Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Аллергические риноконъюнктивиты в Саратовской области: клинико-эпидемиологические особенности и фармакотерапия топическими препаратами

На правах рукописи

Перфилова Ирина Александровна

Аллергические ринокоиъюнктивиты в Саратовской области:

клинико-эпидемиологические особенности и эффективность фармакотерапии топическими препаратами

14.03.09- клиническая иммунология, аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1' 0 НОЯ 2011

Саратов - 2011

005001390

005001390

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Астафьева Наталья Григорьевна. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Елисеев Юрий Юрьевич; доктор медицинских наук, профессор Жесткое Александр Викторович. Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

диссертационного совета Д208.017.02 в ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России» по адресу: 410012, Саргггов, ул.Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского» Минздравсоцразвития Российской Федерации.

Автореферат разослан « ^^ » _2011 года.

Защита диссертации состоится

часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Козлова И В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Аллергические заболевания представляют собой важную медицинскую и социальную проблему. По данным многих эпидемиологических исследований, проводимых в разных странах, отмечается постоянно прогрессирующий рост заболеваемости аллергией (Bousquet J., 2005; Price D., 2006; D'Amato G., 2007; Schatz M., 2007; ARIA, 2008, 2010). В настоящее время увеличивается число пациентов, имеющих сочетанную патологию (Price D., Bond С., Bouchard J. et al, 2006; Беляева Л.М., 2007; D'Amato G., 2007; Baroody F.M, Shenaq D, deTineo M. et al, 2008). Для атопических заболеваний характерна коморбидность, усугубляющая тяжесть проявлений.

Одно из ведущих мест в структуре аллергических заболеваний занимает аллергический ринит (АР). В различных странах мира по разным данным страдает от 10 до 40% населения (Беляева JI.M, 2007; Баранов A.A., 2008; Гуров A.B., 2008; ARIA, 2008,2010).

В Саратовском регионе пыльцевая аллергия в структуре обращений по поводу аллергических заболеваний колеблется от 20 до 60%. Однако эпидемиологических исследований, направленных на выявление пациентов, которые страдают одновременно от назальных и глазных симптомов при разных видах пыльцевой аллергии, в течение последних двух десятилетий не проводилось. В настоящее время в России и Саратовской области, несмотря на многочисленные публикации, имеется немного сообщений о хорошо организованных эпидемиологических исследованиях, учитывающих новую классификацию аллергического ринита и конъюнктивита, предложенную в Международном документе ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). He всегда корректно трактуются результаты клинико-эпидемиологических исследований, что приводит к неоправданной гипер- или гиподиагностике. Все вышеизложенное диктует необходимость изучения детальных характеристик ситуации на основе вновь полученных данных.

Хотя пыльцевая аллергия является приоритетным региональным направлением в научно-исследовательских работах в Саратовской области, тем не менее, за последние годы произошли существенные изменения в характере изучаемой аллергопатологии, что требует дополнительного анализа.

В современных климато-географических условиях изменились видовой состав растений и календарь их цветения, аллергенность пыльцы, что требует проведения клинико-эпидемиологических исследований, в основе которых лежат принципы доказательной медицины.

Аллергический ринит часто сочетается с аллергическим конъюнктивитом (АК). Наибольшая распространенность и назальных, и глазных симптомов отмечается при пыльцевой аллергии (поллинозе). Высокая концентрация пыльцы в воздухе, а также длительный период палинации растений приводят к появлению тяжелых персистирующих форм заболевания с вовлечением

различных органов и систем, требующих одновременного использования многих препаратов и изменения привычных подходов к терапии патологии.

По мнению разработчиков Международного согласительного документа ARIA - Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, 2001 г. и последующих пересмотров (2008 и 2010 гг.), одним из важных направлений при ведении пациентов с аллергическим ринитом и коморбидными заболеваниями является разработка стратегии комбинированной терапии, отвечающей требованиям эффективности и безопасности.

Традиционно лекарственные средства выбирают на основании контролируемых клинических исследований. Главными целями терапии являются достижение и поддержание контроля над симптомами заболевания; предотвращение его обострений; поддержание нормального уровня активности пациента, предупреждение развития тяжелых форм; лечение сопутствующих заболеваний, повышение качества жизни, связанного со здоровьем.

Так, для контроля симптомов, вызванных влиянием гистамина на HI-рецепторы органов-мишеней, рекомендуются антигистаминные препараты. Преимуществами топических антигистаминных средств являются уменьшение или исключение побочных эффектов, которые могут возникать при их системном применении, легкое достижение высоких местных концентраций препарата на слизистых, скорость развития терапевтического эффекта и низкая токсичность. Однако требуется более детальный анализ их эффективности и безопасности при сочетании длительно протекающего пыльцевого ринита.

Топические кортикосгероиды зарекомендовали себя в качестве самых эффективных средств как для предупреждения, так и для облегчения симптомов, обусловленных ранней и поздней фазами аллергического ответа (Schenkel Е., 2007; Navin G., 2008), что приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов.

Большинство исследований интраназальных КС, проводившихся в течение нескольких последних десятилетий, сосредоточивались в основном на эффективности купирования носовых симптомов АР под воздействием указанных препаратов, а глазные симптомы упоминались либо как вторичная конечная точка, либо чаще не оценивались вообще.

Накопление данных о влиянии топических интраназальных глюкокортикостероидов (ИнГКС) на глазные симптомы привлекло внимание исследователей к монотерапии, способной облегчать одновременно назальные и глазные симптомы (Астафьева Н.Г., 2010).

С появлением нового класса препаратов (например, флутиказона фуроата, оказывающего существенное влияние на глазные симптомы) (Астафьева Н.Г., 2010; Navin G., 2010), возобновился интерес к исследованию влияния «старых» назальных стероидов в отношении подобного феномена при риноконъюнктивитах.

Таким образом, социальная и медицинская значимость проблемы аллергических риноконъюнктивитов (АРК) не вызывает сомнений, но

необходимо проведение исследований, направленных на уточнение распространенности патологии и выбора оптимальной терапии. Это позволит планировать программы, направленные на снижение социально-медицинского бремени аллергических заболеваний.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является оценка распространенности аллергического риноконъюнктивита, клинических особенностей коморбидной патологии и совершенствование терапевтического подхода у больных с персистирующими пыльцевыми риноконъюнктивитами

среднетяжелого/тяжелого течения.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность аллергического риноконъюнктивита, клинико-эпидемиологические особенности коморбидной патологии и спектр сенсибилизации пациентов с сезонными проявлениями аллергического риноконъюнктивита в Саратовской области.

2. Изучить влияние флутиказона пропионата (назальный спрей) на симптомы аллергического риноконъюнктивита у больных с персистирующим течением заболевания при пыльцевой сенсибилизации.

3. Изучить эффективность и безопасность топического антигистаминного препарата азеластина гидрохлорида (глазные капли) при аллергическом риноконъюнктивите у больных с персистирующим течением заболевания при пыльцевой сенсибилизации.

4. Провести сравнительное исследование влияния монотерапии назальным топическим глюкокортикостероидом и комбинированной терапии ИпГКС с азеластином гидрохлоридом на выраженность симптомов при аллергическом риноконъюнктивите.

Научная новизна

1. Впервые на модели крупного промышленного центра, каким является город Саратов, с позиции доказательной медицины проведено комплексное изучение и представлена полная панорама клинико-эпидемиологических особенностей сочетанной патологии - аллергического ринита и аллергического конъюнктивита.

2. Детальный анализ динамики популяционных эпидемиологических показателей выявил зависимость роста аллергического риноконъюнктивита от изменения спектра пыльцевых аллергенов.

3. Для оценки эффективности различных фармакотерапевтических программ у больных с персистирующей формой пыльцевого аллергического риноконъюнктивита использована совокупность показателей динамики назальных клинических симптомов, данных риноманометрии, а также первичных и вторичных глазных симптомов.

