Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Материалы к обоснованию ринонуз терапии персистирующей формы аллергического ринита

Яковенко Наталья Владимировна

МАТЕРИАЛЫ К ОБОСНОВАНИЮ РИНОНУЗ ТЕРАПИИ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФОРМЫ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА

Специальность: 14.01.03 болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Извин Александр Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Захарова Галина Порфирьевна

доктор медицинских наук, профессор

Пащинин Александр Николаевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

на заседании диссертационного совета Д.208.091.01 при ФГУ «Санкт-Петербургский ГОШ уха, горла, носа и речи Росмедтехнологий» по адресу 190013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи.

Автореферат разослан «Г^» _2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Дроздова Марина Владимировна

Защита диссертации состоится <С/_

£>'2011 года в^

часов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы. Аллергический ринит является одними из самых распространенных заболеваний в мире, заболеваемость которым в настоящее время не имеет отчетливой тенденции к снижению (Балаболкин И.И., 1998; Богова A.B., 1999; Польнер С.А. и соавт., 2008.; Лопатин A.C. и соавт., 2009; Гущин И.С., Козлов B.C., Пискунов Г.3.,2009; N.S.Jones et al., 1998). Результаты эпидемиологических исследований, проведенные в России свидетельствуют о том, что заболеваемость аллергическим ринитом за последние 20 лет возросла в 46 раз и пик ее приходится на молодой и трудоспособный возраст (Хаитов P.M., 1999; Лопатин A.C., 2004; Гущин И.С.,2006; Рязанцев C.B. и соавт., 2007; Абалевич М.М, 2008; Leynaert В., Neurich F, Barnes K.S.,2006). Кроме того, мониторинг опрошенных здоровых людей, не страдающих аллергическим ринитом, показал, что не менее чем у 40% из них наблюдаются те или иные симптомы аллергического поражения полости носа.

Симптомы аллергического ринита, беспокоящие пациента на протяжении многих лет, снижают физическую, эмоциональную, профессиональную и социальную активность, вызывают нарушение сна и тем самым резко ухудшают «качество жизни» и создают проблемы не только в обучении, но и в профессиональной карьере. Более того, больные аллергическим ринитом нуждаются в ежедневном применении дорогостоящих лекарственных препаратов, которые порой приходится применять пожизненно. Важность данной проблемы обусловлена еще и тесной связью аллергического ринита с такими распространенными заболеваниями, как острый и хронический риносинуит, аллергический конъюнктивит, а порой он является предиктором (дебютом) развития бронхиальной астмы (Hellings P.W., Fokkens W., 2006; Ciprandi G., Cirillo I., Pistorio A.,2008). Все вышесказанное подчеркивает не только медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы.

Несмотря на значительный арсенал средств, и методов лечения проблема рациональной терапии аллергического ринита во многом остается неразрешенной, хотя и интенсивно пересматривается в последние годы. Имеется ряд Международных согласительных документов по диагностике и лечению данной патологии. Сложность терапии аллергического ринита обусловлена необходимостью устранения этиологического и патогенетического факторов, поэтому современные взгляды на решение указанной проблемы основаны на применении общей и местной терапии с целью снижения частоты обострения процесса.

Кроме того, основным неразрешенным вопросом является не само лечебное воздействие на аллергию, а способ введения лекарственных веществ, который был бы наиболее эффективным и целесообразным.

С учетом этого было предпринято углубленное изучение клинико-лабораторных исследований, направленные на изыскание оптимальных и эффективных методов лечения больных с различными формами аллергического ринита, что позволило бы свести к минимуму клинические проявления и предотвратить возможные негативные последствия аллергического ринита.

Цель исследования Изучить эффективность применения глюкокортикостероидных препаратов с помощью низкочастотного ультразвука и средств иммуномодуляции при лечении больных с персистирующей формой аллергического ринита. Задачи исследования

1. Обосновать выбор и внедрить комплексное лечение персистирующей формы аллергического ринита введением интраназальных глюкокортикостероидов с помощью низкочастотного ультразвука, антигистаминных и иммуномодулирующих препаратов.

2. Исследовать динамику показателей функционального состояния слизистой оболочки полости носа, системного и местного иммунитета при применении разработанной комплексной терапии у больных с персистирующей формой аллергического ринита.

3. Провести сравнительный анализ эффективности лечения с помощью различных схем терапии по клиническим, лабораторным, функциональным и иммунологическим параметрам больных с персистирующей формой аллергического ринита.

4. Оценить системное влияние топических глюкокортикостероидов вводимых с помощью низкочастотного ультразвука по сравнению с традиционным путем введения.

Научная новизна. Впервые научно обоснована и разработана для клинической практики методика применения топических глюкокортикостероидов путем риноНУЗ терапии в качестве местного воздействия на проявления носовой аллергии.

Впервые установлено, что при использовании топических глюкокортикостероидов методом риноНУЗ терапии происходит более значимая нормализация функциональных показателей слизистой оболочки полости носа и показателей всех звеньев иммунитета у больных персистирующей формой аллергического ринита в сравнении с традиционным методом лечения.

На основании изучения динамики мукоцилиарной транспортной системы, функционального состояния слизистой оболочки полости носа и иммунного статуса разработаны рациональные и эффективные подходы к лечению и режим применения лекарственных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость С учетом функционального состояния слизистой оболочки полости носа и показателей иммунитета разработан патогенетически оправданный комплекс лечения аллергического ринита, включающий эндоназальное введение топических глюкокортикостероидов путем воздействия низкочастотного ультразвука с антигистаминными и иммуномодулирующими средствами.

Применение в комплексном лечении персистирующей формы аллергического ринита ультразвукового эндоназального метода введения топических глюкокортикостероидов приводит к более быстрому терапевтическому эффекту, что проявляется увеличением стойкой ремиссии и снижает частоту рецидивов заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплекс консервативного лечения больных персистирующей формой аллергического ринита, включающий применение топических глюкокортикостероидов, вводимых в полость носа с помощью низкочастотного ультразвука в сочетании с иммуномодулирующей терапией нормализует клинические проявления носовой аллергии, укорачивает период обострения и частоту рецидива заболевания.

