Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Маркеры острофазового ответа протеинов крови в диагностике и прогнозе инфаркта миокарда

На правах рукописи Носков Андреи Игоревич УДК - 616.127 - 005.8:616.153.96

МАРКЕРЫ ОСТРОФАЗОВОГО ОТВЕТА ПРОТЕИНОВ КРОВИ В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗЕ ИНФАРКТА МИОКАРД/.

14.00.06 - КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г.МОСКВА 1997г.

Работа выполнена в Астраханской государа венной медицинской академии ( Ректор - академик РЭА и МАН, доктор медицинских наук, профессор H.H. Полунин )

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Т.Н.Панова

кандидат медицинских наук,

доцент Д.М.Ннкулина

Официальные онпоненты:д.м.н.,проф. Зодионченко B.C.

Д.м-н.доц. Евснков Е.М.

Ведущая организация:Учебно - научный центр Медицинского центра унравлешш делами президента РФ.

Защита диссертации состоится " ■ ^ ^ " 199 на заседании диссертационного совета Д 084.08.01 в Московском медицинском стоматологическом институте

С диссертацией можно ознакомиться п библиотеке Московского медицинского стоматологического института.

Автореферат разослан "_" 199 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Д.м.н., проф. Л.Л.Киричеико

Одной из важных задач кардиологии является разработка методов, позволяющих оценить характер течения ИМ, прогнозировать возможность осложнений в его развитии.

Несмотря на достижения современной кардиологии общеизвестны трудности диагностики инфаркта миокарда при его атипичных проявлениях и повторном развитии на фоне рубцовых изменений в сердечной мышце. Затруднена диагностика рецидивов, осложнений ИМ, меняющих проявления резорбционно - некротического синдрома ( Е.И.Чазов 1992, А.В.Виноградов с соавт. 1986 ).

С другой стороны в последние годы акцент лечебной тактики сместился от реанимационных мероприятий к предупреждению ситуаций, при которых возникает необходимость в их применении. Выявление группы пациентов повышенного риска стало особенно важным после того, как появилась реальная возможнось улучшить их прогноз. Для практического кардиолога большую значимость представляет информация о том, какие показатели более достоверно позволяют прогнозировать риск развития осложнений.

Несмотря на большое число исследований, посвященных изучению прогноза при ИМ, до сих пор нет систематизированных данных комплексного анализа целого ряда различных клинико -лабораторных показателей.

В последние годы одной из возможных причин обострения ИБС предлагается считать активное воспаление в стенке коронарной артерии, приводящее к другим осложнениям, включая разрыв атеросклеротической бляшки и внутрнкоронарный тромбоз ( К.Т. van der Wall 1994, P.Libbi 1997 ). В ряде работ доказывается первичность воспалительной реакции по отношению к тромботическим изменениям и некрозу миокарда ( L.M.Biasucci 1994, V.Fusler 1992).

Одним из основных клинических значений белков острой фазы является оценка характера и тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии. К наиболее перспективным белкам ос/грой фазы для оценки активности воспаления относят С - реактивный протеин ( СРП ), железо- и медь- содержащие белки ( ферритин, церулоплазмин ( ФТ, ЦП ) ), белки протеолитической системы ( ингибиторы протеаз ), фибриноген и продукты его распада ( Г1ДФ ), А -2 макроглобулин ( А-2 МГ).

Цель исследования:

изучение острофазовых протеинов ( ОФП )( А-2 МГ, ЦП, ФТ, ПДФ, СРП ) в различные периоды ИМ и определение их диагностической и прогностической значимости при этом заболевании.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следущие задачи:

провести мониторинг содержания в крови ОФП при развитии

ИМ,

оценить информативность, практическую ценность определения концентрации ОФП и возможность использования в качестве дополнительного критерия в диагностике ИМ,

определить зависимость изменений продукции ОФП от обширности некроза сердечной мышцы,

изучить характер изменений ОФП в зависимости от особенностей клинического течения ИМ и наличия осложнений,

оценить возможность применения комплекса тсстов на ОФП для диагностики рецидивов ИМ.

Положения выносимые на защиту.

1.У больных ИМ наблюдаются повышение содержания в крови ОФП: альфа-2-макроглобулина, церулоплазмина, ферритина, продуктов деградации фибриногена, С-реактивного протеина.

2. Концентрации ОФП связаны со сроками заболевания и обширностью некроза в сердечной мышце.

3.Содержание ОФП зависит от особенностей клинического течения ИМ и наличия осложнений.

4.Диагностическая информативность тестов при ИМ повышается при комплексном исследовании их в динамике.

Научная новизна исследования:

Впервые проведено комплексное исследование острофазовых протеинов: А-2 МГ, ЦП, ФТ, 11ДФ, СРП в крови больных ИМ в динамике.

Установлено, что развитие ИМ сопровождается увеличением содержания в кровп ОФП (А-2 МГ, ЦП, ФТ, Г1ДФ, СРП ).

Показана зависимость концентрации ОФП в крови от срока развития ИМ: значительное повышение концентрации ОФП в первые сутки, что позволяет использовать их в качестве дополнительного критерия в дифференциальной диагностике ИМ со стенокардией, при атипичных проявлениях, при повторном развитии на фоне рубцовых изменений.

Устано: лено диагностическое значение комплексного определения ОФП для диагностики рецидивов ИМ. '

Установлена прямая связь между размерами некроза миокарда и концентрацией ОФП.

Выявлена связь между особенностями и характером течения заболевания и показателями ОФП: при осложнённом течении

заболевания обнаружены достоверно более высокие концешрации в крови ОФП по сравнению с неосложнённым течением.

Практическая значимость:

Предложен комплекс тестов на острофазовые протеины для ранней диагностики ИМ и его рецидивов. В работе показана диагностическая ценность определения ОФП при атипичных проявлениях ИМ, при отсутствии резорбционно - некротического синдрома, при повторном ИМ, а также при дифференциальной диагностике ИМ со стенокардией.