4. Установлено, что ионотерапия назальным спреем флугиказона пропионата высокоэффективна для купирования главных назальных симптомов пыльцевого персистирующего аллергического риноконъюнктивита (зуд носа, чихание, ринорея, заложенность) в условиях продолжительной палинации сорных трав.

5. Монотсрапия флутиказоном пропионатом (назальный спрей) уменьшает основные глазные симптомы (зуд глаз, слезотечение, покраснение) у больных с персистирующими пыльцевыми аллергическими риноконъюнктивитами с 3 по 56-й день терапии по сравнению с исходным уровнем.

6. Комбинация назального спрея флутиказона пропионата с топическими антигистаминными глазными каплями азеластина существенно повышает эффективность терапии в отношении всех основных глазных симптомов.

Практическая значимость

Проведенный научный анализ клинико-эпидемиологических особенностей аллергического риноконъюнктивита позволяет объективно планировать потребности в медицинской помощи, разрабатывать лечебные и профилактические программы как на индивидуальном, так и популяционном уровнях, определять приоритетные направления развития аллергологии.

Полученные данные о спектре пыльцевой сенсибилизации позволяют оптимизировать диагностическую панель при аллергологическом обследовании больных из "группы риска" с обязательным включением в нее широко распространенных региональных пыльцевых аллергенов сорных трав (полынь, лебеда, циклахена, конопля, амброзия) и подсолнечника

Выявленная взаимосвязь уровня назальной гиперреактивности (по данным риноманометрии) с клиническими проявлениями степени тяжести назальных и глазных симптомов позволяет клинически обосновать назначение курсовой моно- или комбинированной терапии персистирующей формы пыльцевого аллергического ринита.

Полученные результаты легли в основу практических рекомендаций для врачей по улучшению качества предписаний противоаллергических средств для лечения и оптимизации диагностики аллергического риноконъюнктивита.

Прикладное значение исследования заключается в разработке региональной программы совершенствования обеспечения населения региона лекарственными средствами для лечения аллергического риноконъюнктивита.

Внедрение результатов работы

Результаты работы и клинические рекомендации внедрены в лечебную практику аллергологического центра ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.ИРазумовского» Минздравсоцразвития России, являющегося областным

научно-методическим центром, а также используются в работе врачей-аллергологов областной детской клинической больницы. Материалы исследования используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинаров на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И-Разумовского» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 68-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых: «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2007); на заседаниях Саратовского отделения МОО Российское респираторное общество Саратовского отделения РААКИ (Саратов, 2008, 2009, 2010); 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодые ученые - здравоохранению» (Саратов, 2010).

Результаты работы представлены на межрегиональной научно-практической конференции «Как остановить аллергический марш», (Самара, 2007); межрегиональной конференции «Ринологи за свободное носовое дыхание» (Самара, 2008); XXVIIT международном конгрессе EAACI (Варшава, 2009); XXIX международном конгрессе EAACI (Стамбул, 2011).

Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании кафедры клинической иммунологии и аллергологии, кафедры общей гигиены и экологии, аллергологического центра ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского» Минздравсоцразвития России и ФГУЗ РосНИИПЧИ «МИКРОБ».

Основные положения, выносимые на защиту

1. В Саратовской области отмечается рост числа больных с пыльцевыми персистирующими аллергическими риноконъюнктивитами, обусловленными преимущественно сенсибилизацией к пыльце сорных трав, ранее не произраставших на территории региона.

2. Для пациентов с аллергическим ринитом в сочетании с аллергическим конъюнктивитом характерны более высокая частота пыльцевой сенсибилизации одновременно к деревьям, злаковым и сорным травам, отягощенная наследственность по атопии, более высокая встречаемость других аллергических заболеваний, обусловленных лекарственной и пищевой аллергией.

' 3. Из-за широкого спектра сенсибилизации применение аллергенспецифической иммунотерапии у больных с высоким уровнем коморбидности ограничено, и важным методом терапии для них остаются фармакологические препараты.

4. Монотерапия топическими назальными кортикостероидами может быть использована для лечения пациентов с легкими и среднетяжелыми (с

низким уровнем назальной гиперреактивности) формами персистирующиго аллергического ринита.

5. Больные с персистирующим аллергическим риноконъюнктивитом, имеющие выраженную назальную гиперреактивность и высокие показатели шкалы тяжести симптомов, требуют индивидуальной тактики обследования, наблюдения и назначения комбинированной курсовой терапии.

6. Комбинированная курсовая терапия персистирующего аллергического риноконъюнктивита флутиказоном пропионатом (назальный спрей) и азеластином (глазные капли) имеет преимущества перед вариантами монотерапии при тяжелых персистирующих аллергических пыльцевых риноконъюнктивитах.

Личный вклад автора. Данные, представленные в работе, получены лично автором. Автором проведен аналитический обзор современной отечественной и зарубежной литературы, самостоятельно выполнены иммунологические и аллергологические исследования, проведена работа по организации всех исследований, проведен анализ полученных результатов, сделаны научные выводы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, глав результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и приложений. Библиографический указатель включает 199 источников, в том числе 73 отечественных и 126 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами, 38 рисунками.

Материалы и методы исследования

Для оценки распространенности АР и определения частоты встречаемости интермиттирующих и персистирующих форм в соответствии с новой классификацией ARIA проводилось двухэтапное эпидемиологическое исследование.

Первый этап эпидемиологического исследования (ретроспективный анализ) базировался на данных учетно-отчетной документации Саратовского аллергологического центра и анализе диссертационных исследований, выполненных на его базе за 30-летний период - с 1977 по 2007 год. Для популяционных исследований аллергических заболеваний, в том числе АР, использовались методы скрининговой диагностики в сочетании с методами аллергообследования.

За этот период использовали вопросники, которые отражали уровень научных знаний, соответствующих определенному времени. Так, в 1977 году проводили анкетный опрос населения с помощью стандартизированного вопросника, разработанного в Научно-исследовательской аллергологической

лаборатории АМН СССР под руководством академика А.Д.Адо. В последующем применяли вопросник ECHRS (European Community Respiratory Health Survey - проверочный вопросник европейского респираторного общества по оценке здоровья), где были приведены вопросы по поводу симптомов астмы, а также симптомов ринита, конъюнктивита и назальной блокады (заложенности носа). Число проанализированных анкет составило в 1977 г. - 8763, в 2002 г. - 2954, в 2007 г. - 1800.

Как ключевой момент для верификации диагноза IgE-опосредованной аллергии у лиц с положительными ответами на вопросы анкеты применялись объективные методы (кожные тесты со стандартным набором аллергенов; дополнительно при необходимости определяли в сыворотке аллерген-специфические IgE).

На втором этапе исследования использовалась эпидемиологическая неинтервенционная программа по исследованию сочетания аллергического ринита и аллергического конъюнктивита.

На пациентов были заполнены анкеты о наличии симптомов ринита, конъюнктивита и астмы на основе ARIA и Глобальной инициативы по астме (GINA). Пациенты отвечали на вопросы о тяжести заболевания по визуальной аналоговой шкале. Диагноз аллергического ринита и конъюнктивита подтверждался с помощью последующих клинического, функционального и аллергологического обследований в соответствии с современными рекомендациями по диагностике аллергического ринита.

Второй этап эпидемиологического обследования включал в себя 360 пациентов. Диагностика пыльцевой сенсибилизации основывалась на данных аллергологического анамнеза, клинических проявлениях заболевания, результатах лабораторных методов обследования. Исследование кожной чувствительности к аллергенам проводили скарификационным методом вне сезона цветения растений в период ремиссии болезни.

При постановке кожных проб использовались пыльцевые, бытовые, эпидермальные и пищевые водно-солевые экстракты аллергенов производства ЦНИИВС им. И. М. Мечникова (Петрово-Дальнее, Московская обл., Россия) и производства Микроген НПО ФГУП «Аллерген», (г.Ставрополь, Россия).