2. Изучение риноцитограммы слизистой оболочки полости носа, показателей местного и системного иммунитета позволяют диагностировать степень выраженности аллергических воспалительных изменений и их динамику в процессе лечения.

Внедрение результатов исследования Практические рекомендации по результатам проведенных исследований внедрены в клиническую практику ЛОР -отделения Областной клинической больницы №2, в практику клиники оториноларингологии Тюменской Государственной медицинской академии, а также в поликлиники г. Тюмени.

Полученные данные включены и используются в учебном процессе на лекциях для студентов ТюмГМА, в семинарских занятиях с клиническими ординаторами и курсантами факультета усовершенствования врачей.

Апробация работы Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции врачей-оториноларингологов Тюменской области (Тюмень, 2007); на 54 конференции молодых ученых РФ (С-Петербург, 2007); II конференции УРФО «Современные технологии в оториноларингологии» (Тюмень, 2007); областном научно-практическом обществе оториноларингологов (Тюмень, 2008,2009); заседаниях кафедры оториноларингологии ТюмГМА (2008,2009); VIII конгрессе ринологов России (Оренбург,2009); заседании проблемной комиссии хирургических дисциплин ТюмГМА (2009); на научно-практической конференции молодых

ученых Сибирского и Дальневосточного федеральных округов с международным участием «Передовые технологии диагностики и лечения в

оториноларингологии» (Томск, 2011).

Публикации По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 4 из них -в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, в том числе 3 - в материалах международных, всероссийских и межрегиональных конференций; реферируемых журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Список литературы включает 222 источника, из которых - 129 отечественных авторов и 93 зарубежных, иллюстрирована 26 таблицами, 14 рисунками.

Личное участие автора Набор клинического материала, анализ и интерпретация полученных данных проведены автором самостоятельно. Все статистические результаты, представленные, в работе получены автором лично. Настоящее исследование проводилось в соответствии с планом НИР Федерального Государственного образовательного учреждения «Тюменская Государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (ГОУ ВПО ТюмГМА) по проблеме «Здоровье человека в Сибири», № государственной регистрации 01.200606996.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования

Настоящая работа выполнена в период с 2006 по 2009 годы. Под наблюдением находилось 102 пациента с аллергическим ринитом, в возрасте от 18 до 60 лет, у 25 (24,5%) из которых это заболевание сочеталось с бронхиальной астмой, у 17 человек прослеживается наследственный характер аллергического заболевания. Лиц мужского пола было 47 (46,1%) человек, женского - 55 (53,9%); наиболее высокий удельный вес среди наблюдаемых больных приходится на возраст 15-44 года. Средний возраст больных составил (М±т) 34,6 ±2,9 лет. Таким образом, в возрастном аспекте преобладали лица молодого и трудоспособного возраста, что придает данной проблеме не только медицинскую, но и социальную значимость. У большинства обследованных пациентов (48,1%) аллергический ринит протекает более 5 лет. Средняя длительность течения заболевания составила (М±ш) 6,9±0,7лет.

В работе использовалась классификация аллергического ринита в соответствии с рекомендациями ARIA (2008). Диагноз аллергического ринита основывался на

данных жалоб, анамнеза, оториноларингологического осмотра, исследования функционального состояния слизистой оболочки полости носа, данных параклинического обследования, а также после консультации аллерголога и выявления положительных кожных прик-тестов с бытовыми, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами.

Все обследованные больные, давшие согласие на проведение лечения были разделены на 3 репрезентивные группы. Распределение пациентов по группам выполняли с использованием компьютерных рондомизированных кодов, составленных методом случайных чисел по специальным таблицам (простой метод рандомизации Diggle G., Lohtz-Jimenez.f.et al., 1998).

В группу А включено 32 человека с персистирующей формой аллергического ринита. Данным пациентам топические глкжокортикостероиды (ГКС) вводили традиционным способом (в виде спрея).

В группу В включено 35 человек. Данным пациентам топические ГКС вводили методом низкочастотной ультразвуковой терапии.

В группу С включено 35 человек, данным пациентам топические ГКС вводили методом низкочастотной ультразвуковой терапии и применяли иммуномодулирующую терапию.

Пациентам во всех группах применяли антигистаминный препарат «Зиртек».

Всем больным, участвовавшим в обследовании проводилось общее клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, включающее в себя: сбор жалоб и анамнеза заболевания, инструментальный осмотр ЛОР-органов (осмотр полости носа с помощью эндоскопичесой аппаратуры фирмы KARL STORZ, Германия), исследование функционального состояния слизистой оболочки полости носа, ренгенологические исследования околоносовых пазух в прямой, а по показаниям и в боковой и аксиальной проекциях, изучение клеточного состава носовой слизи, исследования периферической крови и иммунного статуса, определение базальной секреции кортизола. Основной комплекс клинико-лабораторных исследований проведен с 2006 - 2009г.г. в ООО «Поликлинике консультативно-диагностической им. Е.М. Нигинского» и на кафедре ЛОР-болезней ТюмГМА.

Исследование функционального состояния слизистой оболочки полости носа включало в себя: ольфактометрию по методу Воячека В.И. (1934), исследование мукоцилиарного транспорта эпителия слизистой оболочки полости носа проводили по методике, разработанной Andersen et al., (1974), кислотность носового секрета определяли калориметрическим методом с помощью индикаторной бумаги фирмы «Phan», дыхательную функцию исследовали на аппарате «Masterscreen», фирмы «Jaeger».

Цитологическое исследование из полости носа (риноцитограмма) изучали с помощью мазков - отпечатков. Содержание эозинофилов и нейтрофилов в мазках - отпечатках оценивалось по способу Шеврыгина Б.В. (1998). При оценке клеточного представительства различных видов лейкоцитов в носовой слизи вычислялся в процентах удельный вес каждой клетки.

