Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Маркеры остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии

На правах рукописи

КРОХИНА КСЕНИЯ НИКОЛАЕВНА

МАРКЕРЫ ОСТЕОГЕНЕЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

14. 01. 08 - Педиатрия

4852261

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

И 8 АВГ 2011

Москва-2011

4852261

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Беляева Ирина Анатольевна

Смирнов Иван Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Антонов Альберт Григорьевич

Баканов Михаил Иванович

Ведущая организация:

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится сентября 2011 г. в 7с?ео часов на

заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН по а/фесу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62

Автореферат разослан 2011г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета НЦЗД РАМН,

кандидат медицинских наук А. Г. Тимофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Патология костной системы у детей является одной из наиболее распространенных в детском возрасте, частота ее в последние годы имеет тенденцию к нарастанию (А. А. Баранов и соавт., 2002; M.S. Cheung et al., 2011). По данным различных регионов России она колеблется от 70 до 90 случаев на тысячу детей, нередко заболевания опорно-двигательного аппарата сопряжены с высоким риском инвалидизации детей (А. М. Пак, 2000).

Костная система новорожденных детей характеризуется рядом особенностей: наличием большого количества хрящевой ткани, ретикулярным строением костей, богатой сосудистой сетью в областях шейки кости и значительной толщиной надкостницы (Г. В. Яцык и соавт., 2006; A.M. Parfitt et al., 2000; N. Krattinger et al., 2011). В первые месяцы и годы жизни наряду с развитием скелета происходит многократная перестройка структуры костной ткани, отражающая ее филогенез. Интенсивный рост с одновременным ремоделированием создают для костной ткани совершенно особое положение, при котором она является особо чувствительной к неблагоприятным воздействиям внешней среды, а именно к нарушениям питания, двигательного режима ребенка, состоянию мышечного тонуса и др. (A. J. Rovner et al., 2008; A.Lapillonne, 2010). У недоношенных новорожденных детей напряженные процессы регуляции фосфорно-кальциевого обмена осуществляются на фоне гестационной незрелости органов и общих патологических реакций (гипоксия, ацидоз), развивающихся в постнатальном периоде (X. Sun et al., 2009; P. Jayakumar et al., 2010; N. Krattinger etal., 2011).

Несмотря на наличие методов раннего выявления врожденной патологии тазобедренных суставов до 16% детей нуждаются в оперативном лечении из-за поздней диагностики или вследствие безуспешности консервативного лечения вывиха (Н.Н.Володин, 2007; A.Bueno et al., 2009; E.F.McCarthy et al., 2011). Это

также определяет необходимость разработки новых методов ранней диагностики патологии костной системы у новорожденных детей.

В современных условиях определение активности остеогенеза и скорости ремоделирования костной ткани осуществляется посредством количественного анализа ряда биологически активных соединений - регуляторов метаболизма костной ткани в сыворотке крови - уровней кальциотропных гормонов (паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин (КТ)), метаболитов витамина D (кальцидиол, кальцитриол) наряду с определением содержания витамин-D связывающего белка (VDBP - vitamin D binding protein) и обязательным учетом динамики содержания таких биомаркеров, как щелочная фосфатаза (ЩФ), остеокальцин (ОК), остеопротегерин (ОПТ), sRANKL - растворимый лиганд RANK (receptor activator of nuclear factor-кВ), С-концевые телопептиды коллагена I типа (A.M. Parfitt et al., 2000; A.M. Cheung et al„ 2008; E.B. Dam et al., 2008; H. Uemura et al., 2008). Однако диагностическая и прогностическая значимость большинства указанных биомаркеров остеогенеза определялась до последнего времени только у взрослых пациентов и детей старшего возраста [A.J. Rovner et al., 2008; Н. Uemura et al., 2008; A.D. Thompson et al., 2008].

В связи с этим, очевидно, что ранняя диагностика нарушений костного метаболизма у новорожденных и детей первого года жизни с врожденной и приобретенной патологией костной системы, включающая определение маркеров остеогенеза, а также внедрение эффективных мероприятий по их профилактике, является одной из важных задач педиатрии. Эти положения определили цель и задачи данной работы.

Цель работы: установить закономерности остеогенеза у новорожденных детей различного гестационного возраста для определения критериев ранней диагностики и комплексной коррекции различных форм патологии костной системы.

Задачи исследования:

1. Определить клинические особенности заболеваний, обусловленных остеопенией у новорожденных детей.

2. Установить динамику содержания основных регуляторов остеогенеза в сыворотке крови новорожденных детей различного гестационного возраста.

3. Определить диагностическую и прогностическую значимость исследования уровней маркеров остеогенеза при различных нарушениях формирования костно-суставной системы у новорожденных детей.

4. Оценить динамику маркеров остеогенеза в сыворотке крови при различных видах вскармливания и профилактике остеопении у новорожденных детей.

Научная новизна

Впервые у новорожденных доношенных и недоношенных детей установлены закономерности остеогенеза в зависимости от сроков гестации, степени зрелости, характера изменений костно-суставной системы, видов вскармливания, и возраста после рождения.

Впервые установлено, что концентрации маркеров остеогенеза в сыворотке крови доношенных новорожденных объективно отражают нарушения формирования костно-суставной системы, что проявляется активацией процессов репарации при травматических или диспластических изменениях скелета и повышенной активностью костного ремоделирования при незрелости тазобедренных суставов.

Впервые как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных детей выявлено усиление скорости роста костной ткани к концу неонатального периода, сопровождающееся повышением сывороточных концентраций маркеров остеосинтеза и костной резорбции.

Установлены повышение интенсивности костного ремоделирования у недоношенных детей по сравнению с доношенными, а также высокий риск нарушений пластичности остеогенеза у новорожденных со сроками гестации 31 неделя и менее. При этом показана эффективность назначения глубоконедоношенным новорожденным препаратов витамина Э в позднем постнатальном периоде для профилактики развития сивдрома остеопении.

Определено влияние алиментарного фактора на возникновение ранних проявлений рахита у новорожденных детей и доказана протективная роль дотации грудного молока новорожденным из группы высокого риска развития остеопенических состояний.

Впервые установлены значения референтных интервалов сывороточных концентраций остеокальцина, остеопротегерина, С-концевых телопептидов коллагена I типа, 511А>ЛСЬ и витамин-Б переносящего белка у условно здоровых доношенных новорожденных детей.

