 1

1 1 44 1 i 1 4» 1

1 1 О 44 « 1 41 44 i ■Н Л Л 1 41 » Л 1

I 1 Ö N (С 0- 1 м аг i ч ч о О 1 0- 1ч О 1

1 X X 1 »0* m * 1 i «N » • 1 »

1 S 1 <* . ; О л 1 О Ч i ч "О о 1 Л Ч. J 1

1 с X 1 » ■о о 1 N -0 i » m V V 1 N Й V i

« t • >. 1 N ч N ч 1 м 0- 1 ОЛ MW 1 Л m « i

i a 1 с С 1 О N « «» 1 i В Ч 1 1 1 M 3 i i

i 1 H X 1 ч О N О Ш Pi i МиН 1 N NM 1

i t- 1 s S 1 ч ч m rs < Ч ч i ч t а. OL 1 Ч> ч Û. 1

1 щ

1 1 1 i 1 4

1 о I +4 » 1 4* 1 л л 1 44 Л 1

i .1 О О 1 41 4» i 44 О О 1 ♦» » О 1

1 4 X 1 ■0 « » " 1 m л i О N - • 1 0- N - i

1 X 1 -N M N 1 К « i » «о о 1 • • о

1 X X ! « JT •0 M 1 f4 0- i » ч V V 1 ч о V

1 I * ■N 1 » M «Г ■0 1 m л i аппп 1 О -0 *

1 0 1 с С 1 » о ч О 1 N N i N О 1 1 1,0- M 1

t 1 к X ! ° Я о о 1 Ü Is i Л О ч N i а ш м

г 1 о ж i Ч N ч ч • л ч i N ч а. а. 1 0- ч с.

1 m ■ « i 44 1 •»

1 ! 44 « 44 1 44

! i Л ! «Г 1 N

i К) ч i M t « 1 О

i (М « i » i « Л Л 1 > Л Л 1

i • i » «г t t i ■с о о 1 в ОО 1

i b 1 N 41 i ♦1 i ч • • 1 +1 a a t

i u t 44 « i г» i 44 О О 1 M О О 1

i X 1 Ч СМ i р> V V 1 Ч V V 1

i I " n 1 3 i » 1 N ММ 1 » •Г t 1

I sе » N i ч i • 1 1 1 л 1 1 1

i 1 S 4 1 сч i t i IN ч N 1 M Ч N 1

i i i з a i M «-« i ч i о» а. о. 1 - 0.0. 1

i i i 0 i i i 1 1

i ч * i i 1

1 0 a з i 1

1 с с X о ю i N i ч 1

! и V 1 M ч i ч i ч 1 0-

1 X $ * ■ • i • i • 1 ■

1 * о a с с i с с 1 С

i X

з

i X о

X U Л a • m

I « U с с с с

• a с с с с

i 0 I t х X X X

1 3 ч * 5 а а а а

с a 0 X >. L. с u

i с с i & * л

1 X ч е a с с К К К

I а "i 9 > 1 i 1

1 и 0 ne |2 ч N м «

I

OIC

* a X а а а a ч u а

О • X

t- — ч u m a

5 о »

чох

V *х

• а s « J

С I X

a с

h ч а

IX*

» ч а я о

X — Л

О h

CSÜ

3 О X

X а а

a ь a

т X a

« о о

XX»-

п и о ь о 10 о ч

1 1 _ X U 3

i a о. X их J X « - с Г!»0 О * ч « ЧТО о х » х a с о 2

a н V <■ г) о а с

Для обеих групп характерно изменение артериоло-венулярного соотношения прежде всего за очет спазма артериол, уменьшения к ли-чества функционирующих капиллярсз (р<0,01). При диффузной форме отмечена Сох лая заинтересованность посткапиллярно-венулярного отдела Путей микроциркуляции и реологические расстройства. Последнее обстоятельство подтверждалось значительным увеличением агрегационного потенциала тромбоцитов и эритроцитов (р<0,05).

Высокое содержание ЦИК (р<0,01), снижение поглотительной функции ПЯЛ (р<0,05), гипер. родукция АФК (р<0,05) в большей степени характерно для больных диффузг я формой заболевания. Существенные различия установлены в содержании медиаторов воспаления. Так, у больных с ограниченной формой отмечено увеличение содержания Ш. 2а (р<0,05) и серотонина (р<0,05) по сравнению с контролем, в то' время как при диффузной форме имела место тенденция к увеличению продукции ПГЕ и повыш ни концентрации гистамина (р<0,05).

Среди обследованных больных СВ отдельно выделены пациенты с ишемическим синдромом нижних (ОТ, УП) и верхних (НАА) конечностей. В отличие от синдрома Рейно у больных СКВ и ССД при указанных заболеваниях снижение артериального кровотока было постоянным и не имело. присущих синдрому Рейно эпизодов вазоспазма. Хотя причины паз-вития ишемического синдрома при СВ во многом отличны и прежде всего по уровню поражения -осудов, их излюбленной локализации, нередко регистрировались сходные кожные проявления (сетчатое ливедо, язвенно- некротические изменения). Следует отметить, что во всех подобных случаях исключался антифосфолипидный синдром (А. А. Баранов). Для верификации диагноза, уточнения генеза сосудистых поражений всем больным проведена биопсия кожно-мыаечного лоскута, подтвердившая

воспалительный характер изменений сосудов. По данным бульварной вн-гиоскопии выявлялся спазм артериол, обеднение капиллярной сети, замедление и сладжиро*чние кровотока.

Наряду со сходными изменениями, в том числе увеличением концентрации ЦИК. спонтанной продукции АФК. снижением поглотительной способности лейкоцитов (табл. 4). установлены и существенные отличия, зависящие от распространенности сосудистых поражемй. Так, функциональный резерв ПЯЛ при смешанной форме ОТ оказался ниже (р<0,05), чем при периферической. При всех генерализованных формах СВ выявлялись аневризмы венул, сосудистые Гклубо«ки". регистрировались более выраженные реологические нарушения. При ишеми.еском синдроме у больных ОТ и НАА с.мечено повышение концентрации прес-сорных серий ПГ, в то время как при генерализованных формах - ПГЕ. Эти различия не зависели от активности и давности .»аболераийя. При развитии язвенно-некротических изменений, Например, у пациентов кожно-громбангитической формой,УП, преобладала продукций депрес-сорных серий ПГ (р<0,05). Уровень вазоакгивных аминов был повышен у всех гр. лп больных. Наиболее значимым оказалось увеличение концентрации серотонина (р<0,05) при периферической форме ОТ и гиста-мина (р<0,05) при кожно-тромбангитической форме УЛ.