Определение ОФП в динамике в различные периоды ИМ является объективным критерием в оценке тяжести течения заболевания, надёжным тестом для ранней диагностики осложнений ИМ.

Материалы н методы исследования.

В основу настоящей работы положены наблюдения над 176 больными ишемической болезнью сердца ( ИБС ), находившихся на стационарном лечении в кардиологическом отделении и в палате интенсивной терапии НПМК "Экологическая медицина" г. Астрахани в 1994- 1997 г.

Среди наблюдавшихся больных у 146 был диагностирован инфаркт миокарда ( ИМ ), а у 30 больных - стенокардия.

Диагноз инфаркта миокарда ставился на основании критериев ВОЗ.

Из сопутствующей патологии у 4 больных была желчнокаменная болезнь, у 3-х - хронический гастрит вне обострения, у 4-х - хронический бронхит вне обострения.

Среди больных инфарктом миокарда у 40 - инфаркт миокарда был мелкоочаговым и у 106 - крупноочаговый и трансмуральный. Среди них женщин было 56, мужчин 90. Возраст обследованных больных колебался от 37 до 84 лет.

Концентрацию А-2 МГ, ЦП, ПДФ, СРП определяли в сыворотке крови методом иммунодиффузного анализа по Оучтсрлонк в модификации Н.И.Храмковой и Г.И.Абелева, концентрацию ФТ -радиоиммунным методом в радиоиммунологической лаборатории.

Исследования проводились в динамике в первые сутки, на 10 и 21 день заболевания.

В качестве контроля использовались данные, полученные при обследовании 20 здоровых лиц.

Статистическую обработку полученных данных производили па IBM совместимом компьютере с помощью программ статистической обработки PARADOX , STADIA и STATGRAFIC,

Для определения связи между различными показателями использовали корреляционный и регрессионный анализы с рассчётом коэффициента корреляции (г).

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

В результате проведённого исследования у 106 больных крупноочаговым ( КО ) и трансмуральным ( ТМ ) инфарктом миокарда установлено, что возникновение острого ИМ сопровождалось значительным повышением содержания А-2 МГ, ЦП, ПДФ, ФТ и появлением СРГ1 в высоких концентрациях .

В результате статистического анализа при ИМ выявлена высокая диагностическая информативность определения изучаемых протеинов при ИМ по отношению к больным стенокардией и здоровым лицам. Наиболее информативным из них при КОИМ оказались тесты на выявление СРП, который регистрировался у всех 100% больных ИМ. Кроме того, при КО и ТМИМ очень высока информативность определения А-2 МГ, ЦП, ФТ, ПДФ. При этом диагностическая информативность определения повышенной концентрации А-2 МГ и ФТ составляет при КОИМ и ТМИМ 90% и выше на протяжении всего госпитального периода.

Изучение вышеперечисленных протеинов в динамике в различные периоды КОИМ и ТМИМ обнаружило зависимость их изменений от сроков развития заболевания (табл. 1 ).

Установлено, что все изучаемые протеины наиболее часто и в более высоких концентрациях выявлялись в остром периоде ИМ, за исключением ЦП, концентрация которого в большей степени повышалась к 10 дню заболевания.

Итак, в первые сутки КОИМ и ТМИМ концентрация А-2 МГ превышала его концентрацию у больных стенокардией в 2,6 раза ( р<0,001 ), ЦП - в 1,4 раза ( р<0,05 ), ФТ - в 6,5 раза ( р<0,001 ), ПДФ - в 2,6 раза ( р<0,001 ). СРП выявлялся у 100% больных и в высокой концентрации.

Усиление синтеза белков - реактантов и выход их в кровоток является, видимо, неспецифической реакцией организма на ИМ, поскольку эти белки выявляются и при других заболеваниях ( К.Н.Всремсснко. 1985, Г.Н.Драннш; с соавт. 1987, S.D.Deodhar 1989, R.Voss et al. 1990).

Так, А-2 МГ, значительно повышаясь в первые сутки развития КО и ТМИМ, постепенно снижался, оставаясь и к 21 дню болезни достоверно выше соответствующих значений не только в контрольной группе, но и при стенокардии.

В отлично от других протеинов содержание в крови ЦП характеризовалось более медленной динамикой. Наиболее высокие

уровни этого протеина отмечены к 10 дню болезни. Его концентрация сохранялась высокой и к концу третьей недели.

Резко повышенная концентрация ФТ оставалась и к концу 3 недели почти в 3 раза выше нормы.В отличие от ФТ уровни ПДФ, быстро и резко повышаясь в первые сутки ИМ, значительно снижались к концу третьей недели заболевания.

В первые сутки КО и ТМИМ наблюдались и наиболее высокие концентрации СРП, которые постепенно уменьшались, но оставались достаточно высокими и к концу третьей недели болезни.

При возникновении ИМ необратимые изменения ткани сердечной мышцы определяются сочетанным влиянием нарушения обмена, аутолиза и денатурацией белков, а также повышением проницаемости клеточных мембран, в результате чего происходит потеря ферментов, электролитов, нуклеотидов, которые диффундируют в кровь из зоны повреждения в венозное русло ( С.Н.Лызлова 1979, В.А.Сакс 1977, 1979 ).

Всасывание продуктов распада приводит к развитию общебиологических реакций, в частности, реакции воспаления с её признаками.

Усиление синтеза острофазовых протеинов и поступление их в кровоток в остром периоде ИМ может быть связано с рядом причин: тканевой дезинтеграцией миокарда, гипоксией и нарушениями процессов метаболизма и микроциркуляции как в самом органе -мишени, так и в других органах, особенно в печени, ответственной за синтез многих протеинов.

