Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гемодинамически независимые эффекты ингибиторов АПФ у больных инфарктом миокарда

На правах рукописи

Евдокимов Федор Александрович

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИ НЕЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.06. - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2007 г.

003065475

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна Научный консультант

Кандидат медицинских наук, доцент Крейнина Марина Валентиновна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кисляк Оксана Андреевна Доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович

Ведущая организация:

Государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава»

Защита состоится " "_2007г. в "_" часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Автореферат разослан" " _2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.К.Рылова

Список сокращений

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

АФК активные формы кислорода

ИАПФ ингибитор ангиотензинпревращающет фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

КМЦ кардиомиоциты

МДА малоновый диальдегид

нк недостаточность кровообращения

оим острый инфаркт миокарда

оке острый коронарный синдром

СРБ С-реактивный белок

ссз сердечно-сосудистые заболевания

ОФБ острофазовые белки

ОФО острофазовый ответ

пмл полиморфноядерные лейкоциты

пол перекисное окисление липидов

РИД радиальная иммунодиффузия

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

хл хемилюминесценция

хен хроническая сердечная недостаточность

КУНА Нью-йоркская ассоциация кардиологов

8аЮ2 сатурация

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) по своим социально-экономическим последствиям и распространенности занимает одну из лидирующих позиций во всем мире [Бокерия Л А, 1999, Hattler В G, 1999] Грозным проявлением ишемической болезни сердца является острый инфаркт миокарда (ОИМ) Показатели смертности от ОИМ и его последствий вносят значительный вклад в структуру смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Иоселиани Д Г, 2003]

В последние годы применение тромболитических препаратов, бета-блокаторов, ацетилсалициловой кислоты способствуег снижению смертности и улучшению прогноза у больных острым коронарным синдромом[Люсов В.А, 1999, Руда МЯ, 1999] Особое значение приобрело в последнее время применение ингибиторов ангиотензинпревращаюшего фермента (ИАПФ) у кардиологических больных При лечении артериальной гипертонии ИАПФ зарекомендовали себя как высокоэффехгивные средства [Кисляк О А, 20С2, Wing L, 2003], что подтверждено рядом многоцентровых исследований (SLIP, 1993, TOMHS, 1995, HANE, 1997, STQP-Hypertension 2, 1999). Однако помимо гипотензивного действия, ИАПФ проявили кардиопротективные свойства [Маколкин В И , 2005]

К настоящему времени продемонстрированы данные результатов крупных исследований (исследования SAVE 1994, PRACTICAL 1994, TRACE 1996, V-HeFT II 1991, ANBP2 2003, и др), свидетельствующие о благоприятном влиянии ИАПФ на клиническое течение и прогноз при длительном лечении этими препаратами больных с ССЗ Однако преимущественный акцент в них ставился именно на положительный эффект ИАПФ у больных с дисфункцией левого желудочка после перенесенного

инфаркта миокарда с развитием хронической сердечной недостаточное ги (ХСН) [Терещенко С Н , 2006]

В первую очередь это положительное влияние связывалось с гемодинамическими эффектами, однако появились работы свидетельствующие о том, что благоприятный эффект может быть достигнут и у больных без ХСН Результаты многоцентровых исследований HOPE, PROGRESS, EUROPA наглядно демонстрируют влияние ИАПФ на прогноз и эффективность их применения с целью вторичной профилактики у пациентов с ИБС без признаков сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции, а также у ряда больных без артериальной гипертонии В этой связи возникает вопрос о влиянии ИАПФ на процессы, где гемодинамические эффекты не могли являться решающими

В механизмах развития инфаркта миокарда главным является тромбоз коронарных артерий, возникающий на месте уязвимой атероскчеротической бляшки [Arbustmi Е, 1999] При осгрой коронарной катастрофе включается целый комплекс процессов, направленных на адаптацию организма к новым условиям существования [Долженко М Н , 2000, Налобина А Н , 2002] Факты изменения активности нейрогуморальной системы, активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развития острофазового ответа (ОФО) при остром ИМ на сегодняшний день считаются доказанными [Гиляревский С Р , 2002, Коган А X , 1999, Bagchi D , 2003, Lemob J А , 2001] И если первоначально данные изменения носят компенсаторный характер, то дальнейшее их прогрессирование может вызывать увеличение зоны некроза и, следовательно, ухудшение прогноза для пациента [Мареев В Ю, 2002, Титаренко Н В , 2004]

Широкое использование тромболитических средств и инвазивных вмешательств на коронарных артериях лишний раз подчеркнуло важность влияния окислительных и воспалительных процессов на прогноз при ОИМ,

поскольку и реперфузия, и воспаление играют ключевую роль в дополнительном повреждении кардиомиоцитов при тромбозе коронарных артерий [Богова О Т, 2003, Маянский Д Н , 2001, Madjid М , 2004]

Основной причиной окислительного стресса, возникающего при ишемии и последующей реперфузии ткани миокарда, считается усиление генерации активных форм кислорода (АФК), изменение баланса прооксидантных и антиоксидантвых реакций в кардиомиоцитах [Runge Е К, 2002, Schulz R. 2004] АФК образуются в ходе многих биохимических реакций, однако было показано, что активированные лейкоциты играют главную роль в генерации свободных радикалов кислорода в ишемизированном миокарде [Маянский ДН , 2001, Allen В , 2001] Значение воспалительных и иммунных реакций в течение инфаркта миокарда обсуждается давно [Чукаева И И, 1990] При возникновении ьекроза кардиомиоцитов воспаление закономерно развивается как ответная реакция на повреждение миокарда [Чукаева И И, 1997, Богова О Т , 2003] В свою очередь, воспаление способствует активации макрофагов, индукции хемотаксиса и адгезии лейкоцитов в зоне воспаления [Biasucci L М , 2001, Ridker Р М , 1998]

Таким образом, процессы воспаления и ишемни/реперфузии тесно взаимосвязаны, а возможность влияния на эти процессы вызывает большой научный интерес и имеет огромное практическое значение в вопросе миокардиальной цитопротекции [Шабалин А В , 1999; Шилов А М , 2004]

С учетом этих данных, вопрос изучения механизмов действия ИАПФ и их влияния на течение инфаркта миокарда может представлять интерес для верификации кардиопротекторного действия и улучшения прогноза в постинфарктном периоде

Цель исследования. Изучить характер негемодинамических эффектов ингибиторов АПФ, оценить их клиническое и прогностическое значение у больных, перенесших инфаркт миокарда

Задачи исследования:

1 Изучить влияние ингибиторов АПФ на динамику острофазового ответа при остром инфаркте миокарда

2 Изучить влияние ингибиторов АПФ на перекисное окис пение липидов при остром инфаркте миокарда

3 Изучить влияние ингибиторов А1ТФ на функциональную активность нейтрофилов периферической крови при остром инфаркте миокарда

4 Изучить влияние ингибиторов АПФ на показатели насыщения крови кислородом в мягких тканях при ос гром инфаркте миокарда

5 Оценить взаимосвязь острофазового ответа и перекисного окисления липидов в остром периоде инфаркта миокарда

6 Оценить особенности клинического течения инфаркта миокарда и полугодовой исход заболевания в зависимости от острофазового ответа и состояния перекисного окисления липидов у больных, получавших ИАПФ

Научная новизна исследования.