При ГВ на фоне гиперпродукции ЦИК и АФК, снижения поглотительной способности лейкоцитов (табл. 4) сохранялось равновесие в ПГ-синтетазной активности, отмечено увеличение концентрации гисга-мина (р<0.05) и серотонина (р<0,05) по сравнению с донорами.

Следует отметить, что у всех групп больных, несмотря на увеличение концентрации ингибиторов воспаления (ААТ, АЫГ, гистаминазы, МАО), их уровень не соответствовал содержанию медиаторов воспаления.

ТаБл* а 4

Уровень ЦИК м функциональная активность ПЯЛ у больных систем» « склеродермией! системными васкулитами и у здоровых. (М1г>)

|Грулпы Показ а т е я и

.обследованных ЦИК, ед.экст. СХЛ, имп/мии ихл, имп/мии СИС (ИХЛ/СХЛ) а X

,Здоровые лица п-20 32,68*12;22 п-20 10620,431 8833,37 п-20 11г"?О9,0Э1 10214,92 п-20 2,9110,69 п-20 7. ,9313,22 п«20 3,9210,31

|Ьальныь ССД 1 1-в группа п-9 97,3126,24** П-9 6*726,51 26691,2** п-9 547605,/1 12347,7*« п-9 0,8710,33« п-9 61,0413,23 п»8 4,8910,46

2-я группа п-7 123,3313,14*4 р<0,01 п-7 63090,01 18846,0** 483640,31 12467,6« п-7 0,3610,29** п-7 33,4714,31«« р<0,03 п-7 4,4 10,49

1Больные ОТ •1-я группа п«30 93,3914,32*» п-10 183179, 127892,0« п-10 102960, 23006,7» п-11 2,7810,36 п-11 43,6012,74** п-11 4,3310,41

2-я группа п-23 112,9214,71*« п-9 70938,01 19921,4* п-9 384438,11 11371,8« р<0,03 п-10 0,7610,2^*« р<0.03 п-12 34,9212,77« р<0,03 п-12 4,7110,32

'Больные НДА '1-я группа п-33 1 Ы,80127,40** .»7 34007,451 9437,43 п-7 37381,41 8437,8** п-7 2,4010,41 п-12 43,3012,64** п-12 4,3110,24

'2-я группа П-10 139,0119,24** п-7 34244,01 14319,0 п»7 33330,71 16287,3 п-7 1,3710,70 п-13 35,2313,60* р<0,03 п-13 4,4210,23

- 26

Табпииа 4

(продолжение!

Уровень ЦИК и Функциональная активность ПЯЛ у больных системной склеродермией, системными васкулитами и у здоровых (Mim)

Группы Показ »голи

обследованных ЦИК, ед.экст* СХЛ, имл/мий ихл, имл/ми < сис (ИХЛ/СХЛ) в X

3лотовые лица п«20 32,68112,22 п«2'' 10443,61 2333,76 п«20 110209,031 10214,92 п-20 2,9110,69 п-20 78,9315,22 п-20 5,9210,51

- Больные УП 1-я группа п»10 106,8314,74** п-7 64726,31 26691,2* 432243,72 84189,6* п-7 0,8820,33* п-7 53,016,36 п-7 4,7110,20

2-я группа 1 ■ . п»8 111,7216,82*» л»7 29602,81 10343,3 п-7 412302,82 34123,6* п-7 2,2011,14 п-8 43,6012,74** п-8 4,5110,34

Больные ГВ п«2В 123,2111,94** п«10 21^30,01 8991,1 п-10 937796,61 491373,1* П-10 1,8310,47 п-15 48,014,32* п-15 4,3210,27

Примеч.-чие! Звездочками обозначены показатели, достоверно отличапкиеся иг контроля (одна - р<0,03, две - р<0,01). Р-доетоверность различий меяду гр) 1Лами больных.

Таким образом, на основании проведенного исследования установлено, что в основе развития большинства сосудистых поражений лежат воспалительные изменения сосудов микроциркуляторного русла, связанные о иммунокомплексной патологией. Персистенция ЦИК ь известной мере обусловлена снижением поглотительной активности лейкоцитов. Однако этим не ограничивается роль ГШ в "поддержании" воспаления. Установлена глубокая "дезорганизация" в функционировании системы ¿ислородзависимого метаболизма. Несмотря на прирост генерации при стимуляции, функциональный резерв ПЯЛ резко снижается. Следует однако отметить, что наиболее глубокие нарушения в системе кислород-зависимого метаболизма регистрируются как раз у тех пациентов (НО, у которых уровень спонтанной продукции не отличается от значений доноров. Результаты корреляционного анализа (табл.5) позволяют утверждать, что стимуляция кислородзависиног .< мэтаболзпзш ПЯЛ связана с иммунными комплексами (рис.4). Высокая спонтанная продукция АФК может рассматриваться в качестве компенсаторной реакции, направленной на их элиминацию. Однако в условиях снижения активности антиоксидантных факторов (К. Н. Агииева, 1988; Е. С. Калия, Н. Н Санько, 1091) избыточная генерация во внеклеточное пространство АФК может опосредованно приводить к нарушениям механизма межклеточной кооперации, взаимодействия лейкотриенов, интерлейкинов и простат ландинов (VIII1апв,1983), повреждению эндотелия (СЬаэЬу еЬ а1. ,1987; Вгеес1уе1<1 еЬ а1. ,1988). Тем более, что несмотря на дефект Рс-рецепции ПЯЛ, возможно, связанный с "блокадой" их иммунными комплексами (ЕЛ. Крылов, 1992). частично сохраняются резервные воэ-ыожности к выработке кислородных метаболитов при воздействии черев легегинзависимые контакты, а в качестве стимуляторов могут выступать

Таблица S

Корреляция между ЦИК. АФК и ПГ g больных системной красной волчанкой, системной склеродермией.системными васкудитаии

Г.цппы п ЦИК-АФК (lHK-lirF2a ЦИК-ПГЕ ЙФК-ПГЕ A*K-irF2a

больных

СКВ 1-я группа 15 +0.52 -0.54 «0.12* «0.15* «0.58

2-я группа 12 •»0.61 ♦0.27» «0.71 -0.78 -0.81

3-я группа И «0.59« -0.14* «0.23* ♦0.71 «0.88

4-я группа 9 40.66* -0.61* -0,14* «0.11* «0.64*

ССД 1-я группа 8 -0.77 «0.51* «0.11* «0,14* «0.63*

2-я группа 7 «0.71* -0.33* «0.12* «0.55* -0.21*

Нйй 1-я группа 8 «0.21* -0.74 «0.13* «0.11* «0.86

2-я группа 7 ♦0.71* -0.14* «0.71* 40.67* -0.11*

ги К. 1 «0.84 «0.14* «0.73* 0.12* -0.13*

ОТ 1-я группа 10 «0.64 -0.58* -0.16* «0.21* «0.17*

2-я группа 9 «0.68 -0.17* «0.1¿* «0.16* +0,13.