Иммунный статус изучали путем дифференцированной идентификации иммунокомпетеннтных клеток венозной крови. Клетки исследовали фракцией мононуклеаров, полученных с помощью центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографин, равной 1,077 г/л. Количественное определение Т и В-лимфоцитов с идентификацией популяций и субпопуляций их проводили в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител, имеющих флюоресцентные метки. Для этого использовали моноклональные антитела против основных поверхностных антигенов лимфоцитов (CD3,CD4,CD8,CD16,CD22), производимых в институте иммунологии МЗ России фирмой Sorbent Ltd. Клетки окрашивали в соответствии с инструкцией, разработанной фирмой-изготовителем. Окрашенные клетки анализировали на проточном лазерном цитометре прибором Faskan (США). Исследование гуморальных факторов защиты проводили путем количественного определения иммуноглобулинов изотопов классов G, А, М и Е, в сыворотке крови методом радиарной иммунодиффузии в геле по Mancini et al., (1965). Секреторные иммуноглобулины определяли с помощью методики Штеренгарца Б.П., Стефании Д.В. (1976) в модификации (Трофименко С.Л., Волков А.Г., 2001). Для более полного представления о состоянии специфической и неспецифической резистентности организма проводили определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом осаждения раствором полиэтиленгликоля (m.m.6000) (Меньшиков В.В., 1987). Результаты ЦИК оценивали с существующими нормами (с 3,5% раствором ПЭГ - до 50 ОП; с 5% раствором ПЭГ - 40-80 ОП; с 7% раствором ПЭГ - до 300 ОП). Функциональную активность нейтрофилов изучалась путем исследования фагоцитоза частиц латекса с подсчётом фагоцитарного показателя и метаболической активности нейтрофилов в НСТ-тесте (Федосеева В.Н. и соавт., 1990). Для контроля подобные исследования проведены у 30 практически здоровых лиц.

Для изучения системного влияния топических ГКС проводили определение базальной секреции кортизола в утренние часы.

Полученные результаты обрабатывались методом описательной и вариационной статистики с использованием стандартного лицензионного пакета программ прикладной статистики «Statistica 7.0 for Windows», 2007 (StatSoft, США) и программы Microsoft Office Excel 2007. Цифровой материал был статистически обработан с использованием достоверности различий Стъюдента;

использовали непараметрический критерий Манна-Уитни (и) для сравнения независимых выборок, критерий Уилксона (Ъ) при повторных измерениях (до и после начала лечения). Сравнение качественных признаков проводили с помощью критерия хи-квадрат (х2) Пирсона для производных таблиц сопряженности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе анкет пациентов (табл.1) выявлено, что в 100% случаев больные всех групп исследования предъявляли жалобы на затруднение носового дыхания различной степени. Также в 100% случаев констатирована жалоба на выделения из носа различного характера. В то же время нарушение обоняния отмечено у 65,6% пациентов в группе А, у 65,7% - в группе В и у 60% в группе С, таким образом больше половины обследуемых пациентов отмечали гипосмию различной степени. Такие жалобы, как зуд в полости носа, чихание выявлены у трети обследуемых пациентов во всех группах. Повышенную утомляемость, головную боль и нарушение сна регистрировали почти в 80% случаев у больных всех групп исследования. Анализ частоты жалоб с помощью критерия хи-квадрат не выявил значимых различий в структуре их, предъявляемых пациентами в различных группах исследования (р>0,05).

Таблица 1

Структура жалоб у наблюдаемых больных

Жалобы Группа А (п=32) Группа В (п=35) Группа С (п=35)

Затруднение носового дыхания 32 (100%) 35(100%) 35(10%)

Водянистые, слизистые выделения из носа, стекание слизи по задней стенке глотки 32(100%) 35(100%) 34(97,2%)

Нарушение обоняния 21(65,6%) 23(65,7%) 21(60,0%)

Зуд в полости носа 9(28,2%) 11(31,3%) 10(28,5%)

Чихание 7(20%) 9(25,7%) 11(31,4%)

Повышенная утомляемость 28(87,5%) 27(77,2%) 31(88,7%)

Головная боль: 24(75,0%) 26(74,2%) 25(71,4%)

Нарушение сна 28(87,5%) 31(88,6%) 30(85,7%)

Анализируя интенсивность выраженности клинического признака (табл.2), характеризующего течение аллергического ринита выявлено, что у всех наблюдаемых больных преобладающим риноскопическим признаком был отек слизистой оболочки полости носа - в 100 % случаев. У абсолютного большинства пациентов, были верифицированы явные признаки аллергического ринита в виде отделяемого из полости носа различного характера. Синюшная или бледно-серая окраска слизистой оболочки у 87,5% пациентов в группе А, у 91,4% - в группе В, у 82,8% - в группе С. Полипозные изменения слизистой оболочки полости носа

9

отмечена почти у 18% пациентов во всех группах исследования. Девиации носовой перегородки различной степени диагностированы у всех пациентов почти в половине случаев. Таким образом, значимых различий в наличии клинических признаков заболевания у пациентов всех групп исследования с персистирующей формой аллергического ринита не выявлено (и=438,0; р > 0,05).

Таблица 2

Данные риноскопии полости носа в сравниваемых группах

Риноскопический признак Группа А (п=32) Группа В (п=35) Группа С (п=35)

Отек слизистой оболочки 32(100%) 35(100%) 35(100%)

Синюшная или бледно-серая окраска слизистой оболочки 28(87,5%) 32(91,4%) 29(82,8%)

Отделяемое 32(100%) 35(100%) 35(100%)

Отек и увеличение задних концов нижних и средних носовых раковин 26(81,3%) 29(82,8%) 29(82,8%)

Полипы 6(18,8%) 7(20%) 6(17,1%)

Искривления носовой перегородки 15(46,9%) 17(48,5%) 15(42,9%)

Данные рентгенологического обследования констатируют, что у подавляющего большинства больных 96 человека (94,1%) выявлены различные поражения околоносовых пазух. Так, на первом месте по частоте поражения воспалительный процесс констатирован в верхнечелюстных синусах и клетках решетчатого лабиринта у 62 человек (60,7%). Изолированное поражение верхнечелюстных пазух констатировано у 21 пациента (20,5%). Одновременное поражение нескольких околоносовых пазух носа отмечено у 11 человек (10,7%). Однако у 2 человек (1,9%) имело место тотальное поражение всех околоносовых пазух, что клинически проявлялось гнойно-полипозным процессом. В большинстве своем поражение околоносовых пазух было двусторонним, симметричным.