Доказано, что информативными биомаркерами интенсивности и направленности процессов костного ремоделирования являются концентрации в крови паратиреоидного гормона, остеокальцина, щелочной фосфатазы и вЯАЫКЬ. При этом определение сывороточных концентраций кальцидиола и кальцитриола при подборе терапевтической дозы препаратов витамина О у недоношенных новорожденных детей позволяет обеспечить безопасность и эффективность проводимого лечения.

Практическая значимость

Установленные интервалы концентраций остеокальцина, остеопротегерина, С-концевых телопептидов коллагена I типа, бЛАЖЬ и витамин-Б связывающего белка в сыворотке крови условно здоровых доношенных новорожденных детей могут использоваться в качестве референтных показателей.

Изменения содержания кальцитонина, остеокальцина, паратиреоидного гормона в сыворотке крови новорожденных детей являются дополнительными критериями диагностики выраженности задержки развития и наличия диспластических изменений тазобедренных суставов.

Определение уровней паратиреоидного гормона, остеокальцина, щелочной фосфатазы и б11А№СЬ в сыворотке крови недоношенных новорожденных детей следует использовать для оценки степени риска развития остеопенических состояний. При этом динамика изменений указанных биомаркеров может служить критерием эффективности лечения, стимулирующего остеогенез.

Оптимизация режимов вскармливания в виде дотации грудного молока наряду с докормом специализированными смесями, а также раннее назначение (с 35-41 недель постконцептуального возраста) препаратов витамина Б под контролем сывороточных концентраций метаболитов витамина В -кальцидиола и кальцитриола у новорожденных детей со сроками гестации 31 неделя и менее является эффективным средством терапевтической коррекции остеопенических состояний и их профилактики у этой группы детей.

Внедрение в практику

Определение содержания маркеров остеогенеза у новорожденных с различными изменениями костной системы используется в отделении для недоношенных детей и отделении диагностики и восстановительного лечения детей с перинатальной патологией НЦЗД РАМН.

Иммуноферментный анализ содержания маркеров остеогенеза в сыворотке крови применяется в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НЦЗД РАМН для диагностики состояния костного ремоделирования у детей с пограничными изменениями и заболеваниями костной системы, выявляемыми в периоде новорожденное™.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс для клинических ординаторов и аспирантов в отделе постдипломного профессионального образования НЦЗД РАМН.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011), VI Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2011).

Личное участие диссертанта: непосредственно участвовала в клинической и лабораторной работе, сформулировала цель и задачи, дизайн исследования и этапы выполнения работы, осуществляла сбор первичных клинико-лабораторных данных, проводила лабораторные исследования, обработку, анализ, интерпретацию и обсуждение полученных данных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научных работы, в том числе 2 статьи в рецензируемых научных изданиях ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего^Ристочников, в том числеЗ^ отечественных и /¿^зарубежных авторов. Работа иллюстрирована таблицами, ¿^¿f рисунками и клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследований

Работа выполнена в отделении для недоношенных детей (зав. - д.м.н. И. А. Беляева), и лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований (зав. - д.м.н., проф. И. Е. Смирнов) Научного центра здоровья детей РАМН (директор - академик РАМН, д.м.н., проф. A.A. Баранов).

Исследование одобрено Этическим комитетом НЦЗД РАМН.

В клинических условиях комплексно было обследовано 119 детей, из них 109 детей с различными нарушениями формирования костно-суставной системы в возрасте от 2 до 52 дней жизни. Гестационный возраст детей колебался от 27 до 41 недель. Недоношенные дети составили 57,7% от общего числа пациентов.

Критериями исключения были наличие генетической патологии, системных воспалительных реакций и тяжелых поражений центральной нервной системы.

Новорожденные с изменениями костно-суставной системы были распределены на 4 группы в зависимости от массы тела при рождении и гестационного возраста (табл.1).

1-ю группу составил 31 ребенок, родившийся в срок с массой 3000 г и более, ростом 50 см и более. Во 2-ю группу были включены 18 детей, родившихся в срок с массой тела менее 3000 г, по совокупности клинических признаков имевших диагноз внутриутробной гипотрофии. Третью группу составили 38 детей, родившихся на 32-36 неделе гестации. В 4-ю группу вошли 22 глубоконедоношенных ребенка, родившихся на 27-31 неделе гестации.

Таблица 1

Распределение детей по массе тела при рождении (г)

Медиана Минимум Максимум Перцентили

25-й 75-й

1 группа (п=31) 3415,0 3000,0 4340,0 3200,0 3660,0

2 группа (п=18) 2645,0 2120,0 2990,0 2320,0 2720,0

3 группа (п=38) 2160,0 1050,0 2890,0 1940,0 2340,0

4 группа (п=22) 1235,0 790,0 1760,0 1020,0 1361,0

Референтную группу составили 10 условно здоровых доношенных новорожденных, с благоприятным течением перинатального периода, родившихся у здоровых матерей 19-33 лет. Состояние детей при рождении по шкале Апгар было оценено на 8-10 баллов, период ранней адаптации протекал нормально.

Анализ анамнестических данных показал, что в 3-й и 4-й группах была увеличена доля матерей старше 30 лет. Отягощенность по соматическим заболеваниям повышалась от 1-й к 4-й группе; так в 1-й группе соматически здоровыми себя считали 30% женщин, а в 4-й - только 4%. Наиболее частыми у матерей были хронические формы воспалительной патологии ЛОР-органов, мочевыводящих и половых путей, пищеварительного тракта, аллергические заболевания. Частота патологии беременности была высокой во всех группах и составила от 87% до 91%. Оперативным путем родились более половины детей 2-4-й групп. Мекониальные воды на фоне хронической внутриутробной гипоксии плода отмечались с частотой от 17% до 41% во всех группах, а частота отслойки плаценты - была выше в 3-й и 4-й группах. Доля детей,

рожденных в тяжелой асфиксии с оценкой по шкале Апгар ниже 6 баллов, была наибольшей среди недоношенных новорожденных.

При поступлении в клинику состояние детей характеризовалось различными неврологическими и соматическими расстройствами, проявления которых постепенно уменьшались с возрастом на фоне проводимой терапии. У большинства детей преобладала церебральная ишемия 2 степени тяжести (7297%), проявлявшаяся синдромами возбуждения и угнетения ЦНС, в 4 группе у 5 детей (23%) основной формой патологии были последствия перинатального поражения ЦНС (ППЦНС).

Среди сопутствующей патологии наиболее часто встречались дыхательные нарушения, в том числе СДР, ателектазы легких, пневмония, аспирационный синдром. У большинства пациентов также имелась нетяжелая сопутствующая патология в виде коньюгационной желтухи, локальных очагов инфекции (конъюнктивит, омфалит, отит, везикулопустулез), анемии.