При анализе частоты осложнений у больных крупно- и трансмуральным инфарктом миокарда выявлено, что преобладающее число осложнений наблюдается при высоких концентрациях изучаемых протеинов.

Так, из 53 больных крупно- и трансмуральным ИМ с содержанием ПДФ выше 600 мкг/мл серьёзные осложнения в виде кардиогемного шока, отёка лёгких, пароксизмальных нарушений ритма наблюдались у 70,3 % больных, при этом сюда вошли все случаи госпитальной летальности за исключением одного.

Среди 54 больных с крупно- и трансмуральным инфарктом миокарда с концентрацией СРП 80 мкг/мл и выше у 78,4 % наблюдались вышеуказанные осложнения.

Из 87 больных с концентрацией А-2 МГ 320 мкг/мл и выше у 65 % были отмечены выше указанные осложнения.

У ФТ и ЦП наблюдалась меньшая зависимость числа осложнений от их уровня.

С целью выявления возможности использования комплекса по определению острофазовых протеинов для оценки тяжести течения заболевания проанализровано влияние осложнений инфаркта

миокарда на выход в кровоток и синтез изучаемых протеинов в различные периоды болезни.

В связи с этим изучено содержание протеинов отдельно при неосложнённом течении крупно- и трансмурального инфаркта миокарда и инфаркта миокарда, осложнившимся кардиогенным шоком, отёком лёгких и сложными нарушениями ритма и проводимости.

КО и ТМИМ протекал без осложнений у 36 больных. Кардиогеннын шок осложнил течение заболевания у 26 больных ( 24,5% ), отек легких у 25 больных ( 23,5% ), сложные нарушения ритма и проводимости ( пароксизмальная мерцательная аритмия,

пароксизмальная тахикардия, частая политопная и групповая экстрасистолия ) у 35 больных ( 32,5% ). У ряда больных отмечалось сочетание нескольких осложнений. У 13 больных ( 12% ) ИМ закончился легально.

Анализ результатов исследования среди перечисленных выше групп больных с различным' клиническим течением крупно- и трансмурального инфаркта миокарда показал, что развитие осложнений сопровождалось увеличением содержания в крови всех изучаемых протеинов по сравнению с неосложнённым течением инфаркта миокарда.

Наиболее выраженное изменение всех протеинов наблюдалось при кардиогенном шоке и отёке лёгких .

Уровень А-2 МГ в первый день развития крупно- и трансмурального инфаркта миокарда, осложнённого кардиогенным шоком, был в 1,8 раза выше, чем при неосложнённом течении инфаркта миокарда ( р<0,01 ). Более высокие уровни А-2 МГ сохранялись у этих больных в течение всего госпитального периода. Так, к десятому дню заболевания уровень А-2 МГ превышал его уровень при неосложнённом течении инфаркта миокарда в 1,5 раза ( р<0,05 ). Более высокий уровень А-2 МГ сохранялся у больных с кардиогенным шоком и к 21 дню болезни.

Как и при неосложненном течении ИМ более высокие концентрации ЦП выявлены к 10 дню заболевания. Эти показатели оказались при кардиогенном шоке в 1,6 раза ( р<0,05 ), при отеке лёгких - в 1,5 раза (р<0,05) выше, чем при неосложнённом течении ИМ.

Ферритин при осложнениях ИМ на протяжении всего госпитального периода был в 1,4 - 1,3 раза выше подобных показателей при неосложнённом течении болезни.

Наиболее высокий уровень ПДФ наблюдался в первые сутки заболевания, совпадающий с развитием указанных выше осложнений. Он также достоверно превышал уровень ПДФ при неосложнённом течении болезни (р<0,05 ). К 10 дню болезни показатели ПДФ

снижались и к 21 дню уравнивались с аналогичными показателями неосложнённого течения ИМ.

СРП выявлялся у всех 100% больных ИМ с осложнениями в очень высоких концентрациях. Высокие концентрации СРП держались на более высоких цифрах по сравнению с неосложнённым течением болезни в течении всего госпитального периода.

При сочетанных нарушениях ритма и проводимости уровни ОФП были также выше, чем при неосложнённом течении болезни.Таким образом, повышение уровней изучаемых протеинов в крови больных ИМ является независимым прогностическим признаком осложнённого течения ИМ. Концентрация ОФП растёт параллельно с повышением степени тяжести состояния больных ИМ. Снижение уровней ОФП правомерно рассматривать как улучшение прогностического показателя у больных ИМ.

Известно, что повторный инфаркт миокарда является одной из наиболее частых причин инвалидности и высокой летальности ( Е.И.Чазов. 1992, А.Л.Сыркин 1991 ). Своебразие клинической картины с более тяжёлым течением, по сравнению с первичным инфарктом миокарда, нередко атипичное начало заболевания, разнообразие изменений электрокардиограммы создаёт определённые трудности в диагностике повторного инфаркта миокарда.

С целью выявления диагностической значимости определения содержания острофазовых протеинов проведён сравнительный анализ их концентрации у больных с повторным и впервые развившимся инфарктом миокарда.

Первую группу составили 68 больных, инфаркт миокарда у которых развился впервые, из них у 45 - трансмуральный. Возраст больных от 37 до 78 лет. У 48, 5% больных наблюдались различные осложнения в виде отёка лёгких, кардиогенного шока, нарушения ритма и проводимости. У 7,3% больных течение заболевания закончилось летально.

Вторую группу составили 38 больных с повторным инфарктом миокарда, из них у 15 - инфаркт миокарда был трансмуральным. У 65,7% этих больных течение заболевания осложнилось различными нарушениями ритма и проводимости, отёком лёгких или кардиогенным шоком. У 21% больных течение инфаркта миокарда закончилось летально.

