Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Аллерген-специфическая иммунотерапия в первичной профилактике бронхиальной астмы у детей с поливалентной сенсибилизацией

На правах рукописи САДЧИКОВА ТАТЬЯНА ЛЕОНТЬЕВНА

АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ В ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С ПОЛИВАЛЕНТНОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ

14.00.09 - педиатрия 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003461631

Волгоград, 2009

003461631

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава», в МУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2», Волгоград

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Гавриков Леонид Константинович; доктор медицинских наук Белан Элеонора Борисовна.

Официальные оппоненты:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук профессор Гущин Игорь Сергеевич; доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Александрович.

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «_»_2009 г. в_

на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_ 2009 г.

Ученый секретарь Совета Д 208.008.05'

доктор медицинских наук

Селихова

Актуальность проблемы

Аллергический ринит (АР) представляет глобальную медико-социальную проблему. Ее значимость определяется высокой распространенностью заболевания (количество больных в мире удваивается каждые 10 лет), а также частым сочетанием с другими аллергическими болезнями, несвоевременной диагностикой и недооценкой влияния аллергического ринита на качество жизни и риск развития бронхиальной астмы, тенденцией к развитию более тяжелых форм заболевания [Kirtsreesakul V., 2004; Ильина Н. И., 1991; Arvidsson М. В с соавт., 2004 и др.].

Одним из нерешенных до конца вопросов является действительная распространенность аллергического ринита у детей и подростков. Данные официальной медицинской статистики не всегда отражают истинную распространенность заболеваний и расходятся в несколько раз с результатами эпидемиологических исследований, проведенных по международным стандартизованным протоколам ISAAC («International Study of Allergy and Asthma in children») [Шамова А. Г., 2000; Лысикова И. В., 1999; Богомильский М. Р., 1999 и др.].

Следует иметь в виду, что особенностью развития атопическо-го процесса у детей старше 3-летнего возраста является не только расширение спектра этиологически значимых аллергенов, но и вовлечение в процесс других органов и систем [Шестовская Т. Н., 2000]. Так, известно, что АР является одним из факторов, увеличивающих риск развития бронхиальной астмы (БА) у ребенка. Очевидно, наибольшая роль при этом отводится персистирующей форме АР (ПАР), поскольку период экспозиции к аллергену достаточно продолжителен, а в большой части случаев постоянен.

Вместе с тем имеются данные о том, что достижение контроля над симптомами АР снижает риск развития БА [Leynaert В., 2004]. Учитывая то, что ни один из существующих методов фармакотерапии не изменяет характера иммунологической реактивности больного АР, и протективное действие режима, очевидно, будет отменено по мере прерывания/прекращения лечения.

Единственным методом, способным изменить естественное течение атопического процесса путем модуляции, в том числе, имму-

нологической реактивности больного, является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) [Гущин И. С. с соавт., 1978]. Кроме того, имеются ограниченные данные о том, что АСИТ при моновалентной сенсибилизации дошкольников с аллергическим ринитом к клещу домашней пыли обладает определенным протек-тивным действием в отношении развития бронхиальной астмы УаскоЬвеп Ь„ 2001].

С этих позиций представляет интерес изучение влияния АСИТ на риск формирования БА у детей с поливалентной сенсибилизацией, а также характеристика тонких механизмов, обеспечивающих эффективность метода как способа лечения АР, так и профилактики БА у детей групп риска.

Целью исследования была оценка эффективности АСИТ как метода лечения персистирующего аллергического ринита у детей с поливалентной сенсибилизацией и способа профилактики бронхиальной астмы у них, а также характеристика иммунологических механизмов эффективности метода.

Основные задачи исследования:

1. Изучить фенотипы формирования персистирующего аллергического ринита у детей.

2. Изучить особенности формирования бронхиальной астмы у детей страдающих персистирующим аллергическим ринитом с поливалентной сенсибилизацией.

3. Изучить влияние АСИТ на течение персистирующего аллергического ринита у детей с поливалентной сенсибилизацией.

4. Изучить влияние АСИТ на формирование бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.

5. Изучить иммунологические особенности течения АСИТ у детей с поливалентной сенсибилизацией в контексте эффективности лечения.

Научная новизна:

1. Впервые изучены фенотипы формирования персистирующего аллергического ринита у детей.

2. Впервые изучены особенности формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.

3. Впервые показана превентивная эффективность АСИТ в отношении развития бронхиальной астмы у детей старше 5 лет с поливалентной сенсибилизацией.

4. Впервые показано, что эффективность АСИТ ассоциируется со снижением экспрессии sIL-2R,IL-6, IL-4 на протяжении первых 90 дней лечения.

5. Впервые показано, что хороший и отличный эффект АСИТ по сравнению с удовлетворительным ассоциируется с более ранней активацией макрофагальной системы, что проявляется усилением экспрессии IL-12, соответственно, к 7 и 90 дню лечения.