Объем антибактериальной, диуретической, гормональной терапии был наибольшим у глубоконедоношенных новорожденных детей, что связано с тяжело протекающим периодом ранней адаптации на фоне глубокой незрелости и внутриутробного инфицирования.

В 1 - 3 группах доля детей, получавших грудное молоко (естественное или смешанное вскармливание), составила 50% - 55%. В то же время среди недоношенных новорожденных со сроками гестации 31 неделя и менее грудное молоко получали только 4 (18%) ребенка.

Наряду с клиническим осмотром детей с оценкой соматического и неврологического статуса в работе использован комплекс инструментальных и лабораторных исследований: общий клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование крови и мочи на маркеры внутриутробных инфекций, определение уровней иммуноглобулинов, бактериологические исследования.

Инструментальные методы включали ультразвуковые исследования головного мозга, сердца, органов брюшной полости, почек, тазобедренных

суставов, ЭКГ и ЭЭГ с регистрацией вызванных зрительных и слуховых потенциалов.

Мониторирование ЧСС и ЭКГ, частоты дыхания и насыщения артериальной крови Ог осуществляли с помощью прикроватных мониторов "Dash-2000" (Германия) и "Nihon Cohden" (Япония) у детей, находящихся в тяжелом состоянии. По показаниям проводилась рентгенография тазобедренных суставов, органов грудной клетки, компьютерная и магнитно-резонансная томография.

Концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ), кальцитонина (КТ), 25-ОН-витамина D3 (250HD3), 1,25-ОН2-витамина D3 (l,25(OH)2D3), витамин D связывающего белка (VDBP), остеокальцина (OK), sRANKL, остеопротегерина (ОПТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), С-телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови определяли методом твердофазного энзим-связанного иммуносорбентного анализа (enzyme-linked immunosorbent assay -. ELISA) с использованием специальных наборов реагентов в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Перед проведением указанных исследований и терапевтических мероприятий у родителей всех наблюдавшихся детей было получено добровольное информированное согласие и гарантировано лечение с доказанной эффективностью.

Учитывая наличие высокого риска развития остеопении у глубоконедоношенных детей, 6 новорожденным со сроками гестации 30 недель и менее, массой тела при рождении от 999 до 1361 г с лечебно-профилактической целью был проведен трехнедельный курс препаратом витамина D (Аквадетрим) в начальной дозе 500-1000 ME с последующей коррекцией. Постконцептуальный возраст на момент начала терапии составил 35,1-39,3 недели.

Все полученные данные обработаны статистически с использованием пакета программ «STATISTICA 6.1». Для анализа вида распределений

применяли критерий Лиллиефоса. Сравнение независимых групп осуществляли непараметрическим методом, корреляционный анализ базировался на определении коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследований представлены в виде медианы значений параметра (Ме) и интерквартильного размаха (ИКР). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенные исследования выявили различную частоту изменений костно-суставной системы у новорожденных детей (табл.2).

Таблица 2

Частота выявления различных форм патологических и пограничных изменений костно-суставной системы у новорожденных детей

——Группа Виды изменении — костной системы — 1 (п=31) 2 (п =18) 3 (п =38) 4 (и =22)

Наличие ядер окостенения 1(3%) - -

Й Физиологическая задержка § | п развития с 1 стороны 4(13%) 5(28%) 6(16%) 4(18%)

« 8, § Физиологическая задержка " о развития с 2 сторон 8(26%) 4(22%) 7(18%) 3(14%)

2 Й ° Предвывих с 1 стороны 1(3%) 2(11%) 1(3%) -

и Предвывих с 2 сторон 1(3%) - - -

Врожденный вывих 1(3%) - - -

«1 Большой родничок увеличен | $ (2,5 х 2,5 см и более) 7(23%) 5(28%) 17(45%) 14 (64%)

а " Малый родничок открыт 3(10%) 4(22%) 4(10%) 8(36%)

я Сагитальный шов открыт 3(10%) 2(11%) 6(15%) 7(32%)

К § Податливость костей черепа 7(23%) 3(17%) 12(32%) 15(58%)

й Кефалогематома 2(6%) - 1(3%) -

к Перелом ключицы 2(6%) - - -

Э >я ^ Искривление голени 1(3%) - -

§ 5 § Врожденная косолапость 1(3%) 1(6%) 2(5%) 1(5%)

и 2 о Воронкообразная ® деформация грудной клетки 1(3%) - - -

Наиболее часто у обследованных детей выявлялись патологические и пограничные изменения тазобедренных суставов в виде опережения или задержки созревания, дисплазии - более чем у половины доношенных нормотрофичных детей (51,6%) и доношенных новорожденных с гипотрофией (61,1%), а также у 32,3% недоношенных и глубоконедоношенных новорожденных. Предвывихи и вывихи тазобедренных суставов были диагностированы у 10% доношенных новорожденных детей-нормотрофиков и у 11% доношенных новорожденных с внутриутробной гипотрофией. Переломы ключиц и отслойка надкостницы костей черепа с развитием кефалогематом были выявлены у 12% доношенных детей. Изменения костей черепа были более характерны для глубоконедоношенных детей и расценивались как проявления физиологической незрелости костной системы.

Учитывая, что нормальные значения концентраций серологических маркеров остеогенеза для новорожденных детей ранее не определялись, референтными значениями принимали 90% процентильные интервалы, рассчитанные для каждого соединения по результатам обследования условно здоровых доношенных новорожденных детей референтной группы (табл.3).

Таблица 3

Референтные значения концентраций маркеров остеогенеза в сыворотке крови у здоровых доношенных новорожденных детей

" Перцентили Изученные —^^^^ значений соединения ----__ 5% 95%

Паратиреоидный гормон, пг/мл 8,70 93,89

Кальцитонин, пг/мл 1,48 27,65

1,25(ОН)2БЗ, нг/мл 126,80 463,70

25-ОН БЗ, нг/мл 18,26 60,33

УБВР, нг/мл 4,21 11,40

Остеокальцин, нг/мл 35,88 88,19

Остеопротегерин, пг/мл 2,07 3,97

зЯЛЖЬр^т1 2,56 4,16

Щелочная фосфатаза, нг/мл 46,61 151,60

С-концевые телопептиды, нг/мл 0,92 1,51

Анализ уровней содержания указанных биомаркеров в сыворотке крови новорожденных детей с различными сроками гестации, позволил установить характерные особенности остеогенеза и преимущественной направленности костного ремоделирования (табл. 4).