9П 1-я группа 7 -0.82 «0.89 «0.38* «0,17. «0.13*

2-я группа 7 «0.27* -0.25* +0.17* «0.13* -0,78

примечание: Звездочкой обоэиачен коэмициенг корреляции "г" с Р>0.05.

разнообразные микробные и несгецифические факторы, в том числе и продукты дезорганизации соединительной ткани (\teiss. 1089).

Причастность АФК к регуляция процессов скнтева и высвобождения медиаторов воспаления подтверждается результатами мноп шсленных исследований (К1ещуе1<1 е*. а1. ,1989). Разумеется,мы далеки от мысли утверждать, что среди механизмов запуска патологических реакций ведущая роль принадлежит АФК. Однако проведенные исследования показа--и несомненную связь их прежде всего с метаболизмом ПГ (табл.5).

Ыэжно предполагать, что в условиях иымуиокомплексного процесса наругается универсальный механизм регуляции клеточных функций, контролируемый системой ПГ-нуклеотидциклаза-циклические нуклеотиды. Корреляционный анализ показал, что у больных с преобладанием прес-сорных серий ПГ уровень тромбоцитарпого серотошша и (или) гистами-на максимальный и способствует проявления проагрегантного действия ШТ2а. Однако и у больных с гиперпродукцией воспалительных серий (ПГЕ) тромбоциты сохраняют способность (кроме НС) к адсорбции серо-тонина и гистамина, что может свидетельствовать об извращенной реакции системы ПГ-циклические нуклеотиды. В совместных исследовани--х с Н1Е Прибыгковым (1991) показано, что реализация действия ПГЕ у больных РЗ, в отличие от группы сравнения, осуществляется черев повышение уровня цП®. Необходимо также подчеркнуть, что изменения СДП может иметь существенное значение в регуляции функции иммуно-компетентных клеток. Так. подтверждена роль ПГЕ в снижении фагоцитарной активности лейкоцитов, супрессорную функцию оказывают также гистамин и в меньшей степени серотонин.

•■» Наряду с общей тенденцией, заключающейся в изменении ПГ-синте-тазной активности, установлены существенные различия в характере взаимодействия ЦИК, А® и ПГ у больных с г^которыми субтипами вабо-

Табл -'да 0

Коэффициент ннохественной корреляции между ЦИК, АФК, ПГ и медиаторами воспаления при системой красной волчанке, системной склеродермии, системных васкулитах

Группа больных п ЦИК/АФК/ ПГЕ ЦИК/АФК/ ШТ2а АФК/ПГЕ/ серотонин АФК/ПГГ2а серотонин ЙФК/ПГЕ/ гистамин АФК/ШТ2а/ гистамин

СКВ 1-а группа 2-а группа 3-а группа 4-а группа 15 12 И 9 +0.70 +0,44» ♦0.71 +0.53* +0.68 +0.69 +0.17* +0.59* +0,59 +0.45* -0.79 +0.18* +0,18* +0.78 -0,27* +0.72 +0.21* *0.17* -0.67 +0.14* -0.52 +0,21* +0,16* -0.17«

ССД 1-а группа 2-я группа 10 7 -0.19« +0.48* +0.72 +0.41* +0.23« +0.18* +0.64 +0.48* +0.45* +0,51* +0.56* +.«.29*

НАА 1-а группа 2-а группа 8 7 +0.30* +0.81 +0.51* -0.26* +0.32* +0,11* +0,26* +0.44* +0.35* +0.81* +0,46* +0,41*

ГВ 7 +0.89 +0.64* +0.72 +0.23* +0.84 +0,17* +0.21* +0,17*

ОТ 1-я группа 2-я группа 10 +0.35* +0.48* +0,10* +0.58* +0.78 +0.29* +0.3'* ♦О.ЗЬ* +0,13* +0.51»

ЯП 1-а группа . 2-я группа 7 7 +0.62* +0.57* +0.87 +0.25* +0.39* +0.18* +0.60« -0.85 +0.13* -0,18* +0.69* +0,36

Примечание: Звездочкой обозначен коэффициент корреляция "г" с Р>0.05.

леваний. Используя метод множественной корреляции (табл.6), было показано, что у больных с выраженной воспалительной реакцией выявляется тесная взаимосвязь между содержанием ЦИК, АФК и ПГЕ. Можно предполагать, что А®, активируя фосфолипазу А2, способствуют синтезу ПГЕ. В то же вре- я ингибирующего влияния ПГЕ на активность ПЯЛ, по крайней мере в отношении функционирования бактерицидной кислородвависимой системы,не установлено, что, возможно, связано с существенным дефицитом цАЫФ в лейкоцитах (С. КХ Банджюлене, Р. А. Сили-павичюге,1987). Такая картина характерна для большинства больных и только при НС характер взаимосвязи имеет противоположную направленность. Если исходить из известных представлений о том, что ПГЕ повышает внутриклеточное содержание цАМФ и тем самым снижает уровень функционирования метаболических систем ПЯЛ, то этим можно объяснить снижение спонтанной генерации у больных НС.

Тесное взаимодействие ЦИК, АФК и прессорных серий ПГ установлено у ряда больных (ПВ, СР, ССД. НАА), у которых в клинической картине преобладает вазоспастический и/или ишемический синдромы. Более сложным представляется объяснение причин гиперпродукции ПГГ2а у больных ВН. Нельзя исключить, что она связана с артериальной ги-пертензией, выявляющейся у большинства больных этой группы.

Таким образом, проведенные исследования показали, что в условиях иммунокомплексного процесса не только АФК оказывают существенное влияние на биосинтез ПГ, но, вероятно, и они влияют на функциональную активность ПЯЛ. Можно предполагать, что АФК изменяют ПГ-синтетазную активность и тем самым способствуют увеличению продукции оазличных серий ПГ.

При сопоставлении результатов множественной корреляции у больных различными субтипами СКВ установле' а существенные раз/ччия в

- за -

Квв^нцитт лин«

■лацим

0.31вЭ<Р < 0.03)

303972

154479

102986

3149Э

ЦИК

171.73 Э4Э.50 313.23

Рис. 4.. Корраляцма тяш ЦИК (в «д.мот.) .и <**К (а ынп/шн,) и ^оамыи ГКЙ с пармформчаоимнм ааскилитани.