Сравнительный анализ, проведённый в различные периоды инфаркта миокарда, обнаружил, что в обеих группах были значительно повышены концентрации всех изучаемых протеинов. Хотя при повторных инфарктах миокарда показатели острофазовых протеинов были выше, чем у больных с впервые развившимся инфарктом, разница эта не была статистически значима.

Повышение концентрации изучаемых протеинов у больных с клинической картиной ИМ и отсутствием характерных изменений ЭКГ признаков на фоне Рубцовых изменений в миокарде может позволить врачу предположить возможность развития у больного инфаркта миокарда.

В процессе обследования больных было отмечено, что внезапное увеличение острофазовых протеинов в более отдалённые сроки исследования совпадало по времени с ухудшением состояния больного с последующей динамикой на ЭКГ, с появлением или усилением резорбционно - некротического синдрома.

При анализе динамики заболевания, историй болезни установлено, что у этих больных течение инфаркта миокарда было рецидивирующим. В связи с этим возник ряд вопросов: информативны ли тесты на изучаемые протеины в диагностике рецидивов инфаркта миокарда и какие из них наиболее чувствительны при этом,как часто и в какие сроки после возникновения рецидива эти протеины возрастают в сыворотке крови, есть ли различия в степени выраженности этих изменений при рецидиве по сравнению с первичным развитием инфаркта миокарда у этих больных?

Для ответа на поставленные вопросы, были изучены острофазовые протеины у 21 больного с рецидивирующим инфарктом миокарда. При рецидивах ангинозный статус встречался реже, преобладали атипичные варианты: аритмический, "бессимптомный", астматический. Г1о локализации зона рецидива совпадала с периинфарктной зоной или зоной инфаркта миокарда у 10 больных, в интактной зоне рецидив возник у 11 больных. Клинические проявления рецидива подтвердились и показателями резорбционно - некротического синдрома.

Установлено, что возникновение рецидива инфаркта миокарда в первые же сутки сопровождалось резким увеличением концентрации в крови всех изучаемых протеинов (табл.2 ).

Повышение содержания А-2 МГ и ПДФ было статистически достоверно и превышало концентрацию этих протеинов соотвегственно в 1,6 и в 1,5 раза у одних и тех же больных по сравнению с впервые развившимся инфарктом миокарда. Уровень СРП в сыворотке крови при развитии рецидива приближался или значительно превышал максимальные уровни его в сыворотке крови тех же больных при поступлении при впервые возникшем инфаркте миокарда. Уровень ЦП также повышался, хотя и статистически недостоверно, но предыдущие исследования показали максимальное увеличение его концентрации не в первые дни, а к 10 дню развития заболевания.

Таким образом, анализ случаев рецидивирующего инфаркта миокарда показал, что ответная реакция организма на возникновение рецидива сопровождалась усилением синтеза сывороточных белков -

реактантов, изменения содержания в крови которых были более выраженными, чем при первичном развитии инфаркта миокарда у тех же больных.

Диагностическая значимость определения концентрации острофазовых протеинов повышается при атипичных проявлениях рецидивов, а также при развитии их на фоне рубцовых изменений в миокарде, когда затруднена ЭКГ - диагностика, на фоне хронической коронарной недостаточности, сопровождающейся частым болевым синдромом.

Диагностическая значимость определения концентрации острофазовых протеинов повышается при атипичных проявлениях рецидивов, а также при развитии их на фоне рубцовых изменений в миокарде, когда затруднена ЭКГ - диагностика, на фоне хронической коронарной недостаточности, сопровождающейся частым болевым синдромом.

С целыо определения характера изменений острофазовых протеинов и выявления их диагностической ценности при мелкоочаговом инфаркте миокарда изучено их содержание у 40 больных мелкоочаговым инфарктом миокарда в возрасте от 38 до 78 лет в динамике (табл.3).

Как следует нз данных таблицы 3, выявлены изменения в содержании всех изучаемых протеинов. При этом увеличение их содержания в крови отмечено с первых дней развития МОИМ. По сравнению с контрольной группой содержание А-2 МГ оказалось выше в 1,7 раза ( р<0,05 ), ЦП - в 2,3 раза ( р<0,05 ), ФТ - в 3,7 раза ( р<0,0()1 ), ПДФ - в 1,5 раза (р<0,05 ) в первый день развития МОИМ.

Известна трудность дифференциальной диагностики мелкоочагового инфаркта миокарда при атипичных проявлениях с использованием общеклиническнх и лабораторно - инструментальных методов исследования, в связи с чем оправдан поиск дополнительных диагностических маркеров этих процессов.

По отношению к больным стенокардией у больных в первый день развития мелкоочагового инфаркта миокарда отмечено статистически достоверное увеличение содержания А-2 МГ, ФТ, СРП. Различия в содержании ЦП и ПДФ в сравнении с больными стенокардией оказались недостоверными, хотя также отмечалось среднестатистическое повышение их уровня.

Содержание ПДФ, достоверно повышенное в первый день болезни снижалось и в конце третьей недели болезни сравнялось с контрольной группой.

Концентрация ЦП, сохраняясь на протяжении 10 дней на повышенных цифрах, к концу третьей недели снижалась до нормальных показателей.

СРП, выявленный в первый день развития мелкоочагового инфаркта миокарда у 100% больных, также имел самую высокую концентрацию в первые дни с последующим снижением к концу третьей недели болезни. Частота выявления СРП к 10 дню развития мелкоочагового инфаркта миокарда составляла 86.7%, к 21 дню сохранялась у 38% больных. Концентрация СРП к концу третьей недели определялась у большинства больных на минимальном уровне.

Таким образом, у больных мелкоочаговым инфарктом миокарда изменения в крови изучаемых протеинов зависели от сроков заболевания и наблюдались у большинства больных в первый день развития мелкоочагового инфаркта миокарда. Последнее имеет особое значение в диагностике атипичных случаев мелкоочагового инфаркта миокарда с поздними проявлениями резорбционно - некротического синдрома и изменениями на электрокардиограмме.