При необходимости проводилось дополнительно иммунологическое обследование с определением уровней аллергенспецифических IgE (RIDA X-Screen, «R-Biopharm», Германия), а также IgA, IgM, IgG (планшетный иммуноферментный анализатор Stat Fax 2100, Awareness Technology, США).

Симптомы ринита (заложенность носа, нарушение обоняния, ринорея, чихание, зуд в носу) анализировали по 4-балльной сенсорно-аналоговой шкале (от 0 баллов - отсутствие симптома, до 3 баллов - симптом сильно выражен), оценивали суммарный индекс назальных симптомов. Также регистрировали выраженность глазных симптомов, нарушение сна, снижение ежедневной активности.

Объективное исследование носового дыхания проводили с помощью активной передней риноманометрии на приборе FlowScreen Pro (Erich Jaeger, Германия) с риноманометрической приставкой для определения назального объемного потока и назального сопротивления. В ходе исследования определяли назальный объемный поток (мл/сек) и назальное сопротивление (Па/мл/сек) для каждого носового хода.

Клиническую эффективность и безопасность терапии топическими препаратами у больных с персистирующими пыльцевыми риноконъюнктивитами среднетяжелого/тяжелого течения изучали на базе аллергологического центра.

Программа и протокол исследования соответствовали принципам Хельсинкской декларации и были рассмотрены и одобрены Комитетом по этике ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Проводили рандомизированное, двойное слепое плацебоконтролируемое исследование в параллельных группах. Монотерапию с применением препарата Фликсоназе ® (назальный спрей) исследовали в контексте облегчения назальных и глазных симптомов у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом, проводили также сравнение эффективности монотерапии препаратом Фликсоназе применяемого 2 раза в сутки, и его комбинации с топическими антигистаминами (азеластин в виде глазных капель) на глазные симптомы.

Пациентов по группам распределяли в отношении 4:1 (4 пациента с азеластином: 1 пациент с плацебо) по таблице случайных чисел.

Первая группа получала для лечения флутиказона пропионат (ФП) (назальный спрей 50 мкг в одной дозе, режим дозирования - по 1 дозе в каждый носовой ход 2 раза в день) в сочетании с глазными каплями топического антигистаминного препарата азеластина гидрохлорида (А) (0,05%-ный водный раствор по 1 капле в каждый глаз 3 раза в день). Вторая группа пациентов получала флутиказона пропионат в сочетании с плацебо (П) в виде глазных капель, составленных идентично азеластину, но без активной субстанции, режим дозирования такой же, как и в группе азеластина.

Исследование осуществлялось в три периода:

1) вводный период;

2) период активного лечения препаратом пациентов с аллергическим

риноконъюнктивитом;

3) период последующего наблюдения без лечения.

Эффективность фармакотерапии оценивали по динамике глазных и назальных симптомов заболевания в обеих группах.

В исследование были рандомизированы 68 больных аллергическим риноконъюнктивитом в возрасте от 18 до 64 лет. Среди обследованных пациентов 25 человек (36,76%) - лица мужского и 43 (63,24%) - женского пола.

Средний возраст (M±s) для всей группы - 35,44±1,39 года, средний возраст мужчин - 32,92±1,5, женщин - 36,91±1,3 года. Длительность заболевания АРК для всей группы составила - 10,04±0,63 года, для мужчин - 10,0±0,59 года, для женщин - 10,06±0,65 года.

В группу, получающих комбинацию флутиказона пропионата и азеластина, рандомизированы 49 пациентов. Досрочно прекратили свое участие в исследовании 6 пациентов. В группу, получающую флутиказона пропионат и плацебо (монотерапия назальным кортикостероидом), вошли 19 пациентов, один из которых вынужден был прекратить терапию из-за недостаточного эффекта. В исходной точке демографические и клинические характеристики в обеих группах были сходными.

Продолжительность лечебного периода составляла 56 дней (8 недель). В течение всего периода было проведено 5 визитов - исходно (0 день), а также на 3, 14, 35 и 56-й день от начала лечения. В рамках каждого последующего визита оценивали выраженность симптомов риноконъюнктивита, а также эффективность лечения.

Об эффективности препаратов судили по оценке индекса симптомов заболевания. Первичный критерий эффективности - средняя динамика индекса симптомов (сумма индекса для окулярных и назальных симптомов).

Вторичные критерии эффективности:

1 ) динамика каждого из 4 симптомов ринита по сравнению с исходным показателем (заложенность носа, выделения из носа, чихание и зуд) выраженная в баллах;

2) динамика каждого основного окулярного симптома (зуд глаз, слезотечение, покраснение конъюнктивы) по сравнению с исходными показателями, выраженная в баллах;

3) динамика каждого вторичного окулярного симптома (жжение, светобоязнь, отек и склеивание век, чувство инородного тела в глазах) по сравнению с исходными показателями, выраженная в баллах;

4) частота исключения больных из исследования из-за неэффективности лечения.

Степень безопасности оценивали по наличию нежелательных симптомов, зарегистрированных в ходе лечения.

Для обработки исходной статистической информации применялись пакеты прикладных программ «STATISTICA» и «EXCEL».-

Для проверки гипотезы о равенстве генеральных средних двух независимых, несвязанных выборок (группа монотерапии флутиказона пропионата с плацебо и комбинированной терапии - флутиказона пропионат с азеластина гидрохлоридом) использовался двухвыборочный t-критерий (р). Полученные данные представлены в виде среднего значения (М), стандартного отклонения (s), а также в процентах. Достоверность различий определялась доверительным интервалом более 95%. В работе использованы табличные и графические методы представления данных.

Результаты исследования и их обсуждение Клинико-эпидемиологические особенности по данным ретроспективного

анализа

Проведенный в ходе исследования ретроспективный анализ позволил проследить на протяжении 30-летнего периода изменения в течении пыльцевой аллергии в Саратовской области.

Динамика распространенности пыльцевой аллергии и частоты сенсибилизации к различным видам пыльцевых аллергенов показывает, что общее число пациентов с пыльцевым риноконъюнктивитом возросло почти в 10 раз (с 1,4 до 12,3% в популяции), а с пыльцевой астмой в 2 раза (с 1,08 до 2,4%) (рис.1).

Ё ~!ы'''ЬЦ1'Н<ЭН астма Пыл^цсоой ринит . коиъюннтивит

Рис. 1. Распространенность пыльцевой аллергии в Саратовской области за период 1977-2007гг. (%).

Результаты анализа спектра сенсибилизации к наиболее значимым в Саратовской области пыльцевым аллергенам показывают, что в течение тридцатилетнего периода число пациентов с положительными кожными пробами к пыльце деревьев увеличилось почти в 4 раза - с 4,51% до 16%. Сходная тенденция выявлена при аллергии к злакам: число больных с положительными кожными пробами возросло почти в 2 раза (с 16% до 29%).

Однако и деревья, и злаки в регионе имеют достаточно короткий период палинации. В регионе доминируют сорные травы, пыльца которых находится в атмосфере с июля по октябрь, и более 80% пациентов с пыльцевой аллергией имеют к ним повышенную чувствительность (рис.2).

2002 2007

йасровьн злаки в. сормыс фаоы

Рис.2. Частота выявленной сенсибилизации к причинно-значимым пыльцевым аллергенам в Саратовской области в период 1977-2007гг. (удельный вес положительных кожных проб к соответствующим аллергенам среди больных с пыльцевой аллергией).

Для сорных трав расширился видовой состав: до 49% возросло число больных с положительными результатами проб с аллергенами амброзии и до 68% - циклахены. Увеличилось в 2 раза (до 27%) число людей, сенсибилизированных одновременно ко многим растениям.

Причинами выявленных тенденций могли стать изменения концентрации аллергенов, усиление их агрессивности или другие факторы. Изучение зависимости между концентрацией пыльцы в воздухе и сезонной картиной пыльцевой аллергии важно для прогнозирования течения болезни и организации рациональных лечебно-профилактических программ.