687.00

г ист <«ин ' сьрот онин

«

1 *

1

Г ГГГЛ7'!

1 ■ . i < ■■. а •• т

!':!' '" ' * * <

. д.- - ;

. -.-.у. , ( < Л,

4 О.О41З£ Зю.оюг «

0.0240 10.0034 , 0.0361. 10.0033 . 0.0687 10.0043 . 0.1433 10. ¿1281 . ■я о.овоо г, Г : ♦0.012'» с,

контроль П» Сф контроль П* С*

РИС. 5. Содержание гмстанаиа и варотонмна (оба -а мкг/ нл! в плаэн« <ольн»к о<лыт«рнрмя>»т троивангн-нтои.

Л* - периферическая, С» - смешанная формы ОТ.

механизмах регуляции содержания медиаторов воспаления. Несмотря ни то. что у большинства больных содержание АФК коррелировало с уровнем ЦИК (табл. б), дальнейшая реализация во многом определялась включением тех или иных серий ПГ. Бели рассматривать толь э влияние АЖ на содержание ГО, ВА и их ингибиторов, то выявляется известное сходство в механизмах регуляции содержания медиаторов воспаления. Так. повышение в плазме крови АФК приводит к увеличению содержания меротонина. гистамина или калликреина и в то же время - к подавлению активности ингибиторных систем. Однако выявленные особенности зависят от характера сосудистых поражений при РЗ. У больных ПВ установлено взаимодействие к^жду АФК, прессорными сериями ПГ и гистамином (г—0.52. р<0,05), в то время как при ВН кислородные радикалы и ШТ2а взаимодействовали с серотонином (г-+0,78, р<0,01).

Таким образом, на основании представленных де-ных можно придти к заключению, что у больных ПВ увеличение содержания серотонина мо-дет быть обусловлено непосредственным влиянием АФК на клетки-носители медиаторов воспаления (тромбоциты, тучные клетки). При этом, несмотря на гиперпродукцию 1ПТ2а, изменение окислительных процессов приводит к уменьшению концентрации тромбоцитарного гистамина Высвобождение последнего, как известно, может реализовываться через различные иммунные (ИГЕ. компоненты комплемента) механизмы (РеЫшп е1 а1. .1983; М1кесг еЬ а1. ,1985), а также при участии ПЯЛ (ЕГ. Ама-туллин и соавт. ,1989; СапыБз! а1.. 1981).

Известно, что у больных ВН отмечается снижение уровня тромбоцитарного серотонина (РагЫат еЪ а1. .1980). Сходные данные получена и в настоящем исследовании, но только у больных ПС. Необходимо подчеркнуть, что при люпус-нефрите серотонинемия свяаана в большей степени с депрессией уровня гистамина. чаксимально выраженной при

НС. Снижение содержания ВА в тромбоцитах излет быть" обусловлено гиперпродукцией ПГЕ, что подтверждается взаимодействием между АФК, ПГЕ, серотонином и гистамином (г—0,79,р<0.05 и г—0.67, р<0,05 соответственно) .

У больных ССТ вазоспастические реакции, как уже указывалось, опосредуются ПГР2а, синтез которого находится под контролем (г-+0.60. р<0,05). Модулирующий аффект прессорных серий ПГ установлен в отношении калликреина (г-+0,74.р<0,05) и серотонина (г-+0,59, р<0,05). Известно, что ШТ^а повышает внутриклеточное содержание цГМФ и тем самым способствует высвобождению вьеокореактогеиных веществ, обеспечивающих в данном случае развитие прежде всего вазос-пастического синдрома. При диффузной форме, особенно при развитии трофических язв, отмечена взаимосвязь лежду содержанием ПГЕ и гистамином (г-+0,б4,р<0,05), что, вероятно, объясняется гиперпродукцией провоспалительных серий в очаге воспаления и привлечением тучных клеток При электронномикроскопическом исследовании биоптатов кожи установлено увеличение их количества в периваскуля^ном пространстве и появление ультраструктурных признаков их дегрануляции.

В группе больных СВ, несмотря на известное сходство во взаимодействии ЦИК, АФК и ПГ, механизмы регуляции содержания медиаторов воспаления существенно различались. У больных ГВ при кезнатательном повышении содержания ПГЕ его модулирующий эффект оказался выраженным. Так. установлен? взаимосвязь между содержанием ПГЕ и концентрацией тромбоцитарного серотонина и гистамина ( Г-+0.71, р<0,05; г-+0,76,р<0.05). Активация ККС у этой группы больных связана. вероятно, не только с воздействием ЦИК (Г-+0.54. Р<0.05), но и происходит в результате увеличения кшшнсннтезирупцей активности ПЯЛ (К1е1пуе1<1 еЪ ал. ,1889). Об этом свидетельствует не только тес-

нал связь между содержанием АФК и калликреином (г-+о,74, . р<0,01). но и угнетение антипротеазной активности крови (ААТ, г—0,72, р<0,05) во время "респираторного взрыва".

Обращает на себя внимание и тот факт, что у больных выявляется достоверная взаимосвязь между содержанием ЦИК. АФК, ПГЕ и концентрацией серотонина (г—0,67, р<0,05; Г-+0.78, р<0,05; г-Ю,б7, р<0,05). Однонаправленное воздействие кислородных радикалов и лепрессорных серий ПГ способствует увеличению адсорбции тромбоцитами серотонина. Можно предполагать, что в результате изменения окислительных процессов нарушается соотношение цАМФ/цГМФ и чувствительности рецепторного аппарата тромбоцитов к воздействию первичных посредников (К1Н. Прибытков и соавт. ,1992).

Исследования, которые были проведены у больных НАА, показали, что ЦИК и АФК являются активными регуляторами соде! ания медиаторов воспаления. Линейная зависимость мевду содержанием А<Ж и ОИУК (г— 0,72, р<0,05) и корреляция АФК и МАО (г-+0,60, р<0,05) объясняет гистаминемию у этой группы больных.'

Анализ данных, подученных при обследовании больных УП, позво--лет предполагать, что, несмотря на тесную взаимосвязь между содержанием ЦИК, АФК и ПГ, основное регуляторное воздействие на содержание медиаторов воспаления и уровень их ингибиторов оказывают ЦИК и АФК. Цзи этом сохраняется закономерность, свойственная ряду рассмотренных выше форм РЗ. которая заключается в высокой реактогенно^-ти АФК, направленной на повышение содержания ВА и подавление уровня их ингибиторных систем.