Полученные данные использованы для определения диагностической ценности определения содержания изучаемых протеинов при мелкоочаговом инфаркте миокарда (МОИМ ).

Диагностическая информативность тестов на ОФП при МОИМ ниже, чем при крупноочаговом инфаркте миокарда (КОИМ ), но достаточно высока. Самым информативным тестом при МОИМ, также как и при КОИМ, является определение СРП, обладающего 100% чувствительностью, эффективностью, предсказующей ценностью положительного и отрицательного результата. Положительная и отрицательная предсказующая ценность достаточно высока у всех изучаемых протеинов.

Показатели изучаемых протеинов у больных мелкоочаговым и крупноочаговым инфарктом миокарда также значительно отличались друг от друга. Так, у больных крупноочаговым инфарктом миокарда в первый день развития заболевания концентрация А-2 МГ оказалась выше в 1.6 раза (р<0.01 ), ФТ - в 1.8 раза (р,0.001 ), ПДФ - в 1.9 раза (р<0.001 ), СРП - в 1.7 раза (р<0.02 ) по сравнению с больными мелкоочаговым инфарктом миокарда в аналогичные сроки.

При сравнительном изучении изменения ОФП при КОИМ отличались более выраженным и длительным характером по сравнению с больными МОИМ в аналогичные сроки. Статистически достоверными были повышения содержания ФТ и ПДФ на протяжении всего госпитального периода наблюдения, а А-2 МГ и СРП в 1 день развития КОИМ по сравнению с МОИМ.

Возникновение ИМ сопровождается значительным увеличением содержания А-2 МГ. Повышение его показателей зависит от сроков развития, обширности поражения, тяжести клинического течения, наличия осложнений.

Известно, что А-2 МГ является ингибитором плазмина и калликреина, в связи с чем способствует изменению реологических

свойств крови, микроциркуляции. Указанные нарушения в свою очередь усугубляют метаболические сдвиги, усиливают гипоксию органов и тканей, в том числе самого сердца.

У больных КОИМ и ТМИМ выявлено, как указано выше, повышение содержания ЦП и ФТ.

Известно, что железо- и медь содержащие металлопротенды входят в состав различных ферментов и принимают участие в патогенетических механизмах репарации, в образовании перекисей и свободных радикалов при воспалительных реакциях, оказывающих повреждающее действие на составные части клегок и соединительной ткани (Е.Ркгвтош, М.Ооуозйз, 1986, 8.Сир1а, А.1тат, 1986, Ь.Ос1ит, М.О.Напяеп, 1.Втакеп. 1987 ). Начало ряда воспалительных процессов сопровождается повышением проницаемости мембран и переходом свободного железа в более лабильную форму ( Я.Сох; О.Н.Сус1е; М.1Ьеу1ап(1, У.Р.РакЬапкз; ав-Юее 1986 ).

Таким образом, можно предположить, что повышение концентрации в крови у больных ИМ ФТ может быть обусловлено двумя факторами. Прежде всего, обнаружение ФТ в ранние сроки -компепсаторная реакция на гипоксию, при которой усиливается синтез ферментов тканевого дыхания, большинство из которых содержит железо. Кроме этого преимущественное обнаружение ФТ в максимальных концентрациях в первые дни развития ИМ, а также его рецидивов связано, вероятно, с формированием некротического очаг а в миокарде, а при рецидивах инфаркта - с возникновением свежих очагов некроза.

Полученные данные не исключают также, что длительное выявление в крови ФТ может быть связано с интенсивностью процессов клеточной репарации, поскольку ионы железа через посредство сульфгидрильных групп ферментов принимают участие в регуляции интенсивности клеточного деления ( Ь.Лупуг. 1981 ). В этом случае необходима экстренная транспортировка железа из депо. Не исключена возможность экстренной транспортировки железа к месту синтеза ферментов, а также к участкам клеточной регенерации.

В возникновении и прогрессировании ИБС большое значение придаётся системе гемостаза. Интерес представляют изменения, имеющие определённое значение для системы микроциркуляции, вязкотекущих свойств крови, которые во многом зависят от содержания в нём фибриногена и продуктов его превращения. Образующийся в процессе свёртывания крови тромбин отщепляет от фибриногена фибринопептиды А и В, при этом фибриноген превращается в растворимый фибрин - мономер, а затем в нерастворимый фибрин -мономер. Процесс этот необратим, поэтому обнаружение в крови ПДФ всегда свидетельствует о предшествующей тромбинемии.

Наши исследования показали, что у больных ИМ отмечалось резкое повышение ПДФ в первые сутки развития ИМ, его рецидивов, при осложнениях кардиогенным шоком, отёком лёгких. Все случаи госпитальной летальности наблюдались у больных с высоким уровнем ПДФ ( свыше 900 мкг/мл ), в то время, как у больных с уровнем ПДФ ниже 500 мкг/мл летальности не было. Установлена зависимость концентрации ПДФ от размеров некроза миокарда. Показатели ПДФ у больных КО и ТМИМ на протяжении всего госпитального периода были достоверно выше его показателей при МОИМ.

Наши данные свидетельствуют о том, что исследования ПДФ позволяют получить ценную информацию об опасности развития осложнений. У всех больных с неблагоприятным течением ИМ уровень ПДФ на третьей неделе заболевания оставался особенно высоким, в то время как при МОИМ без осложнений уровень ПДФ быстро снижался на второй неделе болезни, доходя до уровня контрольной группы к третьей неделе болезни.

Таким образом, согласно нашим наблюдениям, при стойком и значительном повышении содержания ПДФ динамика течения заболевания неблагоприятна. Данные наших исследований свидетельствуют о диагностическом и прогностическом значении изменений ПДФ при ИМ.