Впервые изучено влияние ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки у больных, перенесших инфаркт миокарда, на процессы перекисного окисления липидов и выявлено снижение уровня малонового диальдегида в плазме и уменьшение интенсивности хемилюминисценции полиморфно-ядерных лейкоцитов в группе больных, получавших ингибитор АПФ

Впервые исследована взаимосвязь между острофазовыми белками, показателями перекисного окисления липидов и сатурацией у больных острым инфарктом миокарда и выявлена обратно пропорциональная зависимость уровня белков острой фазы, малонового диальдегида в плазме больных, показателей хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов и показателей сатурации

Впервые изучено действие ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг/'сутки у больных, перенесших инфаркт миокарда, без клинических

признаков сердечной недостаточности, на фоне приема эгих доз препарата в течение 6-и месяцев наблюдения и выявлено снижение летальности, количества повторных госпитализаций и степень прогрессирования явлений недостаточности кровообращения при отсутствии влияния на артериальное давление

Впервые сопоставлена динамика показателей перекисного окисления липидов и воспаления с клиническим течением постинфарктного периода и выявлена взаимосвязь между уровнем гаптоглобина, малонового диальдегида и показателями хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов с количеством неблагоприятных событий после перенесенного инфаркта миокарда

Практическая значимость работы:

Обосновано назначение ингибиторов АПФ в дозах, не оказывающих влияния на артериальное давление, у больных без клинических признаков недостаточности кровообращения в остром периоде инфаркта миокарда для получения кардиопротекторного действия и снижения частоты рецидивов инфаркта миокарда и летальности

Обоснована оценка динамики уровня гаптоглобина, показателей хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов и уровня малонового диальдегида в острой и подострой стадиях инфаркта миокарда с целью прогнозирования течения заболевания у больных, перенесших Q-образующчй инфаркт миокарда

Внедрение результатов работы в практику:

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореаяимации № 13 г Москвы, 2 кардиологического отделения с блоком кардиореанимации городской клинической больницы №15 г Москвы, а также в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии Московского факультета ГОУ ВПО

РГМУ Росздрава

Апробация диссертации состоялась 20 апреля 2006 года на совместной научной конференции кафедры поликлинической терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры биофизики с курсом клинической лабораторной диагностики МБФ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры факультетской терапии Педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников городской клинической больницы № 13 Департамента здравоохранения г Москвы Основные материалы работы представлены на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 13 мая 2005 г) и конференции «Достижения и трудности современной кардиологии» (Москва, 18-19 мая 2005 г)

Публикации По теме диссертации опубликовано 14 работ

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста Состоит из введения, четырех глав (обзор литературы материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и библиографии Список литературы включает в себя 276 работ отечественных и иностранных источников Диссертация содержит 26 таблиц, 7 рисунков и 1 схему

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Клиническая характеристика больных

В основу работы положены результаты наблюдения за больными с острым инфарктом миокарда, проходившими стационарное лечение в отделении неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ №13 г Москвы Диагноз (^-образующего инфаркта миокарда устанавливали на основании типичною болевого приступа, анамнеза заболевания, данных

электрокардиографии, клинических изменений в общем анализе крови и биохимическом анализе крови (гиперферментемня трансаминаз, КФК, ЛДГ)

Критерии включении в исследование:

1) Наличие у пациента первого (¿-образующего инфаркта миокарда,

2) Госпитализация больного осуществлена в первые 18 часов от момента развития ангинозного приступа, длившегося более 30 минут,

3) АД пациента находится в пределах 110-139 / 70-89 мм рт ст ,

4) У пациента отсутствуют признаки ХСН, наличие острой седречной недостаточности не выше II класса по КЛрр

Критерии исключения из исследования:

1) Наличие у пациента пов горного инфаркта миокарда,

2) Наличие у пациента не (^-образующего инфаркта миокарда.

3) Наличие у пациента сопутствующих злокачественных новообразований,

4) Наличие у пациента системных заболеваний,

5) Наличие у пациента язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заболеваний легких и почек в стадии обострения

6) Наличие в анамнезе стойкого повышения АД свыше 160/100 мм рт ст ,

7) Указаний в анамнезе на применение ранее в терапии ИАПФ

В исследование были включены 74 пациента с первым (¿-образующим инфарктом миокарда в возрасте от 41 до 68 лет (57,4 ± 5,9 лет) Больные были разделены на две группы методом случайной выборки (метод «конвертов») В основную группу включено 36 пациентов, получавших ингибитор АПФ -эналаприл, в контрольную - 38 пациентов

По исходным характеристикам две группы были сопоставимыми Распределение больных в группах по полу, возрасту, локализации ИМ и по наличию эпизодов повышения артериального давления в анамнезе представлено в таблицах 1 и 2

Распределение больных в группах по полу, возрасту _ и локализации инфаркта миокарда____

Группа Ингибитор АПФ (п=36) Контрольная (п=38)

пол Мужской 29 (80,6%) 7 (19,4%)

Женский 28 (73,7%) 10(26,3%)

возраст от 40 до 50 лет 5 (13,9%) 6 (15,8%)

от 50 до 60 лет 16(44,4%) 20 (52,6%)

от 60 до 70 лет 15 (41,7%) 12(31,6%)

локализация инфаркт миокарда Передний 17 (47,2%) 16(42,1%)

Задний 19 (52,8%) 22 (57,9%)

В основной группе больные с острым ИМ получали в дополнение к традиционной терапии инфаркта миокарда (нитраты, беаа-блокаторы, аспирин, гепарин) ингибитор АПФ - экалаприл (препарат "Эднит" фирмы Гедеон Рихгер) в дозе 2,5 мг сутки с 3-го дня неосложненного крупноочагового инфаркта миокарда Достоверного различия в традиционной терапии, проводимой в исследуемых группах, не выявлено