По характеру поражения у 61 человек (63,5%) эти изменения носили характер «вуализации», пристеночное затемнение диагностировано у 20 человек (21,8%), гомогенное затемнение отмечается лишь у 6 человек (6,3%). Кистоподобное образование верифицировано у 9 (9,4%) человек. Эти данные подтверждают тот факт, что при аллергическом рините в процесс вовлекается не только слизистая оболочка полости носа, но и слизистая околоносовых пазух.

При исследовании дыхательной функции до лечения нормальные показатели отмечены лишь у 37% обследованных пациентов. Наибольший процент составляли пациенты с первой степенью нарушения дыхательной

10

функции - 45%. Наименьшую долю составляли случаи, когда регистрировали III степень нарушения дыхания, лишь у 2,5% пациентов. II степень нарушения дыхательной функции регистрировали у 17%. Общее нарушение дыхательной функции у исследуемых больных было выявлено у 62,5 %. Значимых различий в показателях у пациентов обследуемых групп выявлено не было (U=367,0; р>0,05).

Изучение транспортной функции мерцательного эпителия выявило, что снижение мукоцилиарного клиренса отмечается у 88% пациентов. В преобладающем большинстве случаев выявлена II степень (31 - 45 минут) нарушения сахаринового теста - у 45% обследованных больных. Наименьшую долю составляли случаи, когда регистрировали III степень нарушения транспортной функции (свыше 45 минут) при проведении теста - у 14%. I степень нарушения сахаринового теста (16 - 30 минут) регистрировали у 28% больных. Нормальные показатели мукоциллиарного транспорта (10 - 15 минут) диагностированы у самого меньшего числа пациентов в данной выборке у 11%. Среднее время сахаринового теста составило 37,8±2,9 (при норме 11,2±1,2) и достоверно не отличалось между исследуемыми группами (р>0,05).

При изучении кислотно-щелочного баланса слизистой оболочки полости носа выявлено, что у пациентов до лечения средняя концентрация водородных ионов составила 8,1 ±0,1 (при норме 6,8 ±0,2), что свидетельствует о смещении этого показателя в щелочную сторону и характеризует наличие воспалительной реакции в полости носа. Лишь у 15% человек уровень pH сохранялся в пределах физиологической нормы, в то время как сдвиг этого показателя в щелочную сторону констатирован у 85%. Значимых различий в исследовании кислотности носового секрета у пациентов с персистирующей формой аллергического ринита в сравниваемых группах выявлено не было (р>0,05).

Таким образом, полученные результаты изучения функции мукоцилиарного клиренса и исследования водородного показателя свидетельствуют о развитии у больных аллергическим ринитом мукоцилиарной недостаточности и сдвига pH слизистой носа в щелочную сторону, что создает условия для длительной персистенции патогенного агента на слизистой оболочке полости носа и проникновения его в подлежащие ткани.

Исследование обонятельной функции показало, что наиболее часто, была выявлена I степень гипосмии (нарушение восприятия 0,5% раствора уксусной кислоты) у 37% пациентов. II степень гипосмии (нарушене восприятия 96% этилового спирта) регистрирована у 19%. III степень нарушения обонятельной функции (нарушение восприятия настойки валерианы) отмечена лишь у 7% обследованных больных. Нормальные показатели функции обонятельного анализатора констатированы у 34% человек. Следует также отметить, что

гипосмии IV степени (нарушение восприятия 0,5% нашатырного спирта) во всех группах исследования отмечено не было. Общее снижение обоняния диагностировано у 66% пациентов во всех исследуемых группах. Значимых различий в исследовании функции обонятельного анализатора у пациентов в разных группах исследования выявлено не было (р>0,05).

При анализе мазков - отпечатков слизистой оболочки полости носа отмечено, что у больных аллергическим ринитом, по сравнению с группой ПЗЛ наблюдается выраженное повышение всех клеток с преобладанием эозинофилов (56,4±2,12; р<0,001), которые располагались группами или скоплениями и имели выраженные признаки деструкции, относительное снижение количества лимфоцитов (2,35± 0,18) с одновременным увеличением количества нейтрофилов (35,34±1,35; р<0,01), а также отмечается достоверное повышение десквамированного и метаплазированного эпителия (18,42± 2,15; р<0,01). Прослеживается повышенная деструкция клеток мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа (0,54±0,04; р<0,01), а также снижены показатели функциональной активности нейтрофилов (15,9±2,7; р<0,01) и способность к завершенности фагоцитоза (17,2±2,5; р<0,01). Одновременно с этим у больных аллергическим ринитом отчетливо прослеживается тенденция к снижению уровня секреторного IgA (0,30±0,01; р<0,01) и достоверно повышается (р<0,001) уровень IgE (1,95±0,02) в назальном секрете по сравнению с группой ПЗЛ, что свидетельствует о выраженной сенсибилизации слизистой оболочки полости носа, что согласуется с исследованиями (Mogi G., 1972; Ohachi J.et al., 1987).

Таким образом, у обследованных больных обнаружен дефицит местного иммунитета, как его клеточного, так и гуморального звена. Обнаруженные изменения в риноцитологической картине в определенной мере отражают динамику иммунопатологических сдвигов в слизистой оболочке носа при аллергическом рините и проявляются дефицитом иммунной защиты слизистой оболочки носа, нарастанием сенсибилизации и аллергизации.

При исследовании показателей периферической крови, кроме повышенного количества эозинофилов (более 5%) (р<0,001), у всех обследованных пациентов в лейкоцитарной формуле никаких отклонений выявлено не было, что согласуется с исследованиями Г.А. Гаджимирзаева и соавт., (2004).