Научно-практическая значимость:

1. Представлены практические рекомендации по профилактике бронхиальной астмы с помощью АСИТ у детей с поливалентной сенсибилизацией.

2. Представлены практические рекомендации по иммунологическому мониторингу эффективности АСИТ на ранних стадиях лечения.

Положения, выносимые на защиту:

• Фенотип формирования ПАР у детей влияет на процесс развития бронхиальной астмы.

• АСИТ является эффективным методом лечения персистиру-ющего аллергического ринита с поливалентной сенсибилизации у детей старше 5 лет.

• АСИТ является методом первичной профилактики бронхиальной астмы у детей старше 5 лет, страдающих АР, с поливалентной сенсибилизацией (ОШ 0,34 [95 % CI0,14; 0,83]).

• Эффективность АСИТ у детей, страдающих АР, с поливалентной сенсибилизацией ассоциируется с прогрессивным снижением экспрессии sIL-2R,IL-6, IL-4, наблюдаемой в период с 7 по 90 дни исследования.

• Хороший и отличный эффект АСИТ по сравнению с удовлетворительным ассоциируется с более ранней активацией макрофагальной системы, что проявляется усилением экспрессии IL-12, соответственно, к 7 и 90 дню лечения.

Апробация работы и публикации

Основные результаты исследования докладывались и обсуждались на XIII Научно-практических конференциях врачей Юга России (г. Краснодар, г. Новороссийск 2005), на заседаниях Волгоградского общества аллергологов и клинических иммунологов (2005—2008 гг.).

Апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии «Педиатрия. Акушерство и гинекология» 10 октября 2008.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе статья в, издании, рекомендуемом ВАК РФ для публикации научных результатов диссертаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, иллюстрирована 26 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы содержит 250 источников: 77 на русском и 173 на иностранных языках.

Материалы и методы исследования

В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии (зав. кафедрой — академик РАМН, профессор, д.м.н. В. И. Петров) и на базе МУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2» Волгограда (главный врач — к.м.н. Ю. В. Антонов) за период с 2003 по 2005 год.

Первая часть работы выполнена в дизайне ретроспективного аналитического фармако-эпидемиологического исследования. С целью изучения участия АСИТ в первичной профилактике БА, проанализированы амбулаторные карты 1397 ребенка с персистирующим аллергическим ринитом (ПАР) с поливалентной сенсибилизацией, из которых 44 пациента (3,1 %) получили в разное время полный курс аллергенспе-цифической иммунотерапии (продолжительность 2,6 ± 0,29 года).

Критерии включения: ПАР среднетяжелого/тяжелого течения; возраст детей от 0 до 18 лет, поливалентная сенсибилизация.

Критерии исключения: наличие бронхиальной астмы ранее диагностики аллергического ринита.

Вторая часть исследования выполнена в дизайне когортного проспективного наблюдения детей, страдающих среднетяжелым ПАР с поливалентной сенсибилизацией (п=30, возраст 7—13 лет), получавших АСИТ (продолжительность 2,4 ± 0,34 года). Больных наблюдали в течение трех лет от начала лечения, после чего оценивали выраженность симптомов и тяжесть ПАР, наличие/отсутствие БА.

В течение 90 дней со дня начала исследования мониторировали показатели иммунного статуса (0,7,30,90 дни), после чего оценивали их динамику в сопоставлении с результатами лечения. Особенности иммунного статуса на момент'начала исследования оценивали путем сравнения с данными условно здоровых детей (п=25).

Критерии включения: возраст 7—13 лет(9,5 ±1,81 лет); длительность обострений ПАР в предыдущие годы не менее 50 дней; клиническая ремиссия заболевания на момент включения в исследование; отсутствие морфофункциональных изменений со стороны слизистой носа; подтвержденная сенсибилизация к пыльцевым и/или бытовым аллергенам (волдырь >4 мм при кожном тестировании, позитивная интраназальная провокационная проба).

Критерии исключения: наличие противопоказаний для АСИТ; ранее проводилась АСИТ; иммуномодулирующая терапия в течение последних 6 месяцев; наличие атрофического ринота, синусита, полипов носа.

Диагноз «персистирующий аллергический ринит» и объем обследования соответствовал рекомендациям ARIA (Allergis Rhinitis and its Impact on Asthma) [Cauwenberg P. с соавт., 2000]. Оценивалась интенсивность степени ринорреи; заложенности носа; зуда в полости носа; чихания; зуда глаз; слезотечения и кашля (0 баллов — симптомов нет; 1 балл — слабо выраженные (имеют место, но не нарушают работоспособность); 2 балла—умеренно выраженные (незначительно снижают работоспособность и/или нарушение сна); 3 балла — сильно выраженные (резкое снижение работоспособности и/или нарушение сна) [Кочетова Ю. И. с соавт., 2003].

Диагностика бронхиальной астмы осуществлялось в соответствии с рекомендациями GINA 2002 г.