Выбор дозы эналаприла в нашей работе связан с данными ряда исследований, в том числе и многоцентровых (SLIP, 1993, TOMHS, 1995, HANE, 1997, STQP-Hypertension 2, 1999) в которых первоначальная, стартовая доза 2,5 мг/сутки не оказывала гипотензивного эффекта, а среднетерапевтические дозы составили 10-20 мг эналаприла в сутки В нашем исследовании доза препарата не должна была оказывать влияния на гемодинамику одним из критериев исключения из исследования было снижение АД на 15 и более мм рт ст при сравнении с уровнем АД, полученным до назначения ингибитора АПФ (в 1-3-е сутки) За весь период наблюдения достоверных различий в уровне АД в исследуемых группах не наблюдался и показатели АД находились в пределах 108-137/62-87 мм рт ст

Всем больным проводили динамический контроль электрокардиограммы артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных

Распределение больных по наличию эпизодов _повышения АД в анамнезе _

Группа Повышение АД в анамнезе

Ингибитор АПФ (п=36) 21 (58,3%)

Контрольная (п=38) 22 (57,9%)

движений, биохимических показателей крови (тропонин, КФК, МВ-КФК, АЛТ, ACT, ЛДГ, мочевина, креатинин, билирубин) и электролитных показателей крови (ионы КГ", Na+, СГ), общего анализа крови и мочи, а также исследования предусмотренные Московскими городскими стандартами медицинской помощи Оценка полугодового влияния назначенной терапии эналаприлом проводилась при повторном обследовании больных через 6 месяцев после развития О ИМ В случае летального исхода причина смерти больных уточнялась изучением медицинской документации и при опросе родственников

Определение острофазовых белков Для определения острофазовых белков (ОФБ) в исследовании использовался метод радиальной иммунодиффузии (РИД), предложенный Mancmi и Carbonara (1965) Методом РИД определялось содержание С-реактивного белка (СРБ), орозомукоида, гаптоглобина и а2-макроглобулина на 1,3,4, 7, 14 и 21 сутки заболевания

Функциональная активность лейкоцитов по данным хемилюминесцентного метода Метод люминолзависимой хемилюминесценции (ХЛ) характеризует интенсивность «респираторного взрыва», то есть генерации 02* , 02 и ОН* лейкоцитами при активации клеток Определение люминолзависимой хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЛ) в исследовании проводилось по методу Воушп А (1994) на 1, 3, 4, 7, 14 и 21 сутки заболевания

Определение уровня малонового диадьдегида в плазме крови Определение содержания малонового диальдегида (МДА) - вторичного продукта, образующегося в процессе ПОЛ, проводилось согласно методу Asakawa Т (1979), основанному на реакции комплексообразования МДА с тиобарбитуровой кислотой при высокой температуре в кислой среде В настоящем исследовании концентрация МДА в сыворотке крови определялась на 1, 3,4, 7, 14 и 21 сутки заболевания

Пульс-оксиметрия

Метод пульсовой оксиметрии основан на использовании принципов фотоплетизмографии, позволяющей применить спектрофотометрию для неинвазивного чрескожного мониторинга сатурации артериальной крови кислородом Количественная спектрофотометрия крови основана на использовании закона Бугера-Ламберта-Бера для растворов и имеет высокую точность измерения сагурации в современных пульсоксиметрах

В настоящем исследовании использовался пульсоксиметр с монитором «OSad-MS 492» фирмы Nihon Kohden производства Япония

С помощью сенсора в виде прищепки, который накладывали на кончик пальца руки, проводили измерение концентрации оксигемоглобина, т е уровня сатурации (Sat02) на 2, 3, 4, 5, 7, 14 и 21 сутки инфаркта миокарда в одно и тоже время суток

Статистическая обработка Полученные данные обработаны на персональном компьютере на базе процессора Intel Celeron в программной среде Microsoft Excel с использованием встроенного «Пакета анализа», который специально предназначен для решения статистических задач Сравнение средних показателей производили с помощью стандартных методов вариационной статистики медико-биологического профиля Для выявления существенных различий между средними значениями различных совокупностей исходно сопоставляемых групп больных применяли

I- критерий Стьюдента Данные считались статистически достоверными при значении р<0,05 Зависимость между различными показателями определяли путем корреляционного анализа Направленность связей оценивалась по знаку коэффициентов корреляции

Результаты исследований и их обсуждение За весь период наблюдения достоверных различий в уровне АД в исследуемых группах не наблюдалось, показатели АД находились в пределах 108-137/62-87 мм рт ст После выписки из стационара все больные, входящие в группу получавших ИАПФ продолжили прием энапаприла в дозе 2,5 мг в течение 6 месяцев При лечении зналаприлом нежелательных реакций (головная боль, головокружение, кашель) у этих больных не наблюдалось

В настоящее время широко обсуждается значение ОФБ как важных медиаторов, модулирующих развитие воспаления, и роль протективного действия ингибиторов АПФ в процессах воспаления [Чукаева И И, 1997, Насонов Е Л, 1999]

Таблица 3

Динамика концентраций гаптоглобина (мг/дл) в опытной и контрольной группах (М±т)

группы 1 сутки 3 сутки 4 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки

иАПФ п=36 170,6 ± 16,5 242,6 ± 13,5 259,3 ± 12,3 233,1 ±9,7 (*) 217,5 + 8,8 142,2 ± 8,2 (**)

Контроль п=38 165,8 ± 11,8 231,3 ± 13,2 261,4 ± 16 2 254,8 ± 10,3 (*) 236,7 ± 9,9 (**) 159,8 ±8,7

Примечания (*) - различие между группами, получавшей ингибиторы АПФ, и контрольной достоверно (р<0,05) (**) - различие между группами, получавшей ингибиторы АПФ, и контрольной достоверно (р<0,01)

При изучении динамики острофазовых белков, нами было выявлено, что скорость падения уровня гаптоглобина у больных, получавших эналаприл, была

достоверно выше в период с 7 по 21 сутки, чем в группе, получавшей традиционную терапию инфаркта миокарда

На сегодняшний день из ОФБ наибольшее внимание исследователей привлекает СРБ, представляющий собой весьма чувствительный, но неспецифичный острофазовый реактант, продуцируемый в ответ на большинство форм тканевого повреждения, инфекцию и воспаление Известно, что увеличение концентрации СРБ является независимым фактором риска развития аневризмы левого желудочка, сердечной недостаточности и кардиальной смерти в течение 1-го года после перенесенного ИМ [Чукаева И И , 1997, Бондарева ОГ, 1997] При ОИМ описана динамика уровня СРБ, достигающего максимума значений к 5 дню и нормализующегося при благоприятном исходе к концу Знедели Полученные в исследовании данные по динамике СРБ в обеих группах соответствует описанной в литературе фазности изменений ОФБ при остром инфаркте миокарда - повышению концентрации к 4 суткам заболевания и постепенному снижению к 21 суткам до уровня 1 суток [Чукаева И И, 1990]