Сравнительная оценка влияния ЦИК, АФК и ПГ на содержание медиаторов воспаления у больных ОТ позволила установить существенные различия у больных периферической и смешапой формами заболевания.

Так. у пациентов с периферической формой и выраженными трофичес. ими расстройства)® установлена взаимосвязь ЦИК с уровнем серотонина (г-+0,60, р<0,05), в то время как АФК взаимодействовали с гисташном (г—0,70,р<0,05). Приведенные данные позволяют высказать предположение о необходимос-и присутствия ПЯЛ в реакциях высвобождения гистамина и /или/ о непосредственной участии АЯ£ в этих процессах, а также объясняют причины увеличения концентрации тромбоцитарного серотонина при киемическоы синдроме. При смешанной форме ЦИК и АФК конкурируют за влияние на уровень ВА в тромбоцитах. Так, обратный характер взаимосвязи отмечен между содержанием ЦИК и серотонином (г -+0,60, р<0,05), АФК и серотокином (г—0,53, р<0,05). Эффект кислородных радикалов, вероятно, оказывается более весомым, так как у пациентов этой группы преобладает уровень гистамина (рис.5). Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на гиперпродукцию прессорных серий ПГ при ишемическим синдроме, установлено взаимо-дейстр"е между ПГЕ и серотонином (г-+0,71, р<0,05), подтверждающее ранее высказанное предположение об изменении чувствительности ргцепторного аппарата тромбоцитов.

Таким образом, у больных СКВ, ССД и СВ в условиях гиперпродукции ЦИК при рассмотрении вопросов регуляции содержания медиаторов воспаления необходимо учитывать, что наряду с непосредственным или через компоненты комплемента воздействием ЦИК на клетки-носители медиаторов воспаления, существенную роль играют АФК. Нами установлено, что повышенная адгезивность ПЯЛ связана преимущественно с сывороточными факторами. Известно, что фиксация ПЯЛ к сосудистой стенке сопровождается повышением активности метаболических систем, в том числе и кислородзависимых, с образованием и высвобождением во внеклеточную ср^ду высокореактогенных соединений, способных

' * 37 "

повреждать тетки (Volss S. J. ,1980). При коптакт? с зндотелиоцитами происходит обнажение лектинподобных участков мембраны ПЯЛ, благода-' ри чему кногке неспецифические {ai сгори, в том числе и продукты деградации соединительной ткани (Vapaatalo.1986), могут оказ1~>ать мощеное иейтрофилстимулируюпге действие. Исходя из представленных ■■'данных,- можно предполагать, что у больных указанными формами РЗ в ' большей или меньшей степени происходит, повышение адгезивной функции гш. Циркуляция в крови "активированных" ПЯЛ создает условия для высвобождения во внеклеточное пространство избыточного количества А ЯК. Гиперпроду1сп!я их приводит к активации метаболизма полинена-еизешш жирных кислот и в конечном итоге к нарушению процессов ПГ-скнтетазпсй активности. Установленный нами дисбаланс в синтезе различных серий ИТ опосредовался А® и во многом определял не только выратаниость воспалительных изменений, но и оссС нности сосудистых поражений. Нарушения в система медиаторов воспаления, установ-лешше у большшстЕа. больных, связаны не только со способностью А2К регулировать содержание ВЛ. гашшоз. но н подавлять активность ААТ, AMT, гистаминазы и ШО С рис. 6).

Высокий уровень ACIt, ПЗ и Е\ при снижении уровня 1ШГИбнторных систем способен приводить к деструкции тканей, а том числе и сосудов. В этих условиях особенно важен установленный наш факт, что даже при дисфункции Fc-рецепторов ПЯЛ сохраняют возможность увеличивать продукцию А® при воздействии различных неспецифических веществ, в тем числе и тех, 1юторие образуются в результате деструк: ции соединительной ткани (Vapaatalo, 1985). Этот эффект опосредован через лектгятодобные контакты, обнажающиеся, как уже указывалось, при адгезии ПЯЛ к эндотелиоцитам. Заизггиая функция последних может существенно снижаться из-за подавления Ш продукции аденозинр и ПЦ

(Roberts et al. ,1085). Вместе с-тем окисление ААТ приводит к увти-ченшо активности нейтрофильной:эластагы, одного из многочисленных ■¡акторов, участвующих в развитии сосудистых поражений (Klelnvold et al. .1989).

Таким образом, у больных с РЗ создаются серьезные предпосылки для развития нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. J'^boct-но, что тромбоциты накапливают такие биогенные амины, как серото-нин, адреналин и гистамин, причем адсорбционная способность является показателем их жизнедеятельности (А. С. Шитикова, 1982; Van г Zwleten,1087). Исходя из указанных фактов, наибольший интерес вызывает установление взаимосвязи между биохимическими процессами, происходящими в тромбоцитах и их функциональной активностью. В наших исследованиях у большинства больных урс ^ень тромбоцетарного серото-нина или превышал значения доноров, или не отличался от иих. Необходимо отметить, что серотонинемия установлена у больных РЗ, в клинической картине которых преобладали итемические расстройства. При нефропатии агрегационная функция тромбоцитов в большей степени определялась соотношением гистамин/серотонин.

Обсуждая роль ЦИК. АФК и различных серий ЛГ в регуляции содержания тромбоцитарного серотонина, мы пришли к заключению, что' ПГ группы Е и F2a, конкурируя друг с другом за связь с рецепторами, расположенными на мембране тромбоцитов, оказывают однонаправленное воздействие и способствуют адсорбции тромбоцитами ВА. В совместных публикациях с Ю. R Прибытковым (1991) показано, что в условиях гиперпродукции ЦИК нарушается дисбаланс тромбоксон-простациклиновой системы и циклических нуклеотидов. Исходя из этого, можно прс полагать, что нарушение чувствительности рецепторного аппарата тромбоцитов обусловлено изменением соотношения цАМФ/цГЫФ. При этом необ-

- за -

ходию учитывать, что при высокой концентрации тромбоцитарного серотонина рецепторы их насыпаны этим биогенным амином, что может обусловливать извращенную реакцию тромбоцитов в процессе агрегации (В. Г. Высоцкая, Т. Н. Лобкова»1983). Суммируя результаты пр веденного исследования, можно придг* к заключению, что одним из факторов, ответственных эа дисбаланс в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, является нарушение соотношения ЦН в условиях изменения окислительных процессов, обусловленного гиперпродукцией АФК.