Было отмечено повышение содержания кальцитонина в сыворотке крови недоношенных, в том числе глубоконедоношенных новорожденных по сравнению с более «зрелыми» детьми (р=0,01). Содержание щелочной фосфатазы было наименьшим у доношенных детей 1 и 2 групп и повышалось в крови недоношенных и глубоконедоношенных новорожденных (р<0,05).

Таблица 4

Содержание маркеров остеогенеза в сыворотке крови новорожденных детей

Соединённа 1 (п=31) 2 (п =18) 3 (п =38) 4 (п =22) 5 ,(п =10)

КТ, пг/мл 5,4 в,д [2,1-10,5] 7,1д [5,3-11,3] 10,3 а [6,9-15,3] 9,7 [5,8-14,8] 5,5 а,б [3,3-10,6]

ЩФ, нг/мл 79,6 б,гд [61,8-104,9] 87,2 а [85,0-99,0] 87,9 [63,8-159,5] 104,5 а [77,0-137,9] 80,6 а [73,2-85,0]

ОК, нг/мл 46,7 в [32,2-61,8] 37,7 в [35,3-67,9] 59,5 а,б,г [44,4-96,7] 44,2 в [23,5-52,8] 53,0 [42,5-71,6]

ОПГ, пг/мл 6,3 б,в [4,1-7,5] 3,6 а,в [0,7-7,2] 2,8 а,б [1,5-4,8] н/о 2,7 [2,1-4,0]

8ЫА]ЧКЬ, пг/мл 3,3 [2,8-6,3] 3,9 [2,6-4,4] 3,3 г [1,8-3,5] 4,6 в [3,5-6,2] 3,1 [2,7-3,8]

С-конц. тел., нг/мл 1,4 г [0,9-1,9] 1,5 г [1,1-1,9] 1,2 г [0,9-2,9] 0,6 а,б,в,д [0,5-0,9] 1,4 г [1,2-1,5]

птг, пг/мл 50,7 в,г [21,7-70,7] 46,8 [21,7-114,6] 76,6 а [39,2-110,5] 77,3 а [27,2-158,0] 38,7 [18,2-57,2]

1,25(0Н)203 нг/мл 200,6 в,г [161,4-231,1] 367,9 [126,8-463,7] 196,8 а [179,5-308,2] 180,5 а [113,2270,9] 394,8 [199,1-422,2]

250Н 03 нг/мл 45,9 г [29,1-53,1] 39,1в,г [34,1-48,1] 46,8 6 [33,1-58,0] 57,5 а,б,д [50,9-69,9] 43,9 [33,0-55,1]

УВВР, нг/мл 8,2 [6,9-9,7] 8,9 д [5,9-11,2] 7,7 [6,12-13,0] 7,4 [5,4-8,6] 6,4 6 [5,7-10,2]

Примечание: здесь и в других таблицах сокращения даны в тексте; уровни значимости различий (р<0,05) обозначены: а) - различия статистически значимы с данными у детей 1 группы; б) - различия значимы с показателями у детей 2 группы; в) - различия значимы с данными у детей 3 группы; г) - различия значимы с показателями у детей 4 группы; д) - различия значимы с данными у детей референтной группы

При этом была выявлена слабая отрицательная корреляция между показателями концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови и роста детей при рождении (г=-0,22, р<0,05). Указанные изменения свидетельствуют о повышенной интенсивности костеобразования у недоношенных новорожденных детей.

Содержание остеокальцина, как маркера скорости образования костной ткани, последовательно повышалось в крови детей 1-3 групп, однако у глубоконедоношенных детей было выявлено существенное уменьшение его концентраций в сыворотке крови, что может быть обусловлено выраженной морфо-функциональной незрелостью с резким снижением уровней остеогенных прекурсоров, сочетавшейся у этих детей с внутриутробным инфицированием и тяжелой сопутствующей патологией (Х.Вип е1 а1.,2009; К.Р1цпо1о е1 а1., 2010). Следует отметить также, что содержание остеокальцина в пуповинной крови новорожденных ниже 41 нг/мл является прогностически неблагоприятным признаком для состояния костной системы и линейного роста младенца. При этом изменения со стороны костной системы (открытый малый родничок, сагитальный шов, мягкие края большого родничка) встречаются чаще у детей, у которых уровни остеокальцина в крови были ниже нормативных значений (Н.Ю. Крутикова, 2005).

Уровни зИАККЬ напротив, последовательно снижались у детей от 1-й группы к 3-й, отражая преимущественную направленность костного ремоделирования в сторону остеосинтеза с уменьшением интенсивности резорбции костной ткани (содержание бЯАЫКЬ было наименьшим у недоношенных детей 32-36 недель гестации). В тоже время у глубоконедоношенных новорожденных концентрации зЫАЫКЬ в крови резко повышались, достигая максимальных значений, что указывало на преимущественную направленность ремоделирования в сторону резорбции костной ткани в периоде новорожденности у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

При анализе динамики содержания С-концевых телопептидов коллагена I в крови было отмечено, что наименьшие величины данного показателя регистрировались у глубоконедоношенных детей. При этом была выявлена слабая положительная корреляция между показателями содержания С-концевых телопептидов и массы тела (г=0,32, р=0,037), а также роста при рождении (г=0,29, р=0,05). Известно, что образование С-концевых телопептидов усиливается при деградации молекул коллагена I типа, являющегося основным компонентом органического матрикса кости в процессе обновления костной ткани (X.Sun et al., 2009). Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод о резком снижении интенсивности процессов роста и развития элементов костно-суставной системы у недоношенных и особенно глубоконедоношенных новорожденных по сравнению с более «зрелыми» детьми. Следует отметить также, что низкий уровень С-концевых телопептидов в крови был отмечен у детей, рожденных от отягощенной угрозой прерывания, гестозом беременности (12,28±1,37 нг/мл) и у реконвалесцентов рахита 1 и 2 степени (12,90±1,46 нг/мл) (JI.B. Царегородцева, 2007), что согласуется с выявленной нами динамикой указанного маркера.

Изменения сывороточных концентраций паратиреоидного гормона характеризовались статистически значимым нарастанием содержания этого гормона в крови недоношенных и глубоконедоношенных новорожденных. Вместе с тем была выявлена умеренная отрицательная корреляция между содержанием ПТГ и такими антропометрическими показателями, как окружность головы (г = -0,43, р = 0,0009) и груди при рождении (г = -0,40, р = 0,003), а также поперечный размер большого родничка (г = -0,37, р = 0,01). При этом нужно учитывать, что ПТГ обладает разнонаправленным действием на костное ремоделирование, усиливая резорбцию костной ткани и поступление кальция в кровь (немедленный эффект) и способствуя образованию активного метаболита витамина D - кальцитриола (замедленный эффект) (Е. А. Лебедева, 2008; М. Nakane et al., 2007; F.R. Greer, 2008).