В то же время при изучении динамики уровня ОФБ у больных инфарктом миокарда, получавших и не получавших эналаприл, не было выявлено достоверных различий ни в значениях, ни в динамике у СРБ, орозомукоида и аг-макроглобулина за весь период наблюдения

Полученные нами результаты по влиянию эналаприла на уровень острофазовых белков в плазме больных ИМ позволяют обсуждать механизмы участия ингибиторов АПФ в воспалении и процессах рубцевания зоны некроза, вероятно за счет прямого действия на накопление коллагена и влияния на процессы реперфузионного повреждения кардиомиоцитов Известно, что ингибиторы АПФ препятствуют гипертрофии кардиомиоцитов, гипертрофии средней оболочки сосудов, периваскулярному фиброзу и увеличению общего содержания коллагена в миокарде [Гогин ЕЕ, 1998, Гомазков О А, 1997,

Йвлсва А.Я., 1998]. Процессы воспаления тесно взаимосвязаны с функциональной активностью лейкоцитов, что проявляется в активации макрофагов, индукции хемотаксиса и адгезии лейкоцитов r зоне воспаления tBiasttcri L.M., 2001; Ridker P.M., 1998].

В исследовании продемонстрирована возможность ингибитора АИФ достоверно (р<0,05) уменьшать показатель интенсивности стечения лейкоцитов с 14 суток заболевания в группе больных, получавших эналаприл, по сравнению с контрольной группой. Так, в группе воздействия этот показатель па 14 и 21 сутки составил 73,5 ± 5,7 усл. ед. и 7!,6 ± 5.5 усл. ел., а в контрольной 85,5 ± 5,9 усл. од, и 83,2 ± 5,3 усл. сд, соответственно. Уменьшение активности ПМЛ в группе ИАПФ закономерно отразилось на динамике показателей ПОЛ. зафиксированных в исследовании.

хд,

усл. ел.

1"У"1 кк

ЁЗгруппл иЛПФ Щ Контрольная группа

Рис.1. Динамика хсмилюминесценцйи нолиморфноядерных .п ей ко ц и тон

Так, при опенке динамики уровня М ДА - конечного продукта перекиси иго окисления липоидов, обнаружено к 21 суткам заболевания в группе больных* получавших зналащжд, и выявлено достоверно (р<0.05) более низкое

содержание МДА в плазме крови по сравнению с контрольной группой. На 2/ сутки СИМ в опытной группе данный показатель составил 5,12 ± 0.12 нмоль/мл прот ки 5,93 ± 0,14 нмоль/мл в контрольной группе

МДА, д н М ил ь/ч л

е

7 (; Ь 4 3 2 1 О

4 7 14 21

сутки

ЕИ группа нАЛФ В Контрольная группа

!'ис,2. Динамика уровня малоноаого лиальдегида

ЩрГгьхвая, что одним из самых частых осложнений ИМ является развитие и прогрессированис недостаточности кровообращения (НК). динамический шнтродь БаЮг в исследовании позволяет обсуждать как процессы оксигенащга в периферических тканях, так и состояние легочного газообмена. Развитие л свож I-л у до ч ков о й недостаточности неминуемо приведет к снижению показателей 5й07 поскольку данный показатель хоть и не является точным методом мониторинга гемодинамики, ко дает объективную информацию о состоянии легочного газообмена | I ельфанд К.?,, 21)031 При оценке показателей периферической сатурации в нашем исследовании выявлено, что показатели сатурации в обеих группах оставались постоянным в пределах нормальных показателей (более 90%) на протяжении грех недель после инфаркта миокарда, Однако на 21 сутки ИМ в группе получавшей ИАПФ данный показатель составил 96,3 ± 0,5 %. а в контрольной - 95,0 ± 0,7 %, Выявленные различия

были достоверны (р<0.05) и могут быть связаны с изменением сократительной функции миокарда.

суккп

О группа иАПФ Й£ Контрольная группа Рис, 3. Динамика показателей сатурации

Так, в большинстве работ отмечается повышение фракции выброса (ФВ) при длительной терапии ИАПФ. Увеличение ФО ведет к усилению периферического кровотока, что закономерно ведет ;< увеличению 5а!.0; В иостеднсе кремя степень нарушений сократ теньвой функции миокарда связывают в первую очередь с жпемнческнми повреждениями миокарда, которые, наряду с необратимым некрозом г.ар даомиоцитов (КМЦ), проявляются в виде пшериации и а по птоза [ьеленков Ю.П., 1999; Реггап Я., 1997]. Именно на этой границе некроза й гиберЦации наиболее выражены процессы ПОЛ ¡Коган А.Х.. 1999]. а лейкоциты являются одной из главных субстанций при остром коронарном синдроме (ОКС), продуцирующей АФК [Маянскин Д.Н., 2001]. Следовательно, степень активности НМЛ и выраженность процессов ПОД оказывают влияние на а по птоз КМЦ в позднем поста пфарктном периоде, что сказывается на прогнозе заболевания.

Ингибирование свободно-радикальных реакций описано и для белка острой фазы гаптоглобина, участие которого доказано в деструктивных и репаративных процессах при инфаркте миокарда Нр оказывает влияние на синтез коллагена и выявленное положительное действие ИАПФ на уровень Sat02 может объясняться влиянием данных препаратов на процессы, протекающие в стенке сосудов

При изучении взаимосвязи между ОФБ и показателями перекисного окисления липидов, активностью ПМЛ, уровнем сатурации мягких тканей в обеих исследуемых группах выявлены схожие показатели корреляционной зависимосги на 21 сутки ИМ Белки острой фазы имеют прямую пропорциональную зависимость с показателями XJI ПМЛ и уровнем МДА, а показатели сатурации мягких тканей имеют обратно пропорциональную зависимость от уровня ОФБ, ХЛ ПМЛ и МДА

В группе больных, получавшей эналаприл, через 6 месяцев наблюдения по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиолоюв (NYHA) недостаточность кровообращения I ФК имели 13 9% (п=5) больных, II ФК - 72,2% (п=26), III ФК - 5,6% (п-2), в контрольной группе недостаточность кровообращения I ФК имели 5,2% (п=2) больных, И ФК у 73,7% (п=28) и III ФК у 21,1% (п=8) пациентов Различия в степени