Распространенность различных форм аллергического пыльцевого ринита в неинтервенционной эпидемиологической программе

В ходе второго этапа исследования - неинтервенционной эпидемиологической программы - было выявлено, что среди 360 пациентов, обратившихся в аллергоцентр в 2009 - 2010 гг., симптомы аллергического ринита и конъюнктивита отмечали у себя 80,5% респондентов. Среди обследованных пациентов 46,15% - лица мужского и 53,2% - женского пола. Средний возраст (M±s) группы составил 39,0± 1,28 года, длительность заболевания аллергическим ринитом - 11,05±0,79 года. У 14,9% пациентов аллергопатология была выявлена впервые. Сочетание ринита и конъюнктивита выявлено в 86% случаев. При анализе тяжести течения аллергического ринита было установлено, что на долю интермиттирующего ринита приходится 14% всех пациентов с ринитом, на долю персистирующего - 86%. Такое различие может объясняться фактом воздействия не только круглогодичных аллергенов, но и тем, что растения в Саратовской области характеризуются большим разнообразием и длительным сроком палинации. Многие пациенты имеют поливалентную пыльцевую сенсибилизацию, что сказывается на длительности течения заболевания.

По тяжести течения больные с АР распределились следующим образом: легкое течение заболевания было выявлено у 18%, среднетяжелое/тяжелое - у 82%.

О тяжести течения пыльцевого риноконъюнктивита судили не только по оценке по визуально-аналоговой шкале, но и по данным риноманометрии.

Активная передняя риноманометрии (АПР) позволила дать объективную картину назального объемного потока (НОП, мл/сек) и назального сопротивления (НС, Па/мл/сек) для каждого носового хода пациентов с АРК и сравнить их с показателями лиц , не испытывающих проблем с носовым дыханием.

Показатели риноманометрии, проведенной практически здоровому пациенту Н., 34 г., без патологии верхних дыхательных путей представлены на рис. 3.

РЯЯЦИСГЕК

т.аы я

ЧЕ515Т. Я

П. ПИ 1. М»1»Т . и FL.au аин

5ЕВ

а .ас

561

о.сж •мм

чоз гсь

Ц1

и ) 1«

^ «МТ

о

1ЫГеКРЪЕТАТ1оы

( гвfвгs гье гвГ. шеа^с—>

по ' тр9 I гяеп

Рис. 3. Риноманометрическая кривая пациента без патологии верхних дыхательных путей: 1 - экспираторная часть слева; 2 -экспираторная часть справа; 3 - инспираторная часть справа; 4 -инспнраторная часть слева.

Для данного пациента НОП для правого носового хода составил 568 мл/сек, для левого - 564 мл/сек. Назальное сопротивление в обоих носовых ходах было одинаковым - 0,26 Па/мл/сек. Помимо этих данных был вычислен суммарный назальный объемный поток (СНОП), который составил 1132 мл/сек.

Заключение: признаки назальной обструкции по данным риноманометрии отсутствуют.

-- У пациентов, страдающих аллергическим ринитом легкой степени тяжести, риноманометрические измерения имеют другие значения. В качестве

примера можно привести риноманометрическую кривую пациента Р.. 22 г. (рис. 4).

Г N 1 L4IHL ГА т I ON

С - »»ers ьо С*« réf. cieaavir-fiment > тол 'тивпг,

Рис. 4. Риноманометрическая кривая пациента с легким течением аллергического ринита.

Для данного пациента НОП для правого носового хода составил 398 мл/сек, для левого - 366 мл/сек. Назальное сопротивление в правом носовом ходе составляло 0,37 Па/мл/сек, в левом - 0,40 Па/мл/сек; СНОП для данного пациента - 764 мл/сек.

Заключение: легкие нарушения назальной проводимости.

Типичная кривая для тяжелой назальной обструкции представлена на рис. 5. Риноманометрические показатели пациентки О., 37 лет, страдающей аллергическим ринитом тяжелой степени, характеризуются резким нарушением всех показателей.

»3 »S И5 StZFF

•100 -tna •100 10D -•00

вийаптч

Т1Ч£ M St

PBRHiif

PuÛK P. ПЕ51Я Й FLO« i. TESISl L Я-OSi SUW

£00

Рнс. 5. Риноманометрическая кривая пациентки с выраженными нарушениями назальной проводимости при тяжелом аллергическом рините.

Для данной пациентки НОП правого и левого носовых ходов был существенно снижен и составил 128 мл/сек и 120 мл/сек соответственно. Назальное сопротивление в правом носовом ходе составляло 1,17 Па/мл/сек, в левом - 1,25 Па/мл/сек, СНОП для данного пациента - 248 мл/сек. Такие показатели позволили сделать заключение о выраженных нарушениях назальной проводимости.

Таким образом, исследование подтвердило правомерность использования в клинической практике объективного метода изучения назальной проходимости для определения тяжести АР. АПР позволяет в дополнение к традиционным методам оценки тяжести ринита более четко дифференцировать больных с разной степенью тяжести болезни в соответствии с новой классификацией ARIA и установить в совокупности с клиническими данными, что сезонный тип аллергического ринита в Саратовской области имеет персистируюшее течение, отличается высокой частотой среднетяжелых/тяжелых форм.

Наряду с полученными данными была исследована терапия, получаемая пациентами по поводу данной аллергопатологии.

Анализ принимаемых лекарственных средств позволил выявить, что наиболее популярными и часто применяемыми лекарственными средствами для лечения аллергического ринита являются системные антигистаминные препараты второго поколения (70,6%). Также весьма популярными являются топические деконгестанты и кортикостероиды (по 54,6% и 48,7% соответственно). Седативные антигистамины применяли 14,3% пациентов. И, наконец, весьма редко используемыми явились топические антигистаминные препараты (7,6%) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (5,9%). 15,6% пациентов вообще не получали лечения.

Рис.6. Частота использования (%) различных фармакологических групп препаратов пациентами с АР.

При анализе фармакотерапии было установлено, что у значительного числа пациентов имеет место нерациональный подход к назначаемой

фармакотерапии, например, назначение лишь одного деконгестанта (35,3%) либо комбинированное использование седативных антигистаминных препаратов и деконгестантов (16,2%). Кроме того, часто (33,3 %) встречается полипрагмазия.

В связи с полученными данными о высокой частоте полипрагмазии необходимо было решать вопрос об оптимизации фармакотерапевтических подходов. С этой целью проведен анализ оценки влияния различных терапевтических программ на симптомы аллергического риноконъюнктивита в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.

Среди включенных в фармакотерапевтическую программу участников исследования «intent-to-treat» все пациенты были с персистирующим течением АРК, обусловленным сенсибилизацией к пыльце сорных трав (100% обследуемых). До начала фармакотерапии пациенты в каждой рандомизированной группе характеризовались совокупностью симптомов, типичных для пыльцевых аллергических риноконъюнктивитов, имели идентичные общие показатели тяжести назальных и глазных симптомов (р>0,05).

До начала изучаемой терапии у больных, рандомизированных в 1-ю группу (ФП+азеластин), общий максимальный индекс назальных симптомов составлял от 6 до 12-баллов (сумма по четырем отдельным назальным симптомам), а среднее балльное значение (M±s) каждого назального симптома (зуд носа, чихание, ринорея, заложенность) составляло 2,49±0,09, 2,23±0,12, 2,23±0,I1 и 2,3±0,11 баллов соответственно. Во 2-й рандомизированной группе (ФП+плацебо) оценка назальных симптомов была идентичной: общий максимальный суммарный индекс - от 7 до 12 баллов, а среднее балльное значение составило соответственно 2,67±0,П, 2,67±0,11, 2,56±0,15 и 2,11±0,16 (рис.7). Различия между группами до начала терапии статистически незначимы ( р> 0,05).

Рис.7. Оценка основных глазных, вторичных глазных и назальных симптомов в группах до начала лечения (различия между группами отсутствуют, р>0,05).