Повышенная концентрация ПДФ у больных с клинической картиной ИМ и отсутствием характерных ЭКГ признаков может позволить врачу предположить возможность развития у больного ИМ. У больных стенокардией уровень ПДФ не повышается. Данный тест может служить для дифференциальной диагностики стенокардии и ИМ.

Концентрация ПДФ растёт параллельно с увеличением зоны некроза, повышением степени тяжести состояния и наличием серьёзных осложнений у больных ИМ. Эти исследования могут служить дополнительным тестом для выявления больных с высоким риском развития тяжёлых осложнений и летального исхода.

Известно, что синтез СРП связан с деструктивным процессом в организме ( П.А.Барановский с соавт. 1988, Н.Muller et al 1986 ). Это подтверждается и результатами исследования этого протеина в динамике в аналогичные сроки при КО, ТМ и МОИМ. Так, СРП выявляется у всех 100 % больных в первые две недели КО и ТМИМ. В это же время наблюдались и наиболее высокие его показатели. Вместе с тем его снижение происходило при КОИМ значительно медленнее, чем при МОИМ, выявляясь к концу третьей недели болезни у 66 % больных и в более высокой концентрации. В то же время у больных МОИМ СРП в первые сутки выявлялся также у 100 % больных, но к концу третьей недели болезни выявлялся лишь у 38 % больных и в значительно более низких концентрациях.

Наши исследования подтверждают данные ( А.В.Мысляева, С.В.Фомичева, А.В.Яглинская 1982, S.D.Deodhar 1989 ), которые считают СРП самым чувствительным тестом среди всех острофазовых показателей.

Ценное клиническое значение тест на выявление и определение концентрации СРП приобретает как ранний диагностический признак с учётом времени его появления в крови больных ИМ. Согласно полученным данным, частота обнаружения и уровни в крови СРП достоверно увеличивались по сравнению с контролем и больными стенокардией с первого дня развития как КО и ТМИМ, гак и МОИМ. Причём у некоторых больных СРП удалось обнаружить в течение ближайших 6 - 8 часов после возникновения болевого синдрома. Диагностическое значение теста на СРП возрастает при рецидивах ИМ.

Наши данные свидетельствуют о том, что масса некроза миокарда играет существенную роль в повышении концентрации СРП. С увеличением размера некроза миокарда повышается концентрация СРП и сохраняется на более высоком уровне и более продолжительное время.

Преобладающее число осложнений ИМ также выявлено при более высоких концентрациях СРП. Все случаи госпитальной летальности также вошли в эту группу.

Таким образом, частота выявления и уровень концентрации СРП у больных ИМ зависит от срока его развития, обширности поражения сердечной мышцы, наличия осложнений.

Выявлено достоверное влияние размеров зоны некроза миокарда на уровень СРП на протяжении всего госпитального периода. Полученные данные позволяют обосновать возможность использования определения уровня СРП для дифференциальной диагностики ИМ и стенокардии.

В настоящее время установлено, что СРП выполняет защитную функцию в организме, блокируя продукцию медиаторов воспаления. Связывая фосфолипиды мембран, СРП препятствует дальнейшему разрушению тканей и стабилизирует клеточные мембраны ( C.Vigo 1985 )•

Возможно, более высокие уровни СРП при обширных инфарктах миокарда связаны с защитной реакцией организма.

Хорошо известна тесная взаимосвязь между величиной очага поражения миокарда и выраженностью и частотой осложнений.

Наши данные свидетельствуют о том, что исследования изучаемых протеинов позволяют получить ценную информацию об опасности развития осложнений. Так, согласно нашим наблюдениям при стойком и значительном повышении содержания исследуемых ОФП динамика течения заболевания неблагоприятна. Преобладающее число осложнений наблюдалось при высоких концентрациях ОФП. Особенно показательны в этом отношении высокие концентрации А-2 МГ, ПДФ,

СРП, ФТ. Именно при высоких концентрациях этих протеинов наблюдалось от 65 до 78 % осложнений при КО и ТМИМ.

Тяжёлый кардиогенный шок, как правило, является следствием обширного инфаркта миокарда, а при самой тяжёлой ареактивной его форме некроз обычно превышает 50 % миокарда левого желудочка. В случаях, когда напосредственной причиной смерти являлись нарушения ритма, масса поражённого миокарда левого желудочка составляла в среднем 23 %, а в случаях смерти от недостаточности кровообращения -51 %(Е.И.Чазов 1992г.).

При указанных выше осложнениях наблюдаются и более выраженные нарушения метаболизма миокарда и других органов. Так, при кардиогенном шоке обнаружены не только признаки артериальной гипоксемии и тканевой гипоксии, возникающие не менее, чем за 3 - 12 часов до появления клинических признаков шока, но и более тяжёлые нарушения периферической микроциркуляции.

Эти данные согласуются с нашими результатами, полученными при сравнительном изучении ОФП при различных осложнениях ИМ. Установлено, что наиболее высокие концентрации ОФП выявлялись у больных КО и ТМИМ, осложнённым кардиогенным шоком и отёком лёгких. Об этом свидетельствуют данные сравнительного анализа изучаемых протеинов в крови у больных с различными осложнениями по сравнению с неосложнённым течением ИМ.

Уровни А-2 МГ, ПДФ, ФТ оказались достоверно выше на протяжении двух недель наблюдения у больных, течение ИМ у которых осложнилось кардиогенным шоком и отёком лёгких, по сравнению с неосложнённым течением ИМ. Уровни ЦП достоверно превышали концентрацию его при неосложнённом течении на второй неделе заболевания, а уровень СРП, резко повышенный в первые сутки, достоверно превышал его концентрацию при неосложнённом течении на второй и третьей неделе болезни.