Анализ показателей содержания иммуно-компетентных клеток с фенотипами CD3, CD4 и CD8 позволил установить разнонаправленный характер их изменений у больных аллергическим ринитом, которые характеризуются дисфункцией субпопуляций Т-лимфоцитов. Регистрируется выраженное уменьшение содержания Т-лимфоцитов, в основном за счет Т-хелперов/индукторов (СД4) (15,8±1,90; р<0,01), в то время как имеется тенденция к активации Т-супрессоров/эффекторов (СД8) (27,3±2,20). Вследствие

этого наблюдается значительное снижение иммунорегуляторного индекса СД4/ СД8 (0,6; р<0,001), в основном за счет уменьшения хелперных популяций иммунокомпетентных клеток. Следует отметить, что абсолютное количество В-лимфоцитов (СЭ22) (9,4±1,01) и натуральных клеток - киллеров (СЭ 16) (18,3±2,80) у больных аллергическим ринитом было выше аналогичных значений группы практически здоровых лиц. Зарегистрирована гиперпродукция (р<0,05) иммуноглобулинов всех классов ^ М (2,5±0,71), ^А (2,04± 0,40), особенно возрастали показатели реагиновых антител класса Е (176,58±3,45; р<0,001) в 16 раз и класса в (17,4 ±2,68; р<0,01). Отмечается также снижение способности фагоцитов к завершению фагоцитоза (46,12±3,10; р<0,01) и уменьшение ЦИК (40,23 ±4,05; р<0,01).

Суммируя сказанное, можно отметить, что у всех наблюдаемых нами больных имели место не только объективизированные клинические симптомы заболевания, морфофункциональные нарушения слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, но и нарушения иммунного статуса как местно, в очаге поражения, так и в системе в целом, что свидетельствует о формировании иммунопатологических процессов, способствующих реализации различных типов аллергических реакций,

Принимая во внимание, что при лечении аллергического ринита применяется большой арсенал фармакологических средств, как местного, так и системного значения и одним из основных таких препаратов являются топические ГКС. В этой связи мы применили иной путь введения их в носовую полость посредством назального низкочастотного ультрафонофореза.

Пациентам группы А топический ГКС «Тафен-назаль» (будесонид) вводили интраназально, по 2 дозе 2 раза в день в каждый носовой ход в течение двух недель (средняя суточная доза препарата составляла 400 мкг.).

В группе В больным топический ГКС «Бенарин» (0,05% раствор будесонида) вводили виде низкочастотной ультразвуковой терапии (НУЗ) курсом из 14 процедур, по 1 процедуре в сутки. Средняя суточная доза препарата составляла 166 мкг для одного пациента.

В группе С - «Бенарин» вводили посредством НУЗ терапии и применяли иммуномодулятор. При обосновании применения НУЗ - терапии мы исходили из того, что ультразвук является фактором биологической активации, адаптации и трофики организма, стимулирует крово- и лимфообращение, окислительные и регенеративные процессы (Николаевская В.Н., 1972). Исходя из того, что аллергический процесс является показателем недостаточного функционирования иммунной системы организма наблюдаемым нами больным в группе С проводилась иммуномодулирующая терапия препаратом «Полиоксидоний» (НПО «Петровакс Фарм», Россия) в дозе 12мг. (1 табл.) однократно, ежедневно

в течение 10 дней. Всем пациентам применяли антигистаминный препарат -«Зиртек», по одной таблетке (10мг.) в день, курсом на 10 дней.

Таблица 3

Структура жалоб пациентов после проведенного лечения

Жалобы Группа А (п=32) Группа В (п=35) Группа С (п=35)

Затруднение носового дыхания 18(56,2%) 13(37,4%)* 9(25,7%)*#

Водянистые, слизистые выделения из носа, стенание слизи по задней стенке глотки 17(53,1%) 12(34,3%)* 9(25,7%)*#

Нарушение обоняния 9(28,1%) 7(20,0%) 5(14,3%)*

Зуд в полости носа 2(6,25%) 2(5,7%) -

Чихание - - -

Повышенная утомляемость 11(34,3%) 9(25,7%)* 6(17,1%)*#

Головная боль 9(28,1%) 7(20,0%) 4(11,4%)*#

Нарушение сна 8(25,0%) 6(17,1%)* 4(11,4%)*#

Примечание:* - достоверность различий в сравнении с группой А (*р<0,05); # -достоверность отличий между группами В и С (#р<0,05).

Оценка динамики жалоб (табл.3) и клинических проявлений аллергического ринита (табл.4) под влиянием различных схем лечения показала, что в группе С у пациентов при применении низкочастотного ультразвука и иммуиомодулирующей терапии имеется достоверное (р<0,05) уменьшение частоты регистрации основных жалоб и выраженность объективных клинических симптомов заболевания. Тогда, как в группе А хотя и шло уменьшение частоты регистрации жалоб и клинических проявлений, но в значительно меньшей степени.

Таблица 4

Динамика изменений в местной клинической картине после проведения лечения

Риноскопический признак Группа А (п=32) Группа В (п=35) Группа С (п=35)

Отек слизистой оболочки 15(46,8%) 9(25,7%)* 6(17,1%)*#

Синюшная или бледно-серая окраска слизистой оболочки 15(46,8%) 10(28,6%)* 6(17,1%)*#

Отделяемое 17(53,1%) 12(34,2%)* 7(20,0%)*#

Отек и увеличение задних концов нижних и средних носовых раковин 12(37,5%) 9(25,7%)* 5(14,2%)*#

Полипы 6(18,8%) 7(20%) 6(17,1%)

Примечание:* - достоверность различий в сравнении с группой А (*р<0,05); # -достоверность отличий между группами В и С (#р<0,05).

Результаты функционального состояния слизистой оболочки полости носа после применения комплексной терапии с использованием низкочастного ультразвука и применения иммуномодулятора у пациентов группы С

восстанавливались достоверно (р<0,05) быстрее, по сравнению с данными группы А и приближались к физиологическим значениям.

2-1(68.6° о-»**:

'-С

■ норма га I степень II степень

III степень

группа А

группа В

группаС

Примечание:* достоверность различий в сравнении с периодом до лечения (* р<0,05;**р <0,01); # достоверность различий между группами В и С после лечения (# р<0,05);@ - достоверность между группой А и В (@р<0,05).