Таблица 4

Полугодовые данные развития и прогрессирования НК у больных, получавших

Период наблюдения Число больных НК, ФК по NYHA

I II III

Получавшие инг А11Ф 0-1 мес 1-6 мес _ 16,7% (п=6) 13,9% (п=5) 61,1% (п=22) 72,2% (п=26) 13,9% (п=5) 5,6% (п=2)

Контрольная группа 0-1 мес 1-6 мес 18,4% (п=7) 5,2% (п=2) 63,2% (п=24) 73,7% (п=28) 13,2%(п=5) 21,1% (п-8)

Р <0,05

прогрессирования функционального класса НК в исследуемых группах были достоверны (р<0,05)

Таким образом, в группе больных, получавших эналаприл, через 6 месяцев наблюдения количество пациентов с тяжелым функциональным классом недостаточности кровообращения было меньше, чем за то же время в контрольной группе наблюдения

Летальность в контрольной группе за 6 месяцев наблюдения составила 10 5%, а в группе больных, получавших эналаприл, - 5,6% (р<0,05)

Имеются различия между группами и по количеству повторных госпитализаций - 8,3% повторных госпитализаций в группе эналаприла и 18,4% в контрольной группе (Р<0.01)

Таблица 5

Полугодовые исходы у больных, получавших ингибиторы АПФ, __и у больных контрольной группы _

Период наблюдения Повторные госпитализации Повторный ИМ Летальные исходы

Получавшие инг АПФ 0-1 мес 1-6 мес Итого 8,3% (п=3) 8,3% (п=3) 2,8% (п=1) 2,8% (п=1) 2,8% (п=1) 2,8% (п—1) 5,6% (п=2)

Контрольная группа 0-1 мес 1-6 мес Итого 18,4% (п=7) 18.4% (п=7) 7,9% (ir=3) 7,9% (п=3) 5,2% (п=2) 5,2% (п=2) 10,5% (п=4)

Р <0,01 <0,05

Анализ исходов через 6 месяцев наблюдения в исследуемых группах позволяет говорить о положительном эффекте ингибитора АПФ

Полученные нами данные дополняют ранее проведенные исследования, в которых продемонстрировано положительное влияние терапии ИАПФ на прогноз после перенесенного ИМ [Прохорова Т Ф , 2000, Бондарева О Г, 1997] Однако следует отметить, что в многоцентровых исследованиях НОРЕ и EUROPA использовались дозы ИаПФ, оказывающие гипотензивное действие,

что даже привело к исключению части больных из исследования В нашем исследовании различий в динамике показателей АД в сравниваемых группах обнаружено не было

Причинами положительного влияния на течение инфаркта миокарда эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки, с учетом полученных нами результатов, возможно является воздействие ИАПФ на выраженность воспалительных явлений и уровень перекисного окисления липидов в постинфарктном периоде

При сопоставлении динамики полученных показателей уровня ОФБ, ХЛ ПМЛ, МДА в острой и подострой стадиях ИМ и полугодовым прогнозом заболевания выявлены следующие закономерности В группе больных, получавших ИАПФ, выявлено снижение уровня ХЛ ПМЛ и МДА на 21 сутки ОИМ при сравнении с 1 сутками на 41,9 ± 0,1% и 45,4 ± 1,9% соответственно А снижение концентрации гаптоглобина на 21 сутки ОИМ при сравнении с максимальной концентрацией, полученной в исследовании на 4 сутки, составило 54,9 ± 0,5% В контрольной группе снижение уровня ХЛ ПМЛ и МДА на 21 сутки ОИМ при сравнении с 1 сутками составило соответственно 49,3 ± 0,8% и 60,5 ± 2,4% Снижение концентрации гаптоглобина в контрольной группе на 21 сутки ОИМ при сравнении с максимальной концентрацией, полученной в исследовании на 4 сутки, составило 61,2 ±0,5% Сопоставление

Таблица 6

Сопоставление динамики изучаемых лабораторных показателей с прогнозом заболевания

Показатель группы гаптоглобин ХЛПМЛ МДА Повторные госпитализации через 6 мес Повторный ИМ в течение 6 мес Летальные исходы в течение 6 мес

иАПФ п=36 54,9 + 0,5% 41,9 ±0,1% 45,4+1,9% 8,3% (п=3) 2,8% (п=1) 5,6% (п=2)

Контроль я=38 61,2 ± 0,5% 49,3 ± 0,8% 60,5 + 2,4% 18,4% (п=7) 7,9% (п=3) 10,5% (п=4)

этих данных с результатами анализа исходов через б месяцев наблюдения в исследуемых группах позволяет говорить о прогностическом значении динамики показателей ХЛ ПМЛ, МДА и концентрации гаптоглобина в острой и подострой стадиях инфаркта миокарда, а также о положительном влиянии назначения ИАПФ на динамику прогностически значимых параметров

Таким образом, данное исследование дополняет известные эффекты-влияния ингибиторов АПФ, связанные с воздействием на механизмы острофазового ответа и процессы перекисного окисления липидов Выявленное благоприятное влияние эналаприла на параметры, ответственные за течение острого коронарного синдрома, подтверждает значение ингибиторов АПФ в прогнозе ИМ В исследовании впервые выявлено улучшение показателей сатурации мягких тканей у больных в позднем постинфарктном периоде на фоне постоянного приема эналаприла Достоверно меньшее количество летальных исходов, повторных ИМ и госпитализаций, развития и прогрессирования недостаточности кровообращения в группе больных, получазших эналаприл, позволяет считать, что назначение этого препарата с 3-х суток острого ИМ всем кардиологическим больным имеет благоприятное прогностическое значение

выводы

1 Ингибиторы АПФ оказывают влияние на острофазовый ответ у больных инфарктом миокарда, что проявляется в более быстром снижении концентрации гаптоглобина при терапии эналаприлом Изменение уровня гаптоглобина может указывать на влияние терапии ингибиторами АПФ на воспаление и процессы рубцевания некроза миокарда левого желудочка

2 Ингибиторы АПФ оказывают положительное влияние на скорость нормализации процессов перекисного окисления липидов при остром инфаркте миокарда На 21 сутки заболевания фиксируются достоверно более низкие значения малонового диальдегида в плазме крови при херапии эналаприлом в сравнении с обычной терапией

3 Ингибиторы АПФ оказывают положительное влияние на показатели функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов у больных инфарктом миокарда Уже с 14 суток заболевания определяются достоверно более низкие показатели хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов при терапии эналаприлом в сравнении с обычной терапией

4 Показатели сатурации мягких тканей у больных инфарктом миокарда, получавших ингибитор АПФ, в течении всего периода стационарного наблюдения оставались в пределах нормальных величин, что свидетельствует об отсутствии их отрицательного влияния на насыщение крови кислородом