Оба варианта противоаллергической терапии приводят к выраженному снижению тяжести таких назальных симптомов, как зуд носа, чихание, ринорея, заложенность носа. Динамика изменений тяжести назальных симптомов в 1 и 2-й группах представлена на рис.8.

Как видно из представленного графика, при обоих режимах терапии отмечалось достоверное улучшение всей назальной симптоматики на 3, 14, 35, 56-й день лечения по сравнению с исходным уровнем внутри групп, о чем свидетельствовали градиенты падения среднего значения каждого симптома.

1 2 12 12 12 зуд носа чихание ринорея заложенность

з день 0 • день 3 день 0 • день 14 й день 0 - день ^ ш день 0 день 56

Рис.8. Динамика градиента падения среднего значения назальных симптомов (в баллах от исходного уровня к 3, 14,35, 56-му дню лечения) в 1-й (ФП+азеластин) и 2-й группах(ФП+нлацебо).

Примечание: *** р< 0,001 по сравнению с исходным уровнем (до лечения, день 0).

Сравнительный анализ эффективности двух разных режимов терапии на назальные симптомы позволил установить, что такие симптомы, как чихание, зуд и заложенность носа, в равной степени подавлялись как в группе пациентов, получавших монотерапию флутиказоном пропионатом, так и в группе пациентов, получавших комбинацию флутиказона пропионата с глазными каплями азеластина. Исключение составили лишь показатели балльной оценки симптома «ринорея». Для этого симптома комбинированная терапия на второй неделе лечения была более эффективной, по сравнению с монотерапией. Полученные результаты согласуются с тем, что ФП сам по себе обладает высокой противовоспалительной активностью: дополнительное влияние антигистаминов (азеластина) проявляется лишь в отношении того симптома, где гистамину принадлежит ведущая роль (ринорея).

Таким образом, для эффективного влияния на назальные симптомы у больных с пыльцевыми риноконъюнктивитами достаточно использования ФП в виде монотерапии. Добавление топических антигистаминных препаратов может быть показано лишь небольшой группе пациентов, у которых ведущим клиническим симптомом является ринорея.

Влияние разных режимов терапии на глазные симптомы оценивали по динамике основных и вторичных глазных симптомов. До начала лечения в 1-й группе (ФП+азеластин) среднее значение для основных глазных симптомов (зуд глаз, слезотечение и покраснение конъюнктивы) было соответственно 2,58±0,5, 1,93±0,59 и 2,35±0,48 балла. В группе (ФП+плацебо) среднее значение для основных глазных симптомов составляло 2,44±0,62, 1,94+0,64 и 2,22±0,55 балла (рис.7). Различия в двух группах до начала терапии являлись статистически незначимыми (р>0,05).

В ходе лечения отмечено уменьшение интенсивности и тяжести зуда, слезотечения, покраснения глаз у пациентов, получавших оба режима терапии с высокой степенью достоверности. Динамика градиента падения среднего значения основных глазных симптомов (в баллах) в исследуемых группах представлена на рис.9.

о и

■0.5 • Э •1 ■*- ] ■1.5 ■ -

12 12 12 зуд глаз слезотечение покраснение

£3 дочь Э • день 3 день 0 - день 14 едень О день 35 * день О - день 56

Рис.9. Динамика градиента падения среднего значения основных глазных симптомов (в баллах от исходного уровня к 3, 14, 35, 56-му дню лечения) в 1-й (ФП+азеластин) и 2-й группах (ФП+плацебо).

Примечание: ** р< 0,01 по сравнению с исходным уровнем (до лечения, день 0);

***р< 0,001 по сравнению с исходным уровнем (до лечения, день 0).

При сравнении эффективности воздействия разных терапевтических программ на основные глазные симптомы было установлено, что симптом «слезотечение» в равной степени подавлялся монотерапией ФП и комбинированной терапией ФП+А; различий между группами не выявлено. Монотерапия ФП не имела преимуществ по сравнению с комбинированной терапией ФП+А при влиянии на симптом «слезотечение» (р>0,05) в течение всего периода терапии. Покраснение конъюнктивы эффективно купируется флютиказоном пропионатом в качестве монотерапии, однако добавление в терапию азеластина привело к достоверному усилению положительного влияния на симптом на второй неделе исследования (р<0,05); в последующем эти различия нивелировались.

Наиболее выраженным являлось различие между двумя режимами терапии в отношении симптома «зуд глаз». Пациенты, получающие

комбинированную терапию, имели гораздо более выраженный эффект от проводимого лечения, нежели пациенты, получающие монотерапию, с максимальной выраженностью на второй неделе лечения (р<0,001). Таким образом, монотерапия флутиказона пропионатом может быть эффективной не только для подавления назальных, но и основных глазных симптомов. Дополнительное назначение антигистаминных препаратов усиливает эффект топического назального стероида у пациентов с выраженным зудом глаз.

При оценке влияния терапии на вторичные глазные симптомы получены следующие результаты. До начала терапии среднее балльное значение (M±s) для жжения глаз составляло 0,79±0,86 балла для 1-й группы (ФП+ азеластин) и 0,83±0,86 балла для 2-й группы (ФП+ плацебо). Светобоязнь до начала лечения - соответственно 1,12±0,88 и 1,39±0,98 балла. Отек и склеивание век, а также чувство инородного тела в глазах в 1-й группе до начала лечения составляли соответственно 1,88±0,76, 1,39±0,82 и 1,49±0,94 балла, а во 2-й группе -1,83±0,62, 1,22±0,81 и 1,39±0,85 балла (рис.7). Различия в группах до начала терапии являлись статистически незначимыми (р>0,05).

Жжение глаз, светобоязнь, отек и склеивание век, чувство инородного тела в глазах под влиянием терапии в обеих группах существенно уменьшались.

Динамика градиента падения среднего значения вторичных глазных симптомов (в баллах) в исследуемых группах представлена на рис.10. о

0.5 «

■1,5

•2.5

1 г

жжение

1 1 светобоязнь

12 12 12 отек склеивание чуб.инор тела

Е день 0- день 3 день 0- день s день 0 - день 35 ® день 0 - день 56

Рис.10. Динамика градиента падения среднего значения вторичных глазных симптомов (в баллах от исходного уровня к 3, 14, 35, 56-му дню лечения) в 1-й (ФП+азеластин) и 2-й группах (ФП+плацебо).

Примечание: * р< 0,05 по сравнению с исходным уровнем (до лечения, день 0);

** р< 0,01 по сравнению с исходным уровнем (до лечения, день 0); *** р< 0,001 по сравнению с исходным уровнем (до лечения, день 0).

В 1-й группе (ФП+азеластин) отмечено выраженное влияние на все вторичные глазные симптомы: жжение, светобоязнь, отек, склеивание век,

чувство инородного тела с первых дней лечения до периода завершения исследования.

Флутиказона пропионат продемонстрировал нестабильную эффективность в отношении вторичных глазных симптомов у пациентов с сезонным аллергическим ринитом. Монотерапия флутиказона пропионатом без топических антигистаминных глазных капель не сопровождалась снижением чувства жжения глаз на протяжении всего периода исследования; во, все дни исследования р>0,05 по сравнению с исходным уровнем. Также был продемонстрирован нестабильный эффект при влиянии на симптом «склеивание век».

Сравнительный анализ эффективности терапии в разных группах пациентов показал более выраженные преимущества комбинации препаратов над монотерапией для всех вторичных глазных симптомов (жжение глаз, светобоязнь, отек и склеивание век, чувство инородного тела). Достоверность различий между группами была статистически значимой, что позволило констатировать, что назальный спрей флутиказона пропионат (Фликсоназе) редуцирует назальные и основные, но не вторичные глазные симптомы при пыльцевых аллергических риноконъюнкгивитах.

Оба режима терапии продемонстрировали благоприятный профиль безопасности; серьезные нежелательные явления не зарегистрированы.