Рис. 1 Динамика показателей дыхательной функции после проведения лечения

Совокупная оценка распределения пациентов по степени нарушения дыхательной функции (рис.1) после лечения внутри выборки показала, что лучшие показатели отмечены в группе С (р<0,05).

При исследовании транспортной функции мерцательного эпителия после лечения среднее время сахаринового теста во всех группах достоверно уменьшилось (р<0,01) в сравнении с периодом до лечения, однако лучшие результаты отмечены у пациентов в группе С - 21,4±2,5 (р<0,001), в группе В оно составляет 24,2±2,7(р<0,01), тогда как в группе А - 28,5±2,9. Распределение пациентов по времени сахаринового теста после лечения внутри выборки показало (рис.2), что в группе С частота случаев с нормальными показателями и с I степенью нарушения транспортной функции стала выше в сравнении с группой А и В (х2=12,96;р<0,01). При сравнении группы А и В констатировано, что нормальные показатели сахаринового теста выше у пациентов группы В (Х2=11,25;р<0,05) и случаев с угнетением функции мукоциллиарного аппарата у пациентов этой группы достоверно меньше (х2= 13,01 ;р<0,01).

группа А группа В групппС

з норма I степень я Ц степень III степень

Примечание: * - обозначение достоверности различий в группах до и после лечения (*р<0,05;**р<0,01; ***р<0,001); # -достоверность различий между группами В и С (#р<0,05:##р<0,01); @ - достоверность между группами А и В (@р<0,05;@@р<0,01).

Рис. 2 Динамика показателей транспортной функции мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа после проведения лечения

Уровень концентрации ионов водорода (рН) (рис.3) в слизистой оболочке полости носа в группе С после применения топических ГКС, вводимых в полость носа путем фонофореза низкочастотным ультразвуком и применения иммунномодулятора у 25 человека (71,4%) находился в пределах нейтральных значений. Однако в этой группе сохранялись пациенты со сдвигом рН в щелочную сторону, но в меньшем количестве, чем в других группах - 10(28,7%). Средний показатель рН в этой группе после лечения составил 7,1 ±0,1 и достоверно уменьшился по сравнению с периодом до лечения (р<0,01), но в сравнении с группой В достоверного изменения не произошло. В группе В после применения топических ГКС путем фонофореза на слизистую носа, но без проведения иммуномодулирующей терапии уровень концентрации и рН находился в пределах нормальных значений у 23 пациентов (65,7%), что достоверно не отличается от группы А, где лечение проводили традиционным способом- 21 человек(65,6%), однако по данному показателю между группами А и В регистрировали достоверное различие (р<0,05). Среднее значение уровня рН в группе А составило 7,5±0,1, в группе В - 7,2±0,1, что достоверно снизилась с периодом до лечения (р<0,05).

группа А группа В группаС

■ рН слабо щелочной рН щелочной

Примечание: * - обозначение достоверности различий в группах до и после лечения (р<0,01; ***р<0,001); # -достоверность различий между группами В и С (#р<0,05).

Рис. 3 Динамика водородного показателя слизи пациентов исследуемых групп после лечения

группа А группа В группаС

Примечание:* достоверность различий в сравнении с периодом до лечения (* р<0,05;**р<0,01); # достоверность различий между группами В и С после лечения (# р<0,05);@ - достоверность между группой А и В (@р<0,05).

Рис. 4 Динамика обонятельной функции носа после лечения у исследуемых

групп

Изучение степени нарушения обоняния (рис.4) после лечения внутри исследуемой выборки показало, что в группе С частота случаев с более I высокими показателями стала выше, (х2= 13,27; р<0,01).

При цитологическом исследовании носовой слизи после лечения (табл. 5) у пациентов всех групп наблюдается снижение количества эозинофилов, однако в группе С оно более значимое (р<0,001). Тогда как в группе А этот показатель имел лишь тенденцию к снижению. Во всех клинических группах содержание эозинофилов в клеточном составе носовой слизи после лечения имеет значимые различия (р<0,05). Также произошло достоверное снижение (р<0,05) количества нейтрофилов у пациентов всех групп после лечения. Количество эпителиальных клеток достоверно (р<0,01) снизилось по сравнению с периодом до лечения в только в группах В и С , но также имеет достоверные различия (р<0,05) между собой и в группе С достигает значений ПЗЛ. Констатировано достоверное (р<0,01) повышение фагоцитарной активности нейтрофилов во всех группах, но в большей степени в группе С и имеется достоверное отличие этого показателя в сравнении с группами А и В. Однако показатели незавершенного фагоцитоза остаются сниженными во всех группах исследования, хотя в группах В и С он достоверно выше по сравнению с группой А.

Таблица 5

Динамика изменений клеточного состава слизи полости носа после лечения (М±т)

Показатели Больные до лечения (п=102) Группа А (п=32) Группа В (п=35) Группа С(п=35)

Эозинофилы,% 56,4± 2,12 21,61±1,34 ** 17,4± 1,17 11,12±1,13 ***##

Нейтрофилы, % 35,34± 1,35 25,45±2,16* 23,45±2,16* 23,31±1,17*

Лимфоциты,0/« 2,35± 0,18 2,21 ±0,12 2,32 ±0,12 2,43± 0,12

Эпителий,% 18,42± 2,15 16,34±2,13 13,67±2,16*@ 12,72±2,34**#

СПД эпителия 0,54±0,04 0,41±0,02* 0,39±0,02* 0,36±0,02**

Фагоцитарная активность нейтрофилов 15,9±2,7 22,4±0,01* 32,4±0,01**@ 37,1±0,01**#

Показатель незавершенного фагоцитоза 1 17,2±2,5 19,2±2,01 21,6±2,01* 24,5±2,11*#

Примечание: * - обозначение достоверности различий изучаемых показателей после лечения (* р<0,05; **р <0,01; ***р< 0,001);# достоверность различий между группами В и С (#р<0,05;##р<0,01); @ - достоверность различий между группами А и В (@р<0,05).