5 Белки острой фазы и параметры, характеризующие процессы перекисного окисления липидов, прямопропорционально взаимосвязаны между собой и обратнопропорционально с показателями сатурации мягких тканей, что может быть использовано в прогнозировании последствий перенесенного инфаркта миокарда

6 Полугодовой прием ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки больными после перенесенного инфаркта миокарда положительно влияет на прогноз заболевания в сравнении с больными не получавшими эналаприл Это

проявляется в уменьшении частоты развития повторных инфарктов миокарда, уменьшении числа повторных госпитализаций на 10 1% и снижении летальности на 4,9 % за полугодовой период наблюдения В группе больных, получавших эналаприл, через 6 месяцев наблюдения количество пациентов с более высоким функциональным классом хронической недостаточности кровообращения по КУНА было меньше, чем за то же время в контрольной группе наблюдения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ Длительный прием ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки показан больным без артериальной гипертонии, перенесшим острый неосложненный инфаркт миокарда, для улучшения прогноза заболевания, что связано с положительным влиянием ингибиторов АПФ на показатели функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов и динамику малонового диальдегида у больных после перенесенного инфаркта миокарда, отражающие степень воспалительных изменений и пероксидации липидов

При отсутствии выраженных признаков недостаточности кровообращения оценка показателей насыщения крови кислородом в периферических тканях может быть использована для оценки степени окислительных и воспалительных сдвигов у больных, перенесших инфаркт миокарда, что позволяет прогнозировать течение заболевания

Прием ингибиторов АПФ показан всем больным, перенесшим инфаркт миокарда, вне зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертонии и/или недостаточности кровообращения, для улучшения прогноза заболевания

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Чукаева И И , Евдокимов Ф А, Александров А А , Зубанов H Я Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента Tntace (рамиприла) на сатурацию у больных острым инфарктом миокарда - Сборник тезисов Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы профилактики, диагностики, клиники и лечения ишемической болезни сердца» 20-21 января 1998г г Кемерово, С 145-146

2 Чукаева И И, Алешкин В А, Богова О Т, Новикова Л И , Евдокимов Ф А, Прохорова Т Ф, Зубанов H Я Ингибиторы АПФ и маркеры пролиферативного ответа при инфаркте миокарда - Тезисы докладов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 21-25 апреля 1998г Москва С 235

3 Чукаева И И , Прохорова Т Ф , Евдокимов Ф А, Реченова H П , Богова О Т , Зубанов H Я, Шавлохова Э А Влияние Эднита на течение раннего постинфарктного периода у больных с сердечной недостаточностью -Тезисы докладов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 21-25 апреля 1998г Москва С 235

4 Крейнина M В , Чукаева И И, Евдокимов Ф А Рамиприл в комплексной терапии острого инфаркта миокарда - Тезисы докладов У Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 21-25 апреля 1998i Москва С 498

5 Евдокимов Ф А, Крейнина M В , Чукаева И И , Петров В А Оценка функциональной активности лейкоцитов и перекисного окисления липидов плазмы крови при использовании эднита в терапии острого инфаркта миокарда //Тезисы Докладов XII Российского Национального Конгресса «Человек И Лекарство» 18-22 Апреля 2005г Москва С 373

6 Чукаева И И , Александров А А, Евдокимов Ф А , Алешкин В А , Новикова ЛИ Изучение влияния эднита на острофазовый ответ при инфаркте миокарда // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 18-22 апреля 2005г Москва С 285

7. Евдокимов Ф А Влияние гемодинамически независимых доз ингибитора АПФ на процессы, определяющие прогноз при инфаркте миокарда //

Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых 13 мая 2005, СПб МАПО, 2005, С 7-8.

8 Евдокимов Ф А, Алешкин В А., Новикова Л И, Крейнина М В,

Чукаева И И Малые дозы ингибитора АПФ при инфаркте миокарда // Достижения и трудности современной кардиологии Материалы конференции 18-19 мая 2005г. Москва. С 59

9 Чукаева И И, Орлова Н В , Евдокимов Ф А, Алешкин В А, Ощешсова М В, Хавка НН, Несветов НВ Влияние различных групп лекарственных препаратов на острофазовую и иммунную реакцию // Тезисы докладов ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 3-7 апреля 2006г Москва, С 327

10 Евдокимов Ф А , Чукаева И И , Орлова Н В, Крейнина М В , Зубанов Н Я Изучение влияния эналаприла на процессы перекисного окисления липидов и прогноз при остром инфаркте миокарда Ч Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5, 6, С 133

11 Чукаева И И, Евдокимов Ф А., Орлова Н.В.,Алешкин В А, Новикова Л И, Зубанов Н Я Влияние ингибиторов АПФ на острофазовый ответ у больных инфарктом миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5, 6, С.416

12 Чукаева И И., Орлова Н В , Евдокимов Ф.А, Алешкин В А , Новикова Л И, Крейнина М.В Роль воспаления и окислительного стресса в течении инфаркта миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5, 6, С 417

13 Евдокимов Ф А, Чукаева И И, Орлова Н В , Крейнина М В , Зубанов Н Я Влияние эналаприла на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда // Материалы I Национального конгресса терапевтов 1-3 ноября 2006г. Москва, С.60

14 Чукаева И И., Орлова Н В, Евдокимов Ф А, Алешкин В А, Новикова Л И, Крейнина М В Течение инфаркта миокарда в зависимости от выраженности острофазового ответа и окислительного стресса // Материалы I Национального конгресса терапевтов 1-3 ноября 2006г Москва, С.238

Евдокимов Федор Александрович

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 31 08 2007 г Формат 60x90, 1/16 Объем 1,75 п л Тираж 100 экз. Заказ №455

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г Москва, ул Краснопрудная, вл 13 т (499) 264-30-73 www blokOl centre narod ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) по своим социально-экономическим последствиям и распространенности занимает одну из лидирующих позиций во всем мире [12, 171]. Именно за счет смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 90-х годах прошлого века возросла общая смертность населения Российской Федерации [77]. Грозным проявлением ишемической болезни сердца является инфаркт миокарда.

За последние 15 лет произошли существенные положительные сдвиги в диагностике и лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в особенности больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) [43]. В настоящее время летальность от инфаркта миокарда снижается. Снижение смертности от острого ИМ в среднем отмечается на 3.5% в год [7]. В ряде оснащенных клиник России она уменьшилась до 10—13%, оставаясь в целом по стране на уровне 17—27% [102].