Полученные данные об эффективности ФП при назальных и глазных симптомах позволяют рекомендовать препараты топических ГКС как фармакотерапию 1-й линии у пациентов с легким и среднетяжелым течениями. Такое предпочтение объясняется высокими противовоспалительными характеристиками ИнГКС, выраженным влиянием на патогенетические звенья аллергического риноконъюнктивита и возможностью отказа от дополнительного назначения антигистаминных препаратов. При тяжелом течении аллергического риноконъюнктивита требуется дополнительное использование антигистаминных препаратов.

Выводы

1. В Саратовской области за последние три десятилетия увеличилось число больных с пыльцевой аллергией (с 1,4 до 12,3% в популяции). Частота сенсибилизации к пыльце деревьев возросла с 4,51 до 16%, злакам - с 16% до 29%, сорным травам - с 78,5 до 86,4%; в 2 раза возросло число больных с полисенсибилизацией ко всем группам аллергенных растений.

2. Важнейшими клинико-эпидемиологическими особенностями пыльцевой аллергии в регионе являются высокая частота коморбидности аллергического ринита и конъюнктивита (80,5%), преобладание персистирующих (86%) форм, среди которых доминируют среднетяжелые/тяжелые проявления (82%); при назначении терапии отмечается высокий уровень полипрагмазии (33,3%).

3. Применение топического кортикостероидного препарата флутиказона пропионата (назальный спрей) при лечении пациентов с сезонным пеэсистирующим риноконъюнкгивитом в качестве монотерапии является беюпасным и эффективным методом терапии. На фоне приема препарата в условиях длительной палинации существенно снижались суммарные шкалы тякести назальных (с 10,0±0,33 до 2,61±0,67 балла), основных глазных симптомов (с 7,44±0,35 до 1,89±0,71 балла). Тяжесть вторичных глазных сшптомов (жжение, чувство инородного тела в глазах) при использовании иьтраназального спрея изменялась незначительно. Уменьшение тяжести сшптомов конъюнктивита сопровождалось выраженным улучшением псказателей риноманометрии.

4. Использование топического антигистаминного препарата аззластина гидрохлорида (глазные капли) при пыльцевом аллергическом рйтоконъюнктивите у больных с персистирующим течением заболевания обеспечивает высокую безопасность и клиническую эффективность в отношении глазных симптомов и дополнительно уменьшает выраженность ркнореи.

5. Монотерапия флутиказоном пропионатом (назальный спрей) подавляет назальные и глазные основные, но не вторичные симптомы при пыльцевой аллергии, однако его комбинация с топическим препаратом азеластина гидрохлоридом (глазные капли) оказывает более выраженный клинический эффект на коморбидную патологию у больных со среднетяжелым/тяжелым аллергическим риноконъюнкгивитом.

Практические рекомендации

1. Больные с частыми проявлениями ринита, сочетающимися с конъюнктивитом, должны быть направлены на аллергологическое обследование.

2. При проведении аллергологического обследования в панель изучаемых аллергенов целесообразно включать весь набор сорных трав (в том числе циклахену и амброзию).

3. Для определения тяжести течения аллергического ринита наряду с клинической оценкой тяжести симптомов необходимо проводить риноманометрию.

4. При легком и среднетяжелом течении заболевания аллергического риноконъюнктивита в качестве монотерапии можно использовать назальные ГКС, которые подавляют назальные и глазные симптомы.

5. У больных со среднетяжелым и тяжелым течениями аллергического риноконъюнктивита при неэффективности монотерапии рекомендуется переходить на комбинированную терапию с добавлением топических антигистаминных препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Перфилова, И.А. Антигистаминные препараты при «атопическом марше» / И.А.Перфилова // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы 68-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых. - Саратов, 2007. - С. 73-74.

2. Антигистаминные препараты в амбулаторной практике: Учебно-методические рекомендации / И.А. Перфилова, Н.Г. Астафьева, Е.Н. Удовиченко и др. // Саратов, 2008. - 45 с.

3. Споры плесени как важный источник аллергической сенсибилизации в Саратовской области / И.А. Перфилова, Н.Г.Астафьева, Е.Н. Удовиченко и др. // Российский аллергологический журнал. - 2009. - №3, выпуск 1. - С. 17.

4. Perfilova, I. Allergen-specific Ig Е in sera of infants in the Saratov region / I. Perfilova, N. Astafyeva, E. Udovichenko // XXVIII Congress of the EAACI. - Abstract Book. Allergy. - Warszawa, 2009. - V.64, suppl.90. - P. 828.

5. Пыльцевая аллергия в Саратовской области / И.А.Перфилова, Н.Г.Астафьева, Е.Н.Удовиченко и др. // Российский аллергологический журнал. - 2010. - №1. - С. 17-25.

6. Перфилова, И.А. Мониторинг выявления коморбидности астмы и ринита в специализированной практике / И.АЛерфилова, Н.Д.Михель // Молодые ученые - здравоохранению: Материалы 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием.-Часть 1. —Саратов, 2010.-С. 160-161.

7. Левоцетиризин: современные аспекты применения при аллергических заболеваниях с точки зрения доказательной медицины / И.А.Перфилова, Н.Г.Астафьева, Е.Н.Удовиченко и др. // Лечащий врач. - 2010. - №5.-С. 62-68.

8. Effect of Fluticasone propionate on nasal and ocular symptoms in patients with pollen rhinoconjunctivitis /1. Perfilova, N. Astafieva, E. Udovichenko et al. // Allergy. - 2011. - S.90. - V.64. -P.249.

Список принятых сокращений

A — азеластин

AK - аллергический конъюнктивит

АПР - активная передняя риноманометрия

АР - аллергический ринит

АРК - аллергический риноконъюнктивит

ГКС - глюкокортикостероиды

ИнГКС - интраназальные глюкокортикостероиды

НОП - назальный объемный поток

НС - назальное сопротивление

П - плацебо

ФП - флутиказона пропионат

ARIA - Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (аллергический ринит и его влияние на астму)

ECRHS - European Community Respiratory Health Survey (Европейское респираторное сообщество охраны здоровья)

GINA - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы IgE - иммуноглобулин Е

Подписано в печать «19» октября 2011г. Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № 66

Отпечатано в типографии ООО «Скайрей» по адресу: г.. Саратов, ул. Политехническая 122

Аллергические заболевания представляют собой важную медицинскую и социальную проблему. Распространенность различных проявлений аллергии крайне высока во всех странах и увеличивается с каждым годом. По данным многих эпидемиологических исследований, проводимых в разных странах, отмечается постоянно прогрессирующий рост заболеваемости аллергией [1 - 5, 66, 71, 80, 98].

До 40% населения земного шара, по данным ВОЗ, имеют те или иные признаки атопии. В настоящее время увеличивается число пациентов, имеющих сочетанную патологию [6 - 10, 78, 147, 171, 174, 178, 182]. Для атопических заболеваний характерна коморбидность, усугубляющая тяжесть проявлений [11, 174, 182]. Продолжающийся рост числа больных атопией, утяжеление симптомов заболеваний, значительное снижение качества жизни пациентов всех возрастов, негативное влияние на работоспособность, процесс обучения и развития детей, приводят к серьезным экономическим затратам в связи с болезнью.

Одно из ведущих мест в структуре аллергических заболеваний занимает аллергический ринит. В различных странах мира по разным данным страдает от 10 до 40% населения [12 - 17, 66 - 69]. Аллергический ринит часто сочетается с аллергическим конъюнктивитом. Наибольшая распространенность и назальных и глазных симптомов отмечается при пыльцевой аллергии (поллинозе).