Всем больным выполнены общеклинические методы исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, рентгенография придаточных пазух носа, исследование функции внешнего дыхания. По показаниям проводилась консультация пульмонолога, невролога и других специалистов.

Анализ состояния иммунной системы проводили на 0,7,30 и 90 день проведения АСИТ.

Уровень общего IgE определяли методом твердофазного имму-ноферментного анализа («Диаплюс» Москва).

Уровень sIL-2R, 1L-4,1L-5, IL-6, IL-8, IL-12, Эотаксина и RANTES в сыворотке крови определяли с использованием тест-систем Bender MedSystems.

Препарат для проведения АСИТ подбирался по результатам кожного тестирования с бытовыми, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами (ФГУП «Аллерген» г. Ставрополь) с подтверждением клинической значимости выявленной повышенной чувствительности в провокационных интраназальных пробах. Кожные пробы проводили по методике А.Д.Адо [Адо А. Д., 1969].

Пациенты, включенные в исследование, получали амбулаторный вариант модифицированной схемы специфической иммунотерапии по Melam (1980) [Гущин И. С., 2002].

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета программ «STATISTICA 6,0». Количественная характеристика признака при нормальном распределении осуществлялась с помощью средней арифметической величины (М) и среднеквадра-тического отклонения (s), при распределении, отличного от нормального, использовали медианное значение показателя с интерквартиль-ным размахом (Ме [Q2-Q3]). Для оценки достоверности различий между группами использовали Т-критерий Стьюдента, критерий Уит-ни-Манна и критерий Вилкоксона.

Результаты исследования и их обсуждение

Респираторные формы аллергических заболеваний (АР и БА) относятся к группе патологии, для которой характерно расширение симптоматики и спектра значимых аллергенов с течением времени [Адо А. Д., 1983].

В результате проведения ретроспективного анализа 1397 амбулаторных карт детей, страдающих среднетяжелым персистирующим аллергическим ринитом, было выявлено, что существует два фенотипа развития заболевания, (рис. 1).

В первом случае АР развивается в возрасте 2,8 ± 0,84 (0,15) лет, в основном, у детей с пищевой сенсибилизацией и АтД в результате «атопического марша» и характеризуется соответствующим спектром сенсибилизации [Uli S, 2004] (рис.2.). БА у таких детей формируется, в среднем, через 2 года (табл. 4) (2,0 ± 1,22 (0,06)).

Второй пик заболеваемости АР приходится на возраст 9,7 ± 2,79 (0,24) лет.

Данный фенотип не ассоциируется с предшествующим наличи- • ем аллергических заболеваний и характеризуется преимущественной сенсибилизацией к ингалируемым аллергенам (рис. 3).

Возраст диагностики АР у детей

30 28 26 24 22 20 18 16 14

/

/

б

2 0

3

5

7

9

11

13

15

год жизни

Рис. 1. Возраст диагностики аллергического ринита у детей

□ бытовая и пищевая- 83,7% ■ Пыльцевая -15,0% В Бытовая и пыльцевая -1,3%

□ Бытовая-51% ■ пыльцевая - 34,9% И смешанная - 14,1%

Рис. 2. Структура сенсибилизации Рис. 2. Структура сенсибилизации детей с ПАР < 5 лет детей с ПАР > 5 лет к тестируе-

мым аллергенам

Возможно, меньшая «агрессивность» атопического процесса в последнем случае приводит к тому, что АР развивается в более позднем возрасте, чем в первом случае, и период от его диагностики до развития БА оказывается более длительным (соответственно, 2,0 ± 1,22 (0,06) и 3,7 ± 2,12 (0,06) лет, (р < 0,05)). Очевидно, при наличии достаточного количества факторов риска астмы у таких больных вовлечение в процесс нижних отделов респираторного тракта происходит менее активно.

Таким образом, формирование БА на фоне предшествующего АР и АтД и/или пищевой аллергии представляется наиболее агрессивным вариантом развития заболевания. По мнению ЗПуегтапп, данный путь скорее представляет собой самостоятельный фенотип развития астмы [БЬегг М. Б., 1977].

Учитывая возрастные характеристики данного фенотипа, в дальнейшем исследовании описанная группа больных нами не учитывалась, поскольку возраст до 5 лет является противопоказанием для проведения АСИТ.

Рассматривая динамику формирования БА у детей старше 5 лет с АР, необходимо отметить, что возраст и частота возникновения астмы зависели как от спектра сенсибилизации пациентов, так и метода лечения поливалентной аллергии у них.

Так, в старшей группе детей возраст диагностики АР составил 10,4 ± 3,36 (0,09) лет вне зависимости от спектра сенсибилизации, однако динамика формирования БА на этом фоне имела некоторые особенности.

Проведенное исследование показало, что имеются различия в формировании БА у детей с аллергическим ринитом старше 5 лет, обусловленные, очевидно, не столько разным спектром сенсибилизации, сколько временем контакта пациента с этиологически значимыми агентами.