При анализе уровней активного метаболита 1,25(ОН)2Озв сыворотке крови обследованных детей, нами была отмечена тенденция к уменьшению содержания последнего у недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными. Вместе с тем, была выявлена тенденция к повышению содержания 25-ОН-витамина БЗ в группах недоношенных новорожденных по сравнению с детьми первой группы. Выявленные изменения, возможно, обусловлены тем, что частота приема матерями недоношенных новорожденных поливитаминных препаратов, содержащих витамин Б, была выше, чем у матерей доношенных детей (А.ЬарШоппе, 2010).

Кроме того показано, что дети, рожденные у матерей, получавших во второй половине беременности витаминно-минеральные комплексы с оптимальным содержанием микронутриентов, имели высокий уровень кальция, остеокальцина и 250Н03 (р<0,01) в крови, а также менее выраженные клинические признаки нарушения костеобразования (Н.Ю. Крутикова, 2005).

При анализе динамики содержания остеопротегерина и витамин-Б связывающего белка в крови в зависимости от сроков гестации и массы тела при рождении статистически значимых различий у обследованных детей не было выявлено.

Установленные закономерности позволяют заключить, что у недоношенных новорожденных процессы костного ремоделирования протекают более активно по сравнению с более «зрелыми» детьми. При этом повышение содержания щелочной фосфатазы, остеокальцина и снижение концентраций маркера костной резорбции бЯЛИКЬ указывает на преобладание процессов синтеза костной ткани у недоношенных детей со сроками гестации 32-36 недель. В тоже время значительное снижение содержания остеокальцина и уровней С-концевых телопептидов коллагена I типа, отражающих интенсивность обновления костной ткани, наряду с выраженным увеличением концентраций маркера остеорезорбции зИАИКЬ у глубоконедоношенных детей со сроками гестации 31 неделя и менее свидетельствует о резком замедлении процессов роста костной ткани и костного ремоделирования. Эти

закономерности остеогенеза и относительно низкое содержание кальцитриола (р<0,05) в крови недоношенных и глубоконедоношенных новорожденных, позволяют отнести детей со сроками гестации 36 недель и менее к группе высокого риска развития остеопении.

Значительный интерес представлял анализ изменений остеогенеза, служащих фоном для возникновения травматического поражения, искривления костей скелета, развития диспластических изменений и незрелости тазобедренных суставов, а также ранних проявлений рахита у доношенных новорожденных. Нами было проведено распределение детей 1-й группы на новорожденных с травматическим поражением или диспластическими изменениями костно-су ставной системы (10 детей), с незрелостью тазобедренных суставов (14 детей) и с ранними проявлениями рахита (7 детей) (табл.5).

Установлено, что содержание изученных биомаркеров в сыворотке крови зависело от характера изменений костно-суставной системы. У новорожденных детей с травматическими повреждениями или диспластическими изменениями скелета было выявлено повышение уровня маркера остеосинтеза ЩФ, наряду с увеличением содержания кальцитонина, обеспечивающего адекватный уровень поступления кальция, необходимого в процессе репарации, в костную ткань. У детей с бессимптомными проявлениями незрелости тазобедренных суставов отмечалось повышение содержания ПТГ и умеренное увеличение уровней маркеров остеосинтеза, свидетельствующее о повышенной активности костного ремоделирования, приводящего к качественной перестройке костной ткани и «дозреванию» элементов костной системы.

У доношенных новорожденных с ранними симптомами рахита было выявлено снижение уровней 1,25(ОН)гВЗ по сравнению с референтной группой при нормальных показателях 250Н-03. Изменения этих биомаркеров указывают на значение алиментарного фактора в генезе ранних проявлений рахита у детей, что подтверждается данными анамнеза: из 7 матерей детей,

отнесенных к данной подгруппе, препараты витамина О во время беременности принимала только 1 и в дозах не адаптированных для периода беременности.

Таблица 5

Изменения содержания маркеров остеогенеза в сыворотке крови детей при различных формах патологии костной системы (Ме, ИКР)

Изученные соединения Формы изменений костной системы Референтная группа (п=10)

Травма / дпеплазии (п=10) Незрелость тазобедренных суставов (п=14) Ранние проявления рахита (п=7)

КТ, ПГ/МЛ 12,9 [5,4-17,9] 2,3 [1,8-6,9] 3,9 [2,2-8,6] 5,5 [1,5-27,7]

ЩФ, нг/мл 151,6- [80,3-226,0] 104,9 [56,3-106,0] 73,2» [61,8-80,6] 80,6 [46,6-151,6]

ОК, нг/мл 54,6 [25,8-104,7] 62,7 [39,4-85,7] 40,1 [33,9-48,2] 53,0 [35,9-88,2]

ОПГ, пг/мл н/о 6,3 [4,1-7,5] н/о 2,7 [2,1-4,0]

вКАГЧКЬ, пг/мл н/о 6,3 [2,2-7,5] 3,3 [3,0-4,7] 3,2 [2,6-4,2]

С-конц. тел., нг/мл н/о н/о 1,4 [0,9-1,9] 1,4 [0,9-1,5]

ПТГ, пг/мл 54,3# [39,0-57,3] 76,9М-* [67,3-82,7] 24,0- [13,6-57,1] 38,7* [8,7-93,9]

1,25(0Н)203 нг/мл н/о н/о 199,9 [159,6-228,1] 394,8 [126,8463,7]

250Н ОЗ нг/мл 47,7 [37,0-57,0] 45,91 [40,78-50,08] 43,5 [27,3-59,7] 43,9 [18,3-60,3]

УОВР, нг/мл 7,3 [6,4-8,3] 9,4 [8,2-19,4] 8,1 [5,6-9,5] 6,4 [4,2-11,4]

Примечание: значками #•* обозначены значимые различия (р<0,05)

Для выявления возрастной динамики маркеров остеогенеза, анализ полученных данных производился с распределением детей на новорожденных (51 ребенок), возраст которых на момент обследования составил 7 суток и менее (ранний неонатальный период) и детей в возрасте старше 7 суток (поздний неонатальный период) - 58 детей. При этом к концу неонатального периода у детей было установлено повышение в крови концентраций всех маркеров остеогенеза. Была выявлена также умеренная положительная корреляция между показателями возраста после рождения и сывороточными концентрациями ПТГ (г=0,33, р=0,001), ЩФ (г=0,52, р=0,001) и остеокальцина (г=0,23, р=0,03). Эти закономерности свидетельствуют о повышении скорости

остеогенеза у новорожденных детей с различными формами патологии костной системы к концу неонатального периода на фоне завершения процессов ранней адаптации.