В Саратовском регионе пыльцевая аллергия в структуре обращений по поводу аллергических заболеваний колеблется от 20 до 60% [8, 9]. Однако эпидемиологических исследований, направленных на выявление пациентов, которые страдают одновременно от назальных и глазных симптомов при разных видах пыльцевой аллергии в течение последних двух десятилетий не проводилось. В настоящее время в России и Саратовской области, несмотря на многочисленные публикации, имеется немного сообщений о хорошо организованных эпидемиологических исследованиях, учитывающих новую классификацию аллергического ринита и конъюнктивита, предложенную в Международном документе ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). He всегда -корректно -трактуются -результаты клинико-эпидемиологических исследований, что приводит к неоправданной гипер- или гиподиагностике. Все вышеизложенное диктует необходимость изучения детальных характеристик ситуации на основе вновь полученных данных.

Сегодня становится понятным, что аллергический риноконъюнктивит в физических, психологических и социальных аспектах жизни пациентов, является причиной снижения качества жизни, приводит к проблемам в обучении и нарушениям сна, трудопотерям, значительному социально-экономическому ущербу, выраженному снижению уровня здоровья населения.

Хотя пыльцевая аллергия является приоритетным региональным направлением научных работ в Саратовской области, тем не менее, за последние годы произошли существенные изменения в характере патологии, что требует дополнительного анализа.

В современных климатогеографических условиях изменились видовой состав растений, календарь их цветения, аллергенность пыльцы [11], что требует проведения клинико-эпидемиологических исследований, в основе которых лежат принципы доказательной медицины. Высокая концентрация пыльцы в воздухе, а также длительный период палинации растений приводят к появлению тяжелых персистирующих форм заболевания с вовлечением различных органов и систем, требующих одновременного использования многих препаратов и изменения привычных подходов к терапии патологии.

По мнению разработчиков Международного согласительного документа ARIA 2001 г и последующих пересмотров (2008 и 2010 гг) одним из важных направлений при ведении пациентов с аллергическим ринитом и коморбидными заболеваниями является разработка стратегии комбинированной терапии, отвечающей требованиям эффективности и безопасности [16, 74, 76, 78-81].

Традиционно лекарственные средства выбирают на основании контролируемых клинических исследований. Главными целями терапии являются достижение и поддержание контроля над симптомами заболевания; предотвращение его обострений; поддержание нормального уровня активности пациента, предотвращение развития тяжелых форм, лечение сопутствующих заболеваний, повышения качества жизни, связанного со здоровьем.

Так, для контроля симптомов, вызванных влиянием гистамина на Н1-рецепторы органов-мишеней, рекомендуются антигистаминные препараты. Предпочтение отдается препаратам новой генерации, имеющим более благоприятный профиль эффективности и безопасности, по сравнению с препаратами первого поколения.

Широкое использование антагонистов Н1 - рецепторов гистамина в качестве противоаллергических лекарственных средств обосновано его важнейшей ролью в патогенезе большинства симптомов аллергии. Гистамин является мощным химическим медиатором, вызывающим широкий спектр эффектов при различных аллергических заболеваниях: сокращение гладких мышц, повышение сосудистой проницаемости, зуд, которые опосредуются именно через Ш-гистаминовые рецепторы [17-19, 199].

В ходе различных клинических исследований было установлено, что оральные Н1-антагонисты оказывают угнетающее действие на такие симптомы ринита как зуд, чихание и ринорея, и незначительно действуют на обструкцию носа. Угнетающее действие оказывается лишь частичным, поскольку упомянутые симптомы опосредуются не только гистамином и не только через Н1-рецепторы [75, 199].

При влиянии на окулярные симптомы отдельных оральных Н1-антагонистов системного действия отмечается уменьшение зуда, покраснения глаз и слезотечения. Причем, действие на конъюнктивальные симптомы может быть менее выраженным, чем на проявления ринита, что связывают-с более высокой локальной концентрацией воздействующего на конъюнктиву глаз аллергена [20, 75, 95].

Таким образом, на сегодняшний день применение системной антигистаминной терапии может быть недостаточным для полного контроля над симптомами аллергического риноконъюнктивита. Как альтернатива применению системной антигистаминной терапии предлагается применение топических препаратов, действующих непосредственно на слизистую глазного яблока.

Преимуществом топических антигистаминных средств, например, азеластина, является уменьшение или исключение побочных эффектов, которые могут возникать при их системном применении, легкое достижение высоких местных концентраций препарата на слизистых, скорость развития терапевтического эффекта и низкую токсичность [21, 75, 130]. Однако, требуется более детальный анализ их эффективности и безопасности при сочетании длительно протекающего пыльцевого ринита.

Топические кортикостероиды зарекомендовали себя в качестве самых эффективных средств, как для предупреждения, так и для облегчения симптомов, обусловленных ранней и поздней фазами аллергического ответа [22, 23, 85, 86, 92, 97, 127]. Топические кортикостероиды тормозят раннюю и позднюю стадии аллергической реакции [104]; вызывают уменьшение заложенности в носу, ринореи, чихания и зуда [105, 109], что приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов [144].

Большинство исследований интраназальных КС, проводившихся в течение нескольких последних десятилетий, сосредоточивались в основном на эффективности купирования носовых симптомов АР под воздействием указанных препаратов, а глазные симптомы упоминались либо как вторичная конечная точка, либо чаще не оценивались вообще.

Однако при аллергическом рините пациенты страдают одновременно и от назальных и от глазных симптомов. Механизм формирования глазных симптомов может быть различным (прямое попадание аллергена на слизистую, назо-окулярный рефлекс, возникающий в результате стимуляции парасимпатических нервов медиаторами аллергического воспаления, например, гистамином и другими) [159].

Накопление данных о влиянии топических ИнГКС на глазные симптомы привлекло внимание исследователей к монотерапии, способной облегчать одновременно назальные и глазные симптомы.

С появлением нового класса препаратов (например, флутиказона фуроата, оказывающего существенное влияние на глазные симптомы) [10, 161, 175, 182], возобновился интерес к исследованию влияния «старых» ИнГКС в отношении подобного феномена при риноконъюнктивитах.

Таким образом, социальная и медицинская значимость проблемы аллергических риноконъюнктивитов не вызывает сомнений, но требуется проведение исследований, направленных на уточнение распространенности патологии и выбора оптимальной терапии. Это позволит планировать программы, направленные на снижение социально-медицинского бремени аллергических заболеваний.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является оценка распространенности аллергического риноконъюнктивита, клинических особенностей коморбидной патологии и совершенствование терапевтического подхода у больных с персистирующими пыльцевыми риноконъюнктивитами среднетяжелого/тяжелого течения.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность аллергического риноконъюнктивита, клинико-эпидемиологические особенности коморбидной патологии и спектр сенсибилизации пациентов с сезонными проявлениями аллергического-риноконъюнктивита в Саратовской области.

2. Изучить влияние флутиказона пропионата (назальный спрей) на симптомы аллергического риноконъюнктивита у больных с персистирующим течением заболевания при пыльцевой сенсибилизации.

3. Изучить эффективность и безопасность топического антигистаминного препарата азеластина гидрохлорида (глазные капли) при аллергическом риноконъюнктивите у больных с персистирующим течением заболевания при пыльцевой сенсибилизации.

4. Провести сравнительное исследование влияния монотерапии назальным топическим глюкокортикостероидом и комбинированной терапии ИнГКС с азеластином гидрохлоридом на выраженность симптомов при аллергическом риноконъюнктивите.

Научная новизна

1. Впервые на модели крупного промышленного центра, каким является город Саратов, с позиции доказательной медицины проведено комплексное изучение и представлена полная панорама клинико-эпидемиологических особенностей сочетанной патологии - аллергического ринита и аллергического конъюнктивита.

2. Детальный анализ динамики популяционных эпидемиологических показателей выявил зависимость роста аллергического риноконъюнктивита от изменения спектра пыльцевых аллергенов.

3. Для оценки эффективности различных фармакотерапевтических программ у больных с персистирующей формой пыльцевого аллергического риноконъюнктивита использована совокупность показателей динамики назальных клинических симптомов, данных риноманометрии, а также первичных и вторичных глазных симптомов.