Таблица 1

Формирование бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом в зависимости от возраста дебюта заболевания и проведения АСИТ пыльцевыми аллергенам»

Параметры АР > 5 лет (п=374)

без АСИТ (п=353) АСИТ (п=21)

Возраст диагностики ЛР, лет 10,6+4,11(0,21) 9,5+2,78(0,13)

Возраст диагностики БА, лет 12,5+2,78(0,02) 11,1+3,21(0,21)*

Период до развития БА, лет 4,0+2,25(0,02) 2,8+1,35(0,17)*

Частота развития БА,% 22,0% (78/353) 9,5% (2/21)

ОШ 0,37 [95% С1 0,08; 1,64]

* р<0,05 в сравнении с группой без АСИТ

Наиболее отдаленным явилось развитие астмы на фоне сенсибилизации к пыльце растений, и, соответственно, наличием длительного периода, в течение которого больной не подвергается аллергенной нагрузке (БА развивалась через 4,0 ± 2,25 (0,02) года, в возрасте 12,5 ± 2,78 (0,02) лет) (табл. 1).

При сенсибилизации к аллергенам помещений БА формировалась в более короткие сроки (через 3,5 ± 1,97 (0,05) года, (р < 0,05), в возрасте 12,1 ± 2,65 (0,01) лет) (табл. 2). Мы объясняем данный факт непрерывным контактом больного с аллергеном в течение всего года. Следует также иметь в виду, что некоторые аллергены жилых помещений обладают дополнительной способностью промотировать

Th-фенотип иммунного ответа (Der pl и др.) [Shakib F., 2002, Kauffman Н. F., 2006, Boccacio С., 2002].

Таблица 2

Формирование бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом в зависимости от возраста дебюта заболевания и проведения АСИТ бытовыми аллергенами

Параметры АР > 5 лет (п=546)

без АСИТ (п=531) АСИТ (п=15)

Возраст диагностики АР, лет 9,8+2,71(0,12) 10,1+3,12(0,21)

Возраст диагностики БА, лет 12,1+2,65(0,01) 10,9+3,01(0,38)*

Период до развития БА, лет 3,5+1.97(0,05) 2,1+0,81(0,05)*

Частота развития БА,% 34,8% (185/531) 13,3% (2/15)

ОШ 0,29 [95% CI 0,03; 1,3]

Наиболее раннее формирование БА наблюдалось в группе детей со смешанной (пыльцевая+бытовая) сенсибилизацией (через 3,3 ± 1,62 (0,01) года после диагностики АР в возрасте 11,9 ± 1,97 (0,01) лет) (табл. 3).

Изучение влияния АСИТ на быстроту формирования БА у детей с поливалентной сенсибилизацией показало, что для данной возрастной группы в целом АСИТ продемонстрировала протективное действие в отношении развития БА (ОШ 0,34 [95 % CI 0,14; 0,83]). Несмотря на то, что в каждой из описанных выше групп (по спектру сенсибилизации) эффект АСИТ имел место только на уровне тенденции, отмечалась одинаковая направленность и степень выраженности, а для группы в целом, получены достоверные данные о способности метода снижать заболеваемость БА у данной категории больных. На фоне лечения АСИТ астма развивалась в 2,6 раза реже (соответственно 31,7 и 13,3 %) (табл. 4).

Таблица 3

Формирование бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом в зависимости от возраста дебюта заболевания и проведения АСИТ бытовыми и пыльцевыми аллергенами

Параметры АР > 5 лет (п=151)

без АСИТ (п=143) АСИТ (п=8)

Возраст диагностики АР. лет 9,7+1,97(0,01) 9,2+2,27(0,28)

Возраст диагностики ЕА, лет 11,9+1,97(0,01) 10,5+2,95(0,14)*

Период до развития БА, лет 3.3+1.62(0,01) 1,9+0,65(0,03)*

Частота развития БА,% 45.5% (65/143) 25,0% (2/8)

ОШ 0,3 [95% С1 0,05; 1,7]

* р<0.05 в сравнении с группой без АСИТ

Таблица 4

Формирование бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом в зависимости от возраста дебюта заболевания

и проведения АСИТ

АР<5лет без АР>5лет

Параметры АСИТ (п=1071)

(п=326) без АСИТ АСИТ

(п =1027) (п =44)

Возраст диагностики АР, 2,4+1,19(0,06) 10,4+3.36(0,09) 9,0+3,16(0,47)

лет

Возраст диагностики БА, 3.2+1,79 (0.09) 12,8+2,95 (0.08) 11,3+3,30(0,49)

лет р<0,001'

Период до развития БА, 2,0+1,22(0,06) 3,7+2,12(0,06) 2,25+0,95 (0,14)

лет р<0,052 р<0,0011

Частота развития БА,% 27,7% 31,7% 13,3%

112/326 398/1027 6/44

ОШ 0,34 [95% С1 0,14; 0,83]

в сравнении с группой «без АСИТ» 2в сравнении с группой «АР<5лет без АСИТ»

У детей данной группы в целом «БА» развивалась спустя 3,7 ± 2,12 (0,06) года в возрасте 12,8 + 2,95 (0,08) лет. При этом у детей, получавших АСИТ, возраст развития БА был достоверно ниже (соответственно 11,3 ±3,30(0,49)и 12,8±2,95 (0,08)лет, (р<0,05)), и для развития заболевания требовался меньший промежуток времени (соответственно 2,25 ± 0,98 (0,14) и 3,7 ± 2,12 (0,06) лет, (р < 0,05)), чем среди детей, получавших стандартную фармакотерапию.