С целью выяснения причин нарушения микроциркуляции мы изучали влияние ЦИК, АФЧ и ПГ на микрососудистое русло. В результате корреляционного анализа установлено, что каждый из указанных факторов вносит значительный вклад в повышение функциональной активности клеток крови. Интересно отметить, что существеннее влияние АФК и ПГ оказывали на агрегационный потенциал эритроцитов 'рис.7), уровень которого не всегда зависел от функциональной активности тромбоцитов (НС, НАА). а также на выраженность сосудистых и внутрисосудистых нарушений ьшкроциркуляции. Следует отметить, что данные о важной роли эритроцитов в изменении функциональных свойств тромбоцитов приводят и ряд других авторов (Л.З. Баркаган и соавт. ,1986; А. И.Грицюк и соавт. ,1991; БаШаЬасИ еЬ а1. ,1989), рассматривающих эритроциты в качестве "зачинщиков" агрегации тромбоцитов. При этом взаимодействие ПГЕ с агрегацией эритроцитов отражает, вероятно, их влияние на деформационную способность эритроцитов (Б. И. Кузник и .э-авт. ,1989). Регуляторами гибкости эритроцитарной мембраны, как известно, являются циклические нуклеотиды (Н. А. Федоров и со-ёЬт. ,1990). Эти данные, а также результаты бульбарнои ангиоскопии подтверждают важную роль эритроцитов в развитии нарушений микроцир-куляторного кровотока.

- 40 -

Ков+Фициант лиманном корралацми : -0.6432(Р < 0.05»

3.571

2.678

1.703

0.093

71202

142404

213606

284809

Рис. 6. Корреляции между АФК (• имл/мин.) и гистамина-«ой (в мкг/мп) у больных нефроп ческим синдромом.

Коо+фициамт лниаинои корреляции : 0.7034(Р < 0.03)

0.388

0.291

0.194

0.097

8 I-

9320.2

18640

27960

37281

Рис. 7. Корреляция между АФК (в имп/чн.) и скоростью агрегации эритроцитов (в ед.экст/мин.) у Больных системной склеродермией.

• - 41 - ■

Таким образом, необходимо подчеркнуть, что результаты прове денных исследований позволили углубить наши представления о патогенезе васкулита при РЗ. Независимо от того, являются ли иммунные комплексы инициальными механизмами в развитии сосудистых поражений,

• присутствие их в циркуляц"ч способствует повышению функциональной ' активности .ПЯЛ. 3 свою очередь снижение, их поглотительной' функции " приводит к персистенции ЦИК и снижению микробицидной активности.

• клесте с тем необходимо учитывать и тот факт, что "респираторный взрыв" у этой группы больных возникает и/или поддерживается в результате воздействия множества других факторов, в том числе и тех, которые образуются в результате деструкции соединительной ткани.

' Циркулирующие в крови "активированные" ПЯЛ генерируют АФК, обладах>-

• цне медиаторной и модулирующей фушщиями; Модулирующий э(1>фект АФК может проявляться снижением жизнедеятельности ш чунокомпетентных

] ¡слеток и поддерживать гилерпродукцию ЦИК, а также изменять перекис-ное окисление липндов, способствуя тем самым повышению ПГ-синтетаз-ной активности и высвобождению из 1слето1{-шшеней различных медиаторов воспаления. Сохраняющийся повышенный уровень спонтанной '.енерацкн А1К способствует "хронизавди" воспаления не только, как уже указывалось, за счет дисфункции иммунной системы, но и в результате высвобождения реактогешшх веществ, вызывающих деструкцию соединительной ткани и сосудов. Патологический процесс усугубляется с одной стороны, значительны» снижением уровня антиоксидантной с.^-темы и антиадгезивных сеойств эндотелия, с другой, связан с подавление« ДСК ингибнторных систем ГТ1> и ВА, дефицит которых сохраняется дУжз у больных минимальной агаивностью процесса Возникающий порочный круг, вероятно, поддерживается и з тех случаях, когда удаляются ЦИК /плазмафереэ.гемосорбция/, так как у больных РЗ сохраняется

воэможность стимуляции ГОЛ неспецифнчесюои факторами черев лет н-подобнье контакты.

Итак, результаты проведенного исследования позволили уточпить роль ЦИК. АФК и различных серий ПГ в регуляции содержания медиаторов воспаления и микроциркуляции. На этой основе возможна разработка принципиально новых схем лечения, которые по- ;олят предупредить грозные сосудистые и тромбоэыболические осложнения.

ВЫВОДЫ

1. В реализации иммунопатологического процесса у больных СКВ, ' ССД И СВ существенную роль играет взаимодействие ЦИК, АФК и различных серий ПГ, определяющее особенности функционирования системы медиаторов воспаления и микроциркуляции.

2. Высокая спонтанная продукция А<*А нейтрофильными гранулоци-тами обусловлена иммунными и неспецифическими факторами, что подтверждается прямой корреляционной зависимостью между содержанием ЦИК и спонтанной продукцией АФК, а также возможность» прироста уровня генерации АФК при люминолзависимой стимуляции.

3. Снижение функционального резерва и поглотительной функции ПЯЛ обусловлено не только изменением их рецепторного аппарата.в условиях гиперпродукции ЦИК, но и модулирующим влиянием ПГЕ. сорото-нина и гистамина.

4. АФК оказывают влияние на ПГ-синтетазную активность, а также концентрацию 1Ю и ВА. ^егуляция содержания медиаторов воспаления может осуществляться как путем непосредственного воздействия АФК на мембраны клеток, так и за счет их инактивируидей способности на ин-гибиторные системы.

б. Ишемический синдром у больных СКВ, ССД и СВ опосредуется прессорными сериями 11Г, приводящими к избыточной адсорбции тромбо-

датами'серотонкна. В большей степени указанные взаимоотношения ы-ражены у больных синдромом Рейно. При генерализованных формах ССД, СВ. развитии язвенно-некротических изменений, независимо от нозологической принадлежности, преобладают депрессорные серии (I ?Е) и определяется гистаминемия.

6. У больных НС депрессорные серии ПГ снижают уровень кисло-родвависимого метаболизма ПЯЛ, однако реактогенность А4К возрастает. Это проявляется прежде всего в снижении ингибиторной активности крови, в частности, уровня ААТ, серотонинемии вследствие изменения соотношения ВА в тромбоцитах. При ВН прессорние серии ПГ способствуют накоплению сер^тонина и гистамина в тромбоцитах, увеличивая их агрегационный потенциал.

7. При РЗ изменяется чувствительность рецепторного аппарата тромбоцитов, о чем свидетельствует появление проаг~егантных свойств у депрессорных серий ПГ. Это обстоятельство свидетельствует о влиянии окислительных процессов на соотношение ЦН в клетках-нос irre лях медиаторов воспаления.