Таблица 6

Показатели местного иммунитета у больных аллергическим ринитом после

лечения (М±ш)

Показатели Больные АР до лечения(п=102) Группа А (п=32) Группа В (п=35) Группа С(п=35)

SIgA, г/л 0,30±0,01 0,45±0,01 0,47±0,01 0,74±0,05**#

SlgE, мМЕ/мл 1,95±0,02 1,54±0,02 1,47±0,01 1,21±0,02*#

Примечание: * - обозначение достоверности различий изучаемых показателей после лечения (*р <0,05; **р< 0,01); # - достоверность между группами В и С (#р<0,01).

Показатели местного иммунитета (табл.6) после проведенной терапии в группе С, где помимо топических ГКС применяли иммуномодулятор также претерпевали изменения: так достоверно (р<0,01) после лечения увеличился уровень секреторного 1§А в сравнении с показателями до лечения и отмечается уменьшение (р<0,05) уровня ^Е в носовой слизи. Эти показатели достигали значений ПЗЛ. В то время, как в группах А и В имело место лишь тенденция к увеличению 81§А и снижению ^Е в носовом секрете.

Анализ данных периферической крови показал, что процентное содержание эозинофилов в лейкоцитарной формуле в группе С находилось в пределах нормальных значений у 32 (91,4%) пациентов, у остальных 4 (8,6%) больных он лишь на 3-5% превышал физиологическое значение. Среднее значение этого показателя в данной группе после лечения составило 3,7±0,21, достоверно снизившись по сравнению с периодом до лечения (р<0,01) и ниже, чем группах В и А. В группе В удельный вес эозинофилов, превышающий нормальные величины продолжали регистрировать у 28 (80%) человек. При этом среднее значение сдвига формулы составило 4,3±0,19, также достоверно снизившись в сравнении с периодом до лечения (р<0,05). Однако в группе А пациентов, превышающих физиологическую норму уровня эозинофилов в крови регистрировали в большем числе наблюдений, нежели в других группах — 8 человек (25%), среднее значение составило 5,1±0,14. Процентное содержание эозинофилов в группе С после лечения имело значимые различия в сравнении с группами А и В (р<0,05).

Проведённый сравнительный анализ исследованных показателей иммунного статуса (табл.7) у больных всех групп исследования после завершения курса терапии показал, что в группе С пациентов, получавших топические глюкокортикостероиды посредством низкочастотной ультразвуковой терапии и применения иммуномодулятора регистрировались более высокие показатели резистентности организма. Произошла стимуляция Т- клеточного звена, в основном за счет увеличения Т-хелперов, за счет этого произошло значительное увеличение уровня ИРИ, а также наметилась тенденция к нормализации показателей иммуноглобулинов всех классов. Увеличилось число ЦИК и показатели завершенности фагоцитоза. У пациентов же групп А и В, которым иммуномодулируюшая терапия не проводилась показатели как клеточного, так и гуморального звена оставались неизмененными по сравнению с периодом до лечения и не достигали аналогичных значений в основной группе. Хотя в группе В, где топические ГКС вводили посредством низкочастотного ультразвука показатели уровня эозинофилов и 1£Е были значительно выше, нежели у пациентов группы А, где применялись традиционные методы лечения. В этой связи можно полагать, что предпринятая

тактика лечения больных группы С, была более адекватной, этиопатогенетически обоснованной и эффективной.

Таблица 7

Показатели иммунного статуса больных аллергическим ринитом после лечения

(М±т)

Исследованные показатели Группа А (п=32) Группа В(п=35) Группа С (п=35)

Лейкоциты, 1,0х10у/л 6,2± 0,02 6,1 ±0,02 5,7±0,80

Лим(]юциты, % 38,5± 3,21 38,1 ±3,21 36,2 ±1,47

Эозинофилы,% 6,9 ±0,01* 5,8 ±0,11 3,7 ±0,21***#

СО 3,% 62,9 ±1,64 63,1 ±1,64 68,9 ±2,11*#

С 04,% 15,8±1,90 16,5±1,90 37,4 ±2,4***###

СО 8,% 27,3±2,20 27,3±2,20 26,7±1,71

С04/С0 8 0,6 0,6 1,3***##

СО 22,% 9,4±1,01 9,2±1,01 8,1±1,50

СО 16,% 18,1 ±2,80 17,7±2,80 17,1 ±3,0

^А,г/л 2,14± 0,40 2,04± 0,40 1,8±0,18*#

^М,г/л 2,5±0,7] 2,5±0,71 1,65 ±0,17**##

1§0,г/л 17,4 ±2,68 17,1 ±2,68 12,2 ±0,80**#

1§Е, мМЕ/мл 136,58±3,45* 121,5±3,45*@ 46,34±2,22 ***###

ЦИК,ус.ед. 44,23 ± 4,05 45,2 ±4,05 57,6 ±3,91**#

Фагоцитоз,% 48,12±3,10 49,1 ±3,10 53,2 ±4,20*#

Примечание: * - обозначение достоверности различий изучаемых показателей после лечения (*р < 0,05; **р<0,01 ;***р< 0,001); М достоверность различий между группами В и С (#р<0,05; М р<0,01 ;#р<0,001); достоверность различий между группами А и В (@р<0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что разработанный комплексный метод лечения больных с персистирующей формой аллергического ринита с использованием локального введения топических ГКС путем низкочастотного ультразвука в сочетании со средствами иммуномодуляции достоверно снижает выраженность клинических симптомов, улучшает физиологические показатели слизистой оболочки полости носа, а также показатели иммунного статуса в целом.

Системную биодоступность топических ГКС, вводимых путем фонофореза на слизистую оболочку полости носа изучали путем определения уровня базальной секреции кортизола (табл.8), который после лечения остается в пределах физиологических значений во всех трех группах и достоверно не различается между собой (р>0,05).

Таблица 8

Базальная секреция кортизола в исследуемых группах (М±т)

Кортизол, нмоль/л. Группа А Группа В Группа С

1-ые сутки 274,11±2,34 256,21 ± 1,98 268,32±1,12

14 сутки 289,11±1,47 267,15±1,18 254,12±1,32

Оценка отдаленных результатов лечения (рис.5) проведена у проведена у 95 пациентов (93,1% от общего числа пациентов, прошедших лечение). Сроки наблюдения составили от 6 месяцев до года после проведенной терапии. Достигнутый результат оценивали как: стойкая ремиссия, улучшение и рецидив.