Для оценки влияния алиментарного фактора на процессы остеогенеза, нами были изучены изменения содержания маркеров остеогенеза в крови новорожденных детей в зависимости от видов вскармливания. У новорожденных, находившихся на естественном вскармливании, было установлено умеренное статистически значимое повышение содержания маркера остеосинтеза щелочной фосфатазы до 109,60 [85,82-159,50] нг/мл, при этом ее максимальные значения были выявлены у детей на смешанном вскармливании и достигали 185,70 [151,60-215,40] нг/мл. Указанные различия были значимы при сравнении с детьми, находившимися на искусственном вскармливании, у которых содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови составило 86,43 [62,01-104,50] нг/мл (р<0,05). Кроме того, содержание витамин-Б переносящего белка, способствующего поступлению витамина Б в костную ткань, было повышено у детей, находящихся как на естественном (8,37 [7,4719,30] нг/мл), так и на смешанном (8,23 [7,71-12,96 нг/мл) вскармливании по сравнению с новорожденными, получавшими только адаптированные смеси (7,51 [5,81-9,80] нг/мл). Содержание маркера роста костной ткани остеокальцина было повышено у детей, получавших только грудное молоко 51,73 [39,47-85,66] нг/мл и достигало максимума у новорожденных на смешанном вскармливании 57,62 [37,35-109,70] нг/мл. Различия были значимы при сравнении с детьми на искусственном вскармливании, у которых аналогичные показатели составили 44,21 [26,39-59,95] нг/мл (р<0,05).

Следует отметить статистически значимое при сравнении с новорожденными на искусственном вскармливании снижение содержания маркера костной резорбции зЯАЫКЬ (Ме 2,03 пг/мл, ИКР [1,68-2,76] пг/мл, р=0,017, р<0,05) у новорожденных получавших только грудное молоко. У детей на смешанном вскармливании данный показатель составил 4,12 [1,99-6,91] пг/мл. Эти данные указывают на повышение скорости костного

ремоделирования и преимущественную его направленность в сторону остеосинтеза у новорожденных с различными проявлениями нарушения формирования костно-суставной системы, получавших исключительно грудное молоко по сравнению с детьми, включенными в исследование, которые находились на искусственном или смешанном вскармливании.

У глубоконедоношенных новорожденных, получавших терапию препаратом витамина D, по окончании курса лечения наблюдалось повышение уровней маркеров остеосинтеза остеокальцина (до 75,97 [51,67-86,69] нг/мл) и щелочной фосфатазы (до 144,70 [137,90-215,40] нг/мл), статистически значимое по сравнению с аналогичными показателями до начала терапии 29,42 [22,3744,21] нг/мл (р=0,0011, р<0,005) и 91,68 [58,42-116,20] нг/мл (р=0,001, р<0,001) соответственно (рис.1).

300% 250% 200%-150%-100% 50% 0%

До лечения После лечения Без лечения

S Щелочная фосфатаза S Остеокальцин Я Паратиреоидный гормон

Рис. 1. Изменения содержания ЩФ, ОК и ПТГ в сыворотке крови глубоконедоношенных детей на фоне терапии препаратами витамина О (% от исходного уровня).

При этом была выявлена тенденция к снижению содержания остеокальцина у глубоконедоношенных детей без лечения препаратами витамина О (38,72 [29,42-52,79] нг/мл) по сравнению с группой детей, получавших указанную терапию (75,97 [51,67-86,69] мг/мл). У глубоконедоношенных новорожденных, не получавших препаратов витамина О, в конце неонатального периода медиана и разброс значений концентрации

щелочной фосфатазы составили 145,25 [104,50-186,00] нг/мл и были сравнимы с аналогичными показателями у детей, получавших указанный вид лечения.

Динамика содержания паратиреоидного гормона, стимулирующего процессы костной резорбции, характеризовалась повышением (р<0,05) в крови к концу неонатального периода у глубоконедоношенных детей, не получавших терапию витамином Б до 210,60 [151,00-291,10] пг/мл, по сравнению с новорожденными, получившими курс указанной терапии (76,19 [31,49-150,00] пг/мл) (рис.1).

Таким образом, назначение препаратов витамина Б глубоконедонбшенным детям в позднем неонатальном периоде (на 35-42 неделях постконцептуального возраста) способствует усилению процессов остеосинтеза и снижению интенсивности костной резорбции и является эффективным средством профилактики развития синдрома остеопении недоношенных, характерного для данной группы новорожденных детей.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения формирования костно-суставной системы у новорожденных детей проявляются преимущественно опережением или задержкой созревания тазобедренных суставов у 51,6% доношенных нормотрофичных детей и у 61,1% доношенных новорожденных с гипотрофией. При этом предвывихи и вывихи тазобедренных суставов диагностируются соответственно у 10% доношенных детей и 11% новорожденных с внутриутробной гипотрофией. Переломы ключиц и отслойка надкостницы костей черепа с развитием кефалогематом обнаруживаются у 12% доношенных новорожденных.

2. Для новорожденных детей с травматическими повреждениями или диспластическими изменениями скелета характерно повышение в крови содержания маркера остеосинтеза - щелочной фосфатазы (151,6* [80,3226,0] нг/мл), а также кальцитонина (12,9 [5,4-17,9] пг/мл.),

обеспечивающего адекватный уровень поступления в костную ткань кальция, необходимого для репарации.

3. У детей с незрелостью тазобедренных суставов отмечается значительное повышение содержания паратиреоидного гормона (76,9 [67,3-82,7] пг/мл) и умеренное повышение уровней маркеров остеосинтеза (остеокальцина, щелочной фосфатазы) и остеорезорбции (бЯЛИКЬ), свидетельствующее о повышенной активности костного ремоделирования, приводящего к качественной перестройке костной ткани и дозреванию элементов костно-суставной системы.

4. У недоношенных и глубоконедоношенных новорожденных детей костное ремоделирование протекает с большей интенсивностью по сравнению с доношенными детьми, при этом у новорожденных со сроками гестации 3236 недель преобладают процессы остеосинтеза, а у детей со сроками гестации 31 неделя и менее - процессы костной резорбции, что обусловливает высокий риск развития остеопении у глубоконедоношенных детей.

5. Скорость роста костной ткани, как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных детей повышается к концу неонатального периода на фоне завершения процессов ранней адаптации, разрешения явлений основной и сопутствующей патологии, а также увеличения объемов энтерального питания.

6. У новорожденных детей, получающих исключительно грудное или смешанное вскармливание, процессы синтеза костной ткани протекают более активно, а процессы костной резорбции - менее активно по сравнению с детьми, находящимися на искусственном вскармливании.

7. Назначение глубоконедоношенным новорожденным препаратов витамина Б в позднем неонатальном периоде является эффективным средством профилактики развития синдрома остеопении, характерного для данной группы детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем новорожденным детям с клиническими проявлениями незрелости костной системы показано определение сывороточных концентраций паратиреоидного гормона, кальцитонина, остеокальцина, щелочной фосфатазы, 250Н-витамина БЗ и 1,25(ОН)2-витамина БЗ, а также зЯАМСЬ и С-концевых телопептидов для выяснения характера изменений остеогенеза, а также оценки эффективности проводимой коррекции указанных состояний.

2. Глубоконедоношенным новорожденным, составляющим группу риска развития остеопении, показано вскармливание обогащенным с помощью «фортификаторов» грудным молоком или докорм специализированными смесями с повышенным содержанием кальция, фосфора, витамина БЗ и раннее (начиная с 35-41 недель постконцептуального возраста) назначение препаратов витамина БЗ в начальной дозе 500-1000 МЕ в сутки с последующей ее коррекцией на фоне контроля сывороточных концентраций 250Н-витамина БЗ и 1,25(ОН)2-витамина БЗ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крохина К. И., Беляева И. А., Кучеренко А. Г. Изменения маркеров остеогенеза у новорожденных с патологией костно-мышечной системы,-Материалы XIV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» - М.,2010. - С. 346.

2. Крохина К. И., Смирнов И. Е., Беляева И. А. Особенности формирования костной ткани у новорожденных детей // Российский педиатрический журнал. - 2010. - № 5. - С. 36-41.

3. Крохина К. Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А. Г., Беляева И. А. Динамика маркеров остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2011. — Том 3, № 4. — С 28-32.

Подписано в печать 26 июля 2011 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,38 п.л.

Тираж 120 экз.

Заказ №270711378

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт»

ИНН/КПП 7728572912\772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

http://www.univerprint.ru

Актуальность проблемы.

Патология костно-мышечной системы у детей остается одной из наиболее распространенных в детском возрасте, частота ее в последние годы имеет тенденцию к нарастанию (А. А. Баранов и соавт., 2002; M.S. Cheung et al., 2011). По данным различных регионов России, она колеблется от 70 до 90 случаев на тысячу детей, нередко заболевания опорно-двигательного аппарата сопряжены с высоким риском инвалидизации детей (JI. П. Суханова, 2007).

Костная система новорожденного характеризуется рядом особенностей: наличием большого количества хрящевой ткани, ретикулярным строением костей, богатой сосудистой сетью в областях шейки кости — областях с большим пролиферативным развитием — и значительной толщиной надкостницы. (Г. В. Яцык и соавт., 2008; N. Krattinger et al., 2011).

В первые месяцы и годы жизни наряду с интенсивным ростом костного скелета происходит и многократная перестройка структуры костной ткани, отражающая ее филогенез — от грубоволокнистого строения до пластинчатой кости с вторичными гаверсовыми структурами. Интенсивный рост с одновременным ремоделированием создает для костной ткани совершенно особое положение, при котором костная ткань является особо чувствительной к неблагоприятным воздействиям внешней среды, а именно к нарушениям питания, двигательного режима ребенка, состоянию мышечного тонуса и т.д. (Г. В. Яцык, и соавт., 2008; A. J. Rovner et al., 2008; A.Lapillonne, 2010).

У недоношенных новорожденных напряженные процессы регуляции фосфорно-кальциевого обмена отягощаются гестационной незрелостью органов и общими патологическими реакциями, развивающимися в постнатальном периоде (гипоксия, ацидоз) (X. Sun et al., 2009; P. Jayakumar et al., 2010; N. Krattinger et al., 2011).

Несмотря- на наличие методов раннего выявления врожденной патологии тазобедренных суставов, 12%-16% больных нуждаются в оперативном лечении из-за поздней диагностики или вследствие безуспешности консервативного лечения вывиха (H. Н. Володин - ред., 2007; E.F.McCarthy et al., 2011). Это также определяет необходимость разработки новых методов ранней диагностики патологии костной системы у новорожденных детей.

Информацию о патогенезе заболеваний скелета и о скорости ремоделирования дают определение содержания в сыворотке крови уровней кальциотропных гормонов (паратиреоидный гормон, кальцитонин), метаболитов витамина D (кальцидиол, кальцитриол) наряду с определением содержания витамин-D переносящего белка, а также ряда других биохимических маркеров, таких как остеокальцин, остеопротегерин, sRANKL - растворимый лиганд RANK (receptor activator of nuclear factor-кВ), С-концевые телопептиды коллагена I типа (A.M. Cheung et al., 2008; A.J. Rovner et al., 2008; E.B. Dam et al., 2008; H. Uemura et al., 2008;

Следует отметить, что диагностическая и прогностическая значимость большинства маркеров остеогенеза определялась до настоящего времени только у взрослых пациентов и детей старшего возраста (A.J. Rovner et al., 2008; H. Uemura et al., 2008).

Таким образом, ранняя диагностика нарушений костного метаболизма у новорожденных и детей первого года жизни с врожденной и приобретенной патологией костно-суставной системы, включающая определение маркеров остеогенеза, а также внедрение эффективных мероприятий по их профилактике, является одной из важных проблем педиатрии.

Все вышеизложенное обусловило цель настоящей работы.

Цель работы: установить закономерности остеогенеза у новорожденных детей различного гестационного возраста для определения критериев ранней диагностики и комплексной коррекции различных форм патологии костной системы.

Задачи исследования:

1. Определить клинические особенности заболеваний, обусловленных остеопенией у новорожденных детей.

2. Установить динамику содержания основных регуляторов остеогенеза в сыворотке крови новорожденных детей различного гестационного возраста.

3. Определить диагностическую и прогностическую значимость исследования уровней маркеров остеогенеза при различных нарушениях формирования костно-суставной системы у новорожденных детей.

4. Оценить динамику маркеров остеогенеза в сыворотке крови при различных видах вскармливания и профилактике остеопении у новорожденных детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые у новорожденных доношенных и недоношенных детей установлены закономерности остеогенеза в зависимости от сроков гестации, степени зрелости, характера изменений костно-суставной системы, видов вскармливания, и возраста после рождения.

Впервые установлено, что концентрации маркеров остеогенеза в сыворотке крови доношенных новорожденных объективно отражают нарушения формирования костно-суставной системы, что проявляется активацией процессов репарации при травматических или диспластических изменениях скелета и повышенной активностью костного ремоделирования при незрелости тазобедренных суставов.

Впервые как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных детей выявлено усиление скорости роста костной ткани к концу неонатального периода, сопровождающееся повышением сывороточных концентраций маркеров остеосинтеза и костной резорбции.

Установлены повышение интенсивности костного ремоделирования у недоношенных детей по сравнению с доношенными, а также высокий риск нарушений пластичности остеогенеза у новорожденных со сроками гестации 31 неделя и менее. При этом показана эффективность назначения глубоконедоношенным новорожденным препаратов витамина Б в позднем постнатальном периоде для профилактики развития синдрома остеопении.

Определено влияние алиментарного фактора на возникновение ранних проявлений рахита у новорожденных детей и доказана протективная роль дотации грудного молока новорожденным из группы высокого риска развития остеопенических состояний.

Впервые установлены значения референтных интервалов сывороточных концентраций остеокальцина, остеопротегерина, С-концевых телопептидов коллагена I типа, эКАЫКЬ и витамин-О переносящего белка у условно здоровых доношенных новорожденных детей.

Доказано, что информативными биомаркерами интенсивности и направленности процессов костного ремоделирования являются концентрации в крови паратиреоидного гормона, остеокальцина, щелочной фосфатазы и бКАКЕСЬ. При этом определение сывороточных концентраций кальцидиола и кальцитриола при подборе терапевтической дозы препаратов витамина Б у недоношенных новорожденных детей позволяет обеспечить безопасность и эффективность проводимого лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Установленные интервалы концентраций остеокальцина, остеопротегерина, С-концевых телопептидов коллагена I типа, зЯАЫКЬ и витамин-0 связывающего белка в сыворотке крови условно здоровых доношенных новорожденных детей могут использоваться в качестве референтных показателей.

Изменения содержания кальцитонина, остеокальцина, паратиреоидного-гормона в сыворотке крови новорожденных детей являются дополнительными критериями диагностики выраженности задержки развития и наличия диспластических изменений тазобедренных суставов.

Определение уровней паратиреоидного гормона, остеокальцина, щелочной фосфатазы и бКАМКЬ в сыворотке крови недоношенных новорожденных детей следует использовать для оценки степени риска развития остеопенических состояний. При этом динамика изменений указанных биомаркеров может служить критерием эффективности лечения, стимулирующего остеогенез.

Оптимизация режимов вскармливания в виде дотации грудного молока наряду с докормом специализированными смесями, а также раннее назначение (с 35-41 недель постконцептуального возраста) препаратов витамина D под контролем сывороточных концентраций метаболитов витамина Б — кальцидиола и кальцитриола у новорожденных детей со сроками гестации 31 неделя и менее является эффективным средством терапевтической коррекции остеопенических состояний и их профилактики у этой группы детей.

выводы

1. Нарушения формирования костно-суставной системы у новорожденных детей проявляются преимущественно опережением или задержкой созревания тазобедренных суставов у 51,6% доношенных нормотрофичных детей и у 61,1% доношенных новорожденных с гипотрофией. При этом предвывихи и вывихи тазобедренных суставов диагностируются соответственно у 10% доношенных детей и 11% новорожденных с внутриутробной гипотрофией. Переломы ключиц и отслойка надкостницы костей черепа с развитием кефалогематом обнаруживаются у 12% доношенных новорожденных.

2. Для новорожденных детей с травматическими повреждениями или диспластическими изменениями скелета характерно повышение в крови содержания маркера остеосинтеза - щелочной фосфатазы (151,6* [80,3226,0] нг/мл), а также кальцитонина (12,9 [5,4-17,9] пг/мл.), обеспечивающего адекватный, уровень поступления в костную ткань кальция, необходимого для репарации.

3. У детей с незрелостью тазобедренных суставов отмечается значительное повышение содержания паратиреоидного гормона (76,9 [67,3-82,7] пг/мл) и умеренное повышение уровней маркеров остеосинтеза (остеокальцина, щелочной фосфатазы) и остеорезорбции (бКАИКЬ), свидетельствующее о повышенной активности костного ремоделирования, приводящего к качественной перестройке костной ткани и дозреванию элементов костно-суставной системы.

4. У недоношенных и глубоконедоношенных новорожденных детей костное ремоделирование протекает с большей интенсивностью по сравнению с доношенными детьми, при этом у новорожденных со сроками гестации 32-36 недель преобладают процессы остеосинтеза, а у детей со сроками гестации 31 неделя и менее - процессы костной резорбции, что обусловливает высокий риск развития остеопении у глубоконедоношенных детей.

5. Скорость роста костной ткани, как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных детей повышается к концу неонатального периода на фоне завершения процессов ранней адаптации, разрешения явлений основной и сопутствующей патологии, а также увеличения объемов энтерального питания.

6. У новорожденных детей, получающих исключительно грудное или смешанное вскармливание, процессы синтеза костной ткани протекают более активно, а процессы костной резорбции — менее активно по сравнению с детьми, находящимися на искусственном вскармливании.

7. Назначение глубоконедоношенным новорожденным препаратов витамина Б в позднем неонатальном периоде является эффективным средством профилактики развития синдрома остеопении, характерного для данной группы детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем новорожденным детям с клиническими проявлениями незрелости костной системы показано определение сывороточных концентраций паратиреоидного гормона, кальцитонина, остеокальцина, щелочной фосфатазы, 250Н-витамина БЗ и 1,25(ОН)2-витамина ИЗ, а также бКАЫКЬ и С-концевых телопептидов для выяснения характера изменений остеогенеза, а также оценки эффективности проводимой коррекции указанных состояний.

2. Глубоконедоношенным новорожденным, составляющим группу риска развития остеопении, показано вскармливание обогащенным с помощью «фортификаторов» грудным молоком или докорм специализированными смесями с повышенным содержанием кальция, фосфора, витамина БЗ и раннее (начиная с 35-41 недель постконцептуального возраста) назначение препаратов витамина БЗ в начальной дозе 500-1000 МЕ в сутки с последующей ее коррекцией на фоне контроля сывороточных концентраций 250Н-витамина БЗ и 1,25(ОН)2-витамина БЗ.