8. Существенную роль в патогенезе нарушений сосудисто-тромбо--датарного гемостаза играют эритроциты, агрегационный потенциал которых зависит от выраженности "респираторного" взрыва, а также влияния депрессорных серий ПГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления сосудистых поражений наряду с тщатель jm клиническим обследованием необходимо юэмплексное исследование с проведением бульбарной ангиоскопии и биопсии кожно-мышечного лоскута.

2. В оценке активности воспалительного процесса могут быть использованы методы определения содержали« ЦИК, калликреина, БАЭЭ-эстсразы, гистамина и серотонина.

3. В оценке тяжести и распространенности сосудистых поражечий могут быть использованы показатели, отражающие функциональный резерв ПЯЛ (соотношение индуцированной (ИХ© и спонтанной (СХЛ) ХЛ. соотношение депрессорных (ПГЕ) и прессорных (ПГГ2а) серий ПГ, гис-тамина и серотонина.

4. Среди факторов, способствующих прогрессированию воспалительного процесса, необходимо выделить длительно сохраняющиеся нарушения агрегатного состояния крови (стазирование кровотока. "сладк"-феномен), повышенный агрегационннй потенциал тромбоцитов и

- эритроцитов, сочетающийся с другими призна!«ами ЛВС-синдрома- обнаружением фибринмономерных комплексов, продуктов деградации фибриногена, фрагментации эритроцитов.

5. Комплексная терапия РЗ с имм, локомплексными васкулитамн должна включать следующие группы препаратов: 1. Иммуномодуляторы, в том числе Тактивин для устранения дисбаланса иммунокомпетентных клеток и нормализации функционирования кислородзависимого метаболизма ПЯЛ; 2. Антиоксиданты. способствующие стабю—зации клеточных мембран и улучшающие текучесть эритроцитов в микроциркуляторном русле; 3. Антисеротониновые препараты для нормализации уровня .тром-боцитарного серотонина и чувствительности тромбоцитов к различным воздействиям; 4. Антипротеазные средства для подавления протеазного "взрыва" и нормализации системы первичного гемостаза; 5. Препараты калликреина для устранения дисбаланса в состоянии плазменного кини-ногенеза; 6. Дезагреганты, воздействующие на эритроцитарную (гепарин) и тромбоцитарную (трентал, ацетилсалициловая кислота) агрегацию.

6. Лечебные мероприятия рекомендуется назначать с учетом основных патогенетических звеньев и субтипов заболеваний. Всем больным необходимо включать в комплексную терапию Тактивин, антиоксид анты и дезагреганты. При ваэоспастическом и ишемическо.. синдроме дополнительно рекомендовано применять ангисеротониновые препараты и гепарин» при язвенно-некротических изменениях в зависимости от выраженности воспалительной реакции - контрикал или андекалин. Эффективность терапии нефропатий может быть повышена при совместном применении дезагрегантов, гепарина, антиоксидантов и иммуномодуля-торов.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ

1. Критерии активности патологического процесса у больных системной красной волчанкой и системными аллергическими васкулитами (в соавторстве с Р. Н. Штехиной, Н. П.Шилкиной. В И. Алексеевым) // Здравоохранение Белоруссии. -1980. -N1. -С. 14-17.

2. Характер микроцлркуляторных нарушений у больных системной красной волчашсой и системными аллергическими васкулитами в зависимости от особенностей органной патологии (в соавторстве с Р. Н. Поте-шгай. Н. П. Шилкиной, Л. Е Будометовой, В. Алексеевым) // Вопросы ревматологии. -1980. -N2. -С. 26-29.

3. Диспансерное наблюдение и этапное лечение больных системными аллергическими васкулитами (в соавторстве с Р. Н. Потехиной, Н. П. Шилкиной, Е И. Алексеевым, Л. Е Рудометовой) // Методичес.-ле рекомендации МЗ России. - Ярославль. -1980. -19с.

4. Базисная терапия системных аллергических васкулитов (в соавторстве с Р.ЕПотехиной, ЕП. Шилкиной. Е И. Алексеевым,Л.ЕРудометовой) 7/ Тезисы докладов Международного научного симпозиума по ревматологии. - Тбилиси. -1980. -С. 93-95.

5. Капилляротрофическая недостаточность у больных ревматическими заболеваниями и критерии ее диагностики (в соавторстве с

Р. Е Потехиной, Е И. Алексеевым, Е П. Шилкиной) // Тер. архив. =19!; 1 -N12.-С. 91-94.

6. Микроциркуляторные нарушения и их роль в оценке активности патологического процесса при системной красной волчанке и системных аллергических васку ггах (в соавторстве с Р. Е Потехиной, ЕЕ Алексеевым. ЕЕ Шилкиной) // Сборник научных трудов II ШШ им. Е Е Пирогова. -1980. -Вып. 14. - С. 148-160.

7. Экспертиэа трудоспособности и социальная реабилитация больных системными васку лит ами (в соавторстве с Р. Е Потехиной, Е Е Шил' кипой, Л. Е Рудометовой) // Вопросы ревматизма. -1981. -С. 43-46.

8. Сосудистые поражения в патогенезе ревматических заболеваний и пути их компенсации (в соавторстве о Р. Е Потехиной, ЕЕ Шилкиной, Е А. Романовым, Э.Ф. Ыалофеевой). - Тезисы докладов XVIII Всесоюзного съезда терапевтов "Предболевнь-болезнь-выздоровление". - Ленинград, Москва. -1981. - С. 629-631.

9 Сосудистые поражения в патогенезе системной красной волчанки (в соавторстве с Р. Е Потехиной, ЕЕ Шилкиной) // Вопросы ревыа-Т! зма. - 1981. -N2. -С. 19-21.

10. Ыикроциркуляторный гемостаз при системной красной волчанке (в соавторстве с 0. М. Демидовой) // Тезисы докладов I Всесоюзной конференции "Поражение сосудистой стешзд и гемостаз". - Полтава. -1981. -С. 164-165.

11. Диагностика схемных васкулитов (в соавторстве с ЕЕ Шилкиной, Ю. А. Кузнецовым) // Тезисы докладов II конференции ревматологов Эстонской ССР. -1991.- С. 212-214.

12. Ранняя диагностика диффузных болезней соединительной ткани н системных васкулитов (в соавторстве с ЕЕ Шилкиной. Ю. А. Кузнецовым) // Тезисы докладов V Всесоюзного съезда терапевтов. -Горький. -1982. -С. 247-249.