Изучение динамики формирования БА у детей с АР в зависимости от спектра сенсибилизации и метода терапии показало следующее.

При бытовой сенсибилизации у детей, не получавших АСИТ, БА развилась через 3,5 ± 1,97 (0,05) года от момента постановки диагноза АР, в возрасте 12,1 ± 2,65 (0,01) лет. На фоне АСИТ астма формировалась раньше (через 2,1 ± 0,81 (0,05) года) (р < 0,05), но в три раза реже (13,3 % (2/15) и 34,8 % (185/531), соответственно) (табл. I).

При пыльцевой сенсибилизации, у детей получавших АСИТ, через 2,8 ± 1,35 (0,17) лет после диагностики АР сформировалась БА в том же возрасте, что и в предыдущем случае (соответственно, 11,1 ± 3,21 (0,21) лет и 10,9 ± 3,01 (0,38), р > 0,05). Несмотря на то, что астма развивалась раньше на фоне специфической терапии, но это происходит у меньшего'количества детей (9,5 % (2/21) и 22,0 % (78/353), соответственно) (табл. 2).

В группе детей со смешанной (пыльцевая+бытовая) сенсибилизацией БА формировалась через 3,3 ± 1,62 (0,01) года после диагностики АР (в возрасте 11,9± 1,97 (0,01) лет). У детей, получивших АСИТ, развитие астмы происходило раньше (через 1,9 ± 0,65 (0,0,03) года, р < 0,05), но значительно реже (табл. 3).

Складывается впечатление, что АСИТ модулирует только некоторые из механизмов развития БА. В тех случаях, когда астма все-таки развивается, вероятно, в патогенезе заболевания оказываются более значимыми другие факторы (гиперреактивность бронхов, наследственные и внешнесредовые (неиммунологические) факторы и т. д.).

Еще одной задачей исследования явилось изучение иммунологических механизмов эффективности АСИТ у больных с поливалентной сенсибилизацией.

Учитывая имеющиеся данные об отсутствии высокоинформативных изменений со стороны клеток иммунной системы, целесообразно изучение системы взаимоотношений между ними, которые складываются в период АСИТ. Они обеспечиваются сетью цитокинов, хемокинов и других медиаторов иммунного ответа, синтез которых является преимущественно кратковременным, определяющимся потребностью конкретной ситуации.

Несмотря на многочисленность литературных данных, характеризующих иммунные сдвиги при АСИТ, они носят противоречивый характер и, как правило, характеризуют состояние иммунной системы после окончания лечения. Кроме того, мы не встретили данных, характеризующих различную степень эффективности АСИТ.

Результат нашей работы согласуется с данными Silny W., Okamoto Hideki и Park H.S, но при этом демонстрирует наличие достоверного снижения экспрессии IL-4 при эффективной АСИТ уже к 90 дню наблюдения (рис. 4).

Median 25%-7S% Non-OJtef Ranee

Рис.4. Динамика уровня IL-4 (хороший эффект)

Снижение эффективности лечения сопровождалось отсутствием таковых изменений. Одним из возможных последствий этого является то, что торможение синтеза IL-4 приводит к снижению экспрессии Fes -рецептора на тучных клетках, реализующемуся в уменьшении синтеза IgE к 30-му дню наблюдения.

Обращает внимание, что исходный уровень 1L-4 в группе с удовлетворительным эффектом в трети случаев (33,8 %) был ниже определяемого.

Изучение активности клеток иммунной системы показало следующее. Несмотря на то, что sIL-2R не является специфическим маркером аллергического воспаления или предиктором развития определенной нозологической формы (АР или астма), его экспрессия отражает состояние процессов ранней активации иммунного ответа [Marken U. R., 2003, Helmbold Р., 2000, Spangfort М. D.,2006].

вон Р10? 1 4v-14c)

з Мев^п i .Nor.CM«' Range 1 Extie-nes

Рис. 5. Динамика уровня s1L-2R (хороший эффект)

в Median П 25Ч-7Ь«4 "J" Non-Ouine' Range

Рис. 6. Динамика уровня SIL-2R (удовлетворительный эффект)

Известно, что АСИТ ассоциируется со снижением sIL-2R к моменту окончания исследования [Czarnecka-Operac М., 2006, Park Н. S., 2001, Okamoto Hideki, 2000]. В нашей работе показано, что эффективная АСИТ сопровождается прогрессивным снижением показателя, начиная с 7 дня лечения, до 90 дня (рис. 5), в то время как снижение эффективности лечения ассоциировалось с противоположной динамикой показателя (рис. 6), что, по всей видимости, указывает на продолжение вовлечения новых клеток в воспалительный процесс [Arvidsson М. В., 2004].