Возможными причинами тенденции к снижению смертности и частоты ИМ за последние десятилетия являются новые подходы к лечению и профилактике ИБС, снижение распространенности факторов риска, увеличение числа больных, знающих об этих факторах риска. Более успешное лечение пациентов в острой стадии привело к увеличению числа больных, выживших после крупноочаговых и повторных инфарктов миокарда [46, 102]. Однако высокая летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, и в первую очередь от ИБС, является поводом для поиска более эффективных методов диагностики и лечения данного заболевания [43], а также расшифровки механизмов определяющих прогноз при развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. [55].

В последние десятилетия наряду с консервативным лечением острого ИМ, направленным на профилактику и лечение осложнений, предотвращение увеличения зоны некротизации [59, 86, 88] активно используется реканализация инфарктсвязанной коронарной артерии путем как фармакологического воздействия тромболитических средств [59, 86], так и агрессивного, хирургического вмешательства [50, 86, 88]. Широкое распространение методов тромболитической терапии, интервенционных методов ангиологии способствует увеличению благоприятных исходов в первые сутки ИМ, однако важно не только достижение сиюминутного успеха, но и прогностически значимого положительного эффекта. Реперфузия и воспаление играют ключевую роль в дополнительном повреждении кардиомиоцитов при тромбозе коронарных артерий. [11, 109].

При острой коронарной катастрофе включается целый комплекс процессов, направленных на адаптацию организма к новым условиям существования [34, 69]. Факты изменения активности нейрогуморальной системы, активации процессов перекисного окисления липидов и развития острофазового ответа при остром ИМ на сегодняшний день считаются доказанными [4, 51, 26, 119, 195]. И, если первоначально данные изменения носят компенсаторный характер, то дальнейшее их прогрессирование может вызывать увеличение зоны некроза и, следовательно, ухудшение прогноза для пациента [63, 66, 78, 99].

Предотвращая прогрессирующее повреждение миокарда, связанное с активацией нейрогуморальных систем, можно предупредить или ограничить развитие эндотелиальной дисфункции сосудов, возникающей после острой ишемии миокарда [5]. Ишемия и реоксигенация лежит и в основе активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активные формы кислорода также способны повреждать гибернированный миокард, приводя к увеличению зоны некроза [80], в связи с чем кардиопротекция является главной целью терапевтического воздействия после острого инфаркта миокарда [23, 107].

Новым витком эволюции в кардиологии явилось создание группы препаратов - ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Регуляция ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в эндотелиальных клетках является важным фактором состояния васкулярной функции как в норме, так и при сердечно-сосудистых заболеваниях [203].

ИАПФ, блокируя превращение ангиотензина I в ангиотензин II (АН) и предупреждая распад брадикинина, проявляют целый ряд благоприятных фармакотерапевтических эффектов, которые определяют их комплексное вазопротекторное и кардиопротекторное действие.

ИАПФ оказывают мощное сосудорасширяющее действие, обусловленное блокадой образования вазоконстриктора АН и потенцированием действия брадикинина. Вазодилатирующий эффект последнего связан с высвобождением простациклина, окиси азота и специфического эндотелиального фактора [178, 200].

Помимо этого, ИАПФ воздействуют на эндотелиальные клетки за счет регулирующего влияния на сосудистый фибринолитический баланс. В частности, они снижают уровень ингибитора активации плазминогена-1, что ведет к усилению эндогенного фибринолиза [131]. ИАПФ подавляют также агрегацию тромбоцитов и экспрессию адгезивных молекул как для моноцитов, так и для нейтрофилов, оказывают мощное ингибирующее воздействие на рост и миграцию гладкомышечных клеток [149, 204]. Наконец, ИАПФ ослабляют окислительный стресс, обусловленный стимулируемой АПФ продукцией супероксидных радикалов, и повышают биоактивность окиси азота за счет блокады образования АПФ и усиления действия брадикинина [203].

К настоящему времени продемонстрированы данные результатов крупных исследований (исследования SAVE 1994, PRACTICAL 1994, TRACE 1996; V-HeFT II 1991, ANBP2 2003, и др.), свидетельствующие о благоприятном влиянии ИАПФ при длительном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе остром инфаркте миокарда. Однако преимущественный акцент в них ставился именно на положительный эффект ингибиторов АПФ у больных с дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН). Положительное влияние терапии ингибиторами АПФ при ХСН объясняется воздействием данной группы препаратов на процессы ремоделирования миокарда, нейроэндокринные нарушения, внутрисердечную и периферическую гемодинамику [66, 72, 97], а также на эндотелиальную дисфункцию и иммунную активацию, которые сейчас рассматриваются в качестве основополагающих механизмов развития и прогрессирования ХСН [93, 112, 160, 247]. В то же время, давно высказывались предположения о возможности положительного влияния этих препаратов на прогноз заболевания у больных со всеми формами ИБС, а не только у больных с дисфункцией левого желудочка [73, 189].

Результаты многоцентровых исследований HOPE, PROGRESS, EUROPA наглядно демонстрируют влияние ИАПФ (в частности, периндоприла) на прогноз ИМ и их эффективность применения с целью вторичной профилактики ИМ у пациентов с ИБС без признаков сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции.

Хорошо изучены и гемодинамические эффекты ИАПФ, проявляющиеся в снижении тонуса сосудов с развитием венозной и артериальной вазодилатации, снижении общего периферического сопротивления и артериального давления без значительного изменения ЧСС [45, 73, 216]. Назначение ИАПФ при артериальной гипертонии рекомендовано как молодым пациентам, так и людям пожилого возраста [1, 49]. Кроме того, имеются указания, что помимо гипотензивного действия, ИАПФ обладают кардиопротективными свойствами [48, 62].

В то же время продолжаются споры о сроках назначения ИАПФ и дозах препаратов при инфаркте миокарда [63]. И, если по вопросу раннего назначения ИАПФ при остром ИМ большинство авторов считает наиболее обоснованным применение данных препаратов после первой стабилизации состояния, что, как правило, наступает через 24-48 часов от момента коронарного тромбоза [37, 63, 111], то вопрос лечебной дозы ИАПФ остается мало изученным.

Считается, что начинать применение препаратов группы ИАПФ следует с начальной минимальной дозы, с повышением дозировки до терапевтической после оценки реакции организма, под контролем гемодинамики. Большинство авторов [37, 56, 63, 111] считает, что именно большие дозы ИАПФ наиболее эффективны в вопросах кардиопротекции и влияния на прогноз заболевания.