Следовательно, повышение уровней изучаемых протеинов в крови больных ИМ является независимым прогностическим признаком развития осложнений. Снижение их уровня правомерно рассматривать как улучшение прогностического показателя у больных ИМ. Концентрация ОФП растёт параллельно с повышением степени тяжести состояния больных КО и ТМИМ.

В связи с этим нами сделана попытка использовать показатели ОФП для косвенной оценки величины некроза миокарда по уровню ОФП.

В последние годы обсуждают значение воспаления в стенке коронарной артерии ( Р.УЬЬу 1997 ), первичность воспалительной реакции по отношению к тромботическим изменениям и некрозу миокарда ( Ь.М.В1азисс1 е1 а1. 1994, У.Р^ег е! а1. 1992 ). В связи с регулирующей ролью острофазовых белков в развитии воспалительных

реакций изучено влияние размеров некроза миокарда на уровни исследуемых ОФП.

Определение массы некроза при ИМ возможно как биохимическими, так и ЭКГ-методом. Однако, биохимические методы определения массы некроза требуют длительной катетеризации вены и хорошо оборудованной биохимической лаборатории. Многие исследователи предпочитают неинвазивный и общедоступный ЭКГ метод ( А.В.Виноградов с соавт. 1985, Н.В.Иосава с соавт. 1988 , В.Н.Орлов с соавт. 1987).

Нами определён размер некротического участка ЭКГ методом у 40 больных ИМ. В эту группу не вошли больные с повторными инфарктами миокарда, с выраженной гипертрофией правого или левого желудочка, с блокадой ножек пучка Гиса.

Исследуемых больных разделили на 2 группы. В первой группе больных размер некроза колебался от 7 % до 17,5 % массы левого желудочка ( МЛЖ ) (в среднем 16 ± 1 % ), во второй группе в среднем он оказался большим, чем у больных первой группы ( 30,5 ± 1,4 % МЛЖ, р<0,001 ), при этом максимальная величина поражения составила 42 % МЛЖ.

Концентрация изучаемых ОФП сопоставлены с размерами некроза миокарда.

Полученные результаты показали, что у больных крупно- и трансмуральным ИМ с массой некроза свыше 20 % МЛЖ концентрация всех изучаемых протеинов достоверно выше в первые К) дней наблюдения . При этом в первые сутки ИМ при массе некроза свыше 20 % МЛЖ содержание А-2 МГ - в 1,5 раза, ЦП - в 1,6 раза, ПДФ - в 1,9 раза превышали подобные показатели у больных с массой некроза до 20 % МЛЖ. Уровни СРП были высокими в обеих группах. К 10 дню заболевания показатели несколько снижались, однако оставались достоверно выше в группе больных с большей массой некроза. Более высокие концентрации изучаемых протеинов у больных с массой некроза левого желудочка больше 20 % сохранялись и к концу третьей недели болезни, хотя не были уже статистически достоверными.

В связи с выявлением достоверной зависимости показателе!! ОФП от размера некроза миокарда сделана попытка использовать показатели ОФП для косвенного .определения размера некроза миокарда левого желудочка. В результате проведённого пошагового регрессионного анализа удалось из всей совокупности факторов вычленить главные, которые удовлетворя!от условию модели. Ими оказались для первого дня развития ИМ концентрации ПДФ, А-2 МГ и СРП.

•При проведении множественного регрессионного анализа удалось выявить форму связи между размером некроза миокарда и концентрацией ОФП в виде формулы:

РН в % = 0,02 х ПДФ(1) + 0,009 х А-2 МГ(1) + 0,04 х СРГ1(1)

Для 10 дня развития ИМ главными факторами оказались концентрации ПДФ и ЦП, а формула регрессии выглядит следующим образом:

Размер некроза в % = 0,034 х ПДФ(10) + 0,014 х ЦП(10)

Таким образом, определение концентрации ОФП на протяжении первых трёх недель госпитального периода ИМ может быть использовано для косвенной оценки величины поражения миокарда, а, следовательно, и определения прогноза ИМ, может служить прогностическим признаком развития осложнений. А распознавание и прогнозирование исходов ИМ, особенно на ранних этапах важно для выявления группы пациентов повышенного риска, для выбора правильной и адекватной терапии.

Полученные данные позволят с высокой степенью вероятности идентифицировать пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода и проводить более тщательное их обследование.

Таким образом, изменения ОФП наблюдаются преимущественно в острую фазу ИМ. Однако изучение их в различные сроки заболевания в зависимости от обширности некроза в сердечной мышце, особенностей клинического течения, возникновения осложнений, позволило выявить индивидуальные особенности изменений для каждого из протеинов, что связано, вероятно, с различными патогенетическими механизмами развития ИМ, в патогенезе которого играют роль не отдельные биохимические сдвиги, а нарушение всего метаболизма в целом.

Следовательно, учитывая описанные соотношения указанных выше протеинов при наблюдении за больными ИМ, можно предвидеть ряд осложнений и говорить о предполагаемом исходе, что является немаловажным фактором в лечении и реабилитации больных ИМ. Наиболее ценные в практическом плане сведения можно получить при анализе содержания не менее трёх протеинов. При этом для объективной и достоверной прогностической оценки необходимы исследования на описанные протеины 2 - 3 раза за время гопитального периода.

ВЫВОДЫ.

1. У больных инфарктом миокарда методом иммунодиффузии в агаре выявлено повышенное содержание ОФП (А-2 МГ, ЦП, ФТ, ПДФ, СРП ) преимущественно в остром периоде инфаркта миокарда. Достоверное увеличение их содержания в крови по сравнению с контрольной группой и стенокардией обнаружено с первого дня развития инфаркта миокарда.

2.Установлена зависимость изменения содержания в крови ОФП от обширности поражения сердечной мышцы и сроков развития ИМ. Выявлена диагностическая значимость изменений содержания ОФП в зависимости от размера некроза сердечной мышцы. Выявлена

возможность использовать полученные данные для косвенной оценки размеров некроза миокарда.