Еще одним механизмом, от которого зависит формирование ато-пической реактивности, является индукция Т-лифоцитов макрофагами, в частности IL-12. С недостаточностью которого может быть связана гиперпродукция IgE [Boccacio С., 2004]. .

ЗСде~к 90 ае

а U«4«n

UjîS*-7S%

NonOuWr Ra-^e

Рис. 7. Динамика уровня IL-12 (хороший эффект)

Рис. 8. Динамика уровня IL-I2 (удовлетворительный эффект)

Разнонаправленность литературных данных [Grzela К., 2002, Tazaki Т., 2004 и т. д.], по нашему мнению, определяется различным дизайном исследования. В нашей работе, экспрессия IL-12 достоверно увеличилась уже к 7 дню в случае эффективного лечения и сохранялась высокой до окончания терапии (рис. 7), в тоже время оставалась постоянной с некоторым снижением к 90 дню при недостаточной эффективности лечения (рис. 8).

Из цитокинов, промотирующих воспалительный процесс на ранних этапах, интерес представляет также IL-6, обладающий множественными эффектами [Bilan А., 1987].

В нашем исследовании эффективное лечение сопровождалось достоверным снижением экспрессии IL-6 уже к 7 дню наблюдения и оставалось на низком уровне до окончания периода иммунологического мониторинга (90-й день) (рис. 9).

Замедленное снижение экспрессии показателя (7, 30, 90-й дни) ассоциировалось с меньшей эффективностью лечения (удовлетворительный результат) и обусловлено, вероятно, персистенцией воспаления (рис. 10).

Данные литературы о динамики экспрессии IL-5 в процессе АСИТ носят неоднозначный характер [Ohashi Yoshihiro, 2001, Jutel M., 2006, Silny W., 2006, ParkH. S., 2001]. В нашем исследовании, вотли-чие от литературных данных, показатели уровня IL-5, являющегося фактором роста эозинофилов, увеличились к 90 дню достоверно только при хорошем эффекте лечения (рис. 11). Возможным объяснением

этого неожиданного факта является то, что промотирование пролиферации эозинофилов не является единственной функцией 1Ь-5. Известно, что 1Ь-5 обладает способностью инициировать синтез ^А, в то же время известно, что недостаточность 1дА — фактор, способствующий гиперпродукции 1§Е.

X Моп-ОЛвг Йапд*

Рис. 9. Динамика уровня И-6 (хороший эффект)

□ 25*-75*

Мса-СЧИ*' Ваг^е

Рис. 10. Динамика уровня И-б (удовлетворительный эффект)

Мвйвп 25*-75Ч

Ехтгвш**

Рис. 11. Динамика уровня И-5 (хороший эффект)

Несмотря на то, что в нашем исследовании не было показано достоверное усиление экспрессии 1Ь-5 при удовлетворительном эффекте АСИТ, обращает внимание то, что определяемое количество возрастает с 23,9 % случаев в исходе до 51,6 % к 90-му дню.

Таким образом, нельзя исключить усиление экспрессии 1Ь-5 как

неспецифическую реакцию организма на возросшую (максимальную) аллергенную нагрузку к этому сроку. Это согласуется с данными Moverari R. о том, что у больных с сенсибилизацией к пыльце растений продолжение АСИТ в период поллинации этиологически-значимых растений приводит к усилению экспрессии IL-4 и IL-5 [Moverare R., 2007].

Еще одним провоспалительным цитокином является IL-8, который синтезируется макрофагами, нейтрофилами и Т-лимфоцитами, одной из функций которого является стимулирование хемотаксиса нейтрофилов.

В соответствии с имеющимися литературными данными [Andersson Т., 2004, Casas R.,2007], в нашем наблюдении эффективная АСИТ сопровождалась повышением уровня IL-8 уже к 30 дню исследования, который сохранялся высоким до окончания терапии. Недостаточная эффективность АСИТ ассоциировалась с постепенным повышением показателя и достижением максимума к 90-му дню.

Заключение

Таким образом, настоящее исследование показало, что существует два фенотипа развития АР у детей. В первом случае заболевание развивается в возрасте 3 лет, преимущественно у детей с пищевой сенсибилизацией и АтД. Второй пик заболеваемости приходится на возраст 9-10 лет. Данный фенотип не ассоциируется с предшествующим наличием аллергических заболеваний и характеризуется преимущественной сенсибилизацией к ингалируемым аллергенам.

Динамика формирования БА у больных с АР зависит как от спектра сенсибилизации, так и от метода лечения поливалентной аллергии. В группе детей старшего возраста БА ранее всего развивается при наличии сочетанной сенсибилизации к аэроаллергенам (бытовым и пыльцевым).