Однако с увеличением дозы препарата увеличивается фармакологическая нагрузка на пациента, возрастает опасность развития нежелательных эффектов ИАПФ, а уточнение индивидуальных особенностей реакции на введение ингибиторов АПФ необходимо для выбора тактики назначения препаратов с целью оптимизации фармакотерапии [103]. Кроме того, после инфаркта часть мышечных волокон миокарда замещается соединительной тканью, что может приводить к снижению АД вследствие снижения сердечного выброса. В свою очередь, в ряде исследований показано, что низкое диастолическое давление ассоциируется с увеличением риска развития деменции при болезни Альцгеймера у лиц старше 75 лет, и опасность деменции максимальна у людей с постоянно пониженным давлением [260, 276].

В этой связи изучение действия ингибиторов АПФ, не связанного с влиянием на центральную гемодинамику позволит уточнить их кардиопротекторное действие и прогностическую эффективность у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Исходя из выше сказанного. Целью работы является:

Изучить характер негемодинамических эффектов ингибиторов АПФ, оценить их клиническое и прогностическое значение у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Исходя из цели, поставлены следующие Задачи:

1. Изучить влияние ингибиторов АПФ на динамику острофазового ответа при остром инфаркте миокарда.

2. Изучить влияние ингибиторов АПФ на перекисное окисление липидов при остром инфаркте миокарда.

3. Изучить влияние ингибиторов АПФ на функциональную активность нейтрофилов периферической крови при остром инфаркте миокарда.

4. Изучить влияние ингибиторов АПФ на показатели насыщения крови кислородом в мягких тканях при остром инфаркте миокарда.

5. Оценить взаимосвязь острофазового ответа и перекисного окисление липидов в остром периоде инфаркта миокарда.

6. Оценить особенности клинического течения инфаркта миокарда и полугодовой исход заболевания в зависимости от острофазового ответа и состояния перекисного окисления липидов у больных, получавших ИАПФ.

Научная новизна исследования.

Впервые изучено влияние ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки у больных, перенесших инфаркт миокарда, на процессы перекисного окисления липидов и выявлено снижение уровня малонового диальдегида в плазме и уменьшение интенсивности хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов в группе больных, получавших ингибитор АПФ.

Впервые исследована взаимосвязь между острофазовыми белками, показателями перекисного окисления липидов и сатурацией у больных острым инфарктом миокарда и выявлена обратно пропорциональная зависимость уровня белков острой фазы, малонового диальдегида в плазме больных, показателей хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов и показателей сатурации.

Впервые изучено действие ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг/сутки у больных, перенесших инфаркт миокарда, без клинических признаков сердечной недостаточности, на фоне приема этих доз препарата в течение 6-и месяцев наблюдения и выявлено снижение летальности, количества повторных госпитализаций и степень прогрессирования явлений недостаточности кровообращения при отсутствии влияния на артериальное давление.

Впервые сопоставлена динамика показателей перекисного окисления липидов и воспаления с клиническим течением постинфарктного периода и выявлена взаимосвязь между уровнем гаптоглобина, малонового диальдегида и показателями хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов с количеством неблагоприятных событий после перенесенного инфаркта миокарда.

Практическая значимость работы:

Обосновано назначение ингибиторов АПФ в дозах, не оказывающих влияния на артериальное давление, у больных без клинических признаков недостаточности кровообращения в остром периоде инфаркта миокарда для получения кардиопротекторного действия и снижения частоты рецидивов инфаркта миокарда и летальности.

Обоснована оценка динамики уровня гаптоглобина, показателей хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов и уровня малонового диальдегида в острой и подострой стадиях инфаркта миокарда с целью прогнозирования течения заболевания у больных, перенесших Сообразующий инфаркт миокарда.

Внедрение результатов работы в практику:

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации городской клинической больницы № 13 г. Москвы, 2 кардиологического отделения с блоком кардиореанимации городской клинической больницы №15 г. Москвы, а также в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии Московского факультета РГМУ.

ВЫВОДЫ

1. Ингибиторы АПФ оказывают влияние на острофазовый ответ у больных инфарктом миокарда, что проявляется в более быстром снижении концентрации гаптоглобина при терапии эналаприлом. Изменение уровня гаптоглобина может указывать на влияние терапии ингибиторами АПФ на воспаление и процессы рубцевания некроза миокарда левого желудочка.

2. Ингибиторы АПФ оказывают положительное влияние на скорость нормализации процессов перекисного окисления липидов при остром инфаркте миокарда. На 21-е сутки заболевания фиксируются достоверно более низкие значения малонового диальдегида в плазме крови при терапии эналаприлом в сравнении с обычной терапией.

3. Ингибиторы АПФ оказывают положительное влияние на показатели функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов у больных инфарктом миокарда. Уже с 14-х суток заболевания определяются достоверно более низкие показатели хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов при терапии эналаприлом в сравнении с обычной терапией.

4. Показатели сатурации мягких тканей у больных инфарктом миокарда, получавших ингибитор АПФ, в течение всего периода стационарного наблюдения оставались в пределах нормальных величин, что свидетельствует об отсутствии их отрицательного влияния на насыщение крови кислородом.

5. Существует взаимосвязь между белками острой фазы и параметрами, характеризующими процессы перекисного окисления липидов, а также показателями сатурации мягких тканей, что свидетельствует о вкладе воспаления и активных форм кислорода в процессы ишемии-реперфузии, определяющих последствия перенесенного инфаркта миокарда.

6. Полугодовой прием ингибиторов АПФ больными после перенесенного инфаркта миокарда положительно влияет на прогноз заболевания в сравнении с больными, не получавшими эналаприл. Это проявляется в уменьшении частоты развития повторных инфарктов миокарда, уменьшении числа повторных госпитализаций на 10,1% и снижении летальности на 4,9 % за полугодовой период наблюдения. В группе больных, получавших эналаприл, через 6 месяцев наблюдения количество пациентов с более высоким функциональным классом хронической недостаточности кровообращения по NYHA было меньше, чем за то же время в контрольной группе наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Длительный прием ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки показан больным без артериальной гипертонии, перенесшим острый неосложненный инфаркт миокарда, для улучшения прогноза заболевания, что связано с положительным влиянием ингибиторов АПФ на показатели функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов и динамику малонового диальдегида у больных после перенесенного инфаркта миокарда, отражающие степень воспалительных изменений и пероксидации липидов.

При отсутствии выраженных признаков недостаточности кровообращения оценка показателей насыщения крови кислородом в периферических тканях может быть использована для оценки степени окислительных и воспалительных сдвигов у больных, перенесших инфаркт миокарда, что позволяет прогнозировать течение заболевания.

Прием ингибиторов АПФ показан всем больным, перенесшим инфаркт миокарда, вне зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертонии и/или недостаточности кровообращения для улучшения прогноза заболевания.

87