Примечание:*обозначение достоверности различий между группами В и С (**р<0,01); # - достоверность различий между группами А и В (#р<0,05).

Рис.5 Результаты лечения больных через шесть месяцев после проведенного курса лечения

У пациентов группы С стойкая ремиссия наступила у 78,1%человек, тогда как в группе В - у 54,5%; в группе А она констатирована лишь у 36,7%, что достоверно отличается между группами.

Таким образом, стойкая ремиссия и улучшение наступило у 97,3% пациентов группы С, которым интраназальные глюкокортикостероиды вводили методом низкочастотной ультразвуковой терапии и назначали иммуномодулирующую терапию. В группе В стойкая ремиссия и улучшение верифицировано у 84,8% пациентов, тогда, как в группе А, где топические ГКС применяли традиционным методом только лишь у 70,0% наблюдаемых лиц.

Результаты выполненных нами исследований дают основание полагать, что в настоящее время в связи с расширением арсенала физических методов лечения, способов введения топических ГКС и появлением новых иммуномодулирующих средств, являющихся весьма результативными и перспективными, следует более широко применять их в практической работе врачей-клиницистов при лечении пациентов с данной патологией. Разумное применение этих методов лечения с учетом клинических форм заболевания, возраста пациентов позволяет значительно быстрее купировать основные

21

проявления аллергического ринита и снизить частоту рецидива заболевания и улучшить «качество жизни». Эти обстоятельства имеют большее значение как показатели клинической и экономической целесообразности использования предложенной методики во врачебной практике.

ВЫВОДЫ

1. У больных аллергическим ринитом имеют место не только выраженные клинические симптомы заболевания и функциональные нарушения слизистой оболочки полости носа, но и отмечается дисбаланс иммунной системы, выражающийся преимущественным угнетением Т-системы, высоким содержанием антител классов в и Е, значительным снижением

(0,3±0,01) и повышенным содержанием ^Е в назальном секрете (1,95±0,02).

2. Внедрение в практику лечения аллергического ринита топических ГКС путем низкочастотного ультрафонофореза и средств иммуномодулирующей терапии оказывает выраженный клинический эффект, заключающийся в уменьшении сроков лечения, сокращении частоты рецидивов, быстром купировании основных симптомов заболевания, а также способствует улучшению мукоциллиарного транспорта (21,4±2,5 мин), водородного показателя носовой слизи (7,1±0,1) и значительном повышении уровня (0,74±0,05) и снижением 1§Е (1,21±0,02) в назальном секрете.

3. Проведенный сравнительный анализ лечения персистирующей формы аллергического ринита показал, что комбинированная терапия, включающая применение топических глюкокортикостероидов путем ультрафонофореза, иммуномодуляторов и антигистаминных препаратов позволяет эффективно и в короткие сроки (14 дней) добиться регресса клинических проявлений заболевания, приводит к длительной ремиссии у 78,1% больных.

4. При применении топических ГКС, вводимых с помощью низкочастотного ультразвука по сравнению с традиционным путем введения системного влияния не отмечено (уровень кортизола 254,12±1,32 нмоль/л).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации диагноза аллергического ринита в амбулаторных условиях помимо жалоб, анамнеза заболевания, объективных данных, целесообразно использовать ряд функциональных и иммунологических методов исследования (в частности, определение уровня общего ^Е и Е в назальном секрете), позволяющие судить о состоянии слизистой оболочки полости носа и реактивности организма в целом.

2. В алгоритм лечения пациентов с данной патологией необходимо включать введение топических ГКС с использованием низкочастотного ультразвука, а также иммуномодулирующую терапию.

3. Данный метод лечения может осуществляться как в стационарных, так и в амбулаторных условиях при отсутствии противопоказаний и аллергических реакций на используемые в лечении препараты и непереносимостью физиотерапевтических факторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Яковенко Н.В. Алгоритм обследования больных с различными формами аллергического ринита // Рос. оториноларингология. - 2007. - № 1. - С. 189191.

2. Яковенко Н.В. Предпосылки и заболеваемость аллергическим ринитом у жителей Тюменского региона // Новые направления в оториноларингологии: сб. тезисов, г. Баранаул, 2007. -С.122-124.

3. Яковенко Н.В. Результаты применения топических глюкокортикостероидов у больных аллергическим ринитом // Новые направления в оториноларингологии: сб. тезисов, г. Баранаул, 2008. -С. 142145.

4. Яковенко Н.В. Сравнительная оценка эффективности топических глюкокортикостероидов в комплексной терапии аллергических ринитов // Рос. оториноларингология. - 2008. -№3 - С. 135-133.

5. Яковенко Н.В. Оценка функционального состояния слизистой оболочки полости носа до и после лечения низкочастотным ультразвуком у больных аллергическим ринитом // Рос. ринология. - 2009. - №2. - С.48.

6. Извин А.И., Яковенко Н.В. Низкочастотная ультразвуковая терапия сезонного аллергического ринита // Материалы IV национального конгресса терапевтов «Урал - 2009», Тюмень. - 2009. - С.62-63.

7. Яковенко Н.В. Отдаленные результаты лечения пациентов с персистирующей формой аллергического ринита // Передовые технологии диагностики и лечения в оториноларингологии: сб. матер, научно-практ. конференции молодых ученых Сибирского и Дальневосточного федеральных округов, Томск. - 2011. - С. 131-133.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР - аллергический ринит

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ГКС - глюкокортикостероиды

НУЗ - низкочастотный ультразвук

ПЗЛ - практически здоровые лица

ПАР - персистирующий аллергический ринит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Яковенко Наталья Владимировна

МАТЕРИАЛЫ К ОБОСНОВАНИЮ РИНОНУЗ ТЕРАПИИ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФОРМЫ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА

Специальность: 14.01.03 болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.05.2011г. Усл.пея.л.2,0. Бумага писчая №1. Тираж 100 экз. Заказ № 251. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г. Тюмень, ул. Одесская, 52А. Лицензия № 17-0007

дд-ДА

3б1

2010179761

2010179761