Наиболее отдаленным является развитие БА у детей с АР на фоне сенсибилизации к пыльце растений, и, соответственно, наличием длительного периода, в течение которого больной не подвергается аллергенной нагрузке.

Оценка эффективности АСИТ как метода лечения АР с поливалентной сенсибилизацией, так и метода первичной профилактики БА, показала, что проведение полного курса лечения приводит к уменьшению симптомов АР и снижении потребности в фармакотерапии, и в ряде случаев — пересмотру степени тяжести заболевания.

Несмотря на различия между группами больных по спектру сенсибилизации и динамике формирования респираторной аллергии, про-тективное действие АСИТ в отношении развития БА является сопоставимым. Для группы в целом получены достоверные данные о способности АСИТ как метода лечения аллергического ринита снижать заболеваемость БА у больных с поливалентной сенсибилизацией (ОШ 0,34 [95 %С10,14; 0,83]).

Полученные в ходе исследования результаты, позволяют заключить, что проведение аллергенспецифической иммунотерапии сопровождается достоверными изменениями иммуно-регуляторных механизмов уже на ранних сроках исследования. Эффективность лечения связана с влиянием многих регуляторных факторов — состояния антиген-презентирующей системы, способности иммунной системы к активации, экспрессии факторов, регулирующих атопический процесс и др.

Эффективность АСИТ характеризуется снижением экспрессии цитокинов (р < 0,05), регулирующих синтез IgE (IL-4), прогрессивным снижением экспрессии ранних активационных маркеров (sIL-2R, 1L-6) уже к 7 дню наблюдения, повышением уровня 1L-8 к 30 дню терапии и кратковременной активацией макрофагальной системы, что проявляется усилением экспрессии IL-12 к 7 дню лечения.

Удовлетворительный эффект АСИТ ассоциируется с возрастанием экспрессии sIL-2R на протяжении всего наблюдения, с более медленным снижением экспрессии 1L-6 в процессе лечения, с некоторым снижением IL-12 к 90 дню терапии.

Таким образом, в ходе исследования было подтверждено, что АСИТ является эффективным методом лечения персистирующего аллергического ринита у детей. В результате чего может быть достигнута длительная ремиссия, втом числе при продолжении контакта с аллергеном, или уменьшение выраженности симптоматики, достаточной для пересмотра степени тяжести заболевания в сторону

более легких форм, или уменьшения объема необходимой фармакотерапии.

ВЫВОДЫ

1. Существует два фенотипа формирования персистирующего аллергического ринита у детей. В первом случае заболевание развивается в ходе «аллергического марша» у детей с атопическим дерматитом и/или пищевой сенсибилизацией в возрасте 2,8 ± 0,87 лет, во втором — на фоне первичной сенсибилизации к ингалируемым аллергеном в возрасте 9,7 ± 2,79 лет.

2. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является эффективным методом лечения персистирующего аллергического ринита с поливалентной сенсибилизацией у детей и позволяет достигнуть длительной ремиссии, втом числе при продолжении контакта с аллергеном, или уменьшить выраженность симптоматики, что может быть обоснованием пересмотра степени тяжести заболевания в сторону более легких форм или уменьшения объема необходимой фармакотерапии.

3. Быстрота формирования бронхиальной астмы у детей школьного возраста, страдающих аллергическим ринитом с поливалентной сенсибилизацией, зависит от спектра этиологически значимых аллергенов. Наибольший промежуток времени от момента диагностики аллергического ринита до развития бронхиальной астмы определяется у больных с пыльцевой поливалентной сенсибилизацией (4,0 ± 2,25 (0,02) года), наиболее агрессивным является течение атопического процесса при одновременной сенсибилизации к аэроаллергенам 2 групп (бытовым и пыльцевым, 3,3 ± 1,62 (0,01) года, р < 0,05).

4. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) у детей старше 5-летнего возраста, имеющих поливалентную сенсибилизацию и страдающих персистирующим аллергическим ринитом, приводит к снижению заболеваемости бронхиальной астмой с 31,7 до 13,3 % (ОШ 0,34 [95 % С1 0,14; 0,83]) и может рассматриваться у них как метод первичной профилактики данного заболевания.

5. Эффективность АСИТ у детей с поливалентной сенсибилизацией ассоциируется со снижением экспрессии з1Ь-211 и 1Ь-4 на протяжении первых 90 дней лечения. Усиление экспрессии з1Ь-211 на про-

тяжении данного периода лечения является предиктором недостаточной эффективности лечения.

6. Хороший и отличный эффект АСИТ по сравнению с удовлетворительным ассоциируется с более ранней активацией макрофагаль-ной системы, что проявляется усилением экспрессии 1Ь-12, соответственно, к 7- и 90-му дню лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ) целесообразно использовать в качестве метода лечения персистирующего аллергического ринита у детей старше 5 лет вне зависимости от фенотипа формирования и стажа заболевания.

2. Аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ) целесообразно использовать в качестве метода первичной профилактики бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом. Лечение целесообразно начинать в максимально ранние сроки после установления диагноза персистирующего аллергического ринита.

3. Динамическое определение экспрессии $1Ь-2К, 1Ь-13,1Ь-4,1Ь-6,1Ь-12 в различные сроки проведения АСИТ может быть использовано для мониторинга эффективности лечения. Предикторами хороших/отличных результатов АСИТ является определяемое количество 1Ь-4 до начала лечения. Эффективное лечение ассоциируется со снижением экспрессии ранних активационных маркеров (б1Ь-2К, 1Ь-6), повышением количества 1Ь-12 и эотаксина, а также отсутствием динамики уровня 1Ь-8 к 7 дню лечения; подавлением экспрессии 1Ь-4 и активацией И,-5 и 1Ь-8 в период получения поддерживающих доз аллергена (90-й день). Усиление экспрессии з1Ь-211 к 7 дню терапии и снижение уровня И-12 к 90 дню является предиктором недостаточной эффективности лечения

Список работ, опубликованных по темедиссертации

1. Садчикова Т. Л. Фенотипы формирования бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста / Белан Э. Б., Садчикова Т. Л. // Вестник ВГМУ. Приложение. - 2005. - № 4 (16). - С.11-14.

2. Садчикова Т. JI. Динамика цитокинового статуса у детей с пер-систирующим аллергическим ринитом в процессе аллерген-специфической иммунотерапии / Садчикова Т. JL, Антонов Ю. В., Белан Э. Б. // Цитокины и воспаление - 2008. - Т. 7. - № 3 - С. 63-64.

3. Садчикова Т. Л. Аллерген-специфическая иммунотерапия как метод профилактики бронхиальной астмы у детей группы риска/ Садчикова Т. JL, Белан Э. Б., Антонов Ю. В. // XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания (тезисы). - 2008. - С. 46.

4. Антонов Ю.В., Садчикова Т. Л., Чехонина И. В. Определение аллергенспецифических Ig Е и IgG при аллергопатологии // Russian Journal on Immunologi. Suppl. 1. - 2004. - Т. 9. - С. 102.

5. Антонов Ю. В., Садчикова Т. Л., Разваляева А. В. Иммуно-грамма лиц юношеского возраста, проживающих в условиях экологического напряжения // Russian Journal on Immunologi. Suppl. 1. - 2004. -Т. 9. - С. 311.

6. Антонов Ю. В., Садчикова Т. JI., Разваляева А. В. Анализ показателей иммунитета у здоровых работоспособных жителей Волгоградской области // Медицинская иммунология. - 2004. - Т. 6. — № 3-5. - С. 409.

7. Антонов Ю. В., Садчикова Т. JI., Чехонина И. В. Аллергический ринит: учебно-методическое пособие / Под ред. акад. В. И. Петрова. - Волгоград, 2005. - С. 65.

8. Антонов Ю. В., Садчикова Т. JI., Гумилевская О. П. Диагностика аллергических заболеваний: учебно-методическое пособие. -2003. —С. 60.

9. Чехонина И. В., Садчикова Т. Л., Антонов Ю. В. Аллергический ринит у детей: учебно-методическое пособие. - Волгоград: Из-дат-во ВолГМУ. - 2008. - С.97.

10. Чехонина И. В., Садчикова Т. Л., Антонов Ю. В. Изменения иммунологических показателей в процессе аллерген-специфической иммунотерапии у детей, страдающих поллинозом // Рос. аллерголо-

гический журнал; Прилож. № 1 «Труды нац. конф.... 26-27 февраля 2008 г.» - 2008. - № 1. - С. 345-346.

11. Чехонина И. В., Садчикова Т. Л., Антонов Ю. В. Результаты скрининга иммунного статуса школьников города Волгограда // Рос. аллергологический журнал; Прилож. № 1 «Труды нац. конф.... 26-27 февраля 2008 г.» - 2008. - № 1. - С. 346-347.

12. Чехонина И. В., Садчикова Т. Л., Антонов Ю. В. Региональные особенности спектра сенсибилизации при поллинозе. Календарь цветения растений Волгоградской области//Рос. аллергологический журнал; Прилож. № 1 «Труды нац. конф.... 26-27 февраля 2008 г.» -2008.-№ 1.-С. 347-348.

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

АР — аллергический ринит

АтД — атонический дерматит

ГРБ — гиперреактивность бронхов

КСП — кожно-скарификационная проба

з1Ь-2Я — растворимый рецептор к 1Ь-2

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ИБС — ишемическая болезнь сердца

САДЧИКОВА Татьяна Леонтьевна

АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ В ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С ПОЛИВАЛЕНТНОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ

14.00.09 - педиатрия 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 28.01.2009 г. Формат 60x84 Ч№. Печать офсетная. Бум тип. № 1. Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ /3 •

400131, Волгоград, площадь Павших борцов, 1. Волгоградский государственный медицинский университет.