4. Установлено, что монотерапия назальным спреем флутиказона пропионата высокоэффективна для купирования главных назальных симптомов пыльцевого персиетирующего аллергического риноконъюнктивита (зуд носа, чихание, ринорея, заложенность) в условиях продолжительной палинации сорных трав.

5. Монотерапия флутиказоном пропионатом (назальный спрей) уменьшает основные глазные симптомы (зуд глаз, слезотечение, покраснение) у больных с персистирующими пыльцевыми аллергическими риноконъюнктивитами с 3 по 56-й день терапии по сравнению с исходным уровнем.

6. Комбинация назального спрея флутиказона пропионата с топическими антигистаминовыми глазными каплями азеластина существенно повышает эффективность терапии в отношении всех глазных симптомов.

Практическая значимость

Проведенный научный анализ клинико-эпидемиологических особенностей аллергического риноконъюнктивита позволяет объективно планировать потребности в медицинской помощи, разрабатывать лечебные и профилактические программы как на индивидуальном, так и популяционном уровнях, определять приоритетные направления развития аллергологии.

Полученные данные о спектре пыльцевой сенсибилизации позволяют оптимизировать диагностическую панель при аллергологическом обследовании больных из "группы риска" с обязательным включением в нее широко распространенных региональных пыльцевых аллергенов сорных трав (полынь, лебеда, циклахена, конопля, амброзия) и подсолнечника.

Выявленная взаимосвязь уровня назальной гиперреактивности (по данным риноманометрии) с клиническими проявлениями степени тяжести назальных и глазных симптомов позволяет клинически обосновать назначение курсовой моно- или комбинированной терапии персистирующей формы пыльцевого аллергического ринита.

Полученные результаты легли в основу практических рекомендаций для врачей по улучшению качества предписаний противоаллергических средств для лечения и оптимизации диагностики аллергического риноконъюнктивита.

Прикладное значение исследования заключается в разработке региональной программы совершенствования обеспечения населения региона лекарственными средствами для лечения аллергического риноконъюнктивита.

Внедрение результатов работы

Результаты работы и клинические рекомендации внедрены в лечебную практику аллергологического центра ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского» Минздравсоцразвития России, являющегося областным научно-методическим центром, а также используются в работе врачей-аллергологов областной детской клинической больницы. Материалы исследования используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинаров на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 68-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых: «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2007); на заседаниях Саратовского отделения МОО Российское респираторное общество Саратовского отделения РААКИ (Саратов, 2008, 2009, 2010); 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодые ученые - здравоохранению»

Саратов, 2010). Результаты работы представлены на межрегиональной научно-практической конференции «Как остановить аллергический марш», (Самара, 2007); межрегиональной конференции «Ринологи за свободное носовое дыхание» (Самара, 2008); XXVIII международном конгрессе ЕААС1 (Варшава, 2009); XXIX международном конгрессе ЕААС1 (Стамбул, 2011).

Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании кафедры клинической иммунологии и аллергологии, кафедры общей гигиены и экологии, аллергологического центра ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского» Минздравсоцразвития России и ФГУЗ РосНИИПЧИ «МИКРОБ».

Основные положения, выносимые на защиту

1. В Саратовской области отмечается рост числа больных с пыльцевыми персистирующими аллергическими риноконъюнктивитами, обусловленными преимущественно сенсибилизацией к пыльце сорных трав, ранее не произраставших на территории региона.

2. Для пациентов с аллергическим ринитом в сочетании с аллергическим конъюнктивитом характерны более высокая частота пыльцевой сенсибилизации одновременно к деревьям, злаковым и сорным травам, отягощенная наследственность по атопии, более высокая встречаемость других аллергических заболеваний, обусловленных лекарственной и пищевой аллергией.

3. Из-за широкого спектра сенсибилизации применение аллергенспецифической иммунотерапии у больных с высоким уровнем коморбидности ограничено, и важным методом терапии для них остаются фармакологические препараты.

4. Монотерапия топическими назальными кортикостероидами может быть использована для лечения пациентов с легкими и среднетяжелыми (с низким уровнем назальной гиперреактивности) формами персистирующиго аллергического ринита.

5. Больные с персистирующим аллергическим риноконъюнктивитом, имеющие выраженную назальную гиперреактивность и высокие показатели шкалы тяжести симптомов, требуют индивидуальной тактики обследования, наблюдения и назначения комбинированной курсовой терапии.

6. Комбинированная курсовая терапия персистирующего аллергического риноконъюнктивита флутиказоном пропионатом (назальный спрей) и азеластином (глазные капли) имеет преимущества перед вариантами монотерапии при тяжелых персистирующих аллергических пыльцевых риноконъюнктивитах.

Личный вклад автора. Данные, представленные в работе, получены лично автором. Автором проведен аналитический обзор современной отечественной и зарубежной литературы, самостоятельно выполнены иммунологические и аллергологические исследования, проведена работа по организации всех исследований, проведен анализ полученных результатов, сделаны научные выводы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи - в российских рецензируемых научных журналах, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 38 рисунками и 7 таблицами. Список литературы содержит 199 источников: 73 отечественных и 126 зарубежных авторов.

Выводы

1. В Саратовской области за последние три десятилетия увеличилось число больных с пыльцевой аллергией (с 1,4 до 12,3% в популяции). Частота сенсибилизации к пыльце деревьев возросла с 4,51 до 16%, злакам - с 16% до 29%, сорным травам - с 78,5 до 86,4%; в 2 раза возросло число больных с полисенсибилизацией ко всем группам аллергенных растений.

2. Важнейшими клинико-эпидемиологическими особенностями пыльцевой аллергии в регионе являются высокая частота коморбидности аллергического ринита и конъюнктивита (80,5%), преобладание персистирующих (86%) среднетяжелых/тяжелых форм (82%); при назначении терапии отмечается высокий уровень полипрагмазии (33,3%).

3. Применение топического кортикостероидного препарата флутиказона пропионата (назальный спрей) при лечении пациентов с сезонным персистирующим риноконъюнктивитом в качестве монотерапии является безопасным и эффективным методом терапии. На фоне приема препарата существенно снижались суммарные шкалы тяжести назальных (с 10,0±0,33 до 2,61±0,67 балла), основных глазных симптомов (с 7,44±0,35 до 1,89±0,71 балла). Тяжесть вторичных глазных симптомов (жжение, чувство инородного тела в глазах) при использовании интраназального спрея менялась незначительно. Уменьшение тяжести симптомов конъюнктивита сопровождалось выраженным улучшением показателей риноманометрии.

4. Использование топического антигистаминного препарата азеластина гидрохлорида (глазные капли) при пыльцевом аллергическом риноконъюнктивите у больных с персистирующим течением заболевания проявляет высокую безопасность и клиническую эффективность в отношении глазных симптомов и дополнительно уменьшает выраженность назальных симптомов в течение всего периода исследования.

5. Монотерапия флутиказоном пропионатом (назальный спрей) подавляет назальные и глазные симптомы при пыльцевой аллергии, однако его комбинация с топическим азеластина гидрохлоридом (глазные капли) оказывает более выраженный клинический эффект на коморбидную патологию у больных со среднетяжелым/тяжелым аллергическим риноконъюнктивитом.

Практические рекомендации

1. Больные с частыми проявлениями ринита, сочетающимися с конъюнктивитом, должны быть направлены на аллергологическое обследование.

2. При проведении аллергологического обследования в панель изучаемых аллергенов целесообразно включать весь набор сорных трав (в том числе циклахену и амброзию).

3. Для определения тяжести течения аллергического ринита наряду с клинической оценкой тяжести симптомов необходимо проводить риноманометрию.

4. При легком и среднетяжелом течении заболевания аллергического риноконъюнктивита в качестве монотерапии можно использовать назальные ГКС, которые подавляют назальные и глазные симптомы.

5. У больных со среднетяжелым и тяжелым течениями аллергического риноконъюнктивита при неэффективности монотерапии рекомендуется переходить на комбинированную терапию с добавлением топическим антигистаминных препаратов.