3. Содержание ОФП, длительность этих изменений зависели от тяжести состояния больного, развития осложнений. Тяжёлому течению ИМ сопутствует увеличение концентрации всех изучаемых протеинов с первого дня заболевания. Изменения содержания ОФП у больных с впервые и повторно развившимся ИМ носило аналогичный характер. Развитие рецидивов ИМ сопровождалось значительным повышением содержания ОФП по сравнению с аналогичными показателями ОФП у тех же больных.

4. В лабораторной диагностике ИМ определение концентрации ОФП может быть использовано наряду с традиционными показателями этого процесса. Резкое увеличение концентрации этих белков отмечается в остром периоде ИМ с максимальными значениями при КО и ТМИМ при развитии рецидивов и осложнений.

5. Определение концентрации ОФП особенно ценно в комплексной диагностике при атипичном начале ИМ, при слабых изменениях или отсутствии резорбционно - некротического синдрома, при поздних электрокардиографических проявлениях ИМ.

Список научных трудов Носкова Андрея Игоревича

Носков А.И. Анализ содержания церулоплазмина и ферритина у больных инфарктом миокарда. // Труды Астраханской медицинской академии т V г.Астрахань 1996г. стр.22-24

Носков А.И. Дифференциально - диагностическое и прогностическое значение ПДФ при инфаркте миокарда // Труды Астраханской медицинской академии т V г.Астрахань 1996г. стр. 17-19

Носков А.И., Панова Т.Н., Егорова С.А. Маркеры острофазового отвега в диагностике и прогнозе инфаркта миокарда // Конференция кардиологов стран СИГ г. Москва1997г. стр.20

Носков А.И., Кривенцев Ю.А. Способ диагностики инфаркта миокарда // Рац. предложение № 1145 от 29.10.96г.

Носков А.И., Кривенцев Ю.А. Способ определения размера некроза миокарда // Рац. предложение № 1157 от 4.03.97г

Концентрация изучаемых протеинов в сыворотке крови больных крупно- и трансмуральным инфарктом миокарда в различные сроки наблюдения.

Изучаемые протеины Доноры Стенокардия Крупно- трансмуральный ИМ

1 СУТКИ 10 СУТКИ 21 СУТКИ

А-2 МГ (мкг/мл) 188±11,6 199,1 ±20,6 р<0,5 534+46,5 р<0,001 р1 <0,001 402±48.5 р<0,001 р1<0,.02 352±51,4 р<0,05 р1<0,05

ЦП (мкг/мл) 142±21.9 237±32,6 р<0,2 343±35,4 р<0,02 р1<0,05 412±82,1 р<0,02 р!<0,05 257±34.5 р<0,1 р1<1,0

ФТ (нг/мл) 97,4±6,6 130,6±31,6 р<0,2 846±90,8 р<0,001 р1 <0,001 493±55,8 р<0,001 р1 <0,001 337±49,2 р<0,001 р1 <0,001

ПДФ (мкг/мл) 278±38,5 320±44,2 р<0,2 853±51 р<0,001 р1 <0,001 507±46.3 р<0,001 р1<0,01 486±52,3 р<0,01 р1<0,02

СРП (мкг/мл) 0 1,0±0.57 р<0,1 122,8±18,2 р<0,001 р1 <0.001 43,4±12,9 р<0,001 р1<0,01 25,8±4,2 р<0,001 р1 <0,001

р - рассчитано по отношению к донорам

р1 - рассчитано по отношению к больным стенокардией.

Сравнительное содержание острофазовых протеинов в сыворотке крови при впервые возникшем инфаркте миокарда и его рецидиве у одних п тех же больных.

Изучаемые Первичный ИМ После

протеины рецидива

А-2 МГ 557 ±95.8 926± 125

мкг/мл р<0.05

ЦП 341 ± 39.6 468 ± 54.3

мкг/мл р<0.05

ФТ 620 ± 87.2 840 ± 104.5

нг/мл р<0.2

ПДФ 801 ± 88 1242 ± 87.5

мкг/мл р<0.01

СРП 117.3 ± 21.8 145.3 ±25.2

мкг/мл р<0.2

р - степень достоверности различий между показателями при первичном инфаркте миокарда и после рецидива в первый день развития осложнения.

Концентрация острофазовых протеинов в сыворотке больных мелкоочаговым инфарктом миокарда в различные сроки наблюдения._ ■ ___

Изучаемые протеины Доноры Стенокардия Инс )аркт миокарда

1 сутки 10 сутки 21 сутки

А-2 МГ (мкг/мл) 188,2 ± 11,6 199,1 ± 20,6 Р<0,5 317±59,1 р<0,05 р1 <0,05 293170,6 р<0,2 р1 <0,2 280169,3 р<0.2 р 1 <0,5

ЦП (мкг/мл) 142 ±21,9 237 ± 32.6 Р<0,2 327157,9 р<0,01 р1 <0,2 324156,9 р<0,05 р1<0,2 150118,6 р<0,5 р1<0,5

ФТ (нг/мл) 97,4 1 6,6 130,6 ±31,6 ■ р<0,2 364194,2 р<0.001 р1<0,01 166135,5 р<0,05 р1<0,2 160130,2 р<0,05 Р1<0,5

ПДФ (мкг/мл) 278 ± 38,5 320 1 44,2 р<0,2 426147,4 р<0,05 р]<0,5 322150,4 р<0,2 р1<1,0 167140,6 Р<0,5 Р1<1,0

СРП (мкг/мл) 0 1.0 ±0,57 Р<0,1 58±16,2 р<0,001 р1 <0,001 2519,3 р<0,001 р1 <0.001 1517,1 р<0,001 р! <0,05

р - рассчитано по отношению к донорам

р1 - рассчитано по отношениб к больным стенокардией.