' 13. Особенности течения системной красной волчанки и системных васкулитов в завис гадости от'- возраста- и пола (в соавторстве с Й. П. Шилкииой) // Тезисы докладов X Европейского конгресса ревматологов. - М -1083. -С. 7.

•14. Шкроциркуляторн' >о нарувения при системной ¡фасной волчан-ке'-п системных васкулитах (в соавторстве с И Е. Ярыгкным, Н.П.Шилкн-ной) // Тезисы докладов X Европейосого конгресса ревматологов. - М.-.983. -С. 05.

15. Сосудистш поражения при системной 1срасчой волчанке (в соавторстве с КХ Ч. Прибыисовым) // Тевисы докладов Всесоюзного симпозиума "Васкулити. ангиопатшт, апгиодисплазин". - Львов.-1983. -}< 132*133.

16. Патогенез системных васкулитов (в соавторстве о ЕЕ 1йшш-юй, В. В. Шякшшн» Й. А. Кузнецовым) // Теанси лота: дев Всесоюзного ¡шпознуиа "Васкудлти, апгиопатии, вигяодисплоани". - Львов. -1983. -1.180-181.

17. Патология шпфоциркуляции при ревматических заболеваниях в соавторстве с П. П. Ш;шейной, П. Е. Ярыгшшм, К а Шшняшым, !. К Алетесевт, \1 А. Кузнецовым) // Тезисы Всесоюзной научной конфе-«нции "Актуальные вопросы нарушений гемодинамики и регуляции иик-■оюфкуляшм в клингасе и эксперименте". - № -1984. -С. 319-320.

18. Сосудистые нарушения в патогенезе люпус-нефрита (в соав-орстве с Ю. П. ПрибютсоЕШ). - Ревматология. -1084. -С. 19-21.

19. Коррекция нарушения шпфоциркуллщш при ревматических за-олеваииях (в соавторстве с Н.Г.Гусевой, В.И.Алексеевым, ИВ.йи-Июй. А. В. Щербаковым) // Тер. архив. -1985. -Н8. - С. 20-23.

20. Фармакотерапия нарушений шнфотфкуляции при ревматичешшх

заболеваниях (в соавторстве с Н. Г.Гусевой, Е И. Алексеевым, К а Ачи-киной, А. Б. Щербаковым) V/ Методические рекомендации ЫЗ России. -Ярославль. -1985. -20с.

21. Эффективность гепарнногерапии при иммунокомллексных васку-литах (в соавторстве с Н. П. Шилкиной, Ю. А. Кузнецовым) // Тезисы докладов 'I Всесоюзной конференции "Повреждения сосудистой стонки и гомостаз". - Шнек. -1983. -С. 415-417.

22. Значение радиснуклидных методов исследован«.. в диагностике васкулитов у больных ревматич. зкими заболеваниями (в соавторстве с

г 1й Н. Прибытковым, Я П. Шилкиной) // Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Современные способы лучевой диагностики в кардиологии". -Томск. -1990. -39-40.

23. Изменения дермы при эксперт'витальной системной красной волчанке (в соавторстве с 0. А. Назаровой, Г. Н. Плесковской) // Тевисы докладов Республиканской конференции "Проблемы гистофизиологии соединительной ткани". -Новосибирск. -1989. -С. 148-150.

24. Простагландины в патогенезе сосудистых по; жжений у больных ревматическими заболеваниями (в соавторстве с Ю. Н. Прибытковым, Н. П. Шилкиной) // Ревматология. -1989.-N3. -С. 7-11.

25. Актуальные проблемы патогенеза васкулитов при ревматических ваболеваниях // Тер. архив. -1990. -N9. - С. 147-151.

26. Клинико-иммунологические критерии оценки эффективности им-мунорьабилитации больных васкулитами при ревматических заболеваниях (в соавторства с В. А. Романовым, Н. П. Шилкиной, А. Е Цветковым, Е Г. Крыловым, А. Г. Бородиным) // Тевисы докладов 11 Международного симпозиума. -Дагомыс. -1990. -С. 130.

27. Клеточныо и гуморальные аспекты пе згенеза системной красной волчанки и системных васкулитов (в соавторстве с R А. Романовым, И. И Шилкиной, А. В. Цветковым, А. А. Барановым, А. Г. Бородиным) // Тезисы докладов I1 Международной конференции "Экологические аспекты иммунопатологические, состояний". - Алма-Ата -1990. -С. 160.

28. Функциональная активность полиморфно-ядерных лейкоцитов при системной красной волчанке (в соавторстве с Е А.Романовым, Н.П. Шилкиной, А. А. Невмятуллиным, Е Г. Крыловым, А. Г. Бородиным) // Ревматология. -1991. -N5. -С.

29. Уэдиатс.л! иммунного ответа при некоторых субтипах системной красной волчанки и системных васкулитов (в соавторстве с А. Е Аршгаювым, И И. Прибытковим, М.В. Можейко, Н. Н. Спириным) // Тезисы докладов IV Всесоконого съезда ревматологов. - Шнек.-1991. -С. 181 -182.

30. Легочные васкулиты в клинике ревматических заболеваний (в соавторстве с Н. П. Шилкиной) // Тезисы докладов Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания.-Челябинск.-N1442.

31. Варианты сосудистых поражений при экспериментальной системной красной .волчанке в зависимости от генотипа (в соавторстве с Г. Н. Плесковской. О. А. Назаровой, А. Е Аршииовым, Е А. Наг "новой) // Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда ревматологов. - Шнек. -1991. -С. 181 -182.

32. Свободные радикалы кислорода и их влияние на медиаторы воспаления у больных системной красной волчанкой (в соавторстве о А. Е Аршиновым, Е Л. Крыловым, М. Е. Можейко, А. Г. Бородиным) // Рэвма-тология. - 1991.- N1.-С. 16-18.

33. Сосудистые проявления как критерий активности и тяздсти некоторых ревматических заболеваний (А.С.Полтырев, А.ЕАршинов, Е. К Кауфман. II. Н. Сиирин, КХ И. Прибытков) // Тезисы докладов Пленума правления Всероссийского научного обш/эства ревматологов. - Пятигорск.- 1991.- С. 7.

34. Нейтрофильные граиулоцнты и х роль в регуляции тканевого гемостаза при некоторых ревматических заболеваниях // Тезисы докладов I съезда иммунологов России. -1992. -С. 371.

Подписано в печать 4.01.93, Формат 60Х341/16. Буетга газетная. Офоетнпя печать,

Точ. лГ 2. Тираж 100. Зпкпэ 3376. Типография Ярославского пслптехничзского института. Ярославль, ул.Советская, 14а.