Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Макропролактинемия: клинические проявления, диагностика, тактика ведения



На правах рукописи

БАРМИНА ИРИНА ИГОРЕВНА

МАКРОПРОЛАКТИНЕМИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА, ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

1 О ДЕК 2009

003488806

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Демидова Татьяна Юльевна, кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО

Доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна, кафедра эндокринологии ФППОВ ГОУ ВПО ММА

Ведущая организация: Московский Областной Научно-исследовательский Клинический Институт им. М. Ф. Владимирского

Защита состоится « 23 » декабря 2009 года в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 208.126.01 ФГУ Эндокринологический Научный Центр по адресу: 117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомшъся в библиотеке ФГУ ЭНЦ

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Трошина Е. А.

ВВЕДЕНИЕ

По данным различных исследователей, патологическое повышение уровня пролактина (ПРЛ) крови в популяции встречается с частотой 0,1-5,4 % (Myai К., 1986). Наибольшая частота гиперпролактинемии отмечена у женщин 25-40 лет. При этом до 25% случаев гиперпролактинемии сопровождаются развитием макропролактинемии. Под феноменом макропролактинемии подразумевается преобладание в крови высокомолекулярной формы ПРЛ -макро или Big-big-пролактина, представляющего собой комплекс Ig G с мономерным ПРЛ (монПРЛ) молекулярной массой 23 кДа. При определении уровня макропролактина среди пациентов с гиперпролактинемией феномен макропролактинемии встречается у 10 - 46% больных (Hauache О. М., 2002, Leslie Н.,2001, VilarL., 2008).

В настоящее время существуют различные лабораторные методы определения макропролактина. Одним из наиболее достоверных является гель-фильтрационная хроматография. Однако разработаны и более доступные для использования в рутинной лабораторной практике методы, такие как ультрацентрифугирование (УФ) или иммунопреципитация с полиэтиленгликолем (ПЭГ), обладающие при этом несколько меньшей специфичностью. В настоящее время принято, что при уровне big-big-пролактина по результатам ПЭГ-преципитации более 60% от общего количества ПРЛ сыворотки состояние расценивается как макропролактинемия (Toldy Е., 2003). В большинстве исследований учитывается именно процентное содержание макропролактина, а не абсолютные значения ПРЛ и его фракций. Работы, где делались попытки отразить зависимость между общим уровнем гормона, уровнем макропролактина и клинической картиной, выполнены на малой выборке пациентов и не являются однозначными (Suliman А. М., 2003).

Вопрос о низкой биологической активности макропролактина является спорным, однако не вызывает сомнений меньшая биодоступность данной формы гормона из-за сниженной способности проникать через стенки капилляров. Этот фактор, предположительно, может приводить к стертому либо бессимптомному течению гиперпролактинемии при преобладании в крови высокомолекулярного ПРЛ.

С точки зрения клинической значимости проблемы в настоящее время требуется определение тех случаев, когда пациенту следует рекомендовать дополнительное исследование макропролактина. Ряд авторов указывают на необходимость обязательного исследования фракций ПРЛ у всех лиц с

3

гиперпролактинемией, другие предлагают проводить анализ на макропролактин лишь при возникновении расхождения между лабораторными результатами и клинической картиной (Fahie-Wilson М. N., 2007). Дискуссионным остаются вопросы о необходимости проведения у таких пациентов нейровизуализации, назначения терапии, а так же их дальнейшего наблюдения.

Цель исследования

Изучить частоту и клинические особенности феномена макропролактинемии и определить клиническую значимость исследования макропролактина у пациенток с гиперпролактинемией.

Задачи исследования

1. Выявить частоту развития макропролактинемии при гиперпролактинемии (в зависимости от степени повышения ПРЛ, а так же формы заболевания);

2. Сравнить особенности клинической симптоматики у лиц с гиперпролактинемией при феномене макропролактинемии и без него;

3. Сопоставить уровень общего пролактина сыворотки крови и мономерного пролактина с выраженностью клинической картины при гиперпролактинемии;

4. Оценить данные нейровизуализации у пациенток с феноменом макропролактинемии и без него;

5. Сравнить результаты исследования уровня монПРЛ с использованием метода ПЭГ-преципитации и УФ у пациенток с гиперпролактинемией;

6. Отследить в динамике уровень ПРЛ, монПРЛ и макропролактина, а так же клиническую картину заболевания у пациенток с феноменом макропролактинемии в отсутствии терапии агонистами дофамина.

Научная новизна

На большом клиническом материале изучены особенности течения гиперпролактинемии в зависимости от присутствия феномена макропролактинемии, а так же впервые исследованы особенности заболевания с учетом уровня монПРЛ. Получены данные о встречаемости феномена макропролактинемии у больных с гиперпролактинемией в зависимости от степени повышения уровня общего ПРЛ и формы заболевания.

4

У группы пациенток проведено исследование фракций ПРЛ с применением методов ПЭГ-преципитации и УФ. Полученные результаты сопоставлены с клиническими данными больных.

Впервые исследовано содержание ПРЛ и его фракций в динамике у пациенток с гиперпролактинемией и феноменом макропролактинемии, не получающих терапии агонистами дофамина. У данной группы больных в процессе динамического наблюдения впервые отслежены особенности клинической картины заболевания, изучена овуляторная функция.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования показана клиническая значимость определения уровня макропролактина, а так же изучены особенности течения гиперпролактинемии, сопровождающейся макропролактинемией. Определены показания к исследованию фракций ПРЛ у больных с повышением уровня общего ПРЛ.

Разработаны рекомендации по обследованию и ведению пациенток с гиперпролактинемией, характеризующейся значительным содержанием макропролактина, в зависимости от имеющейся у них клинической картины гиперпролактинемии.

Апробация работы

Представленные в работе результаты доложены на Конференции молодых эндокринологов (Москва, Россия, 2008), на Конференции молодых ученых с международным участием (Москва, Россия, 2008). Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова 25 июня 2009 г. Результаты работы внедрены в практическую работу клиники эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова, нейроэндокринологического и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического Научного Центра.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 9 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 4 в виде тезисов к постерным или устным докладам на конференциях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 основных глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 31 рисунком и 9 таблицами. Библиография включает 167 литературных источников, в том числе 23 на русском и 144 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы ;

В исследование было включено 200 женщин с гиперпролактинемией, обратившихся для обследования и лечения в клинику эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова (директор - академик РАН и РАМН Дедов И. И.), клинико-диагностическое отделение и отделение нейроэндокринологии ФГУ Эндокринологический Научный Центр (директор - академик РАН и РАМН Дедов И. И.) в период 2006-2008 гг.

Работа состоит из 3 частей: 1 - сопоставление результатов клинического и лабораторного обследования всех пациенток с гиперпролактинемией с учетом данных о полиморфизме ПРЛ, исследованном методом ПЭГ-преципитации; 2 -оценка клинических и лабораторных данных группы больных, с учетом результатов исследования фракций ПРЛ методом ПЭГ-преципитации и УФ; 3 -динамическое наблюдение пациенток с феноменом макропролактинемии, не получающих терапии агонистами дофамина.

Критериями включения были: повышение уровня ПРЛ при двукратном его определении. Критерии исключения: возраст моложе 18 лет; беременность; грудное вскармливание; симптоматическая (в том числе медикаментозная) гиперпролактинемия.

Возраст пациенток варьировал от 18 до 70 лет: медиана 30 лет, интерквартильный размах [25; 38]. По данным МРТ головного мозга аденомы гипофиза были выявлены у 98 (49%) пациенток (микроаденомы у 57 больных, макроаденомы у 41); у 2 (1%) женщин пустое турецкое седло (ПТС), у 5 (2,5%) частично ПТС; неоднородность аденогипофиза у 36 (18%), отсутствие какой либо патологии гипоталамо-гипофизарной области у 59 (29,5%).

Феномен макропролактинемии был выявлен у 51 (25,5%) пациентки -группа А. У 149 больных содержание высокомолекулярного ПРЛ не превышало 60% от общего количества ПРЛ - группа В.

Лабораторное обследование

Для проведения гормонального обследования проводился забор крови из кубитальной вены в утренние часы с 8-30 до 10-30. При сохранении у обследуемой женщины регулярного менструального цикла забор крови для определения ПРЛ, ФСГ, ЛГ осуществлялся на 5-7 день цикла. Определение ЛГ и ФСГ проводилось на основании 3 аликвот, отобранных с интервалом 30 мин. Исследование ЛГ, ФСГ, ТТГ и св. Т4 проводилось с использованием метода усиленной хемилюминисценции на автоматизированном анализаторе Vitros, (Jonson and Jonson, США), а определение ПРЛ - на автоматизированном анализаторе Delfía (Auto Delfía, Wallac Oy, Финляндия) в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа (зав. лабораторией -д.м.н., проф. Гончаров Н. П.).

Исследование молекулярного полиморфизма ПРЛ у всех пациенток проводилось с помощью метода ПЭГ-преципитации: равные количества 25% раствора ПЭГ и сыворотки пациентки смешивали на Vortex и после 30 минут инкубации центрифугировали. МонПРЛ измерялся в супернатанте с поправкой на разведение. При содержании монПРЛ 40% и менее от исходного уровня гормона, состояние расценивалось как макропролактинемия. Для проведения ультрафильтрации использовались центрифужные ультрафильтры Amicon Ultra 4 ml (Millipore). Уровень ПРЛ исследовался исходно и после фильтрации.

С целью ориентировочной оценки овуляторной функции использовались тест-полоски на овуляцию ClearPlan (Clearblue, Unipath, Великобритания). Расчет дней менструального цикла для проведения исследования и тактика использования теста определялись согласно прилагаемой инструкции фирмы-производителя (страница в Internet: http://clearblue.info/).

Инструментальное обследование

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проводилась в отделении MP-томографии ФГУ Эндокринологического Научного Центра (зав. отделением - д.м.н., проф. Воронцов А. В.) с помощью магнитно-резонансного томографа "Siemens Magnetom Impact" напряженностью магнитного поля 1 Тл с использованием поверхностной катушки для головы. По показаниям проводилось контрастирование с использованием внутривенного введения 0,1 мл/кг Магневиста (Шеринг, Германия).

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось в отделении функциональной диагностики ФГУ Эндокринологический Научный

7

Центр («Toshiba-77A» с конвексным датчиком с частотой 3,5МГц и «Aloka-SSD-630» с конвексным датчиком с частотой 3,5МГц).

Статистический анализ

Статистический анализ осуществлялся на ПК с использованием программ «Microsoft Office Excell 2007» и «Statistica 6.0® for Windows, Release 6.0» компании StatSoft®Inc., США. Для представления количественных данных приведены медиана (Me) и интерквартильный размах [25%;75%]. Для качественных данных приведены : абсолютные значения, доли и соответствующий 95% доверительный интервал. Для сравнения независимых групп использовался у? тест по Пирсону и точный критерий Фишера для качественных данных и критерий Манна-Уитни для количественных. Для оценки динамики в одной и той же группе использовался критерий Вилкоксона для количественных данных. При анализе взаимосвязи признаков проводился непараметрический корреляционный анализ Спирмена. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Данные лабораторного обследования

ПРЛ

Уровень ПРЛ и его фракций был исследован с применением метода ПЭГ-преципитации у всех обследованных больных (табл. 1). Было выявлено меньшее содержание как ПРЛ, так и его мономерной фракции среди пациенток с макропролактинемией.

Таблица 1. Содержание ПРЛ, монПРЛ и макропролактина у всех обследованных больных, а так же в группах А (макропролактинемия есть) и В (без феномена макропролактинемии).___

Все пациентки, п=200 Группа А, п=51 Группа В, п=149 Р*

ПРЛ, мЕд/л 1189 1080 1362 0,015

[888; 1816] [897; 1324] [879; 2196]

монПРЛ, мЕд/л 789 271 1178 р<0,001

[357; 1483] [222; 331] [679; 1899]

макропролактин, мЕд/л 398 [193; 782] 451 [678; 993] 286 [124; 485] р<0,001

* - критерий Манна-Уитни (сравнение данных групп А и В).

Доля макропролактина среди обследованных лиц колебалась от min 0,1% до шах 96,7% с медианой 26%. При проведении корреляционного анализа по Спирмену, была выявлена зависимость между уровнем ПРЛ и монПРЛ (rs=0,76, р<0,001), а так же уровнем ПРЛ и макропролактина (rs=0,43, р<0,001). В то же время связи между содержанием монПРЛ и макропролактина не было обнаружено. Отсутствие ее говорит о том, что образование высокомолекулярной формы гормона (вмПРЛ), по-видимому, не зависит от процесса выработки монПРЛ в гипофизе.

В основе определения феномена макропролактинемии лежит доля макропролактина. Наиболее интересные результаты были получены при изучении распределения процентного содержания вмПРЛ (рис. 1.). График бимодален с антимодой между 40% и 50% (около 45%), что, как правило, свидетельствует о смешении двух различных совокупностей.

Рис. 1. Распределение пациенток в зависимости от процентного

содержания макропролактина.

60 |—.-.---.-.---.-----.-■---.—

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

% вмПРЛ

Разделение на две подгруппы соответствовало уровню монПРЛ 390-500мЕд/л. До этого уровня у большинства больных значения вмПРЛ и монПРЛ не были связаны между собой и % вмПРЛ высок. Выше уровня перехода вмПРЛ и монПРЛ достаточно тесно связаны между собой, растут совместно, но в общем % вмПРЛ достаточно стабилен. Такая картина может развиваться, если вначале (при сравнительно небольшом повышении общего ПРЛ) в макропролактин переводится максимально возможное в данном состоянии количество гормона (~ 70%). Затем же, по мере роста выброса монПРЛ этот

механизм уже не справляется и в неактивную форму преобразуется в среднем около 20% ПРЛ. Возможно, образование неактивного макропролактина может быть одним из механизмов саморегуляции при мягкой гиперпролактинемии. Это является предположением и требует отдельного изучения.

Степень повышения ПРЛ, согласно целому ряду исследований, ассоциирована с генезом гиперпролактинемии. Так, умеренная гиперпролактинемия до 80-100 нг/мл (1600-2000 мЕд/л) наиболее характерна для больных с идиопатической формой заболевания. Повышение ПРЛ более 150нг/мл (3000 мЕд/л) присуще пролактинсекретирующим аденомам гипофиза. Ориентируясь на указанные параметры повышения ПРЛ в зависимости от генеза заболевания, пациентки были распределены на группы по степени повышения общего и мономерного ПРЛ (рис. 2).

Рис. 2. Распределение пациенток в зависимости от уровня ПРЛ и монПРЛ.

в 140 т— — т~

390 1500 1500-3000 3000-5000 -5000 (390-1500)

ПЕ1, мЕд/л

При разделении на группы по уровню монПРЛ учитывались данные расчета референсных значений монПРЛ, полученные ранее в исследовании, выполненном на базе лаборатории гормонального анализа с использованием того же метода и того же анализатора, что и в настоящей работе: 40-390 мЕд/л (для женщин).

Среди всех обследованных женщин преобладали пациентки с умеренным повышением общего ПРЛ - до 1500 мЕд/л - 126 из 200 (63%; 95% ДИ (55,9%; 69,7%)). По результатам множественного сравнения между группами А и В с учетом градации по степени повышения ПРЛ или монПРЛ в обоих случаях было выявлено статистически достоверное различие, р<0,001. Большинство

больных в обеих группах имели повышение общего ПРЛ до 1500 мЕд/л - 86,3% и 55,0% соответственно. В то же время, при сравнении групп между собой, среди пациенток с макропролактинемией доля женщин с «мягким» повышением общего ПРЛ (до 1500 мЕд/л) была значимо выше. Интересным представляется и различие между группами по содержанию в сыворотке крови монПРЛ. Подавляющая часть больных с макропролактинемией - 46 больных из 53 (86,8%) - имели уровень монПРЛ после ПЭГ-преципитации менее 390 мЕд/л (т.е. соответствующий референсным значениям) в сравнении с пациентками с идиопатической гиперпролактинемией - 10 из 149 (6,7%).

Исследование уровня гонадотропных гормонов

Была проведена оценка уровней ЛГ и ФСГ среди всех обследованных пациенток с гиперпролактинемией моложе 45 лет: медиана и интерквартильный размах содержания ЛГ составили 3,0 Ед/л и [1,8 ;5,9] при референсных значениях 2,5-12,0 Ед/л, а ФСГ - 5,05 Ед/л и [3,0; 6,1] при референсных значениях 1,9-11,6 Ед/л. При расчете содержания гонадотропинов в зависимости от присутствия феномена макропролактинемии уровни и ЛГ, и ФСГ были ниже в группе пациенток с истинной гиперпролактинемией, чем с макропролактинемией, р<0,001 и р=0,002 соответственно.

Был проведен корреляционный анализ по Спирмену для уровней ЛГ и монПРЛ, а так же ФСГ и монПРЛ среди обследованных женщин с гиперпролактинемией. Выявлено наличие обратной зависимости между содержанием как ЛГ и монПРЛ (rs= -0,477, р<0,001), так и ФСГ и монПРЛ (rs= -0,335, р<0,001). При этом сила корреляции была выше, чем при сравнении уровней гонадотропинов с общим ПРЛ. Таким образом, нарушение выработки гонадотропных гормонов при гиперпролактинемии, вероятно, ассоциировано со степенью повышения ПРЛ и, в большей степени, монПРЛ.

МРТголовного мозга

Аденомы гипофиза были выявлены у 98 больных из 200 (49%; 95% ДИ (41,9%; 51,6%)), в том числе у 57 - микроаденомы (28,5%) и у 41 -макроаденомы (20,5%). Частота феномена макропролактинемии среди пациенток с опухолевым генезом заболевания составила 9,2%, а с неопухолевым - 41,2%, р<0,001. Аденомы гипофиза (в том числе одна макроаденома) были выявлены у 9 из 51 пациентки с макропролактинемией (17,6%) и у 89 из 149 пациенток с долей макропролактина в сыворотке крови <

11

60% (59,7%), р<0,001.

Было рассчитано содержание ПРЛ и монПРЛ в сыворотке крови пациентов в зависимости от наличия аденомы гипофиза (Табл. 2). Содержание как ПРЛ, так и монПРЛ было выше в сыворотках пациенток с гиперпролактинемией опухолевого генеза, р<0,001.

Таблица 2. Содержание ПРЛ и монПРЛ у пациенток с опухолевым и неопухолевым генезом гиперпролактинемии.

ПРЛ, мЕд/л монПРЛ, мЕд/л

Идиопатическая гиперпролактинемия, п=102 1028,5 [821; 1338] 439,5 [296; 791]

Имеется аденома гипофиза, п=98 1609,5 [1108; 3489] 1309 [828; 3042]

Микроаденома, п=57 1335 [897; 1734] 894 [604; 1360]

Макроаденома, п=41 3342 [1659; 9373] 2726 [1320; 6018]

При изучении частоты выявления аденом гипофиза в зависимости от уровня ПРЛ и монПРЛ в обоих случаях было выявлено статистически достоверное различие, р<0,001(рис. 3).

Рис.3. Распределение больных с аденомами гипофиза и с идиопатической гиперпролактинемией в зависимости от содержания ПРЛ и монПРЛ.

^140 012 О

=100

0

Я 80

« 60 «

Й 40 ф

& 20

1 °

82

44

ынет

аденомы и есть

аденома

¿V

<<з°

ПРЛ, мЕд/л

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О

ш

1

! Щ

46 — 46

ТО

N54

171 ф.

Н-|

! ^

с?'

•

мПРЛ, мЕд/л

Частота выявления аденом гипофиза была статистически значимо ниже у пациенток с нормальным уровнем монПРЛ, в сравнении с больными, уровень монПРЛ которых превышал 390 мЕд/л, р<0,001. У всех женщин с аденомами гипофиза и монПРЛ, соответствующим референсным значениям, определялись

микроаденомы. На основании полученных данных было сделано предположение, что при обследовании пациенток с гиперпролактинемией, выявление у них нормального уровня монПРЛ позволяет воздержаться от проведения МРТ головного мозга.

Данные клинического обследования больных

Возраст больных

Среди обследованных женщин с гиперпролактинемией медиана возраста составила 30 лет, интерквартильный размах [25; 38,5]. Анализ возраста дебюта показал, что в среднем начало заболевания приходится у женщин на 25 лет [20;31,5]. Статистически значимых различий по возрасту между больными с феноменом макропролактинемии и без него выявлено не было, р=0,1.

При изучении распределения пациенток в зависимости от репродуктивного периода было выявлено, что 90% женщин относятся к репродуктивному возрасту: 67% к раннему репродуктивному периоду, а 27% - к позднему.

Была выделена группа женщин, у которых не отмечалось на момент обращения или ранее жалоб и клинических проявлений, характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма (ГГ) - 43 больных. Диагноз гиперпролактинемии был установлен у них только на основании лабораторного обследования. При этом «случайное» выявление гиперпролактинемии имело место у 22 из 51 (43,1%) пациентки с макропролактинемией и у 21 из 149 (14,1%) - с истинной гиперпролактинемией, р<0,001. Таким образом, выявление гиперпролактинемии в комбинации с макропролактинемией носит в большом проценте случаев случайный характер.

Жалобы на момент обращения

Характерная клиническая картина во многих случаях играет важную роль в установлении диагноза гиперпролактинемии, а так же определяет дальнейшую тактику наблюдения больных и проводимую терапию. Первостепенное значение при гиперпролактинемии имеют жалобы и изменения со стороны репродуктивной системы, а так же неврологические жалобы, что нашло отражение и в данном исследовании (рис. 4). С учетом возраста пациенток и показателей гонадотропинов оценка нарушений репродуктивной системы проводилась у 191 женщины из 200 обследованных.

Рис. 4. Жалобы пациенток с гиперпролактинемией на момент обследования.

100

о° 90

3 80 и о

о К 60

К * 50

И а 40

% I 30 е 2 20

Я 3 10

о

к й

V

1б.8/о У к 16% • 16,5%

Н ВИ_ И и В 1:1<'

ч с>4 0>Ч л"5, ^ Л* ^ Ч4' л

« / ^ / / ^ / ^ / с/

•>- <!? сСГ «У А4' .V4 V

/ л

^ лГ с/

. V' -V V-

4 <;»- .

««г #

"Г

Нарушения менструального цикла

Анализ нарушений менструального цикла проводился у 191 пациентки с гиперпролактинемией. Частота нарушений менструальной функции у пациенток с макропролактинемией и без нее представлены в табл. 3.

Таблица 3. Нарушения менструального цикла, уровень ПРЛ и монПРЛ у

Группа А п=49 Группа В п=142 р*

Нарушения менструального цикла, п, % 12; 24,5% 93;65,5% р<0,001

Аменорея, п, % 1; 2,0% 40; 28,2% р<0,001

Олиго-опсоменорея, п, % И; 22,4% 53; 37,3% р=0,04

ПРЛ, мЕд/л 1083 [922; 1324] 1362 [879; 2197] р=0,022

монПРЛ, мЕд/л 274 [222; 331] 1162 [679; 2096] р< 0,001

*- при расчете использовался точный критерий Фишера.

Для того, чтобы выявить влияние уровня монПРЛ на менструальную функцию, мы разделили наших пациенток в зависимости от его содержания в сыворотке крови (без учета степени повышения общего ПРЛ) (рис. 5).

Рис. 5. Присутствие нарушений менструального цикла в зависимости от уровня монПРЛ.

и Нарушения менструального цикла

и Сохранен регулярный менструальный цикл

Представляется интересным тот факт, что у 12 из 53 пациенток (22,6%), уровень монПРЛ у которых соответствовал референсным значениям, отмечались нарушения менструального цикла, представленные олиго- или олиго-опсоменореей. Ни одного случая аменореи среди этих больных выявлено не было.

Вторым по распространенности клиническим проявлением ГГ была галакторея - у 89 больных из 200 (44,5%). В группе пациенток с макропролактинемией галакторея была выявлена у 8 из 51 (15,7%), в то время как в группе пациенток с истинной гиперпролактинемией - у 81 из 149 (54,4%), р<0,001. Уровень как ПРЛ (1066 и 1600 мЕд/л), так и монПРЛ (447 и 1279 мЕд/л) был значимо ниже среди женщин без галактореи, р<0,001.

Как и при изучении нарушений менструального цикла была исследована частота развития галактореи среди лиц с гиперпролактинемией и нормальным уровнем монПРЛ - 8 женщин из 89 (8%). При этом 7 из них относились к группе пациенток с феноменом макропролактинемии. Всего, среди 56 пациенток с гиперпролактинемией и нормальным уровнем монПРЛ (<390 мЕд/л) такие характерные для ГГ проявления, как нарушения менструального цикла и галакторея, имели 20 больных (35,7%). При сравнении с пациентками с повышенным значением монПРЛ (116 из 144; 85,6%) данный результат был статистически значимо ниже, р<0,001. Однако полученные данные подтверждают тот факт, что нормальный уровень монПРЛ, выявленный после обработки сыворотки раствором ПЭГ, не может сам по себе, без данных о

15

48

II 42 ! 19 ■

мПРЛ 390 мПРЛ 390- мПРЛ 1500- ыПРЛ мЕд л 1500 мЕд л 3000 мЕд л 3000 мЕд л

клинической картине заболевания, служить фактором, определяющим тактику ведения пациентов.

Жалобы на отсутствие беременности отмечали 20 из 191 женщин (10,5%). К сожалению, в подавляющем большинстве случаев при обращении и обследовании по поводу гиперпролактинемии пациентка и ее партнер не прошли соответствующего комплекса обследований по проблеме бесплодного брака. Соответственно не были оценены другие возможные причины отсутствия беременности. Это не позволило нам с достоверностью связывать имеющиеся проблемы с зачатием именно с повышением уровня ПРЛ. Так, в ходе дообследования у 5 пациенток были выявлены конкурирующие заболевания, которые так же могли быть причиной бесплодия (эндометриоз, спаечный процесс в малом тазу). Феномен макропролактинемии был отмечен у 9 женщин с бесплодием, у 11 женщин в сыворотке крови преобладала мономерная форма гормона - 11, р=0,0551.

Жалобы на периодически возникающие головные боли предъявляли 32 пациентки из 200 (16%), а на головокружения - 11 (5,5%). При сравнении групп пациенток с макропролактинемией и без нее, головные боли в группе А беспокоили больных чаще, чем в группе В, р=0,003. Была исследована частота развития неврологических жалоб в зависимости от генеза гиперпролактинемии: среди 105 пациенток с аденомами гипофиза или ПТС головные боли отмечали 22 женщины (21%), а среди 95 женщин с идиопатической гиперпролактинемией - 10 (10,5%), р=0,034. При этом различий между пациентками с микроаденомами и макроаденомами по частоте головных болей выявлено не было, р=0,12. Таким образом, меньшая частота неврологических жалоб среди лиц с макропролактинемией связана, по-видимому, с меньшей частотой среди них гиперпролактинемии опухолевого генеза.

Лечение в анамнезе

Из 200 обследованных пациенток диагноз гиперпролактинемии был установлен ранее (не менее чем за 3 мес.) настоящего обращения у 182 женщин, а терапию агонистами дофамина по поводу гиперпролактинемии получали 128 из них (70,3%). Было исследовано содержание ПРЛ и монПРЛ, доля макропролактина, а так же наличие аденомы у пациенток, получавших и не получавших ранее лечение. По уровню ПРЛ (р=0,143), монПРЛ (р=0,066), доле макропролактина (р=0,737), а так же присутствию аденомы гипофиза (р=0,06) статистически значимых различий между больными, получавшими и не

16

получавшими в анамнезе терапию, выявить не удалось. Таким образом, не удалось определить предикторов к назначению медикаментозной терапии по поводу гиперпролактинемии среди ранее обследованных женщин.

Среди 128 пациенток с гиперпролактинемией, которые в анамнезе получали терапию агонистами дофамина, у 9 (7,0%) отмечалась резистентность к проводимой терапии, еще у 12 пациенток (9,4%) состояние было расценено как частичная резистентность к агонистам дофамина. У подавляющего большинства этих больных был установлен опухолевый генез гиперпролактинемии: 95,2% в сравнении с 44,7%, р<0,001. Был проанализирован уровень ПРЛ и его изоформ среди данной группы пациенток, на основании чего выявлено статистически значимое различие по уровню общего ПРЛ и монПРЛ, р<0,001. В то же время по доле макропролактина от общего количества ПРЛ группы не различались. Таким образом, низкий ответ на проводимую терапию агонистами дофамина вероятно не связан с преобладанием в сыворотке крови макропролактина.

Метод ультрафильтрации в исследовании изоформ ПРЛ

Сыворотки 41 пациентки с гиперпролактинемией с целью изучения фракций ПРЛ были подвергнуты как ПЭГ-преципитации, так и УФ с последующим анализом полученных результатов.

Уровень общего ПРЛ до определения его фракций среди 41 обследованной женщины с гиперпролактинемией составил: медиана - 1569 мЕд/л, интерквартильный размах - [1194; 2216]. Содержание вмПРЛ (ПЭГ) -926 мЕд/л [443; 1310], а вмПРЛ (УФ) - 1183 мЕд/л [807; 1397]. Как абсолютное содержание вмПРЛ, так и его доля были выше по результатам проведения УФ. Это может объясняться тем, что ПЭГ способен связывать макропролактин, тогда как при УФ отделяется как big-big, так и big-ПРЛ. В то же время у 5 пациенток содержание вмПРЛ(УФ) значимо превышало содержание вмПРЛ(ПЭГ). Причину такого состояния еще предстоит выяснить.

При сравнении частоты макропролактинемии, выявленной с применением методов ПЭГ-преципитации и УФ значимого различия выявлено не было, р=0,171 (критерий Фишера). Были получены статистически значимые различия между группами с опухолевым и неопухолевым генезом гиперпролактинемии, а так же в зависимости от присутствия таких проявлений гиперпролактинемического синдрома, как нарушения менструального цикла и галакторея среди обследованных женщин (табл. 4). При этом уровень

17

статистической значимости был сопоставим для монПРЛ, выявленного как с применением метода ПЭГ-преципитации, так и УФ, что позволяет говорить о возможности использования обоих методов в качестве скрининга на макропролактинемию.

Табл. 4. Данные лабораторного, инструментального и клинического обследования пациенток, сыворотки которых были подвергнуты как УФ, так и ПЭГ-преципитации._._:_

ПРЛ, мЕд/л Р* монПРЛ, мЕд/л, ПЭГ Р* монПРЛ, мЕд/л, УФ Р*

Аденома есть 1835 [1245; 2583] 0,068 942 [686; 1884] <0,001 766 [446; 1316] <0,001

Аденомы нет 1345 [1105; 1727] 258 [185; 303] 177 [104; 334]

Жалобы есть 1637 [1210; 2327] 0,76 736,5 [288;1246] <0,001 521 [205; 1083] <0,001

Жалоб нет 1501 [1190; 2216] ' 226 [142; 281] 179 [76; 267]

* -U-критерий Манна-Уитни.

Обследование пациенток с феноменом макропролактинемии в динамике

Динамический контроль у пациенток с феноменом макропролактинемии проводился через 6 мес. после первичного обследования и включал в себя оценку жалоб, клинической картины, лабораторное обследование, исследование овуляторной функции. Наблюдение проводилось за женщинами репродуктивного возраста с феноменом макропролактинемии, не получающими терапии агонистами дофамина. В группу динамического контроля вошло 30 женщин с гиперпролактинемией и феноменом макропролактинемии.

Решение вопроса о назначении агонистов дофамина принималось на основании следующего комплекса данных: жалобы на момент обращения, клинические проявления гиперпролактинемии, результаты лабораторного (ПРЛ и монПРЛ после реакции ПЭГ-преципитации) и инструментального (МРТ головного мозга) обследования.

Следует отметить, что у подавляющего большинства пациенток за время наблюдения не было отмечено ухудшения состояния. Лишь у 1 женщины во

18

время контрольного осмотра была впервые выявлена галакторея I ст.

Согласно лабораторным данным у наблюдаемых больных статистически значимого изменения уровня ПРЛ, и его фракций получено не было (табл. 5). Различий по процентному содержанию макропролактина исходно и в динамике так же не было выявлено, р=0,831.

Таблица 5. Результаты исследования ПРЛ, монПРЛ и вмПРЛ исходно и через 6 месяцев у пациенток с макропролактинемией, не получавших терапии агонистами дофамина.__

исходно через 6 мес. Р*

ПРЛ, мЕд/л 1131 [979; 1355] 1098 [903,5; 1334,5] 0,484

монПРЛ, мЕд/л 288,5 [248,5;334,5] 253 [217; 347,5] 0,988

вмПРЛ, мЕд/л 843,5 [719;1015,5] 878,5 [614; 1043] 0,749

*-крктсрий Вилкоксона.

У 5 пациенток за время наблюдения наступила беременность. Каких либо лекарственных препаратов или иных медицинских вмешательств, призванных индуцировать беременность, эти пациентки не получали. Таким образом, наличие у них сохраненной овуляторной функции не вызывает сомнения.

Остальным пациенткам в качестве метода исследования овуляции была рекомендована фолликулометрия. В случае, когда пациентка не планировала беременность и если для нее было затруднительно регулярное проведение УЗ-исследования, использовались тест-полоски для определения овуляции. Согласно результатам обследования, ановуляция была выявлена у 3 (12%), в то время как сохранная овуляторная (а у 5 забеременевших пациенток - и репродуктивная) функция присутствовала у 88% обследованных женщин с гиперпролактинемией и феноменом макропролактинемии, что значительно превышает предшествующие данные о нарушениях репродуктивной функции у пациенток с гиперпролактинемией без учета данных о содержании фракций ПРЛ (ОвсянниковаТ.В., 2004).

Выводы

1. Частота макропролактинемии среди пациенток с гиперпролактинемией по обращаемости в специализированные эндокринологические центры составляет 25,5%; чаще всего макропролактинемия регистрируется среди женщин репродуктивного возраста

19

с неопухолевой формой заболевания (82%) и с умеренным повышением ПРЛ до 1500 мЕд/л (86,3%).

2. Клинические проявления гиперпролактинемического гипогонадизма среди женщин с макропролактинемией встречаются реже, чем при истиной гиперпролактинемии: нарушения менструального цикла - 24,5% и 65,5% соответственно, галакторея - 15,7% и 54,4%, головные боли - 3,9% и 20,1%, увеличение массы тела - 29,4% и 49,0%. Симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма реже выявляются у пациенток с гиперпролактинемией при нормальном уровне мономерного ПРЛ, определенного с использованием метода ПЭГ-преципитации (35,7% и 85,6%).

3. Феномен макропролактинемии с одинаковой частотой выявляется при использовании метода ПЭГ-преципитации и УФ (р=0,171). При этом уровень вмПРЛ, исследованного с применением ПЭГ-преципитации, ниже, чем уровень вмПРЛ, исследованного с использованием УФ в тех же сыворотках (р=0,002).

4. У больных с феноменом макропролактинемии в отсутствие терапии агонистами дофамина, несмотря на сохранение гиперпролактинемии, в процессе наблюдения не отмечается ухудшения клинического состояния. У пациенток с регулярным менструальным циклом и гиперпролактинемией, обусловленной присутствием значимого количества макропролактина, наблюдается сохранение овуляторной функции (88%).

5. Среди пациенток с макропролактинемией в отсутствии терапии агонистами дофамина уровень общего ПРЛ, монПРЛ и доля макропролактина сохраняются стабильными с течением времени (6 месяцев).

Практические рекомендации

1. Для уточнения тактики ведения больных с гиперпролактинемией целесообразно проведение анализа на макропролактин, монПРЛ с использованием метода ПЭГ-преципитации. Данное исследование показано, в первую очередь, женщинам репродуктивного возраста при умеренном повышении общего ПРЛ (до 1500 мЕд/л).

2. Выявление у больных с сохраненным менструальным циклом и отсутствием жалоб, характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма, феномена макропролактинемии позволяет воздержаться от терапии агонистами дофамина. Таким пациенткам показано динамическое

наблюдение с контролем уровня ПРЛ и макропролактина (через 6 месяцев), а при планировании беременности - с контролем овуляции.

3. В качестве метода скрининга на макропролактинемию в рутинной лабораторной практике может быть использована как преципитация с ПЭГ, так и ультрафильтрация. Несмотря на некоторое различие в получаемых результатах, оба методы имеют практическую значимость.

4. При выявлении у пациенток с гиперпролактинемией феномена макропролактинемии и нормального уровня монПРЛ представляется возможным воздержаться от проведения МРТ головного мозга.

Список печатных работ по теме диссертации:

1. Мельниченко Г. А., Гончаров Н.П., Дзеранова Л. К., Бармина И. И. Клинические и лабораторные аспекты феномена макропролактинемии. //Вестник Российской академии медицинских наук. - 2007 - №3 - стр. 52-54.

2. Мельниченко Г. А., Дзеранова Л.К., Бармина И. И., Кадашев Б. А., Астафьева Л. И., Шишкина Л. В. Резистентность к терапии агонистами дофамина у пациентов с гиперпролактинемией. // Вестник репродуктивного здоровья. - 2007 - №1 - стр. 33-41.

3. Бармина И.И. Макропролактинемия у женщин с идиопатической гиперпролактинемией. // Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Программа и материалы. - Москва - 2008 - стр. 65.

4. Бармина И. И. Макропролактинемия у пациенток с гиперпролактинемией различного генеза. // V конференция молодых ученых с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Тезисы докладов. - Москва - 2008 - стр. 39.

5. Дзеранова Л. К., Мокрышева Н. Г., Бармина И. И., Гиниятуллина Е. Н., Гончаров Н.П. Метаболические эффекты пролактина. // Вестник репродуктивного здоровья. - 2008 - №3-4 - стр. 29-33.

6. Бармина И.И., Дзеранова Л.К., Добрачева А.Д., Астафьева Л. И. Инсулинорезистентность и избыточная масса тела у пациентки с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза. // Ожирение и метаболизм. -2008 - №4-стр. 56-58.

7. Dzeranova L.K., Barmina I.I. Macroprolactinemia in women with idiopathic hyperprolactinemia. // European Neuroendocrine Association. Abstract book. — Antalya. Turkey. - 2008 - p.103.

8. Дзеранова JI. К., Бармина И. И. Особенности диагностики и лечения гиперпролактинемического синдрома. // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии.-2009-№1-стр. 10-17.

9. Dzeranova L.K., Giniyatullina E.N, Barmina 1.1., Dobracheva A.D., Goncharov N. P. Macroprolactinemia in patients with pituitary adenomas. // Endocrine Abstract. 11-th European Congress of Endocrinology. - 2009 - Vol.20 - P.571.

Список сокращений i

• вмПРЛ - высокомолекулярный пролактин

• ЛГ - лютеинизирующий гормон

• ММ - молекулярная масса

• монПРЛ - мономерный пролактин

• МРТ - магнитно-резонансная томография

• ПРЛ - пролактин

• ПЭГ - полиэтиленгликоль

• УЗИ - ультразвуковое исследование

• УФ - ультрафильтрация

• ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

Подписано в печать: 16.11.09 Объем: 1,5 печатного листа Тираж: 100 экз. Заказ № 147 Отпечатано в типографии «Реглет» www.reglet.ru

Актуальность работы

Гиперпролактинемия - состояние, характеризующееся повышенным уровнем ПРЛ в крови. В ряде ситуаций, например при беременности, гиперпролактинемия является физиологической. Однако в клинической практике значительный интерес представляют патологические причины повышения ПРЛ. Симптомокомплекс, развивающийся при длительно присутствующей гиперпролактинемии, носит название гиперпролактинемического гипогонадизма и включает нарушения репродуктивной системы, галакторею (одно из ранних названий — синдром «галактореи-аменореи»), изменения углеводного, жирового, костного обмена и др. В то же время имеет место и бессимптомная форма течения гиперпролактинемия.

По данным различных исследователей, повышение уровня ПРЛ крови в популяции встречается с частотой 0,1-5,4 % [123]. Наибольшая частота гиперпролактинемии отмечена у женщин 25-40 лет. При этом до 25% случаев, гиперпролактинемии сопровождаются развитием макропролактинемии. Под феноменом макропролактинемии подразумевается преобладание в крови высокомолекулярной формы пролактина — макро- или Big-big пролактина - с молекулярной массой 150-170 кДа, представляющего собой комплекс Ig G с мономерным пролактином молекулярной массой 23 кДа. При определении уровня макропролактина среди пациентов с гиперпролактинемией феномен макропролактинемии встречается у 10 - 46% больных [9Т, 109,-161].

Вопрос о низкой биологической-активности макропролактина является спорным, однако не вызывает сомнений меньшая биодоступность данной формы ПРЛ из-за сниженной' .способности- проникать через стенки капилляров. Согласно данным ряда исследований, гиперпролактинемия, сопровождающаяся макропролактинемией, отличается стертыми клиническими проявлениями или протекает бессимптомно.

В настоящее время существуют различные лабораторные методы определения макропролактина. Одним из наиболее достоверных является гель-фильтрационная хроматография. Однако разработаны и более доступные для использования в рутинной практике методы, такие как ультрацентрифугирование или иммунопреципитация с полиэтиленгликолем (ПЭГ-преципитация), обладающие при этом несколько меньшей специфичностью. В настоящее время принято, что при уровне big-big-пролактина по результатам ПЭГ-преципитации более 60% от общего количества пролактина состояние расценивается как макропролактинемия [153]. В большинстве исследований по проблеме учитывалось именно процентное содержание макропролактина, а не абсолютные значения ПРЛ и его фракций. Работы, где делались попытки отразить зависимость между общим уровнем пролактина, уровнем макропролактина и клинической картиной, выполнены на малом количестве пациентов и не дают однозначных выводов [150].

Актуальной представляется проблема присутствия феномена макропролактинемии у пациентов с различными формами гиперпролактинемии — идиопатической, опухолевой, симптоматической в комбинации с другими эндокринопатиями. В большей степени это касается пациентов с умеренным повышением уровня пролактина, отсутствием характерной клинической картины или стертым течением гиперпролактинемии. Дискуссионным остаются вопросы о необходимости проведения у таких пациентов нейровизуализации, назначения терапии, а так же их дальнейшего ведения.

С точки зрения клинической значимости проблемы в настоящее время требуется определение тех ситуаций, когда пациенту следует рекомендовать дополнительное исследование макропролактина. Ряд авторов указывают на необходимость обязательного исследования фракций ПРЛ у всех лиц с гиперпролактинемией, другие предлагают проводить анализ на макропролактин лишь при возникновении диссоциации между лабораторными результатами и клинической картиной [64].

Всё вышесказанное привело к формированию целей и задач настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить частоту и клинические особенности феномена макропролактинемии и определить клиническую значимость исследования макропролактина у пациенток с гиперпролактинемией.

Задачи исследования

1. Выявить частоту развития макропролактинемии при гиперпролактинемии (в зависимости от степени повышения ПРЛ, а так же формы заболевания);

2. Сравнить особенности клинической симптоматики у лиц с. гиперпролактинемией при феномене макропролактинемии и без него;

3. Сопоставить уровень общего пролактина сыворотки крови и мономерного пролактина с выраженностью клинической картины при гиперпролактинемии;

4. Оценить данные нейровизуализации у пациенток с феноменом макропролактинемии и без него;

5. Сравнить результаты исследования уровня монПРЛ с использованием метода ПЭГ-преципитации и УФ у пациенток с гиперпролактинемией;

6. Отследить в динамике уровень пролактина и-макропролактина, а так же клиническую картину заболевания у пациенток с феноменом макропролактинемии в отсутствии терапии агонистами дофамина.

Научная новизна

На большом клиническом материале изучены особенности течения гиперпролактинемии в зависимости от присутствия феномена макропролактинемии, а так же впервые исследованы особенности заболевания с учетом уровня мономерного ПРЛ. Получены данные о встречаемости феномена макропролактинемии у больных с гиперпролактинемией в зависимости от степени повышения уровня общего ПРЛ и формы заболевания.

У группы пациенток проведено исследование фракций ПРЛ с применением методов ПЭГ-преципитации и УФ. Полученные результаты сопоставлены с клиническими данными больных.

Впервые исследовано содержание ПРЛ и его фракций в динамике у пациенток с гиперпролактинемией и феноменом макропролактинемии, не получающих терапии агонистами дофамина. У данной группы больных в процессе динамического наблюдения впервые прослежены особенности клинической картины заболевания, изучена овуляторная функция.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования показана клиническая значимость определения уровня макропролактина, а так же изучены особенности течения гиперпролактинемии, сопровождающейся макропролактинемией. Определены показания к исследованию фракций ПРЛ у больных с повышением уровня общего ПРЛ. Продемонстрирована возможность использования в качестве методов скрининга на макропролактинемию как ПЭГ-преципитации, так и,УФ.

Разработаны рекомендации по обследованию и ведению пациенток с гиперпролактинемией, характеризующейся- значительным содержанием макропролактина в зависимости от имеющейся у них клинической картины ги п ер пр о л актинемии.

Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику н личный вклад автора

Данная работа проведена в рамках направления научной деятельности кафедры эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова «Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика и лечение заболеваний нейроэндокринной системы», номер государственной регистрации 01.200.110478.

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова в 2009 году. Представленные в работе результаты доложены на Конференции молодых эндокринологов (Москва, Россия, 2008), на Конференции молодых ученых с международным участием (Москва, Россия, 2008), на XI Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Стамбул, Турция, 2009), на Европейском Конгрессе по Нейроэндокринологии (Анталия, Турция 2008).

Клинические исследования, анализ и интерпретация полученных данных проведены автором самостоятельно.

Результаты работы используются в практической работе в клинике эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова, нейроэндокринологического и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического научного центра, а также внедрены в учебный процесс кафедры эндокринологии ММА им. Сеченова.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 9 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 4 в виде тезисов к постерным или устным докладам на конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3-х основных глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 31 рисунком и 9 таблицами. Библиография включает 167 литературных источников, в том числе 23 на русском и 144 на иностранных языках.

ВЫВОДЫ

1. Частота макропролактинемии среди пациенток с гиперпролактинемией по обращаемости в специализированные эндокринологические центры составляет 25,5%; чаще всего макропролактинемия регистрируется среди женщин репродуктивного возраста с неопухолевой формой заболевания (82%) и с умеренным повышением ПРЛ до 1500 мЕд/л (86,3%).

2. Клинические проявления гиперпролактинемического гипогонадизма среди женщин с макропролактинемией встречаются реже, чем при истиной гиперпролактинемии: нарушения менструального цикла - 24,5% и 65,5% соответственно, галакторея - 15,7% и 54,4%, головные боли - 3,9% и 20,1%, увеличение массы тела - 29,4% и 49,0%. Симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма реже выявляются у пациенток с гиперпролактинемией при нормальном уровне мономерного ПРЛ, определенного с использованием метода ПЭГ-преципитации (35,7% и 85,6%).

3. Феномен макропролактинемии с одинаковой частотой выявляется при использовании метода ПЭГ-преципитации и УФ (р=0,171). При этом уровень вмПРЛ, исследованного с применением ПЭГ-преципитации, ниже, чем уровень вмПРЛ, исследованного с использованием УФ в тех же сыворотках (р=0,002).

4. У больных с феноменом макропролактинемии в отсутствии терапии агонистами дофамина в процессе наблюдения не отмечается' ухудшения клинического состояния. У пациенток с регулярным менструальным циклом и гиперпролактинемией, обусловленной присутствием значимого количества макропролактина, наблюдается сохранение овуляторной функции (88%).

5. Среди пациенток с макропролактинемией в отсутствии терапии агонистами дофамина уровень общего ПРЛ, монПРЛ и доля макропролактина сохраняются стабильными с течением времени (6 месяцев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для уточнения тактики ведения больных с гиперпролактинемией целесообразно проведение анализа на макропролактин, монПРЛ с использованием метода ПЭГ-преципитации. Данное исследование показано, в первую очередь, женщинам репродуктивного возраста при умеренном повышении общего ПРЛ (до 1500 мЕд/л).

При выявлении феномена макропролактинемии у пациенток с сохраненным менструальным циклом и отсутствием жалоб, характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма, назначения терапии агонистами дофамина не требуется. Таким пациенткам показано динамическое наблюдение с контролем уровня ПРЛ и макропролактина (через 6 месяцев).

В качестве метода скрининга на макропролактинемию в рутинной лабораторной практике может быть использована как преципитация с ПЭГ, так и ультрафильтрация. Несмотря на некоторое различие в получаемых результатах, оба методы имеют клиническую значимость.

При выявлении у пациенток с гиперпролактинемией феномена макропролактинемии и нормального уровня монПРЛ представляется возможным воздержаться от проведения МРТ